專利名稱：調(diào)節(jié)釋放藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其包括至少一種具有pH依
賴性溶解度的藥物活性劑，至少 一 種主要控制活性劑在酸性環(huán)境中釋 放的釋放速率控制聚合物，控制活性劑在酸性和堿性環(huán)境二者中釋放 的釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)，和任選的一種或多種其它的藥物可接受的賦形
劑。本發(fā)明還描述了制備這樣的組合物的方法和使用這樣的組合物的 方法。本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放組合物可用于長時間提供活性劑的預(yù)防性或 治療性有效水平。
背景技術(shù)：
許多醫(yī)學(xué)病癥最好通過施用的藥物在長時段內(nèi)調(diào)節(jié)其作用方式而 進行治療。調(diào)節(jié)釋放劑型已被用于多種類型的藥物，諸如抗高血壓藥、 抗心率失常藥等等。調(diào)節(jié)釋放形式是指制劑在例如崩解后或者在腸溶
包衣即抗胃酸包衣的情況下通過胃之后，不速釋藥物，而是提供持續(xù) 的、延遲的、連續(xù)的、逐漸的、延長的或脈沖式的釋放，因此相對于 速釋制劑而言，區(qū)別性地改變了藥物的血漿水平。更具體而言，本文 使用的術(shù)語"調(diào)節(jié)釋放制劑"是指這樣的制劑中活性劑被釋放并提供 比傳統(tǒng)劑型時段更長的吸收，即，該制劑提供了其中所包含的活性劑 的調(diào)節(jié)釋放模式。
另外，包含藥物或其它活性成分的調(diào)節(jié)釋放組合物被設(shè)計成包含 更高濃度的活性化合物并且制備方式要使得實現(xiàn)化合物經(jīng)過延長的時 段持續(xù)或緩慢釋放進入人或動物的胃腸消化道。被充分吸收的口服持 續(xù)或緩慢釋放的治療藥物劑型相對于傳統(tǒng)的速釋劑型具有天生的優(yōu) 點。正如持續(xù)釋放劑型所要求的那樣，藥物的定量給藥頻率減少，得 到患者用藥方案依從性增加，提供更持久的血藥水平效應(yīng)，并且以較少的攝入藥物實現(xiàn)治療作用，從而減輕了許多可能的副作用。通過提 供緩慢的和穩(wěn)定的藥物經(jīng)時釋放，吸收藥物濃度峰因?qū)崿F(xiàn)更為平穩(wěn)和 更為持久的血濃度效應(yīng)而得以緩和或消除。
然而，無論在藥物制劑中使用何種控釋方法，諸如，僅舉幾個例 子，使活性成分擴散通過包衣，侵蝕包衣而通過活性成分，活性成分
從單片裝置(monolithic device)擴散，控釋制劑都被要求滿足某些標(biāo)準(zhǔn)。 最重要的是，其將導(dǎo)致活性成分從藥物制劑中均勻和恒定地溶出，從 而有效地用于延長時段。同樣重要的是，這種制劑制造簡單并且制造 過程是可重現(xiàn)的并且可用于許多不同的藥物。
霉酚酸，本文中也被稱作MPA，在1896年被首次分離，并且已 作為具有潛在商業(yè)利益的藥物被廣泛地研究。已知其具有抗腫瘤、抗
病毒、免疫抑制、抗銀屑病和抗炎活性[例如，參見W. A. Lee等人， Pharmaceutical Research( 1990)， 7，第161-166頁，以及其中所引用的參 考文獻]。Lilly科學(xué)家，例如參見M. J. Sweeney等人，Cancer Research(1972)， 32, 1795-1802，禾n ICI科學(xué)家，例如參見GB 1,157,099 和1，203，328，已經(jīng)發(fā)表了MPA作為抗癌劑的出版物，而作為免疫抑制 劑的出版物則參見例如A. Mitsui等人，J. Antibiotics(l969)22,第 358-363頁。在上述W. A. Lee等人的文章中，陳述了已經(jīng)嘗試通過制 備衍生物來增加MPA的生物利用度或特異性。該酸的生物利用度較差 被認為由未確定的因素所導(dǎo)致，；例如藥物在胃-腸腔內(nèi)的絡(luò)合、吸收 窗窄、吸收前被代謝等。描述了嗎啉基乙基酯，又稱嗎替麥考酚酯(本 文中有時被稱作MMF)的制備，其具有比MPA顯著更高的生物利用度 (MMF為100%， MPA為43%)。該衍生物抑制鳥苷核苷酸的形成，鳥 苷核苷酸是DNA和RNA的構(gòu)件之一，并且已在商業(yè)上作為免疫抑制 劑被引入用于治療或預(yù)防器官或組織移植排斥，日劑量為約200毫克 到約3克，口服，例如，口服約2克。在423名同種異體腎重新(denovo) 移植接受者中進行的12個月、雙盲、隨機、多中心、平行組研究中， 評價了霉酚酸鈉與MMF相比的安全性和有效性?；颊唠S機接受霉酚酸鈉形式的720毫克霉酚酸，每日兩次(n-213)，或接受1000毫克MMF， 每曰兩次(n=210)。在第6個月時，霉酚酸鈉形式的霉酚酸組中和 MMF組中所觀察到的功效失敗(除非另作說明，否則在所有被討論的 研究的自始至終，被普遍定義為是活檢證實的急性排斥(BPAR)、移 植物失功、死亡或失訪)的總體發(fā)生率相當(dāng)(28.2%和28.1%; P=NS)。 在第12個月，BPAR率在霉酚酸鈉為22.5%， MMF為24.3%，是相似 的(P-NS)。移植物失功、患者死亡和被報道的不良事件的發(fā)生率在 兩組中是相似的。GI不良事件的發(fā)生率，在霉酚酸鈉為78.4%，在MMF 是78.1% (P-NS)。繼GI毒性之后的劑量給藥頻率降低、治療的中斷 或暫時中止是相當(dāng)?shù)?霉酚酸鈉為13.1°/。， MMF為17.6%; P=NS)。 感染率在兩組中相似。作者得出結(jié)論在等摩爾MPA劑量下，霉酚酸 鈉與MMF具有治療等同性。與1000毫克MMF相比，769.4毫克的霉 酚酸鈉包含等摩爾量的MPA[Progress in Transplantation; Jim 2004; Gabardi, S等人]。
富馬酸喹硫平是二苯并硫氮雜卓類的抗精神病藥；化學(xué)名稱為 2-[2-(4-二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓ll-基-l-哌嗪基)乙氧基]-乙醇富馬酸 酯。喹硫平在幾種神經(jīng)遞質(zhì)受體處起拮抗劑的作用，所述受體包括 多巴胺D,和D2受體，5-羥色胺5HT^和5H丁2受體，組胺H,受體，和 腎上腺素能a ,和a 2受體。喹硫平被認為主要通過拮抗多巴胺D2受體 和5-羥色胺5HT2受體來發(fā)揮其抗精神病作用。喹硫平目前被配制為 25毫克、100毫克、200毫克和300毫克的片劑，用于每天兩次或每天 三次給藥。
美國專利No. 4,753,935描述了霉酚酸的嗎啉基乙基酯，即，嗎替 麥考酚酯。所述化合物可用作免疫抑制劑、抗炎劑、抗腫瘤劑、抗病 毒劑和抗銀屑病劑。嗎替麥考酚酯在美國和別處進行商業(yè)銷售，商標(biāo) CellC印t⑧。美國專利6，025，391描述了包含霉酚酸鹽的藥物組合物，該 組合物適合防止霉酚酸鹽在胃中釋放并適合在腸道上部被釋放霉酚酸 鹽。然而，配制這種霉酚酸鹽的組合物的主要限制是，盡管腸溶包衣防止了藥物在胃中釋放，從而防止了相關(guān)副作用，但是藥物的充分和 完全的吸收和/或所需的吸收模式可能不會實現(xiàn)，因為藥物不從整個 GIT吸收，而是局限于僅僅從腸發(fā)生吸收。
PCT公布No. WO9929305涉及用于藥物持續(xù)釋放的片劑，所述藥 物包含有效量的要在受控速率下釋放的藥物和持續(xù)釋放配方，所述持 續(xù)釋放配方含有至少三種不同類型的聚合物，包括pH依賴性膠凝聚 合物、pH非依賴性膠凝聚合物和腸溶性聚合物。PCT公布No. WO2006024479公開了包含調(diào)節(jié)釋放形式的霉酚酸、其鹽或前體藥物的 組合物。PCT公布No. WO200122940描述了持續(xù)釋放的口服固體劑型， 其包含治療有效量的溶解度超過約10克/升的藥物；pH調(diào)節(jié)劑；包含 膠凝劑的持續(xù)釋放基質(zhì)，所述膠凝劑包含雜多糖膠和當(dāng)暴露于環(huán)境流 體時能夠交聯(lián)所述雜多糖膠的同多糖膠，所述劑型提供了所述藥物在 人類患者口服用藥之后的持續(xù)釋放。
PCT公布No. WO2004082615描述了制備口服的持續(xù)釋放藥物組 合物的方法，所述藥物組合物是具有所需的藥物釋放模式的固體劑型， 該藥物組合物如下制備將藥物與延遲藥物從藥物組合物中釋放的持 續(xù)釋放載體和增強藥物組合物形成固體劑型的能力的不溶于水或部分 不溶于水的纖維素混合，得到的藥物組合物所具有的藥物釋放模式展 現(xiàn)出比所需的藥物釋放模式釋放更快，改進之處包括向藥物組合物中 加入有效量的麥芽糖糊精，使得當(dāng)置于水性體系中時，持續(xù)釋放的藥 物組合物中的藥物的釋放速率被延遲到所需的藥物釋放模式，麥芽糖 糊精與為了增強成片性而加入的不溶于水或部分不溶于水的纖維素的 重量比為約1:50到約50:1。
PCT公布No. WO2002058676公開了一種藥物組合物，其包含至 少一種pH依賴性的藥物活性劑，至少一種非pH依賴性的持續(xù)釋放劑； 和至少一種pH依賴性試劑，其增加所述至少一種藥物活性劑在超過5 的pH下從片劑的釋放速率。美國專利No. 4,968,508描述了一種片劑單位劑形的持續(xù)釋放基質(zhì)制劑，其包含約0.1重量％至約90重量°/。的頭
孢克洛，約5重量％至約29重量％的親水聚合物，和約0.5重量％至約 25重量°/。的在pH約5.0到約7.4范圍內(nèi)溶解的丙烯酸聚合物，條件是 親水聚合物和所述丙烯酸聚合物的總重量低于制劑重量的30%。美國 專禾ij Nos. US6726930 、 US6136343 、 US5846563 、 US5667801 、 US5554387 、 US5773025 、 US6048548 、 US6245356 、 US6709677 、 US5455046、 US5512297、 US5662933和US5958456公開了持續(xù)釋放的 口服固體劑型，其包含有效量的溶解度低于約10克/升的藥物以賦予治 療效果；包含膠凝劑、惰性藥物稀釋劑和藥物可接受的陽離子交聯(lián)劑 的持續(xù)釋放賦形劑，所述膠凝劑包含雜多糖膠和當(dāng)暴露于環(huán)境流體下 時，能夠交聯(lián)所述雜多糖膠的同多糖膠，所述惰性藥物稀釋劑選自 單糖、二糖、多元醇及其混合物，所述藥物可接受的陽離子交聯(lián)劑當(dāng) 所述劑型暴露于環(huán)境流體下時，能夠與所述膠凝劑交聯(lián)并增加凝膠強 度；所述劑型提供了所述藥物當(dāng)暴露于環(huán)境流體下時的持續(xù)釋放。
之前已經(jīng)描述了提供延長時間遞送活性劑的劑型的若干嘗試。然 而，仍存在開發(fā)有效的調(diào)節(jié)釋放劑型組合物的需要，所述組合物尤其 是包含具有pH依賴性溶解度并且副作用減少的藥物，該組合物可提供 活性劑的持續(xù)遞送，其較易制造，并且所涉及的配制成本低。然而， 將具有pH依賴性溶解度的藥物諸如例如弱堿性藥物配制成調(diào)節(jié)釋放 劑型帶來諸多問題。盡管這些藥物在胃的pH條件下具有相對良好的溶 解度，但是它們在腸的pH條件下具有相對較差的溶解度。本發(fā)明通過 描述新型組合物而克服了當(dāng)該劑型從低pH的胃環(huán)境移動到較高pH的 腸環(huán)境時，這些藥物在GIT中的溶解度問題，所述新型組合物提供了 在所需時段內(nèi)的持續(xù)藥物釋放，從而實現(xiàn)所需的血藥濃度。本發(fā)明提 供了這種新型的調(diào)節(jié)釋放組合物。
發(fā)明概述
本發(fā)明的一個目的是提供新型的調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其包含至 少一種具有pH依賴性溶解度的藥物活性劑，至少一種主要控制活性劑
10在酸性環(huán)境中釋放的釋放速率控制聚合物，控制活性劑在酸性和堿性 環(huán)境二者中釋放的釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)，和任選的一種或多種其它的藥
物可接受的賦形劑。
本發(fā)明的另 一 個目的是提供新型的調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其包含 至少一種具有pH依賴性溶解度的藥物活性劑，至少一種主要控制活性 劑在酸性環(huán)境中釋放的釋放速率控制聚合物，控制活性劑在酸性環(huán)境 和堿性環(huán)境二者中釋放的釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)，任選的一種或多種其它 的藥物可接受的賦形劑，其中釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)包含至少一種原位膠 凝劑、至少一種膠凝促進劑和任選的至少一種pH非依賴性速率控制聚 合物的組合。
本發(fā)明的另一個目的是提供調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其包含至少一 種具有pH依賴性溶解度的藥物活性劑，主要控制活性劑在酸性環(huán)境中
釋放的釋放速率控制聚合物，控制活性劑在酸性環(huán)境和堿性環(huán)境二者 中釋放的釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)，和任選的一種或多種其它的藥物可接受
的賦形劑，其中釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)由至少一種原位膠凝劑、至少一種 膠凝促進劑和至少一種pH非依賴性速率控制聚合物的組合組成。
本發(fā)明的另一個目的是提供新型的調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其包含 至少一種藥物活性劑或其鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、 對映體、互變異構(gòu)形式、衍生物或這些的混合物，單獨或與其它活性
劑組合，作為具有pH依賴性溶解度的活性劑，至少一種主要控制活性
劑在酸性環(huán)境中釋放的釋放速率控制聚合物，控制活性劑在酸性環(huán)境 和堿性環(huán)境二者中釋放的釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)，和任選的其它的藥物可 接受的賦形劑，其中所述釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)包含至少一種原位膠凝劑、
至少一種膠凝促進劑和至少一種pH非依賴性速率控制聚合物的組合。
本發(fā)明的目的還在于提供新型的調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其包含喹 硫平或霉酚酸酯或其鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對映體、互變異構(gòu)形式或衍生物作為具有pH依賴性溶解度的活性劑，至 少 一 種主要控制活性劑在酸性環(huán)境中釋放的釋放速率控制聚合物，控 制活性劑在酸性環(huán)境和堿性環(huán)境二者中釋放的釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)，和 任選的其它的藥物可接受的賦形劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供了制備這種組合物的方法，該方法包 括以下步驟
i) 將活性劑與釋放速率控制聚合物以及釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)混合，
ii) 任選添加一種或多種藥物可接受的賦形劑，和
iii) 將混合物配制成合適的劑型。
本發(fā)明的另 一個目的是提供了制備這種新型組合物的方法，該方 法包括以下步驟
i) 將活性劑與一種或多種藥物可接受的賦形劑混合并用釋放速率 控制聚合物進行造粒，
ii) 將步驟(i)的顆粒與釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)混合，
iii) 任選添加一種或多種藥物可接受的賦形劑，和 W)將混合物配制成合適的劑型。
本發(fā)明的又一個目的是提供了使用這種組合物的方法，包括對有 需要的對象施用有效量的所述組合物。
本發(fā)明的新型組合物尤其可用于貫穿GIT始終被吸收并進而要求 在酸性和堿性環(huán)境中明顯釋放的活性劑，諸如弱堿性藥物和弱酸性藥 物。本發(fā)明的新型組合物提供了活性劑延長時段的有效預(yù)防濃度或治 療濃度。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供了新型調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其包含至少一種具有pH 依賴性溶解度的藥物活性劑，至少一種主要控制活性劑在酸性環(huán)境中釋放的釋放速率控制聚合物，控制活性劑在酸性和堿性環(huán)境二者中釋 放的釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)，和任選的 一 種或多種其它的藥物可接受的賦 形劑。根據(jù)本發(fā)明，表現(xiàn)出pH依賴性溶解度的活性劑是在酸性pH下 可溶解但是在接近中性/堿性pH下溶解相對較低或不能溶解的化合物，
或者是在酸性pH下溶解相對較低或不能溶解但是在接近中性/堿性pH
下可溶解的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)包含至少一種原
位膠凝劑、至少一種膠凝促進劑和至少一種pH非依賴性速率控制聚合
物，任選具有一種或多種其它藥物可接受的賦形劑的組合。
在一 個實施方案中，本發(fā)明優(yōu)選用于具有pH依賴性溶解度的活性 劑；優(yōu)選用于在胃、即酸性pH環(huán)境中具有明顯釋放但是在腸、即堿性 pH環(huán)境中釋放差的活性劑。本發(fā)明的組合物尤其是用于在胃腸道(GIT) 始終被吸收并進而要求在酸性pH環(huán)境和堿性pH環(huán)境二者中都具有明 顯釋放的活性劑，諸如弱堿性藥物例如嗎替麥考酚酯(pH-7.2)，和弱酸 性藥物例如富馬酸喹硫平(pH=5.4)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，釋放速率控制聚合物的存在量不 低于組合物重量的約1.5%，優(yōu)選不低于約3%。在另一個實施方案中， 釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)包含其量不低于組合物重量的約2%的至少一種原位 膠凝劑、其量不低于組合物的約0.5%的膠凝促進劑和其量不低于組合 物重量的約2%的pH非依賴性速率控制聚合物。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了新型的調(diào)節(jié)釋放藥物組合物， 其中所述系統(tǒng)主要通過侵蝕機理或通過侵蝕機理和擴散機理的組合釋 放活性劑，優(yōu)選沒有劑型形狀的任何顯著變形，并且其提供延長時段 的活性劑治療濃度。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的新型調(diào)節(jié)釋放藥物組合物意在減
13少活性劑的不良作用或副作用，這通過控制峰血漿濃度(C^、)，從而使 得活性劑的濃度在任何時間點都顯著低于毒性水平但是高于所需的有 效水平而實現(xiàn)?；钚詣┑姆€(wěn)態(tài)濃度也不表現(xiàn)出明顯波動。由此，副作 用發(fā)生率的減少目的在于用于改善患者對治療的依從性。在一個實施 方案中，本發(fā)明的新型組合物釋放活性劑優(yōu)選達約8-24小時的時段，
任選具有起始滯后時間，在該初始滯后期內(nèi)僅有0%至約15%的活性劑
被釋放，然后是活性劑的持續(xù)釋放。本發(fā)明的優(yōu)選用來控制活性劑釋 放速率的系統(tǒng)包含至少一種主要控制活性劑在酸性環(huán)境中釋放的釋放 速率控制聚合物和控制活性劑在酸性和堿性環(huán)境二者中釋放的釋放速 率調(diào)節(jié)系統(tǒng)。
本發(fā)明的組合物是獨特的，因為存在控制活性劑在酸性環(huán)境中釋 放的聚合物以及存在于釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的原位膠凝劑和膠凝促進 劑，這對于控制在酸性環(huán)境中的初始快速藥物釋放和幫助在腸環(huán)境中 的完全藥物釋放具有顯著貢獻，其中控制活性劑在酸性和堿性環(huán)境二
者中釋放的釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)增強了劑型的完好性(intactness)，控制了 劑型的侵蝕速率，并確保了劑型的持續(xù)釋放行為。另外，系統(tǒng)由于原 位膠凝劑和膠凝促進劑所導(dǎo)致的粘度增加直接影響了口服劑型的延長 釋放特征。
另外，已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，原位膠凝劑和膠凝促進劑一起形成 pH依賴性的非水溶性凝膠或凝膠狀結(jié)構(gòu)，由于pH依賴性性質(zhì)以及凝 膠或凝膠狀結(jié)構(gòu)的酶降解，該結(jié)構(gòu)控制在酸性介質(zhì)中的初始藥物釋放 并且還在小腸中以一定程度控制初始藥物釋放，但是促進在大腸中完 全藥物釋放。
本發(fā)明的活性劑選自但不限于心血管藥，呼吸系統(tǒng)藥，擬交感 藥，擬膽堿藥，腎上腺素能激動劑，腎上腺素能拮抗劑，止痛藥/清熱 藥，麻醉藥，抗哮喘藥，抗生素，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，抗真菌劑， 抗高血壓劑，抗炎劑，抗腫瘤藥，抗焦慮劑，抗精神病藥，免疫抑制劑，抗偏頭痛藥，鎮(zhèn)靜藥/安眠藥，抗心絞痛藥，抗精神病劑，抗躁狂 齊IJ，抗心律失常藥，抗關(guān)節(jié)炎劑，抗痛風(fēng)劑，抗凝血藥，溶栓劑，抗 纖溶劑，血液流變劑，抗血小板劑，抗驚厥藥，抗帕金森劑，用于鈣 調(diào)節(jié)的抗組胺藥/止癢藥，抗菌劑，抗病毒劑，抗微生物藥，抗感染藥， 支氣管擴張藥，激素，降血糖藥，降脂藥，蛋白質(zhì)，核酸，用于刺激 紅細胞生成的藥物，抗?jié)?抗反流劑，止惡心藥/止吐藥，油溶性維生 素，及其藥物可接受的鹽、酯、酰胺、多晶型物、溶劑合物、水合物、 類似物、對映體、互變異構(gòu)形式或混合物，單獨或以其組合使用。
本發(fā)明的活性劑優(yōu)選是選自但不限于以下免疫抑制劑環(huán)孢子菌
素，他克莫司(FK506)，西羅莫司(雷帕霉素)，甲氨蝶呤，ABT578， AP23573' AP23464， AP23675, AP23841, TAFA-93 ， biolimus-7或 biolimus-9，霉酚酸酯，依維莫司，硫唑嘌呤(azathiprine)，甾族化合物 和NOX-100或其藥物可接受的鹽、水合物、多晶型物、酯和衍生物， 單獨或以其組合使用。本發(fā)明的活性劑更優(yōu)選選自但不限于胍法辛、 阿那格雷、胍乙啶、胍那決爾、利舍平、普奈洛爾、美托洛爾、阿替 洛爾、維拉帕米、噻嗎洛爾、紅霉素、可樂定、氯苯那敏、溴苯那敏、 喹硫平、地爾硫卓、東莨菪堿、霉酚酸酯、和糖皮質(zhì)激素，及其藥物 可接受的鹽、水合物、多晶型物、酯和衍生物，單獨或以其組合使用。
在一個實施方案中，作為免疫抑制劑的活性劑優(yōu)選是霉酚酸酯或 其鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對映體、互變異構(gòu)形 式、衍生物或混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明使用的活性劑優(yōu) 選是抗精神病藥諸如喹硫平或其鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物、 類似物、對映體、互變異構(gòu)形式、衍生物或混合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，釋放速率控制聚合物選自但不限于 丙烯酸酯聚合物與氨基取代基的共聚物；丙烯酸酯；聚丙烯酰胺；鄰 苯二甲酸酯衍生物(即具有共價連接的鄰苯二甲酸酯部分的化合物)諸 如碳水化合物的酸式鄰苯二甲酸酯，乙酸鄰苯二甲酸直鏈淀粉(amylose)，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，其它纖維素酯鄰苯二甲酸酯，纖 維素醚鄰苯二甲酸酯，羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基乙基纖維 素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，甲基纖維素鄰苯 二甲酸酯，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯氫化鄰苯二甲酸酯 (polyvinyl acetate hydrogen phthalate)，乙酸鄰苯二甲酸纖維素鈉，淀粉 酸鄰苯二甲酸酯，苯乙烯馬來酸鄰苯二甲酸二丁酯共聚物，苯乙烯-馬 來酸聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯共聚物；苯乙烯和馬來酸的共聚物；縮 甲醛化明膠；面筋；蟲膠；水楊酸苯酯；角蛋白；充氨蟲膠；苯并苯 基水楊酸酯；乙酸偏苯三酸纖維素；與蟲膠摻混的乙酸纖維素；乙酸 琥珀酸羥丙基甲基纖維素；氧化纖維素；聚丙烯酸衍生物諸如丙烯酸 和丙烯酸酯共聚物；甲基丙烯酸和酯；具有二甲基氨基乙基銨基的陽 離子聚合物；基于丙烯酸甲酯的陰離子共聚物；甲基丙烯酸甲酯及其 甲基丙烯酸諸如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)l:l(例如，Eudragit LIOO)，聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)l:l(例如，Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55)，聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2(例如， Eudragit SIOO， Eudragit S12.5P， Eudragit FS30D);乙酸乙烯酯； 巴豆酸共聚物等等；及其混合物。
釋放速率控制聚合物優(yōu)選選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲 基纖維素鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯，丙烯酸或甲基丙 烯酸的共聚物，乙酸偏苯三酸纖維素，乙酸羥丙基甲基纖維素，琥珀 酸酯，蟲膠和玉米蛋白。釋放速率控制聚合物的存在量優(yōu)選為組合物 的約1.5%w/w，更優(yōu)選其量為組合物的約3-80%w/w。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)包含至少一種 原位膠凝劑、至少一種膠凝促進劑和至少一種pH非依賴性速率控制聚 合物的組合。
在本發(fā)明的一個實施方案中，原位膠凝劑選自但不限于刺槐豆
膠、黃原膠、黃蓍膠、木聚糖、阿拉伯半乳聚糖、諒脂、潔冷膠、硬葡聚糖、胍爾膠、杏膠(杏(iVwm^armem'aC ，L.))、藻酸鹽、角叉菜 膠、果膠(Genu斷、金合歡膠、右旋糖酐和阿拉伯樹膠等等或其混合物。 在優(yōu)選的實施方案中，果膠用作原位膠凝劑。原位膠凝劑的存在量優(yōu) 選不低于組合物的至少約0.5%w/w。
在本發(fā)明的一個實施方案中，膠凝促進劑選自但不限于硫酸鈣、 氯化鈣、氯化鋁、氯化鎂、乳酸鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸鎂和硫酸鎂。 膠凝促進劑優(yōu)選是二價或三價的陽離子鹽。更優(yōu)選地，硫酸鈣用作膠 凝促進劑并且存在量不低于組合物的至少約0.5%w/w，最優(yōu)選為組合 物的約2-17.5。/。w/w。在一個實施方案中，膠凝促進劑用作交聯(lián)劑。
在本發(fā)明的一個實施方案中，pH非依賴性聚合物選自但不限于 垸基纖維素諸如甲基纖維素，羥垸基垸基纖維素諸如羥丙基甲基纖維 素(HPMC， HPMC K100MCR， Methocel ),羥烷基纖維素諸如羥丙 基纖維素(HPC， Klucel⑧)和羥乙基纖維素(HEC， Natrosol ),聚乙二醇 (PEG , Lutrol ),環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物(Poloxamer⑧)，明膠， 聚乙烯吡咯垸酮(PVP， Kollidon ),乙烯基吡咯烷酮，乙酸乙烯酯，聚 乙烯基咪唑，聚乙烯基吡啶N-氧化物，乙烯基吡咯烷酮與長鏈ci-烯烴 的共聚物，乙烯基吡咯烷酮與乙烯基咪唑的共聚物，聚(乙烯基吡咯烷 酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)，乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基丙基甲 基丙烯酰胺的共聚物，乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基丙基丙烯酰胺的共 聚物，乙烯基吡咯烷酮與二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的季銨化共聚 物，乙烯基己內(nèi)酰胺/乙烯基吡咯垸酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的 三元共聚物，乙烯基吡咯垸酮與甲基丙酰胺基丙基-三甲基氯化銨的共 聚物，己內(nèi)酰胺/乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的三元 共聚物，苯乙烯和丙烯酸的共聚物，聚羧酸，聚乙烯醇(PVA，Mowio1⑧)， 水解的聚乙酸乙烯酯，天然的和經(jīng)過修飾的(半合成的)多糖膠，包 含但不限于黃原膠、維格姆膠、瓊脂、胍爾膠、刺槐豆膠、阿拉伯 樹膠、秋葵膠、褐藻酸、其他的藻酸鹽(例如藻酸鈉，丙二醇藻酸酯)， 膨潤土、阿拉伯半乳聚糖(arabinoglactin)、果膠、黃蓍膠、硬葡聚糖、
17右旋糖酐、直鏈淀粉、支鏈淀粉、糊精等等，或其混合物。
pH非依賴性聚合物優(yōu)選是羥烷基垸基纖維素中的一種或多種，更 優(yōu)選是羥丙基甲基纖維素。pH非依賴性聚合物的存在量優(yōu)選不低于組
合物的至少約l°/。w/w，更優(yōu)選為組合物的約2-40%w/w。
在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，原位膠凝劑與膠凝促進劑的比率基于組
合物的重量為約1:10至約10:1，優(yōu)選約1:5至約5:1。
在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物另外包含一種或多種選自但 不限于稀釋劑和溶劑的藥物可接受的賦形劑。在本發(fā)明的一個實施方
案中，稀釋劑選自但不限于微晶纖維素、乳糖、淀粉、磷酸氫鈣、 糖類及前述的混合物。稀釋劑的實例包括微晶纖維素(Avicd⑧)；乳糖 諸如乳糖一水合物，無水乳糖(Pharmatose(D)和乳糖的噴霧干燥形式,-磷酸氫鈣(Emcompress⑧)；甘露醇(Pearlitol⑧)；淀粉；山梨醇；蔗糖； 葡萄糖；環(huán)糊精等等或其混合物。在本發(fā)明中，使用的溶劑選自但不 限于醇諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、 一甲氧基乙醇、乙 二醇一甲醚等；醚諸如二乙醚、二丁醚、二異丁醚、二氧雜環(huán)己烷、 四氫呋喃、乙二醇等等；脂肪族烴諸如正己垸、環(huán)己烷和正庚烷；芳 香族烴諸如苯、甲苯和二甲苯；腈諸如乙腈等等；有機酸諸如乙酸、 丙酸等等；酯諸如乙酸乙酯；脂肪族鹵代烴諸如二氯甲烷、二氯乙烷、 氯仿等等；酮諸如丙酮、甲基酮等等；酰胺諸如二甲基甲酰胺、二甲 基乙酰胺等等；或其混合物。在溶劑中，優(yōu)選具有低沸點的溶劑，諸 如酮例如丙酮和醇例如乙醇。使用的溶劑更優(yōu)選是二氯甲垸并且其量 足以溶解或分散增溶劑和/或活性劑。
本發(fā)明的一種或多種藥物可接受的賦形劑選自但不限于崩解劑、 粘合劑、填充劑、增量劑、抗粘附劑、抗氧化劑、緩沖劑、著色劑、 調(diào)味劑、包衣劑、增塑劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑、助流劑、螯合 劑、或本領(lǐng)域已知的其它等等，其單獨或以其組合使用。本組合物中
18使用的某些賦形劑可以起到 一 種以上的目的。
合適的粘合劑包括例如淀粉、聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維 素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素或其混合物。合適的潤滑劑選自但不
限于膠體二氧化硅諸如Aerosil⑧200，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂，硬
脂酸鈣，硬脂酰富馬酸鈉，氫化植物油等等，或其混合物。合適的崩 解劑包括例如交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，玉 米淀粉和改性淀粉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，淀粉乙醇酸鈉，羧甲基纖維 素鈣或其混合物。
在一個實施方案中，包含至少一種具有pH依賴性溶解度的藥物活 性劑的本發(fā)明組合物，包含至少一種pH依賴性聚合物、至少一種水溶 性的原位膠凝聚合物、至少一種交聯(lián)劑和至少一種pH非依賴性聚合 物，形成基質(zhì)，在該基質(zhì)中活性劑通過擴散進入胃環(huán)境中并且通過侵 蝕進入腸環(huán)境中被釋放。本發(fā)明使用的聚合物以下列方式幫助調(diào)節(jié)活 性劑的釋放pH依賴性聚合物控制活性劑在酸性介質(zhì)中的初始突釋， 并防止由于藥物在酸性介質(zhì)中的較高溶解度而可能發(fā)生的劑量傾卸。 另外，pH依賴性聚合物在pH5.5以上促進侵蝕和由此的藥物釋放。當(dāng) 所述聚合物接觸到體內(nèi)溶解的(交聯(lián)劑的)離子時，原位膠凝劑經(jīng)與交聯(lián) 劑交聯(lián)形成不溶于水的凝膠。所形成的不溶凝膠控制在酸性介質(zhì)中的 初始藥物釋放，并且在小腸環(huán)境中進行一定程度的控制，但是在組合 物暴露于大腸環(huán)境之前或之后，由于pH依賴性質(zhì)以及凝膠的酶降解而 基本完成藥物的釋放。pH非依賴性聚合物提供劑型的完整性，直到出 現(xiàn)基本完成的藥物釋放，并還控制藥物釋放速率。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了制備這種組合物的工藝，包 括用釋放速率控制聚合物和釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)處理活性劑，任選添加 一種或多種藥物可接受的賦形劑，并將混合物配制成合適的劑型。在 另一個實施方案中，制備本發(fā)明的新型組合物的方法包括將活性劑 與一種或多種藥物可接受的賦形劑混合，并用釋放速率控制聚合物進行造粒，將如此獲得的顆粒與釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)混合，任選添加一種 或多種藥物可接受的賦形劑，并將混合物配制成合適的劑型。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物優(yōu)選被配制成固體劑型諸 如片劑/迷你片，膠囊，丸劑等，更優(yōu)選被配制成片劑。片劑可通過濕 法造粒、直接壓片或通過干燥壓片(大片法)制備。在本發(fā)明的優(yōu)選方案 中，口服組合物通過濕法造粒制備。造粒技術(shù)是水性的或非水性的。 使用的非水性溶劑選自丙酮、乙醇、異丙醇和二氯甲垸。在一個實 施方案中，本發(fā)明的組合物為壓縮片、成型片、迷你片、膠囊、壓實
物(compacts)、丸劑、顆粒等形式。片劑可任選用非功能性包衣進行
包衣從而形成非功能層。片劑/迷你片可任選被裝填到膠囊內(nèi)。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，提供了使用這種新型持續(xù)釋放組 合物的方法，包括對有需要的對象施用有效量的所述組合物。在另一 個實施方案中，本發(fā)明的組合物可根據(jù)用于配制組合物的活性劑的性 質(zhì)和量，用于處置諸如預(yù)防、減輕或治療一種或多種疾病或病癥。例 如，包含霉酚酸酯作為活性劑的組合物可用于抗腫瘤、抗病毒、免疫 抑制、抗銀屑病和抗炎活性的處置。或者，包含喹硫平作為活性劑的 組合物可用于精神病的處置。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的新型組合物特別可用于在整個
GIT始終被吸收并進而要求在酸性pH環(huán)境和堿性pH環(huán)境二者中都具 有明顯釋放的活性劑，諸如弱堿性藥物和弱酸性藥物。本發(fā)明的新型 組合物提供了時段延長的活性劑有效預(yù)防濃度或治療濃度。
給出以下實施例用于說明本發(fā)明的實施方案，然而，它們不意在 對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。
實施例 實施例-1編5成分mg/片.嗎替麥考酚酯1011.282.無水乳糖74.253.聚丙烯酸乙酯(Eudragit⑧L30 D55)67.504.共聚維酮04.59
5,果膠(Genu⑧)60.756.羥丙基甲基纖維素(HPMC K100M CR)87.757.硫酸l丐30.388.硬脂酸鎂13.50
包衣組合物
9,Opadry 白色分散體(在水中)適量
過程:
i) 將嗎替麥考酚酯和無水乳糖過弁40篩，并用含有共聚維酮的聚丙 烯酸乙酯水性分散體造粒并干燥。
ii) 將果膠和硫酸鈣混合在一起，之后加入羥丙基甲基纖維素并充 分混合。
iii) 將上述步驟(i)中的顆粒與步驟(ii)的摻混物混合。
iv) 將上述步驟(iii)的摻混物用硬脂酸鎂潤滑并壓縮成片。
v) 將壓縮片劑用Opadry white包衣至增重5.0%w/w。
實施例-2
編號成分mg/片1.喹硫平(作為富馬酸喹硫平)400.002.鄰苯二甲酸羥乙基纖維素75.003.磷酸氫鈣49.05
4,微晶纖維素37.505.黃原膠37.506.藻酸鈉60.007.氯化鈣18.758.硬脂酸鎂7.50
21過程
i) 將喹硫平(為富馬酸酯)、微晶纖維素和磷酸氫鈣混合在一起。
ii) 將步驟(i)的摻混物過弁40篩。
m)步驟(n)的摻混物通過使用鄰苯二甲酸羥乙基纖維素在丙酮:乙
醇(l:l)中的溶液迸行造粒。
i v)將步驟(iii)的顆粒過篩篩分。
v) 將黃原膠和氯化鈣分別過存40篩進行篩分，然后與步驟(iv)的顆 粒充分混合。
vi) 將藻酸鈉過存40篩篩分并與步驟(v)的摻混物充分混合。
vii) 將步驟(vi)的最后摻混物用硬脂酸鎂潤滑并壓縮成片劑。
實施例-3
編號成分mg/片1.霉酚酸酯(為嗎替麥考酚酯)750.002.聚丙烯酸乙酯120.003.無水乳糖144.004.果膠60.005.羥丙基甲基纖維素84.006.硫酸鈣二水合物30.007.硬脂酸鎂12.00
包衣組合物8.Opadry 黃色分散體(在水中)適量
過程.-
i) 將嗎替麥考酚酯和乳糖混在一起。
ii) 將步驟(i)的摻混物過存40篩。
iii) 將步驟(ii)的摻混物用聚丙烯酸乙酯造粒。
iv) 將步驟(iii)的顆粒干燥并過篩篩分。
v) 將果膠和硫酸鈣二水合物分別過tf40篩篩分，然后充分混合，然 后將掾混物與步驟(iv)的顆?；旌?。
vi) 將羥丙基甲基纖維素過弁40篩篩分，并與步驟(v)的摻混物混合。Vii)將步驟(Vi)的最后摻混物用硬脂酸鎂潤滑并壓縮成片。
viii)將步驟(vii)的片劑用Opadry⑧黃色分散體(在水中)包衣，并干燥。
實施例-4
編號 成分 mg/片
1. 嗎替麥考酚酯 500.00
2. 聚丙烯酸乙酯 100.00
3. 無水乳糖 96.00
4. 果膠 66.00
5. 硫酸鈣二水合物 30.00
6. 硬脂酸鎂 8.00 過程
i) 將嗎替麥考酚酯和乳糖充分混合。
ii) 將步驟(i)的摻混物過弁40篩篩分。
iii) 將步驟(ii)的摻混物通過使用聚丙烯酸乙酯進行造粒。
iv) 將步驟(iii)的顆粒干燥并過篩篩分。
v) 將果膠和硫酸鈣二水合物分別過"0篩篩分，然后充分混合，然 后將摻混物與步驟(i v)的顆粒混合，
vi) 將步驟(v)的最后摻混物用硬脂酸鎂潤滑并壓縮成片劑。
實施例-5
編號 成分 mg/片
1. 鹽酸地爾硫卓 360.00
2. 鄰苯二甲酸羥甲基纖維素 65.00
3. 甘露醇 50.00
4. 乳糖 35.00
5. 潔冷膠 39.50
6. 羥丙基纖維素 58.50
7. 硫酸鈣 17.75
8. 硬脂酸 7.25過程
i) 將地爾硫卓、甘露醇和乳糖混合在 一 起。
ii) 將步驟(i)的摻混物過弁40篩篩分。
iii) 步驟(ii)的摻混物通過使用鄰苯二甲酸羥甲基纖維素進行造粒。 iV)將步驟(iii)的顆粒過篩篩分。
V)將潔冷膠和硫酸分別過#40篩篩分，然后與步驟(iv)的顆粒充分
混合o
vi) 將羥丙基纖維素過340篩篩分并與步驟(v)的摻混物充分混合。
vii) 步驟(vi)的最后摻混物用硬脂酸潤滑并壓縮成片劑。
實施例-6
編號成分mg/膠囊1.阿替洛爾100.002.乙酸鄰苯二甲酸纖維素67.003.乳糖75.004.果膠39.505.羥丙基纖維素58.506.硫酸鈣17.75
過程
i) 將阿替洛爾和乳糖混合在一起。
ii) 將步驟(i)的摻混物過弁40篩篩分。
iii) 步驟(ii)的摻混物通過使用乙酸鄰苯二甲酸纖維素進行造粒。
iv) 將步驟(iii)的顆粒過篩篩分。
v) 將果膠和硫酸鈣分別過^40篩篩分，然后與步驟(iv)的顆?；旌?。
vi) 將羥丙基纖維素過g40篩篩分，并與步驟(v)的摻混物充分混合。
vii) 將步驟(vi)的摻混物過^40篩篩分。
viii) 將步驟(vii)的顆粒裝填到硬明膠膠囊中。實施例-7
編號 成分 mg/膠囊
1. 喹硫平(作為富馬酸喹硫平) 200.00
2. 乙酸偏苯三酸纖維素 18.75
3. 微晶纖維素 65.77
4. 胍爾膠 18.75
5. 羥丙基甲基纖維素 26.25
6. 氯化鈣 9.38
7. 滑石 3.75 包衣組合物
8. Opadry⑧黃色分散體(在水中) 適量 過程
i)將富馬酸喹硫平和微晶纖維素充分混合。 ")將步驟 的摻混物過#40篩篩分。
iii) 步驟(ii)的摻混物使用乙酸偏苯三酸纖維素進行造粒，
iv) 將步驟(iii)的顆粒過合適的篩篩分。
v) 將胍爾膠和氯化鈣分別過糾0篩篩分，然后與步驟(iv)的顆粒充 分混合。
vi) 將羥丙基甲基纖維素過存40篩篩分，并與步驟(v)的摻混物混合。
vii) 將步驟(vi)的最后摻混物用篩過的滑石潤滑并壓縮成迷你片。
viii) 將步驟(vii)的片劑用Opadry⑧黃色分散體(在水中)包衣并干燥。
ix) 將步驟(viii)的包衣迷你片裝填到硬明膠膠囊中。 實施例-8
編號 成分 mg/膠囊
1. 阿那格雷 1.00
2. 乙酸羥丙基甲基纖維素 21.00
3. 無水乳糖 15.65
4. 黃原膠 7.005. 藻酸鈉 17.50
6. 氯化鎂 2.10
7. 硬脂酸 5.75
包衣組合物
8. Opadry⑧黃色分散體(在水中) 適量
過程
i)將P 5J那格雷和乳糖充分混合。 ")將步驟(0的摻混物過#40篩篩分。
iii) 步驟(ii)的摻混物使用乙酸羥丙基甲基纖維素進行造粒。
iv) 將步驟(iii)的顆粒過合適的篩篩分。
v) 將黃原膠和氯化鎂分別過弁40篩篩分，然后與步驟(hO的顆粒充 分混合，
")將藻酸鈉過#40篩篩分，并與步驟(v)的摻混物充分混合，
vii) 將步驟(vi)的最后摻混物用硬脂酸潤滑并壓縮成片劑，
viii) 將步驟(vii)的片劑用Opadry⑧黃色分散體(在水中)包衣并干
實施例-9
編號成分mg/片1.富馬酸喹硫平54.292.無水乳糖24.963.聚丙烯酸乙酯(Eudragit⑧L30D 55)5.004.聚乙烯基吡咯烷酮(PVP⑥K30)0.255.果膠5.006.硫酸鈣.2.507.羥丙基甲基纖維素7.008.硬脂酸鎂1.00
過程
0將富馬酸喹硫平和乳糖混合并過#40篩篩分。
ii)將摻混物使用聚丙烯酸乙酯和聚乙烯基吡咯烷酮的溶液進行造粒。
iii)將步驟(ii)的顆粒過篩篩分。
)將果膠和硫酸鈣分別過#40篩篩分，然后與步驟(iii)的顆粒充分混合。
v) 將羥丙基甲基纖維素過弁40篩篩分并與步驟(iv)的摻混物混合。
vi) 將摻混物用硬脂酸鎂潤滑并壓縮成片劑。
實施例-10
編號成分mg/片1.嗎替麥考酚酯750.002.無水乳糖2.043.聚丙烯酸乙酯(Eudragit⑧L30 D55)5.004.共聚維酮0.175.果膠5.006.硫酸鈣2.007.羥丙基甲基纖維素7.008.硬脂酸鎂1.00
過程
i) 將嗎替麥考酚酯和乳糖混在一起。
ii) 將步驟(i)的摻混物過糾O篩篩分。
iii) 將聚丙烯酸乙酯和共聚維酮加入到純水中。 hO步驟(ii)的摻混物通過使用步驟(iii)的溶液進行造粒，
v) 將步驟(iv)的顆粒過篩篩分。
vi) 將果膠和硫酸鈣分別過存40篩篩分，然后與步驟(v)的顆粒充分 混合。
vii) 將羥丙基甲基纖維素過弁40篩篩分，并與步驟(vi)的摻混物充分 混合。
viii) 將步驟Oii)的摻混物用硬脂酸鎂潤滑并壓縮成片劑。
權(quán)利要求
1.調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其包含至少一種具有pH依賴性溶解度的藥物活性劑，主要控制活性劑在酸性環(huán)境中釋放的釋放速率控制聚合物，控制活性劑在酸性和堿性環(huán)境二者中釋放的釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)，和任選的一種或多種其它的藥物可接受賦形劑，所述釋放速率控制聚合物的含量為組合物的3-80％w/w，所述釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)由至少一種含量為組合物的不低于約0.5％w/w的原位膠凝劑、至少一種含量為組合物的2-17.5％w/w的膠凝促進劑和任選的至少一種含量最高為組合物的40％w/w的pH非依賴性速率控制聚合物的組合所組成。
2. 權(quán)利要求l所述的組合物，其中活性劑是選自以下的免疫抑制 劑環(huán)孢子菌素、他克莫司(FK506)、西羅莫司(雷帕霉素)、甲氨蝶呤、 ABT578、 AP23573、 AP23464,AP23675、 AP23841 、 TAFA-93、 biolimus-7 或biolimus-9、霉酚酸酯、依維莫司、硫唑嘌呤、甾族化合物、NOX-100， 及其藥物可接受的鹽、水合物、多晶型物、酯和衍生物，單獨或以其 組合使用。
3. 權(quán)利要求l所述的組合物，其中活性劑選自胍法辛、阿那格 雷、胍乙啶、胍那決爾、利舍平、普奈洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、 維拉帕米、噻嗎洛爾、紅霉素、可樂定、氯苯那敏、溴苯那敏、喹硫 平、地爾硫卓、東莨菪堿、糖皮質(zhì)激素，及其藥物可接受的鹽、水合 物、多晶型物、酯、衍生物，單獨或以其組合使用。
4. 權(quán)利要求l所述的組合物，其中活性劑是霉酚酸酯或喹硫平， 或其藥物可接受的鹽、水合物、多晶型物、酯或衍生物。
5. 權(quán)利要求4所述的組合物，其中活性劑是嗎替麥考酚酯。
6. 權(quán)利要求4所述的組合物，其中活性劑是富馬酸喹硫平。
7.權(quán)利要求1所述的組合物，其中釋放速率控制聚合物選自丙 烯酸類聚合物與氨基取代基的共聚物；丙烯酸酯；聚丙烯酰胺；鄰苯 二甲酸酯衍生物諸如碳水化合物的酸式鄰苯二甲酸酯，乙酸鄰苯二甲 酸直鏈淀粉，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，其它纖維素酯鄰苯二甲酸酯； 纖維素醚鄰苯二甲酸酯；羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯；羥丙基乙基纖 維素鄰苯二甲酸酯；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；甲基纖維素鄰 苯二甲酸酯；聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯；聚乙酸乙烯氫化鄰苯二甲酸 酯；乙酸鄰苯二甲酸纖維素鈉；淀粉酸鄰苯二甲酸酯；苯乙烯馬來酸 鄰苯二甲酸二丁酯共聚物；苯乙烯-馬來酸聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯共 聚物；苯乙烯和馬來酸的共聚物；縮甲醛化明膠；面筋；蟲膠；水楊 酸苯酯；角蛋白；充氨蟲膠；苯并苯基水楊酸酯；乙酸偏苯三酸纖維 素；與蟲膠摻混的乙酸纖維素；乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；氧化 纖維素；聚丙烯酸衍生物；甲基丙烯酸和酯；具有二甲基氨基乙基銨 基的陽離子聚合物基于丙烯酸甲酯的陰離子共聚物；甲基丙烯酸甲 酯及其甲基丙烯酸；乙酸乙烯酯；巴豆酸共聚物等等；及其混合物。
8. 權(quán)利要求l所述的組合物，其中原位膠凝劑選自刺槐豆膠、 黃原膠、黃蓍膠、木聚糖、阿拉伯半乳聚糖、瓊脂、潔冷膠、硬葡聚 糖、胍爾膠、杏膠、藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、金合歡膠、右旋糖酐、 阿拉伯樹膠及其混合物。
9. 權(quán)利要求l所述的組合物，其中膠凝促進劑選自硫酸鈣、氯 化鈣、氯化鋁、氯化鎂、乳酸鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸鎂和硫酸鎂。
10. 權(quán)利要求l所述的組合物，其中pH非依賴性聚合物選自垸 基纖維素，羥烷基烷基纖維素，羥垸基纖維素，聚乙二醇，環(huán)氧乙烷 與環(huán)氧丙烷的共聚物，明膠，聚乙烯吡咯垸酮，乙烯基吡咯垸酮，乙 酸乙烯酯，聚乙烯基咪唑，聚乙烯基吡啶N-氧化物，乙烯基吡咯垸酮 與長鏈a-烯烴的共聚物，乙烯基吡咯垸酮與乙烯基咪唑的共聚物，聚(乙烯基吡咯垸酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)，乙烯基吡咯烷酮/二 甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺的共聚物，乙烯基吡咯垸酮/二甲基氨基丙 基丙烯酰胺的共聚物，乙烯基吡咯垸酮與二甲基氨基乙基甲基丙烯酸 酯的季銨化共聚物，乙烯基己內(nèi)酰胺/乙烯基吡咯垸酮/二甲基氨基乙基 甲基丙烯酸酯的三元共聚物，乙烯基吡咯垸酮與甲基丙酰胺基丙基-三 甲基氯化銨的共聚物，己內(nèi)酰胺/乙烯基吡咯垸酮/二甲基氨基乙基甲基 丙烯酸酯的三元共聚物，苯乙烯和丙烯酸的共聚物，聚羧酸，聚乙烯 醇，水解的聚乙酸乙烯酯或其混合物。
11.權(quán)利要求10所述的組合物，其中pH非依賴性聚合物是羥垸 基烷基纖維素。
12.權(quán)利要求11所述的組合物，其中羥烷基烷基纖維素是羥丙基 甲基纖維素。
13.權(quán)利要求1所述的組合物，其中原位膠凝劑和膠凝促進劑的 比率為1:10至10:1。
14.權(quán)利要求1所述的組合物， 崩解劑、粘合劑、填充劑、增量劑、 著色劑、調(diào)味劑、包衣劑、增塑劑、 劑和螯合劑，單獨或以其組合使用。其中藥物可接受的賦形劑選自抗粘附劑、抗氧化劑、緩沖劑、 穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑、助流
15.制備權(quán)利要求1的組合物所述的方法，該方法包括以下步驟:i) 將活性劑與釋放速率控制聚合物以及釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)混合，ii) 任選添加一種或多種藥物可接受的賦形劑，和 Ui)將混合物配制成合適的劑型。
16.制備權(quán)利要求1所述的組合物的方法，該方法包括以下步驟: i)將活性劑與一種或多種藥物可接受的賦形劑混合并用釋放速率控制聚合物進行造粒，ii) 將步驟(i)的顆'粒與釋放速率調(diào)節(jié)系統(tǒng)混合，iii) 任選添加 一 種或多種藥物可接受的賦形劑，和 i V)將混合物配制成合適的劑型。
17. 使用權(quán)利要求1所述的組合物的方法，包括對有需要的患者施用有效量的所述組合物。
18. 權(quán)利要求1所述的組合物在制備用于治療有需要的患者的疾 病的藥物中的應(yīng)用。
19. 基本上如本文所述并由實施例舉例說明的藥物組合物。
20. 基本上如本文所述并由實施例舉例說明的藥物組合物的制備 方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其包含原位膠凝劑(＝0.5％w/w)和含量為2-17.5％w/w的膠凝促進劑(例如硫酸鈣)。另外，該組合物含有釋放速率控制聚合物諸如丙烯酸酯和任選的pH非依賴性速率控制聚合物諸如HPMC。優(yōu)選的活性劑是嗎替麥考酚酯。本發(fā)明還公開了制備上述組合物的方法。
文檔編號A61K47/42GK101588794SQ200880003143
公開日2009年11月25日 申請日期2008年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月25日
發(fā)明者庫爾·昌德·吉恩達爾, 拉杰什·賈殷, 桑賈伊·博爾德哈內(nèi) 申請人:萬能藥生物有限公司