專利名稱：使用黃嘌呤氧化還原酶抑制劑和抗炎劑預(yù)防痛風(fēng)突發(fā)或減少痛風(fēng)突發(fā)次數(shù)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療受試者的方法，以便預(yù)防被病癥例如高尿酸血癥、 痛風(fēng)、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、'f曼性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)疾病、痛風(fēng)石痛風(fēng)(tophaceous gout)、尿酸性腎病和/或腎石病折磨的受試者中的痛風(fēng)突發(fā)或減少痛風(fēng) 突發(fā)的次數(shù)至少六個(gè)月的時(shí)期。更具體地，本發(fā)明涉及給藥需要其的 受試者治療有效量的至少 一種黃噪呤氧化還原酶抑制化合物或其鹽和 至少一種抗炎劑至少六(6)個(gè)月。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種最古老的已知類型的關(guān)節(jié)炎。痛風(fēng)是 在公元前2460年被埃及人第一次確定的，接著在公元前5世紀(jì)祐_ Hippocrates證實(shí)，其將該病稱為"不能行走的疾病"。后來，由于其 與豐富的食物和醇消耗相關(guān)，痛風(fēng)被稱為"國(guó)王的疾病"。
現(xiàn)今，痛風(fēng)被認(rèn)為是一種以高尿酸血癥和急性關(guān)節(jié)炎癥的復(fù)發(fā)性 發(fā)作為特征的疾病，急性關(guān)節(jié)炎是由呈單鈉鹽的尿酸鹽在過飽和組織 液中的關(guān)節(jié)內(nèi)沉積引起。其為急性單關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎最常見的原因。實(shí)際 上，估計(jì)痛風(fēng)影響5百萬之多的美國(guó)人一其為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎影響人 數(shù)的兩倍。雖然據(jù)估計(jì)在男性和女性中痛風(fēng)的總發(fā)病率低于l%(Pal, B. 等人，Clin. Rheumatol, 19:21-25(2000), Terkeltaub, R.A., N. Engl. J. Med., 349(17): 1647-1655(2003)),白種男性擔(dān)負(fù)該疾病的主要負(fù)擔(dān)，累 積發(fā)病率為8.6%。 (Roubenoff, R.,等人，JAMA, 266: 3004-3007 (1991))。 除了性別之外，遺傳也在痛風(fēng)危險(xiǎn)中起作用。特別地，在美國(guó)，痛風(fēng) 的家族發(fā)病率為6至18%。 (Porter, R., Bull Hist Med., 68:1-28 (1994))。 在痛風(fēng)患者的高尿酸血癥親屬中，痛風(fēng)的發(fā)病率平均為20%。 (Smyth,C丄，Metabolism, 6:218-229 (1957))。
存在解釋痛風(fēng)患病率升高的多種理論。這些包括呈上升趨勢(shì)的肥 胖癥(估計(jì)60%的美國(guó)人超重)、老年人群、代謝性綜合征及其要素(例 如高血壓、高脂血癥、葡萄糖耐量降低)的發(fā)病率增長(zhǎng)、患有終末期腎 病的個(gè)體的數(shù)量增加、和可以減少尿酸排泄的藥物(例如利尿劑和低劑 量阿司匹林)的大量使用(Bieber, J.D., Arthritis Rheum., 50(8): 2400-2414 (2004), St-Onge, M.P., Am. J. Clin. Nutr., 78:1068-1073(2003) Wallace, K丄.，J. Rh函tol., 31(8): 1582-1587(2004)， Caspi， D., Arthritis Rheum.， 43(1): 103-108(2000), Hajjar, I" JAMA, 200:199-206(2003))。最 近報(bào)道，在老年人(例如超過65歲的那些人)中，痛風(fēng)的患病率顯著增 加，或許這是持續(xù)的高尿酸血癥以及衰老的其它內(nèi)在因素(例如較高發(fā) 病率的高血壓、降低尿酸排泄的藥物的使用等)引起的結(jié)果。(Wallace, K丄.，J. Rhematol.， 31(8):1582-1587(2004))。膳食結(jié)構(gòu)的改變也被指出是 影響痛風(fēng)的發(fā)病率的因素。最近的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示痛風(fēng)的患病率增 加與肉、海鮮和醇的較大消耗有關(guān)，啤酒具有比白酒或葡萄酒更大的 危險(xiǎn)。(Choi, H.K.，等人，Lancet， 363(9417):1277-1281(2004); Choi, H.K. N. Engl. J. Med., 350(1 1):1093-1103(2004))。
如以上簡(jiǎn)單地提及的，痛風(fēng)的特征在于尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)組織中 的癥狀性沉積，結(jié)果是細(xì)胞外液的尿酸鹽過飽和、高尿酸血癥反映出 的生化偏差(血清尿酸鹽水平超過6.8 mg/dL)。然而，最初患者患有無 征狀的高尿酸血癥，指在他們受到第一次痛風(fēng)攻擊之前，這些患者血 液中的血清尿酸鹽水平升高了 一段時(shí)間。急性發(fā)作的痛風(fēng)表現(xiàn)為高炎
癥性關(guān)節(jié)炎，其通常伴有由細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的尿酸單鈉晶體運(yùn)動(dòng)引起 的關(guān)節(jié)周圍的強(qiáng)的腫脹、發(fā)紅和發(fā)熱。另外，可能出現(xiàn)發(fā)冷、低度發(fā) 熱和白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，類似于感染。這些急性發(fā)作的痛風(fēng)也稱為"痛 風(fēng)突發(fā)，，。在初期發(fā)作之后，患者可獲得無或間或痛風(fēng)發(fā)作的幾個(gè)月 或幾年的時(shí)間。在多年的痛風(fēng)發(fā)作之后，患者可發(fā)展為慢性關(guān)節(jié)炎， 其導(dǎo)致骨骼和軟骨破壞和畸形。尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)內(nèi)和關(guān)節(jié)周圍， 從而引起慢性破壞性炎性過程。
將血清尿酸鹽水平長(zhǎng)期恢復(fù)至<6.0 mg/dL典型地需要使用抗高尿 酸血癥的試劑。對(duì)于患有痛風(fēng)和一種或多種下述病癥的受試者推薦使 用降低尿酸鹽的治療劑急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)疾病、痛風(fēng)石痛風(fēng)、尿酸性腎病和/或腎石病(腎結(jié)石)。然而，用抗高尿酸血 癥的試劑治療的受試者在其最初用抗高尿酸血癥的試劑治療后，也可 能經(jīng)受一次或多次急性痛風(fēng)發(fā)作或痛風(fēng)突發(fā)。在急性痛風(fēng)發(fā)作或痛風(fēng) 突發(fā)期間，受試者典型地接受另外的治療劑，例如一種或多種抗炎劑
例如秋水仙堿或非甾體抗炎藥("NSAID")。雖然已知許多抗炎劑可用 于治療急性痛風(fēng)發(fā)作或突發(fā)，但本領(lǐng)域存在預(yù)防在治療至恢復(fù)受試者 的正常血清尿酸鹽水平期間，受試者所經(jīng)受的這些急性痛風(fēng)發(fā)作或突 發(fā)以及減少痛風(fēng)發(fā)作或突發(fā)次數(shù)的需要。
發(fā)明概述
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種預(yù)防受試者中一種或多種痛 風(fēng)突發(fā)的方法，所述方法包括下述步驟規(guī)則地給藥受試者治療有效 量的至少一種黃噤呤氧化還原酶抑制劑或其可藥用鹽和治療有效量的 至少一種抗炎劑，給藥期為至少六個(gè)月。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種預(yù)防受試者中一種或多種 痛風(fēng)突發(fā)的方法，所述方法包括下述步驟規(guī)則地給藥受試者治療有 效量的至少一種抗炎劑和治療有效量的笫二種化合物或其可藥用鹽， 給藥期為至少六個(gè)月，其中所述笫二種化合物包括下式
其中R!和R2各自獨(dú)立地為氫、羥基、COOH、未取代的或取代的 C廣C!o烷基、未取代的或取代的Crdo烷氧基、未取代的或取代的羥基 烷氧基、苯基亞磺酰基或氰基(-CN);
其中R3和R4各自獨(dú)立地為氫或如下所示的A、 B、 C或D:<formula>formula see original document page 11</formula>
其中T在R!、 R2、 R3或R4連接A、 B、 C或D至以上顯示的芳香
環(huán)，
其中Rs和R6各自獨(dú)立地為氬、羥基、COOH、未取代的或取代的 Crdo烷基、未取代的或取代的d-d。烷氧基、未取代的或取代的羥基 烷氧基、COO-葡糖苷酸(Glucoronide)或COO-硫酸酯；
其中R"7和Rs各自獨(dú)立地為氫、羥基、COOH、未取代的或取代的 Ci-do烷基、未取代的或取代的Crdo烷氧基、未取代的或取代的羥基 烷氧基、COO-葡糖苷酸或COO-硫酸酯；
其中R9為未取代的吡啶基或取代的吡啶基；和
其中Ru)為氫或低級(jí)烷基、被新戊酰氧基取代的低級(jí)烷基，并且在 每種情形下，R,。鍵合到以上顯示的1,2,4-三唑環(huán)的氮原子之一上。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種預(yù)防受試者中一種或多種 痛風(fēng)突發(fā)的方法，所述方法包括下述步驟規(guī)則地給藥受試者治療有 效量的至少 一種抗炎劑和治療有效量的第二種化合物或其可藥用鹽， 給藥期為至少六個(gè)月，其中所述笫二種化合物包括下式
■B
其中Rn和Rn各自獨(dú)立地為氬、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取 代的或未取代的苯基，或者R！!和R！2可以與它們連接的碳原子 一起形 成四-至八-元碳環(huán)；
其中1113為氫或取代的或未取代的低級(jí)烷基；
其中Rw為一個(gè)或兩個(gè)選自下述的基團(tuán)氫、閨素、硝基、取代的 或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的苯基、-01116和-30^11171117,,其中Ri6為氬、取代的或未取代的低級(jí)烷基、苯基取代的低級(jí)烷基、羧
甲基或其酯、羥乙基或其醚、或烯丙基；Rn和Rn,各自獨(dú)立地為氫或 取代的或未取代的低級(jí)烷基；
其中R!5為氫或藥用活性成酯基團(tuán)；
其中A為具有一至五個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基；
其中B為由素、氧或亞乙二硫基(ethylenedithio);
其中Y為氧、硫、氮或取代的氮；
其中Z為氧、氮或取代的氮；和
虛線指單鍵、雙鍵或兩個(gè)單鍵。
按照本發(fā)明的方法要治療的受試者可以患有 一 種或多種下述病 癥高尿酸血癥、痛風(fēng)、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)疾病、 痛風(fēng)石痛風(fēng)、尿酸性腎病或腎石病。
在上述方法中所用的抗炎劑可以為秋水仙堿或 一 種或多種非甾體 抗炎藥("NSAIDs")。按照本發(fā)明的方法用于治療受試者的NSAID可 以選自樸熱息痛、amoxiprin、貝諾酯、膽堿水楊酸鎂、二氟苯水楊 酸、faislamine、水楊酸曱酯、水楊酸鎂、雙水楊酯、雙氯芬酸、醋氯 芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、 托美丁、布洛芬、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、 洛索洛芬、萘普生、噻洛芬酸、曱芬那酸、曱氯滅酸、托芬那酸、保 泰松、阿扎丙宗、安乃近、羥保泰松、吡羅昔康、氯諾昔康、美洛昔 康、替諾昔康、塞來考昔、艾托考昔、氯美昔布、帕瑞考昔、尼美舒 利、licofelone、吲哚美辛、其可藥用鹽及其混合物。
另外，本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包括給藥受試者治療有效量的至 少一種質(zhì)子泵抑制劑("PPI")。所述PPI可以是蘭索拉唑、艾普拉唑 (ilaprazole)、奧美拉唑、替那拉唑、雷貝拉唑、艾美拉唑、泮托拉哇、 帕里拉唑(paripmzole)、來明拉唑或奈帕拉唑或其游離堿、游離酸、鹽、 水合物、酯、酰胺、對(duì)映異構(gòu)體、同分異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型 物、前藥或任意衍生物。
按照本發(fā)明的方法要治療的受試者中的痛風(fēng)突發(fā)可以;故預(yù)防的時(shí) 期為六個(gè)月、七個(gè)月、八個(gè)月、九個(gè)月、十個(gè)月、十一個(gè)月、十二個(gè) 月、十三個(gè)月、十四個(gè)月、十五個(gè)月、十六個(gè)月、十七個(gè)月、十八個(gè) 月、十九個(gè)月、二十個(gè)月、二十一個(gè)月、二十二個(gè)月、二十三個(gè)月和
12二十四個(gè)月。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物試劑盒。本發(fā)明的藥物試
劑盒包括作為活性成分的治療有效量的(1 )至少 一種黃嘌呤氧化還原 酶抑制劑；和(2)至少一種抗炎劑。任選地，所述試劑盒還可以進(jìn)一步 包括治療有效量的至少一種質(zhì)子泵抑制劑("PPI")。在本發(fā)明的試劑 盒中，所述至少一種黃噤呤氧化還原酶抑制劑和所述至少 一種抗炎劑 可以各自作為單獨(dú)的、獨(dú)立的劑型(例如但不限于至少兩個(gè)(2)劑型)提
供?？蛇x地，所述至少一種黃噪呤氧化還原酶抑制劑和所述至少一種 抗炎劑可以組合成單個(gè)統(tǒng)一的劑型。在另一個(gè)可選方案中，所述至少 一種黃噪呤氧化還原酶抑制劑、所述至少一種抗炎劑和至少一種PPI 可以各自作為單獨(dú)的、獨(dú)立的劑型(例如但不限于至少三個(gè)(3)劑型)提 供。在又一個(gè)可選方案中，所述至少一種黃噤呤氧化還原酶抑制劑、 所述至少一種抗炎劑和至少一種PPI可以組成成單個(gè)統(tǒng)一的劑型。在 另外的可選方案中，所述至少 一 種黃"票呤氧化還原酶抑制劑和至少一 種PPI可以組合成單個(gè)統(tǒng)一的劑型，并且所述至少一種抗炎劑可以作 為單獨(dú)的、獨(dú)立的劑型提供。在又一個(gè)可選方案中，所述至少一種抗 炎劑和至少一種PPI可以組成單個(gè)、統(tǒng)一的劑型，并且所述至少一種 黃噤呤氧化還原酶抑制劑可以作為單獨(dú)的、獨(dú)立的劑型提供。
在上述試劑盒中所用的至少 一 種抗炎劑可以為秋水仙或 一 種或 多種非甾體抗炎藥("NSAIDs")。在本發(fā)明的試劑盒中所用的NSAID 可以選自樸熱息痛、amoxiprin、貝諾酯、膽石威水楊酸4美、二氟苯水 楊酸、faislamine、水楊酸曱酯、水楊酸鎂、雙水楊酯、雙氯芬酸、醋 氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、 托美丁、布洛芬、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、 洛索洛芬、萘普生、噻洛芬酸、甲芬那酸、曱氯滅酸、托芬那酸、保 泰松、阿扎丙宗、安乃近、羥保泰松、吡羅昔康、氯諾昔康、美洛昔 康、替諾昔康、塞來考昔、艾托考昔、氯美昔布、帕瑞考昔、尼美舒 利、licofelone、吲哚美辛、COX-2抑制劑和其可藥用鹽及其混合物。 可以在本發(fā)明的試劑盒中使用的PPI可以為蘭索拉唑、艾普拉唑、奧 美拉唑、替那拉嗤、雷貝拉哇、艾美拉唾、泮托拉唾、pariprazole、來 明4立唑或奈帕4立唑或其游離石成、游離酸、鹽、水合物、酯、酰胺、對(duì) 映異構(gòu)體、同分異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、前藥或任意衍生物。附圖簡(jiǎn)述


圖1提供在實(shí)施例1中描述的研究的詳細(xì)示意圖。
發(fā)明詳述 定義
術(shù)語"給藥，，或"給予，，指以任何方式提供藥物(例如黃噪呤氧化 還原酶抑制劑、抗炎劑、PPI或其任意組合)給受試者或患者。給藥途 徑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方式完成。這樣的方式包括但_ 不限于口服、含服、靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、吸入等。
如本文使用的術(shù)語"別嘌醇，，指3,5,7,8-四氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-3,5,9-三烯-2-酮。
如本文使用的術(shù)語"抗炎劑"指秋水仙堿、 一種或多種非甾體抗 炎藥("NSAIDs")或其任意組合。
如本文使用的術(shù)語"可藥用的，，包括在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的部 分或化合物，其適用于接觸人和低等動(dòng)物的組織，而沒有異常毒性、 刺激、變態(tài)反應(yīng)等，且具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比例。
如本文使用的術(shù)語"受試者"指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，包括人類 或非人類。術(shù)語患者和受試者在本文中可互換地使用。
術(shù)語"治療有效量"或"預(yù)防有效量"的一種或多種藥物(即至少 一種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其鹽、至少一種抗炎劑、至少一種質(zhì) 子泵抑制劑或其任意組合)指提供預(yù)防受試者中痛風(fēng)突發(fā)或減少痛風(fēng)突 發(fā)次數(shù)至少六(6)個(gè)月的預(yù)期效果的非毒性但足量的 一種或多種藥物。 換句話說，這些術(shù)語指足量的例如一種或多種藥物組合物，其包含至 少 一種黃噤呤氧化還原酶抑制化合物、至少 一種抗炎劑和〗壬選地至少 一種PPI,所述足量為以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比例 預(yù)防受試者中痛風(fēng)突發(fā)或減少痛風(fēng)突發(fā)次數(shù)所必需的量。如同其它藥 物一樣，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的一種或多種藥物組合物的總?cè)談┝繉⒂苫?者的主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷內(nèi)確定。對(duì)于任何特定的患者而言， 具體治療有效劑量或預(yù)防有效劑量的水平將取決于多種因素，包括待 治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；使用的具體化合物的活性；使用的具體 組合物；患者的年齡、體重、 一般健康狀態(tài)、性別和飲食；使用的具 體化合物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄速率；治療的持續(xù)時(shí)間；與使用的具體化合物組合或同時(shí)使用的藥物；及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的那些普通技術(shù) 人員已知的其它因素。例如，在本領(lǐng)域技術(shù)水平內(nèi)周知的是，藥物的 開始劑量水平低于獲得期望治療效果需要的水平，逐漸增加所述劑量 直至獲得預(yù)期效果。
因此，"有效的，，或"預(yù)防的"藥物的用量將在受試者之間有變 化，取決于個(gè)體的年齡和一般狀況、具體的藥物等。因此，從來不可 能規(guī)定精確的"治療有效量，，或"預(yù)防有效量，，。然而，對(duì)任何個(gè)體 情形的合適的"治療有效量"或"預(yù)防有效量"可以由本領(lǐng)域技術(shù)人 員確定。
如本文使用的術(shù)語"質(zhì)子泵抑制劑"或"PPI"在本文中可互換地 使用，指任何具有作為11 + /1^ + -八?。棵敢种苿┑乃幚韺W(xué)活性的酸敏感性 活性劑。如果期望，PPI可以是游離堿、游離酸、鹽、酯、水合物、脫 水物、酰胺、對(duì)映異構(gòu)體、同分異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、多晶型 物、衍生物等的形式，條件是所述游離堿、鹽、酯、水合物、酰胺、 對(duì)映異構(gòu)體、同分異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥或任何其它藥理學(xué)合適 的衍生物為治療活性的或者在身體內(nèi)或外轉(zhuǎn)化成治療活性形式。可用 于本發(fā)明的PPI的實(shí)例包括但不限于蘭索拉唑、艾普拉唑、奧美拉唑、 替那拉嗤、雷貝4立喳、艾美拉哇、泮托拉。坐、帕里4立哇、來明拉哇或 奈帕拉唑或其游離堿、游離酸、鹽、水合物、酯、酰胺、對(duì)映異構(gòu)體、 同分異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、前藥或任意衍生物。
質(zhì)子泵抑制劑以及其鹽、水合物、酯、酰胺、對(duì)映異構(gòu)體、同分 異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、前藥和衍生物可以使用合成有機(jī)化 學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。參見例如March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure,第4版，(New York: Wiley-Interscience, 1992); Leonard 等人，Advanced Practical Organic Chemistry(1992); Howarth等人，Core Organic Chemistry(1998); 和Weisermel等人，Industrial Organic Chemistry(2002)。
質(zhì)子泵抑制劑的"可藥用鹽"或"鹽"包括由甲酸、乙酸、丙酸、 琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血 酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天門冬氨酸、谷氨酸、苯 曱酸、鄰氨基苯曱酸、曱磺酸、硬脂酸、水楊酸、對(duì)羥基苯曱酸、苯 乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、海藻酸(algenic)、 B-羥基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖酸制備的質(zhì)子泵抑制劑的鹽。
質(zhì)子泵抑制劑的酸加成鹽可以使用包括游離石咸與合適的酸反應(yīng)的 常規(guī)方法從游離堿形式制備。用于制備酸加成鹽的合適的酸包括有機(jī) 酸和無機(jī)酸，所述有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、 蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱 酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)曱苯磺酸、水楊酸等，所 述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以通過用合適的石咸處理將酸加成鹽再轉(zhuǎn)化成游離石成。因此，本 文也考慮質(zhì)子泵抑制劑的酸加成鹽，其為卣化物鹽并且可以使用鹽酸 或氬溴酸制備。另外，所述堿式鹽可以為堿金屬鹽，例如鈉鹽。
質(zhì)子泵抑制劑的鹽形式包括但不限于鈉鹽形式，例如艾美拉唑鈉、 奧美4立唑鈉、雷貝拉唑鈉、泮托拉唑鈉；或鎂鹽形式，例如艾美拉唑 鎂或奧美拉唑鎂，描述在美國(guó)專利No. 5,900,424中；鈣鹽形式；或鉀 鹽形式，例如艾美拉唑的鉀鹽，描述在美國(guó)專利No. 6,511,996中。艾 美拉唑的其它鹽描述在美國(guó)專利No. 4，738,974和6,369,085中。泮托拉 唑和蘭索拉唑的鹽形式分別描述在美國(guó)專利No. 4,758,579和 4,628,098中。
制備的質(zhì)子泵抑制劑的酯包括可以存在于藥物分子結(jié)構(gòu)內(nèi)部的官 能性羥基和/或羧基?？蛇x地，所述酯為游離醇基的酰基-取代的衍生物， 例如由式RCOO&的羧酸衍生的部分,其中&為低級(jí)烷基。如果需要， 可以使用常規(guī)方法例如氫解或水解將酯再轉(zhuǎn)化成游離酸。
質(zhì)子泵抑制劑的"酰胺，，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或在相 關(guān)文獻(xiàn)中描述的技術(shù)制備。例如，可以使用合適的胺反應(yīng)物從酯制備 酰胺，或者可以通過與胺基團(tuán)例如氨或低級(jí)烷基胺反應(yīng)從酸酐或酰氯 制備酰胺。
取代的二環(huán)芳基-咪唑的"互變異構(gòu)體"包括例如奧美拉唑的互變 異構(gòu)體，例如描述在美國(guó)專利No.6,262,085; 6,262,086; 6,268,385; 6,312,723; 6,316,020; 6,326,384; 6,369,087;和6,444,689中的那些。
取代的二環(huán)芳基-咪唑的"同分異構(gòu)體"的實(shí)例為奧美拉唑的同分 異構(gòu)體，包括但不限于在下述文件中描述的同分異構(gòu)體Oishi等人， Acta Cryst.(1989), C45, 1921-1923;美國(guó)專利No. 6,150,380;美國(guó)專利公布No. 02/0156284;和PCT公布No. WO 02/085889。
質(zhì)子泵抑制劑的"多晶型物"的實(shí)例包括但不限于在下述文件中 描述的那些PCT公布No. WO 92/08716和美國(guó)專利No. 4,045,563;
4,182,766，4,508,905;4,628,098;4,636,4994,689,3334,758,579
4,783,974'4,786,505;4,808,596;4,853,2305,026,5605,013,743
5,035,8995,045,321;5,045,552;5,093,1325,093,3425,433,959
5,464,6325,536,735;5,576,025;5,599,7945，629,3055,639，478
5,690,9605,703,110;5,705,517;5,714,5045,731,0065,879,708
5,900,4245,948,773;5,997,903;6,017,5606,123,9626,147,103
6,150,3806,166,213;6,191,148;5,187,3406,268,3856,262,086
6,262,0856,296,875;6,316,020;6,328,9946,326,3846,369，085
6,369,087;6,380,234;6,428,810;6,444,689;和6,462,0577。如本文使用的術(shù)語"非甾體抗炎藥"或"NSAID"在本文中可互 換地使用，指一種或多種活性劑，當(dāng)給藥受試者時(shí)，其顯示出鎮(zhèn)痛作
用、解熱作用、抗炎作用或前述作用的任何組合。在本發(fā)明的方法中 所用的優(yōu)選的NSAID為樸熱息痛、amoxiprin、貝諾酯、膽石咸水楊酸 ^:、 二氟苯水楊酸、faislamine、水楊酸曱酯、水楊酸4^、雙水楊酯、 雙氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、酮咯酸、萘丁 美酮、舒林酸、托美丁、布洛芬、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟比 洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、噻洛芬酸、曱芬那酸、甲氯滅酸、 托芬那酸、保泰松、阿扎丙宗、安乃近、羥保泰松、吡羅昔康、氯諾 昔康、美洛昔康、替諾昔康、塞來考昔、艾托考昔、氯美昔布 (lumiracoxib)、帕瑞考昔、尼美舒利、licofelone、吲哚美辛、COX國(guó)2抑 制劑或其可藥用鹽及其混合物。
術(shù)語"治療"指降低癥狀的嚴(yán)重性和/或頻率，消除癥狀和/或根本 原因，預(yù)防癥狀和/或其根本原因的出現(xiàn)，和改善或補(bǔ)救破壞。因此， 例如"治療，，患者包括預(yù)防易感個(gè)體中特定的病癥或不利生理學(xué)事件， 以及通過抑制病癥或疾病或引起其退化來治療臨床上有癥狀的個(gè)體。
如本文使用的術(shù)語"黃。票呤氧化還原酶抑制劑"指下述任何化合 物(l)黃噪呤氧化還原酶的抑制劑，例如但不限于黃噪呤氧化酶；和 (2)在化學(xué)上在其結(jié)構(gòu)中不包含噤呤環(huán)(即為"非噤呤，，)。如本文定義的 術(shù)語"黃嘌呤氧化還原酶抑制劑"還包括這類化合物的代謝產(chǎn)物、多
17晶型物、溶劑化物和前藥，包括下述作為式I和式II描述化合物的代 謝產(chǎn)物、多晶型物、溶劑化物和前藥。黃嘌呤氧化還原酶抑制劑的實(shí)
例包括但不限于2-[4-(2-羧基丙氧基)-3-氰基苯基]-4-曱基-5-噻唑曱酸 和具有下述式I、式II或式III的化合物 式I的化合物
其中R!和R2各自獨(dú)立地為氫、羥基、COOH、未取代的或取代的 C廣C!G烷基、未取代的或取代的d-do烷氧基、未取代的或取代的羥基 烷氧基、苯基亞磺?；蚯杌?-CN);
其中R3和R4各自獨(dú)立地為氬或如下所示的A、 B、 C或D:
A B CD
其中T在Rp R2、 R3或R4連接A、 B、 C或D至以上顯示的芳香
環(huán)，
其中Rs和R6各自獨(dú)立地為氫、羥基、COOH、未取代的或取代的 Crdo烷基、未取代的或取代的d-do烷氧基、未取代的或取代的羥基 烷氧基、COO-葡糖香酸或COO-硫酸酯；
其中R7和Rs各自獨(dú)立地為氫、羥基、COOH、未取代的或取代的 CVQo烷基、未取代的或取代的d-do烷氧基、未取代的或取代的羥基 烷氧基、COO-葡糖苷酸或COO-硫酸酯；
其中R9為未取代的吡啶基或取代的吡啶基；和
其中Ru)為氫或低級(jí)烷基、被新戊酰氧基取代的低級(jí)烷基，在每種 情形下，R。鍵合到以上在式I中顯示的1,2，4-三唑環(huán)的氮原子之一上。
式II的化合物其中Ru和R!2各自獨(dú)立地為氪、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取
代的或未取代的苯基(在該式II中取代的苯基指被卣素或低級(jí)烷基等取
代的苯基。實(shí)例包括但不限于對(duì)-曱苯基和對(duì)-氯苯基)，或者Rn和R^ 可以與它們連接的碳原子 一起形成四-至八-元碳環(huán)；
其中Rn為氬或取代的或未取代的低級(jí)烷基；
其中Ru為一個(gè)或兩個(gè)選自下述的基團(tuán)氫、鹵素、硝基、取代的 或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的苯基(在該式II中取代的苯基 指被卣素或低級(jí)烷基等取代的苯基。實(shí)例包括但不限于對(duì)-曱苯基和對(duì)-氯苯基)、-OR16和-S02NRnRn.,其中Ri6為氬、取代的或未取代的低 級(jí)烷基、苯基取代的低級(jí)烷基、羧曱基或其酯、羥乙基或其醚、或烯 丙基；Rn和Rn各自獨(dú)立地為氫或取代的或未取代的低級(jí)烷基；
其中1115為氫或藥用活性成酯基團(tuán)；
其中A為具有一至五個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基；
其中B為鹵素、氧或亞乙二石危基；
其中Y為氧、硫、氮或取代的氮；
其中Z為氧、氮或取代的氮；和
虛線指單鍵、雙鍵或兩個(gè)單鍵(例如，當(dāng)B為亞乙二硫基時(shí)，在環(huán) 結(jié)構(gòu)中顯示的虛線可以為兩個(gè)單鍵)。
如本文使用的術(shù)語"低級(jí)烷基"指d-C7烷基，包括但不限于曱基、 乙基、正-丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異 戊基、己基、庚基(heptal)等。
如本文使用的術(shù)語"低級(jí)烷氧基，，指由低級(jí)烷基鍵合氧原子形成 的那些基團(tuán)，包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等。
如本文使用的術(shù)語"低級(jí)烷硫基，，指低級(jí)烷基鍵合硫原子形成的 那些基團(tuán)。
如本文使用的術(shù)語"卣素"指氟、氯、溴和碘。如本文使用的術(shù)語"取代的吡啶基"指可以被卣素、氰基、低級(jí) 烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代的吡啶基。
如本文使用的術(shù)語"四-至八-元碳環(huán)"指環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
如本文使用的術(shù)語"藥學(xué)活性成酯基團(tuán)"指通過酯鍵鍵合到羧基 上的基團(tuán)。這樣的成酯基團(tuán)可以選自通常用于制備藥學(xué)活性物質(zhì)，特 別是前藥的羧基-保護(hù)基。為了本發(fā)明的目的，所述基團(tuán)應(yīng)當(dāng)選自能夠 通過酯鍵鍵合具有式II的化合物(其中R!5為氫)上的那些。得到的酯可 有效地增加所述具有式II的化合物的相應(yīng)非酯化形式的穩(wěn)定性、溶解 性和在胃腸道中的吸收性，以及延長(zhǎng)其有效血液水平。另外，所述酯 鍵可易于在體液的pH下或者被體內(nèi)的酶促作用裂解，提供具有式II 的化合物的生物學(xué)活性形式。優(yōu)選的藥學(xué)活性成酯基團(tuán)包括但不限于 1-(氧取代的)-。2至Cu烷基，例如直鏈、支鏈、環(huán)化或部分環(huán)化的烷酰 氧基烷基，例如乙酰氧基曱基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基曱基、新戊 酰氧基曱基、新戊酰氧基乙基、環(huán)己烷乙酰氧基乙基、環(huán)己烷羰基氧 基環(huán)己基曱基等，C3至C!5烷氧基羰基氧基烷基，例如乙氧基羰基氧基 乙基、異丙氧基羰基氧基乙基、異丙氧基羰基氧基丙基、叔丁氧基羰 基氧基乙基、異戊氧基羰基氧基丙基、環(huán)己氧基羰基氧基乙基、環(huán)己 基甲氧基羰基氧基乙基、水片氧基羰基氧基異丙基等，C2至Cs烷氧基 烷基，例如曱氧基甲基、曱氧基乙基等，C4至Cs2-氧雜環(huán)烷基，例如 四氫吡喃基、四氬呋喃基等，取代的Cs至d2芳烷基，例如苯甲酰曱
基、2-苯并[c]呋喃酮基等，Q至d2芳基，例如苯基二曱苯基、茚滿基 等，C2至Cu烯基，例如烯丙基、(2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯基)曱基 等，和[4,5-二氫-4-氧代-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基]曱基等。
在式II的R!6中，在術(shù)語"羧曱基的酯"中所用的術(shù)語"酯"指 低級(jí)烷基酯，例如曱酯或乙酯；在術(shù)語"羥乙基的醚"中所用的術(shù)語 "醚"指通過脂族或芳族烷基例如節(jié)基取代羥乙基中的羥基的氫原子 形成的醚。
所述羧基保護(hù)基可以以多種方式被取代。取代基的實(shí)例包括卣素 原子、烷基、烷氧基、烷硫基和羧基。
如本文使用的在上述式II的A定義中的術(shù)語"直鏈或支鏈烴基" 指亞甲基、乙烯基、丙烯基、曱基亞曱基或異亞丙基。如本文使用的在上述式II的Y和Z的定義中的"取代的氮"的取 代基為氫、低級(jí)烷基或?；?。
如本文使用的術(shù)語"苯基取代的低級(jí)烷基，，指被苯基取代的低級(jí) 烷基，例如節(jié)基、苯乙基或苯丙基。
如本文使用的術(shù)語"前藥"指上述式I和式II中顯示的化合物的 衍生物，其具有化學(xué)或代謝可裂解的基團(tuán)，并且通過溶劑分解或者在 生理?xiàng)l件下變成體內(nèi)有藥學(xué)活性的化合物。羧酸的酯為可以在本發(fā)明 的劑型中使用的前藥的實(shí)例。曱酯前藥可以通過具有上述式的化合物 在介質(zhì)例如曱醇中與酸或堿酯化催化劑(例如NaOH、 H2S04)反應(yīng)制備。 乙酯前藥是以類似的方式使用乙醇代替曱醇制備的。
式III的4乜合物
<formula>formula see original document page 21</formula>
其中R16為各自任選地具有以下基團(tuán)作為取代基的苯基或吡啶基 d-Cs烷基、d-Cs卣代烷基、d-Cs烷氧基、羧基、卣素、羥基、硝基、 氰基或氨基；
其中Rn為氰基或硝基；
V為氧或斬u;和
W為石?；騈H。
具有上述式I的化合物的實(shí)例為2-[3-氰基-4-(2-曱基丙氧基)苯 基]_4-曱基噻唑-5-甲酸(也稱為"非布索坦(febuxostat)，，)、 2-[3-氰基-4-(3-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-曱基-5-噻唑曱酸、2-[3-氰基-4-(2-羥基-2-曱基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑曱酸、2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-曱基 -5-p塞唑甲酸、2-[4-(2-羧基丙氧基)-3-氰基苯基]-4-曱基-5-噻唑甲酸、 l-(3-氰基-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基)-lH-吡唑-4-曱酸、1-3-氰基-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-lH-吡唑-4-曱酸、吡唑并[l,5-a]-l,3,5-三嗪-4-(lH)-酮，8-[3-曱氧基-4-(苯基亞磺酰基)苯基]-鈉鹽(±)或3-(2-曱基-4-他咬 基)-5-氰基-4-異丁氧基苯基)-1,2,4-三唑。
具有上述式I的優(yōu)選的化合物為2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]_4-曱基噻唑-5-曱酸、2-[3-氰基-4-(3-羥基-2-曱基丙氧基)苯基]-4-甲 基-5-噻唑曱酸、2-[3-氰基-4-(2-羥基-2-曱基丙氧基)苯基]-4-曱基-5-噻唑 曱酸、2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-曱基-5-噻唑曱酸、2-[4-(2-羧基丙氧 基)-3-氰基苯基]-4-曱基-5-噻唑甲酸。還發(fā)現(xiàn)這些優(yōu)選的化合物在治療 有效量下對(duì)受試者中下述參與。票呤和嘧啶代謝的酶中的任一種沒有作 用鳥。票呤酶、次黃噤呤-鳥噤呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 (phosphoribosyltransferse)、噤呤核苷酸磷酸化酶、乳清酸鹽磷酸核糖轉(zhuǎn) 移酶或乳清普-5-單磷酸鹽脫羧酶(即指其對(duì)參與嘌呤和嘧咬代謝的這 些酶中任一個(gè)都沒有"選擇性")。用于測(cè)定每種上述酶的活性的試驗(yàn) 描述在YasuhiroTakano等人，Life Sciences, 76:1835-1847(2005)中。這 些優(yōu)選的化合物在文獻(xiàn)中也稱為非噪呤，黃噪呤氧化酶的選擇性抑制 劑(NP/SIXO)。
具有上述式II的化合物的實(shí)例描述在美國(guó)專利No. 5,268,386和EP 0 415 566 Al中。
具有上述式III的化合物的實(shí)例描述在WO 2007/004688中。
除了吡唑并[l,5-a]-l,3,5-三。秦-4-(lH)-酮，8-[3-甲氧基-4-(苯基亞磺 ?；?苯基]-鈉鹽(± )之外，用于制備在本發(fā)明的方法中所用的式I和II 的黃嘌呤氧化還原酶抑制化合物的方法是本領(lǐng)域已知的，并且描述在 例如美國(guó)專利No. 5,268,386、 5,614,520、 6,225,474、 7,074,816和EP 0 415 566 Al和出版物Ishibuchi, S.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett, 11:879 882(2001)中。使用黃嘌呤氧化還原酶和黃嘌呤在測(cè)定是否這樣的候選 化合物抑制黃噪呤轉(zhuǎn)化成尿酸的試驗(yàn)中可以發(fā)現(xiàn)其它黃噤呤氧化還原 酶抑制化合物。這樣的試驗(yàn)是本領(lǐng)域所熟知的。
吡唑并[l,5-a]-l,3,5-三。秦-4-(lH)-酮，8-[3-甲氧基-4-(苯基亞磺?；? 苯基]-鈉鹽(土)是從Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.(Tokyo, Japan)可獲 得的，描述在下述出版物中Uematsu T.,等人，"Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of a Novel Xanthine Oxidase Inhibitor, BOF-4272, in Healthy Volunteers, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 270:453-459 (1994年8月)，Sato, S.， A Novel Xanthine Deydrogenase Inhibitor (BOF-4272). In Purine and Pyrimidine Metabolism in Man,第VII巻，A部分，P.A. Harkness編，第135-138頁, Plenum Press, New York。吡唑并[l,5-a]畫l,3,5誦三漆畫4-(lH)畫酮，8誦[3國(guó)曱氧基_4-(苯基亞磺?；?苯基]-鈉鹽(± )可以使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)制備。
發(fā)明詳述
如上簡(jiǎn)單提及的，本發(fā)明涉及預(yù)防需要其的受試者中痛風(fēng)突發(fā)或
減少痛風(fēng)突發(fā)次數(shù)至少六(6)個(gè)月時(shí)期的方法。具體地，已發(fā)現(xiàn)規(guī)則地 給藥 一 類被稱為黃噪呤氧化還原酶抑制劑的化合物與 一 種或多種抗炎 劑至少六(6)個(gè)月可在所述治療期間(即至少六(6)個(gè)月)預(yù)防受試者經(jīng)受 或遭受的痛風(fēng)突發(fā)或減少痛風(fēng)突發(fā)次數(shù)。用一種或多種黃嘌呤氧化還 原酶抑制劑治療的受試者在其用所述抑制劑治療開始后，也可經(jīng)受一 次或多次急性痛風(fēng)發(fā)作或痛風(fēng)突發(fā)。
因?yàn)楸景l(fā)明的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑在降低血清尿酸鹽水平中 有效，因此這些化合物可用于治療患有高尿酸血癥、痛風(fēng)、急性痛風(fēng) 性關(guān)節(jié)炎、慢性痛風(fēng)性疾病、痛風(fēng)石痛風(fēng)、尿酸性腎病和/或腎石病的 受試者。這樣的治療包括給藥足量的至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制 劑以降低受試者的血清尿酸鹽水平至<6.0 mg/dL延長(zhǎng)的時(shí)間，優(yōu)選地 至少六個(gè)月，更優(yōu)選地至少一年，更優(yōu)選地至少兩年，更優(yōu)選地超過 30個(gè)月和更長(zhǎng)。
已發(fā)現(xiàn)給藥至少 一 種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑和至少 一 種抗炎劑 至受試者至少六(6)個(gè)月的時(shí)期可用于在所述六(6)個(gè)月治療期間預(yù)防受 試者經(jīng)受的痛風(fēng)突發(fā)或減少痛風(fēng)突發(fā)次數(shù)，所述受試者患有高尿酸血 癥、痛風(fēng)、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、'隄性痛風(fēng)性疾病、痛風(fēng)石痛風(fēng)、尿酸 性腎病和/或腎石病。本發(fā)明還考慮了本文描述的方法也可以用于預(yù)防 按照本文描述的方法正在治療的受試者中的痛風(fēng)突發(fā)或減少痛風(fēng)突發(fā) 次數(shù)比六(6)個(gè)月更長(zhǎng)的時(shí)期，即至少七個(gè)月、八個(gè)月、九個(gè)月、十個(gè) 月、十一個(gè)月、十二個(gè)月、十三個(gè)月、十四個(gè)月、十五個(gè)月、十六個(gè) 月、十七個(gè)月、十八個(gè)月、十九個(gè)月、二十個(gè)月、二十一個(gè)月、二十 二個(gè)月、二十三個(gè)月或二十四個(gè)月的時(shí)期。
在一個(gè)方面，在本發(fā)明的方法中所用的一種或多種黃噤呤氧化還 原酶抑制劑和 一 種或多種抗炎劑可以作為單獨(dú)的、獨(dú)立的制劑或劑型 (例如但不限于兩種或多種片劑或膠嚢，例如包含一種或多種黃噤呤氧 化還原酶抑制劑的第 一種片劑或膠嚢和包含一種或多種抗炎劑(例如一種或多種NSAID)的笫二種片劑或膠嚢)遞送和給藥至受試者。如果將一種或多種黃噪呤氧化還原酶抑制劑和一種或多種抗炎劑作為單獨(dú)的、獨(dú)立的藥物制劑給藥至受試者，那么該制劑可以順次給藥受試者(或使其服藥)，表示將兩種或多種制劑在同一天中一種緊接在另一種之后立即給藥至受試者?？蛇x地，所述制劑可以在同一天或不同天間隔性給藥至受試者。例如， 一種或多種包含一種或多種抗炎劑的片劑或膠嚢可以在一天的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)(例如早晨早餐前后)給藥至受試者， 一種或多種包含一種或多種黃噤呤氧化還原酶抑制劑的片劑或膠嚢可以在5分鐘后、IO分鐘后、15分鐘后、20分鐘后、30分鐘后、45分鐘后、1小時(shí)后、2小時(shí)后、3小時(shí)后、4小時(shí)后、5小時(shí)后、6小時(shí)后、7小時(shí)后、8小時(shí)后、9小時(shí)后、IO小時(shí)后、11小時(shí)后、12小時(shí)后、13小時(shí)后、14小時(shí)后、15小時(shí)后、16小時(shí)后、17小時(shí)后、18小時(shí)后、19小時(shí)后、20小時(shí)后、21小時(shí)后、22小時(shí)后、23小時(shí)后、24小時(shí)后、25小時(shí)后、36小時(shí)后、48小時(shí)后、76小時(shí)后、96小時(shí)后、120小時(shí)后、144小時(shí)后和168小時(shí)后等給藥至相同受試者(或使其服藥)。
在另 一 個(gè)方面，本發(fā)明的方法還考慮 一 種或多種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑和一種或多種抗炎劑可以作為統(tǒng)一、單個(gè)藥物制劑或劑型給藥(或服藥)。這樣的制劑可以使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)制備。另夕卜，這樣的制劑可以任選地用一種或多種腸溶衣包衣。例如，可以制備包含一種或多種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑和一種或多種抗炎劑的膠嚢或片劑?？蛇x地，可以制備具有包含一種或多種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑的芯的固體制劑。然后可以用 一 種或多種抗炎劑包衣該芯。
在另 一個(gè)方面，本發(fā)明的方法任選地包括給藥至受試者一種或多種PPI。 一種或多種PPI可以作為單獨(dú)的獨(dú)立的制劑給藥至受試者(或使其服藥)，因而其可以與一種或多種包含一種或多種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑的制劑、 一種或多種包含一種或多種抗炎劑的制劑或者與包含一種或多種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑和一種或多種抗炎劑的單個(gè)統(tǒng)一的制劑順次給藥(表示每個(gè)制劑一個(gè)緊接著另一個(gè)給藥至受試者)。可選地，所述制劑可以在同一天或不同天間隔性給藥至受試者。例如，包含一種或多種PPI的制劑可以在給藥一種或多種包含一種或多種黃噤呤氧化還原酶抑制劑的其它制劑之后、在給藥一種或多種包含抗炎劑的制劑之后或在給藥包含 一 種或多種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑和一種或多種抗炎劑的單個(gè)統(tǒng)一的制劑之后的5分鐘、IO分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)、9小時(shí)、IO小時(shí)、11小時(shí)、12小時(shí)、13小時(shí)、14小時(shí)、15小時(shí)、16小時(shí)、17小時(shí)、18小時(shí)、19小時(shí)、20小時(shí)、21小時(shí)、22小時(shí)、23小時(shí)、24小時(shí)、25小時(shí)、36小時(shí)、48小時(shí)、76小時(shí)、96小時(shí)、120小時(shí)、144小時(shí)和168小時(shí)等給藥至受試者。另夕卜，可以使用任何給藥(服藥)組合。例如，可以給藥受試者包含一種或多種抗炎劑的片劑，接著立即給藥包含一種或多種PPI的片劑。十小時(shí)后，可以給藥受試者包含一種或多種黃噪呤氧化還原酶抑制劑的膠嚢。作為另 一個(gè)實(shí)例，可以給藥受試者包含一種或多種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑的片劑，接著在36小時(shí)后，給藥包含一種或多種抗炎劑和一種或多種PPI的單個(gè)膠嚢。作為另一個(gè)實(shí)例，可以給藥受試者包含一種或多種黃噤呤氧化還原酶抑制劑的片劑，接著立即給藥包含一種或多種抗炎劑和一種或多種PPI的膠嚢。
在另一個(gè)方面， 一種或多種PPI可以作為單個(gè)統(tǒng)一的藥物制劑與一種或多種黃噤呤氧化還原酶抑制劑、 一種或多種NSAID或一種或多種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑和 一種或多種抗炎劑給藥。這樣的制劑可以使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)制備。這樣的制劑也可以任選地包含一種或多種腸溶衣。例如，可以配制包含一種或多種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、 一種或多種抗炎劑和一種或多種PPI的膠嚢?？蛇x地，可以制備包含一種或多種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑和一種或多種PPI的膠嚢或片劑。在另一個(gè)可選方案中，可以制備包含一種或多種抗炎劑和一種或多種PPI的膠嚢或片劑。包含一種或多種PPI和一種或多種抗炎劑的藥物制劑是本領(lǐng)域所熟知的，并且描述在美國(guó)專利申請(qǐng)No20020155153; 20040131676; 20040022846; 20050163847和2005024984中。
PPI給藥至受試者的時(shí)間不是很重要。然而，優(yōu)選地，在給藥一種或多種包含一種或多種抗炎劑或與一種或多種抗炎劑一起(例如在單個(gè)統(tǒng)一的制劑中)的一種或多種制劑之前或之后，給藥受試者所述PPI。另外，當(dāng)受試者接受 一種或多種黃噪呤氧化還原酶抑制劑和 一種或多種抗炎劑時(shí)，在整個(gè)治療期間(即至少六(6)個(gè)月)或僅僅在治療期間的定期(例如1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月等)可以給藥受試者一種或多種PPI。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明的方法考慮一種或多種黃噤呤氧化還原酶抑制劑和一種或多種抗炎劑和任選地一種或多種PPI規(guī)則地給藥至受試者。如本文使用的術(shù)語"規(guī)則地"指在至少六(6)個(gè)月的治療期間，在一定的時(shí)間以治療受試者，即減少受試者經(jīng)受的痛風(fēng)突發(fā)次數(shù)或防止受試者經(jīng)受任何痛風(fēng)突發(fā)所需的量給藥一種或多種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、 一種或多種抗炎劑和任選地一種或多種PPI。例如，對(duì)于某些受試者，術(shù)語"規(guī)則地，，可以指在至少六(6)個(gè)月期間，給藥受試者一種或多種黃噪呤氧化還原酶抑制劑 一 次或兩次/天以及一種或多種抗炎劑一次或兩次/天。任選地，在至少六(6)個(gè)月的治療期間，也可以給藥受試者一種或多種PPI—次或兩次/天?？蛇x地，對(duì)于其它受試者，術(shù)語"規(guī)則地"可以指在至少六(6)個(gè)月的治療期間，給藥受試者一種
或多種黃。票呤氧化還原酶抑制劑一次或兩次/天和一種或多種抗炎劑一次或兩次/天，隔天給藥，或者一次或兩次/天，每周給藥一天。任選地，在至少六(6)個(gè)月期間，也可以給藥一種或多種PPI每天一次或兩次，每隔一天給藥一次或兩次，或者每周給藥一天一次或兩次。在又一個(gè)可選方案中，對(duì)于其它受試者，術(shù)語"規(guī)則地，，可以指在六(6)個(gè)月期間，給藥受試者一種或多種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑一次或兩次/天，每隔一天給藥，或者一次或兩次/天，每周給藥，和一種或多種抗炎劑一次或兩次/天，每天給藥。任選地，在至少六(6)個(gè)月期間，也可以給藥受試者一種或多種PPI—次或兩次/天，每天給藥。
包含至少一種黃。票呤氧化還原酶抑制劑、至少一種抗炎劑和任選地至少一種PPI的組合物預(yù)期用于本發(fā)明的方法中。使用如下所述的賦形劑和劑型，包含這樣的組合物的制劑只需本領(lǐng)域技術(shù)人員來選擇。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到如果化合物的組合不相容，可以使用多種包衣或其它分離技術(shù)。
根據(jù)本發(fā)明的方法所用的化合物可以以源自無機(jī)酸或有機(jī)酸的可藥用鹽形式提供?？伤幱名}是本領(lǐng)域所熟知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 et seq.(1977)中詳細(xì)地描述了可藥用鹽。鹽可以在最后分離和純化所述化合物期間原位制備或分別通過游離堿官能基與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸反應(yīng)制備。代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來
酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、軟脂酸鹽(palmitoate)、果膠鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氬鹽、對(duì)-曱苯磺酸鹽和十一酸鹽。而且，堿性含氮基團(tuán)可以被諸如如下的試劑季銨化低級(jí)烷基卣化物，例如曱基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；長(zhǎng)鏈卣化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卣化物，如節(jié)基和苯乙基溴化物等。從而獲得水溶性或油溶性或可分散的產(chǎn)物?？梢圆捎靡孕纬煽伤幱盟峒映甥}的酸的實(shí)例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸的無機(jī)酸和諸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸的有機(jī)酸。
堿加成鹽可以在最終分離和純化化合物期間通過含羧酸部分與合適的堿例如可藥用金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者與氨或有機(jī)的伯、仲或叔胺反應(yīng)制備?？伤幱名}包括但不限于基于堿金屬或石咸土金屬的陽離子，例如鋰、鈉、鉀、釣、4美和鋁鹽等，和非毒性的季銨鹽和胺陽離子，包括銨、四曱銨、四乙銨、甲銨、二曱銨、三曱銨、三乙銨、二乙銨和乙銨等?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的其它代表性的有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、旅咬、哌溱等。
可以將至少 一種黃嘌呤氧化還原酶抑制化合物或其鹽、至少 一種抗炎劑和任選地至少一種PPI以多種方式配制，其主要依賴于期望的遞送途徑來選擇。例如，用于口服給藥的固體劑型包括膠嚢、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，可以將至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制化合物、至少一種抗炎劑、至少一種PPI或其任意組合可以與至少 一種惰性的可藥用賦形劑或載體例如檸檬酸鈉或磷酸二釣和/或如下組分混合a)填充劑或增量劑，例如但不限于淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑，例如但不限于羧曱基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤(rùn)劑，例如但不限于甘油；d)崩解劑，例如但不限于瓊脂、碳酸釣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、 一些硅酸酯和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如但不限于石
蠟；f)吸收加速劑，例如但不限于季銨化合物；g)潤(rùn)濕劑，例如但不限于鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，例如但不限于高嶺土和膨潤(rùn)土；和i)潤(rùn)滑劑，例如但不限于滑石、硬脂酸釣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。
也可以釆用類似類型的固體組合物作為在軟-和硬-填充明膠膠嚢中的填充劑，所述明膠膠嚢使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑。
片劑、膠嚢、丸劑和顆粒劑的固體劑型可以用包衣和殼例如腸溶衣及其它藥物配制領(lǐng)域熟知的其它包衣制備。它們可任選地包含遮光劑，并且也可具有使得它們僅僅或優(yōu)先在腸道的某一部分中任選地在延遲方式釋放活性成分的組成?？梢允褂玫闹踩虢M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。
用于口服給藥的液體劑型包括可藥用乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了黃噪呤氧化還原酶抑制化合物、 一種或多種抗炎劑、一種或多種PPI或其任意組合之外，所述液體劑型可包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如但不限于乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基曱酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
所述組合物還可以穿過導(dǎo)管遞送，以經(jīng)由冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架(細(xì)金屬絲網(wǎng)組成的管狀裝置)或經(jīng)由可生物降解的聚合物局部遞送至目標(biāo)部位。
適于非腸道注射的組合物可以包括生理學(xué)可接受的、無菌水溶液和非水溶液、分散液、混懸劑或乳劑和無菌粉劑，該無菌粉劑用于重構(gòu)成無菌可注射的溶液或分散液。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括但不限于水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(例如橄欖油)、可注射的有機(jī)酯例如油酸乙酯及其合適的混合物。
這些組合物也可以包含助劑，例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。對(duì)微生物作用的預(yù)防可以通過各種抗菌藥和抗真菌藥，例如對(duì)羥苯甲酸、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等確保。包括等滲劑例如糖、氯化鈉等也可能是期望的?？梢酝ㄟ^使用延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠來得到可注射藥物形式的延長(zhǎng)吸收。
混懸劑除了包含活性化合物(即至少一種黃噪呤氧化還原酶抑制化合物或其鹽、至少一種抗炎劑、任選地至少一種PPI和其任意組合)之外，還可以包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧亞乙基山梨醇
和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨脹土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物等。
合適的流動(dòng)性例如可以通過使用包衣材料例如卵磷脂、在分散液的情況下通過保持需要的粒度和通過使用表面活性劑來保持。
在某些情況下，為了延長(zhǎng)藥物(即黃嘌呤氧化還原酶抑制化合物或其鹽、 一種或多種抗炎劑、 一種或多種PPI或其任意組合)的作用，期望由皮下注射或肌肉注射來延緩藥物的吸收。這可以通過使用具有差的水溶性的結(jié)晶材料或非晶材料的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。然后，藥物的吸收率取決于其溶出速率，其反過來可依賴于晶體大小和結(jié)晶形式?？蛇x地，腸胃外給藥的藥物形式的延遲吸收是通過將藥物溶解或懸浮在油性載體中實(shí)現(xiàn)的?？勺⑸涞馁A庫(kù)形式是通過在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成藥物的微膠嚢基質(zhì)制備的。根據(jù)藥物與聚合物的比例和采用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速率。其它可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。貯庫(kù)可注射的制劑也通過將藥物俘獲在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中制備。
所述可注射的制劑可以例如以無菌固體組合物形式通過過濾穿過保留細(xì)菌的過濾器或通過加入殺菌劑滅菌，該無菌固體組合物可以僅僅在使用前被溶解或分散在無菌水或其它無菌可注射的介質(zhì)中。
用于局部給藥本發(fā)明的化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。在無菌條件下，將所述活性化合物與可藥用載體和任何需要的防腐劑、緩沖液或可能需要的推進(jìn)劑混合。眼科制劑、眼用軟膏、粉劑和溶液也預(yù)期在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
應(yīng)當(dāng)理解根據(jù)本發(fā)明所使用的制劑通常將包括治療有效量的 一種或多種黃嘌呤氧化還原酶抑制化合物、 一種或多種抗炎劑、 一種或多種PPI或其任意組合。本發(fā)明的制劑根據(jù)合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐給藥和服藥，考慮個(gè)體患者的 臨床病癥、給藥部位和方法、給藥日程及醫(yī)師已知的其它因素。
因此，對(duì)于本文描述的方法而言，治療有效量的或預(yù)防有效量的 一種或多種黃。票呤氧化還原酶抑制劑、 一種或多種抗炎劑和任選地一 種或多種PPI可以容易地通過諸如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的考慮因素(例
如根據(jù)合適的標(biāo)簽、Physicians Desk Reference、美國(guó)藥典("USP，，等) 來確定。以單劑量或分劑量給藥至患者的黃噪呤氧化還原酶抑制化合 物的日治療有效量或預(yù)防有效量為約0.01至約750毫克/公斤體重/天， mg/kg/d。更具體而言，可以給藥患者約5.0mg至約300 mg每日 一次， 優(yōu)選約20mg至約240 mg每日一次，最優(yōu)選約40mg至約80 mg每日 一次的黃嘌呤氧化還原酶抑制化合物。優(yōu)選地，給藥患者約40 mg至 約80mg/日的非布索坦，約250 mg至約1000 mg/日的萘普生和任選地 至少15 mg至約30 mg/日的蘭索拉唑。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理 解，可以使用其它的劑量方案，例如利用延長(zhǎng)、控制或變化釋放劑型 等，每天服藥超過一次，或者每天服藥超過兩次，以便在至少六(6)個(gè) 月期間獲得減少或預(yù)防患者經(jīng)受的痛風(fēng)突發(fā)次數(shù)的期望結(jié)果。
本發(fā)明還包括藥物試劑盒，優(yōu)選口服藥物試劑盒。本發(fā)明的藥物 試劑盒包括作為活性成分的治療有效量的(l)至少一種黃嘌呤氧化還 原酶抑制劑；和(2)至少一種抗炎劑。任選地，所述試劑盒還可以進(jìn)一 步包括治療有效量的至少一種PPI。在本發(fā)明的試劑盒中，所述至少一 種黃嘌p令氧化還原酶抑制劑和所述至少 一 種抗炎劑可以各自作為單獨(dú) 的、獨(dú)立的劑型提供(即作為至少兩個(gè)劑型，例如兩個(gè)片劑、兩個(gè)膠嚢、 一個(gè)片劑和一個(gè)月交嚢等)。可選地，所述至少一種黃嘌呤氧4匕還原酶抑 制劑和所述至少 一種抗炎劑可以組合成單個(gè)統(tǒng)一的劑型(例如單個(gè)片劑 或單個(gè)膠囊)。在又一個(gè)可選方案中，所述至少一種黃嘌呤氧化還原酶 抑制劑、所述至少一種抗炎劑和至少一種PPI可以各自作為單獨(dú)的、 獨(dú)立的劑型提供(即作為至少三個(gè)劑型，例如三個(gè)片劑或三個(gè)膠囊，一 個(gè)片劑和兩個(gè)膠嚢，兩個(gè)片劑和一個(gè)膠嚢等)。在另一個(gè)可選方案中， 所述至少 一種黃噪呤氧化還原酶抑制劑、所述至少 一種抗炎劑和至少 一種PPI可以組合成單個(gè)統(tǒng)一的劑型(例如單個(gè)片劑或單個(gè)膠嚢)。在另 外的可選方案中，所述至少一種黃噤呤氧化還原酶抑制劑和至少一種 PPI可以組合成單個(gè)統(tǒng)一的劑型(例如單個(gè)片劑或單個(gè)膠嚢)，所述至少一種抗炎劑可以作為單獨(dú)的、獨(dú)立的劑型(例如單個(gè)片劑或單個(gè)膠嚢) 提供。在另一個(gè)的可選方案中，所述至少一種抗炎劑和至少一種PPI 可以組合成單個(gè)統(tǒng)一的劑型(例如單個(gè)片劑或單個(gè)膠嚢)，所迷至少一種 黃噤呤氧化還原酶抑制劑可以作為單獨(dú)的、獨(dú)立的劑型(例如單個(gè)片劑 或單個(gè)膠嚢)提供。本發(fā)明的試劑盒可以用于本文描述的方法中。例如，
所述試劑盒可用于預(yù)防需要其治療的受試者中痛風(fēng)突發(fā)至少六(6)個(gè)月 的時(shí)期或者減少需要其治療的受試者中痛風(fēng)突發(fā)次數(shù)至少六(6)個(gè)月的 時(shí)期。
現(xiàn)在，給出舉例而不是限制性的本發(fā)明的實(shí)施例。 實(shí)施例1:
該實(shí)施例描述了 3期研究，其設(shè)計(jì)為評(píng)價(jià)患有與痛風(fēng)相關(guān)的高尿 酸血癥的受試者中，在降低血清尿酸鹽方面與別嘌醇相比，每日一次 ("QD，，)給藥非布索坦40 mg的功效和安全性。在該研究中，也包括 作為參照治療組的非布索坦8 0 m g Q D 。在患有痛風(fēng)的受試者中經(jīng)常觀 察到腎臟損傷。因此，患有腎臟損傷的受試者也包括在該研究中。
研究設(shè)計(jì)
這將是3期、隨機(jī)、雙盲、多中心、活性對(duì)照研究，研究6個(gè)月 的治療期。 患者群
在美國(guó)的約300個(gè)地點(diǎn)，約2,250名血清尿酸鹽("sUA")水平> 8,0 mg/dL, 具有基于American Rheumatology Association^ "ARA，，)標(biāo) 準(zhǔn)的痛風(fēng)史或存在痛風(fēng)的受試者參與該研究。
治療
*如果目前服用降低尿酸鹽的治療劑("ULTs"),受試者將接受 30-天的平衡期(笫30天的篩選出診)；對(duì)于之前沒有ULT的受試者不 需要平衡期。
受試者將按1 :1 :1的比例隨機(jī)分為三個(gè)治療組 -非布索坦40mgQD 國(guó)非布索坦80 mg QD
陽別噤醇[如果腎臟損傷(定義為預(yù)計(jì)肌酐清除率>20和<80 mL/min)， 200mgQD,或者如果腎臟功能正常(即預(yù)計(jì)肌酐清除率》80 ml/min), 300mgQD]。-基于腎臟功能，進(jìn)行隨機(jī)化分組。 痛風(fēng)突發(fā)的預(yù)防
在研究期間，提供由0.6mgQD秋水仙堿組成的痛風(fēng)突發(fā)預(yù)防劑。 可選地，如果受試者不能忍受秋水仙堿，并且受試者的肌酐清除率^ 50ml/min，將向他/她給藥萘普生250 mg BID與蘭索拉唑15mgQD。 肌酐清除率<50 ml/min的受試者通常不應(yīng)當(dāng)接受萘普生。對(duì)于肌酐清 除率<50 ml/min的這類受試者提供另外的治療選擇。
對(duì)于在該研究開始之前，服用降低尿酸鹽的治療劑的那些受試者， 在第30天的篩選出診(30天的平衡期期間)和研究持續(xù)期間將給藥痛風(fēng) 突發(fā)預(yù)防劑，對(duì)于之前沒有ULTs的受試者，不需要平衡期。
圖1提供了該研究設(shè)計(jì)的詳細(xì)示意圖。
入選標(biāo)準(zhǔn)
受試者應(yīng)當(dāng)為男性或女性，年齡為18至85歲；
受試者限定為具有用于診斷痛風(fēng)的 一 個(gè)或多個(gè)A R A標(biāo)準(zhǔn)；
*女性受試者必須是
-經(jīng)絕后的(規(guī)定為閉經(jīng)至少2年，且年齡》50年)，或
-接受過不育外科手術(shù)(包括雙邊輸卵管結(jié)扎和/或子宮切除術(shù))，或
_在參與前，使用醫(yī)學(xué)可接受的避孕方式，并且具有陰性妊娠試驗(yàn)。
醫(yī)學(xué)可接受的避孕方式為在第一天之前、在整個(gè)研究期間和最后一次 服藥后30天，使用口服或可注射的激素避孕藥或含有孕激素的子宮內(nèi) 系統(tǒng)〉90天；或者在篩選期間、在整個(gè)研究期間和在最后一次服藥后 30天，使用屏障法避孕(含有殺精劑的避孕套或?qū)m內(nèi)避孕器)，或者連 續(xù)實(shí)施禁絕(當(dāng)在該期間中斷禁絕時(shí)，必須使用屏障法避孕)。
*在第4天出i貪時(shí)，受試者必須具有》8.0mg/dL的sUA水平。
排除標(biāo)準(zhǔn)
參受試者有黃嘌呤尿病史；
受試者接受過所研究藥物以外的降低尿酸鹽的治療劑(即別嘌 醇、丙磺舒等)；
長(zhǎng)期使用NSAIDs和COX-2抑制劑、水楊酸酯；噻。秦類利尿劑； 氯沙坦；石克唑噪呤；巰基噪呤；茶石咸；IV秋水仙》咸；環(huán)胞菌素；環(huán)石岸 酰胺；吡溱酰胺；石黃胺曱喝唑；三甲氧千二氨嗜啶。
受試者對(duì)非布索坦或別嘌醇或它們的制劑的任何組分具有已知的超敏反應(yīng)；受試者對(duì)萘普生、任何其它的NSAID、阿司匹林、蘭索 拉唑或秋水仙堿或它們的制劑中的任何組分具有已知的超敏反應(yīng)； 受試者患有需要治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；
*受試者患有嚴(yán)重的、不穩(wěn)定的或威脅生命的醫(yī)學(xué)病癥，其將可能 通過完成該研究來預(yù)防；
受試者消耗〉14酒精飲料/周。
活動(dòng)性肝病或消化性潰瘍疾病 明顯的相應(yīng)疾病的病史。
受試者的預(yù)計(jì)肌酐清除率<30 mL/min,其中肌酐清除率使用 Cockcroft和Gault公式對(duì)理想體重來計(jì)算，如下式所提供的
預(yù)計(jì)肌酐清除率=(140 -年齡『vrl) x (IBW『kgl)(女性乘以0.8》
72 x (Scr[mg/dL])
其中男性的IBW(理想體重)為50kg，女性的為45.5kg,對(duì)于高度 >5英尺(60英寸)的，每英寸加2.3kg。 功效
主要功效終點(diǎn)
主要功效終點(diǎn)將為在最后出診時(shí)其sUA水平<6.0 mg/dL的受試者 的比例。
次要功效終點(diǎn)
1. 其最終出診血清尿酸鹽水平<6.0 mg/dL的腎臟損傷受試者的比例。
2. 在每次出診時(shí)，其血清尿酸鹽水平<6.0 mg/dL、 <5.0 mg/dL和 <4.0mg/dL的受試者的比例。
3. 在每次出診時(shí)血清尿酸鹽水平從基線降低的百分?jǐn)?shù)。 雖然本發(fā)明通過參照一些目前優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行了描述，但應(yīng)
當(dāng)理解對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其改良和變化都擬包括在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防需要其的受試者中一種或多種痛風(fēng)突發(fā)的方法，所述方法包括下述步驟規(guī)則地給藥所述受試者治療有效量的至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其可藥用鹽和治療有效量的至少一種抗炎劑，給藥期為至少六個(gè)月。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述黃嘌呤氧化還原酶抑制劑選自 2-[3-氰基-4-(2-曱基丙氧基)苯基]-4-曱基噻唑-5-甲酸、2-[3-氰基-4-(3-羥基-2-曱基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑曱酸、2-[3-氰基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑曱酸、2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-甲基 -5-噻唑曱酸、2-[4-(2-羧基丙氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-5-噻唑曱酸、1-(3-氰基-4-(2,2-二曱基丙氧基)苯基)-1 &吡唑-4-曱酸、l-3-氰基-4-(2,2-二曱 基丙氧基)苯基]-1//-吡唑-4-曱酸、p比唑并[l,5-a]畫l,3,5-三嗪國(guó)4國(guó)(lH)國(guó)酮, 8畫[3-甲氧基-4-(苯基亞磺?；?苯基卜鈉鹽(±)、 3-(2-甲基-4-處啶基)-5曙 氰基-4-異丁氧基苯基)-l,2,4-三唑及其可藥用鹽。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述受試者患有高尿酸血癥、痛風(fēng)、 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)疾病、痛風(fēng)石痛風(fēng)、尿酸性腎病 或腎石病。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種抗炎劑為秋水仙堿或非 甾體抗炎劑("NSAID")。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述NSAID選自樸熱息痛、amoxiprin 、 貝諾酯、膽堿水楊酸鎂、二氟苯水楊酸、faislamine、水楊酸曱酯、水 楊酸鎂、雙水楊酯、雙氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托 度酸、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、布洛芬、卡洛芬、芬布 芬、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、噻洛芬酸、 甲芬那酸、曱氯滅酸、托芬那酸、保泰松、阿扎丙宗、安乃近、羥保 泰松、吡羅昔康、氯諾昔康、美洛昔康、替諾昔康、塞來考昔、艾托 考昔、氯美昔布、帕瑞考昔、尼美舒利、licofelone、吲哚美辛、COX-2 抑制劑和其可藥用鹽及其混合物。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述NSAID為萘普生。
7. 權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給藥受試者治療有效量的至少 一種質(zhì)子泵抑制劑("PPI")。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述PPI為蘭索拉唑、艾普拉唑、奧 美拉哇、替那拉唑、雷貝拉唑、艾美^立唑、泮托拉唑、帕里拉唑、來 明拉唑或奈帕拉唑或其游離石咸、游離酸、鹽、水合物、酯、酰胺、對(duì) 映異構(gòu)體、同分異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、前藥或任意衍生物。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中所述PPI為蘭索拉唑。
10. —種預(yù)防需要其的受試者中一種或多種痛風(fēng)突發(fā)的方法，所述 方法包括下述步驟規(guī)則地給藥所述受試者治療有效量的至少 一種非甾體抗炎藥 ("NSAID")和治療有效量的第二種化合物或其可藥用鹽，給藥期為至 少六個(gè)月，其中所述第二種化合物包括下式<formula>formula see original document page 3</formula>其中R!和R2各自獨(dú)立地為氫、羥基、COOH、未取代的或取代的 Crdo烷基、未取代的或取代的d-do烷氧基、未取代的或取代的羥基 烷氧基、苯基亞磺?；蚯杌?-CN);其中R3和R4各自獨(dú)立地為氬或如下所示的A、 B、 C或D:<formula>formula see original document page 3</formula>其中T在R" R2、 R3或R4連接A、 B、 C或D至以上顯示的芳香環(huán)，其中R5和Rs各自獨(dú)立地為氫、羥基、COOH、未取代的或取代的 C廣do烷基、未取代的或取代的d-do烷氧基、未取代的或取代的羥基 烷氧基、COO-葡糖苦酸或COO-硫酸酯；其中R7和Rs各自獨(dú)立地為氫、羥基、COOH、未取代的或取代的 C廣Co烷基、未取代的或取代的C廣do烷氧基、未取代的或取代的羥基 烷氧基、COO-葡糖苷酸或COO-硫酸酯；其中R9為未取代的吡咬基或取代的吡啶基；和3其中Ru)為氫或低級(jí)烷基、被新戊酰氧基取代的低級(jí)烷基，并且在 每種情形下，Rn)鍵合到在以上顯示的1,2,4-三唑環(huán)中的氮原子之一上。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中所述第二種化合物為2-[3-氰基-4-(2-曱基丙氧基)苯基]-4-曱基噻唑-5-甲酸或其可藥用鹽。
12. 權(quán)利要求10的方法，其中所述第二種化合物為2-[3-氰基-4-(3-羥基-2-曱基丙氧基)苯基]-4-曱基-5-噻唑曱酸或其可藥用鹽。
13. 權(quán)利要求10的方法，其中所述第二種化合物為2-[3-氰基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸或其可藥用鹽。
14. 權(quán)利要求10的方法，其中所述笫二種化合物為2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-曱基-5-噻唑曱酸或其可藥用鹽。
15. 權(quán)利要求10的方法，其中所述第二種化合物為2-[4-(2-羧基丙 氧基)-3-氰基苯基]-4-曱基-5-噻唑曱酸或其可藥用鹽。
16. 權(quán)利要求IO的方法，其中所述第二種化合物為1-3-氰基-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-lH-吡唑-4-曱酸或其可藥用鹽。
17. 權(quán)利要求10的方法，其中所述第二種化合物為吡唑并 [1,5-a]-l,3,5-三。秦-4-(lH)-酮，8-[3-曱氧基-4-(苯基亞磺酰基)苯基]-鈉鹽(土)。
18. 權(quán)利要求10的方法，其中所述第二種化合物為3-(2-曱基-4-吡啶基)-5-氰基-4-異丁氧基苯基)-l,2,4-三唑或其可藥用鹽。
19. 權(quán)利要求10的方法，其中所述受試者患有高尿酸血癥、痛風(fēng)、 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)疾病、痛風(fēng)石痛風(fēng)、尿酸性腎病 或腎石病。
20. 權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種抗炎劑為秋水仙堿或 非甾體抗炎劑("NSAID")。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中所述NSAID選自樸熱息痛、 amoxiprin、貝諾酯、膽堿水楊酸鎂、二氟苯水楊酸、faislamine、水楊 酸曱酯、水楊酸鎂、雙水楊酯、雙氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴 芬酸、依托度酸、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、布洛芬、卡 洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、 噻洛芬酸、曱芬那酸、曱氯滅酸、托芬那酸、保泰松、阿扎丙宗、安 乃近、羥保泰松、吡羅昔康、氯諾昔康、美洛昔康、替諾昔康、塞來 考昔、艾托考昔、氯美昔布、帕瑞考昔、尼美舒利、licofelone、吲哚美辛、COX-2抑制劑和其可藥用鹽及其混合物。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中所述NSAID為萘普生。
23. 權(quán)利要求10的方法，進(jìn)一步包括給藥所述受試者治療有效量 的至少一種質(zhì)子泵抑制劑("PPI")的步驟。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中所述PPI為蘭索拉唑、艾普拉唑、 奧美拉唑、替那拉唑、雷貝拉唑、艾美4立唑、泮托4立唑、帕里拉唑、 來明4i唑或奈帕4i唑或其游離石咸、游離酸、鹽、水合物、酯、酰胺、 對(duì)映異構(gòu)體、同分異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、前藥或任意衍生 物。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中所迷PPI為蘭索拉唑。
26. —種預(yù)防需要其的受試者中一種或多種痛風(fēng)突發(fā)的方法，所述 方法包括下述步驟規(guī)則地給藥所述受試者治療有效量的至少 一種非甾體抗炎藥 ("NSAID")和治療有效量的第二種化合物或其可藥用鹽，給藥期為至 少六個(gè)月，其中所述第二種化合物包括下式其中Rn和Rn各自獨(dú)立地為氫、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取 代的或未取代的苯基，或者Rn和R12可以與它們連接的碳原子一起形 成四-至/\-元-灰環(huán)；其中R^為氫或取代的或未取代的低級(jí)烷基；其中Rw為一個(gè)或兩個(gè)選自下述的基團(tuán)氫、囟素、硝基、取代的 或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的苯基、-ORi"p-S02NR7R17,, 其中1116為氫、取代的或未取代的低級(jí)烷基、苯基取代的低級(jí)烷基、羧 曱基或其酯、羥乙基或其醚、或烯丙基；Rn和Rn,各自獨(dú)立地為氳或 取代的或未取代的低級(jí)烷基；其中1115為氫或藥用活性成酯基團(tuán)；其中A為具有一至五個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基；其中B為卣素、氧或亞乙二石?；?；其中Y為氧、硫、氮或取代的氮；其中Z為氧、氮或取代的氮；和 虛線指單鍵、雙鍵或兩個(gè)單鍵。
27. 權(quán)利要求26的方法，其中所述受試者患有高尿酸血癥、痛風(fēng)、 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)疾病、痛風(fēng)石痛風(fēng)、尿酸性腎病 或腎石病。
28. 權(quán)利要求26的方法，其中所述至少一種抗炎劑為秋水仙堿或 非甾體抗炎劑("NSAID")。
29. 權(quán)利要求28的方法，其中所述NSAID選自樸熱息痛、 amoxiprin、貝諾酯、膽堿水楊酸鎂、二氟苯水楊酸、faislamine、水楊 酸曱酯、水楊酸鎂、雙水楊酯、雙氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴 芬酸、依托度酸、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、布洛芬、卡 洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、 p塞洛芬酸、曱芬那酸、曱氯滅酸、托芬那酸、保泰松、阿扎丙宗、安 乃近、羥保泰松、吡羅昔康、氯諾昔康、美洛昔康、替諾昔康、塞來 考昔、艾托考昔、氯美昔布、帕瑞考昔、尼美舒利、licofelone、吲哚 美辛、COX-2抑制劑和其可藥用鹽及其混合物。
30. 權(quán)利要求29的方法，其中所述NSAID為萘普生。
31. 權(quán)利要求26的方法，進(jìn)一步包括給藥受試者治療有效量的至少一種質(zhì)子泵抑制劑("PPI")的步驟。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中所述PPI為蘭索拉唑、艾普拉唑、 奧美拉峻、替那拉哇、雷貝拉哇、艾美拉唾、泮托4立哇、帕里拉唾、 來明拉唑或奈帕拉唑或其游離堿、游離酸、鹽、水合物、酯、酰胺、 對(duì)映異構(gòu)體、同分異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、前藥或任意衍生 物。
33. 權(quán)利要求32的方法，其中所述PPI為蘭索4立唑。
34. —種藥物試劑盒，其包括作為活性成分的治療有效量的(1) 至少一種黃噤呤氧化還原酶抑制劑；和(2)至少一種抗炎劑。
35. 權(quán)利要求34的試劑盒，其中所述試劑盒進(jìn)一步包括治療有效 量的至少一種質(zhì)子泵抑制劑("PPI")。
36. 權(quán)利要求34的試劑盒，其中所述至少一種黃噤呤氧化還原酶 抑制劑和所述至少一種抗炎劑各自作為單獨(dú)的、獨(dú)立的劑型提供。
37. 權(quán)利要求34的試劑盒，其中所述至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑和所述至少 一種抗炎劑組合成單個(gè)統(tǒng)一 的劑型。
38. 權(quán)利要求35的試劑盒，其中所述至少一種黃嘌呤氧化還原酶 抑制劑、所述至少一種抗炎劑和至少一種PPI各自作為單獨(dú)的、獨(dú)立 的劑型提供。
39. 權(quán)利要求35的試劑盒，其中所述至少一種黃嘌呤氧化還原酶 抑制劑、所述至少一種抗炎劑和所述至少一種PPI組合成單個(gè)統(tǒng)一的 劑型。
40. 權(quán)利要求35的試劑盒，其中所述至少一種黃嘌呤氧化還原酶 抑制劑和所述至少一種PPI組合成單個(gè)統(tǒng)一的劑型，并且所述至少一 種抗炎劑作為單獨(dú)的、獨(dú) 立的劑型提供。
41. 權(quán)利要求35的試劑盒，其中所述至少一種抗炎劑和所述至少 一種PPI組合成單個(gè)統(tǒng)一的劑型，并且所述至少一種黃。票呤氧化還原 酶抑制劑作為單獨(dú)的、獨(dú)立的劑型提供。
42. 權(quán)利要求34的試劑盒，其中所述至少一種抗炎劑為秋水仙堿 或NSAID。
43. 權(quán)利要求42的試劑盒，其中所述NSAID選自樸熱息痛、 amoxiprin、貝諾酯、膽堿水楊酸4美、二氟苯水楊酸、faislamine、水楊 酸曱酯、水楊酸鎂、雙水楊酯、雙氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴 芬酸、依托度酸、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、布洛芬、卡 洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、 噻洛芬酸、曱芬那酸、曱氯滅酸、托芬那酸、保泰松、阿扎丙宗、安 乃近、羥保泰松、吡羅昔康、氯諾昔康、美洛昔康、替諾昔康、塞來 考昔、艾托考昔、氯美昔布、帕瑞考昔、尼美舒利、licofelone、吲哚 美辛、COX-2抑制劑和其可藥用鹽及其混合物。
44. 權(quán)利要求43的試劑盒，其中所述NSAID為萘普生。
45. 權(quán)利要求35的試劑盒，其中所述PPI為蘭索拉唑、艾普拉唑、 奧美拉唑、替那拉唑、雷貝拉唑、艾美拉唑、泮托^立唑、帕里拉唑、 來明拉唑或奈帕拉唑或其游離堿、游離酸、鹽、水合物、S旨、酰胺、 對(duì)映異構(gòu)體、同分異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、前藥或任意衍生 物。
46. 權(quán)利要求45的試劑盒，其中所述PPI為蘭索拉唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過規(guī)則地給藥需要其的受試者治療有效量的至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制化合物或其鹽和至少一種非甾體抗炎藥六個(gè)月的時(shí)期來預(yù)防受試者中的痛風(fēng)突發(fā)的方法。
文檔編號(hào)A61K31/53GK101646440SQ200880002476
公開日2010年2月10日 申請(qǐng)日期2008年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月19日
發(fā)明者C·拉德馬赫, N·J·里奇, P·麥唐納, R·唐亞 申請(qǐng)人:武田制藥北美公司