專利名稱：含有三種聚合物的協(xié)同組合的眼用組合物的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及含有三種聚合物組分的可局部施用的眼用組合物。
2.相關(guān)領(lǐng)域的描述 聚合物成分在可局部施用的眼用組合物中的應(yīng)用是眾所周知的。聚合物成分通常在混懸組合物中用作物理穩(wěn)定性輔助劑，幫助使不溶性成分保持懸浮或容易重新分散。在溶液組合物中，聚合物成分通常用于增加組合物的粘度。
許多聚合物已經(jīng)用于可局部施用的眼用組合物。其中包括纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和乙基羥乙基纖維素。還包括合成聚合物，例如羧乙烯基聚合物和聚乙烯醇。其它包括多糖，例如黃原膠、瓜爾膠和右旋糖酐。
聚合物的組合也已經(jīng)用于眼用組合物。已知聚合物的某些組合可提供對(duì)粘度的協(xié)同作用，在一些情況下甚至可提供由液體向凝膠的相轉(zhuǎn)變。例如，美國(guó)專利號(hào)4,136,173公開(kāi)了含有黃原膠和槐豆膠的組合的眼用組合物。
在可局部施用的眼用組合物中獲得目標(biāo)粘度的一種方法可能包括簡(jiǎn)單加入足量的一種聚合物成分。但是，通常需要將可局部施用的眼用組合物中的聚合物添加劑的總量減到最小。含有一種以上聚合物的混合聚合物系統(tǒng)可以顯著增加組合物的粘度和潤(rùn)滑性而同時(shí)將聚合物總濃度和材料成本減到最小。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及含有三種聚合物組分的眼用組合物。這些組合物含有透明質(zhì)酸、瓜爾膠以及羥丙基甲基纖維素或羧乙烯基聚合物。這些組合物可用作人工淚液產(chǎn)品，但是也可以用作傳遞眼用藥物的載體。
本發(fā)明基于如下發(fā)現(xiàn)三種聚合物的特定組合對(duì)粘度具有協(xié)同作用。
附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示了透明質(zhì)酸鈉、瓜爾膠和卡波普的組合對(duì)粘度的協(xié)同作用。
圖2顯示了透明質(zhì)酸鈉、瓜爾膠和羥丙基甲基纖維素的組合對(duì)粘度的協(xié)同作用。
圖3顯示了對(duì)透明質(zhì)酸鈉和瓜爾膠以及卡波普或羥丙基甲基纖維素的組合而言聚合物總濃度對(duì)粘度的影響。
發(fā)明詳述 除非另有說(shuō)明，所有成分的濃度均基于重量/體積百分?jǐn)?shù)(％w/v)列出。
本發(fā)明的眼用組合物為水性組合物，其包括如下三種聚合物成分的組合透明質(zhì)酸(″HA″)，瓜爾膠(″瓜爾″)，以及羥丙基甲基纖維素(″HPMC″)或羧乙烯基聚合物(″卡波姆″)。所有這些類型的聚合物均是已知的并且已經(jīng)用于眼用組合物。所有這些類型的聚合物還均可市售獲得。
透明質(zhì)酸可由多種來(lái)源、包括基因酶公司(Genzyme)和海里昂公司(Hyaluron)市售獲得?？梢垣@得多種級(jí)別的透明質(zhì)酸，分子量范圍為100,000至3百萬(wàn)道爾頓以上。如本文所用的透明質(zhì)酸還包括透明質(zhì)酸的鈉鹽形式，稱為透明質(zhì)酸鈉，其也可市售獲得。
瓜爾包括瓜爾膠和瓜爾膠衍生物、例如瓜爾膠的羥丙基或羥丙基三甲基氯化銨衍生物。瓜爾及其衍生物在美國(guó)專利號(hào)6,316,506中有描述，該專利的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。對(duì)于本申請(qǐng)的目的，瓜爾包括未取代的瓜爾膠及其取代的衍生物。瓜爾膠及其多種衍生物可由羅納-普郎克(Rhone-Poulenc)公司(Cranbury，新澤西州)、赫克力士(Hercules)公司(威爾明頓，特拉華州)和TIC Gum公司(Belcamp，馬里蘭州)市售獲得。優(yōu)選用于本發(fā)明的組合物的衍生物是羥丙基瓜爾膠(″HP-瓜爾″)。瓜爾在本發(fā)明的組合物中的濃度通常為0.01％-0.2％，優(yōu)選是0.1％。
HPMC可由道化學(xué)公司(Dow Chemical Company)以商標(biāo)名Methocel

市售獲得?？梢砸远喾N級(jí)別獲得HPMC。最優(yōu)選用于本發(fā)明的組合物的是Methocel E4M(HPMC 2910)，其具有的數(shù)均分子量為約86,000道爾頓。HPMC在本發(fā)明的組合物中的濃度通常為0.05％-0.5％，優(yōu)選是0.3％。
適用于本發(fā)明的羧乙烯基聚合物還稱為″卡波姆″或羧聚乙烯。它們可由諸如諾譽(yù)公司(Noveon)(克利夫蘭，俄亥俄州)的來(lái)源市售獲得，該公司以商標(biāo)名卡波普

銷售它們。卡波普聚合物是交聯(lián)的基于丙烯酸的聚合物。它們與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)。卡波普共聚物是被C10-30烷基丙烯酸酯修飾并與烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸的聚合物。優(yōu)選用于本發(fā)明的組合物的卡波姆是丙烯酸與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的聚合物，其可作為卡波普

974P市售獲得。卡波姆在本發(fā)明的組合物中的濃度通常為0.01％-0.2％，優(yōu)選是0.1％。
本發(fā)明的水性組合物含有比值在1∶1∶1至3∶3∶3范圍、最優(yōu)選比值為3∶1∶1的三種特定的聚合物成分，其中HA的量首先被列出，瓜爾的量第二個(gè)被列出，HPMC或卡波姆的量第三個(gè)被列出。三種聚合物成分的總濃度應(yīng)該為0.1％-1％、優(yōu)選0.3％-0.9％、最優(yōu)選0.3％-0.7％。
除了三種必需的聚合物成分外，本發(fā)明的水性組合物還可以含有其它成分作為賦形劑。例如，組合物可以包括一種或多種可藥用的緩沖劑、防腐劑(包括防腐助劑)、張力調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、舒適性增強(qiáng)劑、軟化劑(emollients)、pH調(diào)節(jié)劑和/或潤(rùn)滑劑。優(yōu)選除了上述三種聚合物成分的協(xié)同組合外，水性組合物不含任何聚合物成分，但用于含有防腐劑的組合物的聚合物防腐劑除外。如果組合物含有卡波姆，則本發(fā)明的組合物不含任何離子型張力調(diào)節(jié)劑如氯化鈉或其它離子型賦形劑如硼酸，因?yàn)檫@些成分對(duì)組合物的粘度具有顯著的不利作用。
本發(fā)明的組合物具有的pH為4-9、優(yōu)選6-8、最優(yōu)選6.5-7.5。如果組合物含有卡波姆作為三種聚合物之一，則組合物被配制以便不超過(guò)目標(biāo)pH是關(guān)鍵性的。一旦在含有卡波姆的組合物中超過(guò)了目標(biāo)pH，則加入酸如鹽酸來(lái)向下調(diào)節(jié)pH可以損害協(xié)同的粘度。已知相對(duì)少量的酸或鹽如0.005％的級(jí)別可以對(duì)含有卡波姆的組合物的粘度具有顯著作用。
本發(fā)明的組合物通常具有的滲透壓為220-340mOsm/kg，優(yōu)選具有的滲透壓為235-300mOsm/kg。
本發(fā)明的水性組合物適于用作人工淚液產(chǎn)品以減輕干眼癥狀。或者，本發(fā)明的組合物可以用作眼用藥物的載體。適用于本發(fā)明的組合物的眼用藥物包括但不限于抗青光眼劑，例如β-阻滯劑、包括噻嗎洛爾、倍他洛爾、左倍他洛爾、卡替洛爾、縮瞳藥、包括毛果蕓香堿、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素、血清素能藥(seretonergics)、擬毒蕈堿藥(Muscarinics)、多巴胺能激動(dòng)劑、腎上腺素能激動(dòng)劑、包括阿可樂(lè)定和溴莫尼定；抗血管生成劑；抗感染劑，包括喹諾酮類如環(huán)丙沙星和氨基糖苷類如妥布霉素和慶大霉素；非甾體和甾體抗炎劑，例如舒洛芬、雙氯芬酸、酮咯酸、利美索龍和四氫可的松；生長(zhǎng)因子，例如EGF；免疫抑制劑；以及抗過(guò)敏劑，包括奧洛他定。眼用藥物可以以可藥用鹽的形式存在，例如馬來(lái)酸噻嗎洛爾、酒石酸溴莫尼定或雙氯芬酸鈉。本發(fā)明的組合物還可以包括眼用藥物的組合，例如以下物質(zhì)的組合(i)β-阻滯劑，選自倍他洛爾和噻嗎洛爾，和(ii)前列腺素，選自拉坦前列素、15-酮拉坦前列素、曲伏前列素和烏諾前列酮異丙酯。對(duì)于陽(yáng)離子型藥物，藥物的量和/或羧乙烯基聚合物的量和/或其它制劑成分的特性和量可以需要被調(diào)整以將羧乙烯基聚合物與陽(yáng)離子型藥物之間的相互作用減到最小或消除這些相互作用。優(yōu)選眼用藥物為中性或帶負(fù)電荷的藥物。
雖然在本發(fā)明的組合物中所包括的藥物的量將是任何治療有效的量并且將取決于多種因素、包括所選藥物的特性和效能，但是藥物的總濃度通常將是約5％或更少。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選不被配制成在施用于眼后經(jīng)過(guò)相轉(zhuǎn)變成為凝膠的溶液。在以下實(shí)施例中說(shuō)明的組合物在施用于眼后不形成凝膠。
本發(fā)明的組合物可以局部應(yīng)用于眼或被注射到眼中，這取決于目標(biāo)部位以及待治療的疾病或病癥。為了治療眼內(nèi)部而不是眼表面的疾病或病癥，本發(fā)明的組合物可以例如通過(guò)玻璃體內(nèi)注射、結(jié)膜下注射、Tenon囊下注射、眼球后注射、脈絡(luò)膜上注射或眼周注射來(lái)施用。包括適當(dāng)大小的針頭如27號(hào)針頭或30號(hào)針頭的注射器可以有效地用于將組合物注射到人或動(dòng)物的眼后段。由于以下原因，聚合物的組合對(duì)于注射到眼中是特別有利的阻止回流、延長(zhǎng)作用的持續(xù)時(shí)間以增加重復(fù)注射之間的時(shí)間以及減少獲得目標(biāo)粘度所需的聚合物總量、由此減少聚合物在眼后部的分布。
給出以下實(shí)施例以進(jìn)一步解釋本發(fā)明的不同方面，但不意欲在任何方面限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例 實(shí)施例1人工淚液組合物 本發(fā)明的人工淚液產(chǎn)品的代表性制劑顯示在表1中。
表1 表1中顯示的組合物可以通過(guò)以下方法來(lái)制備。在混合下按以下順序緩慢地將以下成分加入到熱純化水(70-80℃)(約80％的預(yù)期批體積)中甘露醇、卡波普974P、HP-瓜爾和透明質(zhì)酸鈉，(等待一直到每種成分充分混合，然后加入下一種成分)。然后用1N NaOH調(diào)節(jié)pH，加入剩余量的純化水，調(diào)整至終體積。
實(shí)施例2對(duì)粘度的協(xié)同作用 制備了表2A和2B中所示的組合物，使用Brookfield錐/板粘度計(jì)測(cè)定了它們的粘度，該粘度計(jì)帶有用于粘度較小的樣品(粘度小于20cps)(30rpm，25℃)和用于粘度在20-50cps之間的樣品(6rpm，25℃)的42號(hào)錐/板裝置。52號(hào)錐/板裝置(6rpm，25℃)用于粘度更大的樣品(粘度大于50cps)。結(jié)果顯示在表2A和2B中。結(jié)果還顯示在圖1和2中。
表2A
表2B @很大的協(xié)同作用大于三種各自的單一聚合物溶液的簡(jiǎn)單加和的150％。
實(shí)施例3 對(duì)于透明質(zhì)酸鈉、瓜爾膠和卡波姆系統(tǒng)，重復(fù)在實(shí)施例2中描述的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示在表3中。雖然表3中所示的測(cè)定粘度與表2A和2B中所示的那些不完全匹配(可能由于原料的批次間差異、設(shè)備變異性和樣品不同的階段)，但是無(wú)論如何該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了透明質(zhì)酸鈉、瓜爾膠和卡波姆的組合對(duì)粘度的協(xié)同作用。
表3
*-與各自的兩種或三種聚合物溶液的簡(jiǎn)單加和相比，粘度的變化(％)。
實(shí)施例4對(duì)粘度沒(méi)有協(xié)同作用(聚乙烯醇+硫酸軟骨素+聚乙烯吡咯烷酮) 制備了表4中所示的組合物，使用帶有42號(hào)錐/板裝置(30rpm，25℃)的Brookfield錐/板粘度計(jì)測(cè)定了它們的粘度。兩個(gè)人獨(dú)立地制備了所示的樣品并每個(gè)人測(cè)定了它們的粘度值(n＝1)。每組結(jié)果的平均值顯示在表4中。Airvol 523S是可市售獲得的聚乙烯醇聚合物。硫酸軟骨素是可市售獲得的聚合物。K90是可市售獲得的聚乙烯吡咯烷酮聚合物。
表4
*觀察到略微透明的沉淀物。
@Subst.協(xié)同作用＝很大的協(xié)同作用大于三種各自的單一聚合物溶液的簡(jiǎn)單加和的150％。
實(shí)施例5對(duì)粘度沒(méi)有協(xié)同作用(聚乙烯醇+硫酸軟骨素+卡波姆；聚乙烯醇+聚乙烯吡咯烷酮+卡波姆；硫酸軟骨素+聚乙烯吡咯烷酮+卡波姆) 制備了表5中所示的組合物，使用Brookfield錐/板粘度計(jì)測(cè)定了它們的粘度，該粘度計(jì)帶有用于粘度較小的樣品(粘度小于20cps)的42號(hào)錐/板裝置(30rpm，于25℃)和用于粘度較大的樣品(粘度大于20cps)的52號(hào)錐/板裝置(3rpm，于25℃)。兩個(gè)人獨(dú)立地制備了所示的樣品并每個(gè)人測(cè)定了它們的粘度值(n＝1)。每組結(jié)果的平均值顯示在表5中。Airvol 523S是可市售獲得的聚乙烯醇聚合物。硫酸軟骨素是可市售獲得的聚合物。K90是可市售獲得的聚乙烯吡咯烷酮聚合物。聚乙烯醇、硫酸軟骨素和聚乙烯吡咯烷酮的單一聚合物溶液的粘度可以在表4-實(shí)施例20-22中找到。
表5
*PVP與卡波普974P不相容-形成了沉淀物。
**僅通過(guò)特定的混合順序而得到的溶液甘露醇，然后是硫酸軟骨素，然后是PVP，然后是卡波姆。
@Subst.協(xié)同作用＝很大的協(xié)同作用大于三種各自的單一聚合物溶液的簡(jiǎn)單加和的150％。
實(shí)施例6聚合物總濃度對(duì)粘度的影響 使用只含有這三種指定的聚合物、甘露醇和純化水的6種組合物評(píng)價(jià)了聚合物總濃度對(duì)含有HA、HP-瓜爾和卡波普974P或HPMC 2910的組合的組合物的粘度的影響。在每種情況下，組合物含有4.0％(w/w)甘露醇并且具有的調(diào)節(jié)的pH為7.0。聚合物總濃度為0.3至0.9。使用Brookfield粘度計(jì)(型號(hào)RVTDV-IICP #14797)在5rpm下于25℃測(cè)定了粘度。結(jié)果顯示在表6A(透明質(zhì)酸鈉:羥丙基甲基纖維素:HP-瓜爾)和6B(透明質(zhì)酸鈉:卡波普:HP-瓜爾)中。結(jié)果還顯示在圖3中。
表6A 表6B
*由于粘度高而不能測(cè)定。
已經(jīng)通過(guò)參照某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明；但是應(yīng)當(dāng)理解，在不背離其宗旨或本質(zhì)特征的情況下其可以以其它具體的形式或其變通方式進(jìn)行。因此，上文描述的實(shí)施方案在所有方面被認(rèn)為是說(shuō)明性的而不是限制性的，本發(fā)明的范圍通過(guò)所附的權(quán)利要求而不是通過(guò)前面的描述進(jìn)行了說(shuō)明。
權(quán)利要求
1.適于眼施用的水性組合物，其包含對(duì)組合物的粘度具有協(xié)同作用的三種聚合物成分，其中所述的三種聚合物成分是a)透明質(zhì)酸，b)瓜爾膠，和c)羥丙基甲基纖維素或羧乙烯基聚合物，條件是如果組合物包含羧乙烯基聚合物，則組合物不含氯化鈉或硼酸。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中透明質(zhì)酸成分是透明質(zhì)酸鈉，瓜爾膠成分是羥丙基瓜爾膠。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物包含羧乙烯基聚合物，所述羧乙烯基聚合物是丙烯酸與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的聚合物。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中三種聚合物成分以1∶1∶1至3∶3∶3的比值存在，并且三種聚合物成分的總濃度為0.1-1％(w/v)。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中三種聚合物成分的總濃度為0.3-0.9％(w/v)。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中三種聚合物成分的總濃度為0.3-0.7％(w/v)。
7.權(quán)利要求1的組合物，還包含選自如下的成分可藥用的緩沖劑；防腐劑；張力調(diào)節(jié)劑；表面活性劑；增溶劑；穩(wěn)定劑；舒適性增強(qiáng)劑；軟化劑；pH調(diào)節(jié)劑；和潤(rùn)滑劑。
8.權(quán)利要求1的組合物，還包含眼用藥物。
9.權(quán)利要求9的組合物，其中眼用藥物選自抗青光眼劑；抗血管生成劑；抗感染劑；非甾體和甾體抗炎劑；生長(zhǎng)因子；免疫抑制劑；和抗過(guò)敏劑。
10.用作人工淚液的水性組合物，其中組合物基本上由以下物質(zhì)組成a)透明質(zhì)酸；b)羥丙基瓜爾膠；c)羥丙基甲基纖維素或羧乙烯基聚合物；和d)甘露醇，其中組合物的pH為6-8且滲透壓為220-340mOsm/kg。
11.減輕干眼癥狀的方法，該方法包括將包含對(duì)組合物的粘度具有協(xié)同作用的三種聚合物成分的組合物局部施用于眼，其中所述的三種聚合物成分是a)透明質(zhì)酸，b)瓜爾膠，和c)羥丙基甲基纖維素或羧乙烯基聚合物，條件是如果組合物包含羧乙烯基聚合物，則組合物不含氯化鈉或硼酸。
12.權(quán)利要求11的方法，其中透明質(zhì)酸成分是透明質(zhì)酸鈉，瓜爾膠成分是羥丙基瓜爾膠。
13.權(quán)利要求11的方法，其中組合物包含羧乙烯基聚合物，所述羧乙烯基聚合物是丙烯酸與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的聚合物。
14.權(quán)利要求11的方法，其中三種聚合物成分以1∶1∶1至3∶3∶3的比值存在，并且三種聚合物成分的總濃度為0.1-1％(w/v)。
15.權(quán)利要求14的方法，其中三種聚合物成分的總濃度為0.3-0.9％(w/v)。
16.權(quán)利要求11的方法，其中組合物基本上由以下物質(zhì)組成透明質(zhì)酸；羥丙基瓜爾膠；羥丙基甲基纖維素或羧乙烯基聚合物；和甘露醇，其中組合物的pH為6-8且滲透壓為235-300mOsm/kg。
17.治療眼部疾病或病癥的方法，該方法包括將包含眼用藥物和載體的組合物施用于眼，其中載體包含對(duì)組合物的粘度具有協(xié)同作用的三種聚合物成分并且其中所述的三種聚合物成分是a)透明質(zhì)酸，b)瓜爾膠，和c)羥丙基甲基纖維素或羧乙烯基聚合物，條件是如果組合物包含羧乙烯基聚合物，則組合物不含氯化鈉或硼酸。
18.權(quán)利要求17的方法，其中組合物經(jīng)局部施用于眼。
19.權(quán)利要求17的方法，其中組合物被注射。
20.權(quán)利要求19的方法，其中組合物以玻璃體內(nèi)注射、結(jié)膜下注射、Tenon囊下注射、眼球后注射、脈絡(luò)膜上注射或眼周注射而被注射。
21.權(quán)利要求17的方法，其中三種聚合物成分以1∶1∶1至3∶3∶3的比值存在，并且三種聚合物成分的總濃度為0.1-1％(w/v)。
全文摘要
公開(kāi)了適于用作人工淚液或用作眼用藥物載體的眼用組合物。該組合物含有對(duì)粘度具有協(xié)同作用的三種聚合物的組合。
文檔編號(hào)A61P27/04GK101605531SQ200880004121
公開(kāi)日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2008年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月9日
發(fā)明者M·A·喬罕, 陳華剛 申請(qǐng)人:愛(ài)爾康公司