專(zhuān)利名稱(chēng)：淚點(diǎn)塞及輸送治療劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明 一般涉及可植入眼用裝置、制劑和將藥物輸送至眼睛的方法。 更具體地，本發(fā)明涉及用于向眼睛持續(xù)輸送治療化合物的可植入眼用裝置。
背景技術(shù)：
在世界范圍內(nèi)，青光眼是失明的主要原因。青光眼是視神經(jīng)病變的最 常見(jiàn)原因。
發(fā)展成青光眼的一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素是家族史。已經(jīng)描述了青光眼的幾 種不同遺傳形式。主要的先天或初期的青光眼是一種遺傳紊亂，該遺傳紊 亂的特征在于眼睛的眼房水流出系統(tǒng)的不正確發(fā)育，這導(dǎo)致眼壓增高并損 害視神經(jīng)。
開(kāi)角型青光眼是以導(dǎo)致視野喪失并最終失明的視覺(jué)神經(jīng)萎縮為特征的 常見(jiàn)的紊亂?；诎l(fā)病年齡和臨床表現(xiàn)的不同，開(kāi)角型青光眼已經(jīng)分成兩
組。少年發(fā)病型開(kāi)角型青光眼(JOAG)通常在童年后期或成年早期就表 現(xiàn)出來(lái)。成年或成年后原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(POAG)是最常見(jiàn)類(lèi)型的青 光眼。它更輕微并且比JOAG更緩慢地發(fā)展，通常在40歲以后有不同程 度的發(fā)作。POAG與眼內(nèi)壓的輕微至中等提高有關(guān)，并且通常令人滿(mǎn)意地 響應(yīng)定期檢測(cè)的藥物防治。不幸地，由于該疾病逐漸并無(wú)痛地發(fā)展，所以 直到已經(jīng)發(fā)生對(duì)視覺(jué)神經(jīng)的無(wú)法逆轉(zhuǎn)的損害時(shí)才會(huì)發(fā)現(xiàn)所述疾病。
高眼壓是一種情形，其中目艮內(nèi)壓增高但還沒(méi)有發(fā)生視覺(jué)功能的明顯損 失；這種患者被認(rèn)處于最終發(fā)展成與青光眼有關(guān)的視力損失的高度危險(xiǎn)中。 如果早期發(fā)現(xiàn)青光眼或高眼壓并且利用可有效降低所升高的眼內(nèi)壓的藥物 迅速治療，則一般能改善視力功能的損失或它的逐步惡化。已經(jīng)證明對(duì)降低眼內(nèi)壓有用的藥物療法包括降低眼房水的產(chǎn)生的藥劑和增加眼房水流出 的藥劑。這種療法通常由兩個(gè)可能的方法之一局部實(shí)施(直接應(yīng)用于眼睛) 或口服實(shí)施。
用于治療青光眼的藥劑的示例包括p-阻斷藥(例如噻嗎洛爾，倍他 洛爾，左倍他洛爾，卡替洛爾，左布諾洛爾，普萘洛爾)；碳酸酐酶抑制 劑(例如布林佐胺和多佐胺)；al對(duì)抗藥(例如尼普地洛)；a2對(duì)抗藥 (例如愛(ài)必定和溴莫尼定)；縮瞳劑(例如匹魯卡品和腎上腺素)；前列 腺素類(lèi)似物(例如拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、烏諾前列酮和US專(zhuān)利 5,889,052、 5,296,504、 5，422，368和5,151,444中提出的化合物);"降壓 脂"(例如比馬前列素及US專(zhuān)利5，352，708中提出的化合物)；和神經(jīng)保 護(hù)劑(例如US專(zhuān)利4,690,931中所述的化合物，特別是未審定的美國(guó)申請(qǐng) No.60/203，350中所述的依利羅地和R-依利羅地，和W094/13275中的適 當(dāng)化合物，包括金剛烷胺)。
局部治療的局限性之一是不充分且不規(guī)律地將治療劑輸送至眼睛。例 如，當(dāng)?shù)窝垡簯?yīng)用于眼睛中時(shí)，由于眼瞼邊緣向面頰的溢出而損失很大一 部分滴劑。
在努力改善并延長(zhǎng)藥劑傳輸方面已經(jīng)描述了各種眼藥輸送植入器。例 如美國(guó)專(zhuān)利No.3，949，750公開(kāi)了一種淚點(diǎn)塞，該淚點(diǎn)塞由組織可忍受的已 經(jīng)消毒的材料制成，例如特氟綸、HEMA、親水聚合物、甲基丙烯酸甲酯、 硅樹(shù)脂、不銹鋼或其他惰性金屬材料?？梢哉J(rèn)識(shí)到，淚點(diǎn)塞可以被摻入眼 藥或淚點(diǎn)塞可包含眼藥儲(chǔ)存器。
美國(guó)專(zhuān)利No. 5,053,030公開(kāi)了 一種管內(nèi)植入器，該管內(nèi)植入器能用作 用于將藥物傳輸?shù)饺淼妮d體或媒介。美國(guó)專(zhuān)利No. 5,469,867公開(kāi)了 一種 通過(guò)將熱的可流動(dòng)聚合物注入通道并使它冷卻和凝固以阻塞例如淚小管的 通道的方法。該聚合物可與生物活性物質(zhì)相結(jié)合， 一旦該聚合物已經(jīng)在通 道中形成，生物活性物質(zhì)能從固體堵塞體中浸出。
WO99/37260 >^開(kāi)了 一種由不溶于水的吸濕材料制成的淚點(diǎn)塞，該吸 濕材料例如改性的HEMA。該文獻(xiàn)還公開(kāi)了一種抗炎劑，例如肝磷脂，其可加入制造淚點(diǎn)塞的材料中。
美國(guó)專(zhuān)利No. 6,196,993公開(kāi)了 一種包含青光眼藥物的淚點(diǎn)塞。藥物包 含在淚點(diǎn)塞的儲(chǔ)存器中。所述儲(chǔ)存器與微孔流體連通，藥物通過(guò)微孔釋放 到眼睛上。
美國(guó)出版物No. 2003/0143280 乂>開(kāi)了用于治療包括干眼癥和青光眼的 眼部疾病的可生物降解的聚合膠嚢的使用。該膠嚢由任何可生物降解的、 生物兼容的聚合物制成，并且可包含治療藥劑。
美國(guó)出版物No. 2004/0013704公開(kāi)了 一種沒(méi)有聚合成分的固體或半固 體植入組合物。這些植入組合物由親脂性化合物制成并且可植入在包括淚 點(diǎn)或淚小管的眼睛的任何位置?？梢哉J(rèn)識(shí)到，該植入器可包含任何眼藥， 包括抗青光眼藥物。
\￥02004/0669807>開(kāi)了一種用于長(zhǎng)時(shí)間將碳酸酐酶抑制劑(CAI)輸 送至眼睛的裝置。在一實(shí)施例中，該裝置具有含CAI的內(nèi)芯和外部聚合層。 該外層對(duì)藥物可以是可滲透的、半可滲透的或不可滲透的。在該外層對(duì)藥 物不可滲透的情況下，該外層可具有一個(gè)或多個(gè)開(kāi)口以允許CAI擴(kuò)散。
美國(guó)出版物No.2005/0232972 7>開(kāi)了活性劑應(yīng)用于其至少一個(gè)表面上 的眼睛植入器。在一實(shí)施例中，該植入器可包含裝有藥物的中空芯體。在 另一實(shí)施例中，藥物可施加到一個(gè)或多個(gè)聚合材料帶條上?？商鎿Q地，多 孔或有吸收能力的材料可用于制造能大量吸收活性劑的整個(gè)淚點(diǎn)塞或植入 器。
WO2006/031658公開(kāi)了包括聚合物成份和治療劑成份的淚小管插入 件。該聚合物成份可包括一種或多種非生物可降解的聚合物、 一種或多種 可生物降解的聚合物、或它們的組合。該插入件可包括由聚合物成分和治 療劑成分制成的基體。該插入件可由基本不滲透的涂層涂覆。
美國(guó)出版物No. 2006/0020248公開(kāi)了 一種包括藥物儲(chǔ)存器的用于淚腺 插入的眼科裝置，所述藥物包括例如青光眼、抗菌劑、消炎或干眼綜合癥 藥物。
儲(chǔ)存器藥物傳輸裝置是一種包括用于儲(chǔ)存藥物的容器或空腔的裝置。儲(chǔ)存器藥物傳輸裝置的缺點(diǎn)是，它們難以生產(chǎn)、難以實(shí)現(xiàn)藥物容量一致(也 就是裝置與裝置的重現(xiàn)性，特別是在小型眼用裝置的情況下)，且如果它 們被刺破，它們還有藥物泄漏的風(fēng)險(xiǎn)。在基體藥物輸送裝置中，藥物分散 在整個(gè)聚合物基體中，并且當(dāng)它溶解或從基體中擴(kuò)散出來(lái)時(shí)釋放?；w式 裝置相對(duì)于儲(chǔ)存器式裝置的優(yōu)點(diǎn)是，如果被刺破它們不會(huì)出現(xiàn)藥物泄漏。 基體式裝置的缺點(diǎn)是，它難以獲得零級(jí)藥物釋放動(dòng)力。零級(jí)藥物釋放或接 近零級(jí)藥物釋放是必要的，因?yàn)?只有)藥物釋放速度獨(dú)立于藥物的初始 濃度，藥物才能在持續(xù)的時(shí)間范圍中以治療水平釋放?；w式裝置的制造 也存在困難，因?yàn)樗幬锖途酆象w被加工并以提高的溫度和/或壓力排出，這 會(huì)降低藥物的活性。
本發(fā)明的裝置通過(guò)提供基體式裝置來(lái)解決本領(lǐng)域的這些不足，該基體 式裝置能實(shí)現(xiàn)典型地與儲(chǔ)存器式裝置相關(guān)的零級(jí)或接近零級(jí)的藥物釋^t動(dòng) 力，但不存在藥物泄漏的風(fēng)險(xiǎn)和儲(chǔ)存器式裝置的制造困難。

發(fā)明內(nèi)容
在一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種藥物傳輸裝置，包括U)主體，該 主體包括由疏水柔性聚合物和治療化合物制成的基體；(b)位于第一元件 外表面上的涂層，該涂層包括對(duì)治療化合物基本不可滲透的第二非生物可 降解聚合物；和(c)至少一微孔，該微孔從涂層外表面延伸至主體外表面。 本發(fā)明的裝置可構(gòu)造成用于植入在受治療者主體的任何位置。在特定實(shí)施 例中，該裝置構(gòu)造成用于植入在淚點(diǎn)、淚小管、下結(jié)膜空間、前下Tenon 空間或適于將藥物釋放到受治療者眼睛上的任何其他位置。例如，為了將 治療化合物傳輸至眼睛，本發(fā)明的裝置可構(gòu)造成淚點(diǎn)塞、淚腺插入件或眼 官窿(fornix)裝置。
疏水柔性聚合物可以是例如珪樹(shù)脂、聚丙烯酸酯、聚亞安酯或這些聚 合物中的兩種或多種的混合物。珪樹(shù)脂可以是適合用于注才莫、壓模或傳遞 模塑的無(wú)限制的珪樹(shù)脂(unrestricted silicone)。作為可商業(yè)利用的非限 定性示例，用于制造本發(fā)明裝置的無(wú)限制的硅樹(shù)脂包括MED-4870、MED國(guó)4830、 MED-4840、 MED-4850、 MED-4860或MED國(guó)4880 (NuSil Technology LLC )。聚丙烯酸酯的非限定性示例包括甲基丙烯酸-2-羥基乙 酯(HEMA)聚合物、曱基丙烯酸(MA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)。 治療化合物可以是任何治療化合物，只要該治療化合物在聚合物基體(例 如硅樹(shù)脂基體)中是可分散或混合的。該分散體可以是固體顆?；蛴?。在 特定實(shí)施例中，治療化合物是能用于治療眼部疾病的化合物。例如，治療 化合物可以是青光眼藥物、抗菌藥物、抗發(fā)炎藥物或干眼綜合癥藥物，或 者是能用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變或年齡相關(guān)的黃斑變性(視網(wǎng)膜)的 治療化合物。高效眼藥，例如前列腺素、氟烴氫化潑尼松、15-HETE(艾 考莫瑞(Icomiicret))和利美索龍適于利用本發(fā)明裝置進(jìn)行傳輸。前列腺 素可以是天然的或人造的前列腺素。前列腺素的非限定示例包括氯前列醇、 氟前列醇、拉坦前列素、曲伏前列素、和烏諾前列酮。
在本發(fā)明特定方面，基體中的前列腺素濃度的重量百分比在大約0.5% 至大約15%、大約1%至大約10%、大約1%至9%、大約1%至8%、大 約1%至7%、大約3%至7%、大約1%至6%、大約1至大約5%、大約 5%至10%或大約2.5%至7.5%之間。
位于該裝置主體外表面上的涂層包括第二非生物可降解聚合物，該非 生物可降解聚合物對(duì)治療化合物基本不可滲透，或者至少該第二非生物可 降解聚合物對(duì)治療化合物的滲透性小于第一非生物可降解聚合物對(duì)該治療 化合物的滲透。在一實(shí)施例中，該涂層具有大約0.5納米(nm)至大約100 孩吏米(jim )、大約100nm至大約50fim、大約ljim至大約20jim、大約Sjim 至大約15fim、或大約ljim至大約10jim的厚度。在本發(fā)明特定方面，該 涂層是聚對(duì)二甲苯(parylene)涂層。
在該涂層中蝕刻 一個(gè)或多個(gè)微孔，以允許從該基體中釋放治療化合物。 微孔尺寸和/或微孔數(shù)量可調(diào)節(jié)，以獲得基體中特定治療藥劑的所需釋放速 度。在本發(fā)明特定實(shí)施例中，在涂層外表面測(cè)量的微孔的直徑在大約ljim 至大約100pm、大約lnm至大約50jim、或大約Sjim至大約50jim之間。 在特定實(shí)施例中，微孔的數(shù)量在1至大約100,000、 l至大約20，000、 l至
9大約10,000、 1至大約2,000、 1至大約l，OOO、 1至大約100、 1至大約50、 1至大約10、 l至大約8、 l至大約5、大約5至大約100、大約5至大約 10、大約10至大約100,000、大約10至大約10,000、大約10至大約2,000、 大約10至大約l，OOO、大約10至大約100、大約100至大約100,000、大 約100至大約10,000、大約100至大約2，000、或大約100至大約l，OOO之
間。在特定方面，微孔僅位于所述裝置的與眼睛鄰接的表面上，使得治療 化合物可單向地釋放到眼睛上。例如，在該裝置是淚點(diǎn)塞時(shí)， 一個(gè)或多個(gè) 微孔可僅設(shè)置在淚點(diǎn)塞最接近眼睛前方的端部并暴露于眼淚。
在特定方面，本發(fā)明的裝置向受治療者輸送有效治療劑量的治療化合
物大約20天、大約30天、大約60天、大約90天、大約120天、大約180 天、大約240天、大約300天、大約1年、大約2年、大約3年、大約4 年、大約5年、大約6年、大約7年或大約8年，或任何涵蓋在其中的范 圍。在特定實(shí)施例中，本發(fā)明裝置輸送有效治療劑量的治療化合物至少卯 天。
在特定實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種藥物傳輸裝置，包括主體，該主 體包括由硅樹(shù)脂和前列腺素制成的基體，該主體具有具有第一端和第二 端的軸部，其中該軸部構(gòu)造成用于通過(guò)淚塞孔插入并定位在淚點(diǎn)或淚小管 中；與主體部的第一端連接的頭部，其中該頭部構(gòu)造成靠在淚點(diǎn)外部；和 與軸部第二端連接的遠(yuǎn)端尖部；主體表面上的聚對(duì)二甲苯涂層；聚對(duì)二曱 苯涂層中的至少一個(gè)孩么孔，其中該至少一個(gè)孩i孔從聚對(duì)二甲苯涂層的外表 面延伸到主體頭部表面。
在一些實(shí)施例中，主體還包括與遠(yuǎn)端尖部連接的小管延伸部，其中該 小管延伸部構(gòu)造成用于插入淚塞孔和淚點(diǎn)并定位在淚小管中。小管延伸部 可用于至少兩個(gè)目的(1)改善對(duì)淚點(diǎn)塞的保持；和(2)用作治療化合 物的另外的來(lái)源。在本發(fā)明特定實(shí)施例中，小管延伸部延伸入鼻淚管并定 位于淚小管和鼻淚管中。在本發(fā)明特定方面，小管延伸部具有長(zhǎng)度Ll且 主體具有長(zhǎng)度L2。長(zhǎng)度L1對(duì)長(zhǎng)度L2的比可為大約0.5:1、 1:1、 2:1、 3:1、 4:1、 5:1、 6:1、 7:1、 8:1、 9:1、 10:1、 11:1、 12:1、 13:1、 14:1、 15:1; 16:1、17:1、 18:1、 19:1、 20:1、 21:1、 22:1、 23:1、 24:1、 25:1、 26:1、 27:1、 28:1、 29:1、 30:1、 50:1或100:1，或任何涵蓋在其中的范圍。在一些實(shí)施例中， 小管延伸部的長(zhǎng)度在大約1毫米(mm )至30mm、 1.5mm至20mm、 2mm 至15mm、 2mm至10mm、 2mm至5mm、 5mm至15mm、或5mm至10mm
之間。在三個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，小管延伸部的長(zhǎng)度分別是8mm、 15mm和 30mm。在特定實(shí)施例中，小管延伸部還包括一體的管心針。該一體的管 心針可由任何生物適應(yīng)材料制成，該生物適應(yīng)材料為小管延伸部提供增強(qiáng) 的剛性。例如， 一體的管心針可由不銹鋼或PEEK (氡基-l，4-亞苯基氧基 -1，4-亞苯基-羥基-1，4-亞苯基)聚合物制成。
在特定實(shí)施例中，主體還包括位于整個(gè)軸部或軸部的一部分、遠(yuǎn)端尖 部和/或小管延伸部上的由生物可伸延(bio-expandable)聚合物制成的帶 或涂層。該由生物可伸延聚合物制成的帶或涂層將有助于保持植入的裝置。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制造可植入眼用裝置的方法，包括 (a )擠出由硅樹(shù)脂和前列腺素制成的基體以形成主體，該主體構(gòu)造成用于 植入淚點(diǎn)、淚小管、下結(jié)膜空間、或前下Tenon空間；(b)在主體外表 面上設(shè)置聚對(duì)二甲苯涂層；和(c)在聚對(duì)二曱苯涂層上蝕刻至少一個(gè)孩i孔， 該微孔延伸穿過(guò)聚對(duì)二甲苯涂層至主體的外表面。在特定方面，基體被擠 出以形成淚點(diǎn)塞或眼常窿裝置。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制造藥物傳輸裝置的方法，包括(a) 擠出由硅樹(shù)脂和前列腺素制成的基體以形成藥物傳輸裝置，該藥物傳輸裝 置包括主體，該主體具有(i)具有第一端和第二端的軸部，其中該軸部 構(gòu)造成用于穿過(guò)淚塞孔并定位于淚點(diǎn)或淚小管中；(ii)與軸部第 一端連接 的頭部，其中頭部構(gòu)造成靠在淚點(diǎn)的外部上；和(iii)與軸部第二端連接 的遠(yuǎn)端尖部；(b)在主體表面上設(shè)置聚對(duì)二曱苯涂層；和(c)在主體頭 部表面上的聚對(duì)二曱苯涂層中蝕刻至少一個(gè)微孔，其中該至少一個(gè)微孔從 聚對(duì)二甲苯涂層的外表面延伸至主體頭部表面。
在本發(fā)明的特定方面，利用蒸鍍法設(shè)置聚對(duì)二甲苯涂層。在特定實(shí)施 例中，利用氧等離子蝕刻法或聚焦離子束蝕刻法來(lái)蝕刻微孔。在特定實(shí)施例，聚對(duì)二甲苯涂層的厚度設(shè)置為大約0.5納米(nm )至大約100微米(fun )、 大約100nm至大約50nm、或大約ljim至大約10fim?？稍诰蹖?duì)二曱苯涂 層中利用例如氧等離子蝕刻法或聚焦離子束蝕刻法來(lái)蝕刻一個(gè)或多個(gè)微 孔。在本發(fā)明特定方面，微孔的開(kāi)口基本上是圓形的?？烧{(diào)節(jié)在聚對(duì)二甲 苯涂層中蝕刻的微孔數(shù)量和尺寸，以實(shí)現(xiàn)前列腺素的所需釋放速度。在特 定方面，微孔僅蝕刻在該裝置的植入后與眼睛鄰接的表面上。在特定實(shí)施 例中，在涂層外表面上測(cè)量的微孔的直徑在大約lfim至大約100fim、大約 lnm至大約50nm、或大約5jim至大約50fim之間。在一些實(shí)施例中，蝕 刻1至大約100,000、 1至大約IO，OOO、 1至大約l，OOO、 1至大約100、 1 至大約50、 I至大約IO、 l至大約8、 l至大約5、大約5至大約100、大 約5至大約10、大約10至大約100,000、大約10至大約10,000、大約IO 至大約l，OOO、或大約10至大約100 (個(gè)微孔)。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療受治療者眼睛異常的方法，包括 U)獲得用于向眼睛持續(xù)釋放藥物的可植入眼用裝置，該裝置包括(i) 包括由治療藥劑和硅樹(shù)脂制成的基體的主體；(ii)主體外表面上的聚對(duì)二 甲苯涂層；和(iii)從聚對(duì)二甲苯涂層外表面延伸到主體外表面的一個(gè)或 多個(gè)微孔；和(b)在受治療者的淚點(diǎn)、淚小管、下結(jié)膜空間、前下Tenon 空間植入該裝置。該可植入眼用裝置可以是例如淚點(diǎn)塞、淚小管插入件、 或眼f窿裝置。
在特定實(shí)施例中，本發(fā)明提供這一種治療受治療者的青光眼或高眼壓 的方法，包括(a)獲得藥物輸送裝置，包括(i)包括由珪樹(shù)脂和前 列腺素制成的基體的主體，該主體具有具有第一端和第二端的軸部，其 中該軸部構(gòu)造成用于穿過(guò)淚塞孔并定位于淚點(diǎn)或淚小管中；與軸部第 一端 連接的頭部，其中頭部構(gòu)造成靠在淚點(diǎn)的外部上；和與軸部第二端連接的 遠(yuǎn)端尖部；(ii)主體表面上的聚對(duì)二甲苯涂層；(iii)聚對(duì)二甲苯涂層中 的至少 一個(gè)微孔，其中該至少一個(gè)微孔從聚對(duì)二甲苯涂層的外表面延伸至 主體頭部表面；(b)將該藥物傳輸裝置植入患有青光眼或高眼壓的受治療 者的淚點(diǎn)。在一些實(shí)施例中，首先形成藥物的生物可降解微球體，然后將微球體 結(jié)合到硅樹(shù)脂中以形成基體。微球體、微嚢體和納米微粒(共同稱(chēng)為"微
球體") 一般認(rèn)為是直徑從大約50irni至1000微米范圍內(nèi)的球形顆粒。它 們是各種不同形式的儲(chǔ)存器式裝置，這些形式包括但不限于多孔的、中空 的、涂覆的、或未涂覆的形式，其中，藥物活性劑利用多種已知的方式結(jié) 合在聚合材料中或由聚合材料封裝。這些已知的方式包括但不限于噴霧干 燥、旋流片和乳化方法。微球體可由大量聚合材料形成，該聚合材料選自 但不限于聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羥基乙酸、聚己內(nèi)酯、甘油三酸酯、 聚乙二醇、聚原酸酯、聚酐、聚酯纖維、纖維素、及其組合物。結(jié)合在或 封裝在微球體中的藥劑量一般在0.001%和大約50%之間。在該實(shí)施例中， 預(yù)成形的微球體結(jié)合在藥物輸送裝置主體中，使得主體包括由硅樹(shù)脂和帶 有藥劑的微球體制成的基體。結(jié)合在藥物傳輸裝置中的微球體含量一般在 1%至50%之間。
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按照長(zhǎng)期存在的專(zhuān)利法，除非特別指出，在權(quán)利要求或說(shuō)明書(shū)中，單 詞"一"當(dāng)與單詞"包括" 一起使用時(shí)表示一個(gè)或多個(gè)。
在該文件(包括權(quán)利要求)中，術(shù)語(yǔ)"包括"(及其任何形式)，"具 有"(及其任何形式)，和"包含"(及其任何形式)是開(kāi)放式的連接動(dòng) 詞。
從下面的詳細(xì)說(shuō)明中可以清楚地看到本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。 但是可以理解，該詳細(xì)的說(shuō)明和特定的示例，雖然表示為本發(fā)明的特定實(shí) 施例，但僅是作為示例給出，因?yàn)橥ㄟ^(guò)該詳細(xì)的說(shuō)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以很容易在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進(jìn)行各種改變和變型。


下面的附圖構(gòu)成本說(shuō)明書(shū)的一部分，并與下文給出的對(duì)所示實(shí)施例的 詳細(xì)說(shuō)明一起進(jìn)一步表面本發(fā)明的某些方面。
圖l是淚點(diǎn)塞的前視圖2是淚點(diǎn)塞的剖視圖3A和3B是淚點(diǎn)塞的俯視圖4是具有小管延伸部的淚點(diǎn)塞的示圖5是哺乳動(dòng)物眼睛的淚管系統(tǒng)的示圖6是定位于哺乳動(dòng)物眼睛的淚管系統(tǒng)中的一個(gè)醫(yī)療裝置的示圖； 圖7是具有小管延伸部的淚點(diǎn)塞的局部剖視圖； 圖8示出在PBS中在37攝氏度下(硅樹(shù)脂裝置)表面積對(duì)從硅樹(shù)脂 裝置釋放AL-6598的影響。
具體實(shí)施例方式
由硅樹(shù)脂和治療化合物制成的基體可模制并硬化成作為藥物傳輸系統(tǒng) 使用的各種形狀的裝置。這些裝置可模制成構(gòu)造用于植入受治療者身體的 幾乎任何位置的形狀。在特定實(shí)施例中，由硅樹(shù)脂和前列腺素制成的基體 被模制成用于治療青光眼的眼用藥物傳輸裝置。在一實(shí)施例中，該裝置通 過(guò)擠出而模制，其中藥物/硅樹(shù)脂混合物被推動(dòng)穿過(guò)具有加熱裝置(heat) 的模具，使得硬化后的形狀具有模具的輪廓。
對(duì)生物體外和活生物體內(nèi)的研究表明，從單個(gè)硅樹(shù)脂裝置釋放的前列 腺素是由暴露于環(huán)境的該裝置的表面積控制的，雖然由于釋放曲線而存在 輕微的藥物集中。對(duì)活生物體內(nèi)的研究還表明，(在活生物體內(nèi)的情況下) 從單個(gè)硅樹(shù)脂裝置釋放前列腺素的速度比在生物體外的情況下快幾倍，并 且這種裝置的有效時(shí)間太短以致于沒(méi)有臨床實(shí)用性，除非能獲得藥物釋放 速度的很大改善。為了提供一種具有對(duì)于可植入眼用裝置實(shí)用的藥物釋放 曲線的治療化合物/硅樹(shù)脂基體，本發(fā)明提供一種裝置，包括第一元件， 該第 一元件包括由治療化合物和硅樹(shù)脂制成的基體；第 一元件外表面上的 聚對(duì)二甲苯涂層；和從聚對(duì)二甲苯涂層的外表面延伸到第 一元件外表面的一個(gè)或多個(gè)微孔。增加微孔的尺寸和/或微孔數(shù)量將增加基體的棵露面積， 并由此增加治療化合物的釋放速度。該基體可選擇地包括含有藥物的生物 可降解的微球體，以附加地控制基體的藥物釋放速度。
優(yōu)選地，本發(fā)明的裝置可獲得零級(jí)或接近零級(jí)藥物釋放曲線。在零級(jí) 反應(yīng)中，反應(yīng)速率是不變的。當(dāng)限定的反應(yīng)物完全消耗掉時(shí)，反應(yīng)突然停
止。(微分速率定律r=k;速率常數(shù)k具有單位摩爾L"sec")。這與 一級(jí)和二級(jí)反應(yīng)有區(qū)別。 一級(jí)反應(yīng)是反應(yīng)速率僅與反應(yīng)物中的一種的濃度 直接成比例，并且隨著反應(yīng)過(guò)程中該反應(yīng)物的消耗，該反應(yīng)物的濃度降低， 反應(yīng)速率也降低。(微分速率定律r-k[Aj;速率常數(shù)k具有單位sec")。 二級(jí)反應(yīng)AA應(yīng)速率與一種反應(yīng)物的濃度的平方(或與兩個(gè)一級(jí)反應(yīng)物的 濃度)直接成比例，并隨著反應(yīng)物濃度的降低而迅速降低(比線性更快) (微分速率定律r-k[Ap或r=k[A[B；速率常數(shù)k具有單位L摩爾 "sec")。接近零級(jí)表示一種情形，其中可存在最初短暫時(shí)期，在該時(shí)期中 反應(yīng)呈現(xiàn)出遵循更復(fù)雜的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，但是在藥物釋放的絕大部分過(guò)程中 變回零級(jí)。這通常是初始打開(kāi)藥物時(shí)的情形一一該反應(yīng)的初始速率會(huì)變化， 但然后在絕大部分釋放過(guò)程中保持恒定速率。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明的裝置和系統(tǒng)包括一可植入眼用裝置，該裝置 構(gòu)造成用于插入眼睛的淚點(diǎn)和/或淚小管的淚點(diǎn)塞。圖5示出哺乳動(dòng)物眼睛 9的淚管系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括與下淚小管13連接的下淚點(diǎn)11,和與上淚小管 12連接的上淚點(diǎn)10。淚小管12和13與淚嚢14和鼻淚管15連接。淚腺 16通過(guò)淚管17與眼睛9連接。通常，眼淚由淚腺16產(chǎn)生并通過(guò)淚管17 提供給眼睛9，并且眼淚通過(guò)淚點(diǎn)10和淚小管12、淚點(diǎn)11和淚小管13、 以及鼻淚管15從眼睛9排出。
在本領(lǐng)域已知用于插入淚點(diǎn)10和11和/或淚小管12和13的各種淚點(diǎn) 塞。淚點(diǎn)塞在例如US專(zhuān)利Nos. 3,949,750、 5,283,063、 4,915,684、 4,959,048、 5,723,005、 6,149,684、 6,290,684、 5,417,651、 5,423,777、 5,741,292、 6,027,470、 5,830,171、 6，016，806、 6,041,785、 6^234,175、 6,306,114和6,344,047中描 述，這些專(zhuān)利中的每個(gè)都引用在此作為參考。本發(fā)明的一個(gè)藥物傳輸裝置在圖1-3中示出。該藥物傳輸裝置包括 包括由硅樹(shù)脂和前列腺素制成的基體的主體1，該主體具有外表面并構(gòu)造 成用于穿過(guò)淚點(diǎn)孔并定位于淚點(diǎn)10或ll或淚小管12或13中；(b)主體 1外表面一部分上的聚對(duì)二曱苯涂層5;和(c)聚對(duì)二甲苯涂層5中的至 少一個(gè)微孔6,其中微孔6從聚對(duì)二曱苯涂層5的外表面延伸至主體1的 夕卜表面。
在一實(shí)施例中，基體包括硅樹(shù)脂和帶藥物的可生物降解的微球體。 淚點(diǎn)塞典型地包括主體l，該主體具有近端頭部2、遠(yuǎn)端尖部4、以及 與近端頭部2和遠(yuǎn)端尖部4連接的軸部3。軸部3的橫截面尺寸通常小于 近端頭部2以及遠(yuǎn)端尖部4的最寬部的尺寸。淚點(diǎn)塞通常遠(yuǎn)端尖部朝前地 插入淚點(diǎn)孔中，并且在淚點(diǎn)10或11中向遠(yuǎn)方前進(jìn)，直到近端頭部2靠在 淚點(diǎn)開(kāi)口上。淚點(diǎn)塞可制成與不同剖面尺寸的解剖淚點(diǎn)和淚小管相應(yīng)的不 同尺寸。近端頭部2—般大于淚點(diǎn)孔，使得近端頭部2不會(huì)穿過(guò)淚點(diǎn)開(kāi)口 并保持暴露于眼睛9中。遠(yuǎn)端尖部4典型地具有能裝入淚點(diǎn)10或11并將 淚點(diǎn)塞1錨定就位的剖面尺寸。由淚點(diǎn)塞1引起的阻塞阻止了淚液通過(guò)淚 點(diǎn)開(kāi)口和相應(yīng)的淚小管從眼睛9中排出。淚點(diǎn)塞1可部分或完全地阻塞淚 點(diǎn)10或11。典型地^f吏用插入工具(例如套管)將淚點(diǎn)塞植入眼睛中，并 且因此淚點(diǎn)塞可具有用于可釋放地接合插入工具以方便或引導(dǎo)植入的軸向 通道7。
本發(fā)明的藥物輸送裝置還可形成管內(nèi)型植入體。管內(nèi)型植入體完全設(shè) 置在淚小管通道內(nèi)而不從眼睛暴露或伸出，在例如美國(guó)專(zhuān)利Nos. 4,660,546、 5,049,142和5,053,030、 5,163,959和5,171,270中描述了管內(nèi)型 植入體，這些專(zhuān)利引用在此作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的淚點(diǎn)塞或管內(nèi)型植入體還可包括小管延伸部8，該小管 延伸部延伸入淚小管12或13中。小管延伸部的長(zhǎng)度使得小管延伸部可以 延伸到鼻淚管15中。小管延伸部增加了所述裝置中基體的體積，由此增加 了治療化合物的量。小管延伸部8還用于增加對(duì)植入裝置的保持。此外， 具有小管延伸部的裝置的增大的尺寸增加了患者注意到該裝置是否從淚點(diǎn)脫落的可能性。包括小管延伸部的一種藥物傳輸裝置在圖4中示出。圖6 示出具有位于淚管系統(tǒng)中的小管延伸部的藥物傳輸裝置。在特定實(shí)施例中， 小管延伸部包括圖7中以局部剖視圖示出的一體的管心針19。
本發(fā)明的可植入眼用裝置可用于眼藥的局部傳輸，該眼藥包括例如青 光眼藥物、高眼壓藥物、抗菌藥物、抗炎藥物或干眼綜合癥藥物。在一實(shí) 施例中，治療化合物是前列腺素。前列腺素可以是天然的或人工的前列腺 素。前列腺素是花生四烯酸的代謝派生物。人體中的花生四烯酸轉(zhuǎn)換成前
列腺素G2，前列腺素G2隨后轉(zhuǎn)換成前列腺素H2。其他天然產(chǎn)生的前列腺 素是前列腺素H2的派生物。本領(lǐng)域已知的大量不同類(lèi)型的前列腺素包括 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 I和J系前列腺素(EP 0 561 073 Al)。前列腺 素的非限定性示例包括氯前列醇、氟前列醇、拉坦前列素、曲伏前列素和 烏諾前列酮。
本發(fā)明的裝置涂覆有非生物可降解聚合物5，以減少基體的暴露表面 積。在本發(fā)明一些實(shí)施例中，涂層是聚對(duì)二曱苯。聚對(duì)二曱苯柔軟、疏水、 對(duì)于前列腺素基本不可滲透、非常耐化學(xué)品，并且能通過(guò)高順從性和一致 性的氣相沉積應(yīng)用于表面上。聚對(duì)二甲苯還滿(mǎn)足FDA Class VI的要求，并 且已在醫(yī)療裝置應(yīng)用中用于覆蓋類(lèi)似起搏器和分流器的植入器。聚對(duì)二甲 苯是用于獨(dú)特的聚合物組系的成員的一般名稱(chēng)。被稱(chēng)為ParyleneN的該組
系的基本成員是聚對(duì)亞二甲苯基(poly-para-xylylene)---種線性、高
晶體狀的材料。該組系的其他成員包括Parylene C、 Parylene D和Parylene F。
在硅樹(shù)脂上設(shè)置聚對(duì)二曱苯涂層的方法在本領(lǐng)域是已知的。例如，可 通過(guò)將該裝置設(shè)置在真空沉積室中并將該真空沉積室抽吸成約0.1托的真 空而在本發(fā)明的硅樹(shù)脂裝置上氣相沉積聚對(duì)二甲苯涂層。聚對(duì)二甲苯二聚 體(二對(duì)亞二甲苯基(di-para-xylylene ))在大約150攝氏度蒸發(fā)。單體 (對(duì)亞二甲苯基(para-xylylene ))的高溫分解發(fā)生在680攝氏度和0.5 托時(shí)。然后單體以大約室溫(大約25攝氏度)ii^沉積室、吸附并聚合在 硅樹(shù)脂裝置上。所產(chǎn)生的涂層是保形的，從而平均地覆蓋在所有棵露表面上。
聚對(duì)二甲苯涂層可沉積為小到大約0.5納米大到幾毫米厚的層。 一旦 該涂層已經(jīng)應(yīng)用于可植入眼用裝置，可在涂層中蝕刻一個(gè)或多個(gè)^:孔，以 通過(guò)在涂層中設(shè)置開(kāi)口而允許從基體釋放治療化合物，其中，治療化合物 通過(guò)該開(kāi)口擴(kuò)散。可替換地，可在聚對(duì)二甲苯沉積過(guò)程中通過(guò)在需要存在 微孔的位置遮住所述裝置的表面而形成微孔。可調(diào)節(jié)微孔尺寸和/或微孔數(shù) 目，以獲得基體中特定治療劑的所需要的釋放速度。如上所迷，通過(guò)基體 暴露面積來(lái)控制從珪樹(shù)脂基體釋放的治療化合物。因此，增加微孔尺寸和/ 或^:孔數(shù)量將增加基體的棵露面積，并由此增加從基體釋放治療化合物的 速率。此外，微孔可設(shè)置在所述裝置上，使得治療化合物單向釋放在眼睛 上。例如，當(dāng)所述裝置是淚點(diǎn)塞時(shí)， 一個(gè)或多個(gè)微孔可設(shè)置在暴露于眼淚 中的淚點(diǎn)塞的頭部上。
可利用例如聚焦離子束(FIB)或氧等離子蝕刻法將微孔蝕刻在所述 裝置的涂層中(見(jiàn)例如MengandTai， 2005;該文獻(xiàn)引用在此作為參考)。 優(yōu)選地，將微孔蝕刻在所述裝置的基本平坦的表面上，因?yàn)檫@使得蝕刻過(guò) 程更一致。FIB使用聚焦鎵離子束，以從被蝕刻材料的表面賊蝕原子。因 為聚對(duì)二甲苯是不導(dǎo)電的，所以碰撞的鎵離子會(huì)隨著時(shí)間而對(duì)聚對(duì)二甲苯 層"充電"，這最終抑制銑削(milling)。為了克服這種充電影響，聚對(duì) 二甲苯表面可涂覆一薄層導(dǎo)電材料(例如金屬或碳)或設(shè)置與導(dǎo)電材料的 臨時(shí)觸點(diǎn)。聚焦離子束具有高斯曲線。結(jié)果，銑削孔具有傾斜的側(cè)壁(也 就是該孔隨著深度變大而變小)?；诖┻^(guò)設(shè)置在硅樹(shù)脂塑模上的5pm聚 對(duì)二曱苯層的FIB蝕刻的研究，可以確定需要大約5:1以下的縱橫比(例 如在聚對(duì)二甲苯涂層外表面測(cè)量的lfun直徑的微孔穿過(guò)5fim厚的聚對(duì)二 甲苯層)以形成完全延伸穿過(guò)該聚對(duì)二甲苯層的微孔。
氧等離子蝕刻是發(fā)生在形成氧基的氧等離子環(huán)境中的干式蝕刻法。氧 等離子蝕刻的典型條件包括大約10至500毫托的氧氣壓力，和大約IOO 至200瓦特的RF (射頻)功率。在所述裝置的涂層中蝕刻微孔的另一方法 是利用掃描電子顯微鏡探針。以下示例可用于說(shuō)明本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到， 在下面的示例中公開(kāi)的技術(shù)表示發(fā)明人在本發(fā)明的實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的能較好地 起作用的技術(shù)，因此可認(rèn)為構(gòu)成本發(fā)明實(shí)踐的優(yōu)選模式。但是，根據(jù)本發(fā) 明公開(kāi)的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到，在不脫離本發(fā)明的精神和范 圍的情況下，可以在所公開(kāi)的特定實(shí)施例中進(jìn)行許多改變并且仍然獲得相 似或相近的結(jié)果。
示例1
通過(guò)暴露于環(huán)境的基體面積控制前列腺素從硅樹(shù)脂基體的釋放
為了研究表面積對(duì)從硅樹(shù)脂基體釋放前列腺素的影響，測(cè)量從三個(gè)不 同尺寸的硅樹(shù)脂塑模釋放的前列腺素。最大的硅樹(shù)脂塑模的測(cè)量尺寸是
10mm x 10mm x lmm。在該研究中也使用1/2尺寸的裝置(10mm x 5mm x lmm )和1/4尺寸的裝置(5mm x 5mm x lmm )。每個(gè)硅樹(shù)脂塑模包含 10。/。的AL-6598,這是DP級(jí)前列腺素類(lèi)似物。硅樹(shù)脂塑模設(shè)置在37攝 氏度的磷酸鹽緩沖溶液(PBS)中，并測(cè)量AL-6598的釋放量。如圖8所 示，AL-6598的釋放取決于硅樹(shù)脂塑模的尺寸，其中，較大的表面積導(dǎo) 致較快的藥物釋放。
示例2
聚對(duì)二甲苯涂層和蝕刻
利用氣相沉積法為兩個(gè)硅樹(shù)脂塑模(10mm x 10mm x lmm )涂覆5|im 的聚對(duì)二甲苯。為了涂覆硅樹(shù)脂塑模，該塑模設(shè)置在真空沉積室中并且該 沉積室被抽吸成大約O.l托的真空。聚對(duì)二曱苯二聚體(二對(duì)亞二甲苯基) 在大約150攝氏度時(shí)蒸發(fā)。在大約680攝氏度和0.5托下，單體(對(duì)亞二 甲苯基)高溫分解。然后該單體以大約室溫(大約25攝氏度)進(jìn)入沉積室， 被吸收并聚合到硅樹(shù)脂塑模上。
然后使用FIB對(duì)涂覆有聚對(duì)二甲苯的硅樹(shù)脂塑模進(jìn)行銑削。在一個(gè)硅 樹(shù)脂塑模上銑削出穿過(guò)5nm厚聚對(duì)二甲苯層的lnm和1.5jim的微孔。每個(gè)微孔在30秒內(nèi)銑削出。1000埃的金屬沉積在聚對(duì)二甲苯表面上，以防 止在FIB蝕刻過(guò)程中碰撞鎵離子產(chǎn)生的聚對(duì)二曱苯層的"充電"。聚焦離 子束具有高斯曲線。結(jié)果，；縱孔具有傾斜側(cè)壁。為了確定能蝕刻穿過(guò)聚對(duì) 二甲苯的最小特征尺寸，在另一個(gè)硅樹(shù)脂塑模的5jmi聚對(duì)二甲苯層中銑削 具有0.5fim、 ljim、 1.5nm、 3jim和5jmi直徑的多個(gè)孩i孔。由于傾斜側(cè)壁， 0.5fim的微孔不能完全延伸穿過(guò)聚對(duì)二甲苯層，而ljim和更大的微孔能完 全延伸穿過(guò)聚對(duì)二甲苯層。從該研究可以看出，利用FIB法可穿過(guò)聚對(duì)二 甲苯層銑削具有小于5:1的縱橫比的微孔。
示例3
包含微球體的淚點(diǎn)塞
將曲伏前列素制備成具有100nm至lnm的平均尺寸的聚乳酸微球體。 該微球體包含10重量％的曲伏前列素。在第一 Semco壓力管中將10g帶 藥物的孩i球體加入45g的珪樹(shù)脂A部分中，并且在Flack Tek混合器上以 1500RPM混合30秒。將45g珪樹(shù)脂B部分加入第二 Semco壓力管中。兩 個(gè)壓力管都設(shè)置在預(yù)先計(jì)量過(guò)的(premetered)硅樹(shù)脂壓力機(jī)的注射組件 上并且被注入鋼模中，以制成具有所需淚點(diǎn)塞形狀和尺寸的硅樹(shù)脂塑模。 在硬化之后，根據(jù)示例2中描述的程序用聚對(duì)二曱苯涂覆該硅樹(shù)脂裝置并 蝕刻。
文中所公開(kāi)和要求的全部組分和方法都可根據(jù)所公開(kāi)內(nèi)容制造并實(shí)施 而不需要過(guò)多的試驗(yàn)。雖然以特定實(shí)施例描述了本發(fā)明的裝置和方法，但 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，在不脫離本發(fā)明的理念、精神和范圍 的情況下，可以對(duì)所述裝置和方法和文中描述的方法的步驟或步驟次序進(jìn) 行變化。更特別地，顯而易見(jiàn)的是，文中描述的與化學(xué)和生理學(xué)相關(guān)的某 些藥劑可以被替換，而可以獲得相同或相似的結(jié)果。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯
的精神、范圍和概念內(nèi)。所附權(quán)利要求不被解釋成裝置加功能的限定，除非分別使用短語(yǔ)"用于……的裝置"和/或"用于……的步驟"在給定的權(quán) 利要求中明確地?cái)⑹鲞@種限定。
參考文獻(xiàn)
為了在一定程度上為這里所述內(nèi)容提供示例性程序或其他詳細(xì)的補(bǔ)
充，以下參考文獻(xiàn)引用在此作為參考 美國(guó)專(zhuān)利3，949，750 美國(guó)專(zhuān)利3,949,750 美國(guó)專(zhuān)利4,660,546 美國(guó)專(zhuān)利4，690，931 美國(guó)專(zhuān)利4，915,684 美國(guó)專(zhuān)利4,959,048 美國(guó)專(zhuān)利5,049,142 美國(guó)專(zhuān)利5，053，030， 美國(guó)專(zhuān)利5，053，030， 美國(guó)專(zhuān)利5,151,444 美國(guó)專(zhuān)利5,163,959 美國(guó)專(zhuān)利5,171,270 美國(guó)專(zhuān)利5,283,063 美國(guó)專(zhuān)利5,296,504 美國(guó)專(zhuān)利5,352,708， 美國(guó)專(zhuān)利5,417,651 美國(guó)專(zhuān)利5,422,368 美國(guó)專(zhuān)利5，423，777 美國(guó)專(zhuān)利5,469,867 美國(guó)專(zhuān)利5,723,005 美國(guó)專(zhuān)利5,741,292 美國(guó)專(zhuān)利5,830,171美國(guó)專(zhuān)利5,889,052 美國(guó)專(zhuān)利6,016,806 美國(guó)專(zhuān)利6,027,470 美國(guó)專(zhuān)利6,041,785 美國(guó)專(zhuān)利6,149,684 美國(guó)專(zhuān)利6,196,993 美國(guó)專(zhuān)利6,234,175 美國(guó)專(zhuān)利6,2卯，684 美國(guó)專(zhuān)利6,306,114 美國(guó)專(zhuān)利6，344，047 美國(guó)專(zhuān)利60/203,350 美國(guó)專(zhuān)利出版物2003/0143280 美國(guó)專(zhuān)利出版物2004/0013704 美國(guó)專(zhuān)利出版物2005/0232972 美國(guó)專(zhuān)利出版物2006/0020248 PCT申請(qǐng)WO2004/066980 PCT申請(qǐng)WO2006/031658 PCT申請(qǐng)W094/13275 PCT申請(qǐng)WO99/37260 EP 0 561 073 Al
Meng and Tai， "Parylene Etching Techniques for Microfluidics and BioMEMS，" Af/cro ￡7e"ro ^f"/^m'c^/5^紐/ws, 30:568-571， 200權(quán)利要求
1.一種藥物輸送裝置，包括(a)包括由硅樹(shù)脂和眼藥制成的基體的主體，該主體具有外表面并構(gòu)造成可插入淚點(diǎn)孔并定位在淚點(diǎn)或淚小管中；(b)位于一部分主體外表面上的聚對(duì)二甲苯涂層；以及(c)聚對(duì)二甲苯涂層中的至少一個(gè)微孔，其中該至少一個(gè)微孔從聚對(duì)二甲苯涂層的外表面延伸至主體頭部的表面。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物輸送裝置，其特征在于，所述主體包括(a) 具有第一端和第二端的軸部，其中所述軸部構(gòu)造成用于插入淚點(diǎn)孔并定位在淚點(diǎn)或淚小管中；(b) 與所述軸部第一端連接的頭部，其中所述頭部構(gòu)造成靠在淚點(diǎn)外部；以及(c) 與所述軸部第二端連接的遠(yuǎn)端尖部。
3. 如權(quán)利要求l所述的藥物輸送裝置，其特征在于，所述眼藥是前列腺素、氟烴氫化潑尼松、艾考莫瑞或利美索龍。
4. 如權(quán)利要求3所述的藥物輸送裝置，其特征在于，所迷眼藥是前列腺素。
5. 如權(quán)利要求4所述的藥物輸送裝置，其特征在于，所述前列腺素是氯前列醇、氟前列醇、拉坦前列素、曲伏前列素或?yàn)踔Z前列酮。
6. 如權(quán)利要求l所述的藥物輸送裝置，其特征在于，基體中的前列腺素的濃度在大約1重量％至大約10重量％之間。
7. 如權(quán)利要求l所述的藥物輸送裝置，其特征在于，基體中的前列腺素的濃度在大約3重量％至大約7重量％之間。
8. 如權(quán)利要求l所述的藥物輸送裝置，其特征在于，聚對(duì)二甲苯涂層的厚度在大約lfim至大約20nm之間。
9. 如權(quán)利要求l所述的藥物輸送裝置，其特征在于，聚對(duì)二甲苯涂層的厚度在大約5jim至大約15nm之間。
10. 如權(quán)利要求2所述的藥物輸送裝置，其特征在于，所述主體還包括與主體遠(yuǎn)端尖部連接的小管延伸部，其中所述小管延伸部構(gòu)造成用于插入淚點(diǎn)孔和淚點(diǎn)并定位在淚小管中。
11. 如權(quán)利要求10所述的藥物輸送裝置，其特征在于，所述小管延伸部具有長(zhǎng)度L1，所述主體具有長(zhǎng)度L2，其中長(zhǎng)度L1與長(zhǎng)度L2的比在大約2:1至大約10:1之間。
12. 如權(quán)利要求10所迷的藥物輸送裝置，其特征在于，所述小管延伸部構(gòu)造成用于定位在淚小管和鼻淚管中。
13. —種制造藥物輸送裝置的方法，包括(a) 擠出由硅樹(shù)脂和眼藥制成的基體，以形成包括主體的藥物輸送裝置，該主體具有(i) 具有第一端和第二端的軸部，其中所述軸部構(gòu)造成用于插入淚點(diǎn)孔并定位在淚點(diǎn)或淚小管中；(ii) 與主體的第一端連接的頭部，其中所述頭部構(gòu)造成靠在淚點(diǎn)外部；以及(iii)與所述軸部笫二端連接的遠(yuǎn)端尖部；(b) 在所述主體表面上沉積聚對(duì)二甲苯涂層；以及(c) 在所述主體頭部表面上的聚對(duì)二甲苯涂層中蝕刻至少一個(gè)微孔，其中所述至少 一個(gè)微孔從所述聚對(duì)二曱苯涂層的外表面延伸至所述主體的頭部表面。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述聚對(duì)二甲苯涂層的沉積包4舌氣相沉積。
15. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，利用氧等離子蝕刻法蝕刻所述至少一個(gè)^t孔。
16. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述聚對(duì)二甲苯涂層的沉積厚度為大約lpm至大約20nm。
17. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述聚對(duì)二甲苯涂層的沉積厚度為大約5jim至大約15fim。
18. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，至少一個(gè)微管具有大約ljrni至大約50pm的直徑。
19. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，蝕刻1至大約1,000個(gè)微孔。
20. —種治療受治療者青光眼或高眼壓的方法，包括(a) 獲得藥物輸送裝置，該藥物輸送裝置包括(i) 包括由硅樹(shù)脂和前列腺素制成的基體的主體，所述主體具有具有第一端和第二端的軸部，其中所述軸部構(gòu)造成用于插入淚點(diǎn)孔中并定位在淚點(diǎn)或淚小管中；與該主體的第一端連接的頭部，其中所述頭部構(gòu)造成靠在淚點(diǎn)外部；和與軸部第二端連接的遠(yuǎn)端尖部；(ii) 主體表面上的聚對(duì)二甲苯涂層；(iii) 聚對(duì)二甲苯涂層中的至少一個(gè)微孔，其中所述至少一個(gè)微孔從聚對(duì)二曱苯涂層的外表面延伸至所迷主體頭部的表面；(b) 將所述藥物輸送裝置植入患有青光眼或高眼壓的受治療者的淚點(diǎn)中。
21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述前列腺素是氯前列醇、氟前列醇、拉坦前列素、曲伏前列素或?yàn)踔Z前列酮。
22. 如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，基體中所述前列腺素的濃度在大約1重量％至大約10重量％之間。
23. 如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，基體中所述前列腺素的濃度在大約3重量％至大約7重量％之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于將藥物持續(xù)釋放到眼睛中的可植入眼用裝置、以及制造和使用這種裝置的方法。在一實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種裝置，該裝置包括(a)包括由前列腺素和硅樹(shù)脂制成的基體的主體；(b)主體外表面上的聚對(duì)二甲苯涂層；和(c)從聚對(duì)二甲苯涂層的外表面延伸至主體外表面的一個(gè)或多個(gè)微孔。
文檔編號(hào)A61P27/06GK101600476SQ200880003681
公開(kāi)日2009年12月9日 申請(qǐng)日期2008年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月31日
發(fā)明者A·L·韋納, D·A·馬爾什, L·史密斯二世, S·巴克希, T·R·勒德斯特倫, Y·田 申請(qǐng)人:愛(ài)爾康研究有限公司