專利名稱：：Hcv巨環(huán)抑制劑的多晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及HCV的巨環(huán)抑制劑的結(jié)晶形。
背景技術(shù)：
：C型肝炎病毒(HCV)為全世界慢性肝病的主因。繼初次急性感染之后，因?yàn)镠CV主要在肝細(xì)胞中復(fù)制，但未直接造成細(xì)胞病變，大多數(shù)感染患者會(huì)發(fā)展成慢性肝炎。慢性肝炎會(huì)發(fā)展成肝纖維化，造成肝硬化，末期肝病與HCC(肝細(xì)胞癌瘤)，使其成為肝移植的主因。此點(diǎn)及所涉及患者數(shù)量已使HCV成為醫(yī)學(xué)主流的研究焦點(diǎn)。HCV的基因組的復(fù)制作用受許多種酶調(diào)節(jié)，其中尤指HCVNS3絲氨酸蛋白酶與其相關(guān)輔因子NS4A。NS3絲氨酸蛋白酶是病毒復(fù)制所必需的，因而成為藥物開發(fā)的重要標(biāo)的。目前的抗HCV療法以(聚乙二醇化)干擾素-oc(IFN-a)組合利巴菲林(ribavirm)為主。此療法不僅效力有限，只有部分患者成功接受治療，而且還面臨嚴(yán)重副作用，許多患者無法耐受。因此需要其它可克服目前HCV療法如副作用、有限的效力、不良的耐受性、抗性的出現(xiàn)及無法適應(yīng)等缺點(diǎn)的HCV抑制劑。許多種可抑制HCVNS3絲氨酸蛋白酶的藥劑過去已有說明。WO05/073195揭示具有中心經(jīng)取代的脯氨酸部分基團(tuán)的線性與巨環(huán)NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑，及WO05/073216揭示具有中心環(huán)戊基部分基團(tuán)的線性與巨環(huán)NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑。其中以巨環(huán)衍生物因可克服目前抗HCV療法的一項(xiàng)或多項(xiàng)缺點(diǎn)而受矚目?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如下結(jié)構(gòu)式的式(I)化合物特別適用于抗HCV療法。式(I)化合物為C型肝炎病毒(HCV)絲氨酸蛋白酶的抑制劑且說明于2007年2月8日公告的WO2007/014926中。此化合物克服了目前抗HCV療法的數(shù)項(xiàng)缺點(diǎn)，具體地:說，其展現(xiàn)對(duì)抗HCV的顯著活性，具有有利的藥物動(dòng)力學(xué)圖形且耐受性好。依據(jù)WO2007/014926的實(shí)施例5說明的合成法可得到非晶形固體?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成結(jié)晶形，適宜用作抗HCV療法的活性成份。為達(dá)成此目的，轉(zhuǎn)化該結(jié)晶形成為醫(yī)藥制劑。非晶形為一種沒有三維空間長程有序的型式。非晶形中的分子相對(duì)位置基本上為隨機(jī)性，即分子不會(huì)規(guī)則排列在晶格結(jié)構(gòu)內(nèi)。非晶形物質(zhì)具有有利的性質(zhì)，但通常很難產(chǎn)生及穩(wěn)定此狀態(tài)，因?yàn)榻Y(jié)晶態(tài)通常為較穩(wěn)定態(tài)。非晶形化合物可隨時(shí)間或在外來因素影響下(如溫度、濕度、環(huán)境中的微量結(jié)晶物質(zhì)，等等)部分轉(zhuǎn)化或完全轉(zhuǎn)化成結(jié)晶形。通常結(jié)晶形的活性成份為較適于制造及儲(chǔ)存的醫(yī)藥劑型。晶體或結(jié)晶形為一種分子的相對(duì)位置已依據(jù)三維晶格結(jié)構(gòu)規(guī)則排列的型式。結(jié)晶形可包括多晶形與假多晶形。多晶形為相同化合物因呈固態(tài)的分子的不同排列所產(chǎn)生的不同結(jié)晶形。多晶形之間的彼此差異不在其化學(xué)組成，而在于其物化性質(zhì)。多晶形可能很難控制，且可能不容易發(fā)展成醫(yī)藥劑型。"假多晶形"一詞是指因不同數(shù)量或類型的溶劑含在化合物的晶格結(jié)構(gòu)中所造成的不同結(jié)晶形。7固態(tài)化學(xué)對(duì)醫(yī)藥工業(yè)是重要的，具體地說，其涉及合適劑型的發(fā)展。固態(tài)轉(zhuǎn)形法可能嚴(yán)重影響藥物的穩(wěn)定性(儲(chǔ)存壽命)。亞穩(wěn)態(tài)醫(yī)藥固體型可隨環(huán)境條件改變、加工或隨時(shí)間變成結(jié)晶結(jié)構(gòu)(例如由非晶形變成結(jié)晶形)或溶劑化/脫溶劑化。指定藥物的不同結(jié)晶形或非晶形可能在重要醫(yī)藥性質(zhì)上有很大差異，如溶解速率、熱動(dòng)力學(xué)溶解度與生物可利用率。活性成份于患者胃液中的溶解速率可能影響醫(yī)療效果，因?yàn)槠鋾?huì)限制口服后活性成份可能到達(dá)患者血流中的速率的上限。因此溶解速率成為調(diào)配固態(tài)與液態(tài)劑型時(shí)的考慮因素。同樣地，不同固體型可能具有不同加工性質(zhì)，如吸濕性、流動(dòng)性、壓實(shí)性，等等，其會(huì)影響商業(yè)生產(chǎn)上作為活性藥物的適宜性。在醫(yī)藥臨床發(fā)展期間，若多晶形無法保持恒定，則所使用或研究的實(shí)際劑型可能在批次之間無可比性。當(dāng)臨床研究或商品上使用該化合物時(shí)，還需要一種可制造呈所選擇多晶形的高純度化合物的方法，因?yàn)槠渲兴碾s質(zhì)可能產(chǎn)生不期望的毒性效應(yīng)。某些多晶形可能具有加強(qiáng)的熱動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性或可能較容易大量制成高純度，因此更適合用于醫(yī)藥制劑中。本發(fā)明的目的在于提供一種具有下列一項(xiàng)或多項(xiàng)有利性質(zhì)的結(jié)晶形式(I)HCV抑制劑可供調(diào)配、儲(chǔ)存與給藥中有效產(chǎn)生抗病毒性質(zhì)的能力。附圖的簡(jiǎn)單說明圖1為代表I型的X-射線粉末衍射(XPRD)圖形。圖2為代表I型的紅外線(IR)光譜。圖3為I型的差示掃瞄比熱計(jì)(DSC)曲線。圖4為代表II型的XPRD圖形。圖5為代表II型的IR光譜。圖6為II型的DSC曲線。圖7為代表III型的XPRD圖形。圖8為代表III型的IR光譜。圖9為III型的DSC曲線。圖10為4戈表IV型的XPRD圖形。圖11為代表IV型的IR光i普。圖12為IV型的DSC曲線。圖13為代表V型的XPRD圖形。圖14為代表VI型的XPRD圖形。圖15為代表式(I)化合物非晶形的XPRD圖形。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種HCV抑制劑，其是結(jié)晶形的式(I)化合物。具體地說，本發(fā)明涉及稱為I型、II型、III型、IV型、V型與VI型的結(jié)晶形。該型式的特征說明如下。其中以I型與II型特別重要。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的結(jié)晶形，稱為I型式(I)化合物，或簡(jiǎn)稱"I型"。此晶形的X-射線粉末衍射與IR圖形說明于下文中。I型的X-射線粉末衍射圖形包括出現(xiàn)在8.5?！?.2。、10.7?！?.2。與17.1?！?.2。的20波峰。I型的典型特征在于其典型衍射波峰在264立為8.5°土0.2。、10.7°±0.2。、13.7?！?.2。、14.8?！?.2。與17.1?！?.2。。I型的進(jìn)一步特征在于X-射線粉末衍射波峰在2e位為6.51?！?.2°、8.9°±0.20、13.0°±0.2。、18.6°±0.20與21.0°±0.2o。I型的IR圖形包括出現(xiàn)在3405±lcm"、3066±1cm—1、1517±1cm—1、1427±1cm—、1301±1cm—、1285±1cm—、1149±1cm—1、1132±lcm.1、1111±1cm.1、975±1cm—、956±1crrf1與800±1cm—1的波峰。或I型的IR圖形包括出現(xiàn)在3405(w),3066(w),1712(m)，〗665(m)，1517(s)，1427(s)，1387(m),1351(vs),1300(m),1285(m),II32(s),llll(vs),1082(m),1072(m),1049(s)，975(m),885(s),872(s),838(s),813(s),800(s)，760(m)和742(m)的波峰，其中該數(shù)字代表波數(shù)(0111-1)，和m為中間強(qiáng)度，s為強(qiáng)烈強(qiáng)度，及vs為極強(qiáng)烈強(qiáng)度。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的結(jié)晶形，稱為式(I)化合物的II型，或筒稱"II型"。此晶形的X-射線粉末衍射與IR圖形說明于下文中。9II型的X-射線粉末衍射圖形包括出現(xiàn)在6.5?！?.2。、10.2?！?.2。、12.9?！?.2。與14.4°±0.2的2e的波峰。II型的典型特征在于其典型衍射波峰在2e位為4.6°±0.2。、6.5?！?.2。、10.2?！?.2。、12.9?！?.2。與14.4?！?.2。II型的進(jìn)一步特征在于X-射線粉末衍射波峰在2e位置為9.1?！?.2。、16.5?！?.2。、18.1?！?.2。、20.4?！?.2°與22.8?！?.2。。II型的IR圖形包括出現(xiàn)在1592cm"±1cnT1的波峰?；騃I型的IR圖形包括出現(xiàn)在1711(m)、1435(s)、1349(s)、1065(m)、1038(m)、881(s)、873(s)、834(m)與746(m)的波峰，其中該數(shù)字代表波數(shù)(cnT1),且m、s與vs均如上文說明。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的結(jié)晶形，稱為式(I)化合物的III型，或簡(jiǎn)稱"III型"。此晶形的X-射線粉末衍射與IR圖形說明于下文中。III型的X-射線粉末衍射圖形包括位于9.8?！?.2。與17.8?！?.2。、9.8?！?.2。與17.8?！?.2。。III型的進(jìn)一步特征在于X-射線粉末衍射波峰在2e位為8.6?！?.2。、10.6。±0.2。、11.7°±0.2。、12.9。±0.2。、13.7?！?.2。、14.8?！?.2。與19.5?！?.2。。III型的IR圖形包括出現(xiàn)在3120±1cm—!、2870±1cm—1與1063cm—1±1cm—1的波山奪?；騃II型的IR圖形包4舌出現(xiàn)在1718(m)、1664(m)、1434(s)、1353(s)、1113(s)、1076(m)、1063(m)、1039(s)、881(s)、836(s)、810(m)、799(m)與758(m)的波峰，其中該數(shù)字代表波數(shù)(cm—1)，且m、s與vs均如上文i兌明。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的結(jié)晶形，稱為式(I)化合物的IV型，或簡(jiǎn)稱"IV型"。此晶形的X-射線粉末衍射與IR圖形-說明于下文中。IV型的X-射線粉末衍射圖形包括出現(xiàn)在9.6?！?.2。、11.8?！?.2。與17.1。±0.2。的2e波山奪。IV型的典型特4正在于其典型衍射波峰在28位置為5.6。土0.2。、9.6?！?.2。、11.8。±0.2。、15.9?！?.2。與17.1?！?.2。。IV型的進(jìn)一步特征在于X-射線粉末衍射波峰在29位為6.8°±0.2°、7.8°±0.2。、11.1?！?.2。、13.0°±0.2。與14.4?！?.2。。IV型的IR圖形包括出現(xiàn)在1369±1cm"與846±1cm"的波峰?；騃V型的IR圖形包括出現(xiàn)在1713(m)、1436(s)、1348(s)、1075(m)、1038(s)、883(s)、872(s)、801(m)與743(m)的波峰,其中該數(shù)字代表波數(shù)(cnT1),且m、s與vs均如上文說明。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的結(jié)晶形，稱為式(I)化合物的V型，或簡(jiǎn)稱"V型"。此晶形的X-射線粉末衍射與IR圖形說明于下文中。V型的X-射線粉末衍射圖形包括出現(xiàn)在9.6?！?.2。與19.0?！?.2°的2e波峰。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的結(jié)晶形，稱為式(I)化合物的V型，或簡(jiǎn)稱"V型"。此晶形的X-射線粉末衍射與IR圖形i兌明于下文中。VI型的X-射線粉末衍射圖形包括出現(xiàn)在4.4?！?.2。、16.5。±0.2。、9.9?！?.2。、10.5°±0.2。與12.9°±0.2。的29波峰。VI型的典型特征在于其典型書f射波峰在2e位置為4.4?！?.2。、6.5?！?.2。、9.9?！?.2。、10.5?！?.2。與12.9?！?.2。。VI型的進(jìn)一步特征在于X-射線粉末衍射波峰在29位置13.9?！?.2。、15.0。±0.2。、18.3°士0.2。、191?！?.2。與19.9?！?.2。?？赡芤蛴绊憦?qiáng)度的過程，具體地說樣本的加工過程而發(fā)生強(qiáng)度改變本發(fā)明還涉及式(I)化合物的兩種或多種結(jié)晶形的混合物及式(I)化合物的一種或多種結(jié)晶形與式(I)化合物的非晶形的混合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備式(I)化合物的結(jié)晶形的方法。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，提供一種制備I型的方法，其包括a)4吏式(I)化合物溶于d—4烷醇，具體地-說1-丁醇或2-丙醇中，同時(shí)于溶劑的回流溫度下加熱；及b)4吏a)所得溶液冷卻至6(TC以下溫度，如60。C至室溫的范圍內(nèi)，具體地說40。C以下，如4(TC至室溫的范圍內(nèi)，更具體地說冷卻至玄溫0一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，提供一種制備I型的方法，其包括c)4吏式(I)化合物溶于Cw烷醇，具體地i兌1-丁醇或2-丙醇中，同時(shí)于溶劑的回流溫度下加熱；及d)^f吏其自然;令卻。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，提供一種制備I型的方法，其包括誦使II型于選自Cw烷醇，具體地說2-丙醇、乙醇、l-丁醇、甲醇、醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1-丁醇或2-丁醇)與二氯曱烷或水的混合物，或其混合物的醇類溶劑中，于該醇類溶劑的回流溫度下形成漿物，或-由含I型與II型的混合物于選自d—4烷醇，具體地說乙醇、2-丙醇、l-丁醇、甲醇，或選自甲基異丙基酮(MIK)、THF、乙腈、丙酮、l-曱氧基丙-2-醇(l-M-2-P)、曱基乙基S同(MEK)、二氯曱烷、醇類具體地說CM烷醇(如曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1-丁醇或2-丁醇)與二氯甲烷或水的混合物、或其混合物的溶劑中，于至少約30。C,具體地說至少約50。C,如3CTC至室溫至60。C的范圍內(nèi)，或40"C至混合物的回流溫度的范圍內(nèi)形成漿物。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，提供一種制備II型的方法，其包括a)形成由非晶形式(I)化合物于Cw烷醇，具體地說2-丙醇中的懸浮液；b)于室溫下攪拌該懸浮液；及c)在懸浮液中接種II型或I型晶種。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，提供一種制備II型的替代方法，其包括a)使式(I)化合物溶于d—4烷醇，具體地說2-丙醇中；及b)使得自步驟a)的溶液保持在室溫下至少一天，如1天至4天期間，或1天至2天的期間，或于約O"C下至少4小時(shí)，如4小時(shí)至24小時(shí)期間，或4小時(shí)至12小時(shí)期間，或4小時(shí)至8小時(shí)期間。其它具體實(shí)施方案中，提供一種制備in、iv、v與vi型的方法。本發(fā)明還涉及作為醫(yī)藥使用的式(I)化合物的結(jié)晶形。本發(fā)明還涉及作為HCV抑制劑使用或用于治療HCV相關(guān)病癥的式(I)化合物的結(jié)晶形。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的結(jié)晶形在制造醫(yī)藥，用以抑制HCV或治療HCV相關(guān)病癥上的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療患有HCV相關(guān)病癥的哺乳動(dòng)物的方法，其包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給與有效量式(I)化合物的結(jié)晶形、其混合物。哺乳動(dòng)物以人類為優(yōu)選。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，如上述用途與方法中的結(jié)晶形是選自I、II、III、IV、V與VI型，包括其混合物。此外，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，其包括式(I)化合物的結(jié)晶形，或具體地說選自I、II、III、IV、V與VI型的型式，包括其混合物，與醫(yī)藥上可接受的載體。該式(I)化合物的結(jié)晶形的含量優(yōu)選為有效量，即可有效防止或治療HCV感染或與HCV感染相關(guān)聯(lián)的病癥的用量。進(jìn)一步提供式(I)化合物的I型、II型或式(I)化合物的非晶形與II型的混合物的晶種，其分別適用于制備式(I)化合物的II型。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)質(zhì)上不含雜質(zhì)的如上述明確說明的式(I)化合物的多晶形，稱為I型、II型、III型、IV型、V型與VI型。一項(xiàng)特定具體實(shí)施方案中，該型式中的雜質(zhì)含量不超過10%,或雜質(zhì)含量不超過5%,或雜質(zhì)含量不超過1%,或雜質(zhì)含量不超過0.5%,或雜質(zhì)含量不超過0.1%。該雜質(zhì)可能為其它化合物或可能為式(I)化合物的任何其它固體型，具體地說其它多晶形或非晶形。多晶形純度可采用XPRD測(cè)試，由波峰下面積計(jì)算多晶形純度。本發(fā)明進(jìn)一步提供式(I)化合物的兩種或多種結(jié)晶形的混合物，其中該結(jié)晶形選自I型、II型、ni型、IV型、V型與VI型。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，提供一種包含式(I)化合物的II型與I型的混合物。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，提供一種包含式(I)化合物的III型與II型的混合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種包含式(I)化合物的一種或多種結(jié)晶形與式(I)化合物的非晶形的混合物，其中該結(jié)晶形選自I型、II型、III型、IV型、V型與VI型。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，提供一種包含式(I)化合物的II型與非晶形的混合物。此式(I)化合物的II型與式(I)化合物的非晶形的混合物具體地說，適用為制備II型的晶種物質(zhì)。各晶形的XPRD強(qiáng)度波峰位置(2-e度)特征示于下表1。各晶形的最主要特征XPRD強(qiáng)度波峰位置以粗字體標(biāo)示。13表1:式(I)化合物的多晶形的XPRD強(qiáng)度波峰位置I型II型in型IV型V型VI型XPRD6.5Q4.6°6.5。5.6。9.604.4°強(qiáng)度波峰8.5Q6.5Q9.8°9.6°19.0。9.9Q(±0.2°2-e)10.7。10.2°13.7。11.8°-10.5°13.7°12.9。14.8?！?.0°—12.9°14.8。".4°17.8015.9。-16.5。17.1°20.4。_17.1°-一18.6?！?—--I型的X-射線粉末衍射圖形實(shí)質(zhì)上如圖1所示。II型的x-射線粉末衍射圖形實(shí)質(zhì)上如圖4所示。m型的x-射線粉末衍射圖形實(shí)質(zhì)上如圖7所示。IV型的X-射線粉末衍射圖形實(shí)質(zhì)上如圖IO所示。V型的X-射線粉末衍射圖形實(shí)質(zhì)上如圖13所示。VI型的X-射線粉末衍射圖形實(shí)質(zhì)上如圖14所示。代表所有I-VI型的XPRD數(shù)據(jù)與圖形可采用附有發(fā)生器PW3040的PhilipsX，PertPROMPD衍射儀PW3050/60取得。該儀器裝備有CuLFFX-射線管PW3373/00。將待分析的化合物鋪在零背景干擾的樣本固定器上。儀器的參數(shù)下-發(fā)生器電壓45kV-發(fā)生器電流40mA-幾何學(xué)Bragg-Brentano-平臺(tái)旋轉(zhuǎn)臺(tái)i、n、in與iv型的掃瞄參數(shù)如下3至50。2-e范圍，連續(xù)掃瞄速率為0.01675°/階段，29.845秒/階段。旋轉(zhuǎn)臺(tái)旋轉(zhuǎn)時(shí)間為l秒，輻射型CuKoc,輻射波長為1.54056A。V與VI型的掃瞄參數(shù)如下3至35。2-e范圍，連續(xù)掃瞄速率為0.05024487階段，90.17秒/階段。旋轉(zhuǎn)臺(tái)旋轉(zhuǎn)時(shí)間為]秒，輻射型CuKot，輻射波長為1.54056A。I、II、III、IV、V與VI型的入射光途徑參數(shù)如下-計(jì)劃發(fā)散狹縫15mm-索勒狹縫0.04rad-光罩15mm-反散射狹縫1°-光刀+I、II、III、IV、V與VI型的書t射光途徑參數(shù)如下-長型反散射遮光片+-索勒狹縫0.04rad-Ni濾光片+-檢測(cè)器X，Celerator由于如儀器、樣本制備，等等的實(shí)驗(yàn)差異，為I、II、III、IV、V與VI型的XPRD波峰位置^見定的準(zhǔn)確度限定為0.2°。I、II、III與IV型的IR特征吸收波峰位置(以波數(shù)cn^表示)示于下表2。各晶形的最主要IR特征吸收波峰位置以粗字體表示。表2:式(I)化合物的多晶形的IR吸收波峰位置<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>I型的IR圖形實(shí)質(zhì)上如圖2所示。II型的IR圖形實(shí)質(zhì)上如圖5所示。III型的IR圖形實(shí)質(zhì)上如圖8所示。IV型的IR圖形示于圖11。所出示IR數(shù)據(jù)與圖形是采用NexusFTIR分光光度計(jì)由紅外線光譜法微減弱總反射度(microATR)取得。該microATR附件為具有硅結(jié)晶的HarrickSplitPea。所使用的檢測(cè)器為具KBr窗口的DTGS。I、II、III與IV型的掃瞄參數(shù)如下-掃瞄凄t:32-分辨率1crrf1-波長范圍4000至400cm"-基線校正有-分光器KBr承載的Ge對(duì)I、II、III與IV型所提供IR吸收波峰的準(zhǔn)確度因?qū)嶒?yàn)差異，如:儀器、樣本制備，等等而定為lcm—1。I、II、III與IV型的特征DSC吸熱波峰位置或范圍(。C)示于下表3。表3:式(I)化合物的多晶形的DSC吸熱波峰位置或范圍i型II型III型IV型DSC吸熱波峰259.5194.4211.6221.2I型的DSC曲線實(shí)質(zhì)上如圖3所示。II型的DSC曲線實(shí)質(zhì)上如圖6所示。III型的DSC曲線實(shí)質(zhì)上如圖9所示。IV型的DSC曲線實(shí)質(zhì)上如圖12所示。DSC數(shù)據(jù)與曲線是采用加裝RCS冷卻單元的TA-儀器Q1000MTDSC取得。樣本重量約3mg,其被移至標(biāo)準(zhǔn)鋁制TA-儀器樣本盤上。以10。C/分鐘的速率，自25。C至最終溫度300。C掃瞄樣本。以氮?dú)庖篮愣魉?0ml/分鐘沖刷烘箱。對(duì)I與II型所提供的DSC曲線的公差因?qū)嶒?yàn)差異，如儀器、樣本制備，等等而定為3°C。已發(fā)現(xiàn)I型多晶形為最穩(wěn)定型。還為吸濕性最低的晶形。此點(diǎn)使I型特別適用為醫(yī)藥劑型的活性成份。已發(fā)現(xiàn)II型多晶形不夠穩(wěn)定，但其穩(wěn)定度仍足以用于醫(yī)藥劑型中。已發(fā)現(xiàn)其固有溶解度大于I型的溶解度。因此II型可用于需要較高固有溶解度的醫(yī)藥劑型中。較高的固有溶解度可以正面影響式(I)化活性成份的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如在血流中或在需要其發(fā)揮抗病毒活性的體內(nèi)位置上可更快速利用到活性成份。由DSC數(shù)據(jù)中可確定，I型與II型多晶形形成單變系統(tǒng)。對(duì)單變系統(tǒng)而言，在所有多晶形熔解以前，不同多晶形的自由能隨溫度變化產(chǎn)生的圖形不會(huì)交叉，換句話說，任何從一種多晶形轉(zhuǎn)變成另一種多晶形的過程不可逆轉(zhuǎn)。對(duì)雙變性的系統(tǒng)而言，自由能隨溫度變化產(chǎn)生的圖形會(huì)在不同熔點(diǎn)之前出現(xiàn)交叉點(diǎn)，于加熱及冷卻時(shí)，兩種多晶形之間可能出現(xiàn)可逆性的轉(zhuǎn)換。結(jié)晶形制法式(I)化合物可按實(shí)施例所示制備。式(I)化合物的I型可通過下列方法制得，其包括a)取式(I)化合物溶于65。C至溶液沸點(diǎn)間溫度的d-4烷醇中；b)^f吏溶液冷卻至室溫。本文所采用術(shù)語"C!-4烷醇"是指衍生自具有1至4個(gè)碳原子的烷類的CM烷醇類，如曱醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇、2-曱基_1_丙醇、叔丁醇。"d-4烷醇"的亞群為"C3-4烷醇，，，其是衍生自具有3或4個(gè)碳原子的烷類，如l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇、2-曱基-l-丙醇、分又丁醇。較適用于制備I型的為l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇，具體地說l-丁醇或2-丙醇。上述制備I型方法的步驟a)中，含式(I)化合物的Cw烷醇最好加熱至混合物的回流溫度。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，由式(I)化合物與d-4烷醇混合形成漿物，加熱此漿物至混合物的回流溫度，此時(shí)再滴力。(titrurate)d—4烷醇至混合物中，直到形成溶液為止。上述方法中冷卻至室溫的過程最好緩慢，例如經(jīng)過約12小時(shí)至約48小時(shí)，例如經(jīng)過約12小時(shí)、或約24小時(shí)，或約48小時(shí)。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，使溶液自然冷卻，即不控制溫度。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，使溶液在控制溫度下冷卻。上迷方法中的式(I)化合物起始物可為任何型式，如非晶形或任何結(jié)晶形、或其混合物，例如I型與II型的混合物。步驟a)中的1-丁醇或2-丙醇添加量可在約15至約25L/mo1的范圍內(nèi)，或約17至約9L/mo1的范圍內(nèi)，以17.85L/mo1或18.5L/mo1的用量優(yōu)選。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，上述制備I型的方法進(jìn)一步包括于步驟b)中，冷卻溶液至65。C或更高溫，另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，上述制備I型的方法進(jìn)一步包括于步驟b)中部分蒸發(fā)溶劑，尤其當(dāng)65°C或更高溫下仍沒有沉淀時(shí)。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備結(jié)晶形I的方法，其包括a)取式(I)化合物溶于1-丁醇或2-丙醇中，同時(shí)于溶劑的回流溫度下力口熱；及b)使之自然冷卻至室溫。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，前一段所述I型制法中包括添加l-丁醇，濃度為17至19L/mol之間，優(yōu)選濃度為17.85L/mol或18.5L/mol。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，所述I型制法的后一項(xiàng)具體實(shí)施方案進(jìn)一步在步驟b)中包括使溶液慢慢冷卻。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，所述I型制法的后一項(xiàng)具體實(shí)施方案進(jìn)一步在步驟b)中包括冷卻溶液至65。C或更高溫度。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，所述I型制法的后一項(xiàng)具體實(shí)施方案進(jìn)一步在步驟b)中包括部分蒸發(fā)溶劑，尤其當(dāng)在65。C或更高溫下仍沒有沉淀時(shí)。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種用于制備I型結(jié)晶形的制漿方法，其包括-使II型于醇類溶劑中，具體地說d-4烷醇，其可選自2-丙醇、乙醇、l-丁醇、甲醇、醇類(具體地說d-4烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1-丁醇或2-丁醇)與二氯甲烷或水的混合物，或其混合物，于醇類溶劑的回流溫度下形成漿物；或隱使I型與II型混合物于選自d-4烷醇(具體地說2-丙醇、l-丁醇、曱醇、乙醇)、甲基異丙基酮(MIK)、THF、乙腈、丙酮、1-甲氧基丙-2-醇(l-M-2-P)、曱基乙基酮(MEK)、二氯甲烷、醇類(如C,—4烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、l-丁醇、或2-丁醇)與二氯曱烷或水的混合物，或其混合物的溶劑中，于約30。C至混合物的回流溫度的溫范圍內(nèi)，或于約3(TC至約IO(TC的溫范圍內(nèi)，或于約4(TC至約8(TC的溫度范圍內(nèi)，或于至少約3(TC的溫度下形成漿物。I型制法中形成漿物的過程可進(jìn)一步包括使II型的漿物于室溫下，于醇類溶劑，例如d—4烷醇中攪拌，或使含I型與II型的混合物的漿物于如上述溶劑中攪拌。制備I型的制漿方法可進(jìn)一步包括使II型于醇類溶劑中的漿物，或I型與II型的混合物于如上述溶劑中的漿物攪拌約2小時(shí)至約24小時(shí)期間，或約2小時(shí)至約12小時(shí)期間，一項(xiàng)具體實(shí)施方案為至少2小時(shí)。該攪拌法可進(jìn)行至少4小時(shí)，例如至少8小時(shí)。制備I型的制漿方法可進(jìn)一步包括過濾在II型于醇類溶劑中形成漿物后，或在I型與II型的混合物于如上述溶劑中形成漿物后所得的沉淀。制備I型的制漿方法可進(jìn)一步包括在上一段說明的過濾步驟后，洗滌II型于醇類溶劑中形成漿物后或在I型與II型的混合物于如上述溶劑中形成漿物后所得的沉淀，其中該洗滌步驟是在形成漿物期間所使用相同溶劑中進(jìn)行。由式(I)化合物的澄清溶液制備本發(fā)明任何固體型時(shí)，起始物的固體型對(duì)終產(chǎn)物的固體型沒有影響，而是通過控制制程參數(shù)來控制所得固體型。本發(fā)明還提供一種制備II型的方法，其包括a)將式(I)化合物的非晶形在Cw烷醇，具體地說2-丙醇中制成懸浮液；及b)于室溫下攪拌該懸浮液；及c)在懸浮液中接種II型或I型晶種。若上述步驟c)的接晶種過程采用I型晶種進(jìn)行時(shí)，將得到含有最少量I型的II型。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，n型制法進(jìn)一步包括，繼步驟c)之后，于室溫下攪拌已接種晶種的懸浮液。II型的制法可進(jìn)一步包括，繼步驟c)之后，攪拌已接晶種的懸浮液15分鐘至72小時(shí)。該攪拌過程可進(jìn)4亍5至60小時(shí)，具體地說10至48小時(shí)。II型的制法可進(jìn)一步包括過濾步驟c)之后所得的沉淀。該II型的制法可進(jìn)一步包括，繼上一段所說明過濾步驟之后，以異丙醇洗滌步驟c)之后過濾所得的沉淀。本發(fā)明還提供另一種制備II型替代的方法，其包括a)使式(I)化合物溶于C!—4烷醇，具體地說2-丙醇中；及b)使來自步驟a)的溶液保持在室溫下至少1天，具體地說約1天至約4天，或約]天至約2天，或于約0。C下保持至少4小時(shí)，具體地說約4小時(shí)至約12小時(shí)期間。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，另一種制備II型的方法包括，在步驟a)之前，將式(I)化合物溶于二氯曱烷中，然后才添加Cw烷醇，具體地說如步驟a)所述，添加2-丙醇，且在步驟b)之前，部分或完全排除二氯甲烷?？衫谜舭l(fā)法(例如于真空下使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)排除二氯甲烷。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，另一種制備II型的上述方法包括使來自步驟a)的溶液保持在室溫下約5小時(shí)至約48小時(shí)期間，具體地說約14小時(shí)至約36小時(shí)期間。另一種制備II型的上述方法包括使來自步驟a)的溶液保持在室溫下至少14小時(shí)、16小時(shí)、18小時(shí)、20小時(shí)、22小時(shí)、24小時(shí)、26小時(shí)、28小時(shí)、30小時(shí)、32小時(shí)、34小時(shí)或36小時(shí)。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，另一種制備II型的上述方法包括使來自步驟a)的溶液保持在約0。C下約5小時(shí)至約48小時(shí)，具體地說約5小時(shí)至約36小時(shí)，更具體地說約5小時(shí)至約16小時(shí)。另一種制備II型的上述方法包括使來自步驟a)的溶液保持在約0。C下至少5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)、9小時(shí)、IO小時(shí)、11小時(shí)、12小時(shí)、13小時(shí)、14小時(shí)、15小時(shí)或16小時(shí)。另一種制備II型的上述方法還可包括使來自步驟a)的溶液保持在-l(TC至10。C的溫度之間，具體地說-5。C至5'C的溫度之間，例如-10°C、-9°C、-8°C、-7°C、-6°C、-5°C、-4°C、-3°C;-2°C、-TC、0°C、1°C、2°C、3°C、4°C、5°C、6°C、7°C、8°C、9。C或10。C下，至少4小時(shí)，具體3也i兌約4小時(shí)至約12小時(shí)。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，另一種制備n型的上述方法包括在步驟b)中攪拌溶液，同保持在室溫至少1天，具體地說約1天至約4天，或約1天至約2天；或保持在約O"C下至少4小時(shí)，具體地說約4小時(shí)至約12小時(shí)。本發(fā)明還提供制備III型的方法，其包括a)由式(I)化合物于乙腈中制成飽和或幾近飽和的溶液，及由式(I)化合物于水中制成々包和或幾近々包和的溶液；b)將來自步驟a)的兩種飽和或幾近飽和溶液于至少4(TC下加熱；c)將來自步驟b)的該兩種々包和或幾近々包和溶液纟姿50/507本積比混合。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，III型的制法包括，于步驟b)中，于約4(TC至約70。C下，優(yōu)選約45。C至65。C下，更優(yōu)選約50°C至60°C下加熱該兩種飽和或幾近飽和溶液。III型的制法進(jìn)一步包括在將它們混合之前先過濾步驟b)的兩種溶液。III型的制法進(jìn)一步包括在步驟c)中混合兩種飽和或幾近飽和溶液之后，于室溫下攪拌溶液。III型的制法可進(jìn)一步包括在步驟C)的混合過程之后，及最好于室溫下將其攪拌之后，蒸發(fā)溶液。本發(fā)明還提供制備IV型的方法，其包括a)將式(I)化合物于l-曱氧基-2-丙醇中制成飽和或幾近飽和溶液；b)將該飽和或幾近飽和溶液于l-曱氧基-2-丙醇的回流溫度下加熱；c)將來自步驟b)的飽和或幾近飽和溶液與水3安30%-70%溶液/水體積百分比或4/10體積比混合。IV型的制法可進(jìn)一步包括在步驟c)中將其與水混合后，于室溫下攪拌溶液。于室溫下攪拌溶液的過程可進(jìn)行約4至約24小時(shí)，或約6至約18小時(shí)，或約8至約16小時(shí)。IV型的制法可進(jìn)一步包括繼步驟c)中將其與水混合之后及最好于室溫下將其攪拌之后，過濾溶液。本發(fā)明還提供制備V型的方法，其包括a)將式(I)化合物于2-丁酮中制成飽和或幾近飽和溶液，及將式(I)化合物于水中制成々包和或幾近飽和溶液；b)將來自步驟a)的兩種々包和或幾近々包和溶液加熱達(dá)至少40°C;c)將來自步驟b)的兩種飽和或幾近飽和溶液按50/50體積比混合。制備V型的方法可包括，于步驟b)中，于約4(TC至約7(TC之間，優(yōu)選為約45。C至約65。C之間，更優(yōu)選為約5(TC至約6(TC之間，加熱兩種飽和或幾近飽和溶液。V型的制法可進(jìn)一步包括在將它們混合之前先過濾步驟b)的兩種溶液。V型的制法進(jìn)一步包括繼步驟c)的混合過程之后，于室溫下攪拌溶液。V型的制法進(jìn)一步包括繼步驟c)的混合過程之后且最好于室溫下將其攪拌之后，蒸發(fā)溶液。本發(fā)明還提供制備VI型的方法，其包括a)將式(I)化合物于水中制成漿物；b)將步驟a)的漿物于至少室溫下加熱至少約4天。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，VI型的制法包括，于步驟a)中，將式(I)化合物于水中制成溶液，以漿物優(yōu)選，其中I型與II型的用量比例為約1/99、5/95、10/90、20/80、40/60、50/50、60/40、80/20、90/10、95/5,或99/1，優(yōu)選約1/99、5/95、10/90、20/80、40/60或50/50，更優(yōu)選約5/95、10/90或20/80,甚至更優(yōu)選約10/90。另一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，VI型的制法包括，于步驟a)中，將I型與II型于水中制成溶液，其中該水的用量相對(duì)于I型與II型的用是過量的。VI型的制法可包括，于步驟b)中，使步驟a)的溶液于約30。C下加熱至少約4天，或于約40。C下至少約4天，或于約50。C下至少約4天。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，步驟b)中的至少4天期是包括約4天至約IO天期間，具體地:說約4天至約6天的期間。本發(fā)明還提供一種通過過濾或離心法分離所得結(jié)晶形的方法，其可任選組合使用洗滌與干燥法。本發(fā)明制法所使用的起始物可為式(I)化合物的任何結(jié)晶形或非晶形，包括其水合物。結(jié)晶過程中，起始物的結(jié)晶形通常不會(huì)影響最后結(jié)果。當(dāng)磨制時(shí)，最終產(chǎn)物可能隨起始物改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)了解，可采用磨制法方便地處理起始物以得到所需型式。本發(fā)明不限制用于磨制法的起始物型式，除非該型式是制得另一種型式所必需的。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，制備本發(fā)明結(jié)晶形所采用的溶劑為醫(yī)藥上可接受或醫(yī)藥上不可接受的溶劑，以前者優(yōu)選。在使用多晶形加至醫(yī)藥制劑中之前必需先排除醫(yī)藥上不可接受的溶劑。在水與可與水混溶的溶劑的混合物中，水的含量可以在約5體積％至約95體積％之間變化，以約25%至約75體積％優(yōu)選，以約40%至約60體積％更優(yōu)選。制備本發(fā)明結(jié)晶形的方法典型地包括由含原本可呈非晶形或結(jié)晶漿物;j得結(jié)晶固體。、''、^、、、"、可修改結(jié)晶的相關(guān)條件，以改善結(jié)晶過程或誘發(fā)沉淀，且不影響所得多形體形式。該條件包括使式(I)化合物與溶劑形成的溶液、分散液或漿物達(dá)到所需濃度，依指定的冷卻/溫度曲線冷卻，添加晶種，使該溶液、分散液或漿物達(dá)到所需溫度，施加任何合適壓力，排除及/或分離任何不需要的物質(zhì)或雜質(zhì)，干燥所形成的結(jié)晶，可得到固態(tài)多晶形物(如果該固態(tài)是所需要的)。冷卻該溶液，來降低化l物的溶;度?？赏ㄟ^添二l溶;來降低式(I)化合物的溶解度。使該式(I)化合物與溶劑的溶液、分散液或漿物達(dá)到所需濃度并不一定代表提高式(I)化合物濃度。有時(shí)候，降低或不改變式(I)化合物濃度可能優(yōu)選。用于得到所需濃度的技術(shù)包括例如利用常壓蒸餾法蒸發(fā)、真空蒸餾、分段蒸餾、共沸蒸餾、薄膜蒸發(fā)、加熱、冷卻、本領(lǐng)域中已知的其它技術(shù)及其組合。為得到所需濃度所選用的方法還包括使含式(I)化合物與溶劑的溶液飽和，例如添加足夠體積的非溶劑至溶液中，直到飽和點(diǎn)。其它適合^f吏溶液々包和的技術(shù)包括例如再加式(I)化合物至溶液中及/或蒸發(fā)溶液中的一部分溶劑。本文所采用飽和溶液包括在其飽和點(diǎn)或超過其飽和點(diǎn)(即過々包和)的溶液。幾近飽和溶液是指該溶液接近々包和，但尚未達(dá)到它們的飽和點(diǎn)。改善本發(fā)明結(jié)晶法(具體地說加速結(jié)晶)的一種方式為添加產(chǎn)物的晶種或以玻璃棒刮擦結(jié)晶容器的內(nèi)表面。其它時(shí)候，可能不需要任何誘發(fā)動(dòng)作即可自發(fā)性結(jié)晶。本發(fā)明包括特定形式的式(I)化合物的自發(fā)性結(jié)晶或經(jīng)誘發(fā)或加速結(jié)晶兩項(xiàng)具體實(shí)施方案，除非該誘發(fā)或加速過程對(duì)制得某特定晶形很重要。"接晶種"一詞是指添加結(jié)晶物質(zhì)以促進(jìn)結(jié)晶。"晶種"是指先前已得到的式(I)化合物的結(jié)晶形粉末。適合制備II型的本發(fā)明特定晶種或接晶種物質(zhì)如下-式(I)化合物的II型與非晶形的混合物的晶種；-I型的晶種；及-II型的晶種。人們會(huì)了解，可通過加熱、冷卻或置于室溫下等動(dòng)作，使該溶液、分散液或漿物達(dá)到所需溫度?？赡苡斜匾訙卦撊芤?、分散液或漿物，使式(I)化合物完全溶解。可通過純化、過濾、洗滌、沉淀或類似技術(shù)排除及/或分離任何不要的物質(zhì)或雜質(zhì)。例如可利用已知的固相-液相分離技術(shù)進(jìn)行分離。除其他方法外，可使溶液、分散液或漿物通過濾紙、熔結(jié)玻璃濾器或其它膜物質(zhì)進(jìn)行過濾法，采用離心法，或4吏用布氏漏斗(Buchnerstylefilter)、羅氏(Rosenmund)濾器或過濾板，或框式壓濾機(jī)。優(yōu)選，聯(lián)機(jī)過濾或安全過濾法可能較適合附加在上述制程中，以提高所得多晶形的純度。此外，還可使用過濾劑，如硅膠、Celite、Arbocel、代卡利特,圭藻土(dicalitediatomite)，等等來分離所需結(jié)晶中的雜質(zhì)。所得結(jié)晶還可干燥，且若采用超過一個(gè)結(jié)晶階段時(shí)，可任選在不同結(jié)晶階段中使用該干燥法。干燥法包括本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的所有技術(shù)，如加熱、施加真空、空氣或氣體循環(huán)、添加脫水劑、冷凍干燥、噴霧干燥、蒸發(fā)，等等，或其任何組合。式(I)化合物的多晶形的結(jié)晶法可包括多重技術(shù)及其變種的組合。式(I)化合物的多晶形的結(jié)晶法可使式(I)化合物于合適溫度下在溶劑中溶解、分散或形成漿物，通過蒸發(fā)一部分該溶劑，以提高式(I)化合物于該溶液、分散液或漿物中的濃度，冷卻該混合物，可4壬選地洗滌和/或過濾并干燥所得式(I)化合物的結(jié)晶。制備式(I)化合物的多晶形可任選地使式(I)化合物于溶劑介質(zhì)中溶解、分散或形成漿物，冷卻所得溶液、分散液或漿物，并隨后過濾及干燥所得到的多晶形。制備式(I)化合物的結(jié)晶形的另一實(shí)施例可使式(I)化合物于溶劑介質(zhì)中飽和，任選地過濾，洗滌及干燥所得結(jié)晶。結(jié)晶形成方法還可能涉及一種以上結(jié)晶過程。有時(shí)候，可能因不同理由(如提高所得結(jié)晶形的質(zhì)量)而需再額外進(jìn)行1、2或更多個(gè)額外的結(jié)晶步驟。例如本發(fā)明多晶形的制備還可通過添加溶劑至式(I)化合物的初始基本物質(zhì)中，于固定溫度下攪拌溶液直到物質(zhì)完全溶解，經(jīng)真空蒸餾法濃縮溶液，及冷卻。發(fā)生第一個(gè)結(jié)晶過程，以溶劑洗滌所形成的結(jié)晶，然后以溶劑溶解式(I)化合物，形成所需多晶形。反應(yīng)混合物發(fā)生再結(jié)晶，接著進(jìn)行自回流溫度冷卻的步驟。所形成多晶形可任選地:故過濾及干燥。將式(I)化合物于溶劑中溶解、分散或形成漿物，可得到不同程度的分散液，如懸浮液、漿物或混合物；或最好得到均勻的單相溶液。術(shù)語"懸浮液"是指由細(xì)碎固體，即式(I)化合物的非晶形、結(jié)晶形或其混合物分散(懸浮)于液體或分散介質(zhì)(通常為溶劑)中所組成的兩相系統(tǒng)。術(shù)語"漿物"是指當(dāng)一定量粉末混合至液體中所形成的懸浮液，在該液體中固體僅微溶(或不溶)。"形成漿物"是指制造漿物。溶劑介質(zhì)可任選地包含添加劑，例如常用于制備結(jié)晶懸浮液的分散劑、表面活性劑或其它添加劑，或其混合物。這些添加劑適宜用于提高寬容量及降低表面積，以修飾晶體形狀。采用例如高剪力混合機(jī)或均質(zhì)器或其組合，可任選地?cái)嚢韬腆w的溶劑介質(zhì)一段時(shí)間，或進(jìn)行激烈攪拌，以產(chǎn)生所需粒度的有機(jī)化合物。可另外控制沉淀溫度及接晶種，以改善結(jié)晶過程的再現(xiàn)性、粒度分布與產(chǎn)物型式。因此，不需要接種式(I)化合物晶種即可結(jié)晶，或最好在通過接晶種而加至溶液中的式(I)化合物結(jié)晶的存在下進(jìn)行結(jié)晶。還可在不同溫度下接晶種數(shù)次。晶種數(shù)量依實(shí)驗(yàn)規(guī)模而定，且本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易即可決定。典型地，晶種物質(zhì)用量占期望從反應(yīng)中所獲結(jié)晶物質(zhì)量的約0.1至1重量％。各結(jié)晶步驟的結(jié)晶時(shí)間將隨所采用條件、所采用技術(shù)與/或所使用溶劑而定。當(dāng)轉(zhuǎn)化成結(jié)晶后，可另外進(jìn)行打破大顆?；蚰w粒，以得到所需且均勻的粒度。因此，式(I)化合物的多晶形的結(jié)晶、粉末凝集物與粗粒粉末可任選地在轉(zhuǎn)化后研磨及過篩。研磨或碾磨是指利用用于縮減粉末粒度的相關(guān)領(lǐng)域中的已知方法與設(shè)備物理性打破大粒子或粒子凝集物。所得粒度范圍可在毫米至納米之間，即產(chǎn)生奈米結(jié)晶、微結(jié)晶。研磨或碾磨的優(yōu)選設(shè)備為液能研磨機(jī)，或微粒磨粉機(jī)，因?yàn)槠溆心芰Ξa(chǎn)生粒度分布較窄的小粒子。結(jié)晶形的醫(yī)藥用途本發(fā)明進(jìn)一步提供式(I)化合物的結(jié)晶形，式(I)化合物的兩種或多種結(jié)晶形的混合物，或式(I)化合物的一種或多種結(jié)晶形與式(I)化合物的非晶形的混合物，作為醫(yī)藥使用。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，作為醫(yī)藥使用的該結(jié)晶形單獨(dú)或上述任一種混合物是選自I、II、III、IV、V與VI型。本發(fā)明進(jìn)一步提供式(I)化合物的結(jié)晶形，式(I)化合物的兩種或多種結(jié)晶形的混合物，或式(I)化合物的一種或多種結(jié)晶形與式(I)化合物的非晶形的混合物，在制造供治療HCV相關(guān)病癥的醫(yī)藥中的用途。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，用于制造醫(yī)藥的該結(jié)晶形單獨(dú)或上述任一種的混合物選自I、II、III、IV、V與VI型。本發(fā)明還提供一種治療患HCV相關(guān)病癥的哺乳動(dòng)物的方法，其包括對(duì)有此需要的哺乳動(dòng)物給予式(I)化合物的結(jié)晶形，式(I)化合物的兩種或多種結(jié)晶形的混合物，或式(I)化合物的一種或多種結(jié)晶形與式(I)化合物的非晶形的混合物。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，該治療方法包括給予選自I、II、III、IV、V與VI型的該結(jié)晶形單獨(dú)一種或上述任一種混合物。HCV相關(guān)病癥包4舌因HCV與其它病原性黃熱病毒，如黃熱病、登革熱(14型)、圣路易腦炎(St.Louisencephalitis)、日本腦炎、慕瑞谷腦炎(Murrayvalleyencephalitis)、西奈病毒(WestNilevims)與古金病毒(Kunjinvims)引起的疾病。與HCV相關(guān)的疾病包括漸進(jìn)式肝纖維化、造成肝硬化的發(fā)炎與壞死、末期肝病與肝細(xì)胞癌瘤(HCC);與其它病原性黃熱病毒引起的疾病，包括黃熱病、登革熱、出血熱與腦炎。HCV與其它病原性黃熱病毒包括HCV的野生型與突變株。術(shù)語"治療，，是指對(duì)哺乳動(dòng)物(具體地說，人類)的病癥的任何處理法。其包括下列一種或多種作用(i)防止有發(fā)病傾向^f旦尚未i貪斷出患病的個(gè)體發(fā)展出病癥，因此該治療法為預(yù)防性處理該病癥；(ii)抑制該病癥，即遏止其發(fā)展；(iii)纟爰解該病癥，即〗吏病癥消退；或(iv)緩解該病癥所介導(dǎo)的癥狀。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種醫(yī)藥組合物，其包括式(I)化合物的結(jié)晶形，式(I)化合物的兩種或多種結(jié)晶形的混合物，或式(I)化合物的一種或多種結(jié)晶形與式(I)化合物的非晶形的混合物與醫(yī)藥上可接受的賦形劑。一項(xiàng)具體實(shí)施方案中，該醫(yī)藥組合物包括選自I、II、III、IV、V與VI型的該結(jié)晶形單獨(dú)或上述任一種的混合物。醫(yī)藥組合物可制成經(jīng)口、非經(jīng)腸式(包括皮下、肌內(nèi)與靜脈內(nèi))、直腸內(nèi)、穿皮式、頰內(nèi)或鼻內(nèi)給藥用的醫(yī)藥。適合經(jīng)口給藥的劑型包括粉劑、粒劑、凝集物、片劑、壓制或包衣丸劑、糖衣錠、藥包、硬式或軟式明膠嚢、糖漿與懸浮液。適合非經(jīng)腸式給藥的劑型包括水性或非水性溶液或乳液，而適合經(jīng)直腸給藥的劑型包括使用親水性或疏水性載體的栓劑。本發(fā)明提供相關(guān)本領(lǐng)域已知的合適穿皮式傳送系統(tǒng)供局部給藥，及相關(guān)本領(lǐng)域已知的合適氣霧劑傳送系統(tǒng)供鼻內(nèi)給藥。雖然任何情況下的最合適給藥法應(yīng)依所治療病癥的性質(zhì)與嚴(yán)重性決定，但本發(fā)明的最佳給藥途徑仍為經(jīng)口給藥。劑量方便地呈單位劑型且可依相關(guān)本領(lǐng)域已知任何方法制備?；蛘撸瑒┬涂沙?、2、3或4個(gè)或更多個(gè)小劑量，在一天內(nèi)適當(dāng)間隔時(shí)27間點(diǎn)給藥。所采用的單位劑量優(yōu)選約1mg至約1000mg的式(I)化合物堿等效物，或約5至約800mg,或約5至約400mg，或約50至約600mg,或約100至約400mg。本發(fā)明醫(yī)藥組合物包括上文所揭示式(I)化合物的多晶形。該醫(yī)藥組合物可僅包括一種式(I)化合物型式，或不同式(I)化合物型式的混合物，可包含或不包含非晶形。除了活性成份外，醫(yī)藥組合物包括一種或多種賦形劑或輔劑。合適賦形劑實(shí)施例為阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，具體地說，玉米淀粉。合適的油狀賦形劑或溶劑為植物油或動(dòng)物油，如葵花油或魚肝油。適合水性或醇類溶液的溶劑為水、乙醇、糖溶液或其混合物。還可使用聚乙二醇與聚丙二醇作為其它給藥型式的輔劑。進(jìn)行皮下或靜脈內(nèi)給藥時(shí)，若需要時(shí)，式(I)化合物的多晶形可與其常用的物質(zhì)如溶解劑、乳化劑或其它輔劑，混合在液態(tài)載體中，如，例如水、生理食鹽水溶液或醇類，例如乙醇、丙醇、甘油，及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或如上述不同溶劑的混合物中，形成懸浮液。適合呈氣霧劑或噴液給藥的醫(yī)藥組合物為例如式(I)化合物的多晶形在醫(yī)藥上可接受的液態(tài)載體，如乙醇或水，或其混合物中形成的懸浮液。若需要時(shí)，該制劑還可再包含其它醫(yī)藥輔劑，如表面活性劑、乳化劑與穩(wěn)定劑，及推進(jìn)劑。該制劑中的活性成份含量濃度通常為約0.1至50%,具體地說約0.3至3%重量比。除了上文特別述及的成份外，本發(fā)明醫(yī)藥組合物可包括相關(guān)領(lǐng)域所述及制劑常用的其它制劑，例如適合經(jīng)口給藥的可包括調(diào)味劑或口味遮蔽劑。本文所采用術(shù)語"約"是如同其一般定義。特定具體實(shí)施方案中，當(dāng)用于數(shù)值時(shí)，表示該數(shù)值土10%、或土5%、或土2%、或±1%、或土0.5%、或土0.1%。其它具體實(shí)施方案中，則為精確數(shù)值，即沒有加注"約"一字。實(shí)施例下列實(shí)施例是說明本發(fā)明，而不是對(duì)它進(jìn)行限制。實(shí)施例1:17-[2-(4-異丙基噻唑-2-基)-7-曱氧基-8-甲基喹啉-4-基氧]-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜三環(huán)并[13.3.0.04'6]十八碳-7-烯-4-曱酸(16)的制法4-羥基-2-(4-異丙基噻唑-2-基)-7-曱氧基-8-甲基喹啉(6)的合成法步驟1:iV-(叔丁基氧羰基)-3-甲氧基-2-曱基苯胺(2)的合成法添加三乙胺(42.4mL,302mmol)至含3-曱氧基-2-甲基苯甲酸(45.6g,274mmol)的無水曱苯(800mL)懸浮液中。得到澄清溶液。然后慢慢添加含dppa(65.4mL，302mmol)的甲苯(IOOmL)溶液。于室溫下1小時(shí)后，反應(yīng)混合物依序于5CTC下加熱0.5小時(shí)，70。C下0.5小時(shí)，然后100。C下1小時(shí)。在此溶液中，于100。C下添加含f-BuOH(30.5g，411mmol)的曱苯(40mL)溶液，所得混合物回流7小時(shí)?！等菀豪鋮s至室溫后，依序以水、0.5NHC1、0.5NNaOH與鹽水洗滌，干燥(Na2S04)與蒸發(fā)，產(chǎn)生67g目標(biāo)產(chǎn)物m/z=237(M)+。步驟2:3-甲氧基-2-甲基苯胺(3)的合成法添加TFA(40.7mL,548mmol)至含,(叔丁基氧羰基)-3-曱氧基-2-曱基笨胺的二氯曱烷(500mL)溶液中。于室溫下2小時(shí)后，添加TFA(40.7mL,548mmol),所得混合物于室溫下攪拌一夜。然后蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。殘質(zhì)與甲笨(100mL)及二異丙基醚(250mL)磨制，過濾，以二異丙基醚(100mL)洗滌，產(chǎn)生56.3g標(biāo)題產(chǎn)物的TFA鹽w/z=138(M+H)+。以NaHC03處理TFA鹽，轉(zhuǎn)〃化成游離苯胺。步驟3:(2-胺基-4-曱氧基-3-甲基苯基)(甲基)酮(4)的合成法于氮下慢慢添加含BCl3(1.0M,200mL,200mmol)的CH2C12溶液至含3-甲氧基-2-曱基苯胺(26.0g,190mmol)的二曱苯(400mL)溶液中。添加期間監(jiān)測(cè)溫度，并保持在10。C以下。反應(yīng)混合物于5。C下攪拌0.5小時(shí)。然后于5。C下添加無水乙腈(13mL,246mmo1)。于5。C下0.5小時(shí)后，溶液移至滴加漏斗，且于5。C下慢慢加至含A1C13(26.7g,200mmol)的CH2C12(150mL)懸浮液中。于5。C下45分鐘后，反應(yīng)混合物于7CTC在氮?dú)饬飨录訜?。蒸發(fā)CH2Cl2后，反應(yīng)混合物達(dá)到65°C。于65。C下12小時(shí)后，反應(yīng)混合物于0。C下冷卻，倒至冰(300g)上，慢慢加熱至回流7小時(shí)。于室溫下2天后，添加6NNaOH(50mL)。所得溶液的pH為2-3。傾析二曱苯層。以CH2Cl2萃取有機(jī)層。合并二甲苯與CH2Cl2層，依序以水、lNNaOH和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)與蒸發(fā)。殘質(zhì)于0°C的二異丙基醚中磨制，過濾，以二異丙基醚洗滌，產(chǎn)生13.6g(40%)標(biāo)題產(chǎn)物的黃色固體w/z=180(M+H)+。步驟4:2，-[[(4-異丙基噻唑-2-基)(氧代基)曱基]胺基]-4，-曱氧基-3'-甲基乙酰笨(5)的合成法將含化合物4(18.6g，104mmol)的二噁烷(50mL)溶液，于氮?dú)庀录又梁?-異丙基噻唑-2-羰基氯的二11惡烷(250mL)懸浮液中。于室溫下2小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物至干。然后使殘質(zhì)分溶于NaHC03水溶液與AcOEt之間，有機(jī)層經(jīng)鹽水洗滌，干燥(Na2S04)與蒸發(fā)。殘質(zhì)于二異丙基醚中磨制，過濾，以二異丙基醚洗滌，產(chǎn)生30.8g(90。/o)標(biāo)題產(chǎn)物5。步驟5:4-羥基-2-(4-異丙基漆唑-2-基)-7-甲氧基-8-曱基喹啉(6)的合成法添加叔丁醇鉀(21.8g,195mmol)至含化合物5(30.8g，92.7mmol)的^又丁醇懸浮液中。所得反應(yīng)混合物于100。C下加熱一夜。然后，4吏反應(yīng)混合物于室溫下冷卻，以醚(100mL)稀釋。濾出沉淀，以Et20洗滌，產(chǎn)生4分末(第A部分)。母液真空濃縮，于醚中磨制，過濾，以醚洗滌，產(chǎn)生粉末(第2部分)。混合第1與第2部分，倒至水(250mL)中。以HC11N調(diào)整所得溶液的pH至6-7(以pH試紙控制)。濾出沉淀，以水洗滌與干燥。然后，固體于二異丙基醚中磨制，過濾，干燥，產(chǎn)生26g(88。/。)化合物6的褐色固體m/z=315(M+H)+。(己-5-烯基)(曱基)胺(8)的合成法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(a)于0。C下慢慢添加氫化鈉(1.05叫)至含^V-甲基三氟-乙酰胺(25g)的DMF(140mL)溶液中。于室溫與氮下攪拌混合物1小時(shí)。然后滴加含溴己烯(32,1g)的DMF(25mL)溶液，加熱混合物至70。C12小時(shí)。反應(yīng)混合物倒至水(200mL)上，以醚(4x50mL)萃取，干燥(MgS04),過濾與蒸發(fā)，產(chǎn)生35g目標(biāo)產(chǎn)物7的黃色油狀物，其未再純化即用于下一個(gè)步驟。(b)滴加含KOH(187.7g)的水(130mL)溶液至含7(35g)的曱醇(200mL)溶液中。于室溫下攪拌混合物12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒至水(100mL)上，以醚(4x50mL)萃取，干燥(MgS04),過濾，于常壓下蒸餾醚。所得油狀物經(jīng)真空蒸餾純化(13mmHg壓力，50°C),產(chǎn)生7.4g(34%)標(biāo)題產(chǎn)物8的無色油狀物^-NMR(CDCl3):55.8(m,1H),5(ddd,</=17.2Hz，3.5Hz,1.8Hz,1H)，4.95(m,1H),2.5(t,J=7.0Hz，2H),2.43(s,3H),2.08(q,J=7.0Hz,2H),1.4(m,4H),1.3(brs,IH)。17_「2-(4-異丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧1-13-甲基-2，14-二氧代-3,13-二氮雜三環(huán)并『13.3.0.04'61十八碳-7-烯-4-曱酸(16)的制法步驟A于(TC下添加含3-氧代-2-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酸9(500mg,3.2mmol)的4mLDMF溶液至含HATU(1.34g，3.52mmol)與tV-甲基己誦5-烯基胺(435mg，3.84mmol)的DMF(3mL)溶液，然后添加DIPEA。于0。C下攪拌40分鐘后，于室溫下攪拌混合物5小時(shí)。然后，蒸發(fā)溶劑，殘質(zhì)溶于EtOAc(70mL),以飽和NaHCO3(10mL)洗滌。水層經(jīng)EtOAc(2x25mL)萃取。合并有機(jī)相，以飽和NaC1(20mL)洗滌，干燥(Na2S04)與蒸發(fā)。經(jīng)快速層析法純化(EtOAc/石油醚，2:1),產(chǎn)生550mg(68%)目標(biāo)產(chǎn)物10的無色油狀物wA=252(M+H)+。步驟B32于0。C下添加LiOH溶液(105mg含于4ml水中)至內(nèi)酯酰胺10中。l小時(shí)后，已完全轉(zhuǎn)化(HPLC)。以1NHC1酸化混合物至pH2-3,以AcOEt萃取，干燥(MgS04)，蒸發(fā)，與甲苯共蒸發(fā)數(shù)次，于高度真空下干燥一夜，產(chǎn)生520mg(88o/o)目標(biāo)產(chǎn)物11:m/z=270(M+H)+。添加l-(胺基)-2-(乙烯基)環(huán)丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽12(4.92g,31.7mmol)與HATU(12.6g，33.2mmol)至11(8.14g,30.2mmol)中?；旌衔镉诒≈屑皻鍤庀吕鋮s后，依序添加DMF(100mL)與DIPEA(12.5mL,11.5mmo1)。于0°C30分鐘后，于室溫下再攪拌溶液3小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物分溶于EtOAc與水之間，依序以0.5NHC1(20mL)與飽和NaC1(2x20mL)洗滌，干燥(Na2S04)。經(jīng)快速層析法純化(AcOEt/CH2CV石油醚，1:1:1)，產(chǎn)生7.41g(60%)目標(biāo)產(chǎn)物13的無色油狀物m/z=407(M+H)+。步驟D3于-15。C與氮?dú)庀绿砑覦IAD(1.02mL，5.17mmol)至含13(1.5g,3.69mmo1)、會(huì)淋6(1.39g,4.43mmol)與三苯基膦(1.26g,4.80mmol)的無水THF(40mL)溶液中。于-15°C下4.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物分溶于冰冷水與AcOEt之間，干燥(Na2S04)與蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)快速管柱層析法(石油醚AcOEt/CH2Cl2梯度，1:9至2:8)純化，產(chǎn)生1.45g(56%)目標(biāo)產(chǎn)物14:mA=703(M+H)+。步驟E將14(1.07g,1.524mmol)與Hoveyda-Grubbs第一代催化劑(33mg,0.03eq)的干燥且脫氣的1,2-二氯乙烷(900mL)溶液于75。C和氮?dú)庀录訜?2小時(shí)。然后，蒸發(fā)溶劑，殘質(zhì)經(jīng)硅月交層析法(25%EtOAc的CH2C12溶液)純化。得到620mg(60o/o)純大環(huán)15。mr=674(M+H)+]HNMR(CDC13):1.18-1.39(m，12H),1.59(m,IH)，1.70-2.08(m,5H),2.28(m,IH),2.38(m,IH),2.62(m,2H),2.68(s，3H),2.83(m,IH),3.06(s,3H),3.19(sept,J=6.7Hz,IH),3.36(m,IH),3.83(m,IH)，3.97(s,3H),4.09(m，2H),4.65(td,7=4Hz,14Hz,IH),5.19(dd,J=4Hz,10Hz，IH)，5.31(m,IH),5.65(td,J=4Hz,8Hz,IH),7.00(s,IH)，7.18(s,IH),7.46(d,J-9Hz,IH),7.48(s,IH),8.03(d，J=9Hz,IH)。步驟F<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>添加含氬氧化鋰(1.65g,38.53mmol)的水(15mL)溶液至含酯15(620mg,0.920mmol)的THF(30mL)與MeOH(20mL)攪拌溶液中。于室溫下16小時(shí)后，以飽和NH4C1中止反應(yīng)混合物的反應(yīng)，減壓濃縮，以HCl1N酸化至pH3，以CH2Cl2萃取，干燥(MgS04)與蒸發(fā)，產(chǎn)生560mg(88y。)甲酸16。膨z=647(M+H)+。！HNMR(CDC13):l.ll-1.40(m，8H)，1.42-1.57(m,2H)，1.74(m,2H),1.88-2.00(m,2H),2.13(m,IH),2.28(m,IH),2.40(m,IH)，2.59(m,2H),2.67(s，3H),2.81(m,IH),2.97(s，3H)，3.19(m,IH),3.31(m，IH),3.71(m,IH),3.96(s,3H)，4.56(dt，，/=4Hz,12Hz，IH),5.23(m,2H),5.66(m，IH),7.01(s,IH)，7.10(s，IH),7.22(d，，/=10Hz，1H)，7.45(s，IH),8.00(d，./=10Hz,IH)。實(shí)施例2:,『17-|"2-(4-異丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧1-13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜三環(huán)「13.3.0.04，61十八碳-7-烯-4-羰基i(環(huán)丙基〗磺酰胺n7)的制法將化合物16(560mg，0.867mmol)(依實(shí)施例4制備)與羰基二咪唑(308mg,1.90mmol)的無水THF(IOmL)溶液于回流和氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，添加環(huán)丙基石黃酰胺(400mg,3.301mmol)與DBU(286mg，1.881mmol)。此溶液于5(TC下加熱15小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物于室溫下冷卻，與減壓濃縮。殘質(zhì)分溶于CH2Cl2與HC11N之間，有機(jī)層經(jīng)鹽水洗滌，干燥(MgS04)與蒸發(fā)。經(jīng)快速層析法純化(EtOAc(O至25%)的CH2Cl2溶液梯度)，產(chǎn)生314mg灰白色固體，進(jìn)一步經(jīng)水與異丙基醚洗滌，于真空烘箱中干燥，產(chǎn)生282mg(40。/。)純標(biāo)題產(chǎn)物17(是式(I)化合物)的白色并分末m/z=750(M+H)+'HNMR(CDCI3):0.99-1.52(m,14H)，1.64-2.05(m,4H),2.77(m,1H)，2.41(m,2H),2.59(m,2H)，2.69(s,3H),2.92(m,2H),3.04(s，3H),3.19(m,1H),3.40(m,2H),3.98(s,3H)，4.60(t,,/=13Hz，1H)，5.04(t,,/二U小時(shí)z,1H),5.37(m，1H),5.66(m,1H),6.21(s,1H),7.02(s,1H)，7.22(d,,/=〗OHz,1H),7.45(s,]H)，7.99(d，，/=10Hz,1H)，1Q.82(寬s，1H)。實(shí)施例3:多晶形I的制法取2g多晶形I與II的混合物于少量l-丁醇中回流。在煮沸的漿物中分少量添加l-丁醇，直到得到澄清溶液為止。此時(shí)，1-丁醇的添加量為17.85L/mol。再攪拌溶液，經(jīng)過一個(gè)周末自然冷卻至室溫。過濾回收固體物質(zhì)，以5mLl-丁醇洗滌2次。XPRD分析顯示所得物質(zhì)為晶狀多晶形I。實(shí)施例4:非晶形式(l)化合物的制法取1g多晶形I與II的混合物溶于二氯曱烷(120mL)中。所得澄清溶液經(jīng)P4濾器(孔徑在10-16pm之間)過濾并蒸發(fā)至干(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器；40。C;750至50mbar)，產(chǎn)生非晶形化合物(I),已經(jīng)XPRD分析法證實(shí)(參見圖21)。實(shí)施例5:多晶形II的制法3.1接種多晶形II晶種在1g化合物(I)的非晶形物質(zhì)(得自實(shí)施例2)中添加25mL2-PrOH,于室溫下攪拌懸浮液約15分鐘。之后，添加少量多晶形II的晶種物質(zhì)，再于室溫下攪拌漿物。在15分鐘內(nèi)，懸浮液中開始有白色物質(zhì)形成，進(jìn)一步攪拌一個(gè)周末。濾出白色沉淀，以10mL2-prOH洗滌，于6(TC/真空下干燥一夜?；厥樟繛?2wt，。，且XPRD分析顯示所得物質(zhì)為多晶形II,根據(jù)IR-分析法，可能含有極微量多晶形I。3.2接種多晶形I晶種取0.2g多晶形I與II的混合物溶于二氯甲烷(10mL)中。所得澄清溶液蒸發(fā)至干(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，自燒瓶壁上刮下殘質(zhì)。在此非晶形物質(zhì)中添加5mL2-PrOH(25mL/g),于室溫下攪拌懸浮液約15分鐘。之后，接種多晶形I物質(zhì)(得自實(shí)施例3、IO或U任何一個(gè))，再于室溫下攪拌漿物。懸浮液中開始有白色沉淀形成，再攪拌一夜。濾出沉淀，以少量2-PrOH洗滌，于6(TC/真空下干燥一^^?；厥瞻咨腆w，XPRD分析顯示所得物質(zhì)為晶狀多晶形II,顯然含微量多晶形I。3.3采用較多克數(shù)的規(guī)模(20g規(guī)模)制程第一份產(chǎn)物二氯甲烷(100mL)中，經(jīng)P4濾器(孔徑在10-16nm之間)過濾。所得澄清溶液蒸發(fā)至干(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器；40。C;750至50mbar)。在殘質(zhì)中添加250mL2-PrOH(12.5ml/g),于室溫下攪拌懸浮液約15分鐘。之后，添加多晶形II的晶種物質(zhì)(得自實(shí)施例12),再于室溫下攪拌懸浮液。懸浮液中開始有白色沉淀形成，再攪拌一4復(fù)。濾出沉淀，以10mL2-PrOH洗滌，于60。C/真空下干燥一夜?；厥?.8g白色固體，XPRD分析顯示所得物質(zhì)為晶狀多晶形II。第2份產(chǎn)物收集母液及殘留在反應(yīng)器壁上的物質(zhì)，蒸發(fā)溶劑。蒸發(fā)至半途時(shí)，取出懸浮液樣本，過濾，干燥與分析，似乎為主要包含多晶形I與II,同時(shí)含有少量未判別的結(jié)晶物質(zhì)的非晶形物質(zhì)。其余懸浮液蒸發(fā)至干(質(zhì)量=11g)。將此產(chǎn)物溶于二氯曱烷，經(jīng)P4濾器過濾。所得澄清溶液蒸發(fā)至干(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器；40°C;750至50mbar)。在此非晶形物質(zhì)中，添加275ml2-PrOH(25mL/g)，于室溫下攪拌懸浮液約15分鐘。之后，添加多晶形II的晶種物質(zhì)(得自實(shí)施例10)，再于室溫下攪拌漿物。在15分鐘內(nèi)，懸浮液中開始有白色沉淀形成，再攪拌一夜。濾出沉淀，以10mL2-PrOH洗滌2次，于6(TC/真空下干燥一4復(fù)。收集母液與殘留在反應(yīng)器壁上的物質(zhì)，蒸發(fā)溶劑至干(質(zhì)量=6.51g)。回收4.6g白色固體，XPRD分析顯示所得物質(zhì)為晶狀多晶形II。實(shí)施例6:多晶形III的制法于50。C下，由多晶形II于乙腈中及于水中制成兩種飽和溶液。1.5小時(shí)后，于50。C下過濾該溶液。各取225(iL濾液加至同一槽中，使該混合物于室溫下結(jié)晶，于室溫下蒸發(fā)溶劑至干。得到III型。實(shí)施例7:多晶形IV的制法取40mg多晶形I與4mLl-曱氧基-2-丙醇攪拌加熱至回流。添加10ml水至溶液中，使溶液于室溫及攪拌下結(jié)晶一夜。使用Millipore濾器濾出沉淀，產(chǎn)物于室溫下干燥l小時(shí)。得到IV型。實(shí)施例8:多晶形V的制法于5(TC下，由多晶形II于2-丁酮中及于水中制成兩種々包和溶液。1.5小時(shí)后，于5CTC下過濾這些溶液。各取225pL濾液加至同一槽中，使該混合物于室溫下結(jié)晶，于室溫下蒸發(fā)溶劑至干。得到V型。實(shí)施例9:多晶形VI的制法稱取15mg多晶形II與1.5mg多晶形I加至HPLC試瓶中制成漿物。添加100(iL水，于密封瓶中，在30。C下存放4天，和在40。C下7天。產(chǎn)物于室溫下在濾紙上干燥。得到VI型。實(shí)施例10:采用漿物法轉(zhuǎn)化多晶形II與I的混合物形成多晶形I于平行實(shí)-瞼中，取1g多晶形I與II的混合物于固定量溶劑(MeOH、EtOH、EtOH/H20、2-PrOH與1-丁醇各11L/mol)中回流。漿物回流約2小時(shí)，使之自然冷卻至室溫，攪拌一個(gè)周末。另一個(gè)平行反應(yīng)是于2-丙醇中進(jìn)行，趁熱過濾。過濾收集固體物質(zhì)，以5mL相應(yīng)溶劑洗滌2次。表4中列出各實(shí)驗(yàn)所使用的溶劑、回收率、所得多晶形或其混合物的純度及多晶形型態(tài)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>(1)觀察到多晶形II顯著富集(2)經(jīng)熱過濾法分離物質(zhì)實(shí)施例11:采用制程分析技術(shù)(ProcessAnalyticalTechnologv(PAT))監(jiān)測(cè)的漿物形成法轉(zhuǎn)化多晶形II形成多晶形I在250mLMultiMax-反應(yīng)器中添加3.7g多晶形II,添加100mL2-丙醇(20.3L/mol)。將反應(yīng)器加裝到MultiMax內(nèi)，插入Raman-、NIR-與FTIR-探針至懸浮液中，于室溫下攪拌懸浮液。反應(yīng)器遮光，開始測(cè)定。約30分鐘后，將反應(yīng)按約2。/分鐘的速率加熱至80°C。于80。C下約1小時(shí)后觀察到澄清溶液，因此再添加1.85g多晶形II至反應(yīng)器中，使多晶形II總量達(dá)5.55g。此時(shí)使用18mL溶劑/g多晶形II(相較于過去漿物實(shí)驗(yàn)的15mL/g)。漿物于8CTC下攪拌一夜。約20小時(shí)后，添加1.11g多晶形II(為初用量的20%)至熱懸浮液中，再攪拌約2小時(shí)。然后將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并過濾。采用西澤光學(xué)系統(tǒng)(KaiserOpticalSystems)的RXN1〃85Raman分光計(jì)配合插入的探針，每2分鐘收集Raman光譜。采用主成份分析法(PCA)(數(shù)據(jù)未經(jīng)前處理，1200-1400cm"的范圍)分析其隨時(shí)間的變化。前2個(gè)主成份顯示其與多晶形I與II的光譜的類似性。參見下表5。表5多晶形I第一個(gè)主成份的PCA(cm-1)多晶形II第二個(gè)主成份的PCA(cm-1)137013701378137813301330133513351260126012651265吸光單位的時(shí)間圖顯示多晶形II已轉(zhuǎn)形成多晶形I。第一段4小時(shí)期間，多晶形II溶解。1小時(shí)后，形成多晶形I,再過5小時(shí)后，結(jié)束轉(zhuǎn)形過程。再加額外量的多晶形II(第20小時(shí))，使得多晶形II快速轉(zhuǎn)形成I。采用Bruker-Matnx-FNIR分光計(jì)(掃瞄數(shù)32,分辨率4cm人10000至5000cm")與反射探針(SolviasReflector),每2分鐘收集近紅外線(NIR)光譜。分別由數(shù)值1與2校正多晶形I與II的漿物的光譜(PLS，6800-5600cirf1，以載體標(biāo)準(zhǔn)化，級(jí)數(shù)=1)。采用此模式追蹤多晶形隨40時(shí)間的變化趨勢(shì)。第一段4小時(shí)期間，多晶形II溶解。1小時(shí)后，形成多晶形I,再過5小時(shí)后結(jié)束轉(zhuǎn)形過程。所分離產(chǎn)物的XPRD分析法顯示所得物質(zhì)為多晶形I。由RAMAN與近IR觀察到，在約5小時(shí)后，PolII開始轉(zhuǎn)形成PolI且歷時(shí)約3小時(shí)。當(dāng)完全轉(zhuǎn)形成PolI后，加另外的PolII,造成PolII立即開始轉(zhuǎn)形成PolI。于2-丙醇/二氯曱烷(97/3)(v/v)混合物中重復(fù)此實(shí)驗(yàn)，但在誘發(fā)期、轉(zhuǎn)化時(shí)間及最終產(chǎn)物多晶形化等方面得到相同結(jié)果。實(shí)施例12:通過使用或不使用晶種的結(jié)晶法制備多晶形IIa)添加20mL式(I)化合物的二氯甲烷溶液(IOL/mol)至100mL燒瓶中。于室溫下攪拌溶液，添加20ml異丙醇。于中度真空(750mbar)與室溫下部分蒸發(fā)此溶液(采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，直到排除大部分二氯曱烷而產(chǎn)生澄清溶液為止。b)于室溫下，在a)項(xiàng)所得2mL溶液中添加少量多晶形I的晶種物質(zhì)(如上述任一實(shí)施例3、10或11制得)。立即有大量白色沉淀形成，將沉淀濾出，以2mL2-丙醇洗滌，于60。C與常壓下干燥(第9.1部分)。c)取a)項(xiàng)所得2mL溶液冷卻至0°C，于此溫度下攪拌14小時(shí)。通過傾析分離出所形成的一定量粘稠物質(zhì)，洗滌，于60。C與常壓下干燥72小時(shí)。得到固體物質(zhì)(第9.2部分)。d)取a)項(xiàng)所得式(I)化合物的溶液保持在室溫下3天。濾出所形成的沉淀，所分離的固體物質(zhì)是由半球形粒子與白色細(xì)針狀物質(zhì)組成。分別收集這兩部分-第9.3部分針狀物質(zhì)_第9.4部分半球形固體取這兩種樣本于6(TC與常壓下干燥14小時(shí)。XPRD分析法(參見圖27-30)顯示所得物質(zhì)為結(jié)晶體。實(shí)施例]3:I型與II型于不同溶劑中的溶解度測(cè)定法取過量產(chǎn)物(若適當(dāng)時(shí)，I型或II型)與相關(guān)溶劑于2(TC下振蕩24小時(shí)。過濾后，采用UV分光計(jì)測(cè)定溶液中的產(chǎn)物濃度。I型與II型的溶解度結(jié)果示于下表中。溶劑I型的溶解度(g/100mL溶液)II型的溶解度(g/100mL溶液)水(pH二5.C))<0週n.d.曱醇0.0560.29乙醇0.0500.172-丙醇0.0270.112-丙酮0.661.2曱苯0.0860.434-曱基-2-戊酮0.280.812-丁酮0.872.5l-曱氧基-2-丙醇0.821.6乙腈0.0750.201-丁醇n.d.0.31二氯曱烷8.5n.d.乙酸乙酯0.21n.d.^V,AL二甲基乙酰胺承>20n.d.MvV—二甲基乙酰胺16n.d.四氫p夫喃7.0n.d.乙酸1.7n.d.乙酸/水C10/90)(v/v)(pH=2.2)<0.001n.d.曱醇/二氯甲烷(50/50)(v/v)8.3n.d.2-丙醇/二氯甲烷(97/3)(v/v)0.0450.19乙醇/水(95/5)(v/v)0.0780.27(*)125mgI型溶于0.5mLN,N-二甲基乙酰胺n.d.=未測(cè)定4權(quán)利要求1.一種呈固態(tài)的式(I)化合物其特征在于其呈結(jié)晶形。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該結(jié)晶形的X-射線粉末衍射圖形包4舌出3見在8.5?！?.2。、10.7。±0.2。、13.7?！?.2。、14.8?！?.2。與17.1。±0.2。的2e波峰(1型)。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中該結(jié)晶形的IR圖形包括出現(xiàn)在3405±1cm—、3066±lcm—]、1517±1cm—、1427±1cm—1、1301±1cm—\1285±lcm—1、1149±1cm—\〗132±1cm—1、1111±1cm—1、975±1crrf1、956±1cm-1與800±lcm—i的波峰(I型)。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該結(jié)晶形的X-射線粉末衍射圖形包4舌出現(xiàn)在4.6。±0.2。、6.5?！?.2。、10.2?！?.2。、12.9?！?.2。和14.4?！?.2的2e波峰(n型)。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中該結(jié)晶形的IR圖形包括出現(xiàn)在1592cm—1±1cm—1的波峰(II型)。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該結(jié)晶形的X-射線粉末衍射圖形包4舌出現(xiàn)在6.5?！?.2。、9.8?！?.2。與17.8?！?.2。的2e波峰(III型)。7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中該結(jié)晶形的IR圖形包括出現(xiàn)在3120±1cm—、2870±1cm—1和1063cm"±lcm"的波峰(IH型)。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該結(jié)晶形的X-射線粉末衍射圖形包括出現(xiàn)在5.6。±0.2。、9.6?！?.2。、11.8?！?.2。、15.9。±0.2。和17.1?！?.20的2e波峰(IV型)。9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中該結(jié)晶形的IR圖形包括出現(xiàn)在1369土lcm"和846±1cm"的波峰(IV型)。10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該結(jié)晶形的X-射線粉末衍射圖形包括出現(xiàn)在9.6?！?.20和19.0?！?.2。的29波峰(V型)。11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該結(jié)晶形的X-射線粉末衍射圖形包括出現(xiàn)在4.4?！?.2。、6.5。±0.2。、9.9°±0.2。、10.5。土0.2。和12.9。±0.2。的2e波峰(VI型)。12.包含式(I)化合物的兩種或多種結(jié)晶形的混合物，其中該結(jié)晶形選自根據(jù)權(quán)利要求2至3的I型、根據(jù)權(quán)利要求4至5的II型、根據(jù)權(quán)利要求6至7的III型、根據(jù)權(quán)利要求8至9的IV型、根據(jù)權(quán)利要求10的V型與根據(jù)權(quán)利要求11的VI型。13.根據(jù)權(quán)利要求12的混合物，其中該混合物包括式(I)化合物的II型與I型。14.根據(jù)權(quán)利要求12的混合物，其中該混合物包括式(I)化合物的III型與II型。15.包含式(I)化合物的一種或多種結(jié)晶形與式(I)化合物的非晶形的混合物，其中該結(jié)晶形選自根據(jù)權(quán)利要求2至3的I型、根據(jù)權(quán)利要求4至5的II型、根據(jù)權(quán)利要求6至7的III型、根據(jù)權(quán)利要求8至9的IV型、根據(jù)權(quán)利要求10的V型與根據(jù)權(quán)利要求]1的VI型。16.根據(jù)權(quán)利要求15的混合物，其中該混合物包括根據(jù)權(quán)利要求4至5的II型與式(I)化合物的非晶形。17.制備根據(jù)權(quán)利要求2至3中任一項(xiàng)的結(jié)晶形(I型)的方法，其包括a)將式(I)化合物溶于1-丁醇或2-丙醇中，同時(shí)在溶劑的回流溫度下力o熱；及b)使其自然冷卻。18.制備根據(jù)權(quán)利要求2至3中任一項(xiàng)的結(jié)晶形(I型)的方法，其包括-將II型在選自2-丙醇、乙醇、l-丁醇、曱醇、醇類(如曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1-丁醇或2-丁醇)與二氯甲烷或水的混合物或其混合物的醇類溶劑中，于醇類溶劑的回流溫度下制成漿物；或-由含I型與II型的混合物，在選自2-丙醇、甲基異丙基酮(MIK)、THF、乙腈、乙醇、丙酮、l-甲氧基丙-2-醇(l-M-2-P)、甲基乙基酮(MEK)、二氯甲烷、l-丁醇、曱醇、醇類(如曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1-丁醇或2-丁醇)與二氯甲烷或水的混合物、或其混合物的溶劑中，在至少約30。C的溫度下制成漿物。19.制備根據(jù)權(quán)利要求4至5中任一項(xiàng)的結(jié)晶形(II型)的方法，其包括a)由式(I)化合物的非晶形于異丙醇中制成懸浮液；b)于室溫下攪拌該懸浮液；及c)在該懸浮液中接種II型或I型的晶種。20.制備根據(jù)權(quán)利要求4至5中任一項(xiàng)的結(jié)晶形(II型)的方法，其包括a)將式(I)化合物溶于2-丙醇中；及b)使來自步驟a)的溶液保持在室溫下至少1天或在約0。C至少4小時(shí)。21.制備根據(jù)權(quán)利要求6至7中任一項(xiàng)的結(jié)晶形(III型)的方法，其包括a)由式(I)化合物在乙腈中制成飽和或幾近々包和的溶液，及由式(I)化合物在水中制成飽和或幾近飽和溶液；b)將來自步驟a)的兩種飽和或幾近飽和溶液在至少40。C下加熱；c)將來自步驟b)的兩種々包和或幾近飽和溶液按50/50體積比混合。22.制備根據(jù)權(quán)利要求8至9中任一項(xiàng)的結(jié)晶形(IV型)的方法，其包括a)由式(I)化合物在l-曱氧基-2-丙醇中制成^i和或幾近々包和溶液；b)將該飽和或幾近飽和溶液在l-曱氧基-2-丙醇的回流溫度下加熱；c)將來自步驟b)的飽和或幾近飽和溶液與水按4/10體積比混合。23.制備根據(jù)權(quán)利要求10的結(jié)晶形(V型)的方法，其包括d)由式(I)化合物在2-丁酮中制成飽和或幾近飽和溶液，及由式(I)化合物在水中制成々包和或幾近飽和溶液；e)將來自步驟a)的兩種飽和或幾近飽和溶液在至少40。C下加熱；f)將來自步驟b)的兩種飽和或幾近飽和溶液:換50/50體積比混合。24.制備根據(jù)權(quán)利要求11的結(jié)晶形(VI型)的方法，其包括a)將式(I)化合物在水中制成漿物；b)將來自步驟a)的漿物在至少室溫下加熱至少4天。25.醫(yī)藥組合物，其包含式(I)化合物的結(jié)晶形，式(I)化合物的兩種或多種結(jié)晶形的混合物，與醫(yī)藥上可接受的賦形劑。26.根據(jù)權(quán)利要求32的醫(yī)藥組合物，其中該晶形選自I、II、III、IV、V與VI型。全文摘要本發(fā)明涉及一種作為HCV巨環(huán)抑制劑的式(I)化合物的晶形，其制法及包含該晶形的醫(yī)藥組合物。文檔編號(hào)A61K31/465GK101589040SQ200880003060公開日2009年11月25日申請(qǐng)日期2008年2月1日優(yōu)先權(quán)日2007年2月1日發(fā)明者A·霍瓦思,C·利斯,K·A·斯溫尼,S·C·M·斯托克布羅克斯,S·伍伊茨申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司