專利名稱：取代的吡喃酮酸衍生物用于治療代謝綜合征的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以其外消旋體、外消旋混合物和純對(duì)映體、以及其非對(duì)映體和混合物形式的式I化合物的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及其中R1和R2為氫的式I化合物作為藥物的用途。
烷基表示含有一個(gè)或多個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴，例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、異丙基、異丁基、新戊基、叔丁基、己基。
所述烷基可被適宜的基團(tuán)取代一次或多次，所述基團(tuán)例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、雜環(huán)基、O-(C1-C6)-烷基、O-COO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)基、PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N[((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基]、SO2-N[((C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)基]、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán)基))2，其中n可為0-6且所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多三次； C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；H-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(雜環(huán)基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán)基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(條環(huán)基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)基，其中n可為0-6，其中所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次。
鏈烯基表示含有兩個(gè)或多個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴，例如乙烯基、烯丙基、戊烯基。
所述鏈烯基可被適宜的基團(tuán)取代一次或多次，所述基團(tuán)例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-炔基、芳基、雜環(huán)基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)基； PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán)基)2，其中n可為0-6且所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次； C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；H-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(雜環(huán)基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán)基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)基，其中n可為0-6，其中所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次。
炔基表示含有兩個(gè)或多個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴，例如乙炔基、丙炔基、己炔基。
炔基可被適宜的基團(tuán)取代一次或多次，所述基團(tuán)例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C10)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)基； PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán)基)2，其中n可為0-6且所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次； C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(雜環(huán)基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán)基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)基，其中n可為0-6，其中所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次。
芳基表示苯基、萘基、聯(lián)苯基、四氫萘基、α-或β-四氫萘酮、茚滿基或茚滿-1-酮基。
芳基可被適宜的基團(tuán)取代一次或多次，所述基團(tuán)例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、SF5、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)基、PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán)基)2，其中n可為0-6且所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、SF5、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次； C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(雜環(huán)基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán)基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)基，其中n可為0-6，其中所述芳基或雜環(huán)基可被下述取代1至3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
環(huán)烷基表示包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)且是飽和或部分不飽和(含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵)形式的環(huán)系統(tǒng)，其僅由碳原子組成，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基或金剛烷基。
環(huán)烷基可被適宜的基團(tuán)取代一次或多次，所述基團(tuán)例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)基； PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán)基)2，其中n可為0-6且所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次； C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(雜環(huán)基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán)基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)基，其中n可為0-6，其中所述芳基或雜環(huán)基可被下述取代1至3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
雜環(huán)、雜環(huán)基或雜環(huán)基團(tuán)表示環(huán)和環(huán)系統(tǒng)，其除碳之外，還包含雜原子例如氮、氧或硫。這種定義還包括其中雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)與苯核稠合的環(huán)系統(tǒng)。
適宜的雜環(huán)基或“雜環(huán)基團(tuán)”為吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]-四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基(Phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基(purynyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基(azocanyl)和呫噸基。
吡啶基代表2-、3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。
還包括這些化合物相應(yīng)的N-氧化物，即例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
還包括苯并稠合一次或多次的這些雜環(huán)的衍生物。
雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可被適宜的基團(tuán)取代一次或多次，所述基團(tuán)例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)基； PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán)基)2，其中n可為0-6且所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次； C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；H-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(雜環(huán)基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán)基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)基，其中n可為0-6，其中所述芳基或雜環(huán)基可被下述取代1至3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、SF5、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
因?yàn)樗帉W(xué)上可接受的鹽在水中的溶解度大于原始或基礎(chǔ)化合物在水中的溶解度，所以它們特別適于醫(yī)學(xué)應(yīng)用。這些鹽必須含有藥學(xué)上可接受的陰離子或陽(yáng)離子。適宜的藥學(xué)上可接受的式I化合物的酸加成鹽是無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸、硫酸的鹽和有機(jī)酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、羥乙酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸、以及L-抗壞血酸、水楊酸、1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮和6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物的鹽。氯鹽特別優(yōu)選用于醫(yī)學(xué)目的。適宜的藥學(xué)上可接受的堿性鹽為銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)。
具有藥學(xué)上不可接受的陰離子的鹽，作為用于制備或純化藥學(xué)上可接受鹽和/或用于非治療應(yīng)用例如體外應(yīng)用的有用中間體，同樣屬于本發(fā)明的范圍。
式I化合物還可以以各種多晶型形式、例如以無(wú)定形和結(jié)晶多晶型形式存在。式I化合物的所有多晶型形式屬于本發(fā)明的范圍，且是本發(fā)明的進(jìn)一步方面。
在下文中所有提及的“式(I)化合物”是指如上所述的式(I)化合物和如本文所述的它們的鹽與溶劑合物。
式(I)化合物還可與其他活性成分組合施用。
實(shí)現(xiàn)期望的生物效應(yīng)所必需的式(I)化合物的量取決于很多因素，例如所選的特定化合物、預(yù)期用途、施用方式和患者的臨床條件。日劑量的范圍一般為0.3mg至100mg(通常為3mg至50mg)每天每千克體重，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量的范圍可為例如0.3mg至1.0mg/kg，其可適宜地以10ng至100ng每千克每分鐘的輸注形式施用。用于這些目的的適宜的輸注溶液可包括例如0.1ng至10mg、通常為1ng至10mg每微升。單劑量可包括例如1mg至10g活性成分。因此，注射安瓿可包括例如1mg至100mg，且可口服施用的單劑量制劑例如膠囊或片劑可包括例如1.0至1000mg、通常為10至600mg。關(guān)于上可接受的鹽，前述重量數(shù)據(jù)是指源于所述鹽的苯并硫氮雜

離子的重量。對(duì)于上述病癥的預(yù)防或治療，式(I)化合物可以以化合物本身使用，但是它們優(yōu)選為含有可接受載體的藥物組合物的形式。當(dāng)然，所述載體必須是可接受的，意即與組合物的其他成分是可相容的且對(duì)患者的健康無(wú)害。載體可以是固體或液體或兩者，且優(yōu)選與化合物配制成單劑量、例如片劑，其可包括0.05％至95％重量的活性成分。同樣可存在其他藥學(xué)活性物質(zhì)，包括其他式(I)化合物。本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)一種已知的藥學(xué)方法制備，所述方法基本上由混和活性成分與藥理上可接受的載體和/或賦形劑組成。
本發(fā)明的藥物組合物為適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))施用的那些藥物組合物，盡管最適宜的施用方式在每種個(gè)案中取決于待治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及在每種情況中使用的式(I)化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩慢釋放制劑也屬于本發(fā)明的范圍。優(yōu)選抗酸和抗胃液制劑。適宜的抗胃液包衣包括醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適宜的用于口服施用的藥學(xué)化合物可以為獨(dú)立單位的形式，例如膠囊、扁囊、可吮吸片劑或片劑，每種所述形式包含確定量的式(I)化合物；粉末或顆粒、在水性或非水性液體中的溶液或懸液；或者為水包油或油包水乳劑。如上所述，這些組合物可通過(guò)任何適宜的藥學(xué)方法制備，所述方法包括其中將活性成分和載體(其可由一種或多種額外的成分組成)接觸的步驟。組合物一般通過(guò)均勻和均質(zhì)混合活性成分與液體和/或細(xì)粒固體載體來(lái)制備，如有必要，之后將產(chǎn)物成形。因此，例如片劑可通過(guò)壓制或模制化合物的粉末或顆粒、酌情與一種或多種額外的成分來(lái)制備。壓制片劑可通過(guò)在適宜的機(jī)器中將酌情與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑混合的自由流動(dòng)形式例如粉末或顆粒的化合物壓片來(lái)制備。模制片劑可通過(guò)在適宜的機(jī)器中將以粉末形式且用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的化合物模制來(lái)制備。
適于經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式(I)化合物和調(diào)味劑、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的可吮吸片劑，和在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有所述化合物的錠劑。
適于胃腸外施用的藥物組合物優(yōu)選包括式(I)化合物的無(wú)菌水性制劑，其優(yōu)選與預(yù)期受者的血液是等張的。優(yōu)選靜脈內(nèi)施用這些制劑，盡管施用還可通過(guò)皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射進(jìn)行。這些制劑優(yōu)選可通過(guò)將化合物與水混合、使所得溶液無(wú)菌且與血液等張來(lái)制備?？勺⑸涞谋景l(fā)明組合物一般包含0.1至5％重量的活性化合物。
適于直腸施用的藥物組合物優(yōu)選為單劑量栓劑的形式。這些可通過(guò)將式(I)化合物和一種或多種常規(guī)的固態(tài)載體如可可脂混合并將所得混合物成形來(lái)制備。
適于在皮膚上局部使用的藥物組合物優(yōu)選為軟膏、乳膏、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣溶膠或油的形式?？墒褂玫妮d體為凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇及這些物質(zhì)中的兩種或多種的組合?；钚猿煞忠话阋运鼋M合物的0.1至15％、例如0.5至2％重量的濃度存在。
透皮施用也是可能的。適于透皮使用的藥物組合物可以為單一硬膏劑的形式，其適于與患者的表皮長(zhǎng)期緊密接觸。這些硬膏劑適宜地含有在水溶液中的活性成分，其酌情緩沖、溶于和/或分散于黏合劑中或分散于聚合物中。適宜的活性成分濃度為約1％至35％，優(yōu)選為約3％至15％。一種特殊的可能性是通過(guò)例如在Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述的電轉(zhuǎn)運(yùn)或離子電滲療法釋放活性成分。
適用于組合產(chǎn)品的其他活性成分為在Rote Liste 2006，第12章中提及的所有抗糖尿病劑。它們可與本發(fā)明的式I化合物組合以特別用于效應(yīng)的協(xié)同改善?；钚猿煞纸M合的施用可通過(guò)向患者單獨(dú)施用各活性成分或以其中多個(gè)活性成分存在于一個(gè)藥物制劑中的組合產(chǎn)品形式進(jìn)行。下文列出的大多數(shù)活性成分在USP美國(guó)藥名和國(guó)際藥名詞典(USP Dictionary ofUSAN and International Drug Names)，US藥典，Rockville 2001中公開(kāi)。
抗糖尿病劑包括胰島素和胰島素衍生物，例如

(參見(jiàn)www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰島素(參見(jiàn)US 6,221,633)、GLP-1衍生物例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公開(kāi)的那些，和口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分優(yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動(dòng)劑、鉀通道開(kāi)放劑例如在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中所公開(kāi)的那些、胰島素敏化劑、參與刺激葡糖異生和/或糖原分解的肝酶抑制劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、改變脂質(zhì)代謝的化合物如抗高血脂活性成分和抗血脂活性成分、減少食物攝取的化合物、PPAR和PXR激動(dòng)劑和作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)、帕馬苷(pamaqueside)、或與PCT/EP 2004/00269、PCT/EP 2003/05815、PCT/EP 2003/05814、PCT/EP 2003/05816、EP 0114531、US 6,498,156中所述的化合物組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與PPARγ激動(dòng)劑例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與PPARα激動(dòng)劑例如GW 9578、GW 7647組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與混合型PPARα/γ激動(dòng)劑例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847或如PCT/US 2000/11833、PCT/US 2000/11490、WO 03/020269中所述的那些激動(dòng)劑組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與貝特類如例如非諾貝特、氯貝丁酯或苯扎貝特組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與MTP抑制劑例如英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑(參見(jiàn)例如US 6,245,744或US 6,221,897)例如HMR 1741組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與CETP抑制劑例如JTT-7051組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與聚合物型膽汁酸吸附劑例如考來(lái)烯胺、考來(lái)維侖(colesevelam)組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見(jiàn)US6,342,512)如HMR1171、HMR1586組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑例如阿伐麥布(avasimibe)組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與抗氧化劑例如OPC-14117組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑例如NO-1886組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與ATP檸檬酸裂解酶抑制劑例如SB-204990組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑例如BMS-188494組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑例如CI-1027或煙酸組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑例如奧利司他組合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與磺酰脲類例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪(glipizide)或格列美脲(glimepiride)組合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合施用。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類例如瑞格列奈組合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮類例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或在Reddy博士研究基金會(huì)的WO97/41097中所公開(kāi)的化合物、特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮組合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與α-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖組合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與腺苷A1激動(dòng)劑例如在EP 0912520或PCT/EP06749中所述的那些組合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈組合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合施用，例如與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合施用。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式I化合物與下述組合施用CART調(diào)節(jié)劑(參見(jiàn)“可卡因-安非他明調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空”，Asakawa，A等人，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}酰胺鹽酸鹽(CGP 71683A))、MC4激動(dòng)劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(WO 01/91752))、阿立新(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動(dòng)劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸鹽(WO 00/63208))；TNF激動(dòng)劑、CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocortin))、尿皮質(zhì)素激動(dòng)劑、β3激動(dòng)劑(例如1-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451))、CB1(大麻素受體1)受體拮抗劑(例如利莫那班(rimonabant)或WO 02/28346中提及的活性成分、MSH(黑素細(xì)胞刺激激素)激動(dòng)劑、CCK-A激動(dòng)劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525))、血清素重?cái)z取抑制劑(例如右芬氟拉明)、混合型血清素能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激動(dòng)劑例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO 01/09111)、鈴蟾肽激動(dòng)劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、生長(zhǎng)激素(例如人生長(zhǎng)激素)、生長(zhǎng)激素釋放化合物(6-芐基氧基-1-(2-二異丙基氨基乙基氨基甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激動(dòng)劑(參見(jiàn)例如EP 0 462 884)、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素(leptin)激動(dòng)劑(參見(jiàn)例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.“瘦素激動(dòng)劑作為潛在的治療肥胖癥的方法”，Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激動(dòng)劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO 00/40569)、PPAR調(diào)節(jié)劑(例如WO 00/78312)、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動(dòng)劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其他活性成分為瘦素；參見(jiàn)例如“瘦素的治療用途的前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其他活性成分為右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其他活性成分為芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其他活性成分為西布曲明。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其他活性成分為奧利司他。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其他活性成分為馬吲哚(mazindol)或芬特明。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，其他活性成分為利莫那班。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與填充劑、優(yōu)選不溶性填充劑(參見(jiàn)例如角豆(carob)/

(Zunft H J等人，“用于治療高膽固醇血癥的角豆?jié){制劑”，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6).Caromax是含角豆的產(chǎn)品，其得自Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industriepark

65926Frankfurt/Main))組合施用。與

的組合可能在一種制劑中，或通過(guò)單獨(dú)施用式I化合物和

就此而論，

也可以以食品的形式例如烘烤食品或穆茲利快餐(muesli bars)施用。
應(yīng)理解，本發(fā)明化合物與上述化合物中的一種或多種和任選地一種或多種其他藥理活性物質(zhì)的每種適宜組合被認(rèn)為是屬于本發(fā)明賦予的保護(hù)范圍。


然而，下面詳述的實(shí)施例有助于說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。







式I化合物適于治療代謝綜合征(參見(jiàn)Datamonitor 11/2002，第2章，第19-32頁(yè))，適于糖尿病前期治療和適于預(yù)防2型糖尿病。它們特別適于治療糖尿病性血脂異常。糖尿病性血脂異常表現(xiàn)為血漿甘油三酯升高、HDL膽固醇減少且通常LDL水平升高。由于高致動(dòng)脈粥樣化效應(yīng)的小的、密集LDL膽固醇顆粒的發(fā)生率增加，糖尿病性血脂異常是嚴(yán)重的心血管危險(xiǎn)因子。
這些化合物進(jìn)一步適于治療和/或預(yù)防 1. -脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙、 -其中涉及胰島素抵抗的障礙； -高血糖癥； -胰島素抵抗的改善； -葡萄糖耐量的改善； -胰腺β細(xì)胞的保護(hù)； -大血管和微血管障礙的預(yù)防； -血脂異常及其后遺癥，例如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血管障礙等，特別如(但不限于此) -肥胖癥(過(guò)重)，包括腹部肥胖癥； -血栓形成、高凝和血栓形成前階段(動(dòng)脈和靜脈)； -高血壓； -心力衰竭，例如(但不限于此)下述的心肌梗塞、高血壓性心臟病或心肌病變； 2.其他障礙或病癥，其中例如涉及炎性反應(yīng)或細(xì)胞分化 -動(dòng)脈粥樣硬化，例如(但不限于此)冠狀動(dòng)脈硬化，包括心絞痛或心肌梗塞，中風(fēng)； -血管再狹窄或再閉塞； -慢性炎性腸病，例如局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎； -胰腺炎； -其他炎性癥狀； -視網(wǎng)膜病變； -脂肪細(xì)胞腫瘤； -脂肪細(xì)胞癌，例如脂肪肉瘤； -實(shí)體瘤和贅生物，例如(但不限于此)胃腸道癌、肝癌、膽管癌和胰腺癌、內(nèi)分泌腫瘤、肺癌、腎癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等； -急性和慢性骨髓增生障礙和淋巴瘤； -血管生成； -神經(jīng)變性障礙； -阿爾茨海默病； -多發(fā)性硬化； -帕金森?。? -紅斑鱗屑性皮膚病(erythemato-squamous dermatoses)，例如牛皮癬； -尋常痤瘡； -由PPAR調(diào)節(jié)的其他皮膚障礙和皮膚病學(xué)病癥； -濕疹和神經(jīng)性皮炎； -皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎； -角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光誘導(dǎo)性角化病或毛囊角化??； -癜痕疙瘩(keloid)和癜痕疙瘩預(yù)防； -疣，包括濕疣或尖銳濕疣； -人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染，例如性病濕疣、病毒性疣例如傳染性軟疣(molluscum contagiosum)、粘膜白斑病(leukoplakia)； -丘疹皮膚病，例如地衣丘疹(lichen planus)； -皮膚癌，例如基底細(xì)胞癌、黑素瘤和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤； -局部良性表皮腫瘤，例如角皮病、表皮痣； -凍瘡(chilblains)； -高血壓； -X綜合征； -多囊性卵巢綜合征(PCOS)； -哮喘； -骨性關(guān)節(jié)炎； -紅斑狼瘡(LE)或炎性風(fēng)濕病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎； -血管炎； -消瘦(惡病質(zhì)) -痛風(fēng) -缺血/再灌注綜合征 -急性呼吸窘迫綜合征(ARDS) 式I化合物例如可在下述制劑中配制 實(shí)施例A 每粒膠囊包含100mg活性成分的軟明膠膠囊 每粒膠囊 活性成分 100mg 從椰子脂中分餾的甘油三酯混合物400mg 膠囊內(nèi)容物500mg 實(shí)施例B 每5ml包含60mg活性成分的乳劑 每100ml乳劑 活性成分1.2g 中性油 適量 羧甲基纖維素鈉 0.6g 聚氧乙烯硬脂酸酯適量 純甘油 0.2至2.0g 調(diào)味劑 適量 水(去離子水或蒸餾水)加至100ml 實(shí)施例C 每枚栓劑包含40mg活性成分的直腸藥物形式 每枚栓劑 活性成分40mg 栓劑基質(zhì)加至2g 實(shí)施例D 每片包含40mg活性成分的片劑 每片 乳糖600mg 玉米淀粉300mg 可溶性淀粉 20mg 硬脂酸鎂40mg 1000mg 實(shí)施例E 每片包衣片包含50mg活性成分的包衣片 每片包衣片 活性成分 50mg 玉米淀粉 100mg 乳糖 60mg 磷酸氫鈣(sec.calcium phosphate)30mg 可溶性淀粉 5mg 硬脂酸鎂 10mg 膠態(tài)二氧化硅 5mg 260mg 實(shí)施例F 下述處方適于制備硬明膠膠囊的內(nèi)容物 a)活性成分 100mg 玉米淀粉 300mg 400mg b)活性成分 140mg 乳糖 180mg 玉米淀粉 180mg 500mg 實(shí)施例G 滴劑可使用下述處方制備(1ml中100mg活性成分＝20滴) 活性成分 10g 苯甲酸甲酯 0.07g 苯甲酸乙酯 0.03g 乙醇，96％ 5ml 去礦質(zhì)水 加至100ml 式I化合物的活性如下測(cè)試 生物試驗(yàn)?zāi)Ｐ? 對(duì)完整動(dòng)物(小鼠、大鼠、倉(cāng)鼠或狗)測(cè)試了效果在禁食期(例如約16小時(shí))后，施用所述物質(zhì)(例如經(jīng)口(p.o.)、靜脈內(nèi)(iv.)、腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c.))，且在有或沒(méi)有內(nèi)源性脂解作用的其他刺激下(例如通過(guò)快速濃注2mg/kg i.p.異丙腎上腺素)，通過(guò)例如在經(jīng)口施用后15分鐘、30、60、120分鐘等獲得血樣(例如通過(guò)眼框后血液取樣)，并通過(guò)臨床化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法(例如L.ThomasLabor und Diagnose，第2版，MedizinischeVerlagsgesellschaft，Marburg/L.1984；ISBN 3-921320-10-9)分析，基于所釋放的游離脂肪酸(FFA)、甘油和甘油三酯，確定測(cè)試物質(zhì)對(duì)脂解的作用。通過(guò)與受相應(yīng)處理的對(duì)照動(dòng)物的脂解速率比較，分析抑制劑對(duì)脂解的抑制。
實(shí)施例1以3mg/kg的劑量經(jīng)口施用，由此脂解被明顯減少，這可以由游離脂肪酸(FFA)、甘油和甘油三酯的減少來(lái)顯示。




實(shí)施例47以1mg/kg的劑量經(jīng)口施用，由此脂解被明顯減少，這可以由游離脂肪酸(FFA)、甘油和甘油三酯的減少來(lái)顯示。



實(shí)施例48以10mg/kg的劑量經(jīng)口施用，由此脂解被明顯減少，這可以由游離脂肪酸(FFA)、甘油和甘油三酯的減少來(lái)顯示。




實(shí)施例50以3mg/kg的劑量經(jīng)口施用，由此脂解被明顯減少，這可以由游離脂肪酸(FFA)、甘油和甘油三酯的減少來(lái)顯示。



“n”代表動(dòng)物數(shù)。測(cè)試了Wistar大鼠。
G蛋白偶聯(lián)受體HM74a(GPR109a)的激動(dòng)劑引起環(huán)磷腺苷(cAMP)的減少和脂肪細(xì)胞中脂解的抑制(S.Offermanns，Trends in Pharm Sciences2006，27，384-390)。
激活受體HM74a的化合物適于治療由HM74a激動(dòng)劑所調(diào)節(jié)的疾病。
式I化合物的活性在下述測(cè)定法中測(cè)試 用重組細(xì)胞的體外功能測(cè)定法 功能測(cè)試測(cè)定法借助于FLIPR技術(shù)(“熒光成像板讀數(shù)器(FluorescenceImaging Plate Reader)”，Molecular Devices Corp.)進(jìn)行。為此目的，測(cè)定了表達(dá)GPCR HM74A(尼克酸受體)和雜交G蛋白Gα6qi4myr(參見(jiàn)例如DE專利申請(qǐng)10033353)兩者的重組HEK293細(xì)胞中Ca2+細(xì)胞內(nèi)濃度的激動(dòng)劑誘導(dǎo)的變化。
對(duì)于研究而言，將細(xì)胞接種于96孔微孔板(60000細(xì)胞/孔)，使其生長(zhǎng)過(guò)夜。去除介質(zhì)，將細(xì)胞在含有熒光染料Fluo-4的緩沖液中孵育。在用染料負(fù)載后，洗滌細(xì)胞，加入測(cè)試物質(zhì)，在FLIPR裝置中測(cè)量細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的變化。結(jié)果已顯示為相對(duì)于對(duì)照的變化％(0％沒(méi)有加入測(cè)試物質(zhì)；100％加入1μM參比激動(dòng)劑尼克酸)，用于計(jì)算劑量/活性曲線和確定EC50值。
表2生物活性 合成 實(shí)施例1的化合物購(gòu)自化學(xué)品零售商(ABCR GmbH KG，Karlsruhe，德國(guó))。
5-(4-甲基芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(實(shí)施例2)的合成
將500mg 5-羥基-2-羥甲基吡喃-4-酮(曲酸)溶解于20ml DMF，加入0.47ml 4-甲基芐基溴和0.97g碳酸鉀，在室溫將混合物攪拌17小時(shí)。加入50ml二氯甲烷；用70ml氯化銨在水中的飽和溶液萃取反應(yīng)溶液。分離出有機(jī)相，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于100ml乙腈，加入2.4ml 25gCrO3和25ml H2SO4在100ml水中的溶液。1.5小時(shí)之后，將100ml甲基叔丁基醚加入至反應(yīng)溶液中。然后，將反應(yīng)溶液萃取5次，每次用100ml 1摩爾HCl溶液。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。然后粗產(chǎn)物通過(guò)HPLC(Agilent-制備型-C18；流動(dòng)相MeCN/H2O/TFA)純化。這得到63mg(0.263mmol)5-(4-甲基芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸，為無(wú)色蠟。LCMSm＝261.12(M+H)+。
類似于這種一般操作，用曲酸開(kāi)始，合成實(shí)施例3-15和23-35的化合物。
5-(4-甲基芐氧基)-4-氧代-6-丙烯基-4H-吡喃-2-甲酸(實(shí)施例16)的合成
將5.00g 5-羥基-2-羥甲基吡喃-4-酮(曲酸)溶解于50ml DMF，加入3.22ml烯丙基溴和9.73g碳酸鉀，在室溫將混合物攪拌4小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將反應(yīng)溶液的體積減至20ml，加入250ml乙酸乙酯和30ml水。分離出有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將粗產(chǎn)物溶于40ml甲苯中，在回流下加熱16小時(shí)。冷卻，導(dǎo)致無(wú)色沉淀物的生成，將其濾出，用20ml冷甲苯洗滌。這得到5.13g 2-烯丙基-3-羥基-6-羥甲基吡喃-4-酮，為無(wú)色固體。LCMSm＝183(M+H)+。
類似于實(shí)施例2化合物的合成，將2-烯丙基-3-羥基-6-羥甲基吡喃-4-酮轉(zhuǎn)化成5-(4-甲基芐氧基)-4-氧代-6-丙烯基-4H-吡喃-2-甲酸。LCMSm＝345.10(M+HCOO-)。
類似于這種一般操作，用曲酸開(kāi)始，合成實(shí)施例17-20和36的化合物。
5-(4-甲基芐氧基)-4-氧代-6-丙基-4H-吡喃-2-甲酸(實(shí)施例21)的合成
將5.00g 5-羥基-2-羥甲基吡喃-4-酮(曲酸)溶解于50ml DMF，加入3.22ml烯丙基溴和9.73g碳酸鉀，在室溫將混合物攪拌4小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將反應(yīng)溶液的體積減至20ml，加入250ml乙酸乙酯和30ml水。分離出有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將粗產(chǎn)物溶于40ml甲苯中，在回流下加熱16小時(shí)。冷卻，導(dǎo)致無(wú)色沉淀物的生成，將其濾出，用20ml冷甲苯洗滌。將所得固體溶解于25ml甲醇中，加入350mg碳載鈀(10％)，在氫氣氛下(1.5bar)將混合物在高壓釜中攪拌24小時(shí)。濾出碳載鈀，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)溶液。這得到5.04g 2-丙基-3-羥基-6-羥甲基吡喃-4-酮，為無(wú)色固體。LCMSm＝185(M+H)+。
類似于實(shí)施例2化合物的合成，將2-丙基-3-羥基-6-羥甲基吡喃-4-酮轉(zhuǎn)化成5-(4-甲基芐氧基)-4-氧代-6-丙基-4H-吡喃-2-甲酸。LCMSm＝303.13(M+H)+。
類似于這種一般操作，用曲酸開(kāi)始，合成實(shí)施例22的化合物。
5-丙基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(實(shí)施例48)的合成
將16.7g 5-羥基-2-羥甲基吡喃-4-酮(曲酸)懸浮于200ml二氯甲烷中，加入15.8ml 3，4-二氫-2H-吡喃和160mg甲苯磺酸。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，萃取兩次，每次用100ml 2摩爾NaOH水溶液。使用NaH2PO4飽和水溶液將水溶液調(diào)節(jié)至pH＝7，用200ml二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將所得產(chǎn)物溶解于200ml二氯甲烷，冷卻至0℃，然后加入14ml吡啶和17.6ml三氟甲磺酸酐。16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用200ml NH4Cl飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，通過(guò)快速色譜法(流動(dòng)相乙酸乙酯/庚烷)純化。這得到20.1g三氟甲磺酸4-氧代-6-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-4H-吡喃-3-基酯，為無(wú)色固體。
將1.5g三氟甲磺酸4-氧代-6-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-4H-吡喃-3-基酯溶解于40ml甲苯中，加入47mg醋酸鈀(II)、260mg BINAP、2.73g碳酸銫和442mg正丙基代硼酸。在100℃將反應(yīng)混合物加熱6小時(shí)。濾出固體，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)混合物。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(流動(dòng)相乙酸乙酯/庚烷)純化，然后溶解于20ml乙腈，加入2.7ml 25g CrO3和25ml H2SO4在100ml水中的溶液。1小時(shí)后，將100ml甲基叔丁基醚加至反應(yīng)溶液。然后將反應(yīng)溶液萃取兩次，每次用30ml 1摩爾HCl溶液。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。然后粗產(chǎn)物通過(guò)HPLC(Agilent-制備型-C18，流動(dòng)相MeCN/H2O/TFA)純化。這得到194mg(1.07mmol)5-丙基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸，為無(wú)色固體。LCMSm＝183.09(M+H)+。
類似于這種一般操作，用曲酸開(kāi)始，合成實(shí)施例42-43和實(shí)施例46-47的化合物。
類似于這種一般操作，用2-烯丙基-3-羥基-6-羥甲基-吡喃-4-酮開(kāi)始，合成化合物38。
6-丙基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(實(shí)施例37)的合成
將25.0g 2-烯丙基-3-羥基-6-羥甲基吡喃-4-酮溶解于500ml二氯甲烷中，加入18.4ml 3，4-二氫-2H-吡喃和182mg甲苯磺酸。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，萃取2次，每次用100ml 2摩爾NaOH水溶液。用NaH2PO4飽和水溶液將水溶液調(diào)節(jié)至pH＝7，用400ml二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將所得產(chǎn)物懸浮于222ml二氯甲烷，冷卻至0℃，加入12.8ml吡啶和22.2ml三氟甲磺酸酐。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用200ml NH4Cl飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，通過(guò)快速色譜法(流動(dòng)相乙酸乙酯/庚烷)純化。這得到15.8g三氟甲磺酸4-氧代-2-((E)-丙烯基)-6-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-4H-吡喃-3-基酯，為無(wú)色固體。
將7.00g三氟甲磺酸4-氧代-2-((E)-丙烯基)-6-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-4H-吡喃-3-基酯溶解于40.8ml DMF中，加入75.8mg醋酸鈀(II)、154mg三-(鄰甲苯基)-膦、7.07ml三乙胺和0.64ml甲酸。在60℃將反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)。
濾出固體，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)混合物。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(流動(dòng)相乙酸乙酯/庚烷)純化，然后溶解于46.7ml乙腈中，加入2.0ml 25gCrO3和25ml H2SO4在100ml水中的溶液。1小時(shí)后，將100ml甲基叔丁基醚加入至反應(yīng)溶液中。然后將反應(yīng)溶液萃取3次，每次用30ml 1摩爾HCl溶液。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。然后粗產(chǎn)物通過(guò)HPLC(Agilent-制備型-C18，流動(dòng)相MeCN/H2O/TFA)純化。這得到7mg 6-丙基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸，為無(wú)色固體。LCMSm＝183.11(M+H)+。
5-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(實(shí)施例40)的合成
將3.00g三氟甲磺酸4-氧代-6-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-4H-吡喃-3-基酯溶解于200ml THF中，加入1.09g丙烯酸乙酯、37.6mg醋酸鈀(II)、3.46ml三乙胺和102mg三-(鄰甲苯基)-膦。在80℃將溶液攪拌6小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾去除所形成的沉淀物。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮有機(jī)相，通過(guò)快速色譜法(流動(dòng)相乙酸乙酯/庚烷)純化。這得到507mg 5-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-吡喃-4-酮，將其溶解于15ml乙腈中，加入1.80ml 25gCrO3和25ml H2SO4在100ml水中的溶液。1小時(shí)后，將60ml甲基叔丁基醚加入至反應(yīng)溶液中。然后將反應(yīng)溶液萃取2次，每次用100ml 1摩爾HCl溶液。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。然后粗產(chǎn)物通過(guò)HPLC(Agilent-制備型-C18，流動(dòng)相MeCN/H2O/TFA)純化。這得到110mg5-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸，為無(wú)色固體。LCMSm＝239.09(M+H)+。
類似于這種一般操作，用曲酸開(kāi)始，合成實(shí)施例39、41、44和45的化合物。
5-(3-甲基丁基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(實(shí)施例49)的合成
將2.28g三氟甲磺酸4-氧代-6-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-4H-吡喃-3-基酯溶解于35ml THF中，在0℃加入25.46ml 3-甲基丁基溴化鋅在THF中的0.5摩爾溶液、71.44mg醋酸鈀(II)、4.15g碳酸銫和396mg BINAP。在RT將溶液攪拌1小時(shí)，然后在回流下加熱5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾去除所形成的沉淀。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮有機(jī)相。將殘余物溶解于200ml乙酸乙酯中，用100ml洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，通過(guò)快速色譜法(流動(dòng)相乙酸乙酯/庚烷)純化。這得到210mg 5-(3-甲基丁基)-2-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)吡喃-4-酮，將其溶解于20ml乙腈，加入0.75ml 25g CrO3和25ml H2SO4在100ml水中的溶液。1.5小時(shí)后，將100ml甲基叔丁基醚加入至反應(yīng)溶液中。然后將反應(yīng)溶液萃取4次，每次用50ml 1摩爾HCl溶液。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。然后粗產(chǎn)物通過(guò)HPLC(Agilent-制備型-C18，流動(dòng)相MeCN/H2O/TFA)純化。這得到35mg(0.166mmol)5-(3-甲基丁基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸，為無(wú)色蠟。LCMSm＝252.20(M+H+MeCN)+。
類似于這種一般操作，用曲酸開(kāi)始，合成實(shí)施例49-52的化合物。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其生理上可接受的鹽在制備用于治療代謝綜合征的藥物中的用途
其中
R1為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、(C1-C20)-烷基、(C3-C20)-環(huán)烷基、(C2-C20)-鏈烯基、(C2-C20)-炔基、芳基、雜環(huán)基，其中在所述(C1-C20)-烷基和(C2-C20)-鏈烯基中，一個(gè)或多個(gè)各個(gè)-CH2-或-CH-基團(tuán)可被-O-替代且其中所述烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基可被下述單取代或多取代
F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、＝O、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、環(huán)烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)基；
PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O 烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-雜環(huán)基)2，其中n＝0-6且所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(雜環(huán)基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán)基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)基，其中n＝0-6且其中所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；
為H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、(C1-C20)-烷基、(C3-C20)-環(huán)烷基、(C2-C20)-鏈烯基、(C2-C20)-炔基、芳基、雜環(huán)基，其中在所述(C1-C20)-烷基和(C2-C20)-鏈烯基中，一個(gè)或多個(gè)各個(gè)-CH2-或-CH-基團(tuán)可被-O-替代且其中所述烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基可被下述單取代或多取代
F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、＝O、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、環(huán)烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)基；
PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O 烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-雜環(huán)基)2，其中n＝0-6且所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(雜環(huán)基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán)基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)基，其中n＝0-6且所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；
或者R1和R2一起形成3元至8元芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)，其中所述芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代且所述芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)可與其他芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)稠合。
2.如權(quán)利要求1所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽在制備用于治療代謝綜合征的藥物中的用途，其中
R1為H、OH、COOH、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、芳基，其中在所述(C1-C8)-烷基和(C2-C8)-鏈烯基中，一個(gè)或多個(gè)各個(gè)-CH2-或-CH-基團(tuán)可被-O-替代且其中所述烷基、鏈烯基和芳基可被下述單取代或多取代
F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、＝O、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、環(huán)烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)基；
PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O 烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán)基)2，其中n＝0-6且芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(雜環(huán)基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán)基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)基，其中n＝0-6且所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；
R2為H、OH、COOH、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C8)-鏈烯基，其中在所述(C1-C8)-烷基和(C2-C8)-鏈烯基中，一個(gè)或多個(gè)各個(gè)-CH2-或-CH-基團(tuán)可被-O-替代且其中所述烷基、環(huán)烷基和鏈烯基可被下述單取代或多取代
F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、＝O、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、環(huán)烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)基；
PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O 烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán)基)2，其中n＝0-6且所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(雜環(huán)基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán)基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(雜環(huán)基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(雜環(huán)基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)基，其中n＝0-6，其中所述芳基或雜環(huán)基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；
或者R1和R2一起形成3元至8元芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)，其中所述芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代。
3.如權(quán)利要求1所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽在制備用于治療代謝綜合征的藥物中的用途，其中
R1為H、OH、COOH、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、芳基，其中在所述(C1-C8)-烷基和(C2-C8)-鏈烯基中，一個(gè)或多個(gè)各個(gè)-CH2-或-CH-基團(tuán)可被-O-替代且其中所述烷基、鏈烯基和芳基可被下述單取代或多取代
＝O、芳基，其中所述芳基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；
R2為H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基。
4.如權(quán)利要求1所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽在制備用于治療代謝綜合征的藥物中的用途，其中
R1為H、OH、(C1-C8)-烷基、(C2-C4)-鏈烯基，其中在所述(C1-C8)-烷基和(C2-C4)-鏈烯基中，一個(gè)或多個(gè)各個(gè)-CH2-或-CH-基團(tuán)可被-O-替代且其中所述烷基和鏈烯基可被下述單取代或多取代
＝O、芳基，其中所述芳基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；
R2為H、(C1-C8)-烷基、(C2-C4)-鏈烯基。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽在制備用于降低血漿脂質(zhì)的藥物中的用途。
6.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽在制備用于減少血漿游離脂肪酸(FFA)的藥物中的用途。
7.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽在制備用于降低血漿甘油的藥物中的用途。
8.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽在制備用于降低血漿甘油三酯的藥物中的用途。
9.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽在制備用于預(yù)防2型糖尿病的藥物中的用途。
10.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽在制備用于治療糖尿病性血脂異常的藥物中的用途。
11.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽在制備用于治療肥胖癥的藥物中的用途。
12.其中R1和R2為氫的式I化合物用作藥物的用途。
13.式I化合物及其生理上可接受的鹽
其中
R1為(C1-C8)-烷基或(C2-C4)-鏈烯基，其中在所述(C1-C8)-烷基和(C2-C4)-鏈烯基中，一個(gè)或多個(gè)各個(gè)-CH2-或-CH-基團(tuán)可被-O-替代且其中所述烷基和鏈烯基可被F單取代或多取代
R2為H。
14.如權(quán)利要求13所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽，其中
R1為(C1-C8)-烷基、(C2-C4)-鏈烯基，其中所述烷基和鏈烯基可被F單取代或多取代；
R2為H。
15.如權(quán)利要求13所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽，其中
R1為(C2-C8)-烷基，其中所述烷基可被F單取代或多取代；
R2為H。
16.如權(quán)利要求13所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽，其中
R1為(C1-C8)-烷基或(C2-C4)-鏈烯基，其中在所述(C1-C8)-烷基和(C2-C4)-鏈烯基中，一個(gè)或多個(gè)各個(gè)-CH2-或-CH-基團(tuán)可被-O-替代且其中所述烷基和鏈烯基被F單取代或多取代；
R2為H。
17.如權(quán)利要求15所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽，其中
R1為(C2-C8)-烷基，其中所述烷基被F單取代或多取代；
R2為H。
18.如權(quán)利要求1所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽在制備用于治療代謝綜合征的藥物中的用途，其中
R1為H、OH、COOH、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、芳基，其中在所述(C1-C8)-烷基和(C2-C8)-鏈烯基中，一個(gè)或多個(gè)各個(gè)-CH2-或-CH-基團(tuán)可被-O-替代且其中所述烷基、鏈烯基和芳基可被下述單取代或多取代
F、＝O、芳基，其中所述芳基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；
R2為H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基。
19.如權(quán)利要求1所述的式I化合物及其生理上可接受的鹽在制備用于治療代謝綜合征的藥物中的用途，其中
R1為H、OH、(C1-C8)-烷基、(C2-C4)-鏈烯基，其中在所述(C1-C8)-烷基和(C2-C4)-鏈烯基中，一個(gè)或多個(gè)各個(gè)-CH2-或-CH-基團(tuán)可被-O-替代且其中所述烷基和鏈烯基可被下述單取代或多取代
F、＝O、芳基，其中所述芳基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；
R2為H、(C1-C8)-烷基、(C2-C4)-鏈烯基。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的吡喃酮酸衍生物和它們生理上可接受的鹽用于制備用于治療代謝綜合征的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及其中各基團(tuán)如說(shuō)明書(shū)中所定義的式(I)化合物和它們生理上可接受的鹽用于制備用于治療代謝綜合征的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P3/00GK101600427SQ200880002393
公開(kāi)日2009年12月9日 申請(qǐng)日期2008年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月16日
發(fā)明者H·布魯莫霍普, S·施滕格林, H·霍耶爾, S·基爾普, A·赫林, T·克拉邦德, D·卡德萊特, M·烏爾曼 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特股份有限公司