專利名稱：：可用于治療感染性疾病的噻噸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抗感染劑、特別是噢P屯衍生物和吩噢參時生物在治療感染性疾病中的用途。背景在患有感染性疾病的患者中，對化學治療的抗性是一個常見的臨床問題。在治療感染的過程中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)原核或真核微生物細胞的藥物耙標對具有不同結(jié)構(gòu)和功能的多種藥物是耐藥的。這種現(xiàn)象被稱為多重耐藥性(MDR)。在醫(yī)院/重癥監(jiān)護病房中導致感染的細菌的多重抗^L生物劑耐藥性的發(fā)生率正在增加，并且發(fā)現(xiàn)對10種以上的不同抗生素不敏感的微生物不是不常見的。這些耐藥菌的實例包括耐甲氧西林和耐甲氧西林-萬古霉素的金黃色葡萄球菌(S似/^j，/ococc附ffwe附)；耐萬古霉素的腸球菌，例如糞腸球菌(五",mcoccw51/fleca/i!s)和尿腸球菌(^yi,e/wocc"5"/flec/"附)；耐青霉素的肺炎鏈球菌(S^^ptoOCCIW/WCM附朋/fle)，以及耐頭孢菌素類和"^i若酮類的革蘭氏陰性桿菌(大腸桿菌類)，例如大腸桿菌(五.co/i)、沙門菌C^/附0"eZ/a)屬、肺炎克雷伯氏菌(7^/^5^///7"e"附OW/"e)、假單胞桿菌(JPs^"fifolMO"as)屬和腸桿菌(￡>1^^^"")屬。近來，已經(jīng)出現(xiàn)了耐所有抗生素的革蘭氏陰性和革蘭氏陽性桿菌。這些多重抗生素耐藥性出現(xiàn)的迅速性并不被新抗生素l艮的同一速度所反映，因此，可以想象，用目前可用的抗感染劑將很快不能再治療患有嚴重感染的患者。數(shù)份國際才艮告已經(jīng)強調(diào)了在醫(yī)學的許多領(lǐng)域中存在的與抗孩吏生物劑耐藥性的出現(xiàn)有關(guān)的潛在問題，并且還概述了在治療患有由這些孩吏生物所導致的感染的患者中存在的困難。盡管大部分更耐藥的微生物存在于醫(yī)院中，但是多重耐藥的菌林如肺8炎鏈球菌和結(jié)核分支桿菌(ilfj;a^i"eW"附似6ercM/仍/s)也已經(jīng)導致了嚴重的社區(qū)獲得性感染。自1980年以來，耐藥肺炎鏈球菌的發(fā)生率已經(jīng)增加了60倍，51%和8%的分離菌分別顯示出對青霉素或第三代頭孢菌素類的中度或高度耐藥性。因此，用一線抗感染劑治療肺炎球菌性肺炎正變得更加困難。來自醫(yī)院的耐藥菌可以通過出院在家中繼續(xù)治療的攜帶它們的患者而被傳入到社區(qū)中，例如多重耐藥的金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素的腸球菌。已經(jīng)證明吩瘞溱類是已知在某些細菌中可改變對一種或多種抗細菌劑的耐藥性的藥物。吩瘞溱類和噢噸類在臨床上用作精神安定劑和止吐劑。吩瘞溱和結(jié)構(gòu)上相關(guān)的抗精神病藥抑制數(shù)種細胞酶并阻斷關(guān)鍵的細胞受體的功能。與抗精神病治療有關(guān)的錐體束外副作用是由多巴胺受體結(jié)合而引起的。通常，在非精神病領(lǐng)域如抗癌治療中使用吩蓉溱類和嚷化類的臨床試驗中，這些錐體束外副作用已經(jīng)證明是限制劑量的。盡管吩瘞溱類和其它藥物調(diào)節(jié)MDR的機制還不清楚，但是已經(jīng)表明它們的藥理性質(zhì)可以至少部分通過抑制外流泵而被介導。此外，在含有細菌種屬如大腸桿菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(I^wVwViewteroco/旭cfl)、金黃色葡萄球菌和根瘤土壤桿菌(v4gf06acteWti附似附e/nde附)的培養(yǎng)物中，異丙,已經(jīng)被公認是有效的抗質(zhì)粒劑。但是，所用的濃度通常高于臨床有關(guān)濃度。近來已經(jīng)表明，用作抗感染化合物的某些吩瘞溱和瘞p屯衍生物當與抗感染劑組合使用時出人意料地可有效地幫助殺死感染物如多重耐藥的感染物，甚至在臨床有關(guān)濃度時也是如此。因此，WO05105145公開了作為抗感染化合物的某些漆p屯衍生物和吩蓉參衧生物在與抗感染劑組合治療感染性疾病中的用途。US6，569，853公開了數(shù)種汾噻喚和噻喊衍生物。英國專利925，538公開了具有作為鎮(zhèn)定劑、安定藥、止吐藥、抗組胺藥、解痙藥和一般的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的功效的氟哌漆噸。但是沒有提到任何抗感染或抗耐藥性活性。英國專利863，699公開了作為鎮(zhèn)定劑的數(shù)種噢p屯衍生物。但是沒有提到任何抗感染或抗耐藥性活性。WO2005/105145A公開了某些喻噢，秦和噻噸如氟膝噢，，屯和氯旅塞p屯作為抗細菌劑的用途。所解決的問題涉及感染性疾病的組合治療，涉及4^>開內(nèi)容的教導是所公開的化合物不適于作為單獨抗細菌劑施用，而是所公開的化合物適于其中其它抗生素與所公開化合物同時組合使用的組合治療。本發(fā)明通過提供新的化合物(在WO2005/105145中所概括公開的化合物中的化合物)解決了另一問題而與此方面不同，其中所述新的化合物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)適于作為單獨的抗感染劑施用。EP-A-0338532公開了其它化合物中氯派蓉p屯作為抗原蟲劑的用途。"KolaczkowskiM等人，InternationalJournalofAntimicrobialAgents(2003)第2巻，第3期"公開了作為酵母多重耐藥性調(diào)節(jié)劑的一系列化合物之一的反式-氟哌噻噸。"Kristensen等人，InternationalJournalofAntimicrobialAgents(2000)第14巻，第3期"公開了作為HIV抑制劑的順式-和反式-氟哌瘞噸。吩瘞喚類和噻噸類本身已經(jīng)顯示出具有中度的、但是廣泛的抗微生物活性。MIC(抑制感染物的最低化合物濃度)通常高于臨床有關(guān)濃度，因為所公開的體外最低有效濃度大約為約20mg/l至數(shù)百mg/l的級別。吩塞溱類和參噸類的有關(guān)血清水平通常在約0.3ng/l至0.5mg/1(0.3ng/ml至0.5ng/ml)的范圍內(nèi)，以避免可能的副作用。噻噸類顯示出有幾何立體異構(gòu)。以前已經(jīng)證明順式和反式形式具有大致相同的中度抗菌效力。MIC通常遠高于臨床有關(guān)濃度。Mortensen&Kristiansen(ActaPathologkaMicrobiologicaScandinavia,B部分，95B，第6期(1987))表明了N-脫烷基-氯派噢噸的順式/反式混合物對不同的實驗室菌林具有中度的抑制作用。這些菌林對抗感染劑不耐藥(即它們不具有任何獲得性耐藥性并被描述為"敏感的")。以IC50值測定了抑制作用，這些IC50值給出了單一菌林群體的50%被抑制的濃度。其作者指出，N-脫烷基-氯哌瘞噸的順式/反式混合物不能夠抑制50。/。的受試革蘭氏陰性菌林，甚至在100pM(59.7將/ml)的濃度時也是如此。其作者還指出，對于抑制所有受試革蘭氏陽性菌林均需要12.5照/1111濃度的]\-脫烷基-氯哌噢噸的順式/反式混合物，通過IC50測定。IC50的計算基于通過棵目W"板上生長的菌落大小進行半定量。該方法未被JVCCLS或歐洲指南10沒有描述化合物的最小抑制濃度(MIC)。最小抑制濃度(MIC)是化合物抗感染的國際認可的量度。根據(jù)NCCLS指南，MIC定義為未顯示出可見生長的最低抑制濃度。IC50濃度在大多數(shù)情況下(如果不是所有的話)比相應(yīng)的MIC值低數(shù)倍。按照Kristensen在DanishMedicalBulletin,第37巻，第2期(1990年4月)中的出版物，根據(jù)例如Mortensen&Kristiansen進行的上述研究的結(jié)果，用作抗生素所需的濃度是所測得的在人中被耐受且沒有副作用的濃度的100-1000倍。如第170頁所示，該作者指出，"4琳#^1^/、//、///、JF、F、F/、秀參^i&^求產(chǎn)毐ij^卯-^卯倍"。這使得作者在第176頁作出如下結(jié)論"..>^反式-襲^^6治#單義球萄^"e"附ococci)^染^'/、葳時伴斧實發(fā)的^^Nt坊難于悉,卓控W己余;^^病治《^教及^類似敎時治^浙量如^T，^絲J絲"。Kristiansen等人的這些報道，即為了抑制細菌生長顯然需要很高水平的化合物、甚至通過IC50測定也如此，已經(jīng)能夠使得人們對該類吩鑲，秦和噻喊衍生物在治療感染性疾病中的用途失去興趣并不做研究。顯然，對抗感染劑如抗生素的耐藥性的增加是治療感染的一個重要障礙。因此，迫切需要新的抗感染劑。本發(fā)明的目標是提供能夠通過給需要其的受治療者施用臨床有關(guān)量的該抗感染劑來殺死或抑制臨床有關(guān)的孩吏生物、尤其是耐藥的、包括多重耐藥的細胞或^:生物的抗感染劑。發(fā)明公開內(nèi)容由以上討論應(yīng)當理解，迄今現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)認為瘞p屯類和吩逸溱類作為單獨的抗感染劑不適用于治療感染，因為必需治療量的這類抗感染劑將導致嚴重的副作用。因此，盡管本領(lǐng)域有如下偏見"為了對抗微生物、特別是耐藥或多重耐藥的微生物，噻噸和吩噢溱作為單獨的抗感染劑其濃度遠高于臨M關(guān)水平將是必需的"，但是本發(fā)明人決定通過使用臨床有關(guān)量的本文所述的抗感染劑來研究這類抗感染劑對臨床有關(guān)分離物、包括耐藥和多重耐藥的菌林的作用，從而更為詳細地研究這個問題。此外，本發(fā)明AJi研究了立體異構(gòu)對活性的影響。出人意料的是，發(fā)現(xiàn)通過應(yīng)用臨床有關(guān)量的本文所述的抗感染劑，可有效殺死微生物、包括耐藥或多重耐藥的臨床有關(guān)分離物。與以前所認為的相反，這個出人意料的發(fā)現(xiàn)打開了通過使用本文所述的抗感染劑作為單獨的抗感染劑來有效地對抗微生物的可能性。因此，在第一方面，本發(fā)明涉及用于治療或預防感染性疾病的通式(I)的抗感染劑或其代謝物或鹽，R12(I)其中V選自S、S02、SO、O和NH;W為N或C-CH;n為l至6的整數(shù)；X各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的C^烷基和任選被取代的d—6烷氧基；Ri、R2、R3、R、Rs、R6、R7、Rs、R9、R10、R、Ru和R"各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的d-6烷基、任選被取代的C^6鏈烯基、任選被取代的C2-6炔基和任選被取代的Cw烷氧基、任選被取代的C^鏈烯基氧基、羧基、任選被取代的C^烷fL^羰基、任選被取代的C"烷基羰基、甲?；⑷芜x被取代的d-6烷基磺?；被?、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基氧基羰基、任選被取代的芳基氧基、任選被取代的芳基叛基、任選被取代的芳基氨基、芳基磺酰基M、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基氧基羰基、任選被取代的雜芳基氧基、任選被取代的雜芳基羰基、任選被取代的雜芳基氛基、雜芳基磺跣基氣基、任選,皮取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜環(huán)基氧基羰基、任選,皮取代的雜環(huán)基氧基、任選被取代的雜環(huán)基羰基、任選被取代的雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、單-和二-(c"烷基)氨基、氨甲?；?、單-和二-(C^烷基)^J^羰基、^J^c"烷基-^^羰基、單-和二-(c"烷基)^J^c"烷基-M羰基、c"烷基M氨基、氨基-d-6烷基-M^氨基、單-和二-(C"烷基)^-d-6烷基-羰基氨基、氨基-C"烷基-氨基、單-和二-(d-6烷基)氨基-C"烷基-氨基、氰基、胍基、脲基、d-6烷?；趸-6烷基磺?；?、d-6烷基亞磺酰基、Cw烷基磺酰基氧基、M磺?；?、單-和二-(C"烷基)^J^磺酰基和任選被取代的d國6烷硫基；且Ru為氫、鹵素、羥基、JL&、辨基、任選被取代的CL6-烷基或任選被取代的d-6-烷氧基。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的物質(zhì)在制備用于治療或預防感染性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的物質(zhì)在治療或預防感染性疾病中的用途。在優(yōu)選的方面，W為C-CH和Ru為氫、羥基、氨基、硝基、卣素、CH2Y、CHY2和CY3，其中Y為鹵素原子。本發(fā)明的其它方面由以下描述和所附的權(quán)利要求將是顯而易見的。發(fā)明詳述定義在本文中，術(shù)語"d-6烷基"意欲表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基。在本文中，術(shù)語"C^-環(huán)烷基"意欲包括僅包含碳原子的3、4、5和6元環(huán)，而術(shù)語"雜環(huán)基"意*示其中碳原子與1至3個雜原子一起組成所述環(huán)的3、4、5和6元環(huán)。雜原子獨立地選自氧、硫和氮。C^環(huán)烷基和雜環(huán)基環(huán)可以任選含有一條或多條不飽和鍵，這些鍵以不會出現(xiàn)芳香;t-電子系統(tǒng)的方式排列。"(:3-6-環(huán)烷基"的說明性實例有碳環(huán)環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、1，3-環(huán)己二烯和1，4-環(huán)己二烯。"雜環(huán)基"的說明性實例有含氮雜環(huán)2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪哇啉基、咪唑烷基、2-吡峻啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、p底吱基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌溱基。與雜環(huán)的結(jié)合可以在雜原子的位置上或通過雜環(huán)的碳原子結(jié)合。在本文中，術(shù)語"<:2_6鏈烯基"意欲表示具有2至6個碳原子并且含有一條或多條雙鍵的直鏈或支鏈烴基。C^鏈烯基的說明性實例包括烯丙基、同型-烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基和己烯基。具有多條雙鍵的Q^鏈烯基的說明性實例包括丁二烯基、戊二烯基和己二烯基。雙鍵的位置可以在沿碳鏈的任意位置。在本文中，術(shù)語"C2一6炔基"意欲表示含有2至6個碳原子并且含有一條或多條三鍵的直鏈或支鏈烴基。C^炔基的說明性實例包括乙炔、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。三鍵的位置可以在沿碳鏈的任意位置。可以有一條以上的鍵是不飽和的，以使"C2-6炔基"為二-炔或烯二-炔，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。當在本文中使用時，術(shù)語"Cw烷氧基"意^示d-6烷基-氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氡基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基和正己氧基。術(shù)語"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。在本文中，術(shù)語"芳基"意欲表示碳環(huán)芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。此外，術(shù)語"芳基"包括其中至少兩個芳環(huán)或者至少一個芳基和至少一個C3-6-環(huán)烷基或者至少一個芳基和至少一個雜環(huán)基共享至少一條化學鍵的稠環(huán)系統(tǒng)。"芳基，，環(huán)的說明性實例包括苯基、萘基、菲基、蒽基、苊基、四氬化萘基、芴基、茚基、吲咮基、香豆冉基、香豆素基、色滿基、異色滿基和奠基。14在本文中，術(shù)語"雜芳基，，意欲表示其中芳香環(huán)中的一個或多個碳原子已經(jīng)被選自氮、硫、磷和氧的一個或多個雜原子替換的芳基。此外，在本文中，術(shù)語"雜芳基"包括其中至少一個芳環(huán)和至少一個雜芳環(huán)、至少兩個雜芳基、至少一個雜芳基和至少一個雜環(huán)基或者至少一個雜芳基和至少一個C3-6-環(huán)烷基共享至少一條化學鍵的稠環(huán)系統(tǒng)。雜芳基的說明性實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吩嗜噪酮基(phenoxazonyl)、嚅唑基、噻唑基、異蓬喳基、咪喳基、吡唑基、異哺喳基、咪唑基、異噻唑基、嗜二唑基、呋咱基、三唑基、蓉二哇基、哌咬基、p比咬基、峻嚷基、嘧免基、吡溱基、吡唑基和三溱基、異丐l哚基、二氬丐l咮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、全溱基、會啉基、異會啉基、噌啉基、酞溱基、奮唑啉基、喹喔啉基、萘咬基、蝶^漆吩并呋喃基、咔喳基、吖咬基、吩溱基、吩漆溱基、吩哺溱基和噻蒽基。在本文中，術(shù)語"任選被取代"意欲表示所述基團可以被選自如下的一個或多個基團取代一次或數(shù)次如1至5次、優(yōu)選1至3次、最優(yōu)選1至2次Cw烷基、C"烷氧基、氧代(其可以以互變異構(gòu)的烯醇形式來表示)、羧基、氨基、羥基(當其以烯醇系統(tǒng)存在時，可以以互變異構(gòu)的酮形式來表示)、硝基、sulphono、硫烷基、d-6羧基、d-6烷氧基羰基、d-6烷基羰基、曱?；?、芳基、芳基氡基、芳基M羰基、芳基裝基、雜芳基、氨基，單-和二-(d-6烷基)JL&、氨甲?；?、單-和二-(C"烷基)M羰基、^-d.6烷基畫氨基M、單-和二-(C"烷基)^J^C"烷基-氨基g、C"烷基M^H&、M、胍基、脲基、C^烷?；趸?、d-6烷基磺?；鵩L&、二鹵素-d-6烷基、三鹵素-Cw烷基和鹵素，其中芳基和雜芳基取代基本身可以被Q-6烷基、Cw烷氧基、硝基、M、羥基、Jl&或鹵素取代l-3次。通常，以上取代基可以允許進行進一步的任選取代。術(shù)語"感染物，，意a示致病微生物，例如細菌、病毒、真菌和細胞內(nèi)或細胞外的寄生蟲。在本發(fā)明的優(yōu)選的方面，術(shù)語"感染物"意欲表示致病微生物，例如細菌、真菌和病毒。在本發(fā)明的更優(yōu)選的方面，術(shù)語"感染物"意欲^示致病的細菌、真菌和病毒。在本發(fā)明的甚至更優(yōu)選的方面，術(shù)語"感染物"意欲M示致病的細菌、真菌和病毒。在本發(fā)明的一方面，術(shù)語"感染物"意欲^示致病的細菌。在本發(fā)明的一方面，術(shù)語"感染物"意欲M示致病的真菌。在本發(fā)明的一方面，術(shù)語"感染物"意欲僅表示致病的病毒。類似地，術(shù)語"感染性疾病"用于表示由感染物引起的疾病。在本文中，術(shù)語"抗感染劑"包括能夠殺死、抑制感染物或在其它方面延緩感染物生長的物質(zhì)。在本發(fā)明的優(yōu)選的方面，術(shù)語"抗感染劑"包括當以不超過20mg/l的量施用于受治療者時能夠殺死、抑制感染物或在其它方面延緩感染物生長的物質(zhì)。因此，術(shù)語"抗感染劑"包括當按照本文實施例中描述的方法測定時顯示出MIC值等于或小于20嗎/ml的物質(zhì)。術(shù)語"抗感染劑，，可以與術(shù)語"抗生素"或"抗病毒劑"或"抗真菌劑"互用，這取決于感染物的性質(zhì)。常用于治療細菌和真菌感染的抗生素的具體實例包括但不限于JtJj^苷類，例如阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、鏈霉素和妥布霉素；cabecephems(碳頭孢烯類)，例如氯碳頭孢；碳青霉烯類，例如厄他培喃(ertapenem)、亞胺培喃/西司他丁和倍能；頭孢菌素類，例如頭孢羥氨節(jié)、頭孢哇林、頭孢氨爺、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢氨爺、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢瘞將、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布坦、頭孢喳將、頭孢曲松和頭孢吡將；大環(huán)內(nèi)酯類，例如阿奇毒素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素和醋竹桃霉素；單菌胺環(huán)；青霉素類，例如阿莫西林、氨千西林、羧節(jié)西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林和替卡西林；多肽類，例如桿菌肽、多粘菌素E和多粘菌素B;會諾酮類，例如環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星；磺胺類，例如磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、柳氮磺吡啶、磺胺異嗜唑和甲氧千咬-磺胺甲喁唑；四環(huán)素類，例如地美環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素和四環(huán)素。常用于治療病毒感染的抗病毒劑的具體實例包括但不限于阿昔洛韋、金剛烷胺、西多福韋、泛昔洛韋、福米韋生、膦甲酸、更昔洛韋、干擾素Ot、奧塞米韋、噴昔洛韋、利巴韋林、金剛乙胺、曲氟尿苷、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、阿糖腺苷和扎那米韋。常用于治療嚴重真菌感染的抗真菌劑的具體實例包括但不限于兩性霉素B、卡泊芬凈、氟康唑、氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑和伏立康唑。在本文中，如果感染物已經(jīng)經(jīng)歷了減小或消除通常用于治療由感染物引起的感染的抗感染劑效能的變化，則感染物被稱為"耐藥的"。類似地，術(shù)語"耐藥性"表示疾病如感染性疾病對治療劑如抗感染劑沒有響應(yīng)時的情況。耐藥性可以是固有的，這表示疾病對治療劑從來沒有響應(yīng)過，或者耐藥性是獲得性的，it^示疾病對疾病以前對其響應(yīng)的治療劑停止響應(yīng)。在本文中，如果感染物已經(jīng)經(jīng)歷了減小或消除通常用于治療由感染物引起的感染的兩種或更多種抗感染劑效能的變化，則感染物被稱為"多重耐藥的"。類似地，"多重耐藥性"是其中疾病如感染性疾病對多種藥物如多種抗感染劑耐藥的一類耐藥性。術(shù)語"臨床有關(guān)量"意^示以一方面能夠減小感染性疾病的癥狀或治愈患者被治療的感染性疾病而另一方面對患者無毒并且不會導致不可接受的副作用的量來給患者施用抗感染劑。如以上所表明的，當以太高的濃度、即以不是"臨床有關(guān)"的量施用時，已知本文所述的抗感染劑中有許多種(如果不是全部的話)在患者中可導致嚴重的副作用。在本文中，當術(shù)語"天然存在的，，與術(shù)語"感染物"、即與致病微生物一起使用時，表示產(chǎn)生感染性疾病的感染物是可以在自然界中、包括在人中發(fā)現(xiàn)的微生物。應(yīng)當理解，感染物如經(jīng)過基因操作的實驗室抹或者通過其它方法已經(jīng)被改變的和/或由人介入所操作的感染物不認為被術(shù)語"天然存在的"所涵蓋。術(shù)語"血清"以其正常含義、即不含纖維蛋白原和其它凝固因子的血漿來使用。在本文中，術(shù)語(抗感染劑的)"穩(wěn)態(tài)血清濃度，，定義為使用各劑量而重復出現(xiàn)的并且表示在給定的時間間隔內(nèi)所施用的抗感染劑的量與正^皮消除的量之間的平衡狀態(tài)的游離非結(jié)合藥物的那些值。在本文中，術(shù)語"治療"指給受治療者施用藥物并且包括i)預防感染性疾病(即使感染性疾病的臨床癥狀不出現(xiàn))、ii)抑制感染性疾病(即阻止感染性疾病的臨床癥狀的itA)和iii)減輕疾病(即使感染性疾病的臨床癥狀回退)及其組合。術(shù)語"預防"或"預防性治療，，指治療還未感染、但是可以是易感染的或處于受感染危險的受治療者。如本文所用的術(shù)語"受治療者"表示活的脊推動物，例如哺乳動物如人。"可藥用"表示適用于哺乳動物、特別適用于人。抗感染劑關(guān)于以上的通式(I)，取代基R"R2、R3、R4、R5、Rg、R7、R8、R9、R10、Ru、Ru和R"各自單獨地選自氫、卣素、羥基、絲、硝基、任選被取代的d-6烷基、任選被取代的Cw鏈烯基、任選被取代的C2-6炔基和任選被取代的C"烷氧基、任選被取代的C2-6鏈烯基氧基、氛基、任選被取代的Cw烷氧基羰基、任選被取代的CM烷基羰基、曱?；?、任選被取代的C^烷基磺酰基氨基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基氧基羰基、任選被取代的芳基氧基、任選被取代的芳基羰基、任選被取代的芳基氨基、芳基磺?；被?、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基氧基羰基、任選被取代的雜芳基氧基、任選被取代的雜芳基l^基、任選被取代的雜芳基氨基、雜芳基磺?；栈⑷芜x^皮取代的雜環(huán)基、任選凈皮取代的雜環(huán)基氧基羰基、任選被取代的雜環(huán)基氧基、任選被取代的雜環(huán)基羰基、任選被取代的雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、單-和二-(C"烷基)氨基、氨甲酰基、單-和二-(C"烷基)M叛基、M-d-6烷基-^羰基、單-和二-(CL6烷基)^^-Q-6烷基-^jj^、c"烷基ai^j^、^j^c"烷基-m^M、單-和二國(d-6烷基)氨基-d-6烷基-羰基氨基、氨基-Cw烷基-氨基、單-和二-(d.6烷基)^J^-CL6烷基-氨基、H&、胍基、脲基、d-6烷?；鵯L&、Cw烷基磺?；?、d-6烷基亞磺?；?、d-6烷基磺?；趸被酋；?、單-和二-(C^烷基)氨基磺?；腿芜x被取代的C^烷硫基。R^為氫、鹵素、羥基、M、硝基、任選被取代的d，6-烷基或任選被取代的d,烷氧基。優(yōu)選Ri2選自氫、卣素、羥基、#J^、硝基和任選被取代的C^6-烷基。更優(yōu)選Ru為氫、羥基、氨基、硝基、鹵素、CH2Y、CHY2和CY3，其中Y各自單獨地選自氫、羥基、M、硝基或卣素。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，Ri2選自氫、CH3和CH20H。在本發(fā)明的更優(yōu)選的實施方案中，Ru選自氫和CH3。在最優(yōu)選的實施方案中，Ru為氫。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，R2取代基為吸電子基團，例如卣素、硝基或卣素取代的Cw烷基。更優(yōu)選地，R2選自F、Cl、Br、I、CH2Y、CHY2和CY3(其中Y表示自素原子)，例如CH2C1、CH2F、CHC12、CHF2、CC13或CF3，特別是CCl3或CF3。最優(yōu)選地，R2為C1或CF3。取代基Ri、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rio、Ru、Ri3和R"優(yōu)選各自單獨地選自氫、任選被取代的d-6-烷基和任選被取代的d-6-烷氧基。更優(yōu)選R^R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rio、Ru、Ri3和R"全部均為氫。因此，在本發(fā)明的高度優(yōu)選的實施方案中，R2為Cl或CF3且RpR3、R4、Rs、R6、R7、R8、R9、R10、Rn、R^和R"各自為氫。如以上所提到的，V選自S、S02、SO、O和NH，例如S或SO。在本發(fā)明的高度優(yōu)選的實施方案中，V為S。應(yīng)當理解，如果w為N且v為s，則通式(i)的抗感染劑變?yōu)橥ㄊ?n)的吩蓉溱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中n為2至6的整數(shù)，例如2、3、4、5或6,且X各自單獨地選自氳、卣素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的C,-6-烷基和任選被取代的d-6-烷氧基。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，n為2或3，X為氫或CH3且Ru為氳或CH3。特別是已經(jīng)顯示，當n為2且X各自為氫且Ru為氫或CH3時，通式(II)的物質(zhì)顯示出有效的抗感染活性。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，W與所連接的官能團一起形成具有任選被取代的哌溱基的烷基鏈(N-(CHX)n-)。哌溱基優(yōu)選為未取代的或在對位被取代(Ru)。因此，在優(yōu)選的實施方案中，W與所連接的官能團一起為N-(CH2)3-4-甲基-哌喚基、NCH2-CH(CH3)-4-曱基-哌溱基、N-(CH2)3-哌嗓基或N-CH2-CH(CH3)-4國甲基-哌溱基。特別優(yōu)選其中W與所連接的官能團一起為N-(CH2)3-p底噪基的結(jié)構(gòu)。以上提到的吩瘞漆的具體實例包括奮乃靜和丙氯拉溱。還應(yīng)當理解，如果W為C-CH且n為l至5的整數(shù)且V為S，則通式(I)的抗感染劑變?yōu)橥ㄊ?III)的噻噸通式(III)的噻噸可產(chǎn)生順式和反式異構(gòu)。在本文中，通式(HIa)的物質(zhì)稱為順式構(gòu)型(其中哌溱基可以被解釋為位于雙鍵的與含有R2基團的分子部分相同的一側(cè))，而通式(IHb)的物質(zhì)稱為反式構(gòu)型(其中哌溱基可以被解釋為位于雙鍵的與含有R2基團的分子部分相對的一側(cè))<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中n為l至5的整數(shù)，例如l、2、3、4或5，且X各自單獨地選自氬、卣素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的C^烷基和任選被取代的C^-烷氧基。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，n為2或3，X為氫或CH3且Ru為氫或CH3。特別是已經(jīng)顯示，當n為2且X各自為氫且Ru為氫或CH3時，通式(IIIa)和(IIIb)的物質(zhì)在臨床有關(guān)濃度顯示出有效的抗感染活性。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，W與所連接的官能團一起形成具有任選被取代的哌溱基的鏈烯基鏈(C-C-(CHX)n-)。哌溱基優(yōu)選為未取代的或在對位被取代(R12)。因此，在優(yōu)選的實施方案中，W與所連接的官能團一起為CCH-(CH2)2-4-曱基畫哌溱基、CCHCH2-CH(CH3)-4-甲基國哌"秦基、CCH-(CH2)2-哌溱基或CCH-CH2-CH(CH3)-派溱基。特別優(yōu)選其中W與所連接的官能團一起為CCH-(CH2)2-4-甲基-哌溱基的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的噻噸類的具體實例包括N-脫烷基-氟哌噻噸(4-[3-(2-(三氟曱基)噻噸-9-亞基)丙基l-派溱)、N-脫烷基-氯哌噢噸(4-[3-(2-氯^噸-9-亞基)丙基l-哌溱)、N-脫曱基-氟哌漆噸(4-[3-(2-(三氟甲基)噻噸-9-亞基)丙基1-甲基哌溱)、N-脫曱基-氯哌瘞噸(4-[3-(2-氯噻p屯-9-亞基)丙基l-甲基旅溱)。感染劑為N-脫烷基-氟哌瘞噸和N-脫烷基-氯哌參p屯。最優(yōu)選N-脫烷基-氯艱噢-屯。出人意料的是，已經(jīng)顯示本發(fā)明的噻噸抗感染劑作為抗感染劑的效力隨著異構(gòu)純度程度的增加而增強。換言之，已經(jīng)出人意料地顯示雖然通式(IIIa)的物質(zhì)(順式異構(gòu)體)和通式(nib)的物質(zhì)(反式異構(gòu)體)二者均顯示出有效的抗感染性質(zhì)，但是通式(IIIa)和(HIb)的物質(zhì)的異構(gòu)混合物顯示出降低的抗感染活性。該出人意料的作用可以例如在實施例6、7和8中看出。特別是在產(chǎn)生本發(fā)明的實驗過程中已經(jīng)出人意料地顯示反式異構(gòu)體的存在抑制了順式異構(gòu)體的抗感染性質(zhì)，而順式異構(gòu)體的存在抑制了反式異構(gòu)體的抗感染性質(zhì)。甚至一種異構(gòu)體的少量異構(gòu)雜質(zhì)就可以抑制其它有關(guān)抗感染異構(gòu)體的抗感染性質(zhì)。因此，通常優(yōu)選通式(III)的化合物作為純的或基本上純的異構(gòu)體來使用。因此，該實施方案的化合物優(yōu)選以至少60%、例如至少70%、例如至少80%、例如至少90%或甚至至少95%或甚至至少98%的異構(gòu)純度來使用。以上提到的噻噸類的具體實例包括N-脫烷基-反式-氟派噢噸(或反式-1-(3-(2-氟-噻噸-9-亞基)丙基)哌溱)、N-脫烷基-順式-氟哌噢噸(或順式-1-(3-(2-氟-蓉噸-9-亞基)丙基)哌溱)、N-脫烷基-反式-氯哌噢噸(或反式-1-(3-(2-氯-噻噸-9-亞基)丙基)哌噪)、N-脫烷基-順式-氯哌噻噸(或順式-1-(3-(2-氯-瘞喊-9-亞基)丙基)哌溱)、N-脫甲基-反式-氟艱瘞p屯、N-脫甲基-順式-氟哌噻噸、N-脫甲基-反式-氯哌噻噸和N-脫甲基-順式-氯哌嚷噸。在產(chǎn)生本發(fā)明的實驗過程中已經(jīng)顯示本發(fā)明的化合物的反式形式是最有效的抗感染劑。此外，反式形式明顯沒有抗精神病活性或錐體束外副作用，這使得將它們用作抗感染劑是特別有吸引力的。因此，通常優(yōu)選通式(III)的化合物具有反式構(gòu)型，即通式(IIIb)所示的結(jié)構(gòu)。因此，在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，n為2且X各自為氫且Ru為氳或CH3，通式(IIIb)的物質(zhì)在臨床有關(guān)濃度顯示出有效的抗感染活性。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，W與所連接的官能團一起形成反式構(gòu)型的具有任選被取代的哌溱基的鏈烯基鏈(C-C-(CHX)n-)。旅溱基優(yōu)選為未取代的或在對位被取代(Ri2)。因此，在優(yōu)選的實施方案中，W與所連接的官能團一起為CCH-反式-(CH2)2-4-甲基-哌嗪基、CCH-反式-CH2-CH(CH3)-4-甲基-哌溱基、CCH-反式-(CH2)2-哌溱基或CCH-反式-CH2-CH(CH3)-哌嗪基。特別優(yōu)選其中W與所連接的官能團一起為CCH-反式-(<:112)2-4-哌溱基的結(jié)構(gòu)。特別優(yōu)選用于本發(fā)明的抗感染劑為N-脫烷基-反式-氟哌蓉噸和N-脫烷基-反式-氯哌瘞噸。最優(yōu)選N-脫烷基-反式-氯艱噢噸(或反式-l-(3-(2-氯-瘞叱-9-亞基)丙基)哌溱)。從本文所示的結(jié)構(gòu)式和與其有關(guān)的定義中容易看出，本文描述的某些抗感染劑是手性的。而且，某些不飽和或環(huán)狀片段或者多個產(chǎn)生立體結(jié)構(gòu)的原子的存在使得一些抗感染劑存在非對映異構(gòu)形式。本發(fā)明意欲包括所有立體異構(gòu)體、包括旋光異構(gòu)體及其混合物以及純的、部分富集的或者當有關(guān)時外消旋的形式。特別是本文所述的抗感染劑中有多種可以A^-或Z-立體異構(gòu)體或者這類異構(gòu)體的混合物。此外，還應(yīng)當理解，本文所述的抗感染劑包括其可能的鹽，其中可藥用鹽當然尤其與治療應(yīng)用有關(guān)。鹽包括酸加成鹽和堿鹽。酸加成鹽的實例有鹽酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽等。堿鹽的實例有其中(剩余的)抗衡離子選自堿金屬如鈉和鉀、堿土金屬如鈣鹽、鉀鹽和銨離子(+N(R，)4的鹽，其中R'獨立地指任選被取代的d-6-烷基、任選被取代的<:2_6-鏈烯基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基?？伤幱名}有例如在下述文獻中描述的那些《雷氏藥物科學與實踐》(Remington's-TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版,AlfonsoR.Gennaro編輯，Lippincott，Williams&Wilkins;ISBN:0683306472,2000)和《制藥工藝大全》(EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology).抗感染劑的作用可以如本文所述來測定，抗感染劑對抗所選^t生物的效率可以以MIC值表示。最小抑制濃度(MIC)定義為根據(jù)NCCLS指南沒有顯示出可見的生長的最低抑制濃度。本文所述的抗感染劑的抗感染性可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員可得到的任何方法、包括本文實施例中描述的體外測定法來進行評價。在本發(fā)明的優(yōu)于20嗎/ml的MIC值。更優(yōu)選的，當如本文實施例中所述進行測定時，抗感染劑和感染物顯示出等于或小于16iLig/ml的MIC值。甚至更優(yōu)選MIC值等于或小于8嗎/ml，例如等于或小于4ng/ml，例如最大為4.0。甚至更優(yōu)選MIC值等于或小于2ng/ml，例如最大為2.0、最大為1.0或甚至最大為0.5。治療、藥物組合物和劑量如上所解釋的，本文所述的抗感染劑可用于治療感染性疾病。因此，本文所述的抗感染劑可以用于制備用于治療感染性疾病的藥物，其中所述的抗感染劑是唯一的抗感染劑。因此，在一項實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療感染性疾病的本文所述的抗感染劑，其中所述的抗感染劑是唯一的抗感染劑。此外，本文所迷的抗感染劑還可用于預防性治療感染性疾病。在人具有受感染高風險的情況、例如免疫抑制患者或經(jīng)過手術(shù)的患者中，這可以是特別相關(guān)的。因此，本文所述的抗感染劑還可以用于制備用于預防性治療感染性疾病的藥物，其中所述的抗感染劑是唯一的抗感染劑。因此，在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及用于預防性治療感染性疾病的本文所述的抗感染劑，其中所述的抗感染劑是唯一的抗感染劑。在另外的方面，本發(fā)明涉及用作用于治療感染性疾病的藥物的本文所述的抗感染劑。在另外的方面，本發(fā)明涉及用作用于治療多重耐藥感染的藥物的本文所述的抗感染劑。本發(fā)明的另外的方面涉及治療或預防受治療者的感染性疾病的方法，所述方法包括給所述受治療者施用如本文所述的抗感染劑。治療由本文的公開內(nèi)容應(yīng)當理解，待治療的感染性疾病通常是由感染物如細菌、病毒、真菌或者細胞內(nèi)或細胞外寄生蟲、特別是細菌所引起的。感染物通常是天然存在的，即是天然存在的細菌、天然存在的病毒、天然存在的真菌或者天然存在的細胞內(nèi)或細胞外寄生蟲、特別是天然存在的細菌。更具體地，感染物可以是革蘭氏陰性或革蘭氏陽性細菌。革蘭氏陰性細菌的具體實例包括選自埃希氏桿菌屬(Escherichia)、變形菌屬(Proteus)、沙門氏菌屬(Salmonella)、克雷伯桿菌屬(Klebsiella)、普羅威登斯菌屬(Providencia)、腸桿菌屬(Enterobacter)、伯克霍爾德菌屬(Burkholderia)、假單胞桿菌屬(Pseudomonas)、不動桿菌屬(Acinetobacter)、氣單胞菌屬(Aeromonas)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)、耶爾森氏菌屬(Yersinia)、奈瑟氏球菌屬(Neisseria)、歐文氏菌屬(Erwinia)、紅假單胞菌屬(Rhodopseudomonas)和伯克霍爾德菌屬(Burkholderia)的細菌。革蘭氏陽性細菌的具體實例包括選自乳桿菌屬(LactobaciUus)、固氮根瘤菌屬(Azorhizobium)、鏈球菌屬(Streptococcus)、片球菌屬(Pediococcus)、發(fā)光桿菌屬(Photobacterium)、芽孢桿菌屬(Bacillus)、腸球菌屬(Enterococcus)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、梭菌屬(Clostridium)、丁酸弧菌屬(Butyrivibrio)、鞘氨醇單胞菌屬(Sphingomonas)、紅球菌屬(Rhodococcus)和鏈霉菌屬(Streptomyces)的細菌。在其它實施方案中，感染物例如為選自甲烷桿菌屬(Methanobacierium)、硫化葉菌屬(Sulfolobus)、古丸菌屬(Archaeoglobu)、紅細菌屬(Rhodobacter)和中華根瘤菌屬(Sinorhizobium)的菌屬。在其它實施方案中，感染物例如為來自毛霉屬(Mucor)或念珠菌屬(Candida)如總狀毛霉(Mucorracemosus)或白色念珠菌(Candidaalbicans)、來自隱球菌屬(Crytococcus)如新型隱球菌(Cr.Neoformans)或來自曲霉屬(Aspergillus)如煙曲霉(A.fumingatus)的真菌。在其它實施方案中，感染物為原生動物，例如痗疾或隱孢子蟲屬寄生蟲。本文所述的抗感染劑的毒性和治療效果可以在細胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游镏型ㄟ^標準藥學方法、例如通過測定LD幼(50。/。群體的致死劑量)和EDso(在50°/。群體中治療有效的劑量)來測定。毒性和治療效果間的劑量比為治療指數(shù)，它可以以LDso和EDso之間的比值(LDso/EDso)來表示。優(yōu)選顯示出25大的治療指數(shù)的抗感染劑。從這些細胞培養(yǎng)試驗或動物研究中得到的數(shù)據(jù)可用于制定用于人受治療者的劑量范圍。這類抗感染劑的劑量優(yōu)選處于包括EDso且毒性很小或沒有毒性的循環(huán)濃度的范圍之內(nèi)。劑量可以在此范圍內(nèi)變化，這取決于所采用的劑型和所用的施用途徑。藥物組合物本文所述的抗感染劑在用作藥物之前一般被配制成藥物組合物。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及包含如本文所述的抗感染劑和至少一種可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。本文所述的抗感染劑的施用途徑可以是使血中或組織中的濃度與臨床有關(guān)濃度相對應(yīng)的任何適宜途徑。因此，例如以下施用途徑是可應(yīng)用的，雖然本發(fā)明不限于此口服途徑、胃腸道外途徑、皮膚途徑、經(jīng)鼻途徑、直腸途徑、陰道途徑和眼部途徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當清楚，施用途徑取決于所述的具體抗感染劑，具體而言，施用途徑的選^%取決于抗感染劑的理化性質(zhì)以及患者的年齡與重量和具體的疾病或病癥及其嚴重性。但是，通常優(yōu)選口服和胃腸道外途徑。藥物組合物中可含有任何適宜量的本文所述的抗感染劑，通常含有的量為組合物總重量的約0.1-95%重量。組合物可以以適用于口服、胃腸道外、直腸、皮膚、經(jīng)鼻、陰道和/或眼部施用途徑的劑型、例如單位劑型而呈現(xiàn)。因此，組合物可以是例如片劑、膠嚢劑、丸劑、粉末、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、包括水凝膠在內(nèi)的皿劑、糊劑、軟青劑、乳青劑、硬骨劑、灌藥劑、傳遞裝置、栓劑、灌腸劑、注射劑、植入劑、噴霧劑、氣溶膠劑的形式以及其它適宜的形式。藥物組合物可以按照常規(guī)的藥物實踐來配制，例如參見由Swarbrick，J.&J.C.Boylan編寫的《雷氏藥物科學》(Remington'sPharmaceuticalSciences)和《制藥工藝大全》(MarcelDekker公司，紐約，1988)。通常，本文所述的抗感染劑與(至少)可藥用載體或賦形劑一起配制。可藥用載體或賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些。口月良使用的藥物組合物包括含有如本文所述的抗感染劑以及無毒的可藥用賦形劑的片劑，任選組合有至少一種另外的抗感染劑。這些賦形劑例如可以是惰性稀釋劑或填充劑，例如蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纖維素、包括馬鈴薯淀粉在內(nèi)的淀粉、碳酸鉤、氯化鈉、乳糖、磷酸鉀、硫酸釣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如包括孩史晶纖維素在內(nèi)的纖維素衍生物、包括馬鈴薯淀粉在內(nèi)的淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽或海藻酸；粘合劑，例如蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鈉、明膠、淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、硅酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇；以及潤滑劑，包括助流劑和抗粘劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、硅酸鹽、氫化植物油或滑石粉。其它可藥用賦形劑可以是著色劑、矯味劑、增塑劑、濕潤劑、緩沖劑等。片劑可以是未包衣的，或者它們可以通過已知技術(shù)進行包衣任選以延緩在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收并由此提供歷經(jīng)較長時間的持久作用。例如為了獲得控釋制劑，可以調(diào)節(jié)包衣以便以預定模式釋放抗感染劑(見下)，或者可以調(diào)節(jié)包衣以便直到通過胃后才釋放活性藥物(腸溶包衣)。包衣可以是糖包衣、薄膜包衣(例如基于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸酯共聚物(EudragitE⑥)、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或腸溶包衣(例如基于甲基丙烯酸共聚物(EudragitL和S)、醋酞纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠和/或乙基纖維素)。此外，還可以采用時間延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。此外，如上提到的固體片劑組合物還可以提供有適應(yīng)于在釋放抗感染劑之前保護組合物免受不希望的化學變化如化學降解的包衣。包衣可以以與JamesA.Seitz在《制藥工藝大全》(第1巻，第337-349頁，Swarbrick，J.&J.C.Boylan編寫，MarcelDekker乂i^司，紐約,1988)中的"水性薄膜包衣"所W目類似的方法應(yīng)用于固體劑型。口月良使用的制劑還可以作為咀嚼片劑或硬明膠膠嚢劑(其中活性成分與惰性固體稀釋劑如馬鈴薯淀粉、乳糖、微晶纖維素、碳酸鉀、磷酸釣或高嶺土混合)或軟明皿嚢劑(其中活性成分與水或油基質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合)而存在。粉末和顆粒劑可使用以上在片劑和膠嚢劑中所提到的成分以常規(guī)方法使用例如混合機、流化床設(shè)備或噴霧干燥設(shè)備來制備。口服使用的控釋組合物例如可以被制成通過控制活性藥物的溶出和/或擴散來釋放活性藥物。溶出或擴散控釋可以通it^抗感染劑的片劑、膠嚢劑、小丸劑或顆粒劑進行適當包衣或者通過將所述抗感染劑加入到例如適宜基質(zhì)中而獲得?？蒯尠驴梢园衔奶岬降囊环N或多種包衣物質(zhì)和/或例如蟲膠、蜂蠟、glycowax、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、單^J旨酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、外消旋聚乳酸、醋酸丁酸纖維素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、曱基丙烯酸甲酯、2-羥基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝膠、1，3-亞丁基二醇、甲基丙烯酸乙二醇酯和/或聚乙二醇。在抗感染劑的控釋基質(zhì)制劑中，基質(zhì)材料可以包含例如水合曱基纖維素、巴西棕櫚蠟和硬脂醇、卡波普934、聚硅氧烷、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卣代碳氟化合物。本文所述的抗感染劑的控釋組合物還可以是漂浮片劑或膠嚢劑的形式，即經(jīng)口服施用后可在胃內(nèi)容物的上部漂浮一段時間的片劑或膠嚢劑。所述抗感染劑的漂浮片劑可以通過將抗感染劑、賦形劑和20-75%w/w的親水膠體如羥乙基纖維素、羥丙纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物制粒來制備。然后，所得顆粒可^i^制成片劑。與胃液接觸后，片劑可在其表面周圍形成基本上不透水的皿屏障。此凝膠屏障參與維持密度小于l，由此使片劑在胃液中保持漂浮。適用于通#入水來制備水混懸劑的粉末、可*的粉末或顆粒劑也是方便的劑型。作為混懸劑的制劑可提供與*劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的抗感染劑。氧乙烷與例如脂肪酸、長鏈脂肪醇或由脂肪酸與己糖醇或己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯等。適宜的助懸劑例如有羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、海藻酸鈉等。藥物組合物還可以以含有常規(guī)、無毒的可藥用載體和佐劑的劑型、制劑或者例如適宜的傳遞裝置或tiu^物通過注射、輸注或^(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、皮下等)經(jīng)胃腸道外施用。這些組合物的配制和制備是藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。具體制劑可以在名為《雷氏藥物科學》的教科書中找到。胃腸道外使用的組合物可以以單位劑型、例如以安瓿劑或含有數(shù)個劑量且其中可加入適宜防腐劑的小瓶劑而存在(見下)。組合物可以是溶液劑、混懸劑、乳劑、輸注裝置或#^傳遞裝置的形式，或者其可以作為在臨用前用水或其它適宜溶媒重新進行配制的干粉而呈現(xiàn)。除本文所述的抗感染劑外，組合物還可包含適宜的胃腸道外可接受的載體和/或賦形劑，或者活性藥物可以#>入到微球、微嚢、納米粒、脂質(zhì)體等中以控制釋放。此夕卜，組合物還可方便地包含助懸劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、pH-調(diào)節(jié)劑和/或^t劑。在本發(fā)明的另一個目標實施方案中，藥物組合物為由在WO03/004001和WO2004/062643中所述的顆粒材料制備的固體劑型如片劑。如上文所表明的，藥物組合物可含有無菌注射形式的抗感染劑。為了制備這類組合物，將抗感染劑溶解或混懸于胃腸道外可接受的液體溶媒中?？刹捎玫目山邮艿娜苊胶腿軇┌ㄋ?、通過加入適宜量的鹽酸、氫氧化鈉或適宜的緩沖劑而^皮調(diào)整到適宜pH的水、1，3-丁二醇、Ringer氏溶液和等張氯化鈉溶液。水性制劑還可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、乙酯或正丙酯。對于抗感染劑僅略溶或微溶于水的情況，可加入溶解促進劑或增溶劑，或者除水外溶劑還可包含10-60%w/w的丙二醇等。劑量如前文所詳細討論的，本發(fā)明的重要方面是i人識到當以臨床有關(guān)量、即以足夠小以避免通常與本文所述的抗感染劑有關(guān)的嚴重副作用的量來施29用時，本文所述的抗感染劑能夠殺死感染物。應(yīng)當理解，待施用的劑量將取決于施用形式(見下)。不依賴于施用形式，抗感染劑應(yīng)以臨床有關(guān)量、即以一方面產(chǎn)生有關(guān)的治療作用而另一方面不會導致嚴重副作用的量來施用。優(yōu)選如本文所述的抗感染劑以產(chǎn)生低于20mg/l的穩(wěn)態(tài)血清濃度的臨床有關(guān)量來施用。更優(yōu)選抗感染劑以產(chǎn)生低于10mg/1、例如低于8.0mgA的穩(wěn)態(tài)血清濃度的有關(guān)量來施用。更優(yōu)選抗感染劑以產(chǎn)生低于7.0mg/1、例如低于6.0mg/1、例如低于5.0mg/l的穩(wěn)態(tài)血清濃度的臨床有關(guān)量來施用。甚至更優(yōu)選抗感染劑以產(chǎn)生低于4.0mg/1、例如低于3.0mg/1、例如低于2.0mg/l的穩(wěn)態(tài)血清濃度的臨床有關(guān)量來施用。最優(yōu)選抗感染劑以產(chǎn)生低于1.5mg/1、例如約1.0mg/l或約0.5mg/l的穩(wěn)態(tài)血清濃度的臨床有關(guān)量來施用。換言之，抗感染劑優(yōu)選以產(chǎn)生0.01iiig/l至低于20.0mg/1、例如0.01ng/1至低于10.0mg/l以及例如0.01^ig/l至低于8.0mg/1、例如0.02ng/I至7.0mg/1、例如0.0化g/l至6.0mg/l的穩(wěn)態(tài)血清濃度的臨床有關(guān)量來施用。更優(yōu)選抗感染劑的穩(wěn)態(tài)血清濃度為0.06ng/l至5.0mg/1、例如為0.08蹄/l至4.0mg/1、例如0.1嗎/l至3.0mg/1。甚至更優(yōu)選抗感染劑的穩(wěn)態(tài)血清濃度為0.2嗎/l至2.0mg/1、例如0.4jxg/l至2.0mg/1、例如0.5ng/l至2.0mg/1。還更優(yōu)選抗感染劑的穩(wěn)態(tài)血清濃度為0.6iig/l至2.0mg/1、例如0,8照/l至2.0mg/1、例如0.9ng/l至2.0mg/1。最優(yōu)選抗感染劑的穩(wěn)態(tài)血清濃度為1.0iig/l至2.0mg/1、例如1.5jag/l至2.0mg/1、例如1.5ng/l至1.5mg/1。抗感染劑優(yōu)選以約0,l至3000mg/日、例如約0.5至2000mg/日的量來施用。技術(shù)人員應(yīng)當理解，待施用的實際量還可特別取決于施用途徑，即抗感染劑是經(jīng)口服、靜脈內(nèi)還是經(jīng)肌內(nèi)等施用。對于適用于全身用途的口月施用的組合物而言，劑量通常為lmg至3g/劑量，每日施用l-4次，共計1日至12個月，這取決于待治療的感染性疾病。對于胃腸道外施用、特別是靜脈內(nèi)施用而言，約0.1至約2000mg/日的劑量是方便的。對于靜脈內(nèi)施用，約0.1至約2000mg/日施用l日至12個月的劑量是方便的。上文提到的穩(wěn)態(tài)血清濃度和劑量可產(chǎn)生預期的臨床效應(yīng)，并且同時可30避免通常與本文所述的抗感染劑有關(guān)的嚴重副作用。但是，本文所述的一些抗感染劑、特別是通式IIIb的抗感染劑可以以較高量來施用，由此可產(chǎn)生高于上文所示水平的穩(wěn)態(tài)血清濃度。這歸因于以下事實預期這些抗感染劑不顯示出嚴重的副作用，即使其以較高量施用時亦如此。本發(fā)明通過以下非限制性的實施例來進一步說明。材料和方法細菌臨床分離物獲自美國、加拿大、歐洲和中東，標準對照菌林獲自ATCC(美國典型培養(yǎng)物保藏中心，美國)和CCUG(哥德堡控制培養(yǎng)物大學，瑞典)。收集物包括多重耐藥的分離物并代表臨床重要的細菌和真菌。耐藥的細胞比敏感的細胞系耐藥約10至1000倍，并且當在不含藥物的培養(yǎng)基中培養(yǎng)時保持穩(wěn)定的耐藥性表型。測定所有葡萄球菌(Staphylococci)的類型以保證分離物不代表相同的克隆/菌林。藥物在用培養(yǎng)基稀釋之前，將藥物溶解在少量水或1%DMSO(DMSO的最終培養(yǎng)濃度低于0.05y。DMSO)中。溶液新鮮制備用于各實驗?；衔锏募兌?gt;95%。藥物對微生物細胞生長的作用按照NCCLS指南(NCCLS指南，需氧生長細菌的稀釋抗孩i生物敏感性試驗法；批準的標準，第六版，第23巻；第2期)，通過使用孩i稀釋肉湯法，采用MIC敏感試驗測定了細胞的生長。使用100%Mueller-Hinton肉湯和lxl(^個/ml的細菌濃度。將細菌的對數(shù)期培養(yǎng)物用新鮮的預溫熱的米勒-欣頓(Mueller-Hinton)培養(yǎng)基稀釋，于600nm處將其調(diào)整到規(guī)定的OD以產(chǎn)生lxlO"個細菌/ml培養(yǎng)基的終濃度。將細菌培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移到微量滴定板中，將培養(yǎng)物加入到各孔中。將藥物以藥物的2倍稀釋系列加入到孔中的細菌培養(yǎng)物中，以產(chǎn)生0.0331自動分析儀(PowerWavex，軟件KC4，Kebo.實驗室，哥本哈根)中振搖將托盤溫育16小時，在溫育期間于600nm測定光密度以記錄生長曲線。使用含有細菌培養(yǎng)物而不含藥物的孔作為對照以保證適當?shù)慕臃N量和在溫育過程中細菌的生長。測試培養(yǎng)物以檢測污染。各實驗一式三份重復。MIC值表示一式三份實驗中兩次單獨實驗的平均值。測定內(nèi)和測定間差異<5%?？垢腥緞┑纳L抑制作用的定義如下描述細菌在孔中的生長停滯期，即直到生長開始(之前)的時期；對數(shù)期，即具有最大生長速率的時期；穩(wěn)態(tài)期；然后是死亡期。當通過比較具有和不具有藥物的生長曲線來評價藥物對細菌生長的抑制作用時使用這些參數(shù)。按照NCCLS指南，細菌生長的總抑制定義為OD(16h)=OD(Oh)或者沒有可見生長。抑制卯(IC90)定義為響應(yīng)卯。/。生長抑制的OD。實施例實施例1:脫烷基化或脫甲基化吩奮秦類和噻噸類對臨床有關(guān)分離物的作用將表皮葡萄球菌(Sto/;/^tococc"se/^Vsfer附iVf/5)的臨^l^"關(guān)分離物進行了培養(yǎng)并如上文所述分析了對表l中列出的化合物的敏感性。結(jié)果示于表l。表l.脫烷基或脫曱基吩噻溱類和噻噸類對表皮葡萄球菌的多重耐藥臨床分離物的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>實施例2.脫甲基/脫烷基吩瘞喚或噻噸化合物對真菌的臨床分離物的抗菌作用通過使細胞與0-32]iig/ml藥物接觸的生長抑制研究，對脫甲l脫烷基吩瘞溱或噻喊化合物的抗菌作用進行了研究。各實驗一式三份重復。MIC值表示一式三份實驗中兩次單獨實驗的平均值。在敏感性試驗之前，將念珠菌屬(Candidasp.)的4種臨床分離物(包括3種耐氟康唑的分離物)在沙氏葡糖瓊脂上傳代培養(yǎng)24小時。按照NCCLS文件M27-A進行肉湯微量稀釋試驗(參考臨床實驗室標準國家委員會.(1997).發(fā)^^々湯##^^^教^^試發(fā)^參#才法批屏標^1^7-ANCCLS,Wayne，PA,)。在通過吸取重新混懸的醇母沉淀物中而將孔混合后，于530nm經(jīng)分光光度讀取微量滴定板。在該實驗中，MIC定義為產(chǎn)生卯。/o生長抑制的最低藥物稀釋。結(jié)果示于下表2中。表2.對真菌的臨床分離物的抗菌作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>FR:耐氟康唑結(jié)果表明，所測試的噻-屯化合物對念珠菌屬的臨床分離物、包括所有多重耐藥的分離物顯示出強的抗真菌活性。吩蓉溱化合物顯示出一定的抑制活性，但是，該作用弱于噻噸化合物的作用。實施例3:N-脫烷基-氯哌噻噸對抗廣鐠細菌種類的抗菌作用將廣譜細菌進行了培養(yǎng)并如上所述分析了對N-脫烷基-氯哌蓉噸的敏感性。結(jié)果示于下婦中。表3a.N-脫烷基-氯哌漆噸的抗菌作用<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>可以看出，N-脫烷基-反式氟哌瘞噸顯示出有效對抗多重耐藥細菌分離物的抗孩i生物作用。表3a和3b的結(jié)果顯示，受試化合物N-脫烷基-氯哌蓬噸和N-脫烷基-反式氟哌嚷噸顯示出對抗所有60種革蘭氏陽性臨床分離物、包括所有多重耐藥分離物的強的抗微生物活性。此外證明，化合物還顯示出對抗所有25種革蘭氏陰性臨床分離物、包括耐藥分離物的強的抗微生物活性。令人感興趣的是，當與順式化合物N-脫烷基-順式-氯哌瘞p屯相比時，N-脫烷基-反式-氯P底蓬wM皮證明有優(yōu)勢。在耐藥和敏感分離物之間沒有觀察到對N-脫烷基-反式-氯哌瘞噸和N-脫烷基-反式氟哌瘞噸的敏感性有差異。實施例4:本發(fā)明化合物的反式形式和順式形式對多重耐藥細菌和真菌的抗;縱生物/抗真菌作用如上所述測定了培養(yǎng)的微生物。將N-脫烷基-氯哌漆噸的順式和反式異構(gòu)體加入到培養(yǎng)物中。結(jié)果示于下表4中。表4.順式形式和反式形式的抗微生物作用<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表4中的結(jié)果表明，與反式異構(gòu)體相比，順式異構(gòu)體是較弱的抗微生物劑。在該實驗中，純的反式異構(gòu)體的作用比順式異構(gòu)體的作用高32倍。實施例5:N-脫烷基-反式-氯哌瘞p屯對糞腸球菌和屎腸球菌的耐藥臨床分離物的作用如上所述培養(yǎng)并測定了臨床有關(guān)分離物。結(jié)果示于表5中。表5.N-脫烷基-反式-氯哌逸叱對耐藥臨床分離物的作用菌林耐藥性反式化合物MICug/mlIC卯反式化合物順式化合物MICug/ml糞腸球菌lVanA10.6>8糞腸球菌2VanA10.6>8糞腸球菌3VanA10.06>8糞腸球菌4VanB10.6>8糞腸球菌5VanB1>8糞腸球菌6VanB10.6>8糞腸球菌7VanA10.6>8糞腸球菌8HLAR10.6>8糞腸球菌9HLAR10.6>8糞腸球菌IOBLR，CR10.6>8屎腸球菌llVanA10.6>8屎腸球菌12VanA10.6>8屎腸球菌13VanB10.5>8屎腸球菌14HLAR10.5>8屎腸球菌15HLAR10.5>8屎腸球菌16BLR，CR10.6>8屎腸球菌17VanB10.5>8屎腸球菌18VanB10.6>8屎腸球菌19VanB10.6>8VanB:該分離物顯示出主要影響萬古霉素而非替考拉寧的v朋5-糖肽耐藥性VanA:該分離物顯示出影響萬古霉素和替考拉寧二者的v""乂-糖肽耐藥性HLAR:該分離物顯示出高水平JLS^t苷耐藥性BLR，CR:該分離物顯示出p-內(nèi)酰胺和卡巴培喃耐藥性實驗顯示，受試化合物N-脫烷基-反式-氯哌瘞-屯顯示出對抗耐藥和多重耐藥分離物、包括耐萬古霉素、W考拉寧和耐高水平^J^糖苷的腸球菌種的強的，生物活性。可以看出，反式形式的抗微生物能力優(yōu)于順式形式。實施例6:與單獨的順式和反式化合物的作用相比，順式-反式代謝物化合物的混合物的抗菌作用為了驗證以前在文獻(Kristensen等人)中描述的N-脫烷基-氯哌噻噸的順式/反式異構(gòu)混合物的作用出人意料地弱以及為了與單獨的順式和反式異構(gòu)體的抗菌作用相比較，采用如上文所述的按照NCCLS指南進行的肉湯微量稀釋試驗，單獨地以及以1:1混合物研究了N-脫烷基-氯哌瘞叱的順式和反式異構(gòu)體。結(jié)果示于表6中。表6.與單獨的順式-和反式-N-脫烷基-氯派噢噸的作用相比，順式-反式N-脫烷基-氯哌噻噸混合物的作用微生物MIC反式化合物ug/mlMIC順式化合物ug/mlMIC1:1混合物ug/ml表皮葡萄球菌多重耐藥分離物0.5>8>4如表6所示，我們發(fā)現(xiàn)單獨的反式化合物具有非常強的抗微生物活性，單獨的順式化合物具有弱的作用，并且出人意料的是，l:l混合物僅具有弱的作用，即使它以遠高于當單獨測試時100%抑制細菌生長所需濃度的濃度含有強氣良式化合物亦如此(與單獨測試時的0.5ug/ml反式化合物相比，混合物的實測MI02ug/ml反式化合物+2叫/1111順式化合物)。該出人意料的發(fā)現(xiàn)表明，順式化合物對反式化合物的抗感染性具有抑制作用。這可以是Kristiansen等人報道的異構(gòu)混合物具有弱作用的解釋之一。實施例7:順式化合物對反式化合物的抗微生物作用的抑制為了證實實施例6中的發(fā)現(xiàn)、即順式化合物對反式化合物的抗感染性具有抑制作用，采用另一種臨床有關(guān)的耐藥細菌分離物金黃色葡萄球菌(S.Aureus)進行了進一步的實驗。如上所述進行該試驗，結(jié)果示于下表7中。37表7.N-脫烷基-順式氯哌噻噸的存在對相應(yīng)的反式形式N-脫烷基-反式氯哌瘞噸的抗孩t生物作用具有抑制作用反式化合物jig/ml順式化合物嗎/ml生長抑制作用指數(shù)(反式化合物)*<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>*指數(shù)100反式化合物當單獨使用反式化合物時100%抑制所需的最小濃度(MIC)=0.5ug/ml。如果沒有獲得100%抑制，則作用記為零。作用指M式化合物MIC(單獨的反式)/MIC(反式-順式"^物中的反式)x100表7的結(jié)果證實了出人意料的發(fā)現(xiàn)，即順式化合物抑制反式化合物的抗微生物作用。在該實驗中，當存在0.5ug/ml順式化合物時在3.0ug/ml濃度的反式化合物下存在抗微生物作用，而當不存在順式化合物時在0.50ug/ml下就存在抗微生物作用。因此，抗感染活性由100降低至17，下降了83%。實施例8:反式化合物對順式化合物的抗微生物作用的抑制為了測試反式化合物是否對順式化合物的抗感染性具有抑制作用，采用臨床有關(guān)的耐藥細菌分離物金黃色葡萄球菌(S.Aureus)進行了進一步的實驗。如上所述進行該試驗，結(jié)果示于下表8中。表8.相應(yīng)的反式形式N-脫烷基-反式氯派蓉p屯對N-脫烷基-順式氯旅漆叱的抗孩i生物作用的抑制.細菌分離物金黃色葡萄球菌順式化合物pg/ml反式化合物照/ml生長抑制作用指數(shù)(順式化合物)*<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>式化合物時100%抑制所需的最小濃度(MIC)=16ug/mI。如果沒有獲得100%抑制，則作用記為零。作用指數(shù)順式化合物MIC(單獨的反式)/MIC(反式-順式混合物中的順式)x100表8的結(jié)果證實了出人意料的發(fā)現(xiàn)，即反式化合物抑制順式化合物的抗微生物作用。在存在少量(低于反式化合物的MIC值)反式化合物時，順式化合物的抗微生物作用由100降低至89，下降了11%.這些發(fā)現(xiàn)是非常出人意料的，它們表明本發(fā)明化合物的順式和反式形式均具有抗感染性質(zhì)，而這兩種異構(gòu)體的混合物的抗感染性較低。實施例9:N-脫烷基-反式-氯哌蓉p屯在小鼠,il/膿毒病模型中的抗微生物作用細菌使用了來自人尿液的糞腸球菌BGVSE-92的臨床多重耐藥分離物。動物使用了雌性NMRI小鼠(年齡約6至8周；體重30±2g)進行小鼠肺炎j^M炎模型(如下所述)。如上所述在5。/。血瓊脂平板上由新鮮過夜的培養(yǎng)物(由冷凍的儲存培養(yǎng)物制得)制備細菌混懸液。小鼠腹膜炎模型的接種物在臨用前制備并于540nm處將其調(diào)整至密度約為107CFU/ml。通過在5%血瓊脂上進行成活力計數(shù)來確定接種量。用0.5ml腸球菌混懸液對小鼠進行,內(nèi)注射，接種l小時內(nèi)導致菌血癥。接種后l小時開始抗生素治療。以0.71111/劑在頸區(qū)皮下施用]\-脫烷基-反式-氯哌蓉噸。各治療組包括10只小鼠。所有試驗均包括接種的未經(jīng)處理的對照小鼠。(方法參考Erlandsdottir等人；AntimicrobAgentsChemother.2001年4月；45(4):1078-85)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>在6小時治療期間內(nèi)，通過評價腹膜液中的細菌計數(shù)測定了不同治療方案的效果。處死小鼠后，立即用鹽7JC將血液稀釋10倍，從中取20^il在5。/o血瓊脂平板上點樣，隨后于35"C溫育過夜后計數(shù)菌落。血液中細菌計數(shù)的最低檢測水平為50CFU/ml。通過在治療結(jié)束時(6小時)從對照小鼠的平均結(jié)果中減去各處理小鼠的結(jié)果計算了治療方案在小鼠模型中的殺菌效能。戶值O.05認為是顯著的。所有的統(tǒng)計學比較均為雙尾。N-脫烷基-反式-氯哌噻噸在小鼠血液中的殺菌活性示于表9b中?？梢钥闯觯斝∈笥肗-脫烷基-反式-氯哌蓉p屯處理時，每ml血液的細菌數(shù)目減少了約2log(p<0.05)，由此表明N-脫烷基-反式-氯哌瘞p屯在受感染小鼠中具有強的抗微生物活性。表9b.接種后6小時在經(jīng)處理和未經(jīng)處理的受感染小鼠中的細菌/ml血液小鼠編"5"處理Cfu/ml血液(中位值)Log(cfu/ml血液)(中位值)1-10無7.5x1066.8811-20Vehikel(鹽7JC)9.5xl055.9821-30N-d-tc*，25mg/kgs.c1.55xl044.19*:N-脫烷基.反式-氯旅噢噸實施例10:瘞噸衍生物對真菌的抗微生物作用通過使細胞與以二倍稀釋的0-8ing/ml化合物接觸而研究了N-脫烷基-反式-氯哌嚷噸和N-脫烷基-反式-氟哌漆《t的抗微生物作用。各實驗一式三份重復。MIC值表示兩次單獨實驗的平均值。真菌菌林來自念珠菌血癥患者的耐氟康唑白色念珠菌的臨床分離物。在敏感性試驗之前，將分離物在沙氏葡糖瓊脂上傳代培養(yǎng)24小時。按照NCCLS文件M27-A進行肉湯微量稀釋試驗(參考臨床實驗室標準國家委員會.(1997).棼母^溝湯##戎^蘿敏虞^試發(fā)的參#才法；批涼標涼NCCLS，Wayne,PA.)。在通過吸取到重新混懸的醇母沉淀物而將孔混合后，于530nm經(jīng)分光光度讀取微量滴定板。MIC定義為產(chǎn)生80%生長抑制的最低藥物稀釋。40表IO<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>可以看出，N-脫烷基-反式-氟膝噢噸和N-脫烷基-反式-氯哌蓉噸顯示出有效的抗真菌作用。實施例ll:噻噸衍生物對抗病毒化合物的增強作用通過方格板組合試驗、使HIV感染的細胞與0-3pM反式-氯旅蓉p屯接觸研究了N-脫烷基-反式-氟哌噻噸和N-脫烷基-反式-氯哌塞噸的抗病毒作用。各實驗一式三份重復。MIC值表示兩次單獨實驗的平均值。方法病毒和細胞將HIV-1林HTLV-IIIB于37"C和5。/。<:02下使用含有10%熱滅活胎牛血清(FCS)和抗生素的RPMI1640(生長培養(yǎng)基)在H9細胞中進行繁殖。將培養(yǎng)物上清液過濾(0.45nm)，取等分試樣，并于-80X:保存直至使用。HIV-1林由NIHAIDSResearchandReferenceProgram獲得。化合物N-脫烷基-反式-氟哌瘞噸和N-脫烷基-反式-氯哌噢噸HIV-1復制的抑制使用MT4細胞作為靶細胞測定了化合物對HIV-1林IIIB的可能的抗病毒活性。將MT4細胞用病毒(0.005MOI)和含有受試化合物稀釋物的生長培養(yǎng)基孵育6天，平行孵育受病毒感染和未受病毒感染的不加化合物的對照培養(yǎng)物。使用如以前所述的MTT測定法對培養(yǎng)物中HIV的表達進行間接定量。介導HIV表達減少低于30V。的化合物被認為沒有生物活性。平行測定了化合物在含有如上所述受試化合物稀釋物的未受感染的MT4培養(yǎng)物中的細胞毒性作用。用于抗病毒活性和細胞毒性作用試驗的培養(yǎng)物一式三份制備，微量滴定板中為200ml/培養(yǎng)物。相對于對照培養(yǎng)物，抑制30%細胞生長被認為是顯著的。50。/o抑制濃度通it^抑制百分率對化合物濃度圖中內(nèi)推來測定。EC50定義為抑制50。/。病毒產(chǎn)生、50%病毒感染性或50%病毒引起的細胞致病作用的有效濃度。CC50定義為使未受感染細胞的細胞生長或成活性減少50%的抑制濃度。結(jié)果如表ll所示，N-脫烷基-反式-氟哌瘞p屯和N-脫烷基-反式-氯哌蓉喊在體外顯示出抗病毒作用，因此它們可以足以在體內(nèi)抑制病毒林。表ll.N-脫烷基-反式-氟哌瘞噸和N-脫烷基-反式-氯哌蓉噸的抗病毒作用.濃度單位為jiM(見正文)EC50N-脫烷基國CC50N-脫烷基-EC50N-脫烷基-CC50N-脫烷基-反式-氯膝瘞^反式-氯艱漆噸反式-氟旅蓉噸反式-義2>32>3EC50定義為抑制50。/。病毒,生、50%病毒感染性或50°/。病毒引起的細胞致病作用的有效濃度CC50定義為使未受感染細胞的細胞生長或成活性減少50。/。的抑制濃度病毒試驗方法參考文獻PetersenL，J0rgensenPT，NielsenC，HansenTH，NielsenJ,PedersenEB."對抗HIV的雙-前藥的合成與評價.D4T與6-節(jié)基乙氧基曱基)-5-異丙基尿嘧啶(MKC-442，乙米韋林)類型逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑經(jīng)由SATE前藥途徑的結(jié)合，，(SynthesisandEvaluationofDouble-ProdrugsagainstHIV.ConjugationofD4Twith6-Benzyl-l-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil(MKC-442,Emivirine)TypeReverseTranscriptaseInhibitorsviatheSATEProdrugApproach).J.Med.Chem.2005,48,1211-1220。4權(quán)利要求1.用于治療或預防感染性疾病的通式(I)的抗感染劑或其代謝物或鹽，其中W為C＝CH；V選自S、SO2、SO、O或NH；n為1至6的整數(shù)；X各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的C1-6烷基和任選被取代的C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R14各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6鏈烯基、任選被取代的C2-6炔基和任選被取代的C1-6烷氧基、任選被取代的C2-6鏈烯基氧基、羧基、任選被取代的C1-6烷氧基羰基、任選被取代的C1-6烷基羰基、甲酰基、任選被取代的C1-6烷基磺?；被?、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基氧基羰基、任選被取代的芳基氧基、任選被取代的芳基羰基、任選被取代的芳基氨基、芳基磺?；被?、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基氧基羰基、任選被取代的雜芳基氧基、任選被取代的雜芳基羰基、任選被取代的雜芳基氨基、雜芳基磺?；被?、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜環(huán)基氧基羰基、任選被取代的雜環(huán)基氧基、任選被取代的雜環(huán)基羰基、任選被取代的雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、單-和二-(C1-6烷基)氨基、氨甲?；?、單-和二-(C1-6烷基)氨基羰基、氨基-C1-6烷基-氨基羰基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基-C1-6烷基-羰基氨基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-羰基氨基、氨基-C1-6烷基-氨基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；趸被酋；?、單-和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基和任選被取代的C1-6烷硫基；且R12為氫、羥基、氨基、硝基、鹵素、CH2Y、CHY2和CY3，其中Y各自單獨地選自氫、羥基、氨基、硝基或鹵素。2.根據(jù)權(quán)利要求l的抗感染劑，其中R2選自F、Cl、Br、I、CH2Y、CHY2和CY3，其中Y是鹵素原子。3.根據(jù)權(quán)利要求2的抗感染劑，其中R2選自F、Cl、CF3和CCl3。4.根據(jù)權(quán)利要求3的抗感染劑，其中R2為C1或CF3。5.根據(jù)前i^i又利要求任一項的抗感染劑，其中R"R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1()、Ru、R!3和R"各自單獨地選自氫、任選被取代的C^-烷基和任選被取代的Cw烷氧基。6.根據(jù)權(quán)利要求5的抗感染劑，其中RpR2、R3、R4、Rs、R6、R7、R8、R9、R1()、Ru、Ru和Rw為氫。7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的抗感染劑，其中V為S或SO。8.根據(jù)權(quán)利要求7的抗感染劑，其中V為S。9.根據(jù)權(quán)利要求l-8任一項的抗感染劑，其中n為l至5的整數(shù)。10.根據(jù)權(quán)利要求9的抗感染劑，其中n為2或3。11.根據(jù)權(quán)利要求10的抗感染劑，其中n為2。12.根據(jù)權(quán)利要求l-ll任一項的抗感染劑，其中Ru選自氫、CH3和CH2OH。13.根據(jù)權(quán)利要求12的抗感染劑，其中Ru選自氫和CH3。14.根據(jù)權(quán)利要求13的抗感染劑，其中W與所連接的官能團一起為CCH-(CH2)2-4-甲基-哌嗪基、CCH-CH2-CH(CH3)-4-曱基-哌溱基、CCH-(CH2)2-哌溱基或CCH國CH2-CH(CH3)-艱噪基。15.根據(jù)權(quán)利要求14的抗感染劑，其中W與所連接的官能團一起為CCH-(CH2)2-哌溱基。16.根據(jù)權(quán)利要求1-15的抗感染劑，其中所述抗感染劑選自N-脫烷基-氟哌蓉噸、N-脫烷基-氯派噢喊、N-脫甲基-氟派瘞噸、N-脫甲基-氯派瘞喊'17.根據(jù)權(quán)利要求16的抗感染劑，其中所述抗感染劑選自N-脫烷基-氟派蓉噸和N-脫烷基-氯喊蓉噸。18.根據(jù)權(quán)利要求17的抗感染劑，其中所述抗感染劑為N-脫烷基-氯哌嚷叱。19.根據(jù)前述權(quán)利要求1-18任一項的抗感染劑，其中抗感染化合物具有的異構(gòu)純度在60%以上。20.根據(jù)前述權(quán)利要求1-19任一項的抗感染劑，其中抗感染化合物具有反式構(gòu)型。21.根據(jù)前述權(quán)利要求1-19任一項的抗感染劑，其中抗感染化合物具有順式構(gòu)型。22.前述權(quán)利要求1-21任一項的抗感染劑在制備用于治療或預防感染性疾病的藥物中的用途.23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中所述抗感染劑以臨床有關(guān)量使用或施用。24.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其中所述抗感染劑以產(chǎn)生低于20.0mg/1的穩(wěn)態(tài)血清濃度的臨床有關(guān)量來使用或施用。25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中所述的穩(wěn)態(tài)血清濃度在0.01將/1至低于20.0mg/l的間隔內(nèi)。26.根據(jù)前iii5L利要求22-25任一項的用途，其中所述的抗感染劑用作唯一的抗感染劑。27.前述權(quán)利要求1-21任一項的抗感染劑在治療或預防感染性疾病中的用途。28.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中所述抗感染劑以臨床有關(guān)量使用或施用。29.根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中所述抗感染劑以產(chǎn)生低于20.0mg/1的穩(wěn)態(tài)血清濃度的臨床有關(guān)量來使用或施用。30.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其中所述的穩(wěn)態(tài)血清濃度在0.01嗎/1至低于20.0mg/l的間隔內(nèi)。31.根據(jù)前述權(quán)利要求27-30任一項的用途，其中所述的抗感染劑用作唯一的抗感染劑。32.根據(jù)前述4又利要求1-21任一項的抗感染劑，其中所述的感染性疾病是由感染物引起的。33.根據(jù)權(quán)利要求32的抗感染劑，其中所述的感染物是耐藥的。34.根據(jù)權(quán)利要求33的抗感染劑，其中所述的感染物是多重耐藥的。35.在受治療者中治療或預防感染性疾病的方法，所述方法包括給所述的受治療者施用通式(I)的抗感染劑或其代謝物或鹽，<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>V選自S、S02、SO、O或NH;W為C-CH;n為l至6的整數(shù)；X各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、M、硝基、任選被取代的d-6烷基和任選被取代的d—6烷氧基；R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs、R9、Rio、R11、Ri3和R"各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的d，6烷基、任選被取代的Cw鏈烯基、任選被取代的C^炔基和任選被取代的Cw烷氧基、任選被取代的Cw鏈烯基氧基、氯基、任選被取代的C"烷^JJ1基、任選被取代的c"烷基羰基、甲?；?、任選被取代的c"烷基磺?；被?、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基氧基M、任選被取代的芳基氧基、任選被取代的芳基羰基、任選被取代的芳基氨基、芳基磺?；鵍LS、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基氧基羰基、任選被取代的雜芳基氧基、任選被取代的雜芳基羰基、任選被取代的雜芳基氨基、雜芳基磺?；被?、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜環(huán)基氧基羰基、任選被取代的雜環(huán)基氧基、任選被取代的雜環(huán)基l基、任選被取代的雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、單-和二-(c^烷基)氨基、氨曱?；?和二-(d-6烷基)氨基羰基、^J^-c"烷基-JliJ^、單-和二-(c"烷基)氨基-c"烷基-Ma^、c"烷基羰基氨基、M-C^烷基-g氨基、單-和二-(CL6烷基)氨基-CL6烷基-羰基氨基、氨基-Cw烷基-氨基、單-和二-(d-6烷基)氨基-CL6烷基-氨基、総、胍基、脲基、c"烷?；?、c"烷基磺酰基、c^烷基亞磺絲、C^烷基磺酰基氧基、M磺?；?、單-和二-(d-6烷基)^磺?；腿芜x被取代的C^烷硫基；且Ru為氫、羥基、氨基、硝基、鹵素、CH2Y、CHY2和CY3，其中Y各自單獨地選自氫、羥基、氨基、硝基或面素。36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所迷抗感染劑如權(quán)利要求1-21任一項中所定義。37.根據(jù)權(quán)利要求35或36的方法，其中所述抗感染劑如權(quán)利要求27-31任一項中所定義的那樣施用。38.根據(jù)權(quán)利要求35-37任一項的方法，其中所述的感染性疾病是由感染物引起的。39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述的感染物如權(quán)利要求33或34中所定義。40.藥物組合物，包含權(quán)利要求l-22任一項的抗感染劑以及至少一種可藥用的載體或賦形劑。41.根據(jù)權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述的組合物不包含另外的抗感染劑。42.根據(jù)權(quán)利要求35或36的藥物組合物，其中所述的組合物為單位劑量形式。43.根據(jù)權(quán)利要求42的藥物組合物，其中所述的組合物為片劑形式。44.根據(jù)權(quán)利要求43的藥物組合物，其中所述的組合物為無菌溶液形式。全文摘要本發(fā)明涉及適宜用作抗感染劑、特別是適宜用于治療感染性疾病的某些噻噸衍生物和吩噻嗪衍生物。本發(fā)明還涉及包含所述抗感染劑的組合物。文檔編號A61P33/00GK101594869SQ200880001796公開日2009年12月2日申請日期2008年1月7日優(yōu)先權(quán)日2007年1月5日發(fā)明者B·K·吉威克曼申請人:Bkg制藥有限公司