專利名稱：：神經(jīng)保護(hù)性化合物在制備用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途的制作方法神經(jīng)保護(hù)性化合物在制備用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途本發(fā)明涉及神經(jīng)保護(hù)性化合物在制備旨在治療神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。隨著人口的老齡化，神經(jīng)變性疾病的增加正在成為一個(gè)重大的/^共健康問(wèn)題，尤其在這些疾病導(dǎo)致癡呆和/或依賴性時(shí)。到2050年85歲或以上人口的數(shù)量將是現(xiàn)在的四倍。據(jù)估計(jì)，在世界范圍內(nèi)罹患阿爾茨海默病這一最常見(jiàn)的神經(jīng)變性病變的有一千五百萬(wàn)人。75%的退變性癡呆是因?yàn)榘柎暮Ｄ?，且?5歲和以上的患者中有96%的癡呆由它引起。神經(jīng)系統(tǒng)包括幾種類型的細(xì)胞負(fù)責(zé)傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)的神經(jīng)元和占據(jù)神經(jīng)元以外的空間的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。不同于肝或皮膚細(xì)胞，神經(jīng)元是不可互換的。在整個(gè)系統(tǒng)中它們各有其特定的作用，因此，不同的神經(jīng)變性疾病影響不同種類或位置的神經(jīng)細(xì)胞而導(dǎo)致不同的癥狀帕金森病是由于多巴胺能神經(jīng)元的損傷且初始癥狀是活動(dòng)上的癥狀；在多發(fā)性硬化中，由少突障礙，由此導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言和記憶障礙；在阿爾茨海默病中，實(shí)際上最初是由于海馬的乙酰膽堿神經(jīng)元的損傷導(dǎo)致記憶衰退。因此神經(jīng)變性疾病包括在其之中的由不同的神經(jīng)元損傷(多數(shù)情況下原因未知)所引起的不同疾病，且各自會(huì)顯示不同癥狀。盡管經(jīng)過(guò)最近20年的科學(xué)技術(shù)t艮，治療依然僅是治標(biāo)的，施行治療是為了減輕癥狀左旋多巴和/或多巴胺能激動(dòng)劑是為了補(bǔ)充在帕金森病中多巴胺的缺乏；抗膽堿酯酶劑是為了延緩在阿爾茨海默病中乙酰膽堿的降解。然而，對(duì)癥治療，即使確實(shí)可以改善生活質(zhì)量，但卻不能阻止由于的神經(jīng)元持續(xù)死亡所引起的不可避免的疾病進(jìn)程；現(xiàn)在已知的是，當(dāng)帕金森病的首次癥狀出現(xiàn)時(shí)，1260至柳％的多巴胺能神經(jīng)元已經(jīng)損傷(JankovicJ.等人，Parkinson'sDiseaseandMovementDisorders(中白金森病和運(yùn)動(dòng)障礙)，Urban/Schwarzenberg，巴爾的摩，MD，(1988)，95-119);認(rèn)為阿爾茨海默病的神經(jīng)變性開(kāi)始于臨床癥狀出現(xiàn)前20至30年(DaviesL.等人，Neurology,(1988)，38,1688-1693)。在包括輕度認(rèn)知功能損害(MCI)的早期階段中，出現(xiàn)輕度記憶障礙，其應(yīng)當(dāng)構(gòu)成用于早期監(jiān)測(cè)可能發(fā)展為阿爾茨海默病的警示階段。由MCI至具有癡呆的臨床癥狀的阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)化率是每年10-15%(PetersenR.C.，JournalofInternalMedicine,(2004)，256，183-194;VisserP.J.，ScheltensP.，VerheyF.R.，JNeurolNeurosurgPsychiatry,(2005)，76，1348-1354)。不幸的是，目前沒(méi)有能阻止神經(jīng)變性的治療方法。相應(yīng)地，在2003年，一個(gè)美國(guó)專家組(M.A.Dichter和R.E.Locke,ExpertOpin，EmergingDrugs(2003)，8(1),267-271)關(guān)注于在不同種類的、急性或慢性的神經(jīng)變性病變中所發(fā)生的神經(jīng)元損傷所共有的某些機(jī)制的相似性，所述神經(jīng)變性病變包括阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、腦血管意外、在心臟或新生兒手術(shù)、癲癇、大腦或脊髓創(chuàng)傷之后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷以及在精神病中所出現(xiàn)的某些神經(jīng)變性的方面。考慮在神經(jīng)元死亡過(guò)程中所發(fā)現(xiàn)的共同機(jī)制的目的是為開(kāi)發(fā)新的治療策#供方法。確實(shí)，當(dāng)考慮到阿爾茨海默病(SellalF.，NieoullonA"MichelG，等人，Th6rapie，(2005)，60(2)，89-107)、帕金森病(RascolO.，GoetzC"KollerW.等人，TheLancet,(2002)，359，1589-1598;O.Rascol，Mouvements(2005)，1(1)，3-14)和亨廷頓病(BrusaL"VersaceV"KochG.等人，AnnalsofNeurology,(2005)，58(4)，655-656)，這些專家反復(fù)提及作為當(dāng)前僅有的療法的對(duì)癥治療的局限性和迄今其在延緩這些疾病進(jìn)程上的不可能性。這些神經(jīng)變性疾病的共同點(diǎn)是通過(guò)凋亡或程序性細(xì)胞死亡的神經(jīng)元的死亡過(guò)程(RaoR.V.，BredesenD.E.,CurrentOpinioninCellBiology,(2004)，16，653-662)。這個(gè)最終階段可以由各種通路的功能損傷而觸發(fā)(BredesenD.E"RaoR.V.,MehlenP.，Nature,(2006)，443,796-802)。細(xì)胞凋亡不僅僅影響神經(jīng)元。屬于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的星形膠質(zhì)細(xì)胞在過(guò)去很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)被認(rèn)為是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是簡(jiǎn)單的支持細(xì)胞?，F(xiàn)已確定這些細(xì)胞還在營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元、供給這些神經(jīng)細(xì)胞活性所需的能量及通過(guò)運(yùn)輸和重?cái)z取系統(tǒng)以離子和神經(jīng)遞質(zhì)的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞外介質(zhì)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起作用。這些星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞主動(dòng)地參與突觸傳遞(TakumaK.，BabaA.，MatsudaT.,ProgressinNeurobiology,(2004)，72，111-127)。在如病毒感染包括有HIV癡呆、脫髓鞘炎性病變、腦外傷、腦缺血/缺氧、多發(fā)性硬化、21-三體和阿爾茨海默病的各種病變中觀測(cè)到有星形膠質(zhì)細(xì)胞的肥大/增生(星形膠質(zhì)增生)和不受控制的增殖(星形膠質(zhì)細(xì)胞增生)的反應(yīng)(TakumaK.,BabaA.，MatsudaT.，ProgressinNeurobiology,(2004)，72，111-127)。盡管認(rèn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)在損傷應(yīng)激的早期是有益的，可啟動(dòng)細(xì)胞外基質(zhì)的修復(fù)并釋放神經(jīng)元存活所需的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素，但由活化的星形M細(xì)胞所產(chǎn)生的毒性介質(zhì)具有有害作用且牽涉到眾多神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機(jī)制(AschnerM.,Neurotoxicology，(1998)，19,269-281;BecherB.，PratA"AntelJ.P.，Glia，(2000),29,293-304)。因此限制星形膠質(zhì)增生和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生是神經(jīng)元存活的客觀需要。然而，此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生伴隨在星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡之后，且在消失期間星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)它們的環(huán)境是有毒的(LinJ.H.，WeigdH.，CotrinaM丄.等人，NatureNeuroscience，(1998)，1(6)，494-500)。因此阻止星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡有助于神經(jīng)保護(hù)。當(dāng)能證明(與所認(rèn)為的相反)神經(jīng)發(fā)生也存在于成人中時(shí)，采取了新的步驟(ErikssonP.S.，PerfilievaE.，Bj6rk陽(yáng)ErikssonT.等人，NatureMedicine,(1998)，4(11)，1313-1317)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了神經(jīng)變性疾病的修復(fù)治療^，其中所研究的第一種方法是^能夠成為成熟神經(jīng)元的干細(xì)胞。然而，還發(fā)現(xiàn)特定的星形膠質(zhì)細(xì)胞亞群依據(jù)區(qū)域保留了干細(xì)胞和前體細(xì)胞的性質(zhì)(NoctorS.C"FlintA.C.，WeissmanT.A.等人,Nature,(2001)，409，714-720)。成人神經(jīng)發(fā)生導(dǎo)致這種內(nèi)源性干細(xì)胞的天然儲(chǔ)藏，而通過(guò)控制這些細(xì)胞的增殖和分化來(lái)使用這種天然儲(chǔ)藏的可能性，看來(lái)是一種原始的且侵襲性較小的治療途徑。通過(guò)施用分化因子來(lái)刺激內(nèi)源性來(lái)源的干細(xì)胞會(huì)成為干細(xì)胞植入的明智選擇(CrespelA.,Baldy-MoulinierM.,LernerNatoliM.，RevNeurol(Paris),(2004)，160(12)，1150-1158;FreundliebN.，F(xiàn)ran—C.，Tand6D.等人，TheJournalofNeuroscience，15(2006),26(8)，2321-2325)。在緩慢i^艮的神經(jīng)變性病變中，提出了生理性神經(jīng)生成減少的假說(shuō)，尤其是對(duì)阿爾茨海,夫病而言(ZitnikG.，MartinG.M.，JournalofNeuroscienceResearch,(2002)，70，258-263)。已經(jīng)在患帕金森病(BjorklundA.，DunnettS.B.，BrundinP.等人，LancetNeurol,(2003)，2，437-445)、亨廷頓舞蹈癥(PeschanskiM.,DunnettS.B.，LancetNeurol,(2002)，1，81)和肌萎縮側(cè)索石更化(SilaniV.，LeighN.，AmyotrophLateralSclerOtherMotorNeuronDisord,(2003)，4，8-10)的人中進(jìn)行了胚胎干細(xì)胞的植入。然而內(nèi)源性干細(xì)胞的刺激還只處在動(dòng)物試驗(yàn)階段。不論目的是延緩神經(jīng)變性疾病的進(jìn)程(神經(jīng)保護(hù))或理由更為充分的修復(fù)損傷(神經(jīng)發(fā)生)，目前都沒(méi)有藥物治療的應(yīng)用。對(duì)帕金森病而言阻礙的原因和對(duì)發(fā)現(xiàn)新治療方法的需要近期已有報(bào)道(WaldmeierP.,Bozyczko-CoyneD.，WilliamsM.等人，BiochemicalPharmacology,(2006),72，1197-1106)。更概括而言與在這些疾病根源層次的分子生物學(xué)異常有關(guān)的主要科學(xué)進(jìn)展還沒(méi)有轉(zhuǎn)化為治療方法。例如，帕金森病的原因仍然未知。治療^=莫型不能精確重現(xiàn)人類疾病。因此，盡管在動(dòng)物的神經(jīng)保護(hù)上已經(jīng)有非常有希望的成果(其作用機(jī)制以分子生物學(xué)上減少細(xì)胞凋亡和減輕小膠質(zhì)炎癥的方式進(jìn)行了充分地描述)，但在臨床試驗(yàn)中CEP-1347加速了帕金森病的進(jìn)展而非延緩(ShoulsonI.,ParkinsonStudyGroup,PRECEPTInvestigators,Neurology,(2006)，67,185;LundS.，PorzgenP.，MortensenA丄.，等人，Journal15ofNeurochernistry，(2005)，92，1439-1451)。該產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)已凈皮懸置。隨著轉(zhuǎn)基因小鼠的出現(xiàn)，基于與該疾病有關(guān)的某些的基因突變的確認(rèn)，在1995年針對(duì)阿爾茨海默病有了實(shí)質(zhì)性的逸艮。然而，盡管這些小鼠確實(shí)使得與阿爾茨海默病的病理生理通路相關(guān)的知識(shí)取得了但由于這些模型只能重現(xiàn)在阿爾茨海默病中觀測(cè)到一些神經(jīng)病理學(xué)的損害或一些認(rèn)知損害，評(píng)M的藥用化合物被這些問(wèn)題所困擾(SellalF.，NieoullonA.，MichelG.等人，Th6rapie，(2005)，60(2)，89-107)。特別是，這些才莫型能夠重現(xiàn)"淀粉樣蛋白"或"Tau病變(tau叩athic)"型損害，但不自動(dòng)伴有神經(jīng)元死亡。對(duì)那些不能由轉(zhuǎn)基因途徑引起的病變，采用人工誘導(dǎo)的方法，且其不能精確重現(xiàn)人類疾病施用毒劑(6-羥基多巴胺(6-OHDA)或曱基苯基四氬吡啶(MPTP))誘導(dǎo)帕金森病，用標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)扎或阻塞誘導(dǎo)腦血管意外、電刺激或使用谷氨酸能激動(dòng)藥引起癲癇并伴隨的神經(jīng)元損害(DichterM.A.，LockeR.E.，ExpertOpinionEmergingDrugs,(2003)，8(1)，267-271)。在臨床情況中只能基于間接標(biāo)準(zhǔn)證明神經(jīng)保護(hù)作用，通過(guò)將該作用通過(guò)與臨床標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比分析來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。在人類帕金森病中，第一篇通過(guò)正電子發(fā)射斷層成象術(shù)(PET)顯示由6-18氟左旋多巴(FTD)重?cái)z取速率降低而引起的紋狀體的功能減退的出版物可追溯至1996年(MorrishP.K.，SawleG.V.，BrooksD.J.，Brain,(1996)，119，2097-2103)。然而，直到使用了P-CIT(2P甲酯基-3p-4-碘代苯基托烷)才真正使多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)的密度評(píng)價(jià)變?yōu)榭赡?，該密度直接反?yīng)了黑質(zhì)紋狀體系的功能完整性(MarekK.，InnisR.，vanDyckC，等人，Neurology,(2001)，57，2089-2094)。P-CIT(DaTSCAN)在2000年7月被歐洲官方批準(zhǔn)。在阿爾茨海默病中，使用相同的技術(shù)(FTD-PET)確定顳頂?shù)拇x減退使得區(qū)分阿爾茨海默病和其他癡呆以及預(yù)測(cè)由MCI至阿爾茨海默病的進(jìn)程成為可能(SilvermanH.S.，SmallG.W"ChangC.Y.等人，JAMA，(2001)，286(17)，2120-2127;MinoshimaS"FosterN丄.，SimaA.A.等人，AnnalsofNeurology,(2001)，50，358-365;ArnaizE.，JelicV.，AlmkvistO.等人，Neuroreport，(2001)，12，851-855;ClatG.，DesgrangesB.，delaSayetteV.等人，Neurology,(2003)，60，1374-1377)。所述研究的出版物追溯至2001年。近年來(lái)考慮到在神經(jīng)變性病變中星形膠質(zhì)細(xì)胞有維持神經(jīng)元存活的作用(TakumaK.,BabaA.，MatsudaT.，ProgressinNeurobiology,(2004)，72，111-127)。更進(jìn)一步而言，神經(jīng)元恢復(fù)的可能性是最近的觀點(diǎn)(ErikssonP，S.，PerfilievaE.，Bj6rk國(guó)ErikssonT.等人，NatureMedicine,(1998)，4(11)，1313-1317)，但還沒(méi)有被轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。盡管在動(dòng)物中展現(xiàn)了有希望的成果，由于在n期研究中缺乏顯著性結(jié)果，首次將人類M細(xì)胞系衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GNDF)生長(zhǎng)因子注射至受損的紋狀體的嘗試被Amgen公司懸置了(LangA.E.，GillS"PatelN.K.等人，AnnalsofNeurology,(2006)，59，459-466)。當(dāng)通過(guò)腹泵對(duì)腦內(nèi)導(dǎo)管進(jìn)行供給時(shí)，必須強(qiáng)調(diào)施用的侵襲性。所有這些新的7見(jiàn)點(diǎn)正在顛覆治療神經(jīng)變性疾病的藥理學(xué)方法，它們通過(guò)臨床情況來(lái)證明其自身，衛(wèi)生主管機(jī)構(gòu)采納其來(lái)修訂管理在臨床試驗(yàn)中證明藥物效用的指南。在此之前這些衛(wèi)生主管機(jī)構(gòu)i人為只有基于癥狀才可以判斷*?，F(xiàn)在他們正在確認(rèn)新的、靶向神經(jīng)保護(hù)的治療方法。其一個(gè)實(shí)例是在2005年11月歐洲藥品管理局(EMEA)為修訂帕金森病的指南成立了一個(gè)工作組。對(duì)阿爾茨海默病而言，同日成立的工作組是為了確定用于確定4亭止該疾病進(jìn)考呈的方法。因此，為了抑制伴I^A口老齡化而來(lái)的神經(jīng)變性疾病的增加，停止神經(jīng)變性疾病進(jìn)程以及更期望地使損傷的腦區(qū)再生仍然是當(dāng)今尚未實(shí)現(xiàn)的首要目標(biāo)。各專利申請(qǐng)著眼于最初化合物的酪氨酸羥化酶(TH)-誘導(dǎo)特性。已知TH是一種控制尤其是在中樞兒茶盼胺能和多巴胺能神經(jīng)元中的遞質(zhì)合成的P艮速酶。因此這些化合物使得補(bǔ)償這些神經(jīng)遞質(zhì)的合成不足和治療與其缺乏有關(guān)的病癥成為可能。隨著科學(xué)知識(shí)和研究方法的逸艮，已令人驚訝地證明一部分這些化合物具有神經(jīng)保護(hù)特性。它們因此應(yīng)該能夠中止神經(jīng)變性疾病的進(jìn)程，甚至真正引起神經(jīng)發(fā)生，從而修復(fù)受損的腦區(qū)。本發(fā)明更尤其涉及具有神經(jīng)保護(hù)特性的最初化合物的應(yīng)用，這些化合物由此可用于治療阿爾茨海默病、癡呆的早期形式如MCI、帕金森病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病如肌萎縮側(cè)索硬化、病理性老化、腦灌注的缺損如源于血栓形成的、源于出血的或心臟手術(shù)后的腦血管意外、癲癇、在心臟或新生兒手術(shù)、癲癇、腦或脊髓損傷之后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，還有在精神病中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)塑性的現(xiàn)象的某些神經(jīng)變性方面如抑郁、精神分裂癥、孤獨(dú)癥、誦讀困難、老年性癡呆、病毒性疾病(HIV)或普里昂病、注意缺陷多動(dòng)癥，以及所有的白質(zhì)病變?nèi)缭绠a(chǎn)兒的室周腦白質(zhì)軟化的損害、與老化、高血壓相關(guān)并導(dǎo)致癡呆的腦白質(zhì)萎縮和腦白質(zhì)疏松的損害。依據(jù)本發(fā)明的化合物也可用于預(yù)防因神經(jīng)變性疾病而產(chǎn)生的病癥的出現(xiàn)。依據(jù)本發(fā)明的神經(jīng)保護(hù)性化合物更尤其是在專利申請(qǐng)EP0658557中的式(I)化合物R!、R2、R3和Rt可以是相同或不同的，彼此獨(dú)立地代表氫或其中:18鹵素原子、羥基，直鏈或支鏈的(d-C6)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素原子、氨基、硝基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基或任選地被取代的芳基所取代，直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素原子、氨基、硝基或直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基所取代，或R,、R2、R3和R4成對(duì)出現(xiàn)并與鄰位的碳原子相連，形成亞曱二氧基或亞乙二氡基，R6和R7各自代表氫原子，彼此之間采取順式構(gòu)型，或它們一起形成鍵，Rs和R9各自代表氫原子，彼此之間采取順式或反式構(gòu)型，或當(dāng)R6和R7—起形成鍵時(shí)，它們也一起形成鍵，RrNY;R,Nv和2人-A代表二價(jià)基團(tuán)z，-Z代表氧或硫原子，-Rs代表氫原子、任選地被一個(gè)或多個(gè)囟素原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基、-NR1()R所取代的直鏈或支鏈的(CVQ)烷基、或任選地被一個(gè)或多個(gè)離素原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基或直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基所取代的苯基，這些烷基或烷ftj^任選地被一個(gè)或多個(gè)任選地被取代的芳基所取代，-Rw和Rn可以是相同的或不同的，彼此獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基或直鏈的或支鏈的(G《6)烷氧基。還更優(yōu)選地，依據(jù)本發(fā)明的式(I)的神經(jīng)保護(hù)性化合物是(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10國(guó)氯-15-氧代-2,7,14,15-四氫-14-氮雜-20，21-二去曱象牙烯寧鏘氯化物、(2RS，7SR),(3RS，16RS)誦10-氯-14-曱基畫(huà)2，7，14，15-四氫-14-氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧-15-酮、(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-14國(guó)芐基-10-氯-2,7,14,15-四氫-14-氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧-15-酮、(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10-氯國(guó)2，7，14，15-四氫-14-氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧錄二氯化物、(3RS，16RS)-10-氯-14，15-二氫-14-氮雜-20，21-二去曱象牙烯寧-15-酮、(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-15-氧代畫(huà)2，7,14，15-四氫-14國(guó)氮雜-20,21-二去甲象牙烯寧條t氯化物、(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10-溴-15-氧代-2，7，14，15-四氫-14-氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧錯(cuò)氯化物、(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10畫(huà)甲氧基-15畫(huà)氧代-2，7，14，15-四氫-14-氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧鏘氯化物、(2RS,7SR)，(3RS，16RS)-ll-甲氧基-15-氧代-2，7，14，15-四氫曙14-氮雜隱20，21-二去甲象牙烯寧鏘氯化物、(2RS，7SR)，(3RS，16RS)醫(yī)10，ll-二甲氧基國(guó)15-氧代誦2，7，14，15-四氫-14曙氮雜-20，21二去甲象牙烯寧錯(cuò)氯化物、(2RS,7SR)，(3RS，16RS)-10-三氟甲氧基-2,7,14,15-四氫-14-氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧-15-酮、(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10，1l誦亞甲二氧基-15-氧代-2,7，14，15國(guó)四氫-14-氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧錯(cuò)氯化物、(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10曙甲基-15-氧代-2，7，14，15-四氫-14-氮雜陽(yáng)20，21畫(huà)二去甲象牙烯寧鏘氯化物、(2RS，7SR),(3RS，16RS)誦11-甲基-15-氧代-2，7,14，15-四氫-14國(guó)氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧餚氯化物、(2RS，7SR)，(3RS,16RS)-10-氯-2，7，14，15-四氫國(guó)14-氮雜-20，21-二去曱象牙烯寧-15-石危酮、14，15-二氫-3,16-二脫氫-14-氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧-15-酮、20反式-(3RS，16RS)-14，15-二氫-14-氮雜-20，21-二去曱象牙烯寧-15-酮、反式-(3RS，16RS)-14，15-二氫-14-氮雜-20，21-二去曱象牙烯寧錯(cuò)二氯化物、(2SR，7RS)，(3RS，16RS)畫(huà)2，7，14，15-四氫-14-氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧錯(cuò)二氯化物、(laRS，12bRS)，(7aSR，12aRS)-9-氯-la，2，3，6，7，7a，12a，12b-八氫-111，411-苯并[5，6吡咯里噢并[2，1，7^3]奮喚-1-酮、(laRS，12bRS)，(7aSR，12aRS)陽(yáng)9陽(yáng)甲基畫(huà)la，2，3，6，7，7a，12a，12b國(guó)八氫-111，411-苯并[5，61吡咯里溱并[2，1，7^31會(huì)漆-1-酮、(laRS，12bRS)，(7aSR，12aRS)陽(yáng)9-甲氧基隱la，2，3，6，7，7a，12a，12b曙八氫-111，411-苯并[5，6吡咯里嗪并[2,1，7-^]會(huì)喚-1-酮、(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-14-千基-2，7，14，15畫(huà)四氫畫(huà)14-氮雜畫(huà)20，21-二去甲象牙烯寧-15-酮、反式-(3RS，16RS)-14-千基-14，15-二氫-14-氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧-15-酮，它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。以還更優(yōu)選地方式，依據(jù)本發(fā)明的式(I)的神經(jīng)保護(hù)性化合物是(+)-(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10-氯-15-氧代-2,7，14，15-四氫-14-氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧餚氯化物，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。依據(jù)本發(fā)明的其他神經(jīng)保護(hù)性化合物更尤其是式(H)化合物A代表二價(jià)基團(tuán):RN.民N或R/N、SO，z其中:Z代表氧原子或硫原子，R6代表氫原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、其中AA代表氨基,團(tuán)的C(O)-AA、直鏈或支鏈的(d-C6)烷l^-g、其中R'代表氫原子或直鏈或支鏈的(d-C6)烷基且R"代表直鏈或支鏈的(d-C6)烷基的CHR'-O-C(O)-R"、直鏈或支鏈的(QrC6)鏈烯基、芳基、其中烷基是直鏈或支鏈的芳基-(C,-C6)烷基、直鏈或支鏈的(CVC6)多卣烷基、或被以下的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(C廣C6)烷基鏈一個(gè)或多個(gè)卣素原子、一個(gè)或多個(gè)羥基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基或任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同的或不同的直鏈或支鏈的(d-C6)烷基所取代的氨基，在環(huán)B中——代表單鍵或雙鍵，在環(huán)C中——代表單鍵或雙鍵，環(huán)C至多只包含一個(gè)雙鍵，Rj、R2、R3和R4可以是相同或不同的，彼此獨(dú)立地代表氫或22鹵素原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(d-C6)多g烷基、氨基(任選地被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈的(d-C6)烷基和/或直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基所取代，對(duì)烷基和鏈烯基而言其可能是相同的或不同的)、或被以下的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(d-C6)烷基鏈一個(gè)或多個(gè)囟素原子、一個(gè)或多個(gè)羥基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷lL^或任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈的(d-Q)烷基所取代的氨基，Rs代表氫原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、其中烷基是1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的Jl&烷基、或直鏈或支鏈的(CrC6)羥基烷基，X和Y可以是相同的或不同的，彼此獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈的(d-C6)烷基，Ra、Rb、Rc和Rd可以是相同的或不同的，彼此獨(dú)立地代表氫或卣素原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(CVQ)多卣烷基、氨基(任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈的(CVC6)烷基所取代)、或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(CrC6)烷基鏈卣素、羥基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基和任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈的(CrC6)烷基所取代的氨基，應(yīng)理解當(dāng)A連接于環(huán)C的帶有Ra、Rb、Rc、Rd或Y其中之一的取代基的碳原子上且所述連接的碳原子還帶有雙鍵時(shí)，相應(yīng)的取代基Ra、Rb、Rc、Rd或Y不存在，Re代表氫原子、直鏈或支鏈的(C廣C6)烷基；芳基-(C廣C6)烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的；直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基；直鏈或支鏈的(CVC6)炔基；被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(d-C6)烷基鏈羥基、M(任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的、直鏈或支鏈的(CrC6)烷基所取代)、直鏈或支鏈的(C廣C6)烷氧基和NR7R8,其中R7和Rs與帶有它們的氮原子一起形成任選地被取代的4-至8-元雜環(huán)，在雜環(huán)中任選地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且在環(huán)系統(tǒng)中任選地含有第二個(gè)選自氧原子和氮原子的雜原子；或被與烷基鏈中所勤目同的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(Q-C6)鏈烯基鏈，或被與烷基鏈中所述相同的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(CVQ)炔基鏈。還更優(yōu)選地，依據(jù)本發(fā)明的式(II)的神經(jīng)保護(hù)性化合物是N-(lH-P引咮-l-基)-l-甲基-l，2,5，6-四氫吡咬-3-甲酰胺、N曙(lH-P引咮畫(huà)l-基)-l畫(huà)曱基誦l，2，3，6畫(huà)四氬吡咬畫(huà)3-甲酰胺、N-(lH-P引咮-l-基)-l-甲基-l，4，5，6-四氬吡咬-3-曱酰胺、N-(2，3-二氬誦1HJ引咮-1-基)畫(huà)1國(guó)曱基國(guó)1，4,5，6漏四氫吡咬-3畫(huà)甲酰胺、1-甲基-N-(2-曱基-2，3-二氫-lH-丐l味-l-基)-l，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺、N-(5-氯畫(huà)lH畫(huà)P引咪畫(huà)l-基)-l國(guó)甲基畫(huà)l，2，5，6-四氫吡咬-3畫(huà)甲酰胺、N-(5-氟-lH-P引咮-l-基)-l-甲基-l，2，5，6-四氫吡咬-3-甲酰胺、N-(5-甲氧基-lHJ引咮-l-基)-l-曱基-1，2，5，6-四氫吡咬-3-甲酰胺、N-(2，3-二甲基-lH-吲咮-l-基)-l-甲基-l，2，5，6-四氫吡咬-3-曱酰胺、N-(2，3-二甲基-lH-吲咮-l-基)-l-甲基-l，2，5，6-四氫吡咬-3-甲酰胺、N-(lH-丐l咮-l-基)-l-甲基-l，2,5，6-四氫吡咬-4-甲酰胺、l-烯丙基-N-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-哌咬-3-甲酰胺、N-(5畫(huà)氯-lH-丐l哚-l-基)-派咬國(guó)3-甲酰胺、3-[(lH-丐l咮-l-基^ll^)絲H-甲基哌咬錄氯化物、]\-(2，3-二氫-111-丐1咮-1-基)-1-甲基-l，2，5，6-四氬-吡咬-3-甲酰胺、l-甲基-N-(2-甲基-2,3-二氫-lH-丐!哚-l-基)-旅咬-3-甲酰胺、N-(5-氯-lH-P引咪-l-基)-l畫(huà)丙基國(guó)哌咬國(guó)3-曱酰胺、N-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-l-(2-羥基乙基)-l，2，5，6-四氫-3-吡啶曱酰胺、l-[2-(二甲基氨基)乙基-N-(lH-丐l哚-l-l)-l,2，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺、N-(5-氯-lH-吲咪-l-基)-l-[2-(二曱基氨基)乙基-l，4，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺、l-[2-(二曱基氨基)乙基-N-(lH-吲哚-l-基)-l，4，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺、l-[2-(二曱基絲)乙基-N-(lH-吲咮-l-基)-3-哌啶甲酰胺、N-(lH-吲咮-l-基)-l-[2-(4-嗎啉基)乙基l-3-哌咬甲酰胺、N-(lH-丐l味-l-基)-l-[2國(guó)(l-哌錄)乙基國(guó)3-派咬甲酰胺、N-(lH-丐l咮-l-基)-l-[2-(4-曱基-l-哌溱基)乙基-3-哌咬甲酰胺、l-(2-4-(2-羥基乙基)-l-哌嗪基I乙基!-N-(lH-丐l哚-l-基)-3-哌啶甲酰胺、N-(lH-叼l味-l-基)-l-2-(l-吡咯烷基)乙基-3-哌咬甲酰胺、l-[2-(l-氮雜環(huán)庚烷基)乙基]-N-(lH-吲哚-l-基)-3-哌啶甲酰胺、N-(lH-丐l哚-l-基)-l-[2-(4-苯基-l-派溱基)-乙基-3-哌啶甲酰胺三鹽酸鹽、N-(lH-P引咮-l-基)-N-((l-2-(l-哌咬基)乙基]-3-哌咬基}甲基)胺三鹽N-(5-氯-2，3-二氫-lH-吲哚-l-基)-l-(2-羥基乙基)-l，4，5，6-四氫-3-吡咬甲酰胺、N-(2，3-二氫-lH-吲哚-l-基)-l-[2-(二曱基氨基)乙基-3-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽、N-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l-(2-羥基乙基)-l，4，5，6-四氬-3-吡啶甲酰胺、l-(2-羥基乙基)-N-(lH-吲哚-l-基)-l，4，5，6-四氫-3-吡啶甲酰胺、N-(吲哚-l-基)-N-[(l-甲基-l，2，5，6-四氫吡咬-3-基)甲基胺二鹽酸鹽、l-節(jié)基-N-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-3-旅咬甲酰胺、3-{[(5-氯-111-丐1咮-1-基>11^]羰基}-1-甲基哌咬銪鹽酸鹽、(3R，4S)-3-(4-氟苯基)-N-(lH-吲咪-l-基)-l-甲基哌咬-4-甲酰胺、(3R，4R)-3-(4-氟苯基)-N-(lH-P引哚-l-基)-l-甲基艱咬-4-甲酰胺、4-(2-{3-[(111-吲咮-1-基氨基)羰基-1-哌啶基}乙基)-哌溱-l-甲酸叔丁酯、l-[3-(二甲基銨)丙基卜3-[(lH-吲哚-l-基氨基)羰基哌啶錄二鹽酸鹽、N-(lH-P引咪-l-基)-l-[3-(l-哌^(guò)^)丙基-3-哌咬甲跣胺、N-(lH-丐l咪-l-基)-l-[3-(4-甲基-l-哌溱基)丙基]-3-P底咬甲酰胺、N-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l-(2-羥基乙基)-3-旅咬甲酰胺、l-(3-羥基丙基)-N-(lH-丐l味-l-基)-3-哌咬甲酰胺、N-(吲咮-l-基)-l-[2-(4-甲基哌漆-l-基)乙基-l，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺、N-(5-氯吲咮-l-基)-l-[2-(4-甲基哌喚-l-基)乙基-l,2，5，6-四氫吡咬畫(huà)3隱甲酰胺、N-(5-曱氧基吲哚-l-基)-l-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基-l，2，5，6-四氫吡咬-3-甲酰胺、N-(5-甲氧基吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌溱-l-基)乙基l-l，2，5，6-四氫吡咬-5-甲酰胺、N-(5-甲基吲哚-l-基)-l-[2-(4-甲基哌溱-l-基)乙基卜l，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺、N-(5-甲基吲哚-l-基)-l-[2-(4-甲基哌溱-l-基)乙基卜l,2，5，6-四氫吡啶畫(huà)5-甲酰胺、N-(吲哚-l-基)-l-[2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基)乙基-l，2，5,6-四氬p比啶-3-曱酰胺、N-(吲哚-l-基)-l-(2-哌咬-l-基-乙基)-l,2，5，6-四氫吡咬-3-曱酰胺、N-(吲哚-l-基)-l-[2-[3-(乙氧基羰基)-l，2，5，6-四氫吡啶-l-基乙基-l，2，5，6-四氫吡咬-3-甲酰胺、(士)-N-(吲哚-l-基)-l-[2-4-[(四氫呋喃-2-基)甲基]哌噪-l-基)乙基哌咬-3-甲酰胺三鹽酸鹽、(士)-N畫(huà)(吲咪-l畫(huà)基)-l-[2-[4-[2畫(huà)(二曱基絲)乙基p底溱-l誦基)]乙基-哌啶-3-甲酸乙酯四鹽酸鹽、26(士)-N-(吲哚-l-基)-l-[2-[4-(2-曱氧基乙基)哌嗪-l-基)乙基哌啶-3-甲酰胺四鹽酸鹽、(±)-]\-(吲哚-1-基)-1-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-l-基)乙基哌啶-3-甲酰胺四鹽酸鹽、(士)-N-(吲哚-l-基)-l-[3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基)]丙基I哌啶-3-甲酰胺三鹽酸鹽、(±)-^(吲哚-1-基)-1-4-(4-曱基哌溱-1-基)丁基哌啶-3-曱酰胺三鹽酸鹽、(士)-N-(吲哚-l-基)-l-[4-4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基)丁基哌啶-3-曱酰胺三鹽酸鹽、(士)-N-(吲咮-l-基)-l-[2-(4-丁基哌，秦-l-基)乙基哌啶-3-甲酰胺三鹽(士)-N-(吲咮-l-基)-l-烯丙基哌咬-3-甲酰胺、(士)-N-(吲咮-l-基)-l-(丙-2-炔基)哌淀-3-甲酰胺、(士)-N-(吲咮-l-基)-l-[4-(哌咬-l-基)丁-2-烯-l-基I-哌咬-3-甲酰胺、(R或S)(-)-N-(吲咮-l-基)-l-[2-(哌吱-l-基)乙基r底咬-3-甲酰胺對(duì)映異構(gòu)體l、(R或S)(+)-N-(吲哚-l-基)-l-2-(哌咬-l-基)乙基l哌啶-3-甲酰胺對(duì)映異構(gòu)體2、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，還有其與可藥用酸或堿的加成鹽。以還更優(yōu)選的方式，依據(jù)本發(fā)明的式(II)的神經(jīng)保護(hù)性化合物是N-(IH-吲哚-l-基)-l-甲基-l，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺和N-(5-氯吲哚-l-基)-l-P-(4-甲基哌溱-l-基)乙基H，2，5，6-四氫吡咬-3-甲酰胺，還有其與可藥用酸或堿的力口成鹽。依據(jù)本發(fā)明的其他神經(jīng)保護(hù)性化合物更尤其是式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中-Ri代表氫原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C廣C6)J^烷基或直鏈或支鏈的(d-C6)羥基烷基，-R2代表氫原子，或R,和R2與帶有它們的碳原子一起形成碳-碳鍵，-R3代表氫原子，-R4代表氫原子、甲基、直鏈或支鏈的(CVC6)烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)氨基烷基、直鏈或支鏈的(C,-C6)羥基烷基、其中烷基是直鏈或支鏈的芳基-(d-C"烷基、或其中烷基是直鏈或支鏈的雜環(huán)烷基-(d-C6)烷基，或R3和R4與帶有它們的碳原子一起形成碳-碳鍵，-Rs、R6、R7和Rs可能是相同或不同的，彼此獨(dú)立地代表氫原子，或一對(duì)成對(duì)的取代基(Rs和R6和/或R7和Rs)形成氧代、硫代或亞氨基，-R9代表氫或鹵素原子、任選地被取代的直鏈或支鏈的(C廣C6)烷基、直鏈或支鏈的(cvc6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(d-C6)多卣烷基或氨基(任選地被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基所取代，對(duì)烷基和鏈烯基而言其可能是相同或不同的)，-Rk)和Rn可以是相同的或不同的，彼此獨(dú)立地代表氫或鹵素原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(d-C6)多卣烷基或氨基(任選地被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(CVC6)鏈烯基所取代，對(duì)烷基和鏈烯基而言其可能是相同或不同的)，-n代表0和4(包含)之間的整數(shù)(0、1、2、3或4)，-m代表0和2(包含)之間的整數(shù)(0、l或2)，-p代表0和3(包含)之間的整數(shù)(0、1、2或3)，-X代^&團(tuán)NRu，-Ru代表氫原子、任選地被取代的直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、任選地被取代的直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基、其中烷基是直鏈或支鏈的芳基-(CrC6)烷基、或直鏈或支鏈的(d-C6)多鹵烷基。還更優(yōu)選地，依據(jù)本發(fā)明的式(III)的神經(jīng)保護(hù)性化合物是(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯畫(huà)2，3，4，5，5a，10，ll，12a，12b，12c-十氫-111，1211-33，91)，11-三氮雜苯并[3]萘并[2，1，8《(^1奠-12-酮、(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)誦7-氯畫(huà)2，3，5a，12a，12b，12c畫(huà)六氫-1H,4H-3a，9b，ll-三氮雜苯并[a萘并[2,l，8-cde奠-10，12(5H，llH)-二酮、(12aRS，12bRS)-7-氯-2，3，12a,12b-四氫-lH，4H-3a，9b，ll-三氮雜苯并[a曙萘并[2,l，8-cde]奠-10，12(5H，llH)-二酮、(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-lH，4H誦3a,9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2,l，8-cdel奠-10，12(5H，llH)-二酮、(5aS，12aR,12bR，12cR)-或(5aR，12aS,12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c誦六氫-lH，4H-3a，9b，ll-三氮雜苯并[a萘并[2，1，8-cde奠-10,12(5H，llH)-二酮(對(duì)映異構(gòu)體a)、(5aS，12aR，12bR,12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c曙六氫-lH，4H-3a，9b，ll-三氮雜苯并[a萘并[2，1，8-cde]奠-10，12(5H，llH)-二酮(對(duì)映異構(gòu)體|5)、(12aRS，12bRS)-2，3，12a，12b-四氫-lH，4H-3a，9b，ll-三氮雜苯并[a萘并2，l，8-cde]奠-10,12(5H，llH)-二酮、29它們對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，還有其與可藥用酸或堿的加成鹽。以還更優(yōu)選的方式，依據(jù)本發(fā)明的式(III)的神經(jīng)保護(hù)性化合物是(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a,12b,12c-六氫-111，411-33，913，11-三氮雜苯并[3萘并[2，1，8-016]奠-10，12(5&1111)-二酮，還有其與可藥用酸或堿的加成鹽。依據(jù)本發(fā)明的其他的神經(jīng)保護(hù)性化合物更尤其是式(IV)化合物Rj代表氫、直鏈或支鏈的(C,-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C廣C6)氨基烷基、直鏈或支鏈的(C廣C6)羥基烷基、芳基-(C廣C6)烷基，其中烷基可以是直鏈或支鏈的，R2代表氫、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)M烷基、直鏈或支鏈的(C廣C6)羥基烷基，或Ri和R2與帶有它們的碳原子一起形成碳-碳鍵，R3代表氫、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C廣C6)氨基烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)羥基烷基，Rj代表氫、直鏈或支鏈的(CVC6)烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)#^烷基、直鏈或支鏈的(C廣C6)羥基烷基，或R3和R4與帶有它們的碳原子一起形成碳-碳鍵，Rs代表氫、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基，其中:N—CO表CO或30Re代表氫、直鏈或支鏈的(CrC6)烷基，R7、Rs代表氫原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、其中烷基可以是直鏈或支鏈的芳基-(d-Q)烷基、直鏈或支鏈的(CVC6)鏈烯基、直鏈或支鏈的(CVC6)炔基、被一個(gè)或多個(gè)羥基、氰基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基、NR13R14所取代的直鏈或支鏈的(d-C。烷基鏈、被與烷基鏈中所述相同的取代基所取代的直鏈或支鏈的(d-C。鏈烯基鏈、或被與烷基鏈中所述相同的取代基所取代的直鏈或支鏈的(C廣C6)炔基鏈，或者Rs和Rs與帶有它們的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，其任選地被R12所取代，或R6和Rz與帶有它們的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，其任選地被Ru所取代，應(yīng)理解如果需要時(shí)，"Rs和Rs"或"R6和R7"兩組中僅有一組與帶有它們的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，其任選地被Rn所取代，R9代表氫、鹵素、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C廣C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(C廣C6)多鹵烷基、NR15R16或被以下的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(CVC6)烷基鏈一個(gè)或多個(gè)囟素、一個(gè)或多個(gè)羥基、直鏈或支鏈的(CVC6)烷氧基或NR15R16，n代表整數(shù)0、1、2、3或4，R，o代表氫、直鏈或支鏈的(CVC6)烷基、直鏈或支鏈的(CVC6)鏈烯基、其中烷基可以是直鏈或支鏈的芳基-(CVC6)烷基、直鏈或支鏈的(CVC6)多鹵烷基或被以下的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(C廣C6)烷基鏈一個(gè)或多個(gè)卣素原子、一個(gè)或多個(gè)羥基、直鏈或支鏈的(C廣C6)烷llJ^或NR15R16，R、Ru可以是相同或不同的，代表-COOT或-CH20-U，其中T和U可以是相同或不同的，代表氫原子或直鏈或支鏈的(d-C6)烷基，-R13、R14可以是相同或不同的，代表氫原子或直鏈或支鏈的(d-C6)烷基，或與帶有它們的氮原子一起形成任選地被取代的具有4至8個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，在雜環(huán)中任選地含有一個(gè)雙鍵且在環(huán)系統(tǒng)中任選地含有第二個(gè)選自氧原子和氮原子的雜原子，-R15、R!6可以是相同或不同的，各自代表氬原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(QrC6)鏈烯基，應(yīng)理解(3aSR，4SR)-3-千基-4-乙基-2，3，3a，4-四氫苯并[b吡咬并2，3，4-ghl吡咯里^-5(lH)-酮不屬于本發(fā)明。還更優(yōu)選地，依據(jù)本發(fā)明的式(IV)的神經(jīng)保護(hù)性化合物是(4aSR，llaSR，llbRS)畫(huà)l畫(huà)曱基畫(huà)l，2，3，4，4a，ll，lla，llb畫(huà)八氫吡咬并2'，3':3，4吡咯并l，2-a吲咮-5-酮、(4aSR，llaRS，llbRS)-l-烯丙基-l，2，3，4，4a，ll，lla，llb-八氫吡啶并[2'，3':3，4I吡咯并l，2-al吲哚-5-酮、(4aSR，llaSR，llbRS)漏l畫(huà)甲基畫(huà)l，2，3，4，4a，ll，lla，llb-八氫吡啶并[2'，3':3，4-吡咯并[l,2-a吲哚-5-酮、(4aSR，llaSR，llbRS)-l，2，3，4，4a，ll，lla，llb-八氫-l，6，6a-三氮雜-苯并[al芴-5-酮、(4aSR,llaSR，llbRS)-(5-氧代國(guó)3，4，4a，ll，lla，llb-六氫國(guó)2H,5H-吡啶并[2'，3':3，4]-吡咯并l,2-a吲哚-l-基)乙腈、(3aSR，6aRS，10cRS)-4-丙基-(3a，4,5，6，6a，10c-六氫)-3H-l，4，10b誦三氮雜熒蒽-2-酮、(3aRS，6aSR,10cRS)-4-丙基國(guó)(3a，4，5，6，6a，10c-六氫)-3H-l，4，10b國(guó)三氮雜熒蒽-2-酮、(4aSR，llaRS，llbSR)-l-烯丙基畫(huà)9-甲氧基-l，2，3，4，4a，ll，lla，llb畫(huà)八氫吡啶并[2'，3，:3，4]吡咯并[l，2-a吲咮-5-酮、32(4aSR，llaRS，llbRS)-9-氟-l，2，3，4，4a，ll，lla，llb-八氬吡咬并[2'，3':3，41-吡咯并[l，2-a吲咪-5-酮、(4aSR，llaSR，llbRS)-9-氯-l-甲基-l，2，3，4，4a，ll，lla，llb-八氬吡咬并[2'，3':3，4吡咯并[l,2-a吲味-5-酮、1，9-二甲基-l，2，3，4-四氫吡啶并[2',3':3，4]吡咯并[l，2-a]丐l咪-5-酮、(11aRS)-l，9-二曱基-l，2，3,4，ll，lla-六氫吡啶并[2'，3':3，4吡咯并[1，2-aP引咪-5-酮、(4aS，llaR，llbS)-l隱烯丙基-l，2，3，4，4a，ll，lla，llb-八氫吡咬并[2'，3':3，4吡咯并[l，2-a]P引咮-5-酮、(4aR，llaS，llbR)畫(huà)l-烯丙基-l，2，3，4，4a，ll，lla，llb漏八氫吡咬并[2'，3':3，4吡咯并l，2-aP引咮-5-酮、(3aRS，10bSR，10cRS)-3-節(jié)基-2，3，3a，4,10b，10c-六氫苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh-吡咯里嚷-5(lH)-酮、(4aSR，llaSR，llbRS)-l陽(yáng)烯丙基-l，2，3，4，4a，ll,lla，llb-八氫吡啶并[2',3':3，4-吡咯并[l，2-a吲咮-5-酮、(4aS，llaS，llbR)畫(huà)l-甲基-l,2，3，4，4a，ll，lla，llb-八氫吡啶并[2'，3':3,41吡咯并[l，2-a吲咮-5-酮、(4aSR，llaRS，llbSR)-l，2，3，4，4a，ll，lla，llb-八氫吡啶并[2'，3':3，4吡咯并[l，2-a吲哚-5-酮、(4aR，llaR，llbS)-l陽(yáng)曱基-l，2，3，4，4a，ll，lla，llb畫(huà)八氫吡啶并[2'，3':3，4吡咯并-[i，2-a丐j咮-5-酮、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，還有其與可藥用酸或堿的加成鹽。應(yīng)理解芳基是指苯基或萘基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、硝基、氨基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基或直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基取代，氨基酸基團(tuán)是指丙氨酰、精氨酰、天冬酰胺酰、a-天冬氨酰、半胱氨酰、a-谷氨酰、谷氨酰胺酰、氨基乙酰、組氨酰、異亮氨酰、亮氨酰、賴氨酰、曱硫氨酰、苯丙氨酰、脯氨酰、絲氨酰、蘇氨酰、色氨酰、酪氨酰和纈氨酰，芳基烷基是指芳基-烷基基團(tuán)，其中烷基表示1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈且芳基表示任選地被取代的苯基或萘基，作為任選地被取代的、在雜環(huán)中任選地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵且在環(huán)系統(tǒng)中任選地含有第二個(gè)選自氧原子和氮原子的雜原子的4-至8-元雜環(huán)，可以無(wú)任何限制性地提及吡咯烷、哌咬、氮雜環(huán)庚烷、哌，秦和嗎啉，這些雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代(包括在哌溱第二個(gè)氮原子上)直鏈或支鏈的(Q-C6)烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)羥基烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基-(C廣C6)烷基、C02Rv、C02-Rw-NRvR，v、C02-Rw-ORv(其中Rv代表氫原子或直鏈或支鏈的(d-C6)烷基，RV如對(duì)Rv所定義，且Rw代表直鏈或支鏈的(C廣C6)亞烷基鏈)、芳基、芳基氧基羰基、直鏈或支鏈的芳基-(d-C6)烷氧基-羰基、任選地被取代地環(huán)烷基、任選地被取代的環(huán)烷基烷基、任選地被取代的雜環(huán)烷基、任選地被取代雜環(huán)烷基烷基、和氨基烷基，其中烷基是l至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈且tt任選地被一個(gè)或兩個(gè)、相同或不同的、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基所取代，環(huán)烷基是指飽和的4-至8-元單環(huán)基團(tuán)，環(huán)烷基烷基是指環(huán)烷基-烷基，其中烷基表示1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，且環(huán)烷基表示飽和的4-至8-元單環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)烷基是指含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的飽和的4-至8-元單環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)烷基烷基是指雜環(huán)烷基-烷基，其中烷基表示1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，且雜環(huán)烷基表示含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的飽和的4-至8-元單環(huán)基團(tuán)，當(dāng)提及環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基時(shí)，"任選地被取代的"是指這些基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的、選自以下的取代基所取代直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)羥基烷基、直鏈或支鏈的(C廣C6)烷氧基-(C廣C6)烷基、羧基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基-羰基和氨基烷基，其中烷基是1至6個(gè)^f子的直鏈或支鏈JLtJ^壬34選地被一個(gè)或兩個(gè)、相同或不同的、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基所取代，當(dāng)提及直鏈或支鏈的(Q-C6)烷基或直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基或芳基烷基時(shí)，"任選地被取代的"是指這些基團(tuán)可以被以下的基團(tuán)所取代一個(gè)或多個(gè)閨素原子、一個(gè)或多個(gè)羥基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基或任選地被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈的相同或不同的(d-C6)烷基所取代的，具有5、6或7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)是指具有5、6或7個(gè)邊且含有一個(gè)或兩個(gè)選自氮和氧的雜原子的飽和的或不飽和的單環(huán)；可能提及吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷和吡啶；a、p、Y和3是指在式(III)和(IV)化合物中可能出現(xiàn)的手性中心，化合物名稱前的符號(hào)(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-是指得到的產(chǎn)物是外消旋混合物且因此兩種構(gòu)型都是可能的；例如(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，ll，12a，12b，12c-十氫-lH，12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a萘并[2，1，8-cde奠-12-酮是指得到的產(chǎn)物(外消旋混合物)包含(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，ll，12a，12b，12c-十氫-lH，12H-3a，9b，ll-三氮雜苯并[aj萘并[2，1，8-cde]奠-12-酮和(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，ll，12a，12b,12c-十氫-lH，12H-3a，9b，ll-三氮雜苯并[a萘并[2，l，8-cde奠-12-酮；化合物名稱前的符號(hào)(5311,1238，12&8，1208)-或(538，12311，12&11，120議)-是指得到的產(chǎn)物是光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體；例如(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯畫(huà)2，3，4，5，5a,10,11，12a，12b,12c-十氫-lH，12H-3a，9b，ll-三氮雜苯并[al萘并[2，l,8-cde奠-12國(guó)酮是指得到的產(chǎn)物(光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體)是(538，123議，12&議，12^1)-7-氯-2，3，4，5，53，10，11，12&，121>,120十氫-lH，12H-3a，9b，ll國(guó)三氮雜苯并[a萘并[2，1，8畫(huà)cde奠-12-酮或(5aR,12aS，12bS，12cS)國(guó)7國(guó)氯誦2，3，4，5，5a，10，ll，12a，12b，12c-十氫-lH，12H-3a，9b，ll-三氮雜苯并a]萘并[2，l，8-cde奠-12-酮；對(duì)映異構(gòu)體a和對(duì)映異構(gòu)體P是指相應(yīng)的外消旋混合物的光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體；例如(5aR，12aS，12bS，12cS)-或(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯畫(huà)2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-lH,12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde奠-12畫(huà)酮(對(duì)映異構(gòu)體a)是指如果對(duì)映異構(gòu)體a代表(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯畫(huà)2，3，4，5，5a，10，ll,12a，12b，12c-十氫-lH，12H-3a，9b，ll-三氮雜苯并[a萘并[2，1，8-cde奠-12-酮，則對(duì)映異構(gòu)體p代表(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，ll，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，1l畫(huà)三氮雜苯并[a]萘并2，1，8-cdel奠-12-酮。依據(jù)本發(fā)明的其他的神經(jīng)保護(hù)性化合物更尤其是式(V)化合物(V)，N—Het其中-R!和R2可以是相同或不同的，代表氫原子或直鏈或支鏈的(d-C6)烷基，-R3代表氫或卣素原子、直鏈或支鏈的(C,-C6)烷基或直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基，-Het代表p比^、嘧梵基或哌^(guò)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基和直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基的基團(tuán)所取代，一——代表單鍵或雙鍵，應(yīng)理解R3可連接于可以連接的吲咮/二氫吲哚母核的任何碳原子上，它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，還有其與可藥用酸或堿的加成鹽。36還更優(yōu)選地，依據(jù)本發(fā)明的式(V)的神經(jīng)保護(hù)性化合物是N畫(huà)(lH-丐l咮-l-基)-N'-(3-吡錄)脲、N-(2，3-二氫-lH-P引哚-l-基)-N'-(3-吡^^)脲。本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物包含作為活性成分的至少一種神經(jīng)保護(hù)性化合物例如式(I)、(11)、(III)、(IV)和(V)的化合物、其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或一種其與可藥用酸或堿的加成鹽，所述活性成分是單獨(dú)的或與一種或多種可藥用的、惰性的、無(wú)毒賦形劑或載體組合。由此得到該藥物組合物通常以劑型存在；例如它們可以采取片劑、糖錠劑、膠嚢劑、栓劑或可注射或可飲用的溶液劑的形式，且可經(jīng)口服、直腸、肌內(nèi)或胃腸外途徑施用。在依據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，更尤其提及的是適合于口服、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌肉、皮下)、經(jīng)-或透-皮、陰道內(nèi)、直腸、鼻腔、經(jīng)舌、頰、眼部或呼吸施用的那些。依據(jù)本發(fā)明的用于胃腸外注射的藥物組合物尤其包括含水和非水滅菌溶液劑、M劑、混懸劑或乳劑，以及用于重新配制成注射溶液劑或^t劑的無(wú)菌粉末。依據(jù)本發(fā)明的用于固體口月良施用的藥物組合物尤其包括片劑、糖錠劑、舌下片劑、小藥嚢、膠嚢劑和顆粒劑，用于液體口服、鼻腔、頰或眼部施用的尤其包括乳劑、溶液劑、混懸劑、滴劑、糖漿劑和氣霧劑。用于直腸或陰道施用的藥物組合物優(yōu)選地是栓劑或陰道栓劑(ovule)，用于經(jīng)-或透-皮施用的那些尤其包拾散劑、氣霧劑、霜?jiǎng)?、軟骨劑、凝膠劑和貼劑。以上提及的藥物組合物闡明而不以任何方式限制本發(fā)明。在可藥用的、惰性的、無(wú)毒賦形劑或載體中，可通過(guò)舉例的方式而無(wú)任何限制性地提及稀釋劑、溶劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、t軟劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、阻滯劑、潤(rùn)滑劑、吸收劑、助懸劑、著色劑、矯味劑等。所用的劑量依據(jù)患者的年齡和體重、施用的途徑、所用的藥物組合物、病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性及任何相關(guān)治療的施用而變化。劑量范圍從0.1mg至100mg/天，分一次或多次施用。以下實(shí)施例闡明但不以任何方式限制本發(fā)明。所使用的原料是已知的產(chǎn)品或依據(jù)已知的方法制備的。從各種制備例得到可用于制備本發(fā)明化合物的合成中間體。(紅外、核磁共振、質(zhì)譜等)確定。熔點(diǎn)使用TOTTOLI設(shè)備(未進(jìn)行7jOl睹露出部分校正)測(cè)定。當(dāng)化合物為鹽的形式時(shí)，熔點(diǎn)為鹽的形式化合物的熔點(diǎn)。制備例l:O-二苯基氧膦基羥基胺向149.44g鹽酸羥胺(340ml水)的水溶液中加入72.75g氫氧化鈉(2卯ml7JC)溶液和960ml的1，4-二噁烷。將該混合液冷卻至-15"C，15分鐘后，隨著機(jī)械攪拌一次性加入全部的180g二苯基次膦酰氯的725ml二悉烷溶液。5分鐘后，一次性加入全部的3升水。濾出形成的白色沉淀，然后溶于or的0.25M氫氧化鈉溶液。將該混合液在ox:機(jī)械攪拌30分鐘，然后再次過(guò)濾。在真空中干燥沉淀(五氧化二磷)，得到72,Sg的預(yù)期產(chǎn)物?！?04。C—4素-的_禪_量射斤C%好％7V%計(jì)算值6丄卵5."6力/實(shí)測(cè)值64^5.。75.72制備例2:N-feJ^吲哚向177.72g的磨碎的氫氧化鉀在1.3升DMF中的混懸液中加入".S5gW咮，然后一次性加入72.5g制備例1的化合物在l.3升DMF中的混懸液。將該濃混合液在60和70'C之間加熱3小時(shí):30分鐘同時(shí)機(jī)械攪拌，然后趁38熱傾入3.5升冰冷的水中。冷卻后，用1.5升乙醚將得到的溶液萃取3次。用硫酸鈉干燥有^目、過(guò)濾然后減壓濃縮。經(jīng)硅膠色鐠(環(huán)己烷/乙醚80/20然后50/50)得到16.5g的預(yù)期產(chǎn)物。H35。C*_素鵬—量分-析C%鄉(xiāng)7v%計(jì)算值72.702丄W實(shí)測(cè)值726《6.〃2/.77制備例3:5-氯-N-氨基吲哚依據(jù)制備例2的方法使用5-氯吲哚代替吲哚得到該產(chǎn)物。婆—A:46"C素艦量射斤C%i/%7v%計(jì)算值57.67《2實(shí)測(cè)值57.57制備例4:l-(2-氯乙基)-l,2,5,6-四氫吡咬-3-甲酸甲酯步驟A:四氫煙酸鹽酸鹽將7g的氫溴酸檳榔堿溶于20ml水中，通iti口入5.13g碳酸鉀使溶液呈堿性，然后用NaCl飽和。用乙醚將水相萃取三次，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾，然后蒸發(fā)直至得到4.7g的無(wú)色油狀物。將該油狀物溶于20ml的甲苯中；該溶液是渾濁的。在加入硫酸鈉并過(guò)濾后，用13ml甲苯洗滌不能溶解的物質(zhì)。將3.92ml的氯甲酸1-氯乙酯加入該有機(jī)溶液。形成沉淀，并將該反應(yīng)混合液在甲苯回流下加熱12小時(shí)。濾出沉淀，然后用o.im鹽酸水溶液洗滌有;M目；用乙醚萃取7K相i次。將合并的有^M目經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾然后減壓蒸發(fā)。將殘余物溶入25ml的甲醇中并加熱回流2小時(shí)。減壓蒸發(fā)掉甲醇，得到3.8g的預(yù)期產(chǎn)物，收率73%。通過(guò)將鹽酸鹽溶于水中得到四氫煙酸堿；通過(guò)加入碳酸鉀直至達(dá)到PH10使水相呈堿性，并用NaCl飽和。用乙醚將7JC相萃取三次，并經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有樹(shù)目，過(guò)濾，然后蒸發(fā)直至得到3g無(wú)色油狀物。*一素藤_量分—析C%H%7V%計(jì)算值47.357.卵實(shí)測(cè)值6.93步驟B:l-(2-氯乙基)-l,2，5，6-四氫吡咬-3-甲酸甲酯向530mg的上述步驟A的化合物在12ml的丙酮中的混懸液中加入2.53ml的三乙胺和l.lml的l-溴-2-氯乙烷。將該混合液在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，然后加熱回流8小時(shí)。將其減壓蒸發(fā)，溶于二氯曱烷中，并用碳酸鉀水溶液洗滌。將7jc相用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有W目，過(guò)濾，然后減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜(環(huán)己烷/AcOEt:7/3)純化殘余物，得到430mg的預(yù)期化合物。紐一的_謬—量她C%鄉(xiāng)馬計(jì)算值53力S6."實(shí)測(cè)值7.226.72/歌"，C-坊，'"75CWV人.制備例5:l-『2-(4-甲基哌溱-l-基)乙基l-l,2,5,6-四氬-哌咬-3-甲酸曱酯向320mg制備例4的化合物在5ml70%乙醇水溶液中的溶液中加入540nl的l-甲基哌溱。將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌72小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯曱烷中，并用碳酸鈉水溶液洗滌兩次。有W目經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)，得到320mg的預(yù)期化合物。2斷vC-印,.27，7V-C貼〃"(V00)/J657Oq)/"3附C-印，'制備例6:1,2-雙『3-(乙猛皿)-1,2,5，6-四氬-1-基1-乙烷向900mg制備例4步驟A的化合物在10ml的甲醇中的溶液中加入0.32ml的2-溴氯乙烷，隨后加入1.6ml的三乙胺。將該混合'^i口熱回流20小時(shí)并減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯曱烷中并用飽和碳酸鉀水溶液萃取。用二氯甲烷萃取7jC相。合并的有才;L^目經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。經(jīng)珪膠快速色傳(AcOEt，然后AcOEt/MeOH:95/5至卯/10)得到500mg的預(yù)期產(chǎn)物。舉真.77X:紐趣—量分—析C%i/%7V%計(jì)算值67.7.9/實(shí)測(cè)值7.76&卵2柳/2卿C母2柳7(V7V-0/2)，./7朋(VO0)，'7656(VOC力"爛C母"5〃vCWN9,'"5SC母制備例7:(RS)-2-〖(2SR,3SR)-3-(甲氧基MVl-烯丙基哌咬-2-基l二氫吲哚-1-甲1^叔丁酯步驟A:l-(叔丁氧基皿)-lH-吲咮-2-基-2-硼酸在0。C在氮?dú)夥障聦?5ml的2MLDA的溶液滴加入25g的1H-巧I哚-l-甲酸叔丁酯和32.4g的硼酸三異丙酯在120ml無(wú)水THF中的溶液中。保持?jǐn)嚢?0分鐘后，加入200ml的2M鹽酸水溶液。通過(guò)加入氫氧化銨濃溶液將pH調(diào)節(jié)至7。分離各相后，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取水相。收集有才M目，用飽和的氯化鈉溶液(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。將水加入殘余物，并研磨該混合液直至生成所述二羥基甲硼烷(boronicacid)的沉淀，將其濾出并用戊烷洗滌四次，得到29.27g的預(yù)期產(chǎn)物。—攀,—4:96-98。C步驟B:2-[(3-曱氧基羰基)吡咬-2-基吲咮-l-曱酸叔丁酯在85"C將13.46g的碳酸鈉在50ml的水中的溶液和4.77g的四(三苯基膦)釔相繼加入脫氣的9.94g2-溴煙酸甲酯在170mlDME中的溶液中。然后滴加12.96g以上步驟A的化合物在50ml的乙醇中的溶液。在85。C保持?jǐn)嚢?小時(shí)后，恢復(fù)至環(huán)境溫度并加入200ml的水。分離各相后，用乙醚(2xl00ml)萃取7JC相。收集有^W目，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。經(jīng)^柱色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1)得到14.11g的預(yù)期產(chǎn)物。K、83X:質(zhì)一譜卿+，一,375,iV"http://353(M+印+。—素藤一量她C%鄉(xiāng)鄉(xiāng)計(jì)算值6《.775.727.95實(shí)測(cè)值6&ft步驟C:(SR)-2-[(2RS,3SR)-3-(甲氧基絲)哌咬-2-基二氫吲咪-l-甲酸叔丁酯將6.00g以上步驟B的化合物和7.0g5%的銠/氧化鋁在60ml的乙酸中的混合液在環(huán)境溫度下、15巴的氫氣壓下攪拌20小時(shí)。然后經(jīng)濾紙過(guò)濾該反應(yīng)混合液。然后用曱醇沖洗該濾紙。減壓濃縮濾液并將殘余物溶于二氯甲烷和水中。加入碳酸鉀直至水相的pH呈堿性。分離各相并用二氯甲烷將7jC相洗滌兩次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。經(jīng)珪膠柱色鐠(二氯曱烷/曱醇95/5)得到3.49g的預(yù)期化合物。婆一真:79-80*C度譜,+，一383+/361(M+好//3"5。元素_的—豫量全祈42C%好％7V%計(jì)算值7.77實(shí)觀'Hi:66.457.967.67步驟D:(811)-2-[(21^，3811)-3-(曱氧基絲)-1-烯丙基哌啶-2-基二氫吲咪-1-甲酸叔丁酯在環(huán)境溫度下將0.3ml的烯丙基溴和800mg的碳酸鉀相繼加入440mg以上步驟C的化合物在10ml的乙腈中的溶液中。將該混合液在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，然后加入水。用二氯甲烷萃取7jc相。經(jīng)硫酸鈉干燥合并有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2)得到382mg預(yù)期產(chǎn)物。舉真119-121匸—樣的一錢(qián)射斤C%好％iV%計(jì)算值6&976."實(shí)測(cè)值6&S57.似步驟E:(RS)-2-[(2SR，3SR)-3-(甲氧基絲)-l-烯丙基哌咬-2-基二氫吲咪-l-甲酸叔丁酯將0.80g以上步驟D的化合物在10ml的THF中的溶'^>入甲醇鈉的甲醇溶液(通過(guò)在0X:將0.23g的鈉少量分次加入10ml的甲醇中制備)中。在溶劑回流下將該反應(yīng)混合液加熱3小時(shí)。在該反應(yīng)混合液;敗冷卻至室溫后，加入15ml的水；減壓蒸發(fā)除去甲醇和THF。用乙酸乙酯將得到的溶液萃取兩次。合并有機(jī)相。經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。經(jīng)皿柱色譜(環(huán)己烷/乙醚9/1)得到0.58g的預(yù)期產(chǎn)物。r差入制備例8:((2RS,3SR)-2-f(SR)-l-亞硝基二氫吲哚-2-基l哌咬-3-甲酸甲酯步驟A:(21^，38議)2-[(811)-二氫吲味-2-基哌梵-3-甲酸甲酯在環(huán)境溫度下將15ml的三氟乙酸加入927mg的制備例7步驟C的化合物在15ml的二氯甲烷中溶液中。將該混合液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)并減壓濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷和水中。加入碳酸鉀直至水相的pH呈堿性。用二氯曱烷萃取水相。合并有W目，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到633mg的預(yù)期產(chǎn)物。步驟B:(2RS，3SR)-2-[(SR)-l-亞硝基二氫吲哚-2-基艱咬-3-甲酸曱酯在0n將633mg以上步驟A的化合物溶于6ml乙酸和6ml水的混合液中，并滴加168mg的亞硝酸鈉在4ml水中的溶液。將該混合液在0°C攪拌20分鐘后加入二氯甲烷。加入碳酸鉀直至水相的pH呈堿性。用二氯甲烷將水相萃取兩次。收集有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。經(jīng)珪膠柱色鐠(二氯甲烷/甲醇99/1)分離得到538mg的預(yù)期產(chǎn)物。制備例9:(lSR,7aRS,12aSR,12bSR)-9-氯-l,2,3,4,6,7,7a,12，12a,12b陽(yáng)十氫吲咮并-2,3-al會(huì)噢-l-甲酸乙酯步驟A:l-[2誦(5-氯-lH-P引咮-3-基)乙基旅咬-2-酮向100g的5-氯色胺鹽酸鹽在1.4升的2-甲氡基乙醇中的溶液中加入60g的Na2C03。將該反應(yīng)混合液在氮?dú)庵谢亓鲾嚢?。?jīng)5-6小時(shí)滴加111.2g的5-溴戊酸酯在200ml的2-甲氧基乙醇中的溶液，并將該混合液加熱回流24小時(shí)。冷卻后，經(jīng)珪藻土過(guò)濾該>^應(yīng)混合液并減壓濃縮濾液。用500ml的CH2C12和300ml的水萃取該油狀物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，然后經(jīng)Na2S04干燥并減壓濃縮。將得到的固體從9/1的丙酮/戊烷混合液中重結(jié)晶，得到107g的預(yù)期產(chǎn)物。度譜風(fēng)峙.'276.8(M/。步驟B:9-氯-2，3，4，6，7，12-六氫-lH-丐l哚并-[2，3-a奮溱-5-基鏘四氟硼酸鹽向以上步驟A的化合物在1.2升甲苯中的溶液中加入83mlPOCl3。將該反應(yīng)混合液在卯。C在氮?dú)庵屑訜?小時(shí)。在攪拌下冷卻該混合液后，加入3至4升水，然后使其分層。將436ml的HBF4溶液滴加入7jC相。過(guò)濾得到98g的預(yù)期產(chǎn)物，用水洗滌，然后經(jīng)P20s干燥。質(zhì)—346.5卿+。步驟C:9-氯-2，3，4，6，7，12-六氫吲哚并[2，3-a會(huì)溱將61g以上步驟B的產(chǎn)物溶于510ml曱醇和115ml去離子水中。劇烈攪拌該反應(yīng)混合液并加熱回流2.5小時(shí)直至溶解。停止回流并滴加115ml4MNaOH溶液。加完后，將該反應(yīng)混合液冷卻至0-5。C,并加入35ml的4MNaOH溶液同時(shí)劇烈攪拌0.5小時(shí)。濾出固體殘余物，用水洗滌，并在真空中經(jīng)P20s千燥，得到42g的預(yù)期產(chǎn)物。魅11"質(zhì)—譜鵬一,257.78(M)+。步驟D:(lRS)-9-氯-2,3，4，6，7，12-六氫吲哚并[2，3-a會(huì)溱-l-甲酸乙酯在氬氣氛中向25g的以上步驟C的化合物在500ml蒸餾的CH2C12中的溶液中加入1.75g的4-(二曱基^J0吡啶和25ml的DIEA，在環(huán)境溫度下攪拌該混合物直至溶解。加入19ml的ClC02Et(97%)在蒸餾的二氯甲烷中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)后，過(guò)濾該反應(yīng)混合液，用120ml的CH2Cl2沖洗不溶解的物質(zhì)，并減壓濃縮濾液。經(jīng)硅膠色鐠(CH2Cl2)純化后從9/1的丙酮/戊烷混合液中重結(jié)晶，得到22g的預(yù)期產(chǎn)物。舉真128-130"C度譜鵬一330.82卿+'步驟E:(1SR，12bRS)畫(huà)9-氯-l，2，3，4,6,7，12，12b-八氫吲哚并[2，3畫(huà)a奮溱-l-甲酸乙酯(順式非對(duì)映異構(gòu)體)將16ml的乙酸加入16g的步驟D產(chǎn)物在300ml蒸鎦的THF中的溶液中。在0'C、在氮?dú)夥罩猩倭糠峙尤肟偣?.4gNaBH3CN;然后將該反應(yīng)混合液在環(huán)境溫度下劇烈攪拌12小時(shí)。然后在O匸加入飽和Na2C03溶液；然后減壓蒸發(fā)掉溶劑。將200ml的CH2C12和80ml水加入殘余物。用CH2Ch萃取后，用飽和氯化鈉溶液洗滌有;M目，經(jīng)Na2S04干燥，然后減壓濃縮。將20ml的2MHC1溶液加入在350ml乙醇中的粗品反應(yīng)混合液中，并將該反應(yīng)混合液加熱回流5小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合液，并將得到的固體溶于270ml的CH2Cl2。將該有機(jī)溶液加入130ml水中。通過(guò)加入飽和Na2C03溶液使該溶液呈堿性(pBN8-9)并用CH2C12萃取。合并有才M目，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，然后減壓濃縮。從9/l的丙酮/戊烷混合液中重結(jié)晶得到15g的預(yù)期產(chǎn)物。_攀—真184X:—^素艦一量分醫(yī)析C%H%N%計(jì)算值64.956.368.41實(shí)觀'J值65.016.39836步驟F:(lSR，12bSR)-9-氯-l，2，3，4，6，7，12，12b畫(huà)八氫吲哚并[2，3-a會(huì)喚國(guó)l-甲酸乙酯(反式非對(duì)映異構(gòu)體)在0。C、氬氣流下，將2.5g的NaH少量分次加入9g以上步驟E的化合物在300ml的DME中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)后，將該反應(yīng)混合液小心地的傾至水上并攪拌l小時(shí)。蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑并將水相冷卻至0-5t;，在此溫度下加入4MHCl溶液直至pH-2-4。攪拌后，加入飽和Na2C03溶液直至pH-9。用AcOEt萃取該反應(yīng)混合液，并經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。將該粗品反應(yīng)化合物從最少量的AcOEt中重結(jié)晶，并在真空中干燥得到的固體，得到8,3g的預(yù)期產(chǎn)物。攀一A:88-卯"C46J"2，.2肌步驟G:(lSR，7aRS，12aSR，12bSR)-9-氯-l，2，3，4，6，7，7a，12，12a，12b-十氫丐l咮并[Ha奮溱-l-甲酸乙酯(反式非對(duì)映異構(gòu)體)在0'C、大的氬氣流下向350ml的TFA溶液中交替并小量分批地加入總量10.3g以上步驟F的產(chǎn)物和15gNaBH3CN。在每次添加的間隙在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合液10分鐘。8小時(shí)后，再次加入3g的NaBH3CN,然后在環(huán)境溫度下再攪拌12小時(shí)。在0。C將20ml水滴加入該反應(yīng)混合液接著滴加CH2C12直至溶解。在環(huán)境溫度下攪拌后蒸發(fā)掉溶劑(TFA，CH2C12)。將7jC相冷卻至o。C并加入4MNaOH溶液。用Et20萃取后，經(jīng)Na2S04干燥有機(jī)相，過(guò)濾，然后減壓濃縮。從Et20中重結(jié)晶，隨后經(jīng)珪膠色i普(CH2CyMeOH:100/5)得到8g的預(yù)期產(chǎn)物。攀真126-129。C質(zhì)一譜肌一335.2/M+(—外/v卦^3風(fēng).2線."26制備例10:l-2-(4-甲基p底喚-l-基)乙基U,2,5,6-四氫吡咬-3-甲酸甲酯向320mg的制備例4的化合物在5ml的70%乙醇水溶液中的溶液中加入540jil的l-甲基哌溱。在環(huán)境溫度下將該溶液攪拌72小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷中，并用碳酸鈉水溶液洗滌兩次。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)得到320mg的預(yù)期化合物。制備例11:l-『2-(哌咬-l-基)乙基l-l,2，5，6-四氫吡咬-3-甲酸甲酯依據(jù)制備例10的方法使用哌咬代替1-曱基哌溱得到該產(chǎn)物。多—外(v卦"..2955/2似(VC母"36(VOO),.i667(VC=C"W(T母J風(fēng)./W〃vC-歌7風(fēng)'W(VC-Q)。制備例12:(RS)-2-(2SR,3SR)-3-(甲氧基羰基)-l-烯丙基哌啶-2-基l二氫吲哚-l-甲酸叔丁酯步驟A:(SR)-2-[(2RS,3SR)-3-(甲緣?mèng)驶?-l-烯丙基哌咬-2-基l二氫吲咮-l畫(huà)曱酸叔丁酯在環(huán)境溫度下將0.3ml烯丙基溴和800mg碳酸鉀相繼加入440mg制備例7步驟C的化合物在10ml乙腈中的溶液中。將該混合液在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，然后加入水。用二氯曱烷萃取水相。經(jīng)硫酸鈉干燥有才A^目，過(guò)濾并減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱色i普(環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2)分離得到382mg的預(yù)期產(chǎn)物?！室徽?19-121*€&素_的1量分—析C%H%N%計(jì)算值68.978.056.99實(shí)測(cè)值68.858.157.04步驟B:(RS)-2-[(2SR，3SR)-3-(甲氧基絲)-l-烯丙基哌咬-2-基二氫吲咮-l-甲酸叔丁酯將0.80g以上步驟A的化合物在10ml的THF中的溶液加入甲醇鈉的甲醇溶液(通過(guò)在O"C將0.23g的鈉少量分次加入10ml的甲醇中制備)中。在溶劑回流下將該反應(yīng)混合液加熱3小時(shí)。在該反應(yīng)混合液被冷卻至室溫后，加入15ml的水；減壓蒸發(fā)除去甲醇和THF。用乙酸乙酯將得到的溶液萃取兩次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱色i普(環(huán)己烷/乙醚9/1)分離得到0.58g的預(yù)期產(chǎn)物。48制備例13:煙酰疊氮在0。C向2.4ml的濃鹽酸(37。/。)中加入2g煙酰肼，然后加入2.02g的亞硝酸鈉在3.6ml水中的溶液。將該反應(yīng)混合液在0。C攪拌30分鐘，并用飽和碳酸氫鈉溶液處理。用乙醚萃取后(3次)，用水和飽和氯化鈉溶液依次洗滌有樹(shù)目，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮后得到預(yù)期產(chǎn)物(G.Papeo等人，Synthesis,(2004)，2886)。紐外(v削J;2178^vi)，.1685fvco)。實(shí)施例1(+)(2RS，7SR)，(3RS，16RS)畫(huà)10畫(huà)氯-15畫(huà)氧代-2，7，14，15-四氫釋14畫(huà)氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧皭氯化物專利申請(qǐng)EP0658557中實(shí)施例1的化合物經(jīng)ChiralpakAD型柱色謙分離得到預(yù)期化合物。實(shí)施例2N-(lH-P引味-l-基)-l-甲基-l，2，5，6-四氫吡咬-3-曱酰胺將1.94g的l-甲基-l，2,5，6-四氫吡咬-3-曱酸甲酯鹽酸鹽溶于5ml水中，使用碳酸鉀使該溶液達(dá)到pHIO以呈堿性，然后用NaCl使其飽和。用乙醚將7^相萃取三次。經(jīng)Na2S04干燥合并的有^M目，過(guò)濾，然后蒸發(fā)。將1.3g制備例2的化合物溶于26ml的無(wú)水二氯曱烷中，然后待冷卻至-25。C后，加入9ml的2M三甲基鋁在己烷中的溶液。l小時(shí)30分鐘后，在環(huán)境溫度下加入1.27g檳榔堿在6.5ml的無(wú)水二氯甲烷中的溶液。將該反應(yīng)混合液回流過(guò)夜，然后用二氯曱烷稀釋，并傾入50ml的20V。氫氧化鈉水溶液。分離有^M目并用二氯甲烷萃取7K相。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有才M目，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色鐠(CH2Cl2/MeOH:95/5然后9/1)分離得到470mg的預(yù)期產(chǎn)物?！省?94C元素_的—懲_量分_析C%W%7V%計(jì)算值7汰5676.46實(shí)測(cè)值7汰J56.卵質(zhì)查甜+，崎；256.1278.1+。實(shí)施例3N畫(huà)(5-氯-引哚畫(huà)l-基)-l隱[2-(4-甲基旅溱-l-基)乙基-l，2,5，6-四氫吡咬誦3-曱酰胺向預(yù)冷至-20X:的782mg的制備例3的化合物在12ml的無(wú)水二氯曱烷中的溶液中，加入4.30ml的2M三甲基鋁在己烷中的溶液。將該溶液在氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)30分鐘使其溫度逐漸恢復(fù)至室溫。然后加入1.05g制備例5的化合物在8ml無(wú)水二氯甲烷中的溶液。將該混合液在氮?dú)庀录訜峄亓?6小時(shí)。向冷卻至0。C的該反應(yīng)混合液中加入100ml的1MHC1水溶液(在開(kāi)始的時(shí)候緩慢添加)，然后加入250ml水。用3x100ml的二氯甲烷第一次萃取以除去過(guò)量的N-氨基-5-氯吲哚。使用飽和醋酸鈉溶液使水相pH達(dá)到10以呈堿性，并用3x100ml的二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。經(jīng)珪膠柱色譜(NH40H/MeOH/CH2Cl2:1/1/98至2/18/80)純化，隨后從15ml的/PrOH/AcOEt(1/2)混合液中重結(jié)晶，得到470mg的預(yù)期產(chǎn)物。舉真157"C素皿量分—析C%i/%7V%^/"#值；6275，質(zhì)—譜(KS7+，一；402(M+"。2946-2814(VC坊/1681(VCQ)，.7650/"65。實(shí)施例4N畫(huà)(吲哚-l-基)-l-[2-[3-(乙氧基羰基)-l,2,5，6-四氫吡啶-l-基乙基]-l,2，5，6-四氫吡吱-3-曱酰胺將1g的制備例2的化合物溶于10ml的無(wú)水二氯甲烷中，然后將該反應(yīng)混合液冷卻至-20t:。加入5.5ml的2M三甲基鋁的己烷溶液，并將該反應(yīng)混合液攪拌1小時(shí)30分鐘，同時(shí)允許溫度升高。加入1.5g的制備例6的化合物在5ml二氯甲烷中的溶液，并將該反應(yīng)混合液回流12小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合液，并將其傾入20%的氫氧化鈉水溶液中。分離出有積4目，并先用20%的氫氧化鈉溶液、然后用飽和NaCl溶液洗滌。經(jīng)A乾酸鈉干燥水相，過(guò)濾，然后減壓蒸發(fā)。經(jīng)珪膠快速色謙(AcOEt，然后AcOEt/CH3OH:95/5)分離得到180mg的預(yù)期產(chǎn)物。貼82"C—紐艦—量她C%i/%馬計(jì)算值67.63實(shí)測(cè)值67.47Z卯/3.63絲u,W65(ViV-場(chǎng)/2歐2歐2斷vC-場(chǎng)/"卵，.J67外00"W6，.76",'/5"(vOC)，./歌"，C-場(chǎng)/"77/735〃vCWV),."化"2;7與vC母實(shí)施例5(4aSR，llaRS，llbSR)畫(huà)l隱烯丙基-l，2，3，4，4a，ll，lla，llb-八氫吡啶并[2'，3':3，4吡咯并[l，2-a吲哚-5-酮在環(huán)境溫度下將三氟乙酸加入80mg的制備例7的化合物在3ml二氯甲烷中的溶液中。在環(huán)境溫度下將該混合液攪拌6小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合液。將殘余物溶于二氯甲烷和水中。加入碳酸鉀直至水相的pH呈堿性。分離各相后，用二氯甲烷萃取水相。收集有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1)分離得到36mg的預(yù)期產(chǎn)物。麥A:163"C質(zhì)—譜鄉(xiāng)+，一291+.紐_的—錄她C%好％7V%計(jì)算值76.。97.5/實(shí)測(cè)值76."07.677汰J7實(shí)施例6(4aSR，llaSR，llbRS)-l，2，3，4，4a，ll，lla，llb-八氫-l，6，6a-三氮雜-苯并[a藥隱5-酮在0'C將1.14g鋅和1.67g碳酸銨相繼加入0.56g制備例8的化合物在18ml乙醇和9ml水中的溶液中。在0匸將該混合液攪拌20分鐘，然后過(guò)濾。用水和二氯甲烷洗滌固體。將濾液的各相分離。用二氯曱烷將水相萃取兩次。合并有樹(shù)目，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)珪膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇9/1)純化得到化合物的混合物。然后將該混合物溶于10ml的無(wú)水二氯甲烷并在氮?dú)庵欣鋮s至-20r。向該溶液中加入1.2ml的2M三甲基鋁溶液。將該反應(yīng)混合液在-20t:攪拌90分鐘，然后回流16小時(shí)，然后冷卻并傾入24ml的lM水鹽酸溶液中。分離各相。將碳酸鐘加入水相直至pH呈堿性。然后用二氯曱烷將該溶液萃取兩次。經(jīng)硫酸鈉千燥有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱色i普(乙酸乙酯/甲醇9/1)得到158mg的預(yù)期產(chǎn)物?！省?11'C質(zhì)—譜卿+，一266+/2"(M+印+。*_素—的-舉_量她C%JTO7V%6譜77."實(shí)施例7(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氬-111，411-3&，91),11-三氮雜苯并31萘并[2，1，8-036奠-10，12(511，1111)-二酮(對(duì)映異構(gòu)體a)步驟A:(lSR，7aRS，12aSR，12bSR)-12-(氨基羰基)國(guó)9畫(huà)氯-l，2，3，4，6，7，7a，12，12a，12b-十氫丐l咮并2，3-&會(huì)噪-1-甲酸乙酯用注射器將385mg的制備例9的化合物在6ml的無(wú)水THF中的溶液一次性加入2.33g的KOCN和4.43ml的三氟乙酸在12ml無(wú)水THF中的溶液中。在環(huán)境溫度下氮?dú)庵袑⒃摲磻?yīng)混合液攪拌2小時(shí)。在真空中除去溶劑后，將二氯甲烷(30ml)加入殘余物中。用HC1溶液(1M，6x10ml)萃取有才;i4目。用Na2C03將7jC相調(diào)至pH9并用二氯甲烷萃取(3x20ml)。經(jīng)Na2S04干燥有樹(shù)目，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)得到500mg的預(yù)期產(chǎn)物。該產(chǎn)物直接用于下一個(gè)步驟。步驟B:(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)7-氯-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-lH，4H畫(huà)3a，9b，ll-三氮雜苯并[a萘并[2，l，8-cde奠-10，12(5H，llH)-二酮將500mg以上步驟A的產(chǎn)物在25ml的乙醇中的溶液用6.36mg的K:jC03處理。將該反應(yīng)混合液加熱回流l小時(shí)。在真空中除去溶劑后，加入水(50ml)并用二氯甲烷(3x20ml)萃取。經(jīng)Na2S04干燥有^M目，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。從乙醇(50ml)中重結(jié)晶得到220mg的預(yù)期產(chǎn)物。婆無(wú).243°C質(zhì)_譜風(fēng)一331。紐—的l量射斤C%，7V%計(jì)算值6丄5/5.4772.66實(shí)測(cè)值6人J95.54i2.5S步驟C:(5aRS,12aSR，12bSR，12cSR)-2，3，5a,12a，12b，12c畫(huà)六氫國(guó)1H，4H國(guó)3a，9b，ll-三氮雜苯并[a萘并2，l，8-cde奠-10，12(5H，llH)-二酮向109mg的上述步驟B的化合物在10ml無(wú)水THF(其中已加入了14053jil的三乙胺)中的溶液中，用刮勺的尖加入10%4巴碳。以真空/氮?dú)庋h(huán)數(shù)次的方式凈化反應(yīng)器，然后將該反應(yīng)混合液置于氬氣氛下，并在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。經(jīng)硅藻土過(guò)濾該混合液并蒸發(fā)除去溶劑。向殘余物中加入HC1溶液(1M，30ml);然后用二氯曱烷(3x20ml)萃取該混合液。使用Na2CO;j將水相pH調(diào)節(jié)至9,用二氯甲烷(3x20ml)萃取。經(jīng)32804干燥有機(jī)相，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。從最少量的乙醇中重結(jié)晶得到65mg的預(yù)期產(chǎn)物。舉—真.255。C度諼鵬一298。紐扁—量分—析C%鄉(xiāng)7V%步驟D:(538，123議，12&1^12^1)-或(5311,1238，12&8，1208)-2，3，53，123，1213，120六氫-lH，4H-3a，9b，ll-三氮雜苯并al萘并[2，l，8-cde奠-10，12(5H，llH)-二酮(對(duì)映異構(gòu)體a)通過(guò)向以上步驟C的化合物的甲醇的溶液中加入(-)-二-O，O'-對(duì)-甲苯甲酰-L-酒石酸溶液或(+)-二-0，0，-對(duì)-甲苯甲酰-D-酒石酸溶液制備其非對(duì)映異構(gòu)鹽，然后通過(guò)分步結(jié)晶拆分非對(duì)映異構(gòu)鹽。非對(duì)映異構(gòu)鹽分離后，通過(guò)常規(guī)處理分離得到其堿。_塔_真250X:逸悉_逸.《0=+95°(c=l在CHCl3中)?！獦拥摹缌克鼵%仔％鄉(xiāng)計(jì)算值6&"74.03實(shí)測(cè)值6.62/4W實(shí)施例8(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a,12a,12b，12c-六氫-lH，4H-3a，9b,ll-三氮雜苯并[a萘并[2，l，8-cde奠-10，12(5H，llH)-二酮(對(duì)映異構(gòu)體P)通過(guò)向?qū)嵤├?步驟C的化合物的甲醇的溶液中加入(-)-二-O，O'-對(duì)-甲苯甲酰-L-酒石酸溶液或(+)-二-0，0'-對(duì)-甲苯甲酰-D-酒石酸溶液制備其非對(duì)映異構(gòu)鹽，然后通過(guò)分步結(jié)晶拆分非對(duì)映異構(gòu)鹽。非對(duì)映異構(gòu)鹽分離后，通過(guò)常規(guī)處理分離得到其堿。舉真250"C,泉悉_麾.《0=-95。(c=l在CHC13中)。素—的—微—量分—析C%7V%6&/5"S".ft6&A26.57實(shí)施例9N-(吲咮-l-基)-l-2-(4-甲基旅溱-l-基)乙基-l，2，5，6-四氫吡淀-3-甲酰胺將1g制備例10的化合物溶于10ml的無(wú)水二氯甲烷中，然后將該反應(yīng)混合液冷卻至-20"C。加入5.5ml的2M三甲基鋁的己烷溶液，并將該反應(yīng)混合液攪拌1小時(shí)30分鐘，同時(shí)允許其溫度升高。加入1.5g制備例10的化合物在5ml二氯曱烷中的溶液，并將該反應(yīng)混合液回流U小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合液，然后將其傾入20%的氫氧化鈉水溶液中。分離出有^M目，并先用20%的氫氧化鈉溶液、然后用飽和NaCl溶液洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾，然后減壓蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜(CH2Cl2/CH3OH:95/5，然后9/1和8/2)分離得到380mg的預(yù)期產(chǎn)物。腺、130n素一的羞量射斤C%好％iV%計(jì)算值6&6J7.95"力6實(shí)測(cè)值7&W—^外.u..M5"v-C母2W5(VC-i7)/2795(V7V-C耿76W(VOO"W6;76"OC)//52//7^(VC-印/"72(VCWV)。實(shí)施例10N陽(yáng)(p引咮-l-基)-l-(2-哌咬-l-基-乙基)-l，2，5，6-四氫吡咬-3-甲酰胺使用制備例11的化合物代替制備例10的化合物，依據(jù)實(shí)施例9的方法得到該產(chǎn)物。經(jīng)硅膠快速色語(yǔ)(CH2CVCH30H:9/1然后8/2)分離得到240mg的預(yù)期產(chǎn)物。舉真65。C—汰的_禪—量她C%鄉(xiāng)iV%計(jì)算值69.25.50實(shí)測(cè)值69.卵&/7"M(V7V母"37(V(ViV-C耿7672(vC7崎v/52〃緒母"59(VC-i/入'7，(VCWV)。實(shí)施例11(4aSR,llaRS，llbSR)國(guó)l國(guó)烯丙基誦l，2，3，4，4a，ll，lla，llb-八氫吡啶并[2'，3':3,4吡咯并[l，2-a吲哚-5-酮在環(huán)境溫度下將三氟乙酸加入80mg制備例l2的化合物在3ml的二氯曱烷中的溶液中。將該混合液在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合液。將殘余物溶于二氯曱烷和水中。加入碳酸鉀直至水相的pH呈56堿性。分離各相后，用二氯甲烷萃取7jc相。收集有;M目，過(guò)濾并減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱色鐠(環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1)分離得到36mg的預(yù)期產(chǎn)物。舉真163。C質(zhì)—譜鄉(xiāng)+，一291(M+7Vfl/?！?_素艦—量分一析C%H%7V%計(jì)算值7.577汰W實(shí)測(cè)值76.卯7.67/汰J7實(shí)施例12N-(lH-丐l咪-l-基)-N'-(3-吡"^)脲在氬氣中將1.14g制備例13的化合物在38ml曱苯中的溶液加熱回流直至原料完全消失(2小時(shí))。向作為中間體得到的、并預(yù)冷卻至or;的異氰酸3-吡咬酯中加入在38ml的二氯甲烷中的995mg的N-吲哚胺。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。濾出形成的沉淀并在水(IOml)中攪拌12小時(shí)。過(guò)濾后用戊烷洗滌，將得到的固體溶于二氯甲烷/曱醇(卯/10)的混合液中。過(guò)濾后，在真空中經(jīng)五氧化二磷干燥該固體得到預(yù)期產(chǎn)物?！e真202.5"C。實(shí)施例13N-(2，3-二氫-lH、l咮-l-基)-N'-(3-吡^^)脲將942mg制備例13的化合物在30ml曱苯中的溶液在氬氣中加熱回流直至原料完全小時(shí)(l小時(shí)30分鐘)。將作為中間體得到的異氰酸3-吡啶酯冷卻至0"C中并加入溶于30ml二氯甲烷中的824mg的l-二氫,咪胺。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌15小時(shí)。濾出形成的沉淀并用乙醚洗滌，形成第一批產(chǎn)物。收集母液。將殘余物溶于最少量的二氯甲烷中，并加入乙醚。過(guò)濾后，得到的沉淀形成第二批產(chǎn)物，使其從乙酸乙酯中重結(jié)晶。—攀_真197。C。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實(shí)施例A避免在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物中在體外引起的細(xì)胞凋亡進(jìn)行了測(cè)定本發(fā)明化合物是否可保護(hù)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物免于由再灌注后的缺氧缺糖(OGD)引起的凋亡的研究。從新生SpragueDawey大鼠腦中分離神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并培養(yǎng)。通過(guò)將它們置于無(wú)糖培養(yǎng)基中在缺氧條件下孵育箱(5%C02，95%N2)中使其處于OGD達(dá)3小時(shí)。通過(guò)將培養(yǎng)物放回正常培養(yǎng)基[Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)]中達(dá)18小時(shí)進(jìn)行再灌注，該培養(yǎng)基已經(jīng)加入了10。/。的胎牛血清、2mM谷氨酰胺和50jig/ml的慶大霉素。在OGD末期，使用BIOLUMINESCENT試劑盒測(cè)定培養(yǎng)物的三磷腺苷(ATP)容量以評(píng)價(jià)缺血程度。通過(guò)對(duì)用DNA-特異性HOECHST33258熒光染料標(biāo)記的星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞核計(jì)數(shù)來(lái)定量測(cè)定細(xì)胞凋亡的程度。在整個(gè)OGD和再灌注期間以10nM的濃度在培養(yǎng)基中加入了本發(fā)明的化合物。結(jié)果表示為相對(duì)于以O(shè)GD和再灌注的方式處于缺血的對(duì)照培養(yǎng)物的細(xì)胞死亡減少的百分比。結(jié)果顯示本發(fā)明化合物對(duì)ATP水平?jīng)]有影響因此它們不降低缺血。相反地，它們大大降低了由細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>這些結(jié)果顯示本發(fā)明各化合物能夠在不改變能量代謝的情況下保護(hù)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞免于細(xì)胞凋亡性細(xì)胞死亡。迄今為止，還未發(fā)現(xiàn)來(lái)自化學(xué)合成的物質(zhì)在體外具有該作用。實(shí)施例B在新生小鼠中避免由鵝膏萆氨酸引起的神經(jīng)變性鵝膏萆氨酸是一種N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的激動(dòng)劑，當(dāng)將其經(jīng)腦內(nèi)途徑施用于新生小鼠時(shí)，可在新皮質(zhì)和其下面的白質(zhì)引起興奮性毒性源性損害。在5日齡的新生小鼠進(jìn)行鵝膏革氨酸注射(P5)。以20mg/kg的劑量通過(guò)腹腔注射施用本發(fā)明的化合物[同時(shí)施用(P5)，[或在誘導(dǎo)損害后8、24或48小時(shí)施用。在誘導(dǎo)損害后24小時(shí)(P6)至120小時(shí)(P10)處死這些動(dòng)物并測(cè)定在皮質(zhì)和白質(zhì)中損害的體積。在施用鵝膏蕈氨酸和本發(fā)明化合物后不同的時(shí)間對(duì)被處死動(dòng)物的腦切片應(yīng)用細(xì)胞標(biāo)記物(1)裂解的胱天蛋白酶J:細(xì)胞凋亡標(biāo)記物；(2)同工凝集素，小膠質(zhì)活化標(biāo)記物；(3)膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白(GFAP),星形膠質(zhì)增生標(biāo)記物。表II:實(shí)施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>修復(fù)作用(延遲注射，在U0h處死)鵝骨萆氨酸后的注射延遲時(shí)間(h)82448皮質(zhì)573910白質(zhì)596126與對(duì)照相比標(biāo)記物強(qiáng)度的減少(％)處死時(shí)間(h)8244872120裂解的胱天蛋白酶-3(凋亡)—6671——同工凝集素(小膠質(zhì)活化)3939353541GFAP(星形膠質(zhì)增生)24115253139表III:尺寸和強(qiáng)度的減小損害尺寸的減小(°/。)，同時(shí)注射，在24和120h處死實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例424h120h24h120h24h120h皮質(zhì)—635350NSNS白質(zhì)—387056NSNS損害尺寸的減小(％)，同時(shí)注射，在24和120h處死實(shí)施例9實(shí)施例12實(shí)施例1324h120h24h120h24h120h皮質(zhì)—50—64—28白質(zhì)—56—58—11與對(duì)照相比標(biāo)記物強(qiáng)度的減少(％)實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例424h120h24h120h24h120h裂解的胱天蛋白酶-3(凋亡)51—56—NS—同工凝集素(小膠質(zhì)活化)50—50—NS—GFAP(星形膠質(zhì)增生)—4644NS60另外，對(duì)實(shí)施例2進(jìn)行了修復(fù)作用的測(cè)定，當(dāng)在注射鵝骨蕈氨酸24小時(shí)之后注射實(shí)施例2的化合物時(shí)，此時(shí)損害已出現(xiàn)，所述物質(zhì)也顯示了對(duì)皮質(zhì)損害尺寸27%的減少和對(duì)白質(zhì)損害尺寸37%的減少。實(shí)施例C本發(fā)明化合物對(duì)干細(xì)胞細(xì)胞分化的作用從胚泡的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)分離小鼠胚胎干(ES)細(xì)胞。根據(jù)培養(yǎng)條件，可將其不確定地?cái)U(kuò)增或分化產(chǎn)生各種類型的細(xì)胞。ES細(xì)胞分化為神經(jīng)前體細(xì)胞，而所述細(xì)胞發(fā)展為由星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和不同種類的神經(jīng)元(y氨基丁酸能、谷氨酸能、多巴胺能、膽堿能、甘氨酸能神經(jīng)元等)所組成的異質(zhì)性細(xì)胞群(OkabeS.，F(xiàn)orsberg-NilssonK"SpiroA.C.等人，MechanismsofDevelopment,(1996)，59，89-102;BriistleO.，SpiroA.C.，KarramK.等人，ProcNatlAcadSciUSA,(1997)，94，14809-14814;GuanK.，Chang,RolletschekA.等人，CellTissuRes,(2001)，305,171-176)。向培養(yǎng)基中添加某些分化誘導(dǎo)劑例如維甲酸(RA)促進(jìn)ES細(xì)胞向神經(jīng)元分化(StriibingC.，Ahnert國(guó)HilgerG.，ShanJ.等人，MechanismsofDevelopment,(1995)，53，275-287)。同質(zhì)性神經(jīng)元群的獲得對(duì)治療神經(jīng)變性疾病這一目的是關(guān)鍵的一步，無(wú)論該治療方法是基于移植ES或?yàn)榱耸够颊叩腅S分化。該試驗(yàn)以如下方式進(jìn)行在將匯合的ES細(xì)胞分開(kāi)以用于繼代培養(yǎng)12小時(shí)后，用0.1、1和10(fiM)的濃度的本發(fā)明化合物及RA(lnM)處理它們。每隔兩天重復(fù)該處理，并在在第一天(3小時(shí))、第四天(D4)和第八天(D8)各次處理后3小時(shí)制備細(xì)胞提取物，以通過(guò)Q-RT-PCR(定量逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng))定量測(cè)定標(biāo)記物。這些標(biāo)記物為巢蛋白，神經(jīng)前體標(biāo)記物；突觸泡蛋白，神經(jīng)元分化和突觸可塑性標(biāo)記物；TH，分化為多巴胺能或去甲腎上腺素能型神經(jīng)元的標(biāo)記物；谷氨酸脫羧酶(GAD)，ES分化為，氨基丁酸能神經(jīng)元的標(biāo)記物；GFAP，星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)記物。接觸8天后，lnM濃度的實(shí)施例2化合物增加了突觸泡蛋白(229±37%;p<0.05)、TH(253±62%)和GFAP(67%)，表明實(shí)施例2的化合物能夠引起始于胚胎干細(xì)胞的神經(jīng)元表型的出現(xiàn)，并且所述神經(jīng)元前體優(yōu)先分化為多巴胺能或去甲腎上腺素能神經(jīng)元，而非"氨基丁酸能神經(jīng)元。在平行試驗(yàn)中，實(shí)施例2化合物使得干細(xì)胞分化為神經(jīng)元存活所必需的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。實(shí)施例D在小鼠帕金森病模型中本發(fā)明化合物對(duì)神經(jīng)M反應(yīng)的作用使用微量注射器將6-OHDA單側(cè)注射至小鼠紋狀體(0.5fil含8jig/jil的溶液)，從第3天開(kāi)始引起紋狀體TH-陽(yáng)性神經(jīng)元的變性，從7天開(kāi)始伴隨其的是黑質(zhì)中也出現(xiàn)神經(jīng)元損失，這與在人類帕金森病中所觀測(cè)到的一樣。多巴胺能神經(jīng)元的變性伴隨著神經(jīng)膠質(zhì)的高反應(yīng)性，其通過(guò)GFAP標(biāo)記的細(xì)胞的增加可證實(shí)。在腦內(nèi)注射6-OHDA的10分鐘后，通過(guò)腹腔內(nèi)一次注射20mg/kg的本發(fā)明化合物。在第3天處死一組小鼠，其他的在第7天處死。在紋狀體凈皮損傷的一側(cè)，用GFAP標(biāo)記的星形膠質(zhì)細(xì)胞所占據(jù)的區(qū)域顯著增加，反映出星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)。在第七天進(jìn)行評(píng)價(jià)，與注射了6-OHDA和溶劑的對(duì)照組相比，一次注射實(shí)施例1的化合物使在紋狀體中由星形M細(xì)胞占據(jù)的區(qū)域減少13%。在第七天進(jìn)行評(píng)價(jià)，與注射了6-OHDA和溶劑的對(duì)照組相比，一次注射實(shí)施例3的化合物使在紋狀體中由星形^f細(xì)胞占據(jù)的區(qū)域減少28%，其與所觀測(cè)的健康動(dòng)物相比進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。在其平行試驗(yàn)中，在實(shí)施例3化合物的作用下，在第三天小膠質(zhì)活性保持增加，從而使小膠質(zhì)可起到其除去殘片的作用，然后在第七天減少，因此可使損傷的紋狀體向健康動(dòng)物恢復(fù)。這些試驗(yàn)顯示本發(fā)明的化合物能夠避免在神經(jīng)變性疾病例如帕金森病中的神經(jīng)變性。這些特性可以延用于其他的變性病變例如阿爾茨海默爾病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、病理性老化、腦血管意外以及62精神病如抑郁、精神分裂癥和老年性癡呆。實(shí)施例E在神經(jīng)變性體外模型中化合物的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用在混合的(神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì))原代胚胎中腦培養(yǎng)物中、在神經(jīng)毒性誘導(dǎo)劑埃坡米星(epoxomicin)存在或不存在的時(shí)進(jìn)行該研究。該細(xì)胞取自在妊娠第14天的雌性大鼠的胚胎。解剖中腦，除去組織并用胰蛋白酶消化然后機(jī)械性地分離。將活細(xì)胞接種于96孔板并加入馬血清。在埃坡米星(50nM)存在或不存在時(shí)，以100nM至100jiM的濃度加入各化合物。埃坡米星是一種已知經(jīng)由凋亡機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的有效的選擇性蛋白酶體抑制劑。抑制泛素-蛋白酶體復(fù)合體也能再現(xiàn)帕金森病的特征。48小時(shí)后，分離細(xì)胞，將其固定并用抗體標(biāo)記，該抗體可識(shí)別由所有的細(xì)胞群(神經(jīng)元和神經(jīng)M)表達(dá)的NeuN蛋白。在埃坡米星存在或不存在的情況下，試驗(yàn)結(jié)果以對(duì)照值的百分比表示。48小時(shí)后，與未經(jīng)處理的細(xì)胞相比埃坡米星引起神經(jīng)元損失達(dá)82%，且與未經(jīng)處理的細(xì)胞相比，所有細(xì)胞群的損失略^t小于70%。在埃坡米星不存在時(shí)，所測(cè)試的本發(fā)明化合物如果增加神經(jīng)元存活，則具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。在埃坡米星存在時(shí)，當(dāng)化合物增加神經(jīng)元存活，則是它們顯示神經(jīng)保護(hù)能力。一些化合物具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)兩種特性；其他的具有其中的一種或另一種特性。結(jié)果神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)性化合物在埃坡米星不存在時(shí)，實(shí)施例2的化合物在IOOnM和30jiM之間時(shí)使神經(jīng)元存活加倍(神經(jīng)營(yíng)養(yǎng))。在濃度大于或等于10jiM時(shí)，其具有神經(jīng)保護(hù)作用。神經(jīng)保護(hù)性化合物與它們的對(duì)照相比，實(shí)施例8和實(shí)施例13在100HM時(shí)分別引起神經(jīng)元存活增加75和145%。神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)化合物實(shí)施例9是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性的，其ECs。為10.5pM。實(shí)施例F體外神經(jīng)保護(hù)作用和刺激兒茶酚胺能表型在原代大鼠中腦培養(yǎng)物的體外模型中進(jìn)行該研究，其中當(dāng)多巴胺能神經(jīng)元成熟時(shí)，其這些細(xì)胞自發(fā)地和選擇性地死亡。培養(yǎng)條件在多種出版物中有詳細(xì)定義(Douhou等人，/0/A^"roc/^附/s^y,(2001)，78，163-174)。每天更換培養(yǎng)基，在這些條件下，多巴胺能神經(jīng)元自發(fā)地變性而其他神經(jīng)元如，^JOT酸能神經(jīng)元?jiǎng)t不會(huì)。在該模型中身體的天然營(yíng)養(yǎng)因子如GDNF(神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)顯示對(duì)多巴胺能神經(jīng)元具有保護(hù)作用。在3個(gè)濃度測(cè)試了實(shí)施例1和12的化合物的作用。該作用通過(guò)測(cè)量氚標(biāo)記的多巴胺的攝取率和存活神經(jīng)元的數(shù)量(通過(guò)用熒光抗體標(biāo)記酪氨酸羥化酶來(lái)測(cè)定)進(jìn)行分析。在30nM，實(shí)施例1和12的化合物使細(xì)胞存活和氚標(biāo)記的多巴胺攝取率顯著增加。討論實(shí)施例A(體外研究)和B(體內(nèi)研究)顯示本發(fā)明化合物在小膠質(zhì)的水平上發(fā)揮其保護(hù)。應(yīng)注意地是，神經(jīng)M活化是神經(jīng)變性疾病中的共同之處。小膠質(zhì)活化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)各種病原性刺激(不論外傷性的、炎癥性的、變性的或缺血性的)的早期應(yīng)答(ItoD"TanakaK"SuzukiS.等人,Stroke,(2001)，32，1208-1215)。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)移除有害殘片和分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子發(fā)揮有益作用，并且同時(shí)通過(guò)釋放氧自由基或炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致神經(jīng)元或星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡而具有細(xì)胞毒性作用(SmithM.E"vanderMaesenK.，SomeraF.P"JNeurosciRes,(1998)，54，68-78)。64實(shí)施例D尤其表明了本發(fā)明化合物能夠在帕金森病模型中在第7天減少小神經(jīng)膠質(zhì)的反應(yīng)性，而在第3天化合物未改變小神經(jīng)膠質(zhì)的活性，從而使其能夠發(fā)揮它們的有益作用。實(shí)施例B進(jìn)一步顯示本發(fā)明化合物同樣地保護(hù)灰質(zhì)(即神經(jīng)元細(xì)胞體和其樹(shù)突)和白質(zhì)(本質(zhì)上由有髓鞘的和無(wú)髓鞘的神經(jīng)纖維和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成)。最后，本發(fā)明化合物不僅能夠限制神經(jīng)元死亡(實(shí)施例A、B、D、E和F)，而且還引起始于所述物種胚胎干細(xì)胞的多巴胺能或去甲腎上腺素能類型的神經(jīng)元表型的出現(xiàn)，以及引起干細(xì)胞分化為神經(jīng)元存活所必需的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(實(shí)施例C)。因此，基于共同機(jī)制本發(fā)明化合物要求非常廣泛的神經(jīng)變性病變，其源于神經(jīng)變性的、外傷性的、炎癥性的、病毒性的、缺血性的、遺傳性的或興奮性毒性的刺激或應(yīng)激或源于神經(jīng)發(fā)生缺陷，包括阿爾茨海默病、癡呆的早期形式如MCI、帕金森病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病如肌萎縮側(cè)索硬化、腦灌注的缺損如源于血栓形成的、源于出血的或心臟手術(shù)后的腦血管意外、癲癇、病毒性疾病(HIV)或普里昂病、在精神病孤獨(dú)癥(WickdgrenI.，Science,(2005)，308，1856-1558)、誦讀困難、精神分裂癥、抑郁、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)中所發(fā)現(xiàn)的所有神經(jīng)重塑現(xiàn)象，以及所有的白質(zhì)病變?nèi)缭绠a(chǎn)兒的室周圍腦白質(zhì)軟化的損害、與老化、高血壓相關(guān)并導(dǎo)致癡呆的腦白質(zhì)萎縮和在慢性動(dòng)脈高血壓中尤其是老年患者中所XRL測(cè)到的腦白質(zhì)疏;忪的損害。實(shí)施例G藥物組合物用于制備1000片的配方，其中每片包含10mg活性成分實(shí)施例1的化合物...............................................................................10g羥丙基纖維素.........................................................................................2g小麥淀粉.............................................................................................10g乳糖.....................................................................................................100g贈(zèng)酸鎂.................................................................................................3gjf;5粉.....................................................................................................3g權(quán)利要求1.式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體、還有其與可藥用酸或堿的加成鹽在治療神經(jīng)變性疾病和/或預(yù)防出現(xiàn)因這些疾病而產(chǎn)生的病癥中的應(yīng)用其中-R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的，彼此獨(dú)立地代表氫或鹵素原子、羥基，直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、氨基、硝基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基或任選地被取代的芳基所取代，直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、氨基、硝基或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基所取代，或R1、R2、R3和R4成對(duì)出現(xiàn)并與鄰位的碳原子相連，形成亞甲二氧基或亞乙二氧基，-R6和R7各自代表氫原子，彼此之間采取順式構(gòu)型，或它們一起形成鍵，-R8和R9各自代表氫原子，彼此之間采取順式或反式構(gòu)型，或當(dāng)R5和R7一起形成鍵時(shí)，它們也一起形成鍵，-A代表二價(jià)基團(tuán)id="icf0002"file="A2008800017530003C1.tif"wi="95"he="26"top="34"left="88"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>-Z代表氧或硫原子，-R5代表氫原子、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、-NR10R11所取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基所取代的苯基，這些烷基或烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)任選地被取代的芳基所取代，R10和R11可以是相同的或不同的，彼此獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基或直鏈的或支鏈的(C1-C6)烷氧基。2.式(II)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體、還有其與可藥用酸或堿的加成鹽在治療神經(jīng)變性疾病和/或預(yù)防出現(xiàn)因這些疾病而產(chǎn)生的病癥中的應(yīng)用其中-A代表二價(jià)基團(tuán)《NY、^或《N、S《、6z其中z代表氧原子或硫原子，,R6代表氫原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、其中AA代表氨基^團(tuán)的C(0)-AA、直鏈或支鏈的(C廣C6)烷氧基-g、其中R'代表氫原子或直鏈或支鏈的(d-C6)烷基且R"代表直鏈或支鏈的(C廣C6)烷基的CHR'-O-C(O)-R"、直鏈或支鏈的(CVC6)鏈烯基、芳基、其中烷基是直鏈或支鏈的芳基-(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)多囟烷基、或被以下的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(d-C6)烷基鏈一個(gè)或多個(gè)卣素原子、一個(gè)或多個(gè)羥基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基或任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同的或不同的直鏈或支鏈的(d-C6)烷基所取代的M，在環(huán)B中——代表單鍵或雙鍵，在環(huán)C中-------代表單鍵或雙鍵，環(huán)c至多只包含一個(gè)雙鍵，Ri、R2、R3和R4可以是相同或不同的，彼此獨(dú)立地代表氫或卣素原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(CrC6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(d-C6)多鹵烷基、M(任選地被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈的(d-C6)烷基和/或直鏈或支鏈的(CVC6)鏈烯基所取代，對(duì)烷基和鏈烯基而言其可能是相同的或不同的)、或被以下的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(CVC6)烷基鏈一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、一個(gè)或多個(gè)羥基、直鏈或支鏈的(C廣C6)烷lL^或任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的、直鏈或支鏈的(CVC6)烷基所取代的氨基，R5代表氫原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、其中烷基是1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的M烷基、或直鏈或支鏈的(CVC6)羥基烷基，X和Y可以是相同的或不同的，彼此獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈的(C,-C6)烷基，-Ra、Rb、Re和Rd可以是相同的或不同的，彼此獨(dú)立地代表氫或鹵素原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(d-C6)多卣烷基、氨基(任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈的(d-C6)烷基所取代)、或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(d-C6)烷基鏈閨素、羥基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基和任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈的(d-C6)烷基所取代的氨基，應(yīng)理解當(dāng)A連接于環(huán)C的帶有Ra、Rb、Rc、Rd或Y其中之一的取代基的碳原子上且所述連接的碳原子還帶有雙鍵時(shí)，相應(yīng)的取代基Ra、Rb、Re、Rd或Y不存在，-Re代表氫原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基；芳基-(CVC6)烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的；直鏈或支鏈的(QrC6)鏈烯基；直鏈或支鏈的(CrC6)炔基；被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(d-C6)烷基鏈羥基、M(任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基所取代)、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基和NR7R8,其中R7和Rs與帶有它們的氮原子一起形成任選地被取代的4-至8-元雜環(huán)，在雜環(huán)中任選地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且在環(huán)系統(tǒng)中任選地含有第二個(gè)選自氧原子和氮原子的雜原子；或被與烷基鏈中所W目同的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(QrC6)鏈烯基鏈，或被與烷基鏈中所述相同的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(C2-C6)炔基鏈。3.式(III)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體、還有其與可藥用酸或堿的加成鹽在治療神經(jīng)變性疾病和/或預(yù)防出現(xiàn)因這些疾病而產(chǎn)生的病癥中的應(yīng)用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中-R,代表氫原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C廣C6)氨基烷基或直鏈或支鏈的(d-C6)羥基烷基，-R2代表氫原子，或R，和R2與帶有它們的碳原子一起形成碳-碳鍵，_R3代表氫原子，-R4代表氫原子、甲基、直鏈或支鏈的(CVC6)烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)氨基烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)羥基烷基、其中烷基是直鏈或支鏈的芳基-(d-C6)烷基、或其中烷基是直鏈或支鏈的雜環(huán)烷基-(d-C6)烷基，或R3和R4與帶有它們的碳原子一起形成碳-碳鍵，_Rs、R6、R7和Rg可能是相同或不同的，彼此獨(dú)立地代表氫原子，或一對(duì)成對(duì)的取代基(Rs和R6和/或R7和R8)形成氧代、硫代或亞氨基，-R9代表氫或鹵素原子、任選地被取代的直鏈或支鏈的(C,-C6)烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(crc6)多卣烷基或氨基(任選地被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基所取代，對(duì)烷基和鏈烯基而言其可能是相同或不同的)，-R,。和Rn可以是相同的或不同的，彼此獨(dú)立地代表氫或鹵素原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(d-C6)多卣烷基或氨基(任選地被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(<:2《6)鏈烯基所取代，對(duì)烷基和鏈烯基而言其可能是相同或不同的)，-n代表0和4(包^^)之間的整數(shù)(0、1、2、3或4)，-m代表0和2(包含)之間的整數(shù)(0、l或2),-p代表0和3(包含)之間的整數(shù)(0、1、2或3)，-X代表基團(tuán)NRu,-R12代表氬原子、任選地被取代的直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、任選地被取代的直鏈或支鏈的(C2-Cs)鏈烯基、其中烷基是直鏈或支鏈的芳基-(CrC6)烷基、或直鏈或支鏈的(d-C6)多鹵烷基。4.式(IV)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體、還有其與可藥用酸或堿的加成鹽在治療神經(jīng)變性疾病和/或預(yù)防出現(xiàn)因這些疾病而產(chǎn)生的病癥中的應(yīng)用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>X代表CO或Ki。，R,代表氫、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C廣C6)氨基烷基、直鏈或支鏈的(CrQ)羥基烷基、芳基-(CVC6)烷基，其中烷基可以是直鏈或支鏈的，R2代表氫、直鏈或支鏈的(CrC6)烷基、直鏈或支鏈的(C,-C6)M烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)羥基烷基，或R,和R2與帶有它們的碳原子一起形成碳-碳鍵，R3代表氫、直鏈或支鏈的(C廣C6)烷基、直鏈或支鏈的(C廣C6)氨基烷基、直鏈或支鏈的(d-Q)羥基烷基，R4代表氫、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)氨基烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)羥基烷基，或R3和Rj與帶有它們的碳原子一起形成碳-碳鍵，Rs代表氫、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基，R6代表氫、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基，R7、Rs代表氫原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、其中烷基可以是直鏈或支鏈的芳基-(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈的(cvc6)炔基、被一個(gè)或多個(gè)羥基、氰基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基、NR13R14所取代的直鏈或支鏈的(CVC6)烷基鏈、被與烷基鏈中所述相同的取代基所取代的直鏈或支鏈的(d-C6)鏈烯基鏈、或被與烷基鏈中所勤目同的取代基所取代的直鏈或支鏈的(C廣C6)炔基鏈，或者Rs和Rs與帶有它們的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，其任選地4皮Rl2所取代，或R6和R7與帶有它們的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，其任選地被Ru所取代，應(yīng)理解如果需要時(shí)，"Rs和R8，，或"R^和R7"兩組中僅有一組與帶有它們的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，其任選地被Rn所取代，R9代表氫、鹵素、直鏈或支鏈的(C廣C6)烷基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(C!-C6)多鹵烷基、NR15R16或被以下的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(d-C6)烷基鏈:一個(gè)或多個(gè)鹵素、一個(gè)或多個(gè)羥基、直鏈或支鏈的(CrC6)烷氧基或NR15R16，-n代表整數(shù)O、1、2、3或4,-Rw代表氫、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基、直鏈或支鏈的(CVC6)鏈烯基、其中烷基可以是直鏈或支鏈的芳基-(d-C6)垸基、直鏈或支鏈的(d-C6)多卣烷基或被以下的基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的(d-C6)烷基鏈一個(gè)或多個(gè)卣素原子、一個(gè)或多個(gè)羥基、直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基或NR15R16,-R、R,2可以是相同或不同的，代表-COOT或-CH;jO-U，其中T和U可以是相同或不同的，代表氫原子或直鏈或支鏈的(C廣C6)烷基，-R13、R"可以是相同或不同的，代表氫原子或直鏈或支鏈的(d-C6)烷基，或與帶有它們的氮原子一起形成任選地被取代的具有4至8個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，在雜環(huán)中任選地含有一個(gè)雙鍵且在環(huán)系統(tǒng)中任選地含有第二個(gè)選自氧原子和氮原子的雜原子，-R15、R,6可以是相同或不同的，各自代表氫原子、直鏈或支鏈的(Q-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基，應(yīng)理解(3aSR,4SR)-3-千基-4-乙基-2，3，3a，4-四氫苯并[b吡咬并[2，3，4-ghl吡咯里溱-5(lH)-酮不屬于本發(fā)明。5.式(V)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體、還有其與可藥用酸或堿的加成鹽在治療神經(jīng)變性疾病和/或預(yù)防出現(xiàn)因這些疾病而產(chǎn)生的病癥中的應(yīng)用其中-R和R2可以是相同或不同的，代表氫原子或直鏈或支鏈的(C廣C6)烷基，-R3代表氫或囟素原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基或直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基，-Het代表p比咬基、嘧梵基或派^&，其任選地4皮一個(gè)或多個(gè)選自卣素、直鏈或支鏈的(CVC6)烷基和直鏈或支鏈的(CrC6)烷氧基的基團(tuán)所取代，一代表單鍵或雙鍵，應(yīng)理解R3可連接于可以連接的吲咪/二氫吲哚母核的任何碳原子上。6.N國(guó)(lH-吲咮-l畫(huà)基)畫(huà)N'-(3-吡啶基)脲或N-(2，3畫(huà)二氫-lH-吲哚-l誦基)-N'-(3-吡咬基)脲或其與可藥用酸或堿的加成鹽在治療神經(jīng)變性疾病和/或預(yù)防出現(xiàn)因這些疾病而產(chǎn)生的病癥中的應(yīng)用。7.依據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物在制備旨在治療以下疾病的藥物中的應(yīng)用神經(jīng)變性病變，其源于神經(jīng)變性的、外傷性的、炎癥性的、病毒性的、缺血性的、遺傳性的或興奮性毒性的刺激或應(yīng)激或源于神經(jīng)發(fā)生缺陷，包括阿爾茨海默病、癡呆的早期形式如MCI、帕金森病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病如肌萎縮側(cè)索硬化、腦灌注的缺損如源于血栓形成的、源于出血的或心臟手術(shù)后的腦血管意外、癲癇、病毒性疾病(HIV)或普里昂病，在精神病如孤獨(dú)癥、誦讀困難、精神分裂癥、抑郁、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)中發(fā)現(xiàn)的所有神經(jīng)塑性的現(xiàn)象，以及所有的白質(zhì)病變?nèi)缭绠a(chǎn)兒的室周圍腦白質(zhì)軟化的損害、與老化、高血壓相關(guān)并導(dǎo)致癡呆的腦白質(zhì)萎縮和腦白質(zhì)疏松的損害。8.依據(jù)權(quán)利要求l-6中任意一項(xiàng)的化合物在制備旨在治療以下疾病的藥物中的應(yīng)用阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、病理性老化、腦血管意外、在心臟或新生兒手術(shù)、癲癇、腦或脊髓損傷之后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，以及某些在精神病如抑郁、精神分裂癥和老年性癡呆中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)變性方面。9.依據(jù)權(quán)利要求l-6中任意一項(xiàng)的化合物在制備旨在治療以下疾病的藥物中的應(yīng)用阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、腦血管意外、在心臟或新生兒手術(shù)、癲癇、腦或脊髓損傷之后的中才區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，以及某些在精神病中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)變性方面如抑郁、精神分裂癥和老年性癡呆。10.依據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物在制備旨在治療阿爾茨海默病、帕金森病和腦血管意外的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及神經(jīng)保護(hù)性化合物在制備用于治療神經(jīng)變性疾病和/或預(yù)防出現(xiàn)由這些疾病導(dǎo)致的問(wèn)題的藥物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P25/00GK101578100SQ200880001753公開(kāi)日2009年11月11日申請(qǐng)日期2008年1月4日優(yōu)先權(quán)日2007年1月5日發(fā)明者A·勒里丹,C·阿爾佩申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室