專利名稱：：聚合樹脂在全身炎性相關(guān)疾病的治療中用于吸附性體外去除炎性介質(zhì)的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于對(duì)患有全身炎性相關(guān)疾病的患者的血液進(jìn)4亍凈化的過(guò)濾器和吸附劑的高度有效的用途。
背景技術(shù)：
：炎癥作為對(duì)諸如損傷、感染或相關(guān)特異性疾病的應(yīng)激的生理和病理生理反應(yīng)而發(fā)生，并導(dǎo)致身體的局部和全身反應(yīng)。局部反應(yīng)對(duì)康復(fù)和防止感染具有重要意義。這通過(guò)局部地產(chǎn)生諸如血管生成素的特異性的和非特異性的炎性介質(zhì)以及細(xì)胞因子而發(fā)生。這些常常包括在全身炎性反應(yīng)和全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)中。全身性反應(yīng)以內(nèi)分泌、代謝和生物化學(xué)反應(yīng)的形式發(fā)生，反應(yīng)的程度取決于刺激的嚴(yán)重性、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。全身性反應(yīng)由下丘腦垂體軸、神經(jīng)內(nèi)分泌激素系統(tǒng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)之間的信號(hào)控制。這種協(xié)同作用被稱為"應(yīng)激反應(yīng)"。應(yīng)激反應(yīng)的凈效應(yīng)包括心輸出量、心率和血壓、外周和內(nèi)臟血管收縮以及心臟和腦血管舒張的增加；呼吸速率的提高；鈉和水維持；凝結(jié)的增加；伴隨血糖過(guò)高癥的代謝變化；以及尿量減少。盡管應(yīng)激反應(yīng)有益于幫助宿主恢復(fù)，它也是許多不同的嚴(yán)重疾病的共同環(huán)節(jié)。例如，接受機(jī)械通氣的患有急性呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷或急性呼吸衰竭的患者會(huì)遭受由來(lái)自通風(fēng)設(shè)備的氣泡的機(jī)械拉伸導(dǎo)致的外傷。外傷能夠誘發(fā)炎性介質(zhì)特別是血管上皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在隨后的釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮滲透性的提高、浮紳和全身炎性的加重以及最終導(dǎo)致器官功能障礙/衰竭。終末期腎病和糖尿病患者也遭受慢性炎癥和與其相關(guān)諸如心血管病的共病例的發(fā)生頻率增加。脈管炎，一種涉及血管內(nèi)發(fā)炎的疾病，能夠?qū)е聦?duì)身體器官的損傷甚至是動(dòng)脈瘤》皮裂?；加袛⊙Y和胰腺炎的患者在疾病發(fā)展過(guò)程中也會(huì)遭受局部和全身炎癥。VEGF在包括實(shí)體瘤和惡性血液疾病、眼內(nèi)新生血管綜合征、炎癥和腦水腫以及女性生殖道病理學(xué)的很多病理學(xué)中發(fā)揮作用(Ferraraetal.,NatureMedicine,Vol.9，No.6,June2003:673-674)。目前，減少VEGF的治療對(duì)于老年性黃斑退化癥是ranibizumab(Lucentis,GenentechNovartis)pegaptanib(MacugenPfizer/Eyetech)和VerteporfmPDT(Visudyne,Novartis)以及只寸于日免期直腸癌是bevacizubab(Genentech)。在患有上述疾病的患者中，血液逐漸保留了越來(lái)越多量的毒素和炎性介質(zhì)。在健康的個(gè)體中，炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子或毒素"根據(jù)需要"正常產(chǎn)生并且從血流中被清除。然而，當(dāng)局部產(chǎn)生的毒素的水平無(wú)法控制地上升，它們能夠溢出，進(jìn)入血漿循環(huán)，導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)皮功能障礙和激活多種不同類型的炎性細(xì)胞。這種全身炎癥和內(nèi)皮功能障礙能夠潛在地引起血管滲透、器官血流灌注不足以及最終導(dǎo)致諸如內(nèi)毒素的細(xì)菌產(chǎn)物在腸內(nèi)的易位，這能夠進(jìn)一步放大炎性反應(yīng)。引起多器官功能障礙的過(guò)程是非常復(fù)雜的，并且涉及許多重疊的通道，包括炎癥通道、凝結(jié)通道以及代謝通道。炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的藥物去活或免疫調(diào)節(jié)是減少血液毒素的公知方法。然而，由于炎癥涉及大量的通道，上述方法在很大程度上是不成功的。此外，單一介質(zhì)的去活通常是無(wú)效的，因?yàn)槠渌瑫r(shí)產(chǎn)生的介質(zhì)仍然能夠放大炎癥反應(yīng)。而且，許多介質(zhì)是在對(duì)重要的通道(例如NFkB)刺激之后產(chǎn)生的。如果同一通道還產(chǎn)生有益的分子，則該通道的去活會(huì)是有害的。最后，炎性介質(zhì)的有害效應(yīng)通常是時(shí)間依賴性的。在介質(zhì)溢流時(shí)，炎性介質(zhì)的去活或去除可能是有益的，但是如果介質(zhì)在細(xì)胞再生或康復(fù)中起作用，則炎性介質(zhì)的去活或去除可能是有害的。不幸的是，許多藥物不能夠被容易地逆轉(zhuǎn)或調(diào)節(jié)。其它常用的血液凈化方法包括將毒素吸收在固體介質(zhì)上(血液灌流和血漿灌流)，或者使血液或血漿超濾通過(guò)適當(dāng)?shù)陌胪改ぃ龀瑸V或者是通過(guò)在壓力梯度(TMP)的協(xié)助下對(duì)流傳送通過(guò)膜(血液過(guò)濾或血漿過(guò)濾)，或者是通過(guò)使待凈化的血液或血漿與膜的一側(cè)相接觸并^f吏適當(dāng)配制的洗出溶液與相對(duì)側(cè)相接觸而進(jìn)行擴(kuò)散(血液透析)。然而，所有上述系統(tǒng)均存在不足。血液灌流包括使血液直接滲透通過(guò)吸附材料的過(guò)濾器，因此，過(guò)濾器必須被制成具有高度的生物相容性。這通常通過(guò)在吸附微粒上覆蓋合適的材料來(lái)實(shí)現(xiàn)，然而，這嚴(yán)重地削弱微粒保留毒素的能力。對(duì)于血漿灌流的情況，首先將血液過(guò)濾以分離血漿，然后將血漿滲透通過(guò)吸附材料。盡管這在一定程度上解決了灌流時(shí)的生物相容性問(wèn)題，但是過(guò)濾時(shí)血液粘度的增加可能會(huì)導(dǎo)致通過(guò)膜的大量凝塊，因而，在任何情況下，必須用抗凝結(jié)劑(肝磷脂)對(duì)血液進(jìn)行處理。另一方面，血液和血漿過(guò)濾僅僅提供高分子量毒素的去除，并且產(chǎn)生顯著的重量損失，該損失必須通過(guò)向患者血液中供給輸注液來(lái)補(bǔ)償。根據(jù)EP0958839B1，上迷問(wèn)題可以通過(guò)使超濾液再生來(lái)部分解決，這是通過(guò)將超濾液滲透通過(guò)諸如DETOXIL2(SORINBIOMEDICA,Italy)的基于無(wú)涂層-活性炭的血液灌流器而吸附其中的中-高分子量毒素，以使再生的超濾液可以以其本身或與添加物一起作為輸注液使用。血液透析，特別是當(dāng)與一種或多種上述方法相結(jié)合時(shí)，可以非常有效地去除小的水溶性毒素，但單獨(dú)的血液透析在去除較大的炎性介質(zhì)或毒素方面在很大程度上是無(wú)效的，因?yàn)闊o(wú)法通過(guò)擴(kuò)散將它們有效地去除。特別地，細(xì)胞因子的去除相當(dāng)差，以至于在目前，不能完全防止而只能延緩由急性器官衰竭引起的器官功能障礙。這已在EP0958839B1中被涉及，至少與存在于急性器官衰竭中的特定病態(tài)情形有關(guān)。發(fā)明公開本發(fā)明的目的為提供治療全身炎性和至少許多與其有關(guān)的疾病的替換方法，該方法比已知的方案更加有效，其可以在相對(duì)較短的介入時(shí)間內(nèi)從血液中去除不同種類的毒素，尤其是低分子量和中分子量的毒素，并且該方法容易調(diào)節(jié)，從而可以適應(yīng)個(gè)體患者情況。相應(yīng)地，本發(fā)明涉及如權(quán)利要求1所述的用于治療全身炎性相關(guān)疾病的組件。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，還提供如權(quán)利要求12所述的該組件的用途。本發(fā)明的體外吸附的目標(biāo)是使用允許諸如血管上皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和血管生成素以及血清白蛋白的高分子量炎性介質(zhì)(通常不能被孔徑較小的傳統(tǒng)血液透析或血液過(guò)濾的過(guò)濾器所去除)通過(guò)的高滲透性過(guò)濾器。如此，將高滲透性過(guò)濾器與保留這些炎性介質(zhì)的裝置聯(lián)合，所述裝置通過(guò)使用對(duì)炎性介質(zhì)具有強(qiáng)親合力的吸附筒進(jìn)行隨后的吸附而保留炎性介質(zhì)。與以前已知的方法不同，選擇保留炎性介質(zhì)的裝置以使其不保留血清白蛋白，從而能夠?qū)⒀灏椎鞍字匦螺斪⒅粱颊咭员苊饩S持膨脹壓、其抗氧化能力及其作為脂肪酸、膽紅素、色氨酸、4丐、類固醇激素以及許多其它生理化合物的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能所必需的最重要的生理蛋白質(zhì)之一的損失。與本領(lǐng)域已知的常規(guī)血漿過(guò)濾器相比，使用高滲透性過(guò)濾器的另一優(yōu)勢(shì)是其可能提高待凈化的血液的流量。高滲透性過(guò)濾器的孔徑優(yōu)選為0.4微米至0.6微米，并且至少使得過(guò)濾器的篩分系數(shù)對(duì)于IgM為低于0.4并且對(duì)于白蛋白為高于0.6。保留炎性介質(zhì)的裝置包括至少一個(gè)包含吸附材料的筒，所述吸附材料選自疏水聚苯乙烯樹脂、離子交換聚苯乙烯樹脂、超純鍵合硅樹脂或其混合物。優(yōu)選地，疏水聚苯乙烯樹脂選自苯乙烯-曱基丙烯酸酯和共聚物二乙烯基苯-聚苯乙烯類樹脂，其實(shí)例為AMBERCHROM系列樹脂(RohmHaas)。優(yōu)選地，超純硅樹脂選自具有鍵合相官能團(tuán)的石圭樹脂，其實(shí)例為諸如ToyaPearlPhenyl-650的TSKGel反相樹脂(TosohBioscience)。離子交換樹脂選自DEAESepharose(TosohBioscience)或Amberlite系列樹月旨(RohmHass)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，吸附材料的顆粒大小為35微米至200微米，并且孔徑為50A至3000A。優(yōu)選地，所述筒包含孔徑為300A并且顆粒大小為35微米至120微米的聚苯乙烯/二乙烯基苯樹脂(例如分別為S級(jí)、M級(jí)和C級(jí)的Rohm&Haas樹脂CG300TM)。最優(yōu)選的是顆粒的平均直徑為75微米至12(M效米的CG300M樹脂。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，保留炎性介質(zhì)的裝置包括超過(guò)一個(gè)筒，每個(gè)筒包含被設(shè)計(jì)為保留一種或多種不同炎性介質(zhì)的不同吸附材料，每個(gè)筒所保留的炎性介質(zhì)彼此不同。能夠被本發(fā)明的組件所去除的炎性介質(zhì)選自VEGF、血管舒緩素、肌血球素、C反應(yīng)蛋白、細(xì)胞因子以及趨化因子(特別是IL1、IL6、IL8、IL12、IL18、胂瘤壞死因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1、單核細(xì)胞趨化蛋白)。發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，高滲透性過(guò)濾器與EP0958839B1中公開的那些樹脂的聯(lián)合可以保留除細(xì)胞因子之外的炎性介質(zhì)，即低-中分子量介質(zhì)，而不會(huì)顯著損失血清白蛋白，因而，血清白蛋白可被重新輸注給患者。此外，作為這個(gè)出乎意料的發(fā)現(xiàn)的附加結(jié)果，上文公開的吸附性樹脂和高滲透性過(guò)濾器的聯(lián)合使它們可以用于治療相當(dāng)大量的與急性器官衰竭不直接相關(guān)的疾病。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，被保留的炎性介質(zhì)(并且因此從患者的血流中去除的)通常與任何全身發(fā)炎疾病狀態(tài)相關(guān)，并且更具體地與呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷、急性呼吸衰竭、重癥胰腺炎、腫瘤溶解綜合征、骨髓瘤、重癥肌無(wú)力、脈管炎、橫紋肌溶解、來(lái)自體外循環(huán)過(guò)程中的冠狀動(dòng)脈旁路移植的全身炎性反應(yīng)、系統(tǒng)性硬化癥、終末期腎病、年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病腎病相關(guān)。治療上述疾病的更傳統(tǒng)的方法包括身體攝取/暴露于本質(zhì)上對(duì)生命體系有毒的藥物或輻射，與之不同，體外過(guò)濾具有的優(yōu)勢(shì)是，其以最小的侵入將毒素從患者的血液中去除。此外，該去除能夠更快地和在一個(gè)特定的時(shí)間(期間)內(nèi)進(jìn)行來(lái)去除介質(zhì)，然后在不再必要時(shí)停止。這優(yōu)于通常不可逆且需要更長(zhǎng)治療期間的藥物抑制。另外的益處是體外吸附的適應(yīng)性，從而能夠根據(jù)個(gè)體患者的需要調(diào)節(jié)多種非特異性炎性介質(zhì)/細(xì)胞因子(即通過(guò)增加筒)。此外，與其它凈化技術(shù)(例如高體積血液過(guò)濾或血漿交換)相比，能夠選擇性地去除毒素或介質(zhì)，但是還重新輸注生理上重要的物質(zhì)如白蛋白、氨基酸和激素。通過(guò)下文對(duì)其幾個(gè)應(yīng)用實(shí)施方案的描述，本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)將會(huì)變得明顯，這些應(yīng)用實(shí)施方案以非限制性實(shí)施例的方式給出。實(shí)施例1使用由生物相容性材料聚醚砜制成的高滲透性血漿過(guò)濾器。此外，使用通常的可商購(gòu)的血液過(guò)濾器。使用含有140ml孔徑為300A的二乙烯基苯-苯乙烯樹脂(RohmHaasAmberchromresinCG300)的筒。表1顯示了對(duì)三個(gè)感染患者的人血漿樣品中的不同蛋白質(zhì)和介質(zhì)所獲得的保留結(jié)果。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例2對(duì)含有添加的細(xì)胞因子和介質(zhì)的人血漿進(jìn)4亍體外研究以確定不同類型樹脂的親合力。使用血漿來(lái)模擬經(jīng)過(guò)對(duì)人的白蛋白的篩分系數(shù)超過(guò)0.8的血漿過(guò)濾器的血液流出物。血液流為100ml/min至200ml/min，而血漿流將被確定為血液流的10%至20%的部分過(guò)濾。將血漿過(guò)濾器與用于血液過(guò)濾的第二過(guò)濾器串聯(lián)使用，所述第二過(guò)濾器對(duì)白蛋白的篩分系數(shù)低于0.1(以去除不被樹脂吸附的小分子或維持患者體積控制)。將包含140ml孔徑為300A的二乙烯基苯-苯乙烯樹脂(RohmHaasAmberchromresinCG300)的筒與其它筒(列于表2中)相串聯(lián)，用于特異性或非特異性去除炎性介質(zhì)，特別是白細(xì)胞介素6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(PCR)以及血管舒緩素(KK)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>將5ml含有IL-6(100pg/ml)、PCR(0.5mg/dl)和KK(0.5mg/l)的人血漿與1ml樹脂一起孵育4小時(shí)。在0、60、120、180和240分鐘時(shí)取樣。獲得的結(jié)果分別顯示在圖1、2和3中。特別地，從圖1中可明顯看到，樹脂6、7和8對(duì)IL-6具有優(yōu)良的親合力。對(duì)PCR觀察到同樣的表現(xiàn)(圖2)。與之相反，觀察到KK為樹脂2、3、7和8所保留(圖3)。實(shí)施例3使用與實(shí)施例1中相同的高滲透性血漿過(guò)濾器、血液過(guò)濾器和筒。測(cè)量了三個(gè)感染患者中VEGF的血液和血漿水平(VEGF的正常范圍高達(dá)55pg/ml)。在不同的時(shí)間間隔提取用于測(cè)定VEGF量的樣品，即，在時(shí)間0取全血，在暴露于過(guò)濾筒之前15分鐘時(shí)取血漿，以及在暴露于過(guò)濾筒后15分鐘時(shí)取血漿。結(jié)果以VEGFpg/ml表示并顯示在表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權(quán)利要求1.用于治療全身炎性相關(guān)疾病的組件，其包括a)高滲透性過(guò)濾器，其孔徑被設(shè)計(jì)為允許炎性介質(zhì)通過(guò)；以及b)保留所述介質(zhì)但不保留血清白蛋白的裝置。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組件，其特征在于選擇所述孔徑的范圍，使得所述過(guò)濾器的篩分系數(shù)對(duì)于IgM為低于0.4并且對(duì)于白蛋白為高于0.6。3.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的組件，其特征在于保留所述介質(zhì)的所述裝置包括至少一個(gè)包含吸附材料的筒，所述吸附材料選自疏水聚苯乙烯樹脂、離子交換聚苯乙烯樹脂、鍵合硅樹脂或其混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組件，其特征在于所述疏水聚苯乙烯樹脂選自苯乙烯-甲基丙烯酸酯樹脂和共聚物二乙烯基苯-聚苯乙烯樹脂。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組件，其特征在于所述鍵合硅樹脂選自具有鍵合相官能團(tuán)的硅樹脂。6.根據(jù)權(quán)利要求3至5所述的組件，其特征在于所述吸附材料的顆粒大小為35微米至200微米。7.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的組件，其特征在于所述吸附材料的孔徑為50A至3000A。8.根據(jù)權(quán)利要求3至6中任一權(quán)利要求所述的組件，其特征在于所述筒包含孔徑為300A并且顆粒大小為35微米至120微米的聚苯乙烯/二乙烯基苯樹脂。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組件，其特征在于所述筒包含顆粒大小為75-120微米的聚苯乙烯/二乙烯基苯樹脂。10.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的組件，其特征在于保留炎性介質(zhì)的所述裝置包括超過(guò)一個(gè)筒，每個(gè)筒包含被設(shè)計(jì)為保留一種或多種不同炎性介質(zhì)的不同吸附材料，每個(gè)筒所保留的所述炎性介質(zhì)^f皮此不同。11.根據(jù)權(quán)利要求1至9所述的組件，其特征在于所述炎性介質(zhì)選自VEGF、血管舒緩素、肌血球素、C反應(yīng)蛋白、細(xì)月包因子以及趨化因子，特別是IL1、IL6、IL8、IL12、IL18、腫瘤壞死因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1、單核細(xì)胞趨化蛋白。12.權(quán)利要求1至IO所述的組件在制備用于通過(guò)選擇性吸附性去的血清白蛋白來(lái)治療患有全身炎性相關(guān)疾病的患者的藥物中的用途。13.具有被設(shè)計(jì)為允許炎性介質(zhì)通過(guò)的孔徑的高滲透性過(guò)濾器以及保留所述介質(zhì)但不保留血清白蛋白的裝置在制備用于通過(guò)選擇性吸中包含的血清白蛋白來(lái)治療患有全身炎性相關(guān)疾病的患者的藥物中的用途；其中保留所述介質(zhì)但不保留血清白蛋白的所述裝置包括至少一種選自疏水苯乙烯樹脂、離子交換聚苯乙烯樹脂、鍵合硅樹脂或其混合物的吸附材料；并且其中選擇所述具有被設(shè)計(jì)為允許炎性介質(zhì)通過(guò)的孔徑的高滲透性過(guò)濾器，使得所述過(guò)濾器的篩分系數(shù)對(duì)于IgM為低于0.4并且對(duì)于血清白蛋白為高于0.6。14.根據(jù)權(quán)利要求11或12的用途，其特征在于所述炎性介質(zhì)選自VEGF、血管舒緩素、肌血球素、C反應(yīng)蛋白、細(xì)胞因子以及趨化因子，特別是IL1、IL6、IL8、IL12、IL18、腫瘤壞死因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1、單核細(xì)胞趨化蛋白。15.根據(jù)權(quán)利要求11、12或13所述的用途，其特征在于所述全身炎性相關(guān)疾病選自呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷、急性呼吸衰竭、重癥胰腺炎、腫瘤溶解綜合征、骨髓瘤、重癥肌無(wú)力、脈管炎、-晴紋肌溶解、來(lái)自體外循環(huán)過(guò)程中的冠狀動(dòng)脈旁路移植的全身炎性反應(yīng)、系統(tǒng)性硬化癥、終末期腎病、年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病腎病。全文摘要描述了用于治療全身炎性相關(guān)疾病的組件，其包括a)高滲透性過(guò)濾器，其孔徑被設(shè)計(jì)為允許炎性介質(zhì)通過(guò)，以及b)保留所述介質(zhì)但不保留血清白蛋白的裝置。文檔編號(hào)A61M1/34GK101657224SQ200880004366公開日2010年2月24日申請(qǐng)日期2008年1月11日優(yōu)先權(quán)日2007年1月12日發(fā)明者瑪麗·盧·萊登,莫羅·阿提申請(qǐng)人:貝爾科股份責(zé)任有限公司