專利名稱：醫(yī)療器械的藥物釋放涂層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的實(shí)施方案涉及具有涂層的醫(yī)療器械，特別是具有涂層的球 嚢導(dǎo)管，以及它們?cè)诳焖俚叵蛱囟ńM織或身體內(nèi)腔遞送治療劑的用途， 治療疾病，特別是減少身體內(nèi)腔的狹窄和晚期管腔丟失的用途。本發(fā)明 的實(shí)施方案還涉及制備這些醫(yī)療器械的方法，制備這些醫(yī)療器械上所提 供的涂層的方法、制備用于制備這些涂層的溶液的方法，以及例如使用 這些具有涂層的醫(yī)療器械來(lái)治療身體內(nèi)腔的方法，所述身體內(nèi)腔例如脈 管系統(tǒng)，具體地包括動(dòng)脈脈管。
背景技術(shù)：
通過(guò)將醫(yī)療器械引入到人或脊推動(dòng)物患者的脈管系統(tǒng)或其他內(nèi)腔內(nèi) (例如食管、氣管、結(jié)腸、膽管或泌尿道)來(lái)治療各種醫(yī)療疾病變得越 來(lái)越常見。例如，用于治療脈管疾病的醫(yī)療器械包括支架、導(dǎo)管、球嚢 導(dǎo)管、導(dǎo)絲、插管等。雖然這些醫(yī)療器械最初似乎是成功的，但是益處 通常會(huì)因在這類治療之后發(fā)生并發(fā)癥(例如晚期血栓)或發(fā)生疾病的復(fù)
29發(fā)(例如狹窄(再狹窄))而,皮減弱。
例如，再狹窄包括對(duì)由血管成形術(shù)導(dǎo)致的血管損傷的生理反應(yīng)。隨 著時(shí)間的推移，對(duì)平滑肌細(xì)胞的去內(nèi)皮化和損傷會(huì)導(dǎo)致血栓沉積、白細(xì) 胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、平滑肌細(xì)胞增殖/遷移、纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。 炎癥在由早期血管損傷導(dǎo)致新生內(nèi)膜生長(zhǎng)和管腔損害中起到極其重要的 作用。在球嚢損傷的動(dòng)脈中，白細(xì)胞募集被限制于早期嗜中性粒細(xì)胞浸 潤(rùn)，而在裝支架的動(dòng)脈中，早期嗜中性粒細(xì)胞募集之后是延長(zhǎng)的巨噬細(xì) 胞積累。冠狀動(dòng)脈支架的廣泛使用已經(jīng)通過(guò)引起更加強(qiáng)烈的和延長(zhǎng)的炎 性狀態(tài)改變了血管對(duì)損傷的反應(yīng)，這是由于所述植入異物導(dǎo)致的慢性刺
激以及在藥物洗脫支架(DES)的情況下所述聚合物涂層的生物相容性不 足導(dǎo)致的慢性刺激。
在過(guò)去的數(shù)年中，大量局部藥物遞送系統(tǒng)已經(jīng)被開發(fā)出來(lái)用于治療 和/或預(yù)防在球嚢血管成形術(shù)或支架術(shù)之后的再狹窄。實(shí)例包括局部藥物 遞送導(dǎo)管、遞送球嚢導(dǎo)管和經(jīng)聚合物藥物涂層的支架。由于許多疾病均 侵襲身體內(nèi)的特定局部位點(diǎn)或器官，因此僅優(yōu)先治療受侵襲的區(qū)域是有 利的。這避免了高的全身藥物水平并且將治療劑濃縮在需要所述治療劑 的局部區(qū)域中，所述高全身藥物水平可能會(huì)導(dǎo)致不良副作用。通過(guò)僅治 療患病組織，所使用的藥物的總量可能會(huì)明顯地減少。此外，局部藥物 遞送可能容許使用某些有效的治療劑，所述治療劑先前已經(jīng)被認(rèn)為太過(guò) 有毒或太過(guò)非特異性而不能全身性使用。
局部遞送系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例為藥物洗脫支架(DES)。所述支架涂覆有 一種其中充滿藥物的聚合物。當(dāng)所述支架被插入到血管中時(shí)，所述聚合 物會(huì)降解并且所述藥物會(huì)緩慢地釋放。所述藥物的緩釋一一這會(huì)花費(fèi)一 段數(shù)周至數(shù)月的時(shí)間一一已經(jīng)被報(bào)道為使用DES的主要優(yōu)勢(shì)之一。然而， 雖然在置入異物例如支架的情況下緩釋可能是有利的(所述異物是慢性 刺激和炎癥的來(lái)源)，但是如果未植入異物，則在急性損傷之后在為抑制 炎癥和細(xì)胞增殖而進(jìn)行治療時(shí)快速地將藥物遞送到所述血管組織是有利 的。因此，藥物洗脫支架(DES)，或者說(shuō)設(shè)計(jì)來(lái)用于持續(xù)釋放藥物的任 何其他植入的醫(yī)療器械的重要缺點(diǎn)是，所述藥物不能被快速地釋放進(jìn)所 itA管中。
此外，雖然藥物洗脫支架最初已被證明是一種用于減少和預(yù)防再狹 窄的有效技術(shù)，但是最近它們的有效性和安全性已經(jīng)受到了質(zhì)疑。所述技術(shù)的一種危及生命的并發(fā)癥一一晚期血栓形成已經(jīng)成為主要問(wèn)題s藥 物洗脫支架導(dǎo)致對(duì)動(dòng)脈愈合的實(shí)質(zhì)性損害，特征在于當(dāng)與金屬棵支架
(BMS )相比時(shí)缺乏完整的再內(nèi)皮化并且殘存有纖維蛋白，這被認(rèn)為是 DES晚期血栓形成的根本原因。還產(chǎn)生了這樣的憂慮，即其中包埋了抗 增殖藥物的支架上的聚合物基質(zhì)可能會(huì)加重炎癥和血栓形成，因?yàn)樗?用的聚合物的生物相容性不足。這些聚合物系統(tǒng)被設(shè)計(jì)用于在數(shù)天、數(shù) 月或數(shù)年的時(shí)間內(nèi)促進(jìn)藥物的長(zhǎng)期持續(xù)釋放，而非在數(shù)秒或數(shù)分鐘的時(shí) 間內(nèi)。醫(yī)療器械的這些聚合物藥物涂層不^#放所述聚合物，所述聚合 物甚至在藥物釋放后仍然會(huì)留在所述器械上。即使使用生物可降解聚合 物，聚合物和藥物也不會(huì)同時(shí)釋放。藥物不能從這些聚合物系統(tǒng)上快速 釋放，所述藥物的快速釋放是本發(fā)明的實(shí)施方案的一個(gè)目的。因此，將 治療劑與聚合物結(jié)合在醫(yī)療器械涂層中可能會(huì)具有重大的缺點(diǎn)。
DES的另 一個(gè)重要限制是所述水不溶性藥物不能均勻地分布到所述 涂層的聚合物基質(zhì)中。此外，將藥物和聚合物聚集在所述支架的支柱上， 而非在所述支柱之間的空隙中。藥物的非均勻分布會(huì)導(dǎo)致藥物不均勻地 釋放到所述血管壁的組織中。這可能會(huì)在暴露于過(guò)量藥物的區(qū)域以及在 治療不足的增生和再狹窄區(qū)域中導(dǎo)致組織損害和血栓形成。因此，需要 通過(guò)以下方法提高向靶組織的藥物遞送的均勾度，所述方法即通過(guò)增加 藥物與涂層中栽體(例如聚合物基質(zhì))的相容性來(lái)提高所述藥物在醫(yī)療 器械的涂層中的溶解度，從而消除或減小所述聚合物基質(zhì)或其他涂層中 藥物晶體顆粒的粒度以在所述醫(yī)療器械的藥物涂層中產(chǎn)生均勻的藥物分 布。
DES的另一個(gè)重要限制是僅有有限量的活性治療劑可以被裝載到所 述支架的相對(duì)小的表面區(qū)域中。
非基于支架的局部遞送系統(tǒng)(例如球嚢導(dǎo)管)還會(huì)在再狹窄的治療 和預(yù)防中起作用。用活性治療劑涂覆所述球嚢，并且在血管擴(kuò)張時(shí)，將 球嚢壓緊在血管壁上以遞送所述活性治療劑。因此，當(dāng)使用球嚢血管時(shí)， 所述涂層中的藥物被快速釋放并且被血管組織吸收是有利的。所述涂層 中可抑制快速釋放的任何組分(例如脂質(zhì)或聚合物或封裝顆粒)對(duì)于所 述球嚢導(dǎo)管的目的用途必定是不利的，所述球嚢導(dǎo)管在一段非常短暫的 時(shí)間內(nèi)被液充膨脹然后被從身體里移出。
已有報(bào)道稱親水性藥物(例如肝素)可被聚合水凝膠涂層的球嚢導(dǎo)管所遞送。然而，聚合水凝膠涂層不能有效地遞送水不溶性藥物(例如 紫杉醇和雷帕霉素)，因?yàn)樗鼈儾荒芘c所述水凝膠涂層混合。此外，當(dāng)藥 物被釋放時(shí)，所述交聯(lián)的聚合水凝膠在藥物被釋放之仍然后會(huì)留在球嚢 之上。碘造影劑碘普胺已經(jīng)與紫杉醇一起被用于涂覆球嚢導(dǎo)管，并且在 再狹窄的治療中取得了一些成功。已有報(bào)道稱造影劑提高了紫杉醇對(duì)球 嚢表面的粘附力。然而，^f匕造影劑具有多種公知的缺點(diǎn)。當(dāng)將其用于
診斷過(guò)程時(shí)，它們可能會(huì)具有5-30%的并發(fā)癥發(fā)生率。這些試劑與心動(dòng) 過(guò)緩、室律不齊、低血壓、心傳導(dǎo)阻滯、竇性停搏、竇性心動(dòng)逸逸和肌 纖維震顫的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。碘造影劑可能還會(huì)誘發(fā)腎衰竭，因此在診斷過(guò)程 之后要非常努力地將這些造影劑從脈管系統(tǒng)中移除。
此外，食品和藥物管理局(FDA)于2006年發(fā)布了關(guān)于凈皮稱為腎源 性系統(tǒng)纖維化或腎源性纖維化皮膚病的造影劑嚴(yán)重晚期不良反應(yīng)的第二 次公眾健康忠告。由于與造影劑的血管內(nèi)遞送相關(guān)的不良事件的范圍很 大，需要具有涂層的改良的醫(yī)療器械來(lái)遞送所需的治療劑，所述改良的 醫(yī)療器械本身不會(huì)給予患者額外的造影劑。
碘化X射線造影劑為大的親水性球形分子。它們的特征在于胞外分 布、快速的腎小球?yàn)V過(guò)和腎臟排泄。它們不能穿過(guò)膜脂雙層^脈管系 統(tǒng)的細(xì)胞，因?yàn)樗鼈優(yōu)榇蟮?、極性的、親水性分子。因此，它們不能最 有效地?cái)y帶疏水性藥物(例如紫杉醇)進(jìn)入細(xì)胞，并且已有報(bào)道稱在置 入這些器械之后血管組織所吸收紫杉醇的百分?jǐn)?shù)僅為5-20%。此外，紫 杉醇與碘普胺的相容性或互溶性不是^艮好，并且所述涂層的完整性和均 勻度很差。涂層上的顆粒很容易脫落，并且在處理過(guò)程中丟失。這些缺 陷會(huì)對(duì)遞送到靶組織的藥物的量和均勻度產(chǎn)生不利影響。因此，需要經(jīng) 改良的涂層，所述涂層不但可避免不必要的造影劑劑量，而且還可在處 理過(guò)程中維持完整性并且更有效地和均勻地遞送藥物和促進(jìn)組織對(duì)它的 吸收。
或者，據(jù)報(bào)道稱，已經(jīng)用疏水性治療劑涂覆過(guò)球嚢導(dǎo)管，所述疏水 性治療劑已經(jīng)與油或脂質(zhì)混合或者被封裝進(jìn)諸如脂質(zhì)體或聚合物的顆粒 中。所有這些藥物遞送制品均具有明顯的缺點(diǎn)。與親水性造影劑不同， 油和脂質(zhì)可與水不溶性藥物(例如紫杉醇或雷帕霉素)充分混合，但是 用于溶解所述治療劑的油的顆粒粒度相對(duì)不穩(wěn)定，顆粒粒度分布范圍為 直徑在數(shù)百納米至數(shù)微米之間。常規(guī)膠團(tuán)的載藥能力很低。油基脂質(zhì)體制劑的另 一缺點(diǎn)是藥物吸收 依賴于脂解作用的速率和程度。油基甘油三酯的脂解很困難并且取決于 許多因素，甘油三酯必須被消化并且將藥物釋放出來(lái)以被患病組織吸收。 由這些試劑遞送到組織中的疏水性藥物的量將會(huì)4艮低，因?yàn)橹|(zhì)體和膠 團(tuán)不能有效地釋放疏水性藥物，所述藥物會(huì)在能被組織吸收之前被它們 帶走。因此，油和脂質(zhì)不能在非常短的器械置入時(shí)間內(nèi)快速且有效地促 進(jìn)對(duì)藥物的組織吸收，并且沒(méi)有報(bào)道證明這些類型的涂層會(huì)是有用的。
這些制劑中藥物與脂質(zhì)的比例通常為0.2-0.3，因?yàn)樗鏊幬锉环庋b在 顆粒、膠團(tuán)或脂質(zhì)體中，這要求脂質(zhì)的濃度比藥物高得多。這些技術(shù)包 括首先形成藥物/脂質(zhì)顆粒，然后^f吏用制備好的顆粒涂覆醫(yī)療器械。多篇 報(bào)道顯示出由這些油/脂質(zhì)制劑中釋放藥物發(fā)生在數(shù)日至數(shù)周或數(shù)月之 間。這種性質(zhì)對(duì)于藥物釋放發(fā)生在數(shù)秒至數(shù)分鐘之間的情況是不期望出 現(xiàn)的。因此，所述用于油/脂質(zhì)制劑的技術(shù)需要被大大改進(jìn)以用在這類情 況下。
被封裝進(jìn)聚合物顆粒中的藥物甚至可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間以從所述涂 層擴(kuò)散出來(lái)(所報(bào)道的范圍為數(shù)月至數(shù)年)，并且還在快速滲入靶組織方 面存在困難。用聚合物材料制成的微球例如聚酯一一當(dāng)被用于封裝水不 溶性藥物時(shí)一一直至所述聚合物材料被降解才能釋放所述藥物。因此， 這些聚合物微球可用于在一段較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物，但是不能快 速釋放藥物并且促進(jìn)組織吸收。
將藥物與醫(yī)療器械結(jié)合是一個(gè)復(fù)雜的技術(shù)領(lǐng)域。其包括一般的制劑 中，例如在那些口服或可注射的藥物制劑中遇到的困難，以及其它挑戰(zhàn) 維持藥物對(duì)所述醫(yī)療器械的粘附直至其到達(dá)耙位點(diǎn)，隨后以所需的釋放 和吸收動(dòng)力學(xué)將所述藥物遞送到所述靼組織。醫(yī)療器械的藥物涂層還必 須具有這樣的性質(zhì)，即使得它們?cè)谒銎餍?例如球嚢導(dǎo)管或支架)膨 脹和收縮時(shí)不會(huì)破裂。此外，涂層一定不能損及使用性能，例如球嚢的 爆破壓力和順應(yīng)性或者自膨脹支架或球嚢膨脹支架的徑向強(qiáng)度。涂層厚 度還必須保持最小，因?yàn)楹竦耐繉訉?huì)增大所述醫(yī)療器械的輪廓并且導(dǎo) 致可跟蹤性和遞送能力不佳。這些涂層通常幾乎不含通常用于穩(wěn)定藥物 的液體化學(xué)品。因此，適用于丸劑或注射劑的制劑可能才艮本不適用于醫(yī) 療器械的涂層。如果藥物非常容易從所述器械上釋放，那么它可能會(huì)在 被置入到乾位點(diǎn)處之前就在器械遞送過(guò)程中損失掉了 ，或者它可能會(huì)在與身體內(nèi)腔壁的靶組織緊密接觸之前就在最初液充膨脹過(guò)程破裂脫落并 被沖走。如果藥物粘附過(guò)強(qiáng)，則所述器械可能會(huì)在所述藥物在靼組織處 ,皮釋方文并且被組織吸收之前就已被撤回。
因此，仍然需要開發(fā)用于醫(yī)療器械的高針對(duì)性的涂層，所述涂層可 以在醫(yī)療過(guò)程中或之后將治療劑、藥物或生物活性材料快速直接遞送到 局部組織區(qū)域，以治療或預(yù)防脈管疾病和非脈管疾病例如再狹窄。所述 器械應(yīng)該可以在所需的耙位置以有效且高效的方式快速地釋放所述治療 劑，此時(shí)所述治療劑應(yīng)該可以快速地滲入所述耙組織以治療疾病，例如 減輕身體內(nèi)腔狹窄以及預(yù)防身體內(nèi)腔的再狹窄和晚期管腔丟失。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用例如一個(gè)包括治療劑和添加劑的層 覆蓋醫(yī)療器械一 一特別是 嚢導(dǎo)管或支架一 一的外表面可以用于解決 上述所討論的涂層相關(guān)的問(wèn)題，所述添加劑同時(shí)包括親水部分和藥物親 和部分。所述藥物親和部分為疏水部分并且/或者具有通過(guò)氫鍵和/或范 德華相互作用對(duì)所述治療劑的親和性。令人吃驚的是，本發(fā)明的發(fā)明人 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少一種根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的添加劑一一它包括親水部分 和藥物親和部分一一可與治療劑一起在醫(yī)療器械上形成一個(gè)有效的藥物 遞送涂層而不使用油和脂質(zhì)，從而避免了常規(guī)的油基涂層制劑的脂解依 賴性和其他缺點(diǎn)。此外，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的添加劑會(huì)促進(jìn)藥物洗
脫和藥物高水平的滲透i^患病部位處的組織。因此，根據(jù)本發(fā)明的實(shí) 施方案的涂層使得疏水性治療劑在脈管系統(tǒng)或其他身體內(nèi)腔的患病組織 中的吸收速率和/或吸收程度增強(qiáng)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述具有涂 層的器械可在不到2分鐘的極短的置入時(shí)間內(nèi)將治療劑遞送到組織中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器 械，所述器械包括一個(gè)覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面之上的層。所述器 械包括下列之一球嚢導(dǎo)管、灌注球嚢導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管例如遠(yuǎn)端穿孔的 藥物輸注導(dǎo)管、穿孔球嚢、雙腔球嚢、多孔球嚢和滲液球嚢(weeping balloon),切割球嚢導(dǎo)管、傷痕(scoring)球嚢導(dǎo)管、激光導(dǎo)管、動(dòng)脈粥 樣硬化切除術(shù)裝置、斑塊消蝕導(dǎo)管、支架、濾器、支架移植物、，支 架、補(bǔ)片、導(dǎo)絲和閥。此外，所述組織包括下列之一的組織冠狀脈管 系統(tǒng)、外周脈管系統(tǒng)、腦脈管系統(tǒng)、食管、氣道、竇、氣管、結(jié)腸、膽管、》必尿道、前歹寸腺和腦通道(brain passage)。
在所述醫(yī)療器械的一個(gè)實(shí)施方案中，所述覆蓋在醫(yī)療器械的外表面 上的涂層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親 和部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少一種疏水部分、 通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑 親和的部分，其中所述添加劑為水溶性的，其中所述添加劑為表面活性 劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化合物的分子量為80-750。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所ig^蓋在醫(yī)療器械的外表面上的涂層包括治 療劑和添加劑，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所 述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵與所述 治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其 中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化合 物具有四個(gè)以上的羥基基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述具有四個(gè)以上羥 基基團(tuán)的化合物的熔點(diǎn)為120 "C或120匸以下，并且所述化合物為醇或 酯。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述覆蓋在醫(yī)療器械的外表面上的層主要由所 述治療劑和所述添加劑組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，所M蓋在醫(yī)療器械 的外表面上的層不包括碘共價(jià)鍵合的造影劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述 化合物具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自氨基醇、羥基羧酸、酯、酸酐、 羥基酮、羥基內(nèi)酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán)氧乙烷乙二醇、聚乙 二醇、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸 酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、氨基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物，以及它們的 經(jīng)取代的分子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述表面活性劑選自離子性、 非離子性、脂肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEG (o-3脂肪 酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨，脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸酯、 PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的衍生物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所i^蓋在醫(yī)療器械的外表面上的涂層包括 治療劑和添加劑，其中所述添加劑為表面活性劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑為具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、 羰基、羧基、酸、酰胺、酯基團(tuán)的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述 添加劑為具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)
35且分子量為5， 000-10， 000以下，優(yōu)選1000-5， 000以下，更優(yōu)選750-1， 000 以下或者最優(yōu)選750以下的親水性化合物。所述添加劑的分子量?jī)?yōu)選地 低于所要遞送的藥物的分子量。小分子可以快速地?cái)U(kuò)散，并且它們很容 易從所述遞送球嚢的表面上釋放，同時(shí)攜帶著藥物。當(dāng)所述藥物結(jié)合到 組織上時(shí)，它們快速地從藥物上擴(kuò)散開。但是，所述添加劑的分子量不 可以過(guò)低，分子量低于80的添加劑是不合需要的，因?yàn)樗鼈?艮容易蒸 發(fā)且不是所述涂層中的穩(wěn)定組分。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑為 表面活性劑和化合物的混合物，所迷化合物具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、 羰基、氛基、酸、酰胺或酯基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑為 氬基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物；所述結(jié)合物是有利的，因?yàn)樗梢苑乐褂捎?酸或胺與藥物(例如紫杉醇)之間的反應(yīng)性而可能會(huì)導(dǎo)致的不穩(wěn)定性。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑為羥基酮、羥基內(nèi)酯、羥基酸、羥基 酯或羥基酰胺。另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑為葡萄糖酸內(nèi)酯或其核 糖酸內(nèi)酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑選自葡曱胺/乳酸、葡曱胺 /龍膽酸、葡曱胺/乙酸、乳糖酸、Tween 20/山梨糖醇、Tween 20/乳糖 酸、Tween 20/糖或糖的衍生物以及N-辛?；鵑-曱基葡萄糖胺。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑為維生素或其衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 所述添加劑為氨基酸或其衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑為 蛋白質(zhì)或其衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑為白蛋白。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑可溶于水性溶劑和有機(jī)溶劑中。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，所述添加劑為有機(jī)酸或其酸酐。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所 述添加劑選自油酸山梨坦和山梨，脂肪酸酯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述覆蓋在醫(yī)療器械的外表面上的涂層包括 治療劑和添加劑，其中所述添加劑是水溶性的，并且其中所述添加劑是 一種分子量為80-750的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所^蓋在醫(yī)療器械的外表面上的層不包括油、 脂質(zhì)或聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所a蓋在醫(yī)療器械的外表面上 的層不包括油。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所#蓋在醫(yī)療器械的外表面上 的層不包括聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述覆蓋在醫(yī)療器械的外表 面上的層不包括純疏水性的添加劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑不 為治療劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑不為水楊酸或其鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所i^蓋在醫(yī)療器械的表面上的涂層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑包括親7JC部分和藥物親和部分，其中所
述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氬鍵與所述 治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，并 且其中所述添加劑選自對(duì)-異壬基苯氧基縮水甘油、PEG月桂酸酯、PEG 油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、Tween20、 Tween 40、 Tween 60、 Tween 80、 PEG甘油油酸酯、PEG甘油^J旨酸酯、聚甘油月桂酸酯、 聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸 酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚 甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油 -IO棕櫚酸酯PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG 山梨聚糖單油酸酯、PEG山梨聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、 辛苯聚醇、壬苯醇醚(monoxynol)、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖 單月桂酸酯、癸?；?N-甲基葡萄糖胺、n-^^基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-p-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-P-D-吡喃葡萄糖夢(mèng)、n-十二烷 基-P-D-麥芽糖苷、庚?；?N-曱基葡萄糖胺、n-庚基-P"i-吡喃葡萄糖 苷、n-庚基-p-D-硫代葡萄糖苷、n-己基-p-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基 -N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-P -D-吡喃葡萄糖苷(n-noyl- p -D-glucopyranoside)、辛酰基-N-曱基葡萄糖胺、n-辛基-p -D-吡喃葡 萄糖苷、辛基-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮 氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸； 乙酸酐、苯曱酸酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、 乙二胺四乙酸二酐、馬來(lái)酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙酰 疏胺、苯磷硫胺、泛酸；西托疏胺；環(huán)硫胺、右泛醇、煙酰胺、煙酸、 吡噴醛-5-磷酸、抗壞血酸煙酰胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺、葉酸、 曱萘二酚二磷酸、曱基萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生素B12、維生 素K5、維生素K6、維生素K6和維生素U;白蛋白、免疫球蛋白 (immunoglobulin )、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白 U咖unoglobin)、 a-2-巨球蛋白、纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、血纖蛋白 原(firbinogen)、脂肪酶、勤L氯銨、節(jié)索氯銨、十二烷基三甲基溴化 銨(docecyl trimethyl ammonium bromide )、 十二烷^^酸鈉(sodium docecylsulfate)、 二烷基曱基爺基氯化銨、硫代琥珀酸鈉的二;^酯、 L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸(D-glucoascorbic acid)及其鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡萄糖胺、氨基醇、
葡庚糖酸、葡萄糖酸(glucomic acid)、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸 內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯(glucooctanoic lactone )、古洛 糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯(mannoic lactone),核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、 葡糖胺、谷氨酸、苯曱醇、苯曱酸、羥基苯曱酸、4-羥基苯曱酸丙酯、 賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、 對(duì)羥基苯曱酸曱酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、環(huán)糊精、
(2-羥丙基)-環(huán)糊精、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、 龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酚、乳 酸、乙酸、任何有機(jī)酸和有機(jī)胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油
(multiglycerol )、半乳糖醇、二 (乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二 醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、 四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚體，以及它們的衍生
物和結(jié)合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療劑為下列物質(zhì)之一紫杉醇及其類似 物、雷帕霉素及其類似物、拉帕醌及其類似物、生物維生素D及其類 似物，以及這些治療劑的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療劑與 另一種治療劑結(jié)合，其中所述治療劑為下列物質(zhì)之一紫杉醇、雷帕霉 素和它們的類似物，并且其中所述另一種治療劑為下列物質(zhì)之一P-拉帕醌、生物維生素D和它們的類似物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述包括一個(gè)覆蓋在醫(yī)療器械外表面上的層的 醫(yī)療器械還包括一個(gè)位于所述醫(yī)療器械的外表面和所述層之間的粘合 層。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述器械還包括一個(gè)覆蓋在所述層的表面之 上的頂層，以減少在經(jīng)過(guò)身體移動(dòng)到所述組織的過(guò)程中的藥物損失。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，所述覆蓋在醫(yī)療器械外表面上的層的表面之上的頂 層包括一種添加劑，所述添加劑的親水性弱于所M蓋在醫(yī)療器械外表 面上的層中的添加劑的親水性，并且其中所述頂層的添加劑選自對(duì)-異壬基苯氧基縮水甘油、PEG月桂酸酯、Tween20、 Tween40、 Tween60、 Tween 80、 PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG甘油油 酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉 豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚 甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-IO肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯PEG山梨聚糖 單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單油酸酯、PEG山 梨聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰 洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸?；?N-曱基葡萄糖胺、 n-癸基-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-p-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-0-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-D-麥芽糖苷、庚?；?N-甲基葡萄 糖胺、n-庚基-0-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-D-硫代葡萄糖苷、n-己 基-P-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-曱基葡萄糖胺、n-壬基-p-D-吡喃葡 萄糖苷、辛?；?N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-p-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-P-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、 苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲^克氨酸；乙酸酐、苯甲酸 酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乙二胺四乙酸二 酐、馬來(lái)酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、 泛酸；西M胺；環(huán)At胺、右泛醇、煙酰胺、煙酸、吡,醛-5-磷酸、抗 壞血酸煙酰胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺、葉酸、曱萘二酚二磷酸、 甲基萘醌亞硫酸氫鈉、曱萘多昔、維生素B12、維生素K5、維生素K6、 維生素K6和維生素U;白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin)、 白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白(immunoglobin)、 a-2-巨球蛋白、 纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、血纖蛋白原、脂肪酶、^L氯銨、芐索氯銨、 十二烷基三曱基溴化銨、十二烷M酸鈉、二烷基曱基千基氯化銨、硫 代琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其 鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、還原葡糖胺、氨基醇、 葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi) 酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖 酸、葡糖胺、谷氨酸、苯曱醇、苯曱酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙 酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香 草醛、對(duì)羥基苯曱酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、環(huán) 糊精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴 氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊 酚、乳酸、乙酸、任何有機(jī)酸和有機(jī)胺的鹽、聚縮7jc甘油、甘油、多甘 油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、 聚(乙二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物， 以及它們的衍生物和結(jié)合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述醫(yī)療器械還包括一個(gè)二甲基亞砜溶劑層， 其中所述二曱基亞砜溶劑層覆蓋在所述層的表面之上。
在一個(gè)所述醫(yī)療器械的實(shí)施方案中，所述器械能夠釋放所述治療劑
和所述添加劑，并且在約0.1-2分鐘內(nèi)將治療劑遞送到組織。在一個(gè)實(shí) 施方案中，所述層中的治療劑的濃度為1-20 )Lig/mm2。在一個(gè)實(shí)施方案 中，所述層中的治療劑的濃度為2-10 jag/mm2。在一個(gè)實(shí)施方案中，所 述治療劑不是水溶性的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑增強(qiáng)了所述治療劑從所述球嚢上的 釋放。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑增強(qiáng)了所述治療劑在組織中的 穿透和吸收。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑的水溶解度和乙醇溶解 度至少為1 mg/ml，并且所述治療劑不是水溶性的。
在所述醫(yī)療器械的另一個(gè)實(shí)施方案中，所i^霞蓋在醫(yī)療器械外表面 上的層包括治療劑和至少兩種添加劑，其中所述添加劑的每一種均包括 親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少 一個(gè)疏水部分、通過(guò)氳鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互 作用與所述治療劑親和的部分，并且其中每種添加劑在極性有機(jī)溶劑中 和水中均是可溶的。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述極性有機(jī)溶劑選 自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲乙酮、 二甲基亞砜、乙腈、乙酸乙酯和氯仿，以及這些極性有機(jī)溶劑與水的混 合物。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述器械還包括一個(gè)覆蓋在所述 醫(yī)療器械外表面上覆蓋的層的表面之上的頂層，以減少在經(jīng)過(guò)身體移動(dòng) 到把組織的過(guò)程中的藥物損失。
在所述醫(yī)療器械的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述覆蓋在醫(yī)療器械外表面 上的層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和 部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通
過(guò)氬鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親 和的部分，其中所述添加劑減小晶體粒度并且減少所述治療劑的顆粒數(shù) 目，并且其中所述添加劑是水溶性的而所述治療劑不是水溶性的。
在所述醫(yī)療器械的另一個(gè)實(shí)施方案中，所M蓋在醫(yī)療器械外表面 上的層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通 過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親 和的部分，其中所述添加劑具有酸、酯、醚或醇的脂肪鏈，其中所述脂 肪鏈可以直接插入到所述組織的脂膜結(jié)構(gòu)中，并且其中所述治療劑不是 水溶性的。
在所述醫(yī)療器械的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述在醫(yī)療器械外表面上的 層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑包括親7jc部分和疏水部分，其 中所述添加劑可以透入并且重排所述組織的脂膜結(jié)構(gòu)，其中所述治療劑 不是水溶性的并且未被包裝在膠團(tuán)中或封裝在聚合物顆粒中。
在所述醫(yī)療器械的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述在醫(yī)療器械外表面上的 層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分， 其中所述添加劑具有酸、酯、醚或醇的脂肪鏈，其中所述脂肪鏈可以直 接插入到組織的脂膜結(jié)構(gòu)中，其中所述添加劑具有一個(gè)或多個(gè)通過(guò)氳鍵 和/或范德華相互作用與所述藥物親和的官能團(tuán)(所述官能團(tuán)包括羥基、 酯、酰胺、羧酸、伯胺、仲胺、叔胺、羰基、酸酐、氧化物和氨基醇)， 其中所述治療劑不是水溶性的并且未被包裝在膠團(tuán)中或封裝在聚合物顆 粒中，其中所述層不包括聚合物，并且所述層不包括碘共價(jià)鍵合的造影 劑。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于將治療劑遞送到組織的 支架涂層，所述支架涂層包括一個(gè)覆蓋在所述支架表面上的層。在該實(shí) 施方案的一個(gè)方面中，所^蓋在支架表面上的層包括治療劑、添加劑 和聚合物基質(zhì)，其中所述治療劑是作為顆粒被*在所述聚合物基質(zhì)中 的而非被封裝在其中，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分， 其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵 與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部 分。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述添加劑提高了所述治療劑和聚合 物基質(zhì)的相容性，所述添加劑減小了所述顆粒粒度并且提高了所述治療 劑在聚合物基質(zhì)中的分布均勻度，并且所述添加劑增強(qiáng)了藥物從所述聚 合物基質(zhì)上的快速釋放。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種由混合物制備的用于將藥物 遞送到組織的醫(yī)療器械涂層。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述涂層是 用包含有機(jī)相和水相的混合物制備的，其中所述有機(jī)相含有^:于其中的藥物顆粒并且所述水相含有水溶性添加劑。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面
中，所述水溶性添加劑選自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、 多肽、水溶性表面活性劑、水溶性維生素和蛋白質(zhì)。在該實(shí)施方案的另 一個(gè)方面中，所述混合物的制備包括在高剪切條件下以及任選地在壓力 下勻化。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于將治療劑遞送到血管的 球嚢導(dǎo)管，所述導(dǎo)管包括一個(gè)覆蓋在球嚢外表面上的涂層。在所述球嚢 導(dǎo)管的一個(gè)實(shí)施方案中，所述涂層包括治療劑和添加劑，其中所述添加 劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中 的至少一個(gè)疏7jc部分、通過(guò)氳鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德 華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為水溶性的，其 中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少 一種，并且其中所述化合 物的分子量為80-750。
在所述球嚢導(dǎo)管的另 一個(gè)實(shí)施方案中，所述涂層包括治療劑和添加 劑，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和 部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氬鍵與所述治療劑親和 的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加 劑為表面活性劑和化合物中的至少 一種，并且其中所述化合物具有四個(gè) 以上羥基基團(tuán)。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述具有四個(gè)以上羥基基
團(tuán)的化合物的熔點(diǎn)為120 x:或i20 x:以下，并且所述化合物為醇或酯。
在所述球嚢導(dǎo)管的一個(gè)實(shí)施方案中，所M蓋在醫(yī)療器械的外表面 上的涂層主要由所述治療劑和所述添加劑組成。在另 一個(gè)實(shí)施方案中， 所M蓋在醫(yī)療器械的外表面上的層不包括碘共價(jià)鍵合的造影劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述表面活性劑選自離子性、非離子性、脂 肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEGco-3脂肪酸酯、醚和醇； 甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂 肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的f汴生物。在一個(gè)實(shí)施方案 中，所述化合物具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或 酯基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、羰基、 羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自氨基醇、羥基羧酸、酯和酸酐、 羥基酮、羥基內(nèi)酯、輕基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán)氧乙烷、乙二醇、聚 乙二醇、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫
42醆酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、氮基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物，以及它們 的經(jīng)取代的分子。
在所述球嚢導(dǎo)管的一個(gè)實(shí)施方案中，所M蓋在球嚢的外表面上的 涂層不包括純疏水性的添加劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述覆蓋在球嚢 的表面上的涂層不含有碘化的造影劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加 劑不為治療劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑不為水楊酸或其鹽。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述覆蓋在球嚢表面上的涂層不包括油、脂質(zhì)或 聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所^蓋在球嚢表面上的涂層不包括油。 在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述涂層不包括聚合物。
在所述球嚢導(dǎo)管的一個(gè)實(shí)施方案中，所述包括治療劑和添加劑的涂
層中的添加劑選自對(duì)-異壬基苯氧基縮水甘油、PEG月桂酸酯、Tween 20、 Tween 40、 Tween 60、 Tween 80、 PEG油酸酯、PEG石更脂酸酯、PEG甘油 月桂酸酯、PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘 油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、 聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油 -10月桂酸酯、聚甘油-IO油酸酯、聚甘油-IO肉豆蔻酸酯、聚甘油-10 棕櫚酸酯PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨,單月桂酸酯、PEG山梨 聚糖單油酸酯、PEG山梨聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯 聚醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸酰 基-N-曱基葡萄糖胺、n-癸基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-p-D-吡喃麥 芽糖苷、n-十二烷基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-p-D-麥芽糖苷、 庚酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-庚基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-P-D-硫代葡萄糖苷、n-己基-p-D-吡喃葡萄糖苷、壬?；?N-曱基葡萄糖胺、 n-壬基-p-D-吡喃葡萄糖苷、辛?；?N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-吡喃葡萄糖苷、辛基-p-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨 酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和曱 硫氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮 羧酸鈉、乙二胺四乙酸二酐、馬來(lái)酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸 酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西^H^t胺；環(huán)硫胺、右泛醇、煙酰胺、 煙酸、吡,醛-5-磷酸、抗壞血酸煙酰胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺、 葉酸、甲萘二酚二磷酸、曱 萘醌亞硫酸氫鈉、曱萘多昔、維生素B12、 維生素K5、維生素K6、維生素K6和維生素U;白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin),酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白 (immunoglobin)、 a-2-巨球蛋白、纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、血纖蛋白 原、脂肪酶、苯扎氯銨、節(jié)索氯銨、十二烷基三曱基溴化銨、十二烷基 硫酸鈉、二烷基甲基節(jié)基氯化銨、硫代琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血 酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇 胺、葡甲胺、還原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥 基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、 甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲 酸、鞋基苯曱酸、4-羥基苯曱酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、 拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲 酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、環(huán)糊精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、對(duì)乙酰氨 基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子 酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有機(jī)酸和有機(jī)胺 的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二 (乙二醇)、三(乙二 醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、 三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚體、聚 乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它們的衍生物和結(jié)合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療劑為下列物質(zhì)之一紫杉醇及其類似 物、雷帕霉素及其類似物、拉帕醌及其類似物、生物維生素D及其類 似物，以及這些治療劑的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療劑與 另一種治療劑結(jié)合，其中所述治療劑為下列物質(zhì)之一紫杉醇、雷帕霉 素和它們的類似物，并且其中所述另一種治療劑為下列物質(zhì)之一P-拉帕醌、生物維生素D和它們的類似物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療 劑不是水溶性的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑在有機(jī)溶劑中和水中均是可溶的。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑增強(qiáng)了所述治療劑在血管的組織中的 穿透和吸收。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療劑不是水溶性的。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑的水和乙醇溶解度溶解度至少為1 mg/ml， 并且所述治療劑不是水溶性的。
在所述球嚢導(dǎo)管的一個(gè)實(shí)施方案中，所述導(dǎo)管還包括一個(gè)位于所述 球嚢的外表面和所述涂層之間的粘合層。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述導(dǎo) 管還包括一個(gè)覆蓋在所述涂層之上的頂層，其中所述頂層減少了在經(jīng)過(guò)身體移動(dòng)到血管的過(guò)程中所述治療劑的損失。根據(jù)本文所述的本發(fā)明的 實(shí)施方案，所述頂層包括選自這些添加劑的添加劑。所述頂層將會(huì)在經(jīng) 過(guò)身體內(nèi)腔移動(dòng)到乾位點(diǎn)進(jìn)行治療性介入的過(guò)程中緩慢溶解。該頂層將 會(huì)減少移動(dòng)過(guò)程中的藥物損失，并且在本發(fā)明的實(shí)施方案的醫(yī)療器械與 內(nèi)腔組織緊密接觸時(shí)增加所述組織可利用的藥物量。在一個(gè)實(shí)施方案中， 所述頂層中的添加劑的親水性弱于所述涂層中的添加劑。在一個(gè)實(shí)施方 案中，所述導(dǎo)管還包括一個(gè)二甲基亞砜溶劑層，其中所述二甲基亞砜溶 劑層覆蓋在所述涂層的表面之上。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述球嚢導(dǎo)管能夠^^t所述治療劑和所述添加 劑，并且在約o. 1-2分鐘內(nèi)將所述治療劑遞送到血管。
在所述球嚢導(dǎo)管的一個(gè)實(shí)施方案中，所述涂層中的治療劑的濃度為
1-20 jig/mm2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述涂層中的治療劑的濃度為2-10 ji g/咖2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，4^發(fā)明涉及一種用于將治療劑遞送到血管的 球嚢導(dǎo)管。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述球嚢包括一個(gè)具有內(nèi)腔和 遠(yuǎn)端的長(zhǎng)形部件、 一個(gè)連接在所述長(zhǎng)形部件的遠(yuǎn)端并且與所述內(nèi)腔流體 連通的可膨脹球嚢，以及一個(gè)覆蓋在所述球嚢的外表面上的涂層。在該 實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所i^蓋在球嚢的表面上的涂層包括治療劑和
添加劑，其中所述添加劑包括親7JC部分和藥物親和部分，其中所述藥物
親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氬鍵與所述治療劑 親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述 添加劑為水溶性的，其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一 種，并且其中所述化合物的分子量為80-750，以及其中所述導(dǎo)管能夠釋 放所述治療劑和所述添加劑并且在約2分鐘以內(nèi)將所述治療劑遞送到血 管的組織。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述層不包含碘化造影劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述球嚢導(dǎo)管還包括一個(gè)覆蓋在所述涂層之上 的二甲基亞砜溶劑層，其中所述二曱基亞砜層增強(qiáng)了所述治療劑透入所 述血管的能力。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述球嚢導(dǎo)管還包括一個(gè)位于所 述球嚢的外表面和所述涂層之間的粘合層。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述 球嚢導(dǎo)管還包括一個(gè)覆蓋在所述涂層之上的頂層，其中在經(jīng)過(guò)血管移動(dòng) 到所述耙位點(diǎn)進(jìn)行治療性介入的過(guò)程中，所述頂層保持了所述涂層的完 整性。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述涂層中的治療劑的濃度為2. 5-6 pg/mm2。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述表面活性劑選自離子性、非離子性、脂肪族 和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEG co-3脂肪酸酯、醚和醇；甘 油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪 酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中， 所述化合物具有一個(gè)或多個(gè)鞋基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基 團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、M、 、 、 酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自氨基醇、羥基羧酸、酯和酸酐、羥基 酮、羥基內(nèi)酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán)氧乙烷、乙二醇、氨基酸、 肽、蛋白質(zhì)、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、酯、 鹽、維生素、氬基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物，以及它們的經(jīng)取代的分子。在 一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物具有四個(gè)以上羥基基團(tuán)且熔點(diǎn)為120 "C或 120 1C以下，并且其中所述化合物為醇或酯。
在所述球嚢導(dǎo)管的一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑選自對(duì)-異壬基苯氧 基縮水甘油、PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂 酸酯、PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油 酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘 油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月 桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚 酸酯PEG山梨，單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖 單油酸酯、PEG山梨IMt硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、Tween20、 Tween 40、 Tween 60、 Tween 80、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗 糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸酖基-N-曱基葡萄糖胺、n-癸基-p -D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-p-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-P-D-吡喃 葡萄糖苷、n-十二烷基-p-D-麥芽糖苷、庚?；?N-曱基葡萄糖胺、n-庚基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-p-D-硫代葡萄糖苷、n-己基-P-D-吡喃葡萄糖苷、壬?；?N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-p-D-吡喃葡萄糖苷、 辛?；?N-曱基葡萄糖胺、n-辛基-p-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-P-D-硫代 吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨 酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸；乙酸酐、苯曱酸酐、抗 壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乙二胺四乙酸二酐、馬 來(lái)酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙Sfe^胺、苯磷硫胺、泛酸；西托琉胺；環(huán)硫胺、右泛醇、煙酰胺、煙酸、吡,醛-5-磷酸、抗壞血酸 煙酰胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺、葉酸、曱萘二酚二磷酸、曱基萘
醌亞石危酸氫鈉、曱萘多昔、維生素B12、維生素K5、維生素K6、維生素 K6和維生素U;白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin), ^>白、血紅 蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白(immunoglobin)、 a-2-巨球蛋白、纖連蛋白、 玻璃粘連蛋白、血纖蛋白原、脂肪酶、苯扎氯銨、芐索氯銨、十二烷基 三曱基溴化銨、十二烷基硫酸鈉、二烷基曱基芐基氯化銨、硫代琥珀酸 鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁 三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡曱胺、葡萄糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、 葡萄糖霉素、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛 糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、葡糖 胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨 酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對(duì) 羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯曱酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、環(huán)糊精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽 酸、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酴、乳酸、 乙酸、任何有機(jī)酸和有機(jī)胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖 醇、二 (乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙
二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二 醇)、聚(丙二醇)寡聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及 它們的衍生物和結(jié)合物。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包括治療劑和添加劑的藥物 組合物，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物 親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氳鍵與所述治療劑 親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述 添加劑為水溶性的，其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一 種，并且其中所述化合物的分子量為80-750。在本發(fā)明的一個(gè)方面中， 所述藥物組合物不包括碘共價(jià)鍵合的造影劑或聚合物，并且其中所述治 療劑未被封裝在膠團(tuán)或顆粒中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、 、 象基、酸、酰胺或酯基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述具有一個(gè)或多個(gè)羥 基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自氨基醇、羥基羧酸、酯和酸酐、羥基酮、羥基內(nèi)酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán) 氧乙烷、乙二醇、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷 酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、氬基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物， 以及它們的經(jīng)取代的分子。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物具有四個(gè)以
上羥基基團(tuán)且熔點(diǎn)為120 r或120 x:以下，并且其中所述化合物為醇或
酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述表面活性劑選自離子性、非離子性、脂 肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEGco-3脂肪酸酯、醚和醇； 甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂 肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的衍生物。
在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑選自對(duì)-異壬基 苯氧基縮水甘油、PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油 月桂酸酯、PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、Tween 20、 Tween 40、 Tween 60、 Tween 80、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸 酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油 -6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10 油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯PEG山梨聚糖單 月桂酸酯、PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單油酸酯、PEG山梨 聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰洛 沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸?；?N-曱基葡萄糖胺、n-癸基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-P-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-P-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-P-D-麥芽糖苷、庚?；?N-曱基葡萄 糖胺、n-庚基-^-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-p-D-硫代葡萄糖苷、n-己 基-p-D-吡喃葡萄糖苷、壬跣基-N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-p-D-吡喃葡 萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-P-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-P-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、 苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和曱硫氨酸；乙酸酐、苯曱酸 酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乙二胺四乙酸二 酐、馬來(lái)酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、 泛酸；西M胺；環(huán)硫胺、右泛醇、煙酰胺、煙酸、吡*醛-5-磷酸、抗 壞血酸煙酰胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺、葉酸、曱萘二酚二磷酸、 曱基萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生素B12、維生素K5、維生素K6、 維生素K6和維生素U;白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin)、 ^hf"
48白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白(immunoglobin)、 a-2-巨球蛋白、 纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、血纖蛋白原、脂肪酶、^L氯銨、芐索氯銨、 十二烷基三曱基溴化銨、十二烷基硫酸鈉、二烷基曱基芐基氯化銨、硫 代琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其 鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡曱胺、葡萄糖胺、氬基醇、葡 庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、 葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、 葡糖胺、谷氨酸、苯曱醇、苯曱酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、 賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、 對(duì)羥基苯曱酸曱酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、環(huán)糊精、
(2-羥丙基)-環(huán)糊精、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、 龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酚、乳 酸、乙酸、任何有機(jī)酸和有機(jī)胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半 乳糖醇、二 (乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚
(乙二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙 二醇)、聚(丙二醇)寡聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以 及它們的衍生物和結(jié)合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于在外科手術(shù)或介入操作 后治療患病的身體內(nèi)腔或空腔的方法，包括在手術(shù)部位通過(guò)用導(dǎo)管注射 或噴射遞送藥物組合物，其中所述組合物包括治療劑和添加劑，其中所 述添加劑包括親7jc部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下 部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部分和通 過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為表面活 性劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化合物的分子量為80-750。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、羰基、羧 基、酸、酰胺或酯基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑為水溶性的， 并且其中所述組合物不包括碘共價(jià)鍵合的造影劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述表面活性劑選自離子性、非離子性、脂 肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEGco-3脂肪酸酯、醚和醇； 甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂 肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案 中，所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氛基、羰基、氯基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自氨基醇、羥基羧酸、酯和酸酐、羥基酮、羥基內(nèi)酯、羥 基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán)氧乙烷、乙二醇、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、山 梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、 氨基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物，以及它們的經(jīng)取代的分子。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療癌癥的藥物組合物， 包括卵巢癌、乳癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、膀胱癌、前列腺癌、腦 癌、肝癌、結(jié)腸癌和淋巴癌，其中所述組合物包括治療劑和添加劑，其 中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為 以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氬鍵與所述治療劑親和的部分 和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑未被 包裝在膠團(tuán)中或封裝在聚合物顆粒中，并且其中所述組合物不包括碘共 價(jià)鍵合的造影劑。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述治療劑選自紫杉醇 及其類似物、雷帕霉素及其類似物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于涂覆醫(yī)療器械的溶液。 在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述溶液包括有機(jī)溶劑、治療劑和添加劑， 其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分 為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部 分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為 水溶性的，其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一種，并且 其中所述化合物的分子量為80-750。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述用于涂 覆醫(yī)療器械的溶液不包括碘共價(jià)鍵合的造影劑、油、脂質(zhì)或聚合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、羰基、 氣基、酸、酰胺或酯基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述具有一個(gè)或多個(gè)羥 基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自氨基醇、羥 基羧酸、酯和酸酐、羥基酮、羥基內(nèi)酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán) 氧乙烷、乙二醇、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷 酸酯、碌u酸酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、氨基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物， 以及它們的經(jīng)取代的分子。在一個(gè)實(shí)施方案中，所a面活性劑選自 離子性、非離子性、脂肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEG (o -3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂 肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的衍 生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療劑為紫杉醇或雷帕霉素或者它們的類似物或衍生物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述涂層溶液中的添加劑選自對(duì)-異壬基苯 氧基縮7JC甘油、PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月 桂酸酯、Tween 20、 Tween 60、 Tween 80、 PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬^ 脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油 棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸 酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚 甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-IO棕櫚酸酯PEG山梨聚糖單月桂酸酯、 PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單油酸酯、PEG山梨聚糖硬脂酸 酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖 單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸?；?N-甲基葡萄糖胺、n-癸基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-P-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-p-D-吡喃葡 萄糖苷、n-十二烷基-P-D-麥芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-庚基 -P-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-D-硫代葡萄糖苷、n-己基-p-D-吡喃 葡萄糖苷、壬?；?N-曱基葡萄糖胺、n-壬基-p-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰 基-N-曱基葡萄糖胺、n-辛基-P-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-p-D-硫代吡喃 葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、 天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸；乙酸肝、苯曱酸酐、抗壞血 酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乙二胺四乙酸二酐、馬來(lái)酸 酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙酖石克胺、苯磷硫胺、泛酸；西 托硫胺；環(huán)硫胺、右泛醇、煙酰胺、煙酸、吡*醛-5_磷酸、抗壞血酸煙 酰胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺、葉酸、甲萘二酚二磷酸、甲基萘醌 亞硫酸氫鈉、曱萘多昔、維生素B12、維生素K5、維生素K6、維生素K6 和維生素U;白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin), SS^白、血紅蛋 白、溶菌酶、免疫球蛋白(immunoglobin)、 a-2-巨球蛋白、纖連蛋白、 玻璃粘連蛋白、血纖蛋白原、脂肪酶、苯扎氯銨、芐索氯銨、十二烷基 三曱基溴化銨、十二烷M酸鈉、二烷基曱基芐基氯化銨、硫代琥珀酸 鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁 三醇、三乙醇胺、.二乙醇胺、葡曱胺、葡萄糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、 葡萄糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖 酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、葡糖胺、 谷氨酸、苯曱醇、苯甲酸、羥基苯曱酸、4-羥基苯曱酸丙酯、賴氨酸醋
51酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對(duì)羥基
苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯曱酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、環(huán)糊精、(2-羥丙 基)-環(huán)糊精、對(duì)乙酰#-&酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽酸、 兒茶素、兒茶素沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、 任何有機(jī)酸和有機(jī)胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二 (乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡 聚體、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙 二醇)寡聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它們的衍生物 和結(jié)合物。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于將治療劑遞送到組織的 醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè)施加到所述醫(yī)療器械的外表面上的第一層 和一個(gè)覆蓋在所述第一層之上的第二層。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中， 所述第 一層包括治療劑并且所述第二層包括添加劑，其中所述添加劑包 括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為下列部分中的至 少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氬鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相 互作用與所述治療劑親和的部分。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，其中所
述第一層還包括添加劑，所述第一層還包括添加劑，其中所述添加劑為 水溶性的并且所述層不包括碘化造影劑。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中， 所述第二層還包括治療劑。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述第一層 還包括添加劑并且所述笫二層還包括治療劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一個(gè)兩層涂層，包括一個(gè)包括治 療劑的第一層和一個(gè)包括添加劑的頂層。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中， 所述頂層可覆蓋在所述第一層上。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，在第一 層中和頂層中都包括的添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述 藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氬鍵與所述治 療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中 所述添加劑為水溶性的，其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至 少一種，并且其中所述化合物的分子量為80-750。在該實(shí)施方案的一個(gè) 方面中，所述第一層不包括碘共價(jià)鍵合的造影劑。在該實(shí)施方案的另一 個(gè)方面中，所述頂層還包括治療劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備醫(yī)療器械的方法。 在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述方法包括(a)制備一種包括有機(jī)溶劑、治療劑和添加劑的涂層溶液，其中所迷添加劑包括親水部分和藥物
親和部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、 通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑 親和的部分，其中所述添加劑為水溶性的，其中所述添加劑為表面活性 劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化合物的分子量為80-750， (b) 將所述涂層溶液施加到醫(yī)療器械上，和(c)使所述涂層溶液干燥，形 成涂層。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述涂層不包括硤共價(jià)鍵合的造 影劑。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，通過(guò)將所述醫(yī)療器械的外表面的一 部分浸入所述涂層溶液中來(lái)施加所述涂層溶液。在該實(shí)施方案的另 一個(gè) 方面中，通過(guò)用涂層溶液噴射所述醫(yī)療器械的外表面的一部分來(lái)施加所 述涂層溶液。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，重復(fù)步驟(b)和(c)直 至將治療有效量的所述涂層中的治療劑沉積到所述醫(yī)療器械的表面上。 在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述涂層的總厚度為約0.1-200微米。 在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述方法還包括將二甲基亞砜溶劑施加 到步驟(c)中所獲得的干燥的涂層上。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備藥物涂層球嚢導(dǎo)管 的方法。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述方法包括(a)制備一種包 括有機(jī)溶劑、治療劑和添加劑的涂層溶液，其中所述添加劑包括親水部 分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè) 疏水部分、通過(guò)氳鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與 所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至 少一種，并且其中所述化合物的分子量為80-750， (b)將所述涂層溶 液施加到液充膨脹的球嚢導(dǎo)管上，和(c)將所述球嚢導(dǎo)管放氣并且折 疊并且使所述涂層溶液干燥以增加藥物涂層的均勻度。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療血管的方法。在該 實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述方法包括將一種包括涂層的醫(yī)療器械插入 到所述血管中，以及釋放所述治療劑和所述添加劑，并在2分鐘或更短 的時(shí)間內(nèi)將所述治療劑遞送到所述血管的組織中，其中所述涂層包括治 療劑和添加劑，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所 述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氳鍵與所述 治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其 中所述添加劑為水溶性的，其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化合物的分子量為80-750。在該實(shí)施方案的一 個(gè)方面中，所述涂層不包括碘共價(jià)鍵合的造影劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療身體通道的完全阻 塞或變窄的方法。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述方法包括將斑塊 從所述身體通道移除，將一種包括涂層的醫(yī)療器械插入到所述身體通道 中，以及釋放所述治療劑和所述添加劑，并在2分鐘或更短的時(shí)間內(nèi)將 所述治療劑遞送到所述身體通道的組織中，其中所述涂層包括治療劑和 添加劑，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物 親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氬鍵與所述治療劑 親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述 添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化合物的分 子量為80-750。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療身體組織的方法， 所述方法包括使一種包括涂層的醫(yī)療器械與所述身體的組織接觸，以 及釋放所述治療劑和所述添加劑，并在2分鐘或更短的時(shí)間內(nèi)將所述治 療劑遞送到所述組織中，其中所述涂層包括治療劑和添加劑，其中所述 添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下部 分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氬鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò) 范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為水溶性的， 其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化 合物的分子量為80-750。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述涂層不包括硤共價(jià)的 造影劑。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述組織包括下列之一的組織 冠狀脈管系統(tǒng)、外周脈管系統(tǒng)、腦脈管系統(tǒng)、食管、氣道、竇、氣管、 結(jié)腸、膽管、泌尿道、前列腺和腦通道。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)球嚢導(dǎo)管的過(guò)程。在該 實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述過(guò)程包括制備一種包括有機(jī)溶劑、治療 劑和添加劑的溶液，將所述溶液施加到所述球嚢導(dǎo)管上并且4吏所述溶劑 蒸發(fā)，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親 和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親 和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添 加劑為水溶性的，其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一種， 并且其中所述化合物的分子量為80-750球嚢。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶液不包含琳化的造影劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械包 括一個(gè)覆蓋在醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，
其中所述添加劑為PEG脂肪酸酯、PEG脂肪醚和PEG脂肪醇之一。在該 實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述添加劑選自PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸 酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-IO月桂酸酯、PEG-10油酸酯、 PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯、 PEG-20油酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-20 二油酸酯、PEG-20 二硬脂 酸酯、PEG-32 二月桂酸酯和PEG-32 二油酸酯。在該實(shí)施方案的另一個(gè) 方面中，所述組織包括下列之一的組織冠狀脈管系統(tǒng)、外周脈管系統(tǒng)、 腦脈管系統(tǒng)、食管、氣道、竇、氣管、結(jié)腸、膽管、泌尿道、前列腺和 腦通道。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述器械包括下列之一球嚢 導(dǎo)管、灌注球嚢導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管、切割球嚢導(dǎo)管、傷痕球嚢導(dǎo)管、激光 導(dǎo)管、動(dòng)脈粥樣硬化切除術(shù)裝置、斑塊消蝕導(dǎo)管、支架、濾器、支架移 植物、覆膜支架、補(bǔ)片、導(dǎo)絲和閥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械包 括一個(gè)覆蓋在醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑， 其中所述添加劑為甘油、聚甘油脂肪酸酯和PEG甘油脂肪酸酯之一。在 該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述添加劑選自聚甘油油酸酯、聚甘油-2 二油酸酯、聚甘油-10三油酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、 聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油亞油酸酯、聚甘油-10月 桂酸酯、聚甘油-IO油酸酯、聚甘油-10單油酸酯、聚甘油-IO二油酸酯、 聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚 甘油-10棕櫚酸酯、聚甘油-10亞油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油 -6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯和聚甘油-6亞 油酸酯、聚甘油聚蓖麻油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂 酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-20甘油油酸酯和PEG-30甘油油酸酯。 在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述組織包括下列之一的組織冠狀脈 管系統(tǒng)、外周脈管系統(tǒng)、腦脈管系統(tǒng)、食管、氣道、竇、氣管、結(jié)腸、 膽管、泌尿道、前列腺和腦通道。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述 器械包括下列之一球嚢導(dǎo)管、灌注球嚢導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管、切割球嚢導(dǎo) 管、傷痕球嚢導(dǎo)管、激光導(dǎo)管、動(dòng)脈粥樣硬化切除術(shù)裝置、斑塊消蝕導(dǎo)
55管、支架、濾器、支架移植物、 支架、補(bǔ)片、導(dǎo)絲和閥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械包 括一個(gè)覆蓋在醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，
其中所述添加劑為山梨聚糖脂肪酸酯和PEG山梨聚糖酯之一。在該實(shí)施 方案的一個(gè)方面中，所述添加劑選自山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖 單棕櫚酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、PEG-20山梨聚 糖單月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖單棕櫚酸酯、PEG-20山梨聚糖單油酸酯 和PEG-20山梨聚糖單硬脂酸酯。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述組 織包括下列之一的組織冠狀脈管系統(tǒng)、外周脈管系統(tǒng)、腦脈管系統(tǒng)、 食管、氣道、竇、氣管、結(jié)腸、膽管、泌尿道、前列腺和腦通道。在該 實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述器械包括下列之一球嚢導(dǎo)管、灌注球 嚢導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管、切割球嚢導(dǎo)管、傷痕球嚢導(dǎo)管、激光導(dǎo)管、動(dòng)脈粥 樣硬化切除術(shù)裝置、斑塊消蝕導(dǎo)管、支架、濾器、支架移植物、覆膜支 架、補(bǔ)片、導(dǎo)絲和閥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械包 括一個(gè)覆蓋在醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑， 其中所述添加劑為含有酚基團(tuán)的化合物。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中， 所述添加劑選自對(duì)-異壬基苯氡基縮7jc甘油、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰 洛沙泊、辛苯聚醇-9和壬苯醇醚-9。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所 述組織包括下列之一的組織冠狀脈管系統(tǒng)、外周脈管系統(tǒng)、腦脈管系 統(tǒng)、食管、氣道、竇、氣管、結(jié)腸、膽管、泌尿道、前列腺和腦通道。 在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述器械包括下列之一球嚢導(dǎo)管、灌 注球嚢導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管、切割球嚢導(dǎo)管、傷痕球嚢導(dǎo)管、激光導(dǎo)管、動(dòng) 脈粥樣硬化切除術(shù)裝置、斑塊消蝕導(dǎo)管、支架、濾器、支架移植物、覆 膜支架、補(bǔ)片、導(dǎo)絲和閥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械包 括一個(gè)覆蓋在醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑， 所述添加劑選自蔗糖單月桂酸酯、癸?；?N-甲基葡萄糖胺、n-癸基-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-p-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-p-D-麥芽糖普、庚?；?N-曱基葡萄糖胺、 n-庚基-P -D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-p -D-硫代葡萄糖苷、n-己基-P -D-吡喃葡萄糖苷、壬?；?N-曱基葡萄糖胺、n-壬基-p-D-吡喃葡萄糖苷、辛?；?N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-P -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-P -D-硫代 吡喃葡萄糖苷、D-葡萄糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、還原葡糖胺、 葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi) 酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖 酸和葡糖胺。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述組織包括下列之一的 組織冠狀脈管系統(tǒng)、外周脈管系統(tǒng)、腦脈管系統(tǒng)、食管、氣道、竇、 氣管、結(jié)腸、膽管、泌尿道、前列腺和腦通道。在該實(shí)施方案的另一個(gè) 方面中，所述器械包括下列之一球嚢導(dǎo)管、灌注球嚢導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管、 切割球嚢導(dǎo)管、傷痕球嚢導(dǎo)管、激光導(dǎo)管、動(dòng)脈粥樣硬化切除術(shù)裝置、 斑塊消蝕導(dǎo)管、支架、濾器、支架移植物、,支架、補(bǔ)片、導(dǎo)絲和閥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械包 括一個(gè)覆蓋在醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑， 其中所述添加劑為離子表面活性劑。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述 添加劑選自苯扎氯銨、千索氯銨、氯化十六烷基嘧啶、十二烷基三甲 基溴化銨、十二烷M酸鈉、二烷基甲基節(jié)基氯化銨、氯化滕喜隆、溴 化度滅芬、硫代琥珀酸鈉的二烷基酯、二辛M代琥珀酸鈉、膽酸鈉和 ?；悄懰徕c。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述組織包括下列之一的 組織冠狀脈管系統(tǒng)、外周脈管系統(tǒng)、腦脈管系統(tǒng)、食管、氣道、竇、 氣管、結(jié)腸、膽管、泌尿道、前列腺和腦通道。在該實(shí)施方案的另一個(gè) 方面中，所述器械包括下列之一球嚢導(dǎo)管、灌注球嚢導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管、 切割球嚢導(dǎo)管、傷痕球嚢導(dǎo)管、激光導(dǎo)管、動(dòng)脈粥樣碌_化切除術(shù)裝置、 斑塊消蝕導(dǎo)管、支架、濾器、支架移植物、，支架、補(bǔ)片、導(dǎo)絲和閥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械包 括一個(gè)覆蓋在醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑， 其中所述添加劑為維生素或維生素衍生物。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中， 所述添加劑選自乙酰硫胺、苯褲硫胺、泛酸、西托琉胺、環(huán)硫胺、右 泛醇、煙酰胺、煙酸及其鹽、吡,醛-5-磷酸、抗壞血酸煙酰胺、核黃素、 核黃素磷酸、硫胺、葉酸、甲萘二酚二磷酸、甲基萘醌亞硫酸氳鈉、甲 萘多昔、維生素B12、維生素K5、維生素K6、維生素K6、維生素U、麥 角固醇、l-a-羥膽骨化醇、維生素D2、維生素D3、 oc-胡蘿卜素、P-胡蘿卜素、Y-胡蘿卜素、維生素A、呋喃硫胺、羥甲基核黃素、奧M 胺、丙減^Fu胺、核黃素、苯酰乙烯硫胺、二氳維生素K1、甲萘氳醌二乙酸酯、甲萘氫醌二丁酸酯、甲萘氫醌二硫酸酯、甲萘氫醌、維生素K1、 維生素Kl氧化物、維生素K2和維生素K一S (II )。在該實(shí)施方案的另 一個(gè)方面中，所述組織包括下列之一的組織冠狀脈管系統(tǒng)、外周脈管 系統(tǒng)、腦脈管系統(tǒng)、食管、氣道、竇、氣管、結(jié)腸、膽管、泌尿道、前 列腺和腦通道。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述器械包括下列之一 球嚢導(dǎo)管、灌注球嚢導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管、切割球嚢導(dǎo)管、傷痕球嚢導(dǎo)管、 激光導(dǎo)管、動(dòng)脈粥樣硬化切除術(shù)裝置、斑塊消蝕導(dǎo)管、支架、濾器、支 架移植物、覆膜支架、補(bǔ)片、導(dǎo)絲和閥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械包 括一個(gè)覆蓋在醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑， 其中所述添加劑為氨基酸、氨基酸鹽或IL^酸衍生物。在該實(shí)施方案的 一個(gè)方面中，所述添加劑選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、 半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、脯氨酸、異亮氨酸、 亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪 氨酸、纈氨酸及它們的衍生物。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述組 織包括下列之一的組織冠狀脈管系統(tǒng)、外周脈管系統(tǒng)、腦脈管系統(tǒng)、 食管、氣道、竇、氣管、結(jié)腸、膽管、泌尿道、前列腺和腦通道。在該 實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述器械包括下列之一球嚢導(dǎo)管、灌注球 嚢導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管、切割球嚢導(dǎo)管、傷痕球嚢導(dǎo)管、激光導(dǎo)管、動(dòng)脈粥 樣硬化切除術(shù)裝置、斑塊消蝕導(dǎo)管、支架、濾器、支架移植物、 支 架、補(bǔ)片、導(dǎo)絲和閥。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于將治療劑遞送到組織的 醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè)覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所 述層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑為肽、寡肽或蛋白質(zhì)。在該 實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述添加劑選自白蛋白、免疫球蛋白 (immunoglobulin )、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白 (immunoglobin)、 a-2-巨球蛋白、纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、血纖蛋白 原和脂肪酶。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述組織包括下列之一的 組織冠狀脈管系統(tǒng)、外周脈管系統(tǒng)、腦脈管系統(tǒng)、食管、氣道、竇、 氣管、結(jié)腸、膽管、泌尿道、前列腺和腦通道。在該實(shí)施方案的另一個(gè) 方面中，所述器械包括下列之一球嚢導(dǎo)管、灌注球嚢導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管、 切割球嚢導(dǎo)管、傷痕球嚢導(dǎo)管、激光導(dǎo)管、動(dòng)脈粥樣硬化切除術(shù)裝置、斑塊消蝕導(dǎo)管、支架、濾器、支架移植物、M支架、補(bǔ)片、導(dǎo)絲和閥。 在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于將治療劑遞送到組織的 醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè)覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所 述層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑包括表面活性劑和化合物兩 者的結(jié)合物或混合物，其中所述化合物具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、羰 基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述表面
活性劑選自離子性、非離子性、脂肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂 肪酸酯、PEG co-3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸 酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂， 以及它們的衍生物。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述具有一個(gè)或多個(gè) 羥基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物的分子量為80-750。 在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述化合物選自氨基醇、羥基羧酸、 酯和酸酐、羥基酮、羥基內(nèi)酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán)氧乙烷、 乙二醇、氨基酸、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、 酯、鹽、維生素、氛基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物，以及它們的經(jīng)取代的分子。 在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、M、 、 羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自乙酸和酸酐、苯甲酸和酸肝、 二亞乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、馬來(lái)酸和酸酐、琥珀酸 和酸酐、二幾乙酸和酸酐、戊二酸和酸酐、抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、 乳酸、草酸、天冬氨酸、煙酸、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血 酸及其鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、還原葡糖胺、氨 基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚 糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、 乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯曱醇、苯甲酸、羥基苯曱酸、4-羥基苯甲 酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克替醇、山梨糖醇、葡萄 糖醇、磷酸糖、磷酸吡喃葡萄糖、硫酸糖、芥子酸、香草酸、香草醛、 對(duì)羥基苯曱酸甲酯、對(duì)羥基苯曱酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、環(huán)糊 精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨 酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酚、 乳酸、乙酸、上述任何有機(jī)酸和胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、 半乳糖醇、二 (乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、 聚(乙二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物， 以及它們的矛汴生物和結(jié)合物。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述組織
包括下列之一的組織冠狀脈管系統(tǒng)、外周脈管系統(tǒng)、腦脈管系統(tǒng)、食 管、氣道、竇、氣管、結(jié)腸、膽管、泌尿道、前列腺和腦通道。在該實(shí) 施方案的另一個(gè)方面中，所述器械包括下列之一球嚢導(dǎo)管、灌注球嚢 導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管、切割球嚢導(dǎo)管、傷痕球嚢導(dǎo)管、激光導(dǎo)管、動(dòng)脈粥樣 硬化切除術(shù)裝置、斑塊消蝕導(dǎo)管、支架、濾器、支架移植物、 支架、 補(bǔ)片、導(dǎo)絲和閥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于給予哺乳動(dòng)物的藥物制 劑，該藥物制劑包括紫杉醇或雷帕霉素或者它們的衍生物；以M面 活性劑和化合物兩者的結(jié)合物，其中所述化合物具有一個(gè)或多個(gè)羥基、 氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述表面 活性劑選自離子性、非離子性、脂肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂 肪酸酯、PEG co-3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸 酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂， 以及它們的衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨 基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物的分子量為80-750。在一 個(gè)實(shí)施方案中，所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氣基、羰基、羧基、酸、酰 胺或酯基團(tuán)的化合物選自氨基醇、羥基羧酸、酯和酸酐、羥基酮、羥 基內(nèi)酯、鞋基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán)氧乙烷、乙二醇、g酸、肽、 蛋白質(zhì)、糖、葡萄糖、蔗糖、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸 酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、氮基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物，以及它們的 經(jīng)取代的分子。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、 羰基、歡基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、 還原葡糖胺、#JJ|、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄 糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi) 酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯曱酸、羥基苯 甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克替醇、 芥子酸、香草酸、香草醛、對(duì)羥基苯曱酸甲酯、對(duì)羥基苯曱酸丙酯、對(duì) 乙酰絲酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素 沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、核糖酸內(nèi)酯、
60葡曱胺/乳酸、葡甲胺/龍膽酸、葡曱胺/乙酸、山梨糖醇、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麥芽
糖、環(huán)糊精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、任何有機(jī)酸和有機(jī)胺的鹽、聚縮水 甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二 (乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙 二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、三(丙二 醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚體、聚乙二醇和 聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它們的衍生物和結(jié)合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于給予哺乳動(dòng)物的藥物制 劑，該藥物制劑包括紫杉醇或雷帕霉素或者它們的衍生物，以及具有 一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物，其 中所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的 化合物的分子量為80-750。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述具有一個(gè)或多個(gè)羥 基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自羥基酮、羥 基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、 甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、磷酸糖、硫酸糖、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子 酸酯，以及氨基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所 述氨基醇選自氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、還原葡糖胺、 葡糖胺、賴氨酸和它們的衍生物；并且所述有機(jī)酸選自葡庚糖酸、葡 萄糖酸、谷氨酸、苯曱酸、羥基苯曱酸、龍膽酸、乳糖酸、香草酸、乳 酸、乙酸，以及它們的矛汴生物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于給予哺乳動(dòng)物的藥物制 劑，該藥物制劑包括紫杉醇或雷帕霉素或者它們的^f生物；以及M 醇和有機(jī)酸的結(jié)合物，其中所述氨基醇選自氨丁三醇、三乙醇胺、二 乙醇胺、葡曱胺、還原葡糖胺、葡糖胺、賴氨酸和它們的衍生物；并且 所述有機(jī)酸選自葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、苯甲酸、羥基苯曱酸、 龍膽酸、乳糖酸、香草酸、乳酸、乙酸，以及它們的衍生物。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于將治療劑遞送到組織的 醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè)覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所 述層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑選自為羥基酮、鞋基內(nèi)酯、 葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖 酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯和乳糖酸。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè)覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所 述層包括治療劑和添加劑，其中所述治療劑為紫杉醇及其類似物或者雷
帕霉素及其類似物，并且所述添加劑選自山梨糖醇、二乙二醇、三乙 二醇、四乙二醇、聚乙二醇寡聚體、聚丙二醇寡聚體、聚乙二醇和聚丙 二醇的嵌段共聚物、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、甘 露糖、；Mt、蔗糖、乳糖、麥芽糖、Tween 20、 Tween 40、 Tween 60、 IVeen 80和它們的衍生物，其中藥物與添加劑的重量比為0. 5至3,其 中所述治療劑和所述添加劑同時(shí)釋方丈。
本發(fā)明的許多實(shí)施方案對(duì)于治療脈管疾病和對(duì)于減輕狹窄和晚期管 腔丟失是特別有用的，或者可用于制備用于該目的的器械。
應(yīng)該理解的是，上述一般性描述和下述詳細(xì)描述都僅僅是示例性和 解釋性的，并非限制所要求保護(hù)的本發(fā)明。


圖l為本發(fā)明的球嚢導(dǎo)管的一個(gè)示例性實(shí)施方案的透視圖。 圖2A-2C為沿線A-A得到的圖1所述的球嚢導(dǎo)管的遠(yuǎn)端部分的不同 實(shí)施方案的截面圖，示出了示例性的涂層。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的實(shí)施方案涉及醫(yī)療器械，具體地包括具有快速藥物釋放涂 層的球嚢導(dǎo)管和支架以及用于制備具有這類涂層的器械的方法。本發(fā)明 的實(shí)施方案的治療劑不需要延遲或長(zhǎng)期釋放，而是優(yōu)選地在一個(gè)非常短 的時(shí)期內(nèi)釋放所述治療劑和所述添加劑以便在與組織接觸時(shí)提供有效治 療。本發(fā)明的實(shí)施方案的一個(gè)目標(biāo)是在器械于靶部位上短暫的置入過(guò)程 中促進(jìn)靼組織對(duì)藥物的快速且有效的吸收。
如圖1中所示，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述醫(yī)療器械為球嚢導(dǎo)管。所 迷球嚢導(dǎo)管可能是任何適用于所需用途的導(dǎo)管，包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人 員已知的常規(guī)球嚢導(dǎo)管。例如，球嚢導(dǎo)管10可能會(huì)包括一個(gè)位于所述導(dǎo) 管10遠(yuǎn)端的可膨脹的且可液充的球嚢12、 一個(gè)位于所述導(dǎo)管10近端的 把手組件16和一個(gè)在所述近端和遠(yuǎn)端之間延伸的長(zhǎng)形的柔性部件14。把手組件16可能會(huì)連接和/或容納一種或多種適合的醫(yī)療器械，例如膨 脹介質(zhì)(例如空氣、鹽7jc或造影劑)的來(lái)源。柔性部件14可能會(huì)是一種 由適合的生物相容性材料制成的并且其中具有一個(gè)或多個(gè)內(nèi)腔的管。至 少一個(gè)內(nèi)腔被制成可容納膨脹介質(zhì)并且將這類介質(zhì)傳遞給球嚢12以使 其膨脹。所述球嚢導(dǎo)管可能會(huì)是一種快速交換或繞絲(over-the-wire) 導(dǎo)管，由任何適合的生物相容性材料制成。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 一種用于將治療劑遞送到組織的 醫(yī)療器械。所述器械包括一個(gè)施加到所述醫(yī)療器械外表面上的層，例如 球嚢導(dǎo)管或支架。所述層包括治療劑和添加劑。例如，如圖2A中所繪的 實(shí)施方案中所示，用 一個(gè)包括治療劑和添加劑的層20涂覆所述球嚢12。 在一些實(shí)施方案中，所述層主要由治療劑和添加劑組成，即所述層僅包 括所述治療劑和所述添加劑，而沒(méi)有任何其他實(shí)質(zhì)上重要的組分。在一 些實(shí)施方案中，所述器械任選地包括一個(gè)粘合層。例如，如圖2B所繪的 實(shí)施方案中所示，用一個(gè)粘合層22覆蓋所述球嚢12。包括治療劑和添 加劑的層24覆蓋在所述粘合層之上。所述粘合層一一位于所述藥物涂層
之下的一個(gè)單獨(dú)的層一一提高了所述藥物涂層對(duì)所述醫(yī)療器械外表面的 粘合力并且保護(hù)涂層的完整性。例如，如果藥物和添加劑與所述醫(yī)療器 械的粘合力不同，所述粘合層可能是在移動(dòng)到耙位點(diǎn)以進(jìn)行治療性介入 的過(guò)程中防止組分的差異損失并且維持涂層中藥物與添加劑的比例。此 外，所述粘合層的作用可為在與所述乾位點(diǎn)的組織接觸時(shí)立即促進(jìn)涂層 組分從所述器械表面上快速釋放。在其他實(shí)施方案中，所述器械可能會(huì) 包括一個(gè)頂層。所述頂層可能會(huì)在藥物層與靶組織接觸之前減少所述藥 物層的損失，例如在所述球嚢12移動(dòng)到達(dá)治療性介入位點(diǎn)的過(guò)程中，或 者在涂層20被壓至與耙組織直接緊密接觸之前球嚢12剛剛液充膨脹時(shí)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所逸拖加到醫(yī)療器械表面上的至少一種治療劑 的濃度密度為約l-20 Mg/mm2，或者更優(yōu)選約2-6 Mg/咖2。治療劑與所 述添加劑的重量比為0. 5-IOO,例如約0.1-5、 0. 5-3以及例如約0. 8-1. 2。 如果所述治療劑與所述添加劑的比例(按重量計(jì))過(guò)低，則藥物可能會(huì) 過(guò)早地釋放，而如果該比例過(guò)高，則藥物在被置入所述乾位點(diǎn)上時(shí)可能 洗脫不夠快速或者可能不會(huì)凈皮組織吸收。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述層包括治療劑和添加劑，其中所述治療 劑為紫杉醇及其類似物或者雷帕霉素及其類似物，并且所述添加劑選自山梨糖醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、木糖醇、2-乙氧基乙醇、 糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、Tween20、 Tween 40、 Tween 6、 Tween 80和它們的衍生物，其中所述治療劑和所 述添加劑的重量比為0.5-3。如果藥物與添加劑的比例低于0.5，則藥物 可能會(huì)過(guò)早地釋放，而如果比例高于3，則藥物在被置入所述耙位點(diǎn)上 時(shí)可能洗脫不夠快速或者可能不會(huì)被組織吸收。在其他實(shí)施方案中，所 述層可能會(huì)包括治療劑和一種以上的添加劑。例如， 一種添加劑可能會(huì) 提高另外一種或多種添加劑的球嚢粘附力，所述另外一種或多種添加劑 在促進(jìn)藥物吸收或藥物的組織吸收方面是優(yōu)越的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述層可能會(huì)包括至少一種治療劑、至少一種 添加劑，以及至少一種用于涂覆醫(yī)療器械(例如支架或球嚢)的聚合物 載體。所述治療劑未被封裝在聚合物顆粒內(nèi)。所述層中的添加劑提高了 所述藥物與聚合物載體的相容性。它減小了所述涂層的聚合物基質(zhì)中的 藥物晶體顆粒粒度或者消除了藥物晶體顆粒。所述涂層中的均勻的藥物 分布通過(guò)更加均勻地將藥物遞送到靶組織而改善了臨床結(jié)果。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述器械包括施加到所述醫(yī)療器械、具體地 例如球嚢導(dǎo)管的外表面上的兩個(gè)層球嚢。所述第一層包括治療劑。所述 第 一層可能任選地包括一種或多種添加劑。所述第二層包括一種或多種 添加劑。所述第二層可能會(huì)任選地包括至少一種治療劑。當(dāng)所述第一和 第二層均含有治療劑時(shí)，所述第二層中的治療劑的含量低于所述第一層 中的治療劑的含量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二層覆蓋在所述第一層 之上。在該排列方式中，所述第二層可以在所述醫(yī)療器械置入身體通道 的過(guò)程中防止藥物損失，例如球嚢導(dǎo)管經(jīng)過(guò)曲折的結(jié)構(gòu)到達(dá)脈管系統(tǒng)中 的組織位點(diǎn)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述器械包括施加到所述醫(yī)療器械、具體地 例如一個(gè)球嚢導(dǎo)管的外表面上的兩個(gè)層球嚢。所述第 一層包括治療劑。 所述第一層可能任選地包括一種或多種添加劑。所述第二層包括一種或 多種添加劑。所述第二層可能會(huì)任選地包括至少一種治療劑。當(dāng)所述第 一和第二層均含有治療劑時(shí)，所述第 一層中的治療劑的含量低于所述第 二層中的治療劑的含量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二層覆蓋在所述第 一層之上。這種排列方式可用于例如下述這樣一種治療劑的情況中，所 述治療劑與球嚢表面結(jié)合過(guò)于緊密以至于當(dāng)所述球嚢在耙位點(diǎn)膨脹時(shí)不
64能從球嚢上快速地洗脫下來(lái)。在這種排列方式中，所述第一層的作用是 當(dāng)所述器械在治療性介入的乾位點(diǎn)處膨脹時(shí)促進(jìn)位于第二層中的大量藥 物從所述器械的表面上快速^^L出來(lái)。
在其他實(shí)施方案中，在所述藥物-添加劑層中結(jié)合使用兩種或多種治 療劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述具有兩層涂層的器械可能會(huì)任選地包括 一個(gè)粘合層。所述粘合層不包含治療劑。例如，如圖2C所繪的實(shí)施方案 中所示，用一個(gè)粘合層22涂覆所述球嚢12。包括治療劑且任選地包括 一種或多種添加劑的第一層26覆蓋在所述粘合層22之上。包括添加劑 且任選地包括治療劑的第二層28覆蓋在所述第一層26之上。所述粘合 層提高了所述第 一層對(duì)所述醫(yī)療器械外表面的粘附，并且保持了所述第 一層的完整性。例如，如果所述第一層中的藥物和一種或多種添加劑對(duì) 所述醫(yī)療器械的粘附力不同，所述粘合層可以在移動(dòng)到把位點(diǎn)以進(jìn)^f亍治 療性介入的過(guò)程中防止組分的差異損失，并且維持所述第 一和第二層中 藥物與添加劑的比例以及添加劑與添加劑的比例。此外，所述粘合層的 作用可能是當(dāng)與所述耙位點(diǎn)的組織接觸時(shí)促進(jìn)涂層從所述器械表面上快 速洗脫。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一層、第二層和所述粘合層均包含
添加劑o
任選地，使用二曱基亞砜(畫S0)或其他溶劑進(jìn)行后處理可能會(huì)是 有利的，因?yàn)楫婼0可以進(jìn)一步增強(qiáng)藥物向組織中的穿透和吸收。DMS0 將水從靶細(xì)胞的膜脂雙層的脂質(zhì)首基和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域中置換出來(lái)以便間 接使所述脂質(zhì)結(jié)構(gòu)變松，加速藥物吸收和穿透。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于在外科手術(shù)或介入操作 (PTCA、 PTA、支架放置、患病組織例如癌癥的切除，以及減輕或治療狹 窄)后處理患病身體內(nèi)腔或空腔的方法，其中所述藥物組合物包括治療 劑和添加劑，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述 藥物親和部分為疏水部分并且/或者通過(guò)氬鍵和/或范德華相互作用與所 述治療劑親和，并且其中所述治療劑未被包裝在膠團(tuán)中或者封裝在聚合
在另 一個(gè)實(shí)施方案中， 一種用于在外科手術(shù)或介入操作(例如PTCA、 PTA、支架放置，以及通過(guò)斑塊消蝕、經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)或激光操作消 除狹窄或移除斑塊)后防止并發(fā)癥或疾病復(fù)發(fā)(例如癌癥和再狹窄復(fù)發(fā))的方法，所述藥物組合物是通過(guò)具有涂層的醫(yī)療器械(例如藥物涂層的 球嚢)或者通過(guò)噴霧、通過(guò)注射或通過(guò)沉積來(lái)在所述介入位點(diǎn)處或其附 近局部遞送的。例如，所述藥物組合物可以通過(guò)噴霧、注射、球嚢或其 他沉積方法遞送到由于手術(shù)移除癌癥組織而產(chǎn)生的空腔內(nèi)以降4氐復(fù)發(fā)的
風(fēng)險(xiǎn)。作為另一個(gè)實(shí)例， 一種用于遞送所述藥物組合物的方法包括在 進(jìn)行脈管介入(例如PTCA、 PTA或支架放置)之后將一種醫(yī)療器械(例 如引導(dǎo)導(dǎo)管或藥物輸注導(dǎo)管)插入到血液中以注入所述藥物組合物來(lái)防 止再狹窄，其中所述藥物組合物包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑 包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為疏水部分并且/
或者通過(guò)氫鍵和/或范德華相互作用與所述治療劑親和，并且其中所述治 療劑未被包#膠團(tuán)中或者封裝在聚合物顆粒中。
本發(fā)明的許多實(shí)施方案特別適用于治療脈管疾病和用于減輕狹窄和 晚期管腔丟失，或者適用于制備用于該目的的器械或用在治療該疾病的 方法中。
添加劑
所述本發(fā)明的實(shí)施方案的添加劑具有兩個(gè)部分。 一部分為親水性的 而另一部分為藥物親和部分。所述藥物親和部分為疏水部分并且/或者通 過(guò)氫鍵和/或范德華相互作用與所述治療劑親和。所述添加劑的藥物親和 部分可能會(huì)與親脂性藥物(例如雷帕霉素或紫杉醇)結(jié)合。所述親水性 部分加速所述藥物向組織中的擴(kuò)散并且增加所述藥物向組織中的穿透。 它可以通過(guò)下述方式在醫(yī)療器械置入乾位點(diǎn)的過(guò)程中促進(jìn)藥物從所述醫(yī) 療器械上快速移開，所述方式為防止疏水藥物分子相互聚集和聚集到 器械上、增加藥物在細(xì)胞間隙中的溶解度并且/或者加速藥物穿過(guò)極性首 基到達(dá)乾組織細(xì)胞膜的脂雙層。所述本發(fā)明的實(shí)施方案的添加劑具有兩 個(gè)部分，所述兩個(gè)部分在置入過(guò)程中一起發(fā)揮作用來(lái)促進(jìn)藥物從所述器 械表面快速釋放并且被耙組織吸收(通過(guò)加快藥物同與藥物高度親和的 組織之間的接觸)，同時(shí)防止在器械被置入到所述耙位點(diǎn)之前藥物從所述 器械上過(guò)早釋放。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，在所述醫(yī)療器械與組織接觸之后，所述治 療劑被快速地釋放并且被容易地吸收。例如，本發(fā)明的器械的某些實(shí)施 方案包括藥物涂覆的球嚢導(dǎo)管，所述球嚢導(dǎo)管通過(guò)在球嚢血管成形術(shù)過(guò) 程中以高藥物濃度與脈管組織短暫且直接的緊密接觸來(lái)將親脂性抗增殖藥物(例如紫杉醇或雷帕霉素)遞送到所述脈管組織。所述親脂性藥物 優(yōu)先保留在給藥位點(diǎn)處的靶組織中，在該靶組織上它抑制增生和再狹窄 但允許內(nèi)皮化。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的涂層制劑不但可以在使用 時(shí)促進(jìn)藥物從球嚢表面快速釋放和藥物向靶組織中的轉(zhuǎn)移，而且可以在 到達(dá)耙位點(diǎn)之前防止藥物在器械穿過(guò)曲折的動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的過(guò)程中從所述器 械上擴(kuò)散離開在所述藥物涂層與管壁表面緊密接觸之前防止在球嚢開始 膨脹的過(guò)程中藥物從所述器械上脫落。
才艮據(jù)某些實(shí)施方案的添加劑具有藥物親和部分和親水部分。所述藥 物親和部分為疏水部分并且/或者通過(guò)氫鍵和/或范德華相互作用與所述 治療劑親和。所述藥物親和部分可包括脂肪族和芳族有機(jī)碳?xì)浠衔铮?例如苯、曱苯和烷等。這些部分不是水溶性的。它們可以與結(jié)構(gòu)相似的 疏水性藥物和細(xì)胞膜的脂質(zhì)結(jié)合。它們不具有共價(jià)鍵合的碘。這些藥物 親和部分可能會(huì)包括可以與藥物及與其自身形成氬鍵的官能團(tuán)。所述親
水性部分可包括羥基基團(tuán)、Ji^基團(tuán)、酰胺基團(tuán)、羰基基團(tuán)、羧基和酸 酐、環(huán)氧乙烷、乙二醇、聚乙二醇、抗壞血酸、氨基酸、氨基醇、葡萄 糖、蔗糖、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有機(jī)鹽，以及 它們的經(jīng)取代的分子等。例如， 一個(gè)或多個(gè)羥基、氯基、酸、酰胺或胺 基基團(tuán)可能是有利的，因?yàn)樗鼈兒苋菀字脫Q出與細(xì)胞膜的極性首基和表 面蛋白質(zhì)以氫鍵鍵合的水分子，并且可以發(fā)揮作用移除位于疏水性藥物 和細(xì)胞膜脂質(zhì)之間的該屏障。這些部分可以在水和極性溶劑中溶解。這 些添加劑不為油、脂質(zhì)或聚合物。所述治療劑未被包裝在膠團(tuán)或脂質(zhì)體 中或者封裝在聚合物顆粒中。所述本發(fā)明的實(shí)施方案的添加劑具有這樣 的組分，即所述組分可以與藥物結(jié)合并且在置入過(guò)程中促進(jìn)藥物從所述 醫(yī)療器械上快速移開和進(jìn)入靶組織。
所述本發(fā)明的實(shí)施方案的添加劑為具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、羰 基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的表面活性劑和化合物。所述表面活性劑 包括離子表面活性劑、非離子表面活性劑、脂肪族表面活性劑和芳族表 面活性劑。所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氛基、羰基、氟基、酸、酰胺或
酯部分的化合物選自氨基醇、羥基羧酸和酸酐、環(huán)氧乙烷乙二醇、聚 乙二醇、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、糖、葡萄糖、蔗糖、山梨聚糖、甘油、 多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素，以及它們的經(jīng)取 代的分子。如本領(lǐng)域中所公知的，術(shù)語(yǔ)"親水性"和"疏水性"是相對(duì)性的術(shù) 語(yǔ)。為了在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中用作添加劑，所述化合物包括極
性或帶電的親水性部分以及非極性的疏水性(親脂性)部分。
藥物化學(xué)中通常用于表征藥物化合物的相對(duì)親水性和疏水性的經(jīng)驗(yàn)
#是分配系數(shù)P，其為未電離的化合物在兩種不混溶溶劑(通常為辛 醇和水)的混合物的兩相中的濃度比例，使得P=([溶質(zhì)]辛醇/ [溶質(zhì)]水)。
log P越高化合物更加越疏水，log P越低化合物越親水。里賓斯基規(guī)則 (Lipinski， s rule)表明log P< 5的藥物化合物通常膜穿透性更強(qiáng)。 對(duì)于本發(fā)明的某些實(shí)施方案來(lái)說(shuō)，優(yōu)選所述添加劑的log P低于所要配 制的藥物的log P (作為一個(gè)實(shí)例，紫杉醇的log P為7.4)。藥物與添 加劑之間的較大log P差異有助于藥物的相分離。例如，如果添加劑的 log P比藥物的log P小得多，則所述添加劑可以加速藥物在水性環(huán)境 中從可能與其緊密粘附的器械的表面上釋放，從而在短暫的置入過(guò)程中 加速介入位點(diǎn)處向組織的藥物遞送。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，添加 劑的logP為負(fù)值。在其他實(shí)施方案中，添加劑的logP小于藥物的log P。雖然化合物的辛醇-水分配系數(shù)P或log P可以用作相對(duì)親水性和疏 水性的量度，但是它僅僅是一個(gè)可以用來(lái)限定適用于本發(fā)明的實(shí)施方案 的添加劑的粗略指導(dǎo)。
可用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的適合的添加劑包括，但不限于有機(jī)和 無(wú)機(jī)藥物賦形劑、天然產(chǎn)物及其衍生物(例如糖、維生素、氨基酸、肽、 蛋白質(zhì)和脂肪酸)、低分子量寡聚體、表面活性劑(陰離子的、陽(yáng)離子的、 非離子的和離子的)，以及它們的混合物。用于本發(fā)明的添加劑的下列詳 細(xì)列表僅出于示例性目的，并不是指所有的添加劑。許多其他添加劑均
可用于本發(fā)明。 表面活性劑
所述表面活性劑可以是任何適用于藥物組合物中的表面活性劑。這 類表面活性劑可以是陰離子的、陽(yáng)離子的、兩性離子的或非離子的。表 面活性劑的混合物以X4面活性劑與其他添加劑的結(jié)合物也屬于本發(fā)明 的范圍之內(nèi)。表面活性劑通常具有一個(gè)或多個(gè)長(zhǎng)脂肪鏈，例如可以直接 插入細(xì)胞膜的脂雙層以成為所述脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的一部分的脂肪酸，而所述表 面活性劑的其他組分會(huì)使所述脂質(zhì)結(jié)構(gòu)變松并且增強(qiáng)藥物的穿透和吸 收。造影劑^胺不具有這些性質(zhì)。通常用于表征表面活性劑的相對(duì)親水性和疏水性的經(jīng)驗(yàn)參數(shù)為親水
-親脂平衡("HLB"值)。具有較低HLB值的表面活性劑更加疏水，并且 在油中具有更高的溶解度，而具有較高HLB值的表面活性劑更加親水， 并且在水性溶液中具有更高的溶解度。使用HLB值作為粗略的指導(dǎo)，通 常認(rèn)為親水性表面活性劑為那些HLB值高于約10的化合物，以及HLB量 度通常不適用的陰離子的、陽(yáng)離子的或兩性離子的化合物。類似地，疏 水性表面活性劑為HLB值低于約10的化合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案 中，優(yōu)選較高的HLB值，因?yàn)樵黾拥挠H水性可能M進(jìn)疏水性藥物從所 述器械表面上的釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，所ii^面活性劑添加劑的HLB 高于IO。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述添加劑的HLB高于14?；蛘?，當(dāng)用 于在將器械置入耙位點(diǎn)之前防止藥物損失時(shí)，例如用在具有非常親水的 添加劑的藥物層之上的頂層涂層中時(shí)，優(yōu)選具有較低HLB的表面活性劑。
應(yīng)該理解，表面活性劑的HLB值僅僅是一個(gè)通常用于實(shí)現(xiàn)工業(yè)制劑， 例如藥物和美容乳劑的粗略指導(dǎo)。對(duì)于許多重要表面活性劑(包括數(shù)種 聚乙氧基化的表面活性劑)來(lái)說(shuō)，已經(jīng)有報(bào)道稱根據(jù)所選擇的用于確定 HLB值的經(jīng)驗(yàn)方法的不同，HLB值可以相差約8個(gè)HLB單位之多(Schott, J. Pharm. Sciences, 79(1)， 87-88 (1990))?？紤]到這些固有的困難 并且使用HLB值作為指導(dǎo)，可以鑒別出具有適合的親水性或疏水性的用 于如本文所述的本發(fā)明的實(shí)施方案的表面活性劑。
PEG-脂肪酸以及PEG-脂肪酸單酯和二酯
盡管聚乙二醇(PEG )本身不能起到表面活性劑的功能，但是許多PEG-脂肪酸酯具有有用的表面活性劑性質(zhì)。在所述PEG-脂肪酸單酯中，本發(fā) 明的實(shí)施方案中最經(jīng)常使用的是月桂酸酯、油酸酯和硬脂酸酯。優(yōu)選的 親水性表面活性劑包括PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8石更脂酸酯、 PEG-9油酸酯、PEG-10月桂酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12 油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯和PEG-20油酸酯。所述HLB 值的范圍為4-20。
聚乙二醇脂肪酸二酯還適合用作本發(fā)明實(shí)施方案的組合物中的表面 活性劑。最優(yōu)選的親水性表面活性劑包括PEG-20 二月桂酸酯、PEG-20 二油酸酯、PEG-20二硬脂酸酯、PEG-32二月桂酸酯和PEG-32二油酸酯。 所述HLB值的范圍為5-15。
通常，表面活性劑的混合物也可用在本發(fā)明的實(shí)施方案中，包括兩種或多種市售的表面活性劑的混合物以;5i^面活性劑與另一種或多種添
加劑的混合物。多種市售的PEG-脂肪酸酯為混合物或者單酯和二酯的形 式。
聚乙二醇甘油脂肪酸酯
優(yōu)選的親水性表面活性劑為PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂 酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-20甘油油酸酯和PEG-30甘油油酸酯。 醇-油酯交換產(chǎn)物
大量具有不同程度疏水性或親水性的表面活性劑可通過(guò)將醇或多元 醇與各種天然的和/或氬化的油反應(yīng)而制備。最通常使用的油為蓖麻油或 氬化的蓖麻油，或者可食用植物油例如玉米油、橄欖油、花生油、棕櫚 仁油、杏仁油或扁桃仁油。優(yōu)選的醇包括甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙 二醇、山梨糖醇和季戊四醇。在這些醇-油酯交換的表面活性劑中，優(yōu)選 的親水性表面活性劑為PEG-35蓖麻油(Incrocas-35 )、 PEG-40氳化蓖 麻油(Cremophor RH 40)、 PEG-25三油酸酯(TAGAT. RTM. TO )、 PEG-60 玉米油甘油酯(Crovol M70)、 PEG-60扁書匕仁油(Crovol A70)、 PEG-40 棕櫚仁油(Crovol PK70)、 PEG-50荒麻油(Emalex C-50 )、 PEG-50氬化 蓖麻油(Emalex HC-50 )、 PEG-8辛酸/癸酸甘油酯((Labrasol )和PEG-6 辛酸/癸酸甘油酯(Softigen 767 )。在該類別中，優(yōu)選的疏水性表面活 性劑包括PEG-5氬化蓖麻油、PEG-7氫化蓖麻油、PEG-9氬化蓖麻油、 PEG-6玉米油(Labraf il. RTM. M 2125 CS )、PEG-6扁桃仁油(Labraf il. RTM. M 1966 CS)、 PEG-6杏仁油(Labraf il. RTM. M 1944 CS )、 PEG-6橄欖油
(Labraf il. RTM. M 1980 CS )、 PEG-6花生油(Labrafil. RTM. M 1969 CS)、 PEG-6氬化棕櫚仁油(Labrafil. RTM. M 2130 BS )、 PEG-6棕櫚仁油
(Labrafil. RTM. M2130CS)、 PEG-6三油精甘油酯(Labraf il. RTM. b M 2735 CS)、 PEG-8玉米油(Labrafil. RTM. WL 2609 BS)、 PEG-20玉米油 甘油酯(Crovol M40)和PEG-20杏仁油甘油酯(Crovol A40)。 聚甘油脂肪酸
脂肪酸的聚甘油酯也是適合用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的表面活性 劑。在所述聚甘油脂肪酸酯中，優(yōu)選的疏水性表面活性劑包括聚甘油 油酸酯(Plurol Oleique)、聚甘油-2 二油酸酯(Nikkol DGD0 )、聚甘 油-IO三油酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油肉豆蔻酸 酯、聚甘油棕櫚酸酯和聚甘油亞油酸酯。優(yōu)選的親水性表面活性劑包括聚甘油-IO月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L )、聚甘油-10油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-0 )和聚甘油-10單油酸酯、聚甘油-10 二油酸酯(Caprol. RTM. PEG 860 )、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆 蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、聚甘油-10亞油酸酯、聚甘油-6硬脂酸 酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯和 聚甘油-6亞油酸酯。聚甘油聚蓖麻油酸酯(Polymuls)也是優(yōu)選的表面 活性劑。
丙二醇脂肪酸酯
丙二醇和脂肪酸的酯為適合用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的表面活性 劑。在該表面活性劑類別中，優(yōu)選的疏水性表面活性劑包括丙二醇單 月桂酸酯(Lauroglycol FCC )、丙二醇蓖麻油酸酯(Propymuls)、丙二 醇單油酸酯(Myverol P-06 )、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Captex. RTM. 200 )和丙二醇丙二醇二辛酸酯(Captex.RTM. 800 )。
固醇和固醇衍生物
固醇和固醇衍生物為適合用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的表面活性劑。 優(yōu)選的衍生物包括聚乙二醇衍生物。該類別中一種優(yōu)選的表面活性劑為 PEG-24膽固醇醚(Solulan C-24 )。
聚乙二醇山梨聚:糖脂肪酸酯
多種PEG-山梨聚糖脂肪酸酯是市售的并且適合于在本發(fā)明的實(shí)施方 案中用作表面活性劑。在所述PEG-山梨聚糖脂肪酸酯中，優(yōu)選的表面活 性劑包括PEG-20山梨聚糖單月桂酸酯(Tween-20)、 PEG-20山梨， 單棕櫚酸酯(Tween-40 )、PEG-20山梨聚糖單硬脂酸酯(Tween-60 )、PEG-20 山梨聚糖油酸酯(Tween-80)。月桂酸酯是優(yōu)選的，因?yàn)榕c油酸酯相比， 它們具有短的脂鏈，增加了藥物吸收。
聚乙二醇烷基酯
聚乙二醇和烷基醇的醚為適合用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的表面活性 劑。優(yōu)選的醚包括PEG-3油醚(Volpo 3)和PEG-4月桂基醚(Brij 30)。 糖及其衍生物
糖衍生物為適合用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的表面活性劑。該類別中 優(yōu)選的表面活性劑包括蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸?；?N-曱基葡萄糖胺、n-癸基-f>-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-p-D-吡喃麥芽糖 苷、n-十二烷基-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-p-D-麥芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-庚基-P -D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-P -D-硫代 葡萄糖苷、n-己基-p-D-吡喃葡萄糖苷、壬?；?N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-D-吡喃葡萄糖苷、辛?；?N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-p-D-吡喃 葡萄糖苷和辛基-P -D-硫代吡喃葡萄糖苷。 聚乙二醇烷基苯酚
多種PEG-烷基苯酚表面活性劑是市售的，例如PEG-10-100壬基苯酚 和PEG-15-IOO辛基苯酚醚、泰洛沙泊、辛苯聚醇、壬苯醇醚，并且適合 用在本發(fā)明的實(shí)施方案中。
聚氧乙烯-聚氧丙烯(P0E-P0P)嵌段共聚物
P0E-P0P嵌段共聚物為一類獨(dú)特的聚合物表面活性劑。所i^面活性 劑的獨(dú)特結(jié)構(gòu)一一具有比例和位置經(jīng)明確限定的親水性P0E和疏水性 POP部分一一提供了多種適合用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的表面活性劑。 這些表面活性劑具有多種商品名，包括Synperonic PE系列(ICI); Pluronic. RTM.系列(BASF )、 Emkalyx， Lutrol ( BASF )、 Supronic、 Monolan、 Pluracare和Plurodac。這些聚合物的通用名稱為"泊洛沙姆 (poloxamer)" (CAS 9003-11-6 )。這些聚合物具有下述通式
HO (C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH，其中"a" 和"b"分別表示聚氧乙烯 和聚氧丙烯單元的數(shù)目。
該類別的優(yōu)選的親水性表面活性劑包括泊洛沙姆108、188、217、238、 288、 338和407。該類別中優(yōu)選的疏水性表面活性劑包括泊洛沙姆124、 182、 183、 212、 331和335。
山梨聚糖脂肪酸酯
脂肪酸的山梨聚糖酯是適合用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的表面活性 劑。在這些酯中，優(yōu)選的疏水性表面活性劑包括山梨聚糖單月桂酸酯
(Arlacel 20)、山梨聚糖單棕櫚酸酯(Span-40)和山梨聚糖單油酸酯
(Span-80)、山梨聚糖單硬脂酸酯。
所述山梨聚糖單棕櫚酸酯一一維生素C的一種兩性分子的衍生物(具 有維生素C活性) 一一可以在增溶體系中發(fā)揮兩種重要作用。首先，它 具有可以調(diào)節(jié)微環(huán)境的有效的極性基團(tuán)。這些極性基團(tuán)是與使得維生素 C本身(抗壞血酸)成為可得的最易溶于水的有機(jī)固體化合物之一的相 同的基團(tuán)抗壞血酸可以約30 wt/wt %的比例溶于水中(例如，非常接 近于氯化鈉的溶解度)。其次，增加pH以便將所述抗壞血酸棕櫚酸鹽的一部分轉(zhuǎn)化為更加可溶的鹽，例如抗壞血酸棕櫚酸鈉。 離子表面活性劑
離子表面活性劑一一包括陽(yáng)離子、陰離子和兩性分子表面活性 劑一一均是適合用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的親水性表面活性劑。優(yōu)選的 離子表面活性劑包括季銨鹽、脂肪酸鹽和膽汁鹽。具體地，優(yōu)選的離子
表面活性劑包括苯扎氯銨、千索氯銨、氯化十六烷基嘧啶、十二烷基 三甲基溴化銨、十二烷^4^克酸鈉、二烷基曱基芐基氯化銨、氯化滕喜隆、 溴化度滅芬、疏代琥珀酸鈉的二烷基酯、二辛基硫代琥珀酸鈉、膽酸鈉 和?；悄懰徕c。這些季銨鹽為優(yōu)選的添加劑。它們?cè)谟袡C(jī)溶劑(例如乙 醇、丙酮和甲苯)中和水中均可溶解。這特別適用于醫(yī)療器械涂層，因 為它簡(jiǎn)化了所述制備和涂覆過(guò)程并且具有良好的粘附性質(zhì)。水不溶性藥 物通常可溶于有機(jī)溶劑。
一些本文所述的表面活性劑在加熱的條件下非常穩(wěn)定。它們可以經(jīng) 受住環(huán)氧乙烷滅菌處理。它們?cè)谒鰷缇^(guò)程中不會(huì)與藥物(例如紫杉 醇或雷帕霉素)反應(yīng)。所述羥基、酯、酰胺基團(tuán)是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈儾?可能與藥物反應(yīng)，而胺和脧基團(tuán)在滅菌過(guò)程中通常確實(shí)會(huì)與紫杉醇或雷 帕霉素反應(yīng)。此外，表面活性劑添加劑提高了所述涂層的完整性和質(zhì)量， 使得在處理過(guò)程中顆粒不會(huì)脫落。當(dāng)本文所述的表面活性劑與紫杉醇一 起配制的時(shí)候，實(shí)驗(yàn)證明它可以保護(hù)藥物以防止其在所述器械遞送過(guò)程 中過(guò)早釋放，同時(shí)在一個(gè)0.2-2分鐘的非常短的置入時(shí)間內(nèi)促進(jìn)紫杉醇 在所述乾位點(diǎn)快速釋放和洗脫。實(shí)發(fā)汪明，耙位點(diǎn)處的組織對(duì)藥物的吸 收出乎意料地高。
具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氣基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的化合物 所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、氟基、氛基、酸、酰胺或酯部分 的化合物包括氣基醇、羥基羧酸、酯、酸酐、羥基酮、羥基內(nèi)酯、羥 基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán)氧乙烷、乙二醇、M酸、肽、蛋白質(zhì)、山 梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、酯類、鹽類、維生 素、氨基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物，以及它們的經(jīng)取代的分子。具有一個(gè)或 多個(gè)羥基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分且分子量低于 5， 000-10， 000的親水性化合物在某些實(shí)施方案中是優(yōu)選的。在其他實(shí)施 方案中，所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、氛基、羧基、酸、酰胺或酯 部分的添加劑的分子量?jī)?yōu)選地低于1000-5, 000，或者更優(yōu)選地低于750-1, 000,或者最優(yōu)選地低于750。在這些實(shí)施方案中，所述添加劑的 分子量?jī)?yōu)選地低于所要遞送的藥物的分子量。此外，所述添加劑的分子 量?jī)?yōu)選地高于80,因?yàn)榉肿恿康陀?0的分子非常容易蒸發(fā)而不會(huì)留在 醫(yī)療器械的涂層中。小分子可以快速地?cái)U(kuò)散。它們本身可以容易地從所 述遞送球嚢上釋放，加速藥物釋放，并且當(dāng)藥物與身體內(nèi)腔的組織結(jié)合 時(shí)它們可以從藥物上擴(kuò)散離開。
在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選四個(gè)以上羥基基團(tuán)，例如對(duì)于高分子量添 加劑的情況。大分子擴(kuò)散緩慢。如果添加劑或化合物的分子量較高，例 如如果分子量在800以上、1000以上、1200以上、1500以上或2000以 上；則大分子從所述醫(yī)療器械表面上的洗脫可能會(huì)太過(guò)緩慢以至于不能 在2分鐘內(nèi)釋放藥物。如果這些大分子包含四個(gè)以上鞋基基團(tuán)，則它們 的親水性質(zhì)升高，這對(duì)于相對(duì)較大的分子快速^^丈藥物是必需的。所述 升高的親水性有助于將涂層從球嚢上洗脫下來(lái)，加速藥物釋放，以及增 強(qiáng)或促進(jìn)藥物穿過(guò)水屏障和脂雙層的極性首基滲入組織。優(yōu)選羥基基團(tuán) 作為親水性基團(tuán)，因?yàn)樗惶赡芘c水不溶性藥物(例如紫杉醇或雷帕 霉素)反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，所述具有四個(gè)以上羥基基團(tuán)的化合物
的熔點(diǎn)為120 x:或120 t:以下。在某些實(shí)施方案中，所述具有四個(gè)以上 羥基基團(tuán)的化合物具有三個(gè)在立體構(gòu)型中全部位于該分子一側(cè)的相鄰的 羥基基團(tuán)。例如，山梨糖醇和木糖醇均具有三個(gè)在立體構(gòu)型中全部位于 該分子一側(cè)的相鄰的羥基基團(tuán)，而半乳糖醇則沒(méi)有。這種差異影響了同 分異構(gòu)體的物理性質(zhì)，例如熔點(diǎn)溫度。所述三個(gè)相鄰羥基基團(tuán)的立體構(gòu) 型可能會(huì)增強(qiáng)藥物的結(jié)合。這將使得所述水不溶性藥物與親水性添加劑 的相容性提高，并使藥物的組織攝取和吸收提高。
一些本文所述的具有一個(gè)或多個(gè)羥基、胺、羰基、羧基或酯部分的 化合物在加熱時(shí)非常穩(wěn)定。它們可以經(jīng)受住環(huán)氧乙烷滅菌處理，在滅菌
過(guò)程中不會(huì)與所述水不溶性藥物紫杉醇或雷帕霉素反應(yīng)。另一方面，L-抗壞血酸及其鹽和二乙醇胺并非必然經(jīng)受得住這類滅菌處理，并且它們 會(huì)與紫杉醇反應(yīng)。因此，L-抗壞血酸和二乙醇胺需要一種不同的滅菌方 法。羥基、酯和酰胺基團(tuán)是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈儾惶赡芘c治療劑(例如 紫杉醇或雷帕霉素)反應(yīng)。有時(shí)，胺和脧基團(tuán)確實(shí)會(huì)與紫杉醇反應(yīng)，例 如實(shí)驗(yàn)證明，苯曱酸、龍膽酸、二乙醇胺和抗壞血酸在環(huán)氧乙烷滅菌、 加熱和陳化過(guò)程中是不穩(wěn)定的，并且與紫杉醇反應(yīng)。當(dāng)本文所述的化合
74物是使用紫杉醇配制的時(shí)候，頂層涂層是有利的，以防止在置入到乾位 點(diǎn)之前藥物在器械遞送過(guò)程過(guò)早損失，因?yàn)橛H水性小分子有時(shí)太容易釋 放藥物。本文的化合物在置入到耙位點(diǎn)的過(guò)程中快速地將藥物從所述球 嚢上洗脫下來(lái)。令人吃驚的是，盡管當(dāng)所述涂層含有這些添加劑時(shí)在將 器械運(yùn)送到靼位點(diǎn)的過(guò)程中一些藥物會(huì)損失，但是實(shí)驗(yàn)證明，在使用添
加劑例如羥基內(nèi)酯(例如核糖酸內(nèi)酯和葡糖酸內(nèi)酯)置入僅0.2-2分鐘 后，組織對(duì)藥物的吸收出乎意料地高。 脂溶性維生素及其鹽
維生素A、 D、 E和K具有多種形式和原維生素形式，其中一些形式 的維生素A、 D、 E和K被認(rèn)為是脂溶性維生素，除這些之外，許多其他 維生素以及維生素來(lái)源或密切相關(guān)的物質(zhì)也是脂溶性的并且具有極性基 團(tuán)和相對(duì)高的辛醇-水分配系數(shù)。顯然，這些化合物的一般類別均具有安 全使用歷史和高效益風(fēng)險(xiǎn)比，j吏得它們可以在本發(fā)明的實(shí)施方案中用作
添加劑o
脂溶性維生素衍生物和/或來(lái)源的下列實(shí)例也可用作添加劑a-維 生素E、 P-維生素E、 Y-維生素E、 5-維生素E、醋酸維生素E、麥角 固醇、l-oc-癉膽骨化醇、維生素D2、維生素D3、 a-胡蘿卜素、0-胡 蘿卜素、Y-胡蘿卜素、維生素A、呋喃硫胺、羥曱基核黃素、奧托琉胺、 丙硫硫胺、核黃素、苯酰乙烯硫胺、二氫維生素K1、甲萘氫醌二乙酸酯、 甲萘氫醌二丁酸酯、甲萘氫醌二硫酸酯、甲萘氫醌、維生素K1、維生素 Kl氧化物、維生素K2和維生素K--S (II )。葉酸也屬于這種類型，盡管 它在生理性pH下是水溶性的，但是它可以被配制為游離酸形式。可用在 本發(fā)明的實(shí)施方案中的脂溶性維生素的其他衍生物可以很容易地經(jīng)由與 親水性分子的公知化學(xué)反應(yīng)來(lái)獲得。
水溶性維生素及其兩性分子衍生物
各種形式的維生素B、維生素C、維生素U、葉酸和一些與甲萘氫醌 相關(guān)的多種形式的維生素/原維生素^Li人為是水溶性維生素。它們還可能 會(huì)與疏水性部分或多價(jià)離子綴合或復(fù)合成為具有相對(duì)高的辛醇-水分配 系數(shù)和極性基團(tuán)的兩性分子形式。這些化合物還具有較低的毒性和較高 的效益風(fēng)險(xiǎn)比，使得它們可以在本發(fā)明的實(shí)施方案中用作添加劑。它們 的鹽也可以在本發(fā)明中用作添加劑。水溶性維生素和矛汙生物的實(shí)例包括 但不限于乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸、西托琉胺、環(huán)硫胺、右泛醇、煙酰胺、煙酸、吡噴醛-5-磷酸、抗壞血酸煙酰胺、核黃素、核黃素磷酸、 硫胺、葉酸、甲萘二酚二磷酸、曱基萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生 素B12、維生素K5、維生素K6、維生素K6和維生素U。如上文所述，葉 酸在寬的pH范圍包括生理pH下也是水溶性的，與鹽一樣。
其中存在氨基或其他堿性基團(tuán)的化合物可以很容易地通過(guò)與含疏水 性基團(tuán)的酸進(jìn)行酸-M應(yīng)來(lái)加以修飾，所述酸例如脂肪酸(特別是月桂 酸、油酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸或2-乙基己酸)、低溶解性g 酸、苯曱酸、水楊酸或酸性脂溶性維生素(例如核黃素)。其他化合物可 以通過(guò)以下方法獲得使這類酸與所述維生素上的另一個(gè)基團(tuán)(例如羥 基基團(tuán))反應(yīng)以形成諸如酯鍵等的鍵。含有酸性基團(tuán)的水溶性維生素的 衍生物可以在與含疏水性基團(tuán)的反應(yīng)物(例如硬酯酰胺或核黃素)的反 應(yīng)中產(chǎn)生，以生成可用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的化合物。棕櫚酸酯鏈與 維生素C的鏈合產(chǎn)生抗壞血酸棕櫚酸酯。
M酸及其鹽
丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨 酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、 曱硫氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸及它 們的衍生物是本發(fā)明的實(shí)施方案中的其他有用的添加劑。
某些氨基酸一一以它們的兩性離子的形式和/或以具有單價(jià)或多價(jià) 離子的鹽的形式一一具有極性基團(tuán)、相對(duì)高的辛醇-水分配系數(shù)，并且可 以用在本發(fā)明的實(shí)施方案中。在本公開的上下文中，我們用"低溶解性 氛基酸"來(lái)指在未緩沖處理的水中的溶解度低于約4% (40 mg/ml)的氨 基酸。這些氨基酸包括胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、 苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸。
還可以使用M酸二聚體、糖-綴合物和其他衍生物。通過(guò)本領(lǐng)域中 公知的簡(jiǎn)單反應(yīng)，可以將親水性分子與疏水性氨基酸連接起來(lái)，或者將 疏水性分子與親水性氨基酸連接起來(lái)，以制備可用在本發(fā)明的實(shí)施方案 中的其他添加劑。
兒茶酚胺——例如多巴胺、左旋多巴、卡比多巴和DOPA——也可以 用作添加劑。
寡肽、肽和蛋白質(zhì)
寡肽和肽可用作添加劑，因?yàn)槭杷院陀H水性氨基酸容易偶聯(lián)，并且可以對(duì)氨基酸的各種序列進(jìn)行測(cè)試以最大限度地促進(jìn)藥物對(duì)組織的滲 透。
蛋白質(zhì)也可以在本發(fā)明的實(shí)施方案中用作添加劑。例如，血清白蛋 白是一種特別優(yōu)選的添加劑，因?yàn)樗撬苄缘牟⑶液性S多可與藥物
結(jié)合的疏水性部分在對(duì)人進(jìn)行靜務(wù)嫌注后，89%-98%的紫杉醇與白蛋白 結(jié)合，92%的雷帕霉素(最初為97%)與白蛋白結(jié)合。此外，紫杉醇在PBS 中的溶解度在加入BSA后增加了 20倍以上。白蛋白天然地在血清中以高 濃度存在，因此可以非常安全的用在Aj6i管內(nèi)。
其他有用的蛋白質(zhì)包括但不限于，其他白蛋白、免疫球蛋白、免疫 球蛋白(immunoglobulin )、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白 (immunoglobin)、 a-2-巨球蛋白、纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、血纖蛋白 原、脂肪酶等。
有機(jī)酸以及它們的酯和酸酐
實(shí)例為乙酸和酸酐、苯甲酸和酸酐、二亞乙基三胺五乙酸二酐、乙 二胺四乙酸二酐、馬來(lái)酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二羥乙酸酸酐、戊二 酸酸酐、抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、草酸、天冬氨酸、煙酸、 2-吡咯烷酮-5-羧酸和2-吡咯烷酮。
這些酯和酸酐在有機(jī)溶劑(例如乙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙 酯)中是可溶的。所述水不溶性藥物可以被溶解在含有這些酯和酸酐的 有機(jī)溶劑中，然后被容易地涂覆到所述醫(yī)療器械上，然后在高pH條件下 被水解。經(jīng)水解的酸酐或酯為酸或醇，它們是水溶性的并且可以有效地 攜帶所述藥物離開所述器械a血管壁。
具有一個(gè)或多個(gè)羥基、胺、羰基、g或酯基團(tuán)的其他化合物
根據(jù)實(shí)施方案的添加劑包括氨基醇、醇、胺、酸、酰胺和羥基酸， 具有環(huán)狀和線性的脂肪族和芳族基團(tuán)。實(shí)例為L(zhǎng)-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡曱胺、 還原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、幾基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄 糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi) 酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯曱酸、羥基苯 甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克替醇、 山梨糖醇、葡萄糖醇、磷酸糖、磷酸吡喃葡萄糖、硫酸糖、芥子酸、香 草酸、香草醛、對(duì)羥基苯甲酸曱酯、對(duì)羥基苯曱酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、
麥芽糖、阿拉伯糖、來(lái)蘇糖、果糖、環(huán)糊精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、對(duì) 乙酰Jl^酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素 沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、上述任何有機(jī) 酸和胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二 (乙二醇)、三 (乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚體、二 (丙 二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡 聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它們的衍生物和結(jié)合物。 添加劑的結(jié)合物也可用于本發(fā)明。
一個(gè)實(shí)施方案包括兩種添加劑的結(jié)合物或混合物，例如第一種添加 劑包括表面活性劑，第二種添加劑包括具有一個(gè)或多個(gè)羥基、胺、氣基、 羧基或酯基團(tuán)的化合物。
表面活性劑與水溶性小分子(具有一個(gè)或多個(gè)羥基、胺、羰基、羧 基或酯基團(tuán)的化合物)的結(jié)合物或混合物均是有利的。包括兩種添加劑 與水不溶性藥物的混合物的制劑在某些情況下優(yōu)于單獨(dú)包括所述兩種添 加劑中任一種的混合物。與疏水性藥物和表面活性劑的結(jié)合相比，所述 疏水性藥物和極易溶于水的小分子的結(jié)合更弱。它們通常與所述水溶性 小分子相分離，這會(huì)導(dǎo)致涂層均勻度和完整性欠佳。所述水不溶性藥物 的Log P同時(shí)高于所ii^面活性劑的Log P和水溶性小分子的Log P。 然而，所^面活性劑的LogP通常高于所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、胺、 羰基、羧基或酯基團(tuán)的化合物的Log P。所述表面活性劑具有相對(duì)高的 Log P (通常高于0)而所述水溶性分子具有低的Log P (通常低于0)。 一些表面活性劑一一 當(dāng)在本發(fā)明的實(shí)施方案中被用作添加劑時(shí)一一與所 述水不溶性藥物和所述醫(yī)療器械的表面粘附得如此之強(qiáng)，以至于藥物在
所述耙位點(diǎn)不能快速地從所述醫(yī)療器械的表面上釋放出來(lái)。另 一方面， 一些水溶性小分子(具有一個(gè)或多個(gè)鞋基、胺、 、氣基或酯基團(tuán)的 化合物)與所述醫(yī)療器械粘附得如此之弱以至于它們?cè)诘竭_(dá)所述耙位點(diǎn) 之前即已釋放藥物，例如在涂層的球嚢導(dǎo)管移動(dòng)到介入的耙位點(diǎn)的過(guò)程 中釋放到血清中。令人吃驚的是，通過(guò)調(diào)整所述制劑中親水性小分子與 表面活性劑濃度的比例，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在某些情況下移動(dòng)過(guò)程中的 涂層穩(wěn)定性以及當(dāng)膨脹且與治療性介入的耙位點(diǎn)的體腔壁組織接觸時(shí)的 快速藥物釋放均優(yōu)于單獨(dú)包括任一種添加劑的制劑。此外，在存在表面活性劑時(shí)，所述水不溶性藥物與所述高度水溶性分子之間的互溶性和相 容性均得以提高。所述表面活性劑還通過(guò)其與所述藥物和小分子的良好 的粘附力提高了涂層的均勻度和完整性。所i^面活性劑的長(zhǎng)鏈?zhǔn)杷?部分與藥物緊密結(jié)合，同時(shí)所述表面活性劑的親水性部分與所述水溶性 小分子結(jié)合。
所述混合物或結(jié)合物中的表面活性劑包括所有本文所述的用于本發(fā)
明的實(shí)施方案的表面活性劑。所述混合物中的表面活性劑選自PEG脂 肪酸酯、PEG co-3脂肪酸酯和醇、甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、 PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂、 Tween20、 Tween40、 Tween60、 Tween-80、對(duì)一異壬基苯氧基縮水甘油、 PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG甘 油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘 油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸 酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-IO月桂酸酯、 聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、PEG 山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨彩瞎單油酸酯、PEG山梨聚糖硬脂酸酯、 PEG油基醚、PEG月桂醚、Tween 20、 Tween 40、 Tween 60、 Tween 80、 辛苯聚醇、壬苯醇醚(monoxynol)、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖 單月桂酸酯、癸?；?N-曱基葡萄糖胺、n-癸基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷 基-P-D-麥芽糖苷、庚?；?N-曱基葡萄糖胺、n-庚基-p-D-吡喃葡萄糖 苷、n-庚基-D-硫代葡萄糖苷、n-己基-0-D-吡喃葡萄糖苷、壬?；?-N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-p-D-吡喃葡萄糖苷、辛?；?N-甲基葡萄糖 胺、n-辛基-p-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-0-D-硫代吡喃葡萄糖苷及其衍 生物。
在所述混合物或結(jié)合物中具有一個(gè)或多個(gè)羥基、胺、羰基、羧基或 酯基團(tuán)的化合物包括所有本文所述的用于本發(fā)明的實(shí)施方案的具有一個(gè) 或多個(gè)羥基、胺、羰基、氯基或酯基團(tuán)的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施 方案中，在所述混合物中具有一個(gè)或多個(gè)羥基、胺、羰基、g或酯基 團(tuán)的化合物具有至少一個(gè)羥基基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，例如對(duì)于高分 子量添加劑的情況，優(yōu)選四個(gè)以上羥基基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，所述 具有四個(gè)以上羥基基團(tuán)的化合物的熔點(diǎn)為120 。C或120 TC以下。大分子擴(kuò)散緩慢。如果添加劑或化合物的分子量較高，例如如果分子量在800 以上、1000以上、1200以上、1500以上或2000以上；則大分子從所述 醫(yī)療器械表面上的洗脫可能會(huì)太過(guò)緩慢以至于不能在2分鐘內(nèi)釋放藥 物。如果這些大分子包含四個(gè)以上羥基基團(tuán)，則它們具有升高的親水性 質(zhì)，這是相對(duì)較大的分子快速釋放藥物是必需的。所述升高的親水性有 助于將涂層從球嚢上洗脫下來(lái)，加速藥物釋放，以及增強(qiáng)或促進(jìn)藥物穿 過(guò)水屏障和脂雙層的極性首基滲入組織。優(yōu)選羥基基團(tuán)作為親水性基團(tuán)，
因?yàn)樗惶赡芘c水不溶性藥物(例如紫杉醇或雷帕霉素)反應(yīng)。
在混合物中具有一個(gè)或多個(gè)羥基、胺、羰基、羧基或酯基團(tuán)的化合 物選自L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、 三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、還原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄 糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi) 酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、葡糖胺、谷 氨酸、苯甲醇、苯曱酸、羥基苯曱酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸 鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克替醇、山梨糖醇、葡萄糖醇、磷酸糖、磷酸 吡喃葡萄糖、硫酸糖、芥子酸、香草酸、香草醛、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、 對(duì)羥基苯曱酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、核 糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、阿拉伯糖、來(lái)蘇糖、果糖、 環(huán)糊精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸 賴氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙 泊酚、乳酸、乙酸、上述任何有機(jī)酸和胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多 甘油、半乳糖醇、二 (乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二 醇)、聚(乙二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇) 和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共 聚物，以及它們的衍生物和結(jié)合物。
表面活性劑和水溶性小分子的混合物或結(jié)合物可以同時(shí)有助于兩種 活性。所述水不溶性藥物通常與高度水溶性化合物的相容性較弱，而所 述表面活性劑提高了相容性。所^面活性劑還提高了所述涂層質(zhì)量、 均勻度和完整性，并且在處理過(guò)程中顆粒不會(huì)從所述球嚢上脫落。所述 表面活性劑減少了在移動(dòng)至耙位點(diǎn)的過(guò)程中的藥物損失。所述水溶性化 合物增強(qiáng)了所述藥物從所述球嚢上的釋放，以及所述藥物在組織中的吸 收。實(shí)驗(yàn)證明，所述結(jié)合物在以下兩方面極其有效在移動(dòng)過(guò)程中防止
80藥物釋放，以及在0.2-2分鐘的非常短暫的置入之后在組織中達(dá)到高藥 物水平。此外，在動(dòng)物研究中，它可有效地減輕動(dòng)脈狹窄和晚期管腔丟 失。
一些所i^面活性劑和水溶性小分子的混合物或結(jié)合物在加熱時(shí)非 常穩(wěn)定。它們可以禁受住環(huán)氧乙烷滅菌處理，在滅菌過(guò)程中不會(huì)與所述 水不溶性藥物紫杉醇或雷帕霉素反應(yīng)。羥基、酯和酰胺基團(tuán)是優(yōu)選的，
因?yàn)樗鼈儾惶赡芘c治療劑(例如紫杉醇或雷帕霉素)反應(yīng)。有時(shí)，胺 和酸基團(tuán)確實(shí)會(huì)與紫杉醇反應(yīng)，并且在環(huán)氧乙烷滅菌、加熱和陳化過(guò)程 中是不穩(wěn)定的。當(dāng)將本文所述混合物或結(jié)合物與紫杉醇一起制劑時(shí)，頂 層涂層是有利的，以便在置入所述器械的過(guò)程中保護(hù)所述藥物層并且防 止藥物過(guò)早損失。
優(yōu)選的添加劑包括對(duì)-異壬基苯氡基縮水甘油、PEG甘油油酸酯、 PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸 酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油 -6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10 油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、PEG山梨聚糖 單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單油酸酯、PEG山 梨聚糖硬脂酸酯、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、 蔗糖單月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-癸基-p -D-吡喃葡萄糖苷、 n-癸基-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二 烷基-P-D-麥芽糖苷、庚?；?N-曱基葡萄糖胺、n-庚基-p-D-吡喃葡萄 糖苷、n-庚基-D-硫代葡萄糖苷、n-己基-p-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰 基-N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-p-D-吡喃葡萄糖苷、辛?；?N-曱基葡萄 糖胺、n-辛基-p-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-p-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱 氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天 冬氨酸、谷氨酸和曱硫氨酸(氨基酸)；西托硫胺；環(huán)硫胺、右泛醇、煙 酰胺、煙酸及其鹽、吡,醛-5-磷酸、抗壞血酸煙酰胺、核黃素、核黃素 磷酸、硫胺、葉酸、甲萘二酚二磷酸、曱基萘醌亞硫酸氯鈉、曱萘多昔、 維生素B12、維生素K5、維生素K6、維生素K6和維生素U (維生素)； 白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin), ^h^白、血紅蛋白、溶菌酶、 免疫球蛋白(immunoglobin)、 a-2-巨球蛋白、纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、 血纖蛋白原、脂肪酶、苯扎氯銨、千索氯銨、十二烷基三甲基溴化銨、十二烷基疏酸鈉、二烷基曱基節(jié)基氯化銨、和硫代琥珀酸鈉的二烷基酯、
L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、 二乙醇胺、葡甲胺、還原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基 酮、鞋基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖 酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲 醇、苯甲酸、羥基苯曱酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、 乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì) 鞋基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、環(huán)糊精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、 對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶 素沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有機(jī)酸 和有機(jī)胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、 三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇) 寡聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它們的衍生物和結(jié)合 物(具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、羰基、羧基或酯基團(tuán)的化合物)。這些 添加劑中的一些可同時(shí)溶于水和有機(jī)溶劑。它們具有良好的粘附性質(zhì)， 并且可與聚酰胺醫(yī)療器械、例如球嚢導(dǎo)管的表面粘附。因此，它們可被 用在本發(fā)明的實(shí)施方案的粘合層、頂層和/或藥物層中。所述芳族和脂肪 族基團(tuán)增加了水不溶性藥物在所述涂層溶液中的溶解度，并且所迷醇和 酸的極性基團(tuán)加快了藥物對(duì)組織的滲透。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的其他優(yōu)選的添加劑包括氨基醇和有機(jī)酸的 結(jié)合物或混合物或酰胺反應(yīng)產(chǎn)物。實(shí)例為賴氨酸/谷氨酸、賴氨酸醋酸 鹽、乳糖酸/葡甲胺、乳糖酸/氨丁三醇(tromethanemine)、乳糖酸/二 乙醇胺、乳酸/葡甲胺、乳酸/氨丁三醇、乳酸/二乙醇胺、龍膽酸/葡甲 胺、龍膽酸/氨丁三醇、龍膽酸/二乙醇胺、香草酸/葡甲胺、香草酸/氨 丁三醇、香草酸/二乙醇胺、苯甲酸/葡曱胺、苯曱酸/氨丁三醇、苯曱酸 /二乙醇胺、乙酸/葡甲胺、乙酸/氨丁三醇和乙酸/二乙醇胺。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的其他優(yōu)選的添加劑包括羥基酮、羥基內(nèi)酯、 羥基酸、羥基酯和羥基酰胺。實(shí)例為葡萄糖酸內(nèi)酯、D-葡庚糖酸-l，4-內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、三鞋基丁酸內(nèi)酯、 核糖酸內(nèi)酯、葡糖醛酸、葡糖酸、龍膽酸、乳糖酸、乳酸、對(duì)乙酰JL^ 酚，香草酸、芥子酸、羥基苯曱酸、對(duì)羥基苯甲酸曱酯、對(duì)羥基苯曱酸
82丙酯和它們的衍生物。
可用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的其他優(yōu)選的添加劑包括核黃素、核 黃素-磷酸鈉、維生素D3、葉酸(維生素B9)、維生素12、 二亞乙基三 胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、馬來(lái)酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二 羥乙酸酸酐、戊二酸酸酐、L-抗壞血酸、硫胺、煙酰胺、煙酸、2-吡咯 烷酮-5-羧酸、胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、 天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和曱硫氨酸。
從結(jié)構(gòu)的角度來(lái)看，這些添加劑享有結(jié)構(gòu)相似性并且與水不溶性藥 物(例如紫杉醇和雷帕霉素)相容。它們通常含有雙鍵，例如芳族或脂 肪族結(jié)構(gòu)中的C=C、 C-N、 C=0。這些添加劑還含有胺、醇、酯、酰胺、 酸酐、羧酸和/或羥基基團(tuán)。它們可與藥物形成氫鍵和/或范德華相互作 用。它們還可用在所述涂層的頂層中。例如，含有一個(gè)或多個(gè)羥基、羧 基或胺基團(tuán)的化合物特別適合用作添加劑，因?yàn)樗鼈兛纱龠M(jìn)藥物從所述 器械表面釋放并且容易地置換出細(xì)胞膜的極性首基和表面蛋白附近的 水，并且因此可以移除這種對(duì)疏水性藥物滲透性的屏障。它們加快疏水 性藥物從球嚢上離開并到達(dá)細(xì)胞膜和組織的脂質(zhì)層，所述細(xì)胞膜和組織 的脂質(zhì)層與該疏水性藥物的親和力非常高。它們還可以攜帶或加快藥物 從所述球嚢上離開進(jìn)入到更加水性的環(huán)境中，例如已經(jīng)因球嚢血管成形 術(shù)或支架展開受到損傷的脈管組織的細(xì)胞間隙。添加劑(例如聚甘油脂 肪酸酯、脂肪酸的抗壞血酸酯、糖脂、脂肪酸的醇和醚)具有可以整合 到靶組織膜的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)中的脂肪鏈，攜帶藥物到達(dá)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)。 一些所述 的氨基酸、維生素和有機(jī)酸的結(jié)構(gòu)中具有芳族C-N基團(tuán)，以及氨基、羥 基和羧酸成分。它們具有可與疏水性藥物(例如紫杉醇或雷帕霉素)結(jié) 合或復(fù)合的結(jié)構(gòu)部分，并且它們還具有可通過(guò)移除位于疏水性藥物和細(xì) 胞膜的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)之間的屏障來(lái)促進(jìn)組織穿透。
例如，異壬基苯基聚縮水甘油(01in-10G和Surfactant-10G)、 PEG 甘油單油酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯(Arlacel 20)、山梨聚糖單棕櫚酸 酯(Span-40)、山梨聚糖單油酸酯(Span-80 )、山梨聚糖單硬脂酸酯、 聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯和聚甘油 -10硬脂酸酯在其親水性部分中都具有四個(gè)以上的羥基基團(tuán)。這些羥基 基團(tuán)對(duì)所述血管壁的親和力非常強(qiáng)，并且可以置換出氫結(jié)合的水分子。 同時(shí)，它們具有可以同時(shí)與疏水性藥物復(fù)合并且整合到細(xì)胞膜的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)中成為所述脂質(zhì)結(jié)構(gòu)一部分的脂肪酸、醇、醚和酯的長(zhǎng)鏈。靶細(xì)胞脂 質(zhì)膜的這種變形或變松可能會(huì)進(jìn)一步加快疏水性藥物向組織中的滲透。
對(duì)于另一個(gè)實(shí)例，L-抗壞血酸、碌u胺、馬來(lái)酸、煙酰胺和2-吡咯烷 酮-5-羧酸全部具有非常高的水和乙醇溶解度，以及低的分子量和小的尺 寸。它們還具有包括芳族C=N、氬基、羥基和羧脧基團(tuán)的結(jié)構(gòu)成分。這 些結(jié)構(gòu)均與紫杉醇和雷帕霉素具有非常好的相容性，并且可以增加這些
水不溶性藥物在水中的溶解度，增強(qiáng)組織對(duì)它們的吸收。然而，它們對(duì) 所述醫(yī)療器械的表面的粘附通常較弱。因此，優(yōu)選地，它們與其他添加 劑一起被用在藥物層和頂層中，此時(shí)它們被用于增強(qiáng)藥物吸收。維生素 D2和D3特別有用，因?yàn)樗鼈儽旧砭哂锌乖侏M窄作用并且可以減輕血栓 形成，特別是當(dāng)與紫杉醇結(jié)合使用時(shí)。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述添加劑在水性溶劑中和有機(jī)溶劑中均 是可溶的。在這些實(shí)施方案中，缺少足夠的親水性部分并且不溶于水性 溶劑(例如染料蘇丹紅)的極其疏水的化合物不能用作添加劑。蘇丹紅 也是具遺傳毒性的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述施加到醫(yī)療器械表面上的至少一種治療劑 的濃度密度為約1-20 ng/mm2，或者更優(yōu)選約2-6 jig/mm2。在一個(gè)實(shí)施 方案中，所述施加到醫(yī)療器械表面上的至少一種添加劑的濃度密度為約 1-20 jag/mm2'在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述涂層中添加劑與藥物的重量 比例為約20-0. 05,優(yōu)選約10-0. 5,或者更優(yōu)選約5-0.8。
所述涂層中治療劑與添加劑的相對(duì)量會(huì)才艮據(jù)應(yīng)用環(huán)境而變化。添加 劑的最佳量取決于，例如所選擇的具體的治療劑和添加劑、形成膠團(tuán)時(shí) 表面改性劑的臨界膠團(tuán)濃度、表面活性劑的親水-親脂-平衡(HLB)或添 加劑的辛醇-水分配系數(shù)(P)、所述添加劑的熔點(diǎn)、所述添加劑和/或治 療劑的水溶解度、所i^面改性劑7JC溶液的表面張力等。
所述添加劑以這樣的量存在于本發(fā)明的實(shí)施方案的示例性涂層組合 物中，即所述量使得在使用水性溶液稀釋時(shí)，載體形成一個(gè)澄清的水性 分散液或乳液或溶液，并在水性和有機(jī)溶液中含有所述疏水性治療劑。 當(dāng)表面活性劑的相對(duì)量過(guò)高時(shí)，所得a液看上去是"混濁的"。
所述水性分散液的光學(xué)透明度可以使用用于濁度評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)定量技 術(shù)來(lái)加以測(cè)量。 一種用于測(cè)量濁度的常規(guī)方法是測(cè)量該溶液所透過(guò)的給 定波長(zhǎng)光的量，例如使用紫外-可見光分光光度計(jì)。使用這種測(cè)量方法，光學(xué)透明度對(duì)應(yīng)于高透光度，因?yàn)檩^混法的溶液將^t射更多的入射光， 導(dǎo)致較低的透光度測(cè)量值。
另一種測(cè)定通過(guò)水性界面層光學(xué)透明度和載流子擴(kuò)散(carrier diffusivity)的方法是定量地測(cè)量組成M液的顆粒的粒度。這些測(cè)量 可以使用市售的粒度分析儀來(lái)進(jìn)行。
其他考慮因素將會(huì)進(jìn)一步告知技術(shù)人員如何選擇不同添加劑的具體 比例。這些考慮因素包括所述添加劑的生物相容性程度以及所提供的疏 水性治療劑的所需劑量。
治療劑
可用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的藥物或生物活性材料可以是任何治療 劑或物質(zhì)。所述藥物可以具有各種物理狀態(tài)，例如分子分布、結(jié)晶形式 或聚蔟形式。特別適用于本發(fā)明的實(shí)施方案的藥物的實(shí)例為親脂性的基 本上不溶于水的藥物，例如紫杉醇、雷帕霉素、柔紅霉素、多柔比星、 拉帕醌、維生素D2和D3，以及它們的類似物和衍生物。這些藥物特別 適合于用于治療脈管系統(tǒng)的組織的球嚢導(dǎo)管上的涂層中。
其他可用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的藥物包括但不限于，糖皮質(zhì)激素 (例如地塞米松、倍他米松)、水蛭素、血管肽素、阿司匹林、生長(zhǎng)因子、 反義劑(antisense agent )、抗癌劑、抗增殖劑、寡核苷酸，以及更通 常地，抗血小板劑、抗凝血?jiǎng)?、抗有絲分裂劑、抗氧化劑、抗代謝劑、 抗趨化劑和抗炎劑。
還可用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的是，例如可抑制炎癥并且/或者使肌 細(xì)胞平滑或使成纖維細(xì)胞增殖的多核苷酸、反義片段(antisense )、 RNAi 或siRNA。
抗血小板劑可以包括諸如阿司匹林和雙嘧達(dá)莫的藥物。阿司 分類為止痛藥、退熱藥、抗炎藥和抗血小板藥。雙嘧達(dá)莫是一種與阿司 匹林類似的藥物，即它具有抗血小板特征。雙嘧達(dá)莫還被分類為冠動(dòng)脈 血管舒張劑?？捎迷诒景l(fā)明的實(shí)施方案中的抗凝血?jiǎng)┛梢园ɡ绺嗡亍?魚精蛋白、水蛭素和蜱抗凝血?jiǎng)??？寡趸瘎┛梢园ㄆ樟_布考?？乖鲋?劑可以包括諸如氨氯地平和多沙喳嗪的藥物?？梢杂迷诒景l(fā)明的實(shí)施方 案中的抗有絲分裂劑和抗代謝劑包括諸如曱氨蝶呤、硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新 堿、長(zhǎng)春堿、5-氟尿嘧啶、阿霉素和絲裂霉素的藥物?？捎迷诒景l(fā)明的 實(shí)施方案中的抗生素包括青霉素、頭孢西丁、苯唑西林、妥布霉素和慶大霉素。適合用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的抗氧化劑包括普羅布考。此夕卜， 基因或核酸或者它們的一部分可以在本發(fā)明的實(shí)施方案中用作治療劑。 此外，膠原合成抑制劑(例如曲尼司特)可以在本發(fā)明的實(shí)施方案中用 作治療劑。
用于光動(dòng)力學(xué)療法或放射療法的光增敏劑 一一例如包括各種卟啉化 合物(例如卟菲爾鈉)一一也可以在本發(fā)明的實(shí)施方案中用作藥物。
可用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的藥物還包括依維莫司、促生長(zhǎng)素抑 制素、他克莫司、羅紅霉素、都奈霉素、子嚢霉素、巴佛洛霉素、紅霉 素、麥迪霉素、交沙霉素、吉他霉素、克拉霉素、醋竹^^霉素、多葉霉 素、西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、阿托 伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、長(zhǎng)春喊、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞 濱、依托泊苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、環(huán)磷酰胺、 4-羥基環(huán)磷酰胺、雌莫司汀、美法侖、異環(huán)磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮 芥、苯達(dá)莫司汀、達(dá)卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奧舒凡、替莫唑胺、 塞替派、柔紅霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊達(dá) 比星、博來(lái)霉素、絲裂霉素、更生霉素、甲氨蝶呤、氟達(dá)拉濱、氟達(dá)拉 濱-5'-二氫磷酸酯、克拉屈濱、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧 啶、吉西他濱、卡培他濱、多西他賽、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、安吖啶、 伊立替康、托泊替康、羥基脲、米替福新、噴司他丁、阿地白介素、維 曱酸、門冬酰胺酶、培門冬酶、阿那曲哇、依西美坦、來(lái)曲唑、福美坦、 氨魯米特、阿霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、千金藤素、smc增殖抑制劑 -2w、埃博霉素A和B、米托蒽醌、硫喳噤呤、mycophenolatmofetil、 c-myc-反義、b-myc-反義、樺木酸、喜樹堿、拉帕醇、p-拉帕醌、鬼臼 毒素、樺木素、鬼臼酸2-乙基酰肼、莫拉司亭(rhuGM-CSF)、聚乙二醇 干擾素a-2b、來(lái)格司亭(r-HuG-CSF )、非格司亭、聚乙二醇、達(dá)卡巴溱、 巴利昔單抗、達(dá)克珠單抗、選擇蛋白(細(xì)胞因子拮抗劑)、CETP抑制劑、 鈣粘蛋白、細(xì)胞分裂素抑制劑、C0X-2抑制劑、NFkB、血管肽素、環(huán)丙 沙星、喜樹堿、氟尿嘧啶、單克隆抗體(其可用于抑制肌肉細(xì)胞增殖)、 bFGF拮抗劑、普羅布考、前列腺素、1,11-二甲氧基鐵屎米酮、1-羥基 -11-曱氧基鐵屎米酮、東莨菪亭、秋7JC仙堿、NO供體例如季戊四醇四硝 酸酯和斯得酮亞胺、S-亞硝基衍生物、他莫昔芬、星孢菌素、p-雌二醇、 a-雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、磷雌酚、曱鞋孕酮、環(huán)戊丙酸雌二
86醇、苯甲酸雌二醇、曲尼司特、尾葉香茶菜丙素和其他薛類(可用在癌 癥療法中)、維拉帕米、酪氨酸激酶抑制劑(酪氨酸磷酸化抑制劑)、環(huán)
孢霉素A、 6-a-羥基-紫杉醇、漿果赤霉素、泰索帝和二氧化三碳(MCS) 的其他大環(huán)寡聚物以及它們的衍生物、莫非布宗、阿西美辛、雙氯芬酸、 氯那唑酸、氨苯砜、鄰氨曱?；窖跻宜帷⒗嗫ㄒ?、酮洛芬、曱芬那 酸、吡羅昔康、美洛昔康、磷酸氯喹、青霉胺、羥氯喹、金i若芬、金硫 基丁二酸鈉、奧沙西羅、塞來(lái)考昔、P-谷固醇、腺苷蛋氨酸、麥替卡因、 聚多卡醇、諾香草胺、左薄荷腦、苯佐卡因、七葉皂苷、玫瑰樹堿、D-24851 (Calbiochem)、秋7JC仙酰胺、細(xì)胞松他素A-E、 indanocine、諾考達(dá)峻、 S 100蛋白質(zhì)、桿菌肽、玻璃粘連蛋白受體拮抗劑、氮卓斯汀、金屬蛋 白酶-l和-2的胍基環(huán)化酶刺激物組織抑制劑、游離核酸、摻入到病毒遞 質(zhì)中的核酸、DNA和RNA片段、纖溶酶原激活物抑制劑-1、纖溶酶原激 活物抑制劑-2、反義寡核苷酸、VEGF抑制劑、IGF-1、來(lái)源自抗生素組 的活性劑例如頭孢羥氨千、頭孢唑林、頭孢克洛、頭孢瘞肝、妥布霉素、 慶大霉素、青霉素例如雙氯西林、苯唑西林、磺胺類藥、甲硝噠唑、抗 血栓藥例如阿加曲班、阿斯匹林、阿昔單抗、合成的抗凝血酶、比伐盧 定、香豆素、依諾肝素、脫琉的和N-重乙?；母嗡?、組織纖維蛋白溶 酶原激活劑、GpIIb/IIIa血小板膜受體、凝血因子X(jué)a抑制劑抗體、肝 素、水蛭素、r-水蛭素、PPACK、魚精蛋白、尿激酶原、鏈激酶、華法林、 尿激酶、血管舒張劑例如雙嘧達(dá)莫、曲匹地爾、亞硝基鐵氰化物、PDGF 拮抗劑例如三唑并嘧咬和seramin、 ACE抑制劑例如卡托普利、西拉普利、 賴諾普利、依那普利、氯沙坦、硫基蛋白酶抑制劑、前列環(huán)素、伐哌前 列素，千擾素a、 p和y，組胺拮抗劑、血清素阻滯劑、凋亡抑制劑、 凋亡調(diào)節(jié)劑例如p65NF-kB或Bcl-xL反義寡核苷酸、鹵夫酮、硝M平、 曲尼司特、嗎多明、茶多酴、表兒茶素沒(méi)食子酸酯、表沒(méi)食子兒茶素沒(méi) 食子酸酯、乳香酸及其衍生物、來(lái)氟米特、阿那白滯素、依那西普、柳 氮磺吡啶、依托泊苷、雙氯西林、四環(huán)素、曲安西龍、絲裂霉素、普魯 卡因胺、視黃酸、套尼丁、丙吡胺、氟卡尼、普羅帕酮、索他洛爾、胺 硤酮、天然的和通過(guò)合成方法獲得的類固醇例如環(huán)落地生根素A、樺褐 孑L菌醇、maquiroside A、 ghalakinoside、 mansonine、 strebloside、 氫化可的松、倍他米松、地塞米爭(zhēng)>、非類固醇物質(zhì)(NSAIDS)例如非諾 洛芬、布洛芬、吲咮美辛、萘普生、保泰松和其他抗病毒劑例如阿昔洛維、更昔洛韋和齊多夫定、抗真菌劑例如克霉唑、氟胞嘧咬、灰黃霉素、 酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、抗原蟲劑例如氯喹、曱氟喹、
查寧、以及天然的薛類例如hippocaesculin、玉蕊皂苷元-C21-當(dāng)歸酸 酉旨、14-dehydroagrostistachin 、 agroskerin 、 agrostistachin 、 17-hydroxyagrostistachin、 ovatodiolids 、 4，7-氧化環(huán)防風(fēng)草酸， baccharinoids Bl、 B2、 B3和B7， 土貝母皂普，鴉膽醇(bruceanol) A、 B和C，抗痢鴉膽子苷C、鴉膽子苷N和P、異去氧地膽草素、白花地膽 草內(nèi)酯A和B,姜花素A、 B、 C和D，熊果酸、hyptatic acid A、澤渥 辟、異-德國(guó)鴛尾醛、變?nèi)~美登木醇、香茶菜戊素A、香茶菜甲素A和B、 長(zhǎng)栲利素B、黃花香茶菜素C、 kamebaunin、 leukamenin A和B、 13， 18-dehydro-6-a-senecioyloxychaparrin、 美麗紅豆杉素A和B、 regenilol、雷公藤內(nèi)酯、以及磁麻苷、毒M花子苷元、馬兜鈴酸、氨 基喋呤、hydroxyanopterin、白頭翁素、原白頭翁素、小檗堿、cheliburin chloride、毒芽素(cictoxin)、漢防已堿、bombrestatin A和B、根含 柘樹異黃酮A、姜黃素、二氫光花椒堿、氯化光葉花椒堿、12-P -hydroxypregnadien-3， 20-dione、白果酚、4艮杏酚、銀杏酸、錦雞菊素、 大尾搖堿、N-氧化大尾搖堿、毛果天芥菜堿、樺褐孔菌醇、糖苷l(shuí)a、鬼 臼毒素、爵床脂素A和B、 larreatin、 malloterin、野梧桐色原烷醇 (mallotochromanol )、異丁酰基野梧桐色原烷醇、maquiroside A、地 錢素A、美登素、lycoridicin、石蒜西定、水鬼蕉堿、鵝掌揪喊、雙小 白菊內(nèi)酯、氧化黃心樹寧堿、馬兜鈴內(nèi)酰胺-AII、雙小白菊內(nèi)酯、杠柳 毒普A、 ghalakinoside、熊果酸、脫氧普梭草素、psychorubin、蓖麻 毒蛋白A、血才M^、邁anwu wheat acid、甲基珍^M^香、sphatheliachromen、 stizophyllin 、 mansonine 、 strebloside 、東非馬錢械、 dihydrousambarensine、幾基香豆素、馬錢子戊胺(strychnopentamine )、 馬錢子葉綠素衍生物(strychnophylline )、烏撒巴林、usambarensine、 小檗堿、鵝掌揪喊、氧化黃心樹寧堿、西瑞香素、落葉松樹脂素、曱氧 基落葉松樹脂素、丁香脂素、傘形酮、阿佛洛莫生(afromoson)、 acetylvismione B、 desacetylvismione A， 以及vismione A和B。
藥物結(jié)合物還可以用在本發(fā)明的實(shí)施方案中。 一些結(jié)合物具有額外 的作用，因?yàn)樗鼈兙哂胁煌臋C(jī)制，例如紫杉醇和雷帕霉素、紫杉醇和 活性維生素D、紫杉醇和拉帕醌、雷帕霉素和活性維生素D、雷帕霉素和拉帕醌。因?yàn)樗鲱~外作用，所述藥物的劑量也可以減少。這些結(jié)合物 可以降低使用高劑量的所述藥物時(shí)產(chǎn)生的并發(fā)癥。 粘合層
所述粘合層一一位于所述藥物涂層之下的一個(gè)任選的層一一提高了 所述藥物涂層對(duì)所述醫(yī)療器械外表面的粘合力并且保護(hù)了涂層的完整 性。如果藥物和添加劑與醫(yī)療器械的粘附力不同，則所述粘合層可以防 止藥物層組分的差異損失(移動(dòng)過(guò)程中)或洗脫(在靼位點(diǎn))以便在所 述藥物層中以及在治療遞送過(guò)程中在所述介入靼位點(diǎn)保持一致的藥物對(duì) 添加劑或藥物對(duì)藥物比例。此外，所述粘合層可能^到促進(jìn)涂層組分 的釋放的作用，否則所述涂層組分可能會(huì)粘附過(guò)強(qiáng)地粘附于器械上以至 于在與組織短暫接觸的過(guò)程中無(wú)法在把位點(diǎn)進(jìn)行洗脫。例如，在一種具 體藥物與所述醫(yī)療器械緊密結(jié)合的情況下，更加親水的組分被摻入到所 述粘合層中以降低所述藥物對(duì)器械表面的親和力。
如上文所述，所述粘合層包括聚合物或添加劑或者兩者的混合物。 所述可用于形成粘合層的聚合物為那些生物相容的且可避免刺激身體組 織的聚合物。可用于形成粘合層的聚合物的一些實(shí)例為生物穩(wěn)定的聚合 物，例如聚氨基曱酸酯、硅酮和聚酯。其他可用于形成粘合層的聚合物 包括可以溶解并在所述醫(yī)療器械上聚合的聚合物。
可用在本發(fā)明的實(shí)施方案的粘合層中的聚合物的一些實(shí)例包括聚 烯烴、聚異丁烯、乙烯-oc-烯烴共聚物、丙烯酸酯聚合物和共聚物、聚 氯乙烯、聚乙烯基甲基醚、聚偏氟乙烯和聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙 烯酮、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-曱基丙烯酸曱酯共聚物、丙烯腈 -苯乙烯共聚物、ABS樹脂、Nylon 12及其嵌段共聚物、聚已酸內(nèi)酯、多 聚甲醛、聚醚、環(huán)氧樹脂、聚氨基曱酸酯、三醋酯-人造絲、纖維素、乙 酸纖維素、丁酸纖維素、賽璐玢、硝酸纖維素、丙酸纖維素、纖維素醚、 羧甲基纖維素、曱殼質(zhì)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚氧化乙烯共聚物、 聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇，以及它們的混合物和嵌段共聚物。
因?yàn)樗鲠t(yī)療器械會(huì)經(jīng)歷機(jī)械操作，即膨脹和收縮，因此可用在所 述粘合層中的聚合物的實(shí)例包括彈性聚合物，如硅酮(例如聚硅氧烷和 經(jīng)取代的聚硅氧烷)、聚氨酯、熱塑性彈性體、乙烯-醋酸乙烯共聚物、 聚烯烴彈性體和EPDM橡膠。由于這些聚合物的彈性，所以當(dāng)使用這些聚 合物時(shí)，如果對(duì)所迷醫(yī)療器械施力或施壓，則所述涂層可以與所述器械的表面更好的粘附。
所述粘合層還可能會(huì)包括一種或多種先前所述的添加劑或者其他組 分，以維持所述涂層的完整性以及所述涂層與所述器械之間的粘附，并
且在移動(dòng)過(guò)程中增強(qiáng)藥物和添加劑組分二者的粘性以及在置入到治療性 介入位點(diǎn)的過(guò)程中促進(jìn)快速洗脫。 頂層
為了進(jìn)一步保護(hù)所述藥物層的完整性，可以施加一種任選的頂層以 便在經(jīng)過(guò)曲折的結(jié)構(gòu)移動(dòng)到靶位點(diǎn)的過(guò)程中或者在所述涂層與乾組織接 觸之前所述器械最初膨脹的過(guò)程中防止藥物損失。所述頂層可以在身體 內(nèi)腔中緩慢地釋放同時(shí)保護(hù)所述藥物層。如果所述頂層是由更加疏水且 分子量更高的添加劑組成的，則它的腐蝕將會(huì)更加緩慢。表面活性劑為
具有長(zhǎng)脂肪鏈的更加疏水性結(jié)構(gòu)的實(shí)例，例如Tween 20和聚甘油油酸酯。 高分子量添加劑包括聚氧化乙烯、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。疏水性 藥物本身可以作為頂層組分。例如，紫杉醇或雷帕霉素均為疏水性的。 它們可以用在頂層中。另一方面，頂層不能夠腐蝕得過(guò)'隄，否則它實(shí)際 上可能會(huì)在置入到耙位點(diǎn)的過(guò)程中減慢藥物釋放。其他可用在所述頂層 中的添加劑包括可與藥物與或涂層強(qiáng)烈相互作用的添加劑，例如對(duì)-異壬 基苯氧基縮水甘油、PEG月桂酸酯、Tween 20、 Tween 40、 Tween 60、 Tween 80、 PEG油酸酯、PEG石更月旨酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG甘油油 酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉 豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、 聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚 甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯PEG山 梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單油酸酯、 PEG山梨聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯聚醇、壬苯醇醚、 泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸跣基-N-曱基葡萄糖胺、 n-癸基-e-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-p-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-
P-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-p-D-麥芽糖苷、庚酖基-N-曱基葡萄 糖胺、n-庚基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-p-D-硫代葡萄糖苷、n-己 基-p-D-吡喃葡萄糖苷、壬?；?N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-0-D-吡喃葡 萄糖苷、辛?；?N-曱基葡萄糖胺、n-辛基-p-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-
P-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸；乙酸酐、苯甲酸 酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乙二胺四乙酸二 酐、馬來(lái)酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙St^胺、苯磷硫胺、 泛酸；西^^胺；環(huán)硫胺、右泛醇、煙酰胺、煙酸、吡,醛-5-磷酸、抗 壞血酸煙酰胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺、葉酸、甲萘二酚二磷酸、 曱基萘醌亞硫酸氫鈉、曱萘多昔、維生素B12、維生素K5、維生素K6、 維生素K6和維生素U;白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin)、 白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白(i咖unoglobin)、 a-卜巨球蛋白、
纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、血纖蛋白原、脂肪酶、苯扎氯銨、芐索氯銨、 十二烷基三曱基溴化銨、十二烷M酸鈉、二烷基曱基千基氯化銨、硫 代琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其 鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡曱胺、還原葡糖胺、氨基醇、 葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi) 酯、葡辛糖酸內(nèi)酯古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、 葡糖胺、谷氨酸、苯曱醇、苯曱酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、 賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、 對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯曱酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、環(huán)糊精、
(2-羥丙基)-環(huán)糊精、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、 龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酚、乳 酸、乙酸、任何有機(jī)酸和有機(jī)胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半 乳糖醇、二 (乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚
(乙二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙 二醇)、聚(丙二醇)寡聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以 及它們的衍生物和結(jié)合物。 溶劑
用于制備所述涂層的溶劑可包括，例如一種或多種下列物質(zhì)的任何 結(jié)合物(a)水，(b)烷例如己烷、辛烷、環(huán)己烷和庚烷，(c)芳族溶 劑例如苯、甲苯和二甲笨，(d)醇(例如乙醇、丙醇和異丙醇)、二乙基 胺、乙二醇單乙醚、二乙二醇單乙基醚(Trascutol)和苯曱醇，(e)醚 例如二噁烷、二曱醚和四氫呋喃，(f )酯/乙酸酯例如乙酸乙酯和醋酸異 丁酯，(g)酮例如丙酮、乙腈、二乙酮和甲基乙基酮，以及(h)水和有 機(jī)溶劑的混合物例如水/乙醇、水/丙酮、水/曱醇、水/四氳呋喃。頂層涂層中 一種優(yōu)選的溶劑為丙酮。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑(例如短鏈醇、二噁烷、四氫呋 喃、二曱基曱酰胺、乙腈、二曱基亞砜等)是特別有用的和優(yōu)選的溶劑，
因?yàn)檫@些有機(jī)溶劑通常會(huì)破壞M聚合物并且會(huì)增溶所述涂層溶液中的 所有組分。
所述治療劑和一種或多種添加劑可以#:分散、溶解或者混合在所述 溶劑中。溶劑中藥物和添加劑的重量百分?jǐn)?shù)范圍為o. 1-80重量°^,優(yōu)選
2-20重量％。
本發(fā)明的另 一個(gè)實(shí)施方案涉及一種用于制備醫(yī)療器械的方法，特別 地為制備例如球嚢導(dǎo)管或支架的方法。首先，制備一種包括至少一種溶 劑、至少一種治療劑和至少一種添加劑的涂層溶液或懸液。在至少一個(gè) 實(shí)施方案中，所述涂層溶液或懸液僅包括這三種組分。所述治療劑在涂
層溶液中的含量可以為所述溶液總重量的0. 5-50重量％。所述添加劑在 涂層溶液中的含量可以為所述溶液總重量的1-45重量。/k 1-40重量％， 或者1-15重量％。所用的溶劑的量取決于涂覆方法和粘度。它會(huì)影響所 述藥物-添加劑涂層的均勻度，但是會(huì)被蒸發(fā)掉。
在其他實(shí)施方案中，在所述涂層溶液中可以使用兩種或多種溶劑、 兩種或多種治療劑和/或兩種或多種添加劑。
在其他實(shí)施方案中，在所述涂層溶液例如支架涂層中可以^^用一種 治療劑、 一種添加劑和一種聚合物材料。在所述涂層中，所述治療劑未 被封裝在聚合物顆粒內(nèi)。
各種技術(shù)可以被用于將涂層溶液施加到醫(yī)療器械上，例如澆鑄、旋 壓、噴射、浸漬(浸入)、噴墨打印、靜電技術(shù)，以及這些方法的組合。 施加技術(shù)的選擇主要取決于所述溶液的粘度和表面張力。在本發(fā)明的實(shí) 施方案中，浸漬和噴射是優(yōu)選的，因?yàn)樗梢愿菀椎乜刂扑鐾繉雍?度的均勻度以l逸加到所述醫(yī)療器械上的治療劑的濃度。無(wú)論涂層是通 過(guò)噴射還是通過(guò)浸漬或者通過(guò)另 一種方法或方法的組合施加的，每一層 通常均是用多個(gè)施加步驟沉積到所述醫(yī)療器械上的以便控制施加到所述 醫(yī)療器械上的治療物質(zhì)和添加劑的均勻度和量。
每個(gè)所述施加的層的厚度為約0.1微米-15微米。施加到所述醫(yī)療器 械上的層的總數(shù)為約2-50。所述涂層的總厚度為約2-200微米。
如上文所述，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，噴射和浸漬是特別有用的涂覆技術(shù)。在一種噴射技術(shù)中，制備本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的涂層溶液或 懸液，然后將所述涂層溶液或懸液轉(zhuǎn)移到用于將其施加到球嚢導(dǎo)管上的 施加裝置中。
一種可能會(huì)〗吏用的施加裝置為與噴槍(例如Badger Model 150)連 接的涂料罐，其通過(guò)調(diào)節(jié)器配備有一個(gè)加壓空氣源(Norgren， 0-160 psi)。當(dāng)使用這類裝置時(shí)， 一旦所述噴槍管被連接到位于調(diào)節(jié)器下游的 壓縮空氣源上，則施加空氣。將壓力調(diào)節(jié)到約15-25 psi并且通過(guò)扣下 扳機(jī)來(lái)檢查噴嘴情況。
在噴射之前，利用兩個(gè)彈性固位體即彈簧夾將松弛的球嚢的兩端固 定在固定裝置上，并且調(diào)整夾子之間的距離以使得球嚢處于^L氣并且 折疊的狀態(tài)或者液充的或部分液充的且未折疊的狀態(tài)。然后給轉(zhuǎn)子供能 并且將旋轉(zhuǎn)速度調(diào)整到所需的涂覆速度，約40 rpm。
使球嚢在基本上水平的面中旋轉(zhuǎn)，同時(shí)調(diào)整噴射噴嘴以使得噴嘴與 球嚢之間的距離為約1-4英寸。首先，使用向著所述球嚢的噴槍基本上 水平地噴射所述涂層溶液，移動(dòng)方式為首先從球嚢遠(yuǎn)端至近端然后是從 近端至遠(yuǎn)端，速度為使得一個(gè)噴射循環(huán)對(duì)應(yīng)于約三次球嚢旋轉(zhuǎn)。使用涂 層溶液反復(fù)地噴射球嚢，然后干燥，直至在所述球嚢上沉積了有效量的 所述藥物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將所述球嚢液充或部分地液充，通過(guò) 例如噴射將所述涂層溶液施加到所述液充的球嚢上，然后將所述球嚢放 氣并折疊，然后^f吏球嚢干燥。干燥可以是在真空中進(jìn)行的。
應(yīng)該理解的是，這種對(duì)施加裝置、固定裝置和噴射技術(shù)的描述僅是 示例性的。任何其他適合的噴射或其他技術(shù)均可用于涂覆所述醫(yī)療器械， 特別是用于涂覆球嚢導(dǎo)管的球嚢或支架遞送系統(tǒng)或支架。
在用所述涂層溶液噴射所述醫(yī)療器械后，對(duì)所述涂層球嚢進(jìn)行干燥 處理，其中所述涂層溶液中的溶劑被蒸發(fā)。這會(huì)在所述球嚢上產(chǎn)生一個(gè) 包含所述治療劑的涂層基質(zhì)。干燥技術(shù)的一個(gè)實(shí)例為將涂層球嚢;^約 20 t:或更高溫度的烘箱中約24小時(shí)?？梢允褂闷渌魏芜m合的使所述 涂層溶液干燥的方法。時(shí)間和溫座一會(huì)隨著具體添加劑和治療劑而變化。
任選的后處理
在將所述含藥物-添加劑的層沉積到本發(fā)明的某些實(shí)施方案的器械 上之后，通過(guò)浸漬或噴射或其他方法在完成的涂層表面上施加二曱基亞
93砜(DMS0 )或其他任何溶劑。DMSO容易溶解藥物并且容易穿透膜，因此 增強(qiáng)了組織吸收。
應(yīng)該考慮到，本發(fā)明的實(shí)施方案的醫(yī)療器械適用于治療任何身體通 道的封閉和阻塞，所述身體通道包括脈管系統(tǒng)(包括冠狀、外周和腦脈 管系統(tǒng))、胃腸道(包括食管、胃、小腸和結(jié)腸)、肺氣道(包括氣管、 支氣管、細(xì)支氣管)、竇、膽管、泌尿道、前列腺和腦通道。它們尤其適 用于使用例如球嚢導(dǎo)管或支架來(lái)治療脈管組織。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種用于治療血管的方法。所述方法 包括將一種包括涂層的醫(yī)療器械插入到血管中。所述涂層包括治療劑和 添加劑。在該實(shí)施方案中，所述醫(yī)療器械可以被制成具有至少一個(gè)可膨 脹部分。這類器械的一些實(shí)例包括球嚢導(dǎo)管、灌注球嚢導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管 例如遠(yuǎn)端穿孔的藥物輸注導(dǎo)管、穿孔球嚢、雙腔球嚢、多孔球嚢和滲液 球嚢、切割球嚢導(dǎo)管、傷痕球囊導(dǎo)管、自膨脹的和球嚢膨脹的支架、引 導(dǎo)導(dǎo)管、導(dǎo)絲、栓子保護(hù)裝置和各種成像器械。
如上文所述，特別適用于本發(fā)明的醫(yī)療器械的 一個(gè)實(shí)例為涂層球嚢 導(dǎo)管。球嚢導(dǎo)管通常包括裝有一個(gè)小的癟球嚢的一個(gè)長(zhǎng)的、狹窄的、中 空管。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述球嚢是用藥物溶液涂覆的。然后， 操作所述球嚢使其通過(guò)心血管系統(tǒng)到達(dá)封閉、阻塞的位點(diǎn)或者其他需要 治療劑的組織。 一旦到達(dá)適合的位置，即將所述球嚢液充并且使其與血 管壁和/或封閉或阻塞接觸。本發(fā)明的實(shí)施方案的一個(gè)目標(biāo)是快速地遞送 藥物并且促進(jìn)乾組織的吸收。當(dāng)將器械置入耙位點(diǎn)時(shí)，在盡可能短的時(shí) 間內(nèi)將藥物有效率地遞送到組織^1有利的。在例如約0.1-30分鐘、或優(yōu) 選約0.1-10分鐘、或更優(yōu)選約0. 2-2分鐘、或最優(yōu)選約0.1-1分鐘的球 嚢液充時(shí)間內(nèi)(此時(shí)所述藥物涂層與患病脈管組織緊密接觸)將所述治 療劑釋放到這樣的組織例如管壁中。
如果本發(fā)明的實(shí)施方案可以將治療有效量的所述藥物遞送到例如動(dòng) 脈壁中，則在某些情況下就可能不再需要支架，避免了破裂的并發(fā)癥及 與^目關(guān)的血栓的形成。
如果仍然需要放置支架，本發(fā)明的實(shí)施方案的一個(gè)特別優(yōu)選的用途 是將一個(gè)支架例如棵金屬支架壓(BMS )巻曲在本發(fā)明的實(shí)施方案中所述 的藥物涂層球嚢上。當(dāng)使所述球嚢液充以將所述支架置入患病脈管系統(tǒng) 的位點(diǎn)時(shí)，有效量的藥物會(huì),皮遞送到動(dòng)脈壁中以防止或減輕再狹窄或其它并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。或者，可以將所述支架和球嚢一起涂覆，或者可 以先涂覆所述支架然后再壓縮在球嚢上。
此外，所述球嚢導(dǎo)管可以單獨(dú)或者與其他用于治療脈管系統(tǒng)的方法 (例如光動(dòng)力學(xué)療法或經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)) 一起用于治療脈管組織/ 疾病。經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)是一種用于從動(dòng)脈中移除斑塊的方法。具體 而言，經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)從外周和冠狀動(dòng)脈中移除斑塊。所述用于外 周或冠狀經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)的醫(yī)療器械可以是激光導(dǎo)管或者位于導(dǎo)管 末端的旋切器或直接經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切器械。將所述導(dǎo)管插入到身體中 并且通過(guò)動(dòng)脈進(jìn)入到狹窄的區(qū)域。在所述經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)已經(jīng)移除 了 一些斑塊之后，可以實(shí)施使用本發(fā)明的實(shí)施方案的涂層球嚢的球嚢血 管成形術(shù)。此外，可以在上文所述的涂層球嚢膨脹之后或與之同時(shí)實(shí)施 支架術(shù)。光動(dòng)力學(xué)療法是一種其中使用光或輻射能來(lái)殺死患者體內(nèi)靶細(xì) 胞的方法。利用本發(fā)明的實(shí)施方案將一種光活化的光敏化藥物遞送到特 定的組織區(qū)域。定向光或輻射源選擇性地活化所述藥物以產(chǎn)生細(xì)胞毒性 應(yīng)答并且介導(dǎo)治療性抗增殖作用。
在一些4艮據(jù)本發(fā)明的含藥物的涂層和涂層的實(shí)施方案中，所述涂層 或涂層不包括聚合物、油或脂質(zhì)。此外，所述治療劑未被封^4聚合物 顆粒、膠團(tuán)或脂質(zhì)體中。如上文所述，這類制劑具有明顯的缺點(diǎn)并且會(huì) 抑制所期望的所述試劑的有效快速的釋放和組織穿透，特別是在脈管系 統(tǒng)的患病組織的環(huán)境中。
盡管本文中具體說(shuō)明和描述了多種實(shí)施方案，但是應(yīng)該理解的是，
對(duì)于本發(fā)明的修改和變動(dòng)被涵蓋在上述教導(dǎo)中并且在所附權(quán)利要求的范 圍之內(nèi)，而沒(méi)有偏離本發(fā)明的精神和預(yù)期范圍。
除所述操作實(shí)例之外，或者除非另外說(shuō)明，表達(dá)層中成分的量、反
為在所有情況下^由術(shù)語(yǔ)"大約"修飾^。因此，除非;外說(shuō)明相反， 本說(shuō)明書和所附權(quán)利要求中所述的數(shù)字參數(shù)均為可以根據(jù)本公開內(nèi)容尋 求獲得的所需性質(zhì)而變化的近似值。 制備
本發(fā)明的實(shí)施方案的醫(yī)療器械和涂層可以用各種方法來(lái)制備。例如，
所述涂層溶液可以通過(guò)下述方法制備同時(shí)將所有成分(例如治療劑、 添加劑和溶劑)^t、溶解、擴(kuò)散或者混合在一起。所述涂層溶液還可以通過(guò)根據(jù)溶解度或任何其他參數(shù)依次加入每種組分來(lái)制備。例如，所
述涂層溶液可以通過(guò)下述方法制備首先將所述治療劑加入到所述溶劑 中，然后加入所述添加劑?；蛘撸梢允紫葘⑺鎏砑觿┘尤氲剿鋈?劑中，然后稍后加入所述治療劑。如果所使用的溶劑不足以溶解所述藥 物，則優(yōu)選地，首先將所述添加劑加入到所述溶劑中然后加入所述藥物， 因?yàn)樗鎏砑觿?huì)增加藥物在所述溶劑中的溶解度。
實(shí)施例
下列實(shí)施例包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的醫(yī)療器械和涂層的實(shí)施方案。 盡管下列實(shí)施例被認(rèn)為體現(xiàn)了本發(fā)明，但是所述實(shí)施例不應(yīng)被理解為是 對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1 涂層溶液的制備
制劑1-將50-150 mg ( 0. 06-0.18 mmole)紫杉醇、2-6 ml丙酮(或 乙醇)、25-100 mg抗壞血酸棕櫚酸酯、25-100 mg L-抗壞血酸和0. 5 ml 乙醇混合。
制劑2-將50-150 mg (0.05-0.16 mmole)雷帕霉素、2-6 ml丙酮 (或乙醇)、50-200 mg聚甘油-IO油酸酯和O. 5 ml乙醇混合。
制劑3-將50-150 mg ( 0. 06-0.18動(dòng)le)紫杉醇、2-6 ml丙酮(或 乙醇)、50-200 mg辛苯聚醇-9和0, 5 ml乙醇混合。
制劑4-將50-150 mg (0.05-0.16畫le)雷帕霉素、2-6 ml丙酮 (或乙醇)、50-200 mg對(duì)-異壬基苯氧基縮水甘油和0. 5 ml乙醇混合。
制劑5-將50-150 mg ( 0. 06-0.18畫le)紫杉醇、2-6 ml丙酮(或 乙醇)、50-200 mg泰洛沙泊和O. 5 ml乙醇混合。
制劑6-將50-150 mg ( 0. 05-0.16 mmole)雷帕霉素溶于2-6 ml丙 酮(或乙醇)、50-150 ml L-抗壞血酸溶于1 ml水或乙醇，然后將兩者 混合。
制劑7-將50-150 mg ( 0. 06-0.18 mmole)紫杉醇、2-6 ml丙酮(或 乙醇)、溶于1 ml水或乙醇的50-150 mg煙酰胺混合。
制劑8-將50-150 mg (0.05-0.16 mmole)雷帕霉素、2-6 ml丙酮 (或乙醇)、溶于l ml水或乙醇的50-200 mg煙酸混合。制劑9-將50-150 mg ( 0. 06-0.18誦le)紫杉醇、2-6 ml乙醇(或 丙酮)、溶于1 ml水的150 mg鹽酸硫胺和0. 5 ml混合。
制劑IO-將50-150 mg (0.05-0.16 mmole)雷帕霉素、2-6 ml丙酮 或乙醇、溶于1 ml水或乙醇的150 mg 2-吡咯烷酮-5-羧酸混合。
制劑11-將50-150 mg ( 0. 06-0.18 mmole )紫杉醇、2-6 ml丙酮(或 乙醇)、75 mg對(duì)-異壬基苯氧基縮水甘油、溶于1 ml水或乙醇的75 mg 煙酰胺和0. 5 ml乙醇混合。
制劑12-將50-150 mg (0.05-0,16 mmole)雷帕霉素、2-6 ml丙酮 (或乙醇)、75 mg辛苯聚醇-9、溶于1 ml水或乙醇的75 mg鹽酸硫胺 和0. 5 ml乙醇混合。
制劑13-將50-150 mg ( 0. 06-0.18 mmole)紫杉醇、2-6 ml丙酮(或 乙醇)、75 mg對(duì)-異壬基苯氧基縮水甘油、溶于1 ml水或乙醇的75 mg 2-吡咯烷酮-5-羧酸和0. 5 ml乙醇混合。
制劑14-將50-150 mg (0.06-0.18畫le)紫杉醇、2-6 ml丙酮(或 乙醇)、75 mg對(duì)-異壬基苯氧基縮水甘油、溶于1 ml水或乙醇的75 mg 煙酸和0. 5 ml乙醇混合。
制劑15-將50-150 mg ( 0. 06-0.18 mmole )紫杉醇、2-6 ml丙酮(或 乙醇)、75 mg對(duì)-異壬基苯氧基縮水甘油、溶于1 ml水或乙醇的75 mg L-抗壞血酸和0. 5 ml乙醇混合。
制劑16-將50-150 mg ( 0. 06-0.18 mmole)紫杉醇溶于5-10 ml 二 氯甲烷中。將所述溶^入30ml Aj6l清白蛋白溶液(5%w/v)中。然后 以低速將所述溶液勻化5分鐘以形成乳液。然后以40 kHz、 50-90%功率 將所述溶液在0-5 X:下超聲1-5分鐘。
制劑17-將50-150 mg ( 0. 05-0.16 mmole)雷帕霉素和10-30 mg對(duì) -異壬基苯氧基縮水甘油溶于5-10 ml 二氯甲烷中。將所述溶液加入30 ml AA清白蛋白溶液(5%w/v)中。然后以低速將所述溶液勻化5分鐘以形 成乳液。然后以40 kHz、 50-90%功率將所述溶液在0-5匸下超聲1-5分 鐘。
制劑18-將50-100 mg ( 0. 06-0. 12 mmole )紫杉醇、1-1. 6 ml丙酮、 1-1. 6 ml乙醇、0. 4-1. 0 ml水和50-200 mg葡萄糖酸內(nèi)酯混合。
制劑19-將35-70 mg ( 0. 042-0. 084 mmole )紫杉醇、0. 5-1. 0 ml 丙酮、0.5-1.0 ml乙醇、35-70 mg Tween 20和35-70 mg N-辛?；鵑-
97曱基葡萄糖胺混合。
制劑20-將35-70 mg ( 0.042-0.084 mmole)紫杉醇、0.4-1.0 ml 丙酮、0.4-1. 0 ml乙醇、0. 2-0.4 ml水、35-70 mg Tween 20和35-70 mg 山梨糖醇混合。
制劑21-將40-80 mg ( 0.048-0. 096 mmole)紫杉醇、0.5-1.0 ml 丙酮、0.5-1.0 ml乙醇、40-80 mg葡曱胺和32-64 mg龍膽酸(與葡甲 胺等摩爾比)混合。
制劑22-將35-70 mg ( 0. 042-0. 084睡le)紫杉醇、0,4-0.8 ml 丙酮、0.4-0. 8 ml乙醇、0. 25-0. 50 ml水、35-70 mg乳糖酸和10-20 mg 二乙醇胺(與乳糖酸等摩爾比)混合。
制劑23-將35—70 mg ( 0. 042-0.084 mmole)紫杉醇、0,5-1.0 ml 丙酮、0. 5-1. 0乙醇和70-140 mg N-辛?；鵑-甲基葡萄糖胺混合。
制劑24-將35-70 mg ( 0.042-0. 084畫le)紫杉醇、0.4-0.8 ml 丙酮、0.4-0.8 ml乙醇、0.2-0.4 ml水、35-70 mg葡曱胺和18-36 mg
乳酸(與葡曱胺等摩爾比)混合。
制劑25-將50-100 mg ( 0. 06-0. 012 mmole )紫杉醇、0. 8-1. 6 ml 丙酮、0.8-1.6 ml乙醇、0.4-1. 0 ml水、50-100血g龍膽酸和30-60 mg 二乙醇胺(與龍膽酸等摩爾比)混合。
制劑26-比較溶液-將50 mg ( 0. 06 mmole )紫杉醇、1 ml乙醇、0. 2 ml丙酮、0. 042 ml優(yōu)維顯370 (Ultravist 370)混合。
制劑27-比較溶液-將40 mg ( 0.048 mmole)紫杉醇、0.5 ml乙醇、 0. 5 ml丙酮》'昆合。
制劑28-將35-70 mg ( 0. 042-0.084 mmole)紫杉醇、0.5-1.0 ml 丙酮、0.5-1.0 ml乙醇、35-70 mg Triton X-100和35-70 mg N-庚酰 基N-曱基葡萄糖胺混合。
實(shí)施例2
將5個(gè)PTCA球嚢導(dǎo)管(直徑3咖，長(zhǎng)20 mm )在真空中折三折(wing )。 用一種實(shí)施例1中的制劑(1-17 )噴射或浸漬所述在真空下折疊的球嚢。 然后使所述折疊的球嚢千燥，再次噴射或浸漬，再次干燥，并且再次噴 射或浸漬直至在所述球嚢上獲得足夠量(3 jug/mm2)的藥物。然后將所 述涂層的折疊球嚢重新包裝并且滅菌以用于動(dòng)物測(cè)驗(yàn)。實(shí)施例3
將5個(gè)PTCA球嚢導(dǎo)管(直徑3 mm,長(zhǎng)20 mm)在真空中折三折。用 一種實(shí)施例1中的制劑(1-5)噴射或浸漬所述在真空下折疊的球嚢。然 后使所述折疊的球嚢干燥，再次用制劑(6-10)噴射或浸漬，干燥，并 且再次噴射或浸漬直至在所述球嚢上獲得足夠量(3 ng/mm2)的藥物。 然后將所述涂覆的折疊球嚢重新包裝并且滅菌以用于動(dòng)物測(cè)驗(yàn)。
實(shí)施例4
將5個(gè)壓縮有棵金屬冠狀動(dòng)脈支架的PTCA球嚢導(dǎo)管(直徑3 mm，長(zhǎng) 20 mm)用一種實(shí)施例1中的制劑(1-5)噴射或浸漬。然后使所述支架 遞送系統(tǒng)干燥，再次用制劑(6-10)噴射或浸漬，千燥，并且再次噴射 或浸漬直至在所述支架和球囊上獲得足夠量(3 jag/mm2)的藥物。然后 將所述涂層折疊支架遞送系統(tǒng)滅菌以用于動(dòng)物測(cè)驗(yàn)。
實(shí)施例5
將藥物涂覆的球囊導(dǎo)管和無(wú)涂層的球嚢導(dǎo)管(作為對(duì)照)插入到豬 的冠狀動(dòng)脈中。將所述球嚢過(guò)量液充(1:1. 2 ),并且將所述液充的球嚢 在血管中保持60秒以釋放藥物和添加劑，然后放氣并且從豬身上取出。 3天、31天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月后對(duì)所述動(dòng)物進(jìn)行血管 造影。測(cè)量60分鐘、3天、31天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月后 #1處死的動(dòng)物的動(dòng)脈組織中的藥物量。
實(shí)施例6
將5個(gè)冠狀動(dòng)脈支架(直徑3 mm,長(zhǎng)18 mm)用一種實(shí)施例1中的 制劑(1-17 )噴射或浸漬涂覆。然后使所述支架干燥，再次噴射或浸漬， 并且再次干燥直至在所述支架上獲得足夠量(3 |ig/mm2)的藥物然后將 所述涂覆的支架壓縮在PTCA球嚢導(dǎo)管(直徑3 mm，長(zhǎng)20鵬)上。然后 將所述帶有球嚢導(dǎo)管的涂覆的支架和球嚢導(dǎo)管滅菌以用于動(dòng)物測(cè)驗(yàn)。
實(shí)施例7
將藥物涂覆的支架和無(wú)涂層的支架(作為對(duì)照)插入到豬的冠狀動(dòng)脈中，然后將所述球嚢過(guò)量液充(1:1. 2 )。植入所述支架并且釋放藥物 和添加劑，然后將所述球嚢放氣并且從豬身上取出。5分鐘、30分鐘、 60分鐘、3天、31天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月后對(duì)所述動(dòng)物 進(jìn)行血管造影。測(cè)量60分鐘、l天、3天、31天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè) 月和12個(gè)月時(shí)被處死的動(dòng)物的動(dòng)脈組織中的藥物量。
實(shí)施例8
將5個(gè)PTCA球嚢導(dǎo)管用一種實(shí)施例1中的制劑(1-17)噴射或浸漬， 干燥，并且再次噴射或浸漬和干燥直至在所述球嚢上獲得足夠量(3 n g/mm2)的藥物。將一種棵金屬冠狀動(dòng)脈支架(直徑3 mrn，長(zhǎng)20mm)巻 曲到每個(gè)涂覆的球嚢上。然后將所述壓縮有棵金屬支架的涂覆的球嚢包 裝好并且滅菌以用于動(dòng)物測(cè)驗(yàn)。
實(shí)施例9
將5個(gè)PTCA球嚢導(dǎo)管用一種實(shí)施例1中的制劑(1-5 )噴射或浸漬， 干燥，并且再次用制劑(6-10)噴射或浸漬。然后使球嚢干燥，并且對(duì) 其進(jìn)行再次噴射或浸漬，直至在所述球嚢上獲得足夠量(3 ng/mm2)的 藥物。將一種棵金屬冠狀動(dòng)脈支架(直徑3 mm，長(zhǎng)20mm)壓縮到每個(gè)涂 覆的球嚢上。然后將所述壓縮有棵金屬支架的涂覆的球嚢包裝好并且滅 菌以用于動(dòng)物測(cè)驗(yàn)。
實(shí)施例10
將實(shí)施例8和9的藥物涂層的球嚢可膨脹的球嚢棵金屬支架與普通 的球嚢可膨脹的球嚢褲:金屬支架(作為對(duì)照)插入到豬的冠狀動(dòng)脈中， 然后將所述球嚢過(guò)量液充(1:1. 2 )。植入支架，并且將所述球嚢保持液 充60秒以釋放藥物和添加劑，然后將所述球嚢放氣并且從豬身上取出。 5分鐘、30分鐘、60分鐘、3天、31天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12 個(gè)月后對(duì)所述動(dòng)物進(jìn)行血管造影。測(cè)量60分鐘、1天、3天、31天、3 個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月后被處死的動(dòng)物的動(dòng)步》組織中的藥物量。
實(shí)施例11
將150 mg (0.18 mmole)紫杉醇、5 ml丙酮(或乙酸乙酯或甲基乙基酮)、150 mg乙酸酐或馬來(lái)酸酐或二鞋乙酸酸酐和0. 5 ml乙醇混合， 然后加以攪拌直至獲得溶液。將5個(gè)PTCA球嚢導(dǎo)管用該溶液噴射或浸漬， 干燥，并且再次噴射或浸漬，直至在所述球嚢上獲得足夠量(3 jig/mm2) 的藥物。然后在高pH (pH范圍8-11.5)條件下對(duì)所述涂層球嚢進(jìn)行處 理以水解所述酸酐。這可以通過(guò)IR方法來(lái)證實(shí)。這樣所述涂層的親水性 得以增加。然后將所述涂層的球嚢滅菌以用于動(dòng)物測(cè)試。
實(shí)施例12
將藥物涂層的球嚢導(dǎo)管和無(wú)涂層的球嚢導(dǎo)管(作為對(duì)照)通過(guò)支氣 管鏡插入到豬的肺氣道中。將所述球嚢液充，并且將所述液充的球嚢在 所述內(nèi)腔中保持膨脹60秒以釋放藥物和添加劑。將所述球嚢放氣并且從 豬身上取出。然后在3天、31天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月后 對(duì)所述動(dòng)物進(jìn)行支氣管鏡檢查并且取組織樣品用于藥物吸收的病理學(xué)和 定量研究。
實(shí)施例13
將無(wú)涂層的支架遞送導(dǎo)管插入到豬的脈管內(nèi)腔中。將所述球嚢液充， 置入所述導(dǎo)管，然后取出放氣后的導(dǎo)管。將實(shí)施例1的藥物制劑1-15( 10 -100血l)注入(每只豬注入約5-15 mg藥物)到支架^的位點(diǎn)。然后
藥物會(huì)被受損的組織吸收。然后對(duì)所述動(dòng)物進(jìn)行檢查并且取組織樣品用 于病理學(xué)研究。
實(shí)施例14
通過(guò)手術(shù)v^A體中移出患病組織(乳癌或前列腺或粥樣斑或狹窄)。 然后將實(shí)施例1的藥物制劑1-15 (10 -100 ml)注射到通過(guò)手術(shù)^h入產(chǎn) 生的手術(shù)空腔之中或之上(約5-20 mg藥物)。所述局部藥物遞送包括通 過(guò)長(zhǎng)針頭、導(dǎo)管、導(dǎo)管鞘、藥物輸注管和其他藥物遞送導(dǎo)管進(jìn)4亍注射。 然后藥物會(huì)被耙位點(diǎn)的組織吸收。
實(shí)施例15
以1-3 atm對(duì)6個(gè)PTCA球嚢導(dǎo)管(直徑3. 5和3. 0 mm，長(zhǎng)20腿) 進(jìn)4亍液充。使所迷液充的球嚢裝載一種實(shí)施例1的制劑18-28。在所述球嚢上獲得足夠量(3 jug/mm2)的藥物。將所述液充的球嚢折疊，然后 干燥。然后將所述涂層涂覆的折疊球嚢重新包裝并且滅菌以用于動(dòng)物測(cè) 驗(yàn)。
將所述涂層的PTCA球嚢導(dǎo)管插入到重25-45磅的豬的冠狀脈管系統(tǒng) (LAD、 LCX和RCA)的乾位點(diǎn)中。對(duì)所述球嚢液充至約12 atm。過(guò)度伸 展率(球嚢直徑與血管直徑的比例)為約1.15-1.20。藥物在30-60秒 的液充時(shí)間內(nèi)被遞送到靶組織中。然后將球嚢導(dǎo)管放氣并且從動(dòng)物身體 中取出。在該操作后的0.25-24小時(shí)內(nèi)收集一管組織。通過(guò)組織提取 和HPLC，分析分子耙組織中的藥物含量以及球嚢上保留的殘余藥物量。
在一些動(dòng)物研究中，在置入前將支架壓接到所述藥物涂層涂覆的球 嚢導(dǎo)管上。在長(zhǎng)期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，在所有介入之前和之后以及在該操作后 的28-35天時(shí)實(shí)施血管造影術(shù)。測(cè)量?jī)?nèi)腔直徑并且計(jì)算晚期管腔丟失。 晚期管腔丟失是指，在一段追蹤觀察期后(通常在介入，例如在本實(shí)施 例中的血管造影術(shù)和支架放置后數(shù)周至數(shù)月)測(cè)量得到的最小內(nèi)腔直徑 與介入后立即測(cè)量得到的最小內(nèi)腔直徑之間的差。再狹窄可以通過(guò)直徑 狹窄來(lái)定量，所述直徑狹窄為追蹤觀察時(shí)的平均內(nèi)腔直徑與操作后立即 測(cè)得的平均內(nèi)腔直徑之間的差除以操作后立即測(cè)得的平均內(nèi)腔直徑。制 劑18-28的動(dòng)物測(cè)試結(jié)果在下文中給出。所有數(shù)據(jù)均為5或6次實(shí)驗(yàn)數(shù) 據(jù)點(diǎn)的平均值。
3.5 mm球嚢導(dǎo)管上制劑18的藥物含量為3.26 jig/mm2。在該操作 后，球嚢上殘余的藥物為15.92 nig或者為球嚢上總載藥量的2.3 %。 操作后15-30分鐘時(shí)所收集的組織中的藥物含量為64.79 pg或者為球 嚢上最初載藥量的9.2 %。當(dāng)通過(guò)所述涂層涂覆的球嚢來(lái)置入18 mm支 架，所述球嚢上殘余的藥物為31.96 jig或者為載藥量的4.5 %,并且 操作后15-30分鐘時(shí)所收集的組織中的藥物含量為96.49 Mg或者為載 藥量的13. 7 %。該操作中伸展率為1. 3。 28-35天后晚期管腔丟失為0.10 (sd 0. 2) mm。直徑狹窄為3.3%。
3.5 mm球嚢導(dǎo)管上制劑19的藥物含量為3.08 pg/mm2。在該操作 后，球嚢上殘余的藥物為80.58 pg或者為總載藥量的11.4%。操作后 15-30分鐘時(shí)所收集的組織中的藥物含量為42. 23 ng或者為總栽藥量 的6.0%。 28-35天后晚期管腔丟失為0.30 ( sd 0.23) mm。直徑狹窄 為5. 4%。3.5 mm球嚢導(dǎo)管上制劑20的藥物含量為3.61 m g/咖2。在該操作 后，球嚢上殘余的藥物為174.24 jig或者為總載藥量的24.7%。操作后 15-30分鐘時(shí)所收集的組織中的藥物含量為83. 83 jug或者為總栽藥量 的11.9%。當(dāng)置入預(yù)壓縮的18 mm支架時(shí)，所述球嚢上殘余的藥物為 114.53 pg或者為總載藥量的16.1%,并且操作后15-30分鐘時(shí)所收集 的組織中的藥物含量為147. 95 yg或者為總栽藥量的18.1%。該操作中 伸展率為1.3。 28-35天后晚期管腔丟失為0.10 (sd 0.1)讓。直徑 狹窄為3. 4%。
3.5 mm球嚢導(dǎo)管上制劑21的藥物含量為4.71 ji g/咖2。在該操作 后，球嚢上殘余的藥物為44. 39 jug或者為總載藥量的6.3°/。。操作后 15-30分鐘時(shí)所收集的組織中的藥物含量為77. 87 jug或者為總載藥量 的11. 0 / 。 28-35天后晚期管腔丟失為0. 23 ( sd 0. 44 ) mm。直徑狹窄 為7. 3%。
3.5 mm球嚢導(dǎo)管上制劑22的藥物含量為3.85 Mg/咖2。在該操作 后，球嚢上殘余的藥物為24. 59 yg或者為總載藥量的3.5%。操作后 15-30分鐘時(shí)所收集的組織中的藥物含量為37.97 ug或者為總載藥量 的5.4%。 28-35天后晚期管腔丟失為0.33 ( sd 0.14) mm。直徑狹窄 為6. 7%。
3.5 mm球嚢導(dǎo)管上制劑23的藥物含量為3.75 ng/mm2。在該操作 后，球嚢上殘余的藥物為0.82 iig或者為總栽藥量的0.1 %。 ^Mt后60 分鐘時(shí)所收集的組織中的藥物含量為45. 23 ng或者為總載藥量的5. 5 /fl。 28-35天后晚期管腔丟失為0. 49 (sd 0. 26)鵬。直徑狹窄為11. 3%。
3.5 mm球嚢導(dǎo)管上制劑24的藥物含量為3.35 |ig/mm2。在該IMt 后，球嚢上殘余的藥物為62. 07 jig或者為總栽藥量的7. 5%。操作后60 分鐘時(shí)所收集的組織中的藥物含量為40. 55 n g或者為總載藥量的4. 9%。 28-35天后晚期管腔丟失為0. 47 ( sd 0. 33)咖。直徑狹窄為9. 9%。
3.5 mm球嚢導(dǎo)管上制劑25的藥物含量為3.41 pg/咖2。在該操作 后，球嚢上殘余的藥物為50.0 jig或者為總栽藥量的6.0%。 ^作后60 分鐘時(shí)所收集的組織中的藥物含量為26. 72 y g或者為總載藥量的3. 2%。 28-35天后晚期管腔丟失為0. 36 ( sd 0. 41) mm。直徑狹窄為9. 3%。
3.5 mm球嚢導(dǎo)管上制劑28的藥物含量為3.10 Mg/腿2。在該IMt 后，球嚢上殘余的藥物為總載藥量的1. 9%。操作后2小時(shí)時(shí)所收集的組織中的藥物含量為34.17 pg或者為總栽藥量的5. 0%。在操作后24小 時(shí)時(shí)所收集的組織中，組織中藥物含量為28. 92 pg或者為總載藥量的 4. 2%。
3.5 mm球嚢導(dǎo)管上對(duì)比制劑(無(wú)涂層的球嚢)的藥物含量為0.0 n g/mm2。在該操作后，球嚢上殘余的藥物為總載藥量的0%。在操作后15 分鐘時(shí)所收集的組織中的藥物含量為0 iig。在操作后24小時(shí)所收集的 組織中，組織中的藥物含量為0 jig。28-35天后晚期管腔丟失為0.67(sd 0.27) mrn。直徑狹窄為20.8%。在第二次重復(fù)試驗(yàn)中，伸展率為1.3。 晚期管腔丟失為1.1 ( sd 0.1 )。直徑狹窄為37. 5%。
3.5 mm球囊導(dǎo)管上對(duì)比制劑26的藥物濃度為3.21 jLig/mm2。在該 操作后，球嚢上殘余的藥物為13.52 iig或者為總載藥量的1.9%。組織 中的藥物含量為28. 32 jig或者為總載藥量的4. 0%。當(dāng)置入所述球嚢和 壓縮的18 mm支架時(shí)，所述球嚢上殘余的藥物為26. 45 jig或者為總載 藥量的3.7%。組織中的藥物含量為113.79 pg或者為總載藥量的16.1%。 28-35天后晚期管腔丟失為0. 27 ( sd 0.15 ) mm。直徑狹窄為7.1°/。。
3. 5 mm球嚢導(dǎo)管上制劑27 (無(wú)添加劑)的藥物含量為4. 22 jig/mm2。 在該操作后，球囊上殘余的藥物為321. 97 ng或者為總載藥量的45.6%。 組織中的藥物含量為12.83 pg或者為總載藥量的1.8%。
令人吃驚的是，在置入使用本發(fā)明的實(shí)施方案的制劑18-25和28所 涂覆的球嚢之后，豬冠狀動(dòng)脈組織所吸收的藥物的濃度高于使用對(duì)比制 劑26所涂覆的球嚢所吸收的藥物的濃度，也高于單獨(dú)使用藥物一一制劑 27所涂覆的球嚢所吸收的藥物的濃度。追蹤觀察28-35天后的晚期管腔 丟失低于對(duì)照(無(wú)涂層球嚢)。
實(shí)施例16
以1-3 atm對(duì)6個(gè)PTCA球嚢導(dǎo)管(直徑3. 5和3. 0咖，長(zhǎng)20 mm) 進(jìn)行液充。使所述液充的球嚢裝栽一種實(shí)施例1的制劑18-25和28。在 所述球嚢表面上獲得了足夠的藥物量(3 Mg/mm2)。使所述液充的球嚢 干燥。然后在所述藥物涂層球嚢上在加載一個(gè)頂層。所述溶于丙酮或乙 醇中的頂層涂層制劑選自龍膽酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙酸、Tween20、 香草醛和阿司匹林。將所述涂層涂覆的折疊球嚢干燥，然后重新包裝并 且滅菌以用于動(dòng)物測(cè)驗(yàn)。設(shè)計(jì)一個(gè)漂浮實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)試在液充之前球嚢導(dǎo)管插入并且移動(dòng)到靶位
點(diǎn)過(guò)程中的損失了多少藥物。將對(duì)照球嚢導(dǎo)管用制劑18涂覆。還制備了 帶有對(duì)羥基苯甲酸丙酯頂層涂層的具有頂層涂層的導(dǎo)管。對(duì)于具有頂層 涂層的導(dǎo)管，將球嚢導(dǎo)管用制劑18涂覆，然后干燥，然后在所述制劑 18涂層之上涂覆溶于丙酮的25-50 nig對(duì)羥基苯甲酸丙酯(約為紫杉醇 的50重量％)。將每一種對(duì)照球嚢導(dǎo)管和具有頂層涂層的球嚢導(dǎo)管插入到 豬動(dòng)脈中。在豬動(dòng)脈脈管系統(tǒng)中漂浮時(shí)間為1分鐘。釋放所述藥物、添 加劑和頂層涂層。然后取出導(dǎo)管。利用HPLC分析所述球嚢導(dǎo)管上殘余的 藥物。對(duì)照球嚢導(dǎo)管的殘余藥物量為總載藥量的53%。具有頂層涂層的 球嚢導(dǎo)管的殘余藥物量為總栽藥量的88%。所述頂層涂層夸刺激所述器 械移動(dòng)到治療性介入位點(diǎn)的過(guò)程中減少了在脈管系統(tǒng)中的藥物損失。進(jìn) 行與實(shí)施例15中相同的動(dòng)物測(cè)試，首先用制劑18涂覆所述球嚢，然后 用對(duì)羥基苯甲酸丙酯作為覆蓋在所述第一涂層之上的頂層涂層。所述3. 5 mm球嚢導(dǎo)管上的藥物含量為3. 39 lig/mm2。在該操作后，球嚢上殘余的 藥物為64.5 jag或者為總'栽藥量的8.6%。組織中的藥物含量為28. 42 p g或者為總載藥量的4%。
實(shí)施例17
在6個(gè)PTCA球嚢導(dǎo)管(直徑3. 5和3. 0咖，長(zhǎng)20咖)上裝載實(shí)施 例l提供的制劑18。在所述球嚢表面上獲得了足夠的藥物量(3 jig/mm2)。 使所述球嚢干燥。
然后制備用于頂層涂層的制劑，所述頂層涂層的制劑為溶于丙酮中 的紫杉醇，和一種選自Tween 20、 Tween80、聚丙二醇-425 (PPG-425 ) 和聚丙二醇-10Q0 (PPG-1000 )添加劑。對(duì)照導(dǎo)管的球嚢表面僅裝栽有制 劑18。將溶于丙酮的25-50 mg所述頂層涂層制劑(約為紫杉醇的50重 量％)涂覆在其他球嚢導(dǎo)管的制劑18涂層之上。將涂覆的球嚢千燥用于 進(jìn)行體外藥物釋放測(cè)試。
設(shè)計(jì)所述釋放實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)試在球囊液充過(guò)程中損失了多少藥物。在37 'C下在1% BSA溶液中，每種所述涂層涂覆的球嚢液充2分鐘至12 atm。 釋放所述藥物、添加劑和頂層涂層。利用HPLC分析所述球囊導(dǎo)管上殘余 的藥物。對(duì)照球嚢導(dǎo)管的殘余藥物量為總載藥量的34%。頂層涂層中含 有Tween 20、 Tween 80、聚丙二醇-425 (PPG-425 )或聚丙二醇-1000(PPG-1000 )的球嚢導(dǎo)管的殘余藥物量分別為47%、 56%、 71%和81%。 因此，在所述體外測(cè)試中，所述頂層涂層在球嚢導(dǎo)管液充過(guò)程中減少了 藥物損失。
權(quán)利要求
1.一種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè)覆蓋在所述醫(yī)療器械外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為水溶性的，其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化合物的分子量為80-750。
2. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其中 所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以 下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部分和 通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為水溶 性的，其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一種，并且其中 所述化合物具有四個(gè)以上羥基基團(tuán)。
3. 權(quán)利要求2所述的醫(yī)療器械，其中所述具有四個(gè)以上羥基基團(tuán) 的化合物的熔點(diǎn)為120 "C或120 1C以下，并且其中所述化合物為醇或酯。
4. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述層不包括硪共價(jià)鍵 合的造影劑。
5. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述化合物選自M 醇、羥基羧酸、酯、酸酐、羥基酮、羥基內(nèi)酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸 糖、環(huán)氧乙烷、乙二醇、聚乙二醇、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、山梨聚糖、 甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、氮基醇和 有機(jī)酸的結(jié)合物，以及它們的經(jīng)取代的分子。
6. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述表面活性劑選自 離子性、非離子性、脂肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEGco -3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂 肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的衍 生物。
7. 權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器械，其中所述化合物具有一個(gè)或多個(gè) 羥基、氨基、羰基、羧基、酸、酜胺或酯基團(tuán)。
8. 權(quán)利要求7所述的醫(yī)療器械，其中所述表面活性劑選自離子 性、非離子性、脂族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEG (0-3月旨 肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸 酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的衍生物。
9. 權(quán)利要求7所述的醫(yī)療器械，其中所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、 #J~、羰基、 、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自M醇、羥基羧 酸、酯、酸酐、羥基酮、羥基內(nèi)酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán)氧乙 烷、乙二醇、聚乙二醇、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、山梨聚糖、甘油、多元 醇、磷酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、氬基醇和有機(jī)酸的結(jié) 合物，以及它們的經(jīng)取代的分子。
10. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述添加劑不是治療劑。
11. 權(quán)利要求10所述的醫(yī)療器械，其中所述添加劑不是水楊酸或 其鹽。
12. —種用于將治療劑遞送到組織中的醫(yī)療器械，所述器械包括 一個(gè)覆蓋在所述醫(yī)療器械外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑， 其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分 為以下部分中的至少一個(gè)疏7jc部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部 分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，并且其中所述添加 劑選自對(duì)-異壬基苯氧基縮水甘油、PEG月桂酸酯、Tween 20、 Tween 40、 Tween 60、 Tween 80、 PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、 PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、 聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油 酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸 酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯 PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單油 酸酯、PEG山梨聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯聚醇、壬 苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸?；?N-甲基 葡萄糖胺、n-癸基-P-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-fi-D-吡喃麥芽糖苷、 n-十二烷基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-P-D-麥芽糖苷、庚?；?-N-曱基葡萄糖胺、n-庚基-P -D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-P -D-硫代葡萄 糖苷、n-己基-p-D-吡喃葡萄糖苷、壬?；?N-曱基葡萄糖胺、n-壬基-P-D-吡喃葡萄糖苷、辛?；?N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-P-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-P-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨 酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸； 乙酸酐、苯曱酸酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、 乙二胺四乙酸二酐、馬來(lái)酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙酰 硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；環(huán)硫胺、右泛醇、煙酰胺、煙酸、 吡,醛-5-磷酸、抗壞血酸煙酰胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺、葉酸、 甲萘二酚二磷酸、曱基萘醌亞硫酸氫鈉、曱萘多昔、維生素B12、維生 素K5、維生素K6、維生素K6和維生素U;白蛋白、免疫球蛋白 (immunoglobulin),酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白 (immunoglobin)、 a-2-巨球蛋白、纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、血纖蛋白 原、脂肪酶、苯扎氯銨、節(jié)索氯銨、十二烷基三曱基溴化銨、十二烷基 硫酸鈉、二烷基曱基千基氯化銨和硫代琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血 酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇 胺、葡曱胺、還原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥 基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛螗酸內(nèi)酯、 甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯曱醇、苯甲 酸、羥基苯曱酸、4-羥基苯曱酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、 拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲 酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、環(huán)糊精、(2-鞋丙基)-環(huán)糊精、對(duì)乙酰氨 基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子 酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有機(jī)酸和有機(jī)胺 的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二 (乙二醇)、三(乙二 醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚體、二(丙二醇)、 三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚體、聚 乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它們的衍生物和結(jié)合物。
13. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述組織包括下列之一 的組織冠狀脈管系統(tǒng)、外周脈管系統(tǒng)、腦脈管系統(tǒng)、食管、氣道、竇、 氣管、結(jié)腸、膽管、泌尿道、前列腺和腦通道。
14. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述器械包括下列之一 球嚢導(dǎo)管、灌注球嚢導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管、切割球嚢導(dǎo)管、傷痕球嚢導(dǎo)管、 激光導(dǎo)管、動(dòng)脈粥樣^^化切除術(shù)裝置、斑塊消蝕導(dǎo)管、支架、濾器、支 架移植物、,支架、補(bǔ)片、導(dǎo)絲和閥。
15. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述治療劑為下列物質(zhì) 之一紫杉醇及其類似物、雷帕霉素及其類似物、P-拉帕醌及其類似物、 生物維生素D及其類似物，以及這些治療劑的混合物。
16. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述治療劑與另一種治 療劑結(jié)合，其中所述治療劑為下列物質(zhì)之一紫杉醇、雷帕霉素和它們 的類似物，并且其中所述另一種治療劑為下列物質(zhì)之一p-拉帕醌、生 物維生素D和它們的類似物。
17. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述器械還包括一個(gè)位 于所述醫(yī)療器械的外表面和所述層之間的粘合層。
18. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述器掩逸包括一個(gè)覆 蓋在所ii^蓋在醫(yī)療器械外表面上的層的表面之上的頂層，以減少在經(jīng) 過(guò)身體移動(dòng)到靶組織的過(guò)程中的藥物損失。
19. 權(quán)利要求18所述的醫(yī)療器械，其中所述頂層包括一種添加劑， 所述添加劑的親水性弱于所述覆蓋在醫(yī)療器械外表面上的層中的添加 劑，并且其中所述頂層的添加劑選自對(duì)-異壬基苯氧基縮水甘油、PEG 月桂酸酯、Tween 20、 Tween 40、 Tween 60、 Tween 80、 PEG油酸酯、 PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、 聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、 聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油 -6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉 豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚 糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單油酸酯、PEG山梨聚糖硬脂酸酯、PEG油 基醚、PEG月桂醚、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、 蔗糖單月桂酸酯、癸S^-N-曱基葡萄糖胺、n-癸基-P -D-吡喃葡萄糖苷、 n-癸基-p-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二 烷基-p-D-麥芽糖苷、庚?；?N-曱基葡萄糖胺、n-庚基-P-D-吡喃葡萄 糖苷、n-庚基-p-D-硫代葡萄糖苷、n-己基-P-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰 基-N-曱基葡萄糖胺、n-壬基-D-吡喃葡萄糖苷、辛?；?N-曱基葡萄 糖胺、n-辛基-p-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-p-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱 氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天 冬氨酸、谷氨酸和曱硫氨酸；乙酸酐、苯曱酸酐、抗壞血酸、2-吡咯烷 酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乙二胺四乙酸二酐、馬來(lái)酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙酖硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；環(huán)硫胺、 右泛醇、煙酰胺、煙酸、吡*醛-5-磷酸、抗壞血酸煙酰胺、核黃素、核 黃素磷酸、硫胺、葉酸、曱萘二酚二磷酸、曱基萘醌亞硫酸氫鈉、曱萘 多昔、維生素B12、維生素K5、維生素K6、維生素K6和維生素U;白蛋 白、免疫球蛋白(immunoglobulin),酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫 球蛋白(immunoglobin)、 a-2-巨球蛋白、纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、血 纖蛋白原、脂肪酶、^4L氯銨、千索氯銨、十二烷基三甲基溴化銨、十 二烷基硫酸鈉、二烷基甲基節(jié)基氯化銨、硫代琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、 二乙醇胺、葡甲胺、還原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基 酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖 酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲 醇、苯曱酸、羥基苯曱酸、4-羥基苯曱酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、 乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對(duì)羥基苯甲酸曱酯、對(duì) 鞋基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、環(huán)糊精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、 對(duì)乙酰氣基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶 素沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有機(jī)酸 和有機(jī)胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、 三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它們的衍生物和結(jié)合 物。
20. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述器械還包括二甲基 亞砜溶劑層，其中所述二甲基亞砜溶劑層覆蓋在所述層的表面之上。
21. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述器械能夠釋放所述 治療劑和所述添加劑，并且在約0.1-2分鐘內(nèi)將所述治療劑遞送到組織。
22. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述層主要由所述治療 劑和所述添加劑纟且成。
23. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述層中治療劑的濃度 為1-20 jLig/咖2。
24. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述層中治療劑的濃度 為2-10 jig/咖2。
25. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述治療劑不是水溶性的。
26. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述添加劑增強(qiáng)了所述 治療劑從所述醫(yī)療器械上的釋放，并且其中所述治療劑和所述添加劑均 被釋放。
27. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述添加劑增強(qiáng)了所述 治療劑在組織中的穿透和吸收。
28. 權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述添加劑的水和醇溶 解度至少為1 mg/ml，并且其中所述治療劑不是水溶性的。
29. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械外表面上的層，所述層包括治療劑和至少兩種添加 劑，其中所述添加劑的每一種均包括親水部分和藥物親和部分，其中所 述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氳鍵與所述 治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，并 且其中每種添加劑在極性有機(jī)溶劑中和水中均是可溶的。
30. 權(quán)利要求29所述的醫(yī)療器械，其中所述極性有機(jī)溶劑選自 曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、二甲基曱酰胺、四氫呋喃、曱乙酮、二曱 基亞砜、乙腈、乙酸乙酯和氯仿，以及這些極性有機(jī)溶劑與水的混合物。
31. 權(quán)利要求29所述的醫(yī)療器械，其中所述器械還包括一個(gè)覆蓋在所述覆蓋在醫(yī)療器械外表面上的層的表面之上的頂層，以減少在經(jīng)過(guò) 身體移動(dòng)到耙組織的過(guò)程中的藥物損失。
32. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其中 所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以 下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氬鍵與所述治療劑親和的部分和 通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑減小晶 體粒度并且減少所述治療劑的顆粒數(shù)目，并且其中所述添加劑是水溶性 的而所述治療劑不是水溶性的。
33. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其中 所述添加劑包括親7JC部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以 下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氬鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑具有酸、 酯、醚或醇的脂肪鏈，其中所述脂肪鏈可以直接插入到所述組織的脂膜 結(jié)構(gòu)中，并且其中所述治療劑不是水溶性的。
34. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其中 所述添加劑包括親水部分和疏水部分，其中所述添加劑透入并且重排所 述組織的脂膜結(jié)構(gòu)，其中所述治療劑不是水溶性的并且未被包裝在膠團(tuán) 中或封裝在聚合物顆粒中。
35. —種用于將治療劑遞送到組織中的支架涂層，所述支架涂層包 括一個(gè)覆蓋在所述支架表面上的層，所述層包括治療劑、添加劑和聚合 物基質(zhì)，其中所述治療劑是作為顆粒被^t在所述聚合物基質(zhì)中的而非 被封裝在其中，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所 述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氳鍵與所述 治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分。
36. 權(quán)利要求35所述的支架，其中所述添加劑提高了所述治療劑 和聚合物基質(zhì)的相容性，其中所述添加劑減小了所述顆粒粒度并且提高 了所述治療劑在聚合物基質(zhì)中的分布均勻度，并且其中所述添加劑增強(qiáng) 了藥物從所述聚合物基質(zhì)上的快速釋放。
37. —種用于將藥物遞送到組織的醫(yī)療器械涂層，所述涂層是用包 含有機(jī)相和水相的混合物制備的，其中所述有 M目含有^:于其中的藥 物顆粒并且所述水相含有水溶性添加劑。
38. 權(quán)利要求37所述的醫(yī)療器械涂層，其中所述混合物的制備包 括在高剪切M下以及任選地在壓力下勻化。
39. 權(quán)利要求37所述的醫(yī)療器械涂層，其中所述水溶性添加劑選 自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、多肽、水溶性表面活性劑、 水溶性微生物和蛋白質(zhì)。
40. —種用于將治療劑遞送到血管的球嚢導(dǎo)管，所述導(dǎo)管包括一個(gè) 覆蓋在球嚢外表面上的涂層，所述涂層包括治療劑和添加劑，其中所述 添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下部 分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氬鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò) 范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為水溶性的， 其中所述漆加劑為表面活性劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化合物的分子量為80-750。
41. 一種用于將治療劑遞送到血管的球嚢導(dǎo)管，所述導(dǎo)管包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其中 所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以 下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部分和 通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為水溶 性的，其中所述添加劑為為以下物質(zhì)中的至少一種表面活性劑和化合 物，并且其中所述化合物具有四個(gè)以上羥基基團(tuán)。
42. 權(quán)利要求41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述具有四個(gè)以上羥基基 團(tuán)的化合物的熔點(diǎn)為120 。C或120 。C以下，并且其中所述化合物為醇或 酯。
43. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述層不包括碘共價(jià) 鍵合的造影劑。
44. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述表面活性劑選自 離子性、非離子性、脂族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEG co -3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨皿脂肪酸酯、PEG甘油脂 肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的衍 生物。
45. 權(quán)利要求40所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述化合物具有一個(gè)或多 個(gè)羥基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)。
46. 權(quán)利要求45所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述表面活性劑選自離 子性、非離子性、脂肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEG co -3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂 肪酸酯、PEG山梨，脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的矛汙 生物。
47. 權(quán)利要求45所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、 氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自氨基醇、羥基羧 酸、酯和酸酐、幾基酮、幾基內(nèi)酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán)氧乙 烷、乙二醇、聚乙二醇、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、山梨聚糖、甘油、多元 醇、磷酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、氨基醇和有機(jī)酸的結(jié) 合物，以及它們的經(jīng)取代的分子。
48. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述添加劑不是治療劑。
49. 權(quán)利要求48所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述添加劑不是7jc楊酸或 其鹽。
50. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述添加劑在有機(jī)溶 劑中和水中均是可溶的。
51. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述治療劑不是水溶 性的。
52. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述添加劑增強(qiáng)了所 述治療劑在血管的組織中的穿透和吸收。
53. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述添加劑的水和醇 溶解度至少為l mg/ml，并且其中所述治療劑不是水溶性的。
54. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述治療劑為下列物 質(zhì)之一紫杉醇及其類似物、雷帕霉素及其類似物、P-拉帕醌及其類似 物、生物維生素D及其類似物，以及這些治療劑的混合物。
55. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述治療劑與另一種 治療劑結(jié)合，其中所述治療劑為下列物質(zhì)之一紫杉醇、雷帕霉素和它 們的類似物，并且其中所述另一種治療劑為下列物質(zhì)之一p-拉帕醌、 生物維生素D和它們的類似物。
56. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述器械還包括一個(gè) 位于所述球嚢的外表面和所述涂層之間的粘合層。
57. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述導(dǎo)管還包括一個(gè) 覆蓋在所述涂層上的頂層，其中所述頂層減少了在經(jīng)過(guò)身體移動(dòng)到血管 的過(guò)程中所述治療劑的損失。
58. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述導(dǎo)管還包括二甲 基亞砜溶劑層，其中所述二曱基亞砜溶劑層覆蓋在所述涂層的表面之上。
59. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述球嚢導(dǎo)管能夠釋 放所述治療劑和所述添加劑，并且在約0.1-2分鐘內(nèi)將所述治療劑遞送 到所述血管。
60. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述涂層中治療劑的 濃度為1-20 jLig/mm2。
61. 權(quán)利要求40或41所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述涂層中治療劑的 濃度為2-10 jig/mm2。
62. —種用于將治療劑遞送到血管的球嚢導(dǎo)管，所述導(dǎo)管包括一個(gè) 覆蓋在所述球嚢外表面上的涂層，所述涂層包括治療劑和添加劑，其中 所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以 下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部分和 通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，并且其中所述添加劑選 自對(duì)-異壬基苯ftj^縮7jc甘油、PEG月桂酸酯、Tween 20、 Tween 40、 Tween 60、 Tween 80、 PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、 PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、 聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油 酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸 酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯 PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單油 酸酯、PEG山梨聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯聚醇、壬 苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸?；?N-甲基 葡萄糖胺、n-癸基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-p-D-吡喃麥芽糖苷、 n-十二烷基-e-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-p-D-麥芽糖苷、庚?；?-N-甲基葡萄糖胺、n-庚基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-p-D-硫代葡萄 糖苷、n-己基-p-D-吡喃葡萄糖苷、壬?；?N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-P-D-吡喃葡萄糖苷、辛跣基-N-曱基葡萄糖胺、n-辛基-p-D-吡喃葡萄 糖苷、辛基-e-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨 酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸； 乙酸酐、苯曱酸酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、 乙二胺四乙酸二酐、馬來(lái)酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙酰 硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；環(huán)硫胺、右泛醇、煙酰胺、煙酸、 吡噴醛-5-磷酸、抗壞血酸煙酰胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺、葉酸、 甲萘二酚二磷酸、甲基萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生素B12、維生 素K5、維生素K6、維生素K6和維生素U;白蛋白、免疫球蛋白 (immunoglobulin),酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白 (immunoglobin)、 a-2-巨球蛋白、纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、血纖蛋白 原、脂肪酶、苯扎氯銨、千索氯銨、十二烷基三甲基溴化銨、十二烷基 硫酸鈉、二烷基曱基千基氯化銨、硫代琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血 酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、還原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥 基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、 甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯曱酸、羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、 拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯曱 酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、環(huán)糊精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、對(duì)乙酰氨 基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子 酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有機(jī)酸和有機(jī)胺 的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二 (乙二醇)、三(乙二 醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、 三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚體、聚 乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它們的衍生物和結(jié)合物。
63. —種用于將治療劑遞送到血管的球嚢導(dǎo)管，所述導(dǎo)管包括' 一個(gè)具有內(nèi)腔和遠(yuǎn)端的長(zhǎng)形部件；一個(gè)連接在所述長(zhǎng)形部件的遠(yuǎn)端并且與所述內(nèi)腔流體連通的可膨 5W嚢；和一個(gè)覆蓋在所述球嚢的外表面上的涂層，所述涂層包括治療劑和 添加劑，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親 和部分為下列部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親 和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為水溶性的，其中所述添加劑為表面活性劑和化 合物中的至少一種，并且其中所述化合物的分子量為80-750，并且，其中所述導(dǎo)管能夠釋放所述治療劑和所述添加劑，并且在約2分 鐘內(nèi)將所述治療劑遞送到所a管的組織。
64. 權(quán)利要求63所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述球嚢導(dǎo)管還包括一個(gè) 覆蓋在所述涂層之上的頂層，其中在經(jīng)過(guò)血管移動(dòng)到所述乾位點(diǎn)以進(jìn)行 治療性介入的過(guò)程中，所述頂層保持了所述涂層的完整性。
65. 權(quán)利要求63所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述涂層中治療劑的濃度 為2- 5-6 ji g/腿2。
66. 權(quán)利要求63所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述表面活性劑選自離子性、非離子性、脂肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEG co -3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂 肪酸酯、PEG山梨，脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的衍 生物。
67. 權(quán)利要求63所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述化合物具有一個(gè)或多 個(gè)羥基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)。
68. 權(quán)利要求67所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述表面活性劑選自離 子性、非離子性、脂肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEG co -3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂 肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的衍 生物。
69. 權(quán)利要求67所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述具有一個(gè)或多個(gè)鞋基、 氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自氨基醇、羥基羧 酸、酯和酸酐、羥基酮、羥基內(nèi)酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán)氧乙 烷、乙二醇、聚乙二醇、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、山梨聚糖、甘油、多元 醇、磷酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、氨基醇和有機(jī)酸的結(jié) 合物，以及它們的經(jīng)取代的分子。
70. 權(quán)利要求67所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述化合物具有四個(gè)以上羥基基團(tuán)并且熔點(diǎn)為120 ic或120 x:以下，并且其中所述化合物為醇或酯。
71. 權(quán)利要求63所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述添加劑選自對(duì)-異壬 基苯氧基縮水甘油、PEG月桂酸酯、Tween 20、 Tween 40、 Tween 60、 Tween 80、 PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG甘油油 酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉 豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、 聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚 甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯PEG山 梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單油酸酯、 PEG山梨聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯聚醇、壬苯醇醚、 泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸醃基-N-甲基葡萄糖胺、 n-癸基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-p-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-P-D-吡喃葡萄糖苷、 n-十二烷基-p-D-麥芽糖苷、庚?；?N-曱基葡萄糖胺、n-庚基-P-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-p-D-硫代葡萄糖苷、n-己 基-P-D-吡喃葡萄糖苷、壬?；?N-曱基葡萄糖胺、n-壬基-p-D-吡喃葡 萄糖香、辛?；?N-曱基葡萄糖胺、n-辛基-p-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-P-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、 苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸；乙酸酐、苯甲酸 酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乙二胺四乙酸二 酐、馬來(lái)酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、 泛酸；西托硫胺；環(huán)硫胺、右泛醇、煙酰胺、煙酸、吡哆醛-5-磷酸、抗 壞血酸煙酰胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺、葉酸'、甲萘二酚二磷酸、 甲基萘醌亞硫酸氫鈉、曱萘多昔、維生素B12、維生素K5、維生素K6、 維生素K6和維生素U;白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin)、酪蛋 白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白(immunoglobin)、 a-2-巨球蛋白、 纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、血纖蛋白原、脂肪酶、^L氯銨、芐索氯銨、 十二烷基三曱基溴化銨、十二烷基硫酸鈉、二烷基甲基千基氯化銨、硫 代琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其 鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、還原葡糖胺、氨基醇、 葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi) 酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖 酸、葡糖胺、谷氨酸、苯曱醇、苯甲酸、羥基苯曱酸、4-羥基苯曱酸丙 酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香 草醛、對(duì)羥基苯曱酸曱酯、對(duì)羥基苯曱酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、環(huán) 糊精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴 氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊 酚、乳酸、乙酸、任何有機(jī)酸和有機(jī)胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘 油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、 聚(乙二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物， 以及它們的衍生物和結(jié)合物。
72. —種包括治療劑和添加劑的藥物組合物，其中所述添加劑包括 親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少 一個(gè)疏水部分、通過(guò)氬鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互 作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為水溶性的，其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化合物的分子量為80-750。
73. 權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中所述組合物不包括碘共 價(jià)鍵合的造影劑或聚合物，并且其中所述治療劑未被封裝在膠團(tuán)或顆粒 中。
74. 權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中所述化合物具有一個(gè)或 多個(gè)羥基、 、 、 M、酸、酰胺或酯基團(tuán)。
75. 權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑選自 離子性、非離子性、脂肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEG co -3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂 肪酸酯、PEG山梨，脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的^f 生物。
76. 權(quán)利要求74所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑選自 離子性、非離子性、脂肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEG co -3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、P即甘油脂 肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的衍 生物。
77. 權(quán)利要求74所述的藥物組合物，其中所述具有一個(gè)或多個(gè)羥 基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自氨基醇、羥 基羧酸、酯^酸酐、羥基酮、羥基內(nèi)酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán) 氧乙烷、乙二醇、聚乙二醇、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、山梨聚糖、甘油、 多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、氨基醇和有機(jī)酸 的結(jié)合物，以及它們的經(jīng)取代的分子。
78. 權(quán)利要求74所述的藥物組合物，其中所述化合物具有四個(gè)以 上羥基基團(tuán)并且熔點(diǎn)為120 1C或120 1C以下，并且其中所述化合物為醇 或酯。
79. 權(quán)利要求72所迷的藥物組合物，其中所述添加劑選自對(duì)-異 壬基苯氧基縮水甘油、PEG月桂酸酯、Tween 20、 Tween 40、 Tween 60、 Tween 80、 PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG甘油油 酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉 豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、 聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯PEG山 梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單油酸酯、 PEG山梨聚糖^J3旨酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯聚醇、壬苯醇醚、 泰洛沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、 n-癸基-P 吡喃葡萄糖苷、n-癸基-P -D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-P-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-p-D-麥芽糖苷、庚?；?N-甲基葡萄 糖胺、n-庚基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-硫代葡萄糖苷、n-己 基-P-D-吡喃葡萄糖苷、壬?；?N-曱基葡萄糖胺、n-壬基-p-D-吡喃葡 萄糖苷、辛?；?N-曱基葡萄糖胺、n-辛基-P-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-P-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、 苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和曱硫氨酸；乙酸酐、苯曱酸 酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乙二胺四乙酸二 酐、馬來(lái)酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙Sfe^胺、苯磷硫胺、 泛酸；西托》克胺；環(huán)硫胺、右泛醇、煙酰胺、煙酸、吡噴醛-5-磷酸、抗 壞血酸煙酰胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺、葉酸、曱萘二酚二磷酸、 甲基萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生素B12、維生素K5、維生素K6、 維生素K6和維生素U;白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin),酪蛋 白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白(i咖unoglobin)、 a-2-巨球蛋白、 纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、血纖蛋白原、脂肪酶、^4L氯銨、千索氯銨、 十二烷基三曱基溴化銨、十二烷^酸鈉、二烷基甲基卡基氯化銨、硫 代琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其 鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡曱胺、還原葡糖胺、氨基醇、 葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi) 酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖 酸、葡糖胺、谷氨酸、苯曱醇、苯曱酸、羥基苯曱酸、4-羥基苯甲酸丙 酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香 草醛、對(duì)羥基苯曱酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、環(huán) 糊精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴 氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊 酚、乳酸、乙酸、任何有機(jī)酸和有機(jī)胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘 油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、 聚(乙二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物， 以及它們的衍生物和結(jié)合物。
80. —種用于在外科手術(shù)或介入操作后處理患病身體內(nèi)腔或空腔 的方法，包括通過(guò)用導(dǎo)管注射或噴射將藥物組合物遞送到手術(shù)部位，其 中所述組合物包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑包括親水部分和藥 物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部 分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治 療劑親和的部分，其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一種， 并且其中所述化合物的分子量為80-750。
81. 權(quán)利要求80所述的方法，其中所述化合物具有一個(gè)或多個(gè)鞋 基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)。
82. 權(quán)利要求80所述的方法，其中所述添加劑為水溶性的，并且 其中所述組合物不包括碘共價(jià)鍵合的造影劑。
83. 權(quán)利要求80所述的方法，其中所述表面活性劑選自離子性、 非離子性、脂肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEG co-3脂肪 酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨，脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸酯、 PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的衍生物。
84. 權(quán)利要求81所述的方法，其中所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨 基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自氨基醇、羥基羧酸、 酯和酸酐、羥基酮、羥基內(nèi)酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán)氧乙烷、 乙二醇、聚乙二醇、氮基酸、肽、蛋白質(zhì)、山梨聚糖、甘油、多元醇、 磷酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、氨基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物， 以及它們的經(jīng)取代的分子。
85. —種用于涂覆醫(yī)療器械的溶液，所述溶液包括有機(jī)溶劑、治療 劑和添加劑，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述 藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氬鍵與所述治 療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中 所述添加劑為水溶性的，其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至 少一種，并且其中所述化合物的分子量為80-750。
86. 權(quán)利要求85所述的溶液，其中所述溶液不包括碘共價(jià)鍵合的 造影劑。
87. 權(quán)利要求85所述的溶液，其中所述化合物具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、 、 M、酸、酰胺或酯基團(tuán)。
88. 權(quán)利要求85所述的溶液，其中所述表面活性劑選自離子性、 非離子性、脂肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEG w-3脂肪 酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸酯、 PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的衍生物。
89. 權(quán)利要求85所述的溶液，其中所迷具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨 基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自氨基醇、羥基羧酸、 酯和酸酐、幾基酮、羥基內(nèi)酯、幾基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán)氧乙烷、 乙二醇、聚乙二醇、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、山梨聚糖、甘油、多元醇、 磷酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、氨基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物， 以及它們的經(jīng)取代的分子。
90. 權(quán)利要求85所述的溶液，其中所述治療劑為紫杉醇或雷帕霉 素或者它們的類似物或矛汴生物。
91. 權(quán)利要求85所述的溶液，其中所述添加劑選自對(duì)-異壬基苯 氧基縮7jC甘油、PEG月桂酸酯、Tween 20、 Tween 40、 Tween 60、 Tween 80、 PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG甘油油酸酯、 PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸 酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油 -6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-IO 油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯PEG山梨聚糖單 月桂酸酯、PEG山梨聚糖單月桂酸酯、PEG山梨聚糖單油酸酯、PEG山梨 聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰洛 沙泊、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸?；?N-曱基葡萄糖胺、n-癸基-fJ-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-p-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-p-D-麥芽糖苷、庚?；?N-曱基葡萄 糖胺、n-庚基-p-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-p-D-硫代葡萄糖苷、n-己 基-p-D-吡喃葡萄糖苷、壬?；?N-曱基葡萄糖胺、n-壬基-p-D-吡喃葡 萄糖苷、辛?；?N-曱基葡萄糖胺、n-辛基-p-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-P-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、 苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸；乙酸酐、苯甲酸 酐、抗壞血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乙二胺四乙酸二 酐、馬來(lái)酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙Sfe^胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；環(huán)疏胺、右泛醇、煙酰胺、煙酸、吡*醛-5-磷酸、抗 壞血酸煙酰胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺、葉酸、甲萘二酚二磷酸、 曱基萘醌亞硫酸氫鈉、甲萘多昔、維生素B12、維生素K5、維生素K6、 維生素K6和維生素U;白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin),酪蛋 白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白(immunoglobin)、 a-2-巨球蛋白、 纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、血纖蛋白原、脂肪酶、^4L氯銨、節(jié)索氯銨、 十二烷基三甲基溴化銨、十二烷M酸鈉、二烷基甲基千基氯化銨、硫 代琥珀酸鈉的二烷基酯、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其 鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、還原葡糖胺、氨基醇、 葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi) 酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖 酸、葡糖胺、谷氨酸、苯曱醇、苯甲酸、羥基苯曱酸、4-羥基苯曱酸丙 酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香 草醛、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯曱酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、環(huán) 糊精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴 氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊 酚、乳酸、乙酸、任何有機(jī)酸和有機(jī)胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘 油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、 聚(乙二醇)寡聚體、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五 (丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物， 以及它們的衍生物和結(jié)合物。
92. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括 一個(gè)施加到所述醫(yī)療器械外表面上的第一層，和 一個(gè)覆蓋在所述第 一層上的第二層， 其中所述第一層包括治療劑，和其中所述第二層包括添加劑，其中所述添加劑包括親水部分和藥物 親和部分，其中所述藥物親和部分為下列部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑 親和的部分。
93. 權(quán)利要求92所述的醫(yī)療器械，其中所述第一層還包括添加劑， 其中所述添加劑為水溶性的并且所述層不包括; *^造影劑。
94. 權(quán)利要求92所述的醫(yī)療器械，其中第二層還包括治療劑。
95. 權(quán)利要求92所述的醫(yī)療器械，其中所述第一層還包括添加劑 并且所述第二層還包括治療劑。
96. —種兩層涂層，包括 一個(gè)包括治療劑和添加劑的第一層，和一個(gè)包括添加劑的頂層，其中所述頂層覆蓋在所述第一層之上， 其中所述同時(shí)在第一層中和頂層中的添加劑包括親水部分和藥物親 和部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氬鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑 親和的部分，其中所述添加劑為水溶性的，其中所述添加劑為表面活性 劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化合物的分子量為80-750。
97. 權(quán)利要求96所述的兩層涂層，其中所述第一層不包括碘共價(jià) 鍵合的造影劑。
98. 權(quán)利要求96所述的兩層涂層，其中所述頂層還包括治療劑。
99. 一種用于制備醫(yī)療器械的方法，所述方法包括(a) 制備一種包括有機(jī)溶劑、治療劑和添加劑的涂層溶液，其中所 述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下 部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部分和通 過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為水溶性 的，其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化合物的分子量為80-750;(b) 將所述涂層溶液施加到醫(yī)療器械上；和 (c )使所述涂層溶液干燥，形成涂層。
100. 權(quán)利要求99所述的方法，其中所述涂層不包括碘共價(jià)鍵合的造影劑。
101. 權(quán)利要求99所述的方法，其中所述涂層溶液是通過(guò)將所述醫(yī) 療器械的外表面的一部分浸入所述涂層溶液中來(lái)施加的。
102. 權(quán)利要求99所述的方法，其中所述涂層溶液是通過(guò)用涂層溶 液來(lái)噴射所述醫(yī)療器械的外表面的 一部分來(lái)施加的。
103. 權(quán)利要求99所述的方法，其中重復(fù)步驟(b)和(c)直至將 所述涂層中治療有效量的治療劑沉積到所述醫(yī)療器械的表面上。
104. 權(quán)利要求99所述的方法，其中所述涂層的總厚度為約0.1-200微米。
105. 權(quán)利要求99所述的方法，還包括將二曱基亞砜溶劑施加到步 驟(c)中所獲得的干燥的涂層上。
106. —種用于制備藥物涂層球嚢導(dǎo)管的方法，所述方法包括 (a )制備一種包括有機(jī)溶劑、治療劑和添加劑的涂層溶液，其中所述添加劑包括親7jc部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和 部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和 的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加 劑為表面活性劑和化合物中的至少 一種，并且其中所述化合物的分子量 為80-750;(b) 將所述涂層溶液施加到液充膨脹的球嚢導(dǎo)管上；和(c) 將所述球嚢導(dǎo)管放氣并且折疊，使所述涂層溶液干燥以增加藥 物涂層的均勻度。
107. —種用于治療血管的方法，包括 將一種包括涂層的醫(yī)療器械插入到所述血管中，其中所述涂層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑包括親水部分 和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏 水部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所 述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為水溶性的，其中所述添加劑為 表面活性劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化合物的分子量為 80-750;以及釋放所述治療劑和所述添加劑，并且在2分鐘或更短的時(shí)間內(nèi)將所 述治療劑遞送到所#管的組織中。
108. 權(quán)利要求107所述的方法，其中所述涂層不包括碘共價(jià)的造影劑。
109. —種用于治療身體通道完全阻塞或變窄的方法，包括 將斑塊從所述身體通道移除；將一種包括涂層的醫(yī)療器械插入到所述身體通道中， 其中所述涂層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑包括親水部分 和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏 水部分、通過(guò)氬鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所 述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少 一種，并且其中所述化合物的分子量為80-750;和釋放所述治療劑和所述添加劑，并且在2分鐘或更短的時(shí)間內(nèi)將所 述治療劑遞送到所述身體通道的組織中。
110. —種用于治療身體組織的方法，包括 使一種包括涂層的醫(yī)療器械與所述身體的組織接觸，其中所述涂層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑包括親水部分 和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏 水部分、通過(guò)氬鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所 述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為水溶性的，其中所述添加劑為 表面活性劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化合物的分子量為 80-750;和釋放所述治疔劑和所述添加劑，并且在2分鐘或更短的時(shí)間內(nèi)將所 述治療劑遞送到所述組織中。
111. 權(quán)利要求110所述的方法，其中所述涂層不包括碘共價(jià)鍵合的 造影劑。
112. 權(quán)利要求110所述用于治療的方法，其中所述組織包括下列之 一的組織冠狀脈管系統(tǒng)、外周脈管系統(tǒng)、腦脈管系統(tǒng)、食管、氣道、 竇、氣管、結(jié)腸、膽管、泌尿道、前列腺和腦通道。
113. —種通過(guò)以下過(guò)程生產(chǎn)的球嚢導(dǎo)管，所述過(guò)程包括 制備一種包括有機(jī)溶劑、治療劑和添加劑的溶液，其中所述添加劑包括親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為以下部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華 相互作用與所述治療劑親和的部分，其中所述添加劑為水溶性的，其中 所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一種，并且其中所述化合物 的分子量為80-750;將所述溶液施加到所述球嚢導(dǎo)管上；和使所述溶劑蒸發(fā)。
114. 權(quán)利要求113所述的球嚢導(dǎo)管，其中所述溶液不含有^f匕造影劑。
115. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其 中所述添加劑為PEG脂肪酸酯、PEG脂肪醚和PEG脂肪醇之一。
116. 權(quán)利要求115所述的醫(yī)療器械,其中所述添加劑選自PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-10月桂 酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸 酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-20 二 油酸酯、PEG-20二硬脂酸酯、PEG-32二月桂酸酯和PEG-32二油酸酯。
117. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其 中所述添加劑為甘油、聚甘油脂肪酸酯和PEG甘油脂肪酸酯之一。
118. 權(quán)利要求117所述的醫(yī)療器械，其中所述添加劑選自聚甘油 油酸酯、聚甘油-2 二油酸酯、聚甘油-10三油酸酯、聚甘油硬脂酸酯、 聚甘油月桂酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油亞油酸 酯、聚甘油-IO月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10單油酸酯、聚 甘油-IO二油酸酯、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油 -10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、聚甘油-10亞油酸酯、聚甘油-6 硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚 酸酯和聚甘油-6亞油酸酯、聚甘油聚蓖麻油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、 PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-20甘油油酸酯和 PEG-30甘油油酸酯。
119. 一種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其 中所述添加劑為山梨聚糖脂肪酸酯和PEG山梨聚糖酯之一。
120. 權(quán)利要求119所述的醫(yī)療器械，其中所述添加劑選自山梨聚 糖單月桂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單 硬脂酸酯、PEG-20山梨聚糖單月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖單棕櫚酸酯、 PEG-20山梨聚糖單油酸酯和PEG-20山梨聚糖單硬脂酸酯。
121. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其 中所述添加劑為含有酚基團(tuán)的化合物。
122. 權(quán)利要求121所述的醫(yī)療器械，其中所述添加劑選自對(duì)-異 壬基苯氧基縮水甘油、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、辛苯聚醇-9和 壬苯醇醚-9。
123. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑選自蔗糖單月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-癸基 D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-p-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-p-D-吡喃葡萄糖苷、 n-十二烷基-p-D-麥芽糖苷、庚?；?N-甲基葡萄糖胺、 n-庚基-P -D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-P -D-硫代葡萄糖苷、n-己基-p -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-曱基葡萄糖胺、n-壬基-p-D-吡喃葡萄糖苷、 辛?；?N-曱基葡萄糖胺、n-辛基-p-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-D-硫代 吡喃葡萄糖苷、D-葡萄糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、還原葡糖胺、 葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi) 酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖 酸和葡糖胺。
124. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其 中所述添加劑為離子表面活性劑。
125. 權(quán)利要求124所述的醫(yī)療器械，其中所述添加劑選自^L氯 銨、千索氯銨、氯化十六烷基嘧啶、十二烷基三曱基溴化銨、十二烷基 硫酸鈉、二烷基曱基千基氯化銨、氯化滕喜隆、溴化度滅芬、硫代琥珀 酸鈉的二烷基酯、二辛M代琥珀酸鈉、膽酸鈉和?；悄懰徕c。
126. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包持一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其 中所述添加劑為維生素或維生素矛;f生物。
127. 權(quán)利要求126所述的醫(yī)療器械，其中所述添加劑選自乙St^ 胺、苯磷硫胺、泛酸、西托硫胺、環(huán)硫胺、右泛醇、煙酰胺、煙酸及其 鹽、吡,醛-5-磷酸、抗壞血酸煙酰胺、核黃素、核黃素磷酸、硫胺、葉 酸、甲萘二酚二磷酸、曱基萘醌亞硫酸氫鈉、曱萘多昔、維生素B12、 維生素K5、維生素K6、維生素K6、維生素U、麥角固醇、l-ot-羥膽骨 化醇、維生素D2、維生素D3、 oc-胡蘿卜素、P-胡蘿卜素、Y-胡蘿卜 素、維生素A、呋喃硫胺、羥曱基核黃素、奧托硫胺、丙>^胺、核黃 素、苯酰乙烯硫胺、二氫維生素K1、甲萘氫醌二乙酸酯、甲萘氫醌二丁 酸酯、曱萘氫醌二硫酸酯、甲萘氫醌、維生素Kl、維生素Kl氧化物、 維生素K2和維生素K—S (11)。
128. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其中所述添加劑為氨基酸、氨基酸鹽或g酸衍生物。
129. 權(quán)利要求128所述的醫(yī)療器械，其中所述添加劑選自丙氨酸、 精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、 組氨酸、脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、曱硫氨酸、苯丙氨酸、 絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸及它們的衍生物。
130. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其 中所述添加劑為肽、寡肽或蛋白質(zhì)。
131. 權(quán)利要求130所述的醫(yī)療器械，其中所述添加劑選自白蛋白、 免疫球蛋白(immunoglobulin )、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋 白(immunoglobin)、 a-2-巨球蛋白、纖連蛋白、玻璃粘連蛋白、血纖蛋 白原和脂肪酶。
132. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其 中所述添加劑包括表面活性劑和化合物兩者的結(jié)合物或混合物，其中所 述化合物具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)。
133. 權(quán)利要求132所述的醫(yī)療器械，其中所述表面活性劑選自離 子性、非離子性、脂肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEG (0 -3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂 肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的矛汙 生物。
134. 權(quán)利要求132所述的醫(yī)療器械，其中所述化合物具有一個(gè)或多 個(gè)羥基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)且分子量為80-750。
135. 權(quán)利要求134所述的醫(yī)療器械，其中所述化合物選自氨基醇、 羥基羧酸、酯和酸酐、羥基酮、羥基內(nèi)酯、羥基酯、磷酸糖、硫酸糖、 環(huán)氧乙烷、乙二醇、聚乙二醇、氛基酸、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷 酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、氨基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物， 以及它們的經(jīng)取代的分子。
136. 權(quán)利要求132所述的醫(yī)療器械,其中所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、 氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自乙酸和酸肝、苯 曱酸和酸酐、二亞乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、馬來(lái)酸和 酸酐、琥珀酸和酸酐、二羥乙酸和酸酐、戊二酸和酸酐、抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、草酸、天冬氨酸、煙酸、L-抗壞血酸及其鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、 還原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄 糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi) 酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯曱醇、苯甲酸、羥基苯 曱酸、4-羥基苯曱酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克替醇、 山梨糖醇、葡萄糖醇、磷酸糖、磷酸吡喃葡萄糖、硫醵糖(sugar sulphates )、芥子酸、香草酸、香草醛、對(duì)羥基苯曱酸甲酯、對(duì)羥基苯 曱酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、環(huán)糊精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、對(duì) 乙酰氨基酚、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶素 沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酴、乳酸、乙酸、上述任何有機(jī) 酸和胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二 (乙二醇)、三 (乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚體、二 (丙 二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡 聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它們的衍生物和結(jié)合物。
137. 權(quán)利要求115、 117、 119、 121、 123、 124、 126、 128、 130、 132任一項(xiàng)所述的醫(yī)療器械，其中所述組織包括下列之一的組織冠狀 脈管系統(tǒng)、外周脈管系統(tǒng)、腦脈管系統(tǒng)、食管、氣道、竇、氣管、結(jié)腸、 膽管、泌尿道、前列腺和腦通道。
138. 權(quán)利要求115、 117、 119、 121、 123、 124、 126、 128、 130和 132任一項(xiàng)所述的醫(yī)療器械，其中所述器械包括下列之一球嚢導(dǎo)管、 灌注球嚢導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管、切割球嚢導(dǎo)管、傷痕球嚢導(dǎo)管、激光導(dǎo)管、 動(dòng)脈粥樣硬化切除術(shù)裝置、斑塊消蝕導(dǎo)管、支架、濾器、支架移植物、 ，支架、補(bǔ)片、導(dǎo)絲和閥。
139. —種用于給予哺乳動(dòng)物的藥物制劑，包括紫杉醇或雷帕霉素或者它們的衍生物；以;s^面活性劑和化合物兩者的結(jié)合物，其中所述化合物具有一個(gè)或多個(gè)鞋基、氨基、羰基、氣基、酸、酰胺或酯基團(tuán)。
140. 權(quán)利要求139所述的藥物制劑，其中所述表面活性劑選自離 子性、非離子性、脂肪族和芳香族表面活性劑；PEG脂肪酸酯、PEG co -3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂 肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它們的矛汴 生物。
141. 權(quán)利要求139所述的藥物制劑，其中所述化合物具有一個(gè)或多 個(gè)羥基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)且分子量為80-750。
142. 權(quán)利要求139所述的藥物制劑，其中所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、 氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自氨基醇、羥基羧 酸、酯和酸酐、羥基酮、羥基內(nèi)酯、鞋基酯、磷酸糖、硫酸糖、環(huán)氧乙 烷、乙二醇、聚乙二醇、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、糖、葡萄糖、蔗糖、山 梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有機(jī)酸、酯、鹽、維生素、 氨基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物，以及它們的經(jīng)取代的分子。
143. 權(quán)利要求139所述的藥物制劑，其中所述具有一個(gè)或多個(gè)鞋基、 氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自L-抗壞血酸及其 鹽、D-葡萄糖型抗壞血酸及其鹽、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡 甲胺、還原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羥基酮、羥基內(nèi)酯、 葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖 酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯曱酸、羥 基苯曱酸、4-羥基苯甲酸丙酯、賴氨酸醋酸鹽、龍膽酸、乳糖酸、拉克 替醇、山梨糖醇、葡萄糖醇、磷酸糖、磷酸吡喃葡萄糖、硫酸糖、芥子 酸、香草酸、香草醛、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、木糖醇、 2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳 糖、麥芽糖、阿拉伯糖、來(lái)蘇糖、果糖、環(huán)糊精、(2-羥丙基)-環(huán)糊精、 對(duì)乙酰氨基酴、布洛芬、視黃酸、醋酸賴氨酸、龍膽酸、兒茶素、兒茶 素沒(méi)食子酸酯、替來(lái)他明、氯胺酮、丙泊酴、乳酸、乙酸、上述任何有 機(jī)酸和胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、 三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚體、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇) 寡聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它們的衍生物和結(jié)合 物。
144. 一種用于給予哺乳動(dòng)物的藥物制劑，包括紫杉醇或雷帕霉素 或者它們的衍生物；以及具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、H基、氛基、酸、 酰胺或酯基團(tuán)的化合物；其中所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、羰基、 羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物的分子量為80-750。
145. 權(quán)利要求144所述的藥物制劑，其中所述具有一個(gè)或多個(gè)羥基、 氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基團(tuán)的化合物選自羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘 露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯、磷酸糖、硫酸糖、兒茶素、兒茶素沒(méi)食子酸 酯，以及氨基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物。
146. 權(quán)利要求145所述的藥物制劑，其中所述M醇選自氨丁三 醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡曱胺、還原葡糖胺、葡糖胺、賴氨酸和它 們的衍生物；并且所述有機(jī)酸選自葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、苯 甲酸、羥基苯甲酸、龍膽酸、乳糖酸、香草酸、乳酸、乙酸，以及它們 的矛汴生物。
147. —種用于給予哺乳動(dòng)物的藥物制劑，包括紫杉醇或雷帕霉素 或者它們的衍生物；以及氨基醇和有機(jī)酸的結(jié)合物，其中所述氨基醇選 自氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡曱胺、還原葡糖胺、葡糖胺、 賴氨酸和它們的衍生物；并且所述有機(jī)酸選自葡庚糖酸、葡萄糖酸、 谷氨酸、苯甲酸、羥基苯曱酸、龍膽酸、乳糖酸、香草酸、乳酸、乙酸， 以及它們的衍生物。
148. —種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其 中所述添加劑選自為羥基酮、羥基內(nèi)酯、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡庚糖酸內(nèi)酯、 葡辛糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯、核糖酸內(nèi)酯和乳糖酸。
149. 一種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械，所述器械包括一個(gè) 覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層，所述層包括治療劑和添加劑，其 中所述治療劑為紫杉醇及其類似物或者雷帕霉素及其類似物，并且所述 添加劑選自山梨糖醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、聚乙二醇寡 聚體、聚丙二醇寡聚體、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、；Mt醇、 2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麥 芽糖、Tween 20、 Tween 40、 Tween 60、 Tween 80、和它們的f斤生物， 其中藥物與添加劑的重量比為0.5-3，其中所述治療劑和所述添加劑同 時(shí)釋放。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于將治療劑遞送到組織的醫(yī)療器械。所述醫(yī)療器械具有一個(gè)覆蓋在所述醫(yī)療器械的外表面上的層。所述層含有治療劑和添加劑。在某些實(shí)施方案中，所述添加劑具有親水部分和藥物親和部分，其中所述藥物親和部分為下列部分中的至少一個(gè)疏水部分、通過(guò)氫鍵與所述治療劑親和的部分和通過(guò)范德華相互作用與所述治療劑親和的部分。在實(shí)施方案中，所述添加劑為水溶性的。在其他實(shí)施方案中，所述添加劑為表面活性劑和化合物中的至少一種，并且所述化合物的分子量為80-750或者具有四個(gè)以上羥基基團(tuán)。
文檔編號(hào)A61L29/16GK101610798SQ200880001141
公開日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2008年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日
發(fā)明者王立筱 申請(qǐng)人:美國(guó)樂(lè)通公司