專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于間質(zhì)性肺病和哮喘的曲前列尼治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及曲前列尼(Treprostinil)或其f;t生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽用于治療和/或預(yù)防間質(zhì)性肺病或譯喘、或與間質(zhì)性肺病或哮喘有關(guān)的病況的用途。本發(fā)明還涉及用于該目的的藥包。
背景技術(shù)：
：特發(fā)性肺纖維化(IPF)全世界有500萬(wàn)人受到肺纖維化的影響，包括美國(guó)的超過(guò)200，000名患者，全世界每年有超過(guò)40，000人死于肺纖維化。肺纖維化的已知原因包括吸入的職業(yè)性和環(huán)境的污染物；諸如硬皮病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和肉狀瘤病的疾??；某些具有不期望的副作用的藥物；治療性輻射；遺傳性/家族性病況。在所有的已知原因都被排除時(shí)，所述病況被稱(chēng)為"特發(fā)性"肺纖維化(IPF)。特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種以正常肺、纖維化和影響外周和胸膜下實(shí)質(zhì)的間質(zhì)性炎癥的交替分布為特征的進(jìn)行性疾病。纖維化的標(biāo)志包括上皮下成肌纖維細(xì)胞/成纖維細(xì)胞病灶以及膠原和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積增加。這些過(guò)量的瘢痕組織引起肺泡壁變硬和順應(yīng)性降低，導(dǎo)致肺總?cè)萘康牟豢赡鎿p失以及將氧氣轉(zhuǎn)運(yùn)到毛細(xì)血管中的能力降低。前列腺素類(lèi)、環(huán)加氧酶依賴(lài)性花生四烯酸代謝物已經(jīng)與肺纖維化的發(fā)展有牽連。目前，對(duì)于肺纖維化沒(méi)有有效的治療方法或治愈方法。治療包括單獨(dú)或與其它藥物組合給予皮質(zhì)類(lèi)固醇；氧氣療法，和肺移植。因此，非常期望開(kāi)發(fā)用于治療肺纖維化和其它類(lèi)型的間質(zhì)性肺病的療法。哞喘在美國(guó)，已經(jīng)有超過(guò)2000萬(wàn)人確診患有哮喘。哞喘是一種復(fù)雜的病癥，其特征為陣發(fā)性氣流限制、支氣管高應(yīng)答性、和氣道炎癥。氣流阻塞典型地可通過(guò)給予支氣管擴(kuò)張藥逆轉(zhuǎn)；然而，對(duì)于長(zhǎng)期的疾病而言，由于氣道重塑的進(jìn)程，一部分阻塞可能變得不可逆。氣道炎癥主要是由于嗜酸性粒細(xì)胞和Th2胸腺依賴(lài)性細(xì)胞引起。前列環(huán)素(PGI2)對(duì)于預(yù)防哮喘中所見(jiàn)的氣道炎癥和重塑可能有作用。氣道平滑肌細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)過(guò)度/過(guò)度增生促使哮喘中的氣道變窄。PGI2對(duì)氣道平滑肌具有抗增殖作用(Belvisi,1998)。缺乏前列環(huán)素受體(IP受體)的小鼠顯示出加強(qiáng)的過(guò)敏原誘導(dǎo)的炎癥(Takahashi，2002;Nagao，2003)和氣道重塑(Nagao，2003)。同樣地，在缺乏前列腺素H合酶的小鼠中，過(guò)敏性肺反應(yīng)(氣道嗜曙紅細(xì)胞增多、IgE產(chǎn)生、氣道高應(yīng)答性)有所增加(Gavett，1999)。炎癥的Th2模式是哮喘特有的。在過(guò)敏性氣道炎癥的小鼠卵清蛋白模型中，PGI2在氣道中產(chǎn)生并且抑制Th2-介導(dǎo)的過(guò)敏性炎癥(IL-4、IL-5、IL-13)和氣道高反應(yīng)性(Jaffar，2002)。前列環(huán)素類(lèi)似物伊洛前列素已經(jīng)表現(xiàn)出在哞喘的小鼠模型中具有抗炎作用(Idzko，2007)。伊洛前列素通過(guò)妨礙肺髓細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞的功能而表現(xiàn)出這種作用，所述肺髓細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞是重要?dú)獾赖目乖蔬f細(xì)胞。伊洛前列素妨礙肺樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟以及向縱隔淋巴結(jié)的遷移，由此消除對(duì)這些淋巴結(jié)中的過(guò)敏原特異性Th2反應(yīng)的誘導(dǎo)。哮喘的治療包括使用快速釋放的藥物，例如支氣管擴(kuò)張藥。哞喘的長(zhǎng)期控制用藥物包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、吸入的長(zhǎng)效P-激動(dòng)劑、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑、色甘酸鈉、奈多羅米、和茶堿。需要開(kāi)發(fā)用于治療哮喘的另外的療法。
發(fā)明內(nèi)容在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病或與間質(zhì)性肺病有關(guān)的病況(例如肺纖維化)的方法，包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于治療或預(yù)防哮喘或與哮喘有關(guān)的病況的方法，包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽。所述衍生物可以是曲前列尼的酸衍生物、曲前列尼的前體藥物、曲前列尼的持續(xù)釋放形式、曲前列尼的吸入形式、曲前列尼的口服形式、曲前列尼的多晶型物或曲前列尼的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療肺纖維化的方法用于特發(fā)性肺纖維化。所述纖維化可以是由職業(yè)性或環(huán)境性接觸引起的、由輻射所引起的肺纖維化、由結(jié)締組織或膠原病所引起的肺纖維化、由遺傳性/家族性疾病所引起的肺纖維化、由藥物副作用所引起的肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化及其組合。使用本發(fā)明進(jìn)行治療還減少、消除、或預(yù)防與肺纖維化有關(guān)的疼痛或其它癥狀。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法給予曲前列尼的藥學(xué)可接受的鹽或其衍生物，或者給予該衍生物的藥學(xué)可接受的鹽。所述方法的受試者可以是哺乳動(dòng)物，或者優(yōu)選為人。給藥可以通過(guò)靜脈內(nèi)、吸入進(jìn)行，或以選自片劑和膠嚢的口服可用形式進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述有效量最低為1.0ng/kg體重/min。或者，所述有效量為每天吸入5-500|ng的曲前列尼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療肺病的方法，所述肺病為例如包括肺纖維化在內(nèi)的間質(zhì)性肺病、或者其它病況例如孝喘，所述方法包括給予藥物或已知使與肺病有關(guān)的生物標(biāo)志物正?；乃幬锘蛩幬锝M合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物是曲前列尼，所述肺病是IPF,并且所述生物標(biāo)志物是固P-9、Arg-2、VEG-F和PDGF。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病或與間質(zhì)性肺病有關(guān)的病況(例如肺纖維化)的藥包，其包括(i)有效量的曲前列尼或其衍生物，或它們的藥學(xué)可接受的鹽，(ii)一種或多種藥學(xué)可接受的栽體和/或添加劑，和(iii)治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病的使用說(shuō)明書(shū)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于治療或預(yù)防哮喘或與哮喘有關(guān)的病況的藥包，其包括(i)有效量的曲前列尼或其衍生物，或它們的藥學(xué)可接受的鹽，(ii)一種或多種藥學(xué)可接受的載體和/或添加劑，和(iii)治療或預(yù)防哮喘的使用說(shuō)明書(shū)。另外，組分(i)可以是適合于靜脈內(nèi)給藥、吸入、或口服給藥形式的曲前列尼的藥學(xué)可接受的鹽。使用所述藥包治療的受試者可以是哺乳動(dòng)物，或者優(yōu)選為人。治療的肺纖維化可以選自由職業(yè)性或環(huán)境性接觸引起的肺纖維化、由輻射所引起的肺纖維化、由結(jié)締組織或膠原病所引起的肺纖維化、由遺傳性/家族性疾病所引起的肺纖維化、由藥物副作用所引起的肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化及其組合。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通過(guò)增加流過(guò)較小血管和毛細(xì)血管的血流量而增強(qiáng)血流量并且有效治療和預(yù)防間質(zhì)性肺病或與間質(zhì)性肺病有關(guān)的病況(例如肺纖維化)的療法。本發(fā)明還涉及有效治療和預(yù)防哮喘或與哮喘有關(guān)的病況的療法。前列環(huán)素是一種小分子，以前已經(jīng)表明其引起大血管的擴(kuò)張、平滑肌的松弛、對(duì)平滑肌增殖的抑制作用、以及對(duì)血小板凝聚(其與血液凝固進(jìn)程有關(guān))的抑制作用。曲前列尼在微血管水平和對(duì)皮膚附近的毛細(xì)血管的類(lèi)似作用被認(rèn)為有助于增強(qiáng)皮膚的血流量和愈合和/或預(yù)防與硬皮病、血栓性閉塞性脈管炎、肢端動(dòng)脈痙攣癥、雷諾氏現(xiàn)象、和其它病況有關(guān)的缺血性損害或潰瘍。本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防間質(zhì)性肺病或哞喘、或與間質(zhì)性肺病或哞喘有關(guān)的病況的方法，包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的曲前列尼和/或其衍生物和/或它們的藥學(xué)可接受的鹽。適合的衍生物包括曲前列尼的酸衍生物、前體藥物、持續(xù)釋放形式、吸入形式和、口服形式，包括在Cloutier等人的美國(guó)專(zhuān)利6，521，212和6,756,033以及Phares等人的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布20050085540和20050282901中公開(kāi)的那些。除非另作說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)"一"或"一個(gè)"意思是"一個(gè)或多個(gè)"。如本文中使用的，短語(yǔ)"使用說(shuō)明書(shū)"是指任何FDA授權(quán)的標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)、或藥品說(shuō)明書(shū)，其涉及曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽的給藥，以便用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病或哮喘或與間質(zhì)性肺病或孝喘有關(guān)的病況。例如，使用說(shuō)明書(shū)可包括但不限于哮喘、或與間質(zhì)性肺病有關(guān)的病況(例如肺纖維化)/或與哮喘有關(guān)的病況的適應(yīng)癥；可以通過(guò)曲前列尼改善的與這種病況有關(guān)的具體癥狀的識(shí)別；和對(duì)于患有間質(zhì)性肺病或哮喘受試者的推薦劑量。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"酸衍生物"用于描述C廣"烷基酯和酰胺，包括其中氮原子任選地被一個(gè)或兩個(gè)C廣C4烷基取代的酰胺。具有不同炎癥和纖維化程度的許多急性和慢性肺病統(tǒng)稱(chēng)為間質(zhì)性肺病(ILD)。由于肺的僵硬的纖維化，肺動(dòng)脈高壓(PAH)經(jīng)常是某些ILD形式的晚期并發(fā)癥。肺性高血壓癥包括多重的疾病，例如肺動(dòng)脈高壓(PAH)和肺靜脈高壓。術(shù)語(yǔ)"肺纖維化"是其中肺的組織變厚和有瘢痕的病況。該病況可以在醫(yī)療社區(qū)中確診，并且涉及氣短、疲勞、虛弱、慢性干咳、頻咳、食欲不振、和胸部不適。隨著時(shí)間的過(guò)去，肺中的瘢痕被纖維變性組織替代，并且肺組織變厚。這種變厚引起肺將氧氣轉(zhuǎn)移到血液中的能力降低。這種病況與其它肺病(例如肺性高血壓癥)不同。術(shù)語(yǔ)"津喘，，是其中攜帶空氣到肺中的氣道內(nèi)部變得發(fā)炎的病況。該病況可以在醫(yī)療社區(qū)中確診。這種炎癥引起氣道變窄和氣流阻塞。這種病況與其它肺病不同。本發(fā)明還包括曲前列尼的生物學(xué)前體或"前體藥物"，即在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為曲前列尼或其藥學(xué)活性衍生物的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病或哞喘、或與間質(zhì)性肺病或哮喘有關(guān)的病況。本發(fā)明還包括使用曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法使用曲前列尼鈉，目前以商品名REMODULI^銷(xiāo)售。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)曲前列尼鈉以1.0mg/mL、2.5mg/mL、5.0mg/mL和10.0mg/mL的劑量濃度注射用于治療肺高動(dòng)脈壓。曲前列尼鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)式是曲前列尼鈉有時(shí)通過(guò)化學(xué)名稱(chēng)來(lái)命名(a)[(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4,9，9a-六氫-2-羥基-l-[(3S)-3-羥基辛基]-lH-苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸；或(b)9-脫氣-2'，9-oc-橋亞甲基-3-氧雜-4,5,6-三去甲-SJ-d'J'-間亞苯基(interphenylene))-13，14-二氫前列腺素F!。曲前列尼鈉還被稱(chēng)為UT-15、LRX-15、15AU81、UNIPROSTTM、BWA15AU、和U-62,840。曲前列尼鈉的分子量是390.52，其實(shí)驗(yàn)式為C23H3405。本發(fā)明提供使用曲前列尼的生理學(xué)可接受的鹽以及曲前列尼的非生理學(xué)可接受的鹽的方法，曲前列尼的所述非生理學(xué)可接受的鹽可用于制備本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物。曲前列尼的生理學(xué)可接受的鹽包括衍生自堿的鹽。堿鹽包括銨鹽(例如季銨鹽)；堿金屬鹽，例如那些鈉和鉀的鹽；堿土金屬鹽，例如鈣和鎂的鹽；與有機(jī)堿例如二環(huán)己基胺和N-甲基-D-葡糖胺的鹽；以及與氨基酸例如精氨酸和賴(lài)氨酸的鹽。季銨鹽可以通過(guò)例如與低級(jí)卣代烴、二烴基硫酸酯、長(zhǎng)鏈囟化物、和芳烷基卣化物反應(yīng)來(lái)形成，所述低級(jí)離代烴例如是曱基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物，所述長(zhǎng)鏈卣化物例如是癸基、十二烷基、十四烷基、和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物，所述芳烷基卣化物，例如是千基溴化物和苯乙基溴化物。用于實(shí)現(xiàn)預(yù)期效果的根據(jù)本發(fā)明的藥物或診斷助劑中的曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽的量取決于許多因素，例如具體應(yīng)用、所用的特定化合物的性質(zhì)、給藥方式、所用的化合物濃度、和患者的體重和狀態(tài)。用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病或哮喘、或與間質(zhì)性肺病或哮喘有關(guān)的病況的每名患者的日劑量可以是每千克體重每天25jag-250mg、0.5jag-2.5mg、或7jag—285pg。例如，可以將每千克體重每天為0.5ug-1.5mg的靜脈內(nèi)劑量作為每千克體重每分鐘為0.5ng-l.0iag的輸注方便地給藥。一個(gè)可能的劑量是2.5ng/kg/min，在12周內(nèi)以每周2.50ng/kg/min的量增加，直到達(dá)到目標(biāo)劑量，例如15ng/kg/min。適合于這種目的的輸注流體包含例如10ng-ljug/毫升。用于注射的安瓿包含例如0.1ng-l.0mg，可口服給藥的單位劑量制劑(例如片劑或膠嚢)包含例如0.1-100mg，典型地為l-50mg。對(duì)于i貪斷的目的，可以給予單個(gè)單位劑量制劑。在生理學(xué)可接受的鹽的情況中，上述的重量是指活性化合物離子的重量，即由曲前列尼衍生的離子的重量。在生產(chǎn)本發(fā)明的藥物或診斷助劑(以下簡(jiǎn)稱(chēng)"制劑")時(shí)，可以將曲前列尼和/或其衍生物、和/或它們的藥學(xué)可接受的鹽與尤其是可接受的載體混合。當(dāng)然，所述載體必須在與制劑中的任何其它成分相容的意義上是可接受的，并且不能對(duì)受試者有害。所述載體可以是固體或液體，或者既有固體又有液體，并且優(yōu)選與化合物配制為單位劑量制劑，例如片劑，其可以包含0.05重量％到95重量％的活性化合物。可以將曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽中的一種或多種并入到本發(fā)明的制劑中，所述制劑可以通過(guò)用于將組分混合的任何公知制藥技術(shù)來(lái)制備。本發(fā)明的制劑包括適合于非腸道(例如，皮下、肌肉內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))、口服、吸入(以固體和液體形式)、直腸、局部、經(jīng)頰(例如，舌下)和透皮給藥的那些，盡管在任何給定情況中的最適合的途徑可能取決于要治療的病況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及取決于曲前列尼、其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽的具體形式的性質(zhì)。適合于非腸道給藥的本發(fā)明的制劑方便地包括曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽的無(wú)菌含水制劑，其中所述制備物可以與預(yù)定接受者的血液等滲。這些制劑可以通過(guò)皮下注射給藥，盡管還可以靜脈內(nèi)給藥或者通過(guò)肌肉內(nèi)或真皮內(nèi)注射的方式給藥。這種制劑可以方便地通過(guò)將化合物與水或甘氨酸或檸檬酸鹽緩沖液混合并使得到的溶液滅菌和與血液等滲來(lái)制備。本發(fā)明的可注射制劑可以包含O.l-5。/。w/v的活性化合物并且可以以0.1ml/min/kg的速率給藥?；蛘?，本發(fā)明可以以0.625-50ng/kg/min的速率給藥?；蛘?，本發(fā)明可以以10-15ng/kg/min的速率給藥。適合于口服給藥的制劑可以作為獨(dú)立的單位存在，例如膠嚢、扁嚢劑、錠劑、或片劑，其各自包含預(yù)定量的曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽；作為粉末或顆粒存在；作為在含水或非水液體中的溶液或懸浮液存在；或者作為水包油或油包水的乳劑存在。這種制劑可以通過(guò)藥劑學(xué)的任何適合方法來(lái)制備，所述方法包括使活性化合物與適合的載體(其可以包含一種或多種助劑)相結(jié)合的步驟。通常，如下制備本發(fā)明的制劑將活性化合物與液體或細(xì)分的固體載體或其兩者均勻并且密切地混合，如有必要，然后將得到的混合物成型。例如，可以通過(guò)將包含活性化合物的粉末或顆粒與任選的一種或多種助劑壓制或模壓來(lái)制備片劑。可以通過(guò)在適合的機(jī)器中壓制任選地與粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、和/或表面活性劑/分散劑混合的自由流動(dòng)形式的化合物(例如粉末或顆粒)來(lái)制備壓制片?？梢酝ㄟ^(guò)在適合的機(jī)器中模壓用惰性液體粘結(jié)劑潤(rùn)濕的粉末化合物來(lái)制備模壓片。適合于經(jīng)頰(舌下)給藥的制劑包括錠劑和軟錠劑，所述錠劑包括在調(diào)味的基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中的曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽，所述軟錠劑包括在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物。適合于直腸給藥的制劑優(yōu)選作為單位劑量栓劑存在。這些可以如下制備將曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽與一種或多種常規(guī)的固體載體例如可可脂混合，然后將得到的混合物成型。適合于對(duì)皮膚局部施用的制劑優(yōu)選為軟膏劑、霜?jiǎng)⑾匆?、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑、或油的形式?？梢允褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類(lèi)、及其兩種或更多種的組合?；钚曰衔锿ǔＲ?.1-15%w/w的濃度存在，例如為0.5-2%w/w。用于透皮給藥的制劑可以通過(guò)離子透入法遞送(參見(jiàn)，例如，PharmaceuticalResearch,3(6):318(1986))并且典型地為曲前列尼或其衍生物或其鹽的任選被緩沖的含水溶液的形式。適合的制劑包括檸檬酸鹽或bis/tris緩沖液(pH6)或乙醇/水，并且包含0.1-0.2M的活性成分。本發(fā)明的化合物方便地通過(guò)與美國(guó)專(zhuān)利No.4，306，075、美國(guó)專(zhuān)利No.6，528，688和美國(guó)專(zhuān)利No.6，441，245中所述那些相同或相似的方法制備。在某些藥包實(shí)施方案中，曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽為適合于皮下給藥、持續(xù)皮下輸注、靜脈內(nèi)給藥或吸入的形式。在其它藥包實(shí)施方案中，曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽為選自片劑和膠嚢的口服可利用形式。在另一個(gè)藥包實(shí)施方案中，曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽的有效量最低為1.0ng/kg體重/min。曲前列尼對(duì)肺纖維化的作用可以使用肺纖維化的動(dòng)物模型來(lái)檢驗(yàn)，例如在BonnerJC、RiceAB、IngramJL、MoomawCR、NyskaA、BradburyA、SessomsAR、ChuladaPC、MorganDL、ZeldinDC、和LangenbachR.,Susceptibi1ityofcyclooxygenase-2-deficientmicetopulmonaryfibrogenesis.AmJPathol161:459—470，2002;23;和KeerthisingamCB、JenkinsRG、HarrisonNK、Hernandez—RodriguezNA、BoothH、LaurentGJ、HartSL、FosterML、和McAnultyRJ.,Cyclooxygenase-2deficiencyresultsinalossoftheanti-proliferativeresponsetotransforminggrowth31factor-betainhumanfibroticlungfibroblastsandpromotesbleofflycin-inducedpulmonaryfibrosisinmice.AmJPathol158:1411-1422，2001中描述的肺纖維化的博來(lái)霉素和V205模型，所述文獻(xiàn)都被全文并入本文作為參考。本發(fā)明的制劑還可以用于使與肺病有關(guān)的生物標(biāo)志物正常化。肺病和受影響的細(xì)胞或組織涉及不同濃度的蛋白質(zhì)和細(xì)胞化合物。這些化合物提供了用于評(píng)價(jià)疾病的嚴(yán)重程度和病程的生物標(biāo)志物。例如，基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、血管蛋白-2(Ang-2)、血管內(nèi)皮衍生的生長(zhǎng)因子(VEG-F)、和血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)與肺病有關(guān)并且可以在本發(fā)明中用于監(jiān)控用曲前列^或其它藥物進(jìn)行治療的病程。曲前列尼對(duì)哮喘的作用可以使用哞喘的動(dòng)物模型來(lái)檢驗(yàn)，例如慢性人譯喘的鼠科才莫型。參見(jiàn)，KumarRK和FosterPS.，ImmunolCellBiol.2001Apr,79(2):141-4。上述引用的所有出版物的公開(kāi)內(nèi)容都明確地以如同每個(gè)出版物分別地被并入本文作為參考一樣的程度被并入本文作為參考。本文中所述的實(shí)施例是本發(fā)明的示例性說(shuō)明，并且不用于限制本發(fā)明。已經(jīng)根據(jù)本發(fā)明描述了本發(fā)明的不同的實(shí)施方案。可以在不脫離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和范圍的情況下對(duì)本文中闡述和舉例說(shuō)明的技術(shù)進(jìn)行許多改進(jìn)和改變。因此，應(yīng)該理解，所述實(shí)施例只是說(shuō)明性的，而不是用于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例實(shí)施例1博來(lái)霉素誘導(dǎo)的纖維化博來(lái)霉素誘導(dǎo)的纖維化已經(jīng)被廣泛地用于模擬肺纖維化發(fā)病機(jī)理的情況。參見(jiàn)，例如，Smith等人，J.Immunol.153:4704(1994)。將實(shí)驗(yàn)小鼠和對(duì)照小鼠用博來(lái)霉素處理并且分析，以便驗(yàn)證肺纖維化樣癥狀的出現(xiàn)。以150ng/kg/min遞送曲前列尼。典型的實(shí)驗(yàn)小鼠為約20g,允許皮下遞送180ng/hr，或表示為1.8x10—4mg/hr。溶液中的曲前列尼濃度為7.2x10—Vg/u1?？偣灿?8只小鼠參與研究，9只接受曲前列尼，9只接受安慰劑。在第7、14、和21天之后分析每個(gè)組的3只小鼠，以比較曲前列尼對(duì)組織的作用。在上述各天數(shù)的時(shí)間段之后，對(duì)小鼠進(jìn)行分析，以便確定對(duì)曲前列尼治療的小鼠和對(duì)照小鼠的影響。將未用博來(lái)霉素處理的小鼠的結(jié)果與在沒(méi)有和有曲前列尼存在下用博來(lái)霉素處理的小鼠相比較，以便顯示曲前列尼給藥對(duì)肺纖維化病程的有效性。實(shí)施例2肺病的卵清蛋白模型卵清蛋白敏感性小鼠已經(jīng)廣泛地用于模擬包括哮喘在內(nèi)的肺病的發(fā)病機(jī)理的情況。將實(shí)驗(yàn)小鼠和對(duì)照小鼠用卵清蛋白處理并且進(jìn)行分析，以便驗(yàn)證哞喘樣表現(xiàn)的出現(xiàn)。典型的實(shí)驗(yàn)小鼠為約20g。曲前列尼可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種劑型并且以約4.32jig/天的總量遞送給小鼠?？偣灿?8只小鼠參與研究，9只接受曲前列尼，9只接受安慰劑。在第7、14、和21天之后分析每個(gè)組的3只小鼠，以比較曲前列尼對(duì)組織的影響。在上述各天數(shù)的時(shí)間段之后，對(duì)小鼠進(jìn)行分析，以便確定對(duì)曲前列尼治療的小鼠和對(duì)照小鼠的影響。將未用卵清蛋白處理的小鼠的結(jié)果與在沒(méi)有和有曲前列尼存在下用卵清蛋白處理的小鼠相比較，以便顯示曲前列尼給藥對(duì)哞喘病程的有效性。實(shí)施例3使用在Belperio等人中描述的小鼠模型來(lái)評(píng)價(jià)用曲前列尼治療肺纖維化。參見(jiàn)Belperio，J.等人，CriticalroleforthechemokineMCP-1/CCR2inthepathogenesisofbronchioligitsobliteranssyndrome,Journalofclinicalinvestigation108:5472001。這個(gè)模型考察被移植在c57BL/6小鼠的后背上的得自babl/c小鼠的氣管，其中對(duì)該氣管進(jìn)行病理過(guò)程的組織學(xué)診斷評(píng)分?？梢允褂帽脼樾∈筮f送曲前列尼和安慰劑。Alzet滲透泵2004容納200jj1，并且流速為O.25jul/hr。根據(jù)情況，可以使用其它泵。以150ng/kg/min遞送曲前列尼。典型的實(shí)驗(yàn)小鼠為約20g，允許皮下以180ng/hr遞送，或表示為1.8x10—4mg/hr。溶液中的曲前列尼濃度為7.2x10—4jig/|i1。每個(gè)C57BL/6小鼠后背上有4個(gè)balb/c氣管?？偣灿?8只小鼠參與研究，9只接受曲前列尼，9只接受安慰劑。在第7、14、和21天之后分析每個(gè)組的3只小鼠，以比較曲前列尼對(duì)組織的影響。在上述各天數(shù)的時(shí)間段之后，對(duì)小鼠進(jìn)行分析，以便確定對(duì)曲前列尼治療的小鼠和對(duì)照小鼠的影響。對(duì)所有的樣品進(jìn)行組織病理學(xué)分析和鼠科BOS評(píng)分。實(shí)施例4使用6分鐘步行試驗(yàn)分析曲前列尼(為Remodulin或吸入性曲前列尼的形式)對(duì)患者的影響，采用Borg呼吸困難評(píng)分，所述Borg呼吸困難評(píng)分為肺病患者的鍛煉能力和氣喘的一種標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)方法。參見(jiàn)Guyatt，G.Sullivan,M.等人(CanadaMedicalAssoc.J.Vol.132，1985)。六分鐘步行接近對(duì)應(yīng)于日常活動(dòng)的要求并且是患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的功能性鍛煉能力的安全且簡(jiǎn)單的測(cè)量方法。用于所述六分鐘步行試驗(yàn)的區(qū)域應(yīng)該預(yù)先測(cè)量為至少108英尺(33米)長(zhǎng)和至少6-10英尺(2-3米)寬。長(zhǎng)度應(yīng)該用半碼(O.5米)標(biāo)度進(jìn)行標(biāo)記。所述區(qū)域應(yīng)該通風(fēng)良好，空氣溫度控制在20-23°C(68-760F)。試驗(yàn)者可以在通道的出發(fā)點(diǎn)末端，或者在通道的中點(diǎn)，使用秒表。如果患者不能再繼續(xù)，則允許間歇的休息期。如果患者需要短暫休息，其可以站立或坐下，然后在其充分休息之后再開(kāi)始，但是秒表繼續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)。在六分鐘結(jié)束時(shí)，試驗(yàn)者說(shuō)"停，，，同時(shí)停止秒表，然后測(cè)量步行的距離。然后進(jìn)行Borg呼吸困難評(píng)價(jià)。六分鐘步行鍛煉試驗(yàn)對(duì)患者的指導(dǎo)指導(dǎo)患者在試驗(yàn)前的膳食應(yīng)該清淡。應(yīng)該告訴患者穿舒適的衣服和運(yùn)動(dòng)鞋或舒適的步行鞋?？刂圃囼?yàn)的人與患者使用以下對(duì)話(huà)"這個(gè)試驗(yàn)的目的是要了解你可以在六分鐘內(nèi)走多遠(yuǎn)。你從這個(gè)點(diǎn)開(kāi)始，沿門(mén)廳走到終點(diǎn)的標(biāo)記物(例如椅子)，轉(zhuǎn)身向回走。在你返回起點(diǎn)之后，繼續(xù)返回并再次前進(jìn)。你應(yīng)該在六分鐘時(shí)間內(nèi)往返盡可能多的次數(shù)。如果你需要，可以休息。但是在繼續(xù)前進(jìn)之前，你只能保持原位。然而，這個(gè)試驗(yàn)最重要的事情是在六分鐘過(guò)程中你可以走的盡可能大的距離。我會(huì)告訴你時(shí)間，并且我會(huì)讓你知道什么時(shí)候六分鐘結(jié)束。當(dāng)我說(shuō)停止時(shí)，請(qǐng)站在原地。"在對(duì)患者進(jìn)行這些指導(dǎo)之后，控制試驗(yàn)的人問(wèn)"你對(duì)這個(gè)試驗(yàn)有什么疑問(wèn)？，，"請(qǐng)向我解釋你要做什么。"然后通過(guò)控制試驗(yàn)的人對(duì)患者說(shuō)以下內(nèi)容開(kāi)始試驗(yàn)"準(zhǔn)備好了嗎"、"在我說(shuō)"開(kāi)始"時(shí)，試驗(yàn)開(kāi)始。"控制試驗(yàn)的人在第2和4分鐘時(shí)告訴患者說(shuō)"你已經(jīng)完成2分鐘。"、然后說(shuō)"你已經(jīng)完成4分鐘。"在試驗(yàn)過(guò)程中不給予其它指導(dǎo)或鼓勵(lì)。在試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)該避免與患者的目光接觸。在步行之后，控制試驗(yàn)的人使用Borg評(píng)價(jià)法得到呼吸困難的評(píng)分。其使用以下對(duì)話(huà)Borg呼吸困難評(píng)分"我會(huì)使用以下評(píng)價(jià)法來(lái)表示你在步行試驗(yàn)過(guò)程中的最大程度的呼吸急促(顯示Borg評(píng)分)。如果根本沒(méi)有呼吸急促，則你應(yīng)該得O分；如果呼吸急促不是很?chē)?yán)重，你可以選擇0.5到2分；如果你呼吸略有短促，你可以選擇3分；如果呼吸非常困難，你可以選擇4到9分，這取決于你呼吸困難的程度；IO分代表你曾經(jīng)經(jīng)歷的最嚴(yán)重的呼吸急促，如果你感覺(jué)比之前曾經(jīng)經(jīng)歷的呼吸急促更嚴(yán)重的呼吸急促，選擇大于10的數(shù)字來(lái)表示你對(duì)呼吸急促的感覺(jué)。如果一個(gè)數(shù)字不能準(zhǔn)確地表示你的呼吸急促情況，則你可以選自呼吸急促期間的小數(shù)。例如，如果你具有處于4和5之間的呼吸急促程度，你可以選擇4.5。，，實(shí)施例5這個(gè)實(shí)施例顯示曲前列尼對(duì)與肺病有關(guān)的生物標(biāo)志物的影響。另外，用曲前列尼治療在上述的六分鐘步行試驗(yàn)中表現(xiàn)出具有積極的結(jié)果。44名PAH患者接受研究藥物(Remodulin或安慰劑)。30名患者接受Remodulin，14名患者接受安慰劑。進(jìn)行一個(gè)12周的試驗(yàn)。在第12周接受的Remodulin平均劑量為72.5ng/kg/min(與80.0ng/kg/min安慰劑組的相當(dāng)?shù)膭┝勘容^)。在六分鐘步行試驗(yàn)中，與安慰劑相比，Remodulin產(chǎn)生93.0米的中位數(shù)改善，Hodges-Lehmann估計(jì)值，非參數(shù)ANC0VA的95%CI為7.0-187.0(p=0.0077)。Remodulin還顯著地改善6MW/Borg評(píng)分指標(biāo)的組合等級(jí)(p=0.D023)、Borg呼吸困難評(píng)分(優(yōu)于安慰劑的2.0的中位數(shù)改善，p=0.23)、以及其它驗(yàn)證的效力終點(diǎn)。這些結(jié)果顯示，對(duì)于肺動(dòng)脈高壓患者而言，Remodulin對(duì)在IPF中重要的炎性過(guò)程有積極的影響。這表明Remodulin既可以治療IPF的癥狀，例如減弱肺功能和鍛煉能力，又可以改善肺動(dòng)脈高壓和IPF二者的肺病進(jìn)程。盡管在津喘的情況中的機(jī)理可能不同，但是曲前列尼對(duì)肺病理學(xué)的有利作用會(huì)改變與哮喘有關(guān)的生物標(biāo)志物。患有PAH的基線患者似乎具有比正常水平更高的醒P-9、Ang-2、VEG-F、和PDGF(分別是基質(zhì)金屬蛋白酶9、血管蛋白-2、血管內(nèi)皮衍生的生長(zhǎng)因子、和血小板衍生的生長(zhǎng)因子)。Remodulin治療12周顯著地降低血清的Ang-2和VEG-F。還有強(qiáng)烈的降低PDGF的趨勢(shì)。另外，在Ang-2降低程度與六分鐘步行試驗(yàn)中的改善程度間具有統(tǒng)計(jì)上顯著的相關(guān)性。另外，在麗P-9降低與在觀察到的六分鐘步行距離的臨床改善之間具有統(tǒng)計(jì)上顯著的相關(guān)性，盡管單獨(dú)的MMP-9的變化程度不是顯著的。實(shí)施例6以下研究顯示靜脈內(nèi)給藥的曲前列尼對(duì)特發(fā)性肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓患者的影響。對(duì)受試者進(jìn)行以下測(cè)量1)從基線到第12周時(shí)間的6分鐘步行距離(6MWD)的變化，2)從基線到第12周的靜止時(shí)血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)(RHC)的變化，和3)從基線到12周的紐約心臟學(xué)會(huì)(NYHA)分類(lèi)。本研究提供的其它測(cè)量結(jié)果是1)從基線到第6周和12周時(shí)在6MWD過(guò)程中的02去飽和和去飽和測(cè)量值的大小的變化，2)從基線到第6周和12周時(shí)最大肺活量(FVC)和擴(kuò)散能力(DLCO)的變化，3)從基線到第6周和12周時(shí)使用Borg評(píng)價(jià)法得到的呼吸困難的變化，4)使用循環(huán)幾何形狀從基線到第12周時(shí)評(píng)價(jià)的在鍛煉時(shí)的血液動(dòng)力學(xué)(RHC)的變化，和5)"信號(hào)級(jí)聯(lián)，，的分析，用于確定IPF和IPF/PAH之間的細(xì)胞因子/趨化因子/生長(zhǎng)因子和下游信號(hào)級(jí)聯(lián)之間的差值。這些細(xì)胞因子/趨化因子/生長(zhǎng)因子和下游信號(hào)級(jí)聯(lián)特征可以預(yù)測(cè)哪個(gè)組會(huì)具有更大的積極的下降。初次劑量是1.25ng/kg/分鐘曲前列尼，輸注速率通過(guò)患者所能耐受的以每周三次l-2ng/kg/min的增加劑量向上滴定，直到達(dá)到40ng/kg/inin的最大劑量或受試者具有劑量限制的不利影響(包括但不限于低血壓、輸注位置反應(yīng)、輸注位置疼痛、頭痛、腹瀉、顎疼痛、嘔吐、或潮紅)。作為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的一部分，對(duì)受試者進(jìn)行以下操作右心導(dǎo)管插入術(shù)、經(jīng)胸廓的超聲心動(dòng)圖、6分鐘步行、完整肺功能試驗(yàn)、HRCT胸部和一組血液檢查(BNP、D-二聚體、CRP、肌鈣蛋白I、和肝功能試驗(yàn))。在最初的右心導(dǎo)管插入術(shù)時(shí)，從心臟端口收集血液用于細(xì)胞因子/趨化因子/生長(zhǎng)因子和下游信號(hào)級(jí)聯(lián)特征分析。同樣作為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，在導(dǎo)管插入術(shù)試驗(yàn)的當(dāng)天進(jìn)行血液操作，檢驗(yàn)BNP、C反應(yīng)蛋白、D-二聚體、肌4丐蛋白-1和肝功能試驗(yàn)。血液研究操作包括在包括深綠色、紫色、紅色和黃色蓋的四個(gè)試管的每一個(gè)中放入4cc血液。根據(jù)時(shí)間表對(duì)于參加研究的所有患者重復(fù)血液操作(包括標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理和血液分析)。在最初的6MW和隨后根據(jù)時(shí)間表(如下列出的)進(jìn)行的6MW時(shí)進(jìn)行Borg呼吸困難評(píng)分。在最初進(jìn)入研究時(shí)和其后才艮據(jù)時(shí)間表測(cè)定NYHA功能性分類(lèi)。數(shù)據(jù)時(shí)間點(diǎn)流程圖<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>接受曲前列尼的受試者表現(xiàn)出研究標(biāo)準(zhǔn)的改善，表明曲前列尼治療對(duì)特發(fā)性肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓患者的積極影響。參考文獻(xiàn)BelvisiMG、SaundersM、YacoubM、和MitchellJA.，Expressionofcyclooxygenase-2inhumanairwaysmoothmuscleisassociatedwithprofoundreductionsincellgrowth.BrJPharmacol,1998.125:1102-1108。IdzkoM、HammadH、vanNimwegenM等人，Inhalediloprostsuppressesthecardinalfeaturesofasthmaviainhibitionofairwaydendriticcellfunction.JClinInvest,2007.117:464-472。JaffarZ、WanK-S、和RobertsK.,Akeyroleforprostaglandin12inlimitinglungmucosalTh2,butnotThl，responsestoinhaledallergen.JImmunol,2002;169:5997—6004。NagaoK、tanakaH、KomaiM等人，Roleofprostaglandin12inairwayremodelinginducedbyrepeatedallergenchallengeinmice.AmJRespirCellMolBiol,2003;29:314-320。TakahashiY、TokuokaS、MasudaT等人，AugmentationofallergicinflammationinprostanoidIPreceptordeficientmice.BrJPharmacol,2002;137:315-322。權(quán)利要求1.用于治療或預(yù)防與肺纖維化有關(guān)的病況的方法，包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽。2.權(quán)利要求l的方法，其中所述衍生物是曲前列尼的酸衍生物、曲前列尼的前體藥物、曲前列尼的持續(xù)釋放形式、曲前列尼的吸入形式、曲前列尼的口服形式、曲前列尼的多晶型物或曲前列尼的異構(gòu)體。3.權(quán)利要求l的方法，其中所述病況是特發(fā)性肺纖維化。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述肺纖維化選自由職業(yè)性或環(huán)境性接觸引起的肺纖維化、由輻射所引起的肺纖維化、由結(jié)締組織或膠原病所引起的肺纖維化、由遺傳性/家族性疾病所引起的肺纖維化、由藥物副作用所引起的肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化及其組^。5.權(quán)利要求4的方法，其中減少、消除、或預(yù)防與肺纖維化有關(guān)的疼痛或其它癥狀。6.權(quán)利要求1的方法，其中給予曲前列尼的藥學(xué)可接受的鹽或其衍生物，或者該衍生物的藥學(xué)可接受的鹽。7.權(quán)利要求l的方法，其中所述受試者是哺乳動(dòng)物。8.權(quán)利要求l的方法，其中所述給藥是靜脈內(nèi)進(jìn)行的。9.權(quán)利要求l的方法，其中所述給藥是通過(guò)吸入進(jìn)行的。10.權(quán)利要求l的方法，其中所述給藥可以以選自片劑和膠嚢的口服可用形式進(jìn)行。11.權(quán)利要求l的方法，其中所述有效量為最低1.0ng/kg體重/min。12.權(quán)利要求7的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。13.用于治療或預(yù)防在受試者中與肺纖維化有關(guān)的病況的藥包，其包括(i)有效量的曲前列尼或其衍生物，或它們的藥學(xué)可接受的鹽，(ii)一種或多種藥學(xué)可接受的載體和/或添加劑，和(iii)治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病的使用說(shuō)明書(shū)。14.權(quán)利要求13的藥包，其中所述肺纖維化選自由職業(yè)性或環(huán)境性接觸引起的肺纖維化、由輻射所引起的肺纖維化、由結(jié)締組織或膠原病所引起的肺纖維化、由遺傳性/家族性疾病所引起的肺纖維化、由藥物副作用所引起的肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化及其組合。15.權(quán)利要求12的藥包，其中組分(i)是曲前列尼的藥學(xué)可接受的鹽。16.權(quán)利要求12的藥包，其中受試者是人。17.權(quán)利要求12的藥包，其中組分(i)是適合于靜脈內(nèi)給藥的形式。18.權(quán)利要求12的藥包，其中組分(i)是適合于吸入的形式。19.權(quán)利要求12的藥包，其中組分(i)是適合于口服給藥的形式。20.治療肺病的方法，包括對(duì)有此需要的患者給予藥物，其中所述藥物使與肺病有關(guān)的至少一種生物標(biāo)志物濃度正常化。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述藥物是曲前列尼。22.權(quán)利要求20的方法，其中所述肺病是IPF。23.權(quán)利要求20的方法，其中所述生物標(biāo)志物選自MMP-9、Arg-2、VEG-F和PDGF。24.用于治療或預(yù)防孝喘或與哞喘有關(guān)的病況的方法，包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述衍生物是曲前列尼的酸衍生物、曲前列尼的前體藥物、曲前列尼的持續(xù)釋;^文形式、曲前列尼的吸入形式、曲前列尼的口服形式、曲前列尼的多晶型物或曲前列尼的異構(gòu)體。26.權(quán)利要求24的方法，其中減少、消除、或預(yù)防與哮喘有關(guān)的疼痛或其它癥狀。27.權(quán)利要求24的方法，其中給予曲前列尼的藥學(xué)可接受的鹽或其衍生物，或者該衍生物的藥學(xué)可接受的鹽。28.權(quán)利要求24的方法，其中所述受試者是哺乳動(dòng)物。29.權(quán)利要求24的方法，其中所述給藥是靜脈內(nèi)進(jìn)行的。30.權(quán)利要求24的方法，其中所述給藥是通過(guò)吸入進(jìn)行的。31.權(quán)利要求24的方法，其中所述給藥可以以選自片劑和膠嚢的口服可用形式進(jìn)行。32.權(quán)利要求24的方法，其中所述有效量為最低1.Ong/kg體重/min。33.權(quán)利要求24的方法，其中所述有效量為每天吸入5-500jag的曲前列尼。34.權(quán)利要求28的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。35.用于治療或預(yù)防在受試者中哞喘或與哞喘有關(guān)的病況的藥包，其包括(i)有效量的曲前列尼或其衍生物，或它們的藥學(xué)可接受的鹽，(ii)一種或多種藥學(xué)可接受的載體和/或添加劑，和(iii)治療或預(yù)防哮喘的使用說(shuō)明書(shū)。36.權(quán)利要求35的藥包，其中組分(i)是曲前列尼的藥學(xué)可接受的鹽。37.權(quán)利要求35的藥包，其中受試者是人。38.權(quán)利要求35的藥包，其中組分(i)是適合于靜脈內(nèi)給藥的形式。39.權(quán)利要求35的藥包，其中組分(i)是適合于吸入的形式。40.權(quán)利要求35的藥包，其中組分(i)是適合于口服給藥的形式。全文摘要本發(fā)明描述了使用曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽來(lái)治療和/或預(yù)防間質(zhì)性肺病或哮喘、或與間質(zhì)性肺病有關(guān)的病況(例如，肺纖維化)或與哮喘有關(guān)的病況的方法。本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防這種病況的藥包，其包括有效量的曲前列尼或其衍生物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽。文檔編號(hào)A61P11/06GK101678033SQ200880004381公開(kāi)日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年2月8日優(yōu)先權(quán)日2007年2月9日發(fā)明者E·蘇利萬(wàn),M·瓦德,R·杰夫斯,R·羅希格諾,S·里奇申請(qǐng)人:聯(lián)合治療公司