專利名稱：脫乙酰殼多糖用于治療指/趾甲炎癥性疾病的用途的制作方法
脫乙酰殼多糖用于治療指/趾甲炎癥性疾病的用途
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖衍生物或其生理學(xué)可接 受的鹽用于制備藥物、或醫(yī)療器械、或衛(wèi)生產(chǎn)品、或化妝品的用途， 所述藥物為指/趾甲漆的形式，可用于指/趾甲的炎癥性疾病(例如， 銀屑病、扁平苜癬和特應(yīng)性皮炎)的局部治療。
銀屑病是一種遺傳先決的過度增生性皮膚病，特征為表皮細(xì)胞的 細(xì)胞增殖增加、糖原蓄積和不完全分化。銀屑病累及指/趾甲是常見
的，并且據(jù)報導(dǎo)有50°乂-56%的病例發(fā)生。據(jù)估計，在一生中，有 80%-90%的銀屑病患者會發(fā)生銀屑病的指/趾甲局部化(de Berker， Baran & Dawber: the nail in dermatological disease. Zn.'
爭入，^/s, /rf ed. S/aci^e7/ Sc/e/zce, 20?？偟恼f來，58%的 指/趾甲銀屑病患者認(rèn)為這種病況妨礙他們的工作并且52%的患者描 述有疼痛的癥狀。指/趾甲銀屑病影響成人和兒童。根據(jù)不同的作 者，已經(jīng)在7%-39%的兒童中發(fā)現(xiàn)指/趾曱染病。在患有青少年銀屑病 性關(guān)節(jié)炎的兒童中，80。/。的兒童產(chǎn)生凹狀病斑(piUing)，所述凹狀病 斑是銀屑病的一種指/趾曱表現(xiàn)形式。
嚴(yán)重的指/趾曱染病可能不是意味著皮膚的嚴(yán)重銀屑病并且指/趾 曱改變的類型與皮膚損害的任何特定分布無關(guān)。銀屑病的臨床征象可 能與指/趾甲的表皮結(jié)構(gòu)的染病位置有關(guān)。指/趾甲中主要的銀屑病特 征按照頻率依次為
1) 凹狀病斑凹狀病斑是通常小和淺的點狀凹陷，可以具有不 同的大小、深度和形狀。它們來源于鄰近基質(zhì)(其中形成指/趾甲的區(qū) 域)的病灶銀屑病。大多數(shù)凹狀病斑是淺的，并且在大范圍存在時可以產(chǎn)生顏色和紋理上的顯著異常，并且可以使指/趾甲變得脆弱。組 織學(xué)上，凹狀病斑代表了指/趾甲板淺層的缺陷并且在銀屑病變得更 顯著時凹狀病斑可以擴大并且在指/趾曱板中產(chǎn)生洞。
2) 指/趾曱變色典型的情況是在指/趾甲基質(zhì)染病時的白指/ 趾甲癥(leuconychia，白色指/趾甲的外觀)，或者在曱床染病時的橙 紅色。甲床中的銀屑病產(chǎn)生不同大小的橢圓形、橙紅色油性斑點。
3) 甲松離這是指指/趾甲板從甲床脫離。這主要發(fā)生在油性 斑點向中間或側(cè)向影響甲下皮(指/趾甲板下面的部分)時。發(fā)生甲松 離的指/趾甲具有帶黃色的顏色，是由于在指/趾甲接合面下空氣和鱗 屑蓄積共同引起的。
4) 指/趾曱下過度角化這是指指/趾甲板下的組織變厚。其表 現(xiàn)為鱗屑累積，并且是甲床銀屑病中角蛋白組成變化的一種表達(dá)。
5) 指/趾甲板異常所述異常包括連續(xù)的橫向凹陷，特別是在 拇指上，其中所述凹陷使指/趾甲好像是洗衣板。其它常見的異常是 指/趾甲的縱向脊上具有好像是熔融蠟滴的隆起。
6) 破裂出血它們發(fā)生在患有指/趾曱疾病的42°4銀屑病患者 的手指/趾甲中并且發(fā)生在6%的腳趾甲中。這種征象反映了在活動的
銀屑病中甲床中毛細(xì)血管的取向以及這些毛細(xì)管的增殖和脆性。
伴有軟組織腫脹或慢性甲溝炎可能發(fā)生甲床溝的銀屑病性脫皮。 在指/趾甲板中觀察到的這種變化取決于疾病進(jìn)程的位置和持續(xù)時 間。損害可以反映暫時的基質(zhì)功能障礙并且可能在程度上有限，例如 凹狀病斑和橫溝。作為選擇，它們可以代表持久的疾病并且產(chǎn)生持續(xù) 的指/趾甲異常，例如指/趾甲板損失或變厚。除了美學(xué)上的外觀問題 之外，銀屑病指/趾曱是脆弱的和痛苦的，并且其妨礙患者進(jìn)行曰常 生活的活動。
指/趾甲銀屑病的治療包括系統(tǒng)治療和/或局部治療。系統(tǒng)治療包 括有效的皮質(zhì)類固醇、維生素D類似物、維A酸類或免疫抑制劑，并 且由于它們的潛在毒性，通常是避免采用的，除非患者呈現(xiàn)非常嚴(yán)重 的、全身化的銀屑病。
5局部治療主要應(yīng)用于指/趾曱的甲基(base)。在這個位置，它們 可以治療甲褶的銀屑病并且以有限的程度滲透通過下面的基質(zhì)。銀屑 病指/趾甲中的一些橫向脊與甲床溝的炎癥有關(guān)。如果其減少，則基 質(zhì)功能回歸正常并且指/趾甲脊縮減。如果發(fā)生甲松離，則必須將指/ 趾甲板削減到分離點。
用于銀屑病的局部用產(chǎn)品如下
1. 皮質(zhì)類固醇類氟輕松、曲安奈德、倍他米松鹽、丙酸氯倍 他索是本領(lǐng)域中已知的。它們都是施用在閉塞性藥物下，并且已經(jīng)報 告了副作用，例如末梢指骨營養(yǎng)不良(Deffer & Goette Archives of dermatology, 1987， 123: 57卜572. Requena等人 ^rc力2Ves
2. 卡泊三醇根據(jù)一些文獻(xiàn)報告(r^e//爭乂， 7"《/. Z er邁Wo/. 7>e^ e/^, KiK^必局部用卡泊三醇可用作指/趾甲4艮 屑病的治療劑。這種治療方法的局限性是需要閉塞性藥物(這對于患 者來說是令人煩惱的)，以及嚴(yán)重的系統(tǒng)副作用的風(fēng)險(是由于對腎功 能和鈣代謝的損傷)，因此不推薦這種藥物用于例如兒童。
3. 環(huán)孢菌素將局部用環(huán)孢菌素用于單獨的受試者，在閉塞性 藥物下施用10。/ 的油性制備物，持續(xù)數(shù)月，產(chǎn)生臨床利益(Tosti A.，
4. 維A酸類在閉塞性藥物下局部使用他扎羅汀霜劑產(chǎn)生臨床 利益(Bianchi等人Br J Dermatol. 2003， 149: 207-9)。
本領(lǐng)域中所有的指/趾甲銀屑病局部用治療劑的特征在于都需要 閉塞性藥物，這對于患者來說是令人煩惱的，損害患者的生活質(zhì)量并 且實踐上可能只在晚上才能施用。因此，對于使用簡單并且足夠安全 以便患者長時間使用的新的有效的治療劑存在有強烈的未得到滿足的 需要。
扁平苔癬a/c力加i7/a/7M)也是一種皮膚炎癥性疾病，有遺傳易
感性的證據(jù)，可能是由于免疫失衡引起的，經(jīng)常涉及系統(tǒng)染病(de Berker， Baran & Dawber: the nail in dermatological disease. Zn..臨床亞型呈現(xiàn)指/趾甲板染病
1) 典型的扁平苔癬
2) 所有指/趾甲營養(yǎng)不良(twenty nail dystrophy)
3) 指/趾甲的自發(fā)性萎縮
在發(fā)生甲褶疾病時，表明鄰近的指/趾曱基質(zhì)染病并且隨后不久 可能發(fā)生指/趾曱板改變。指/趾甲以縱向的紅線逐漸地反映疾病進(jìn) 程，指示指/趾甲板減薄、發(fā)展到最脆弱的遠(yuǎn)端處裂開。下一個階段 是完全裂開。可以出現(xiàn)潰瘍、出血性腐蝕和結(jié)疤。凹狀病斑也是鄰近 的指/趾曱基質(zhì)的扁平莒癬的表現(xiàn)形式。扁平苔癬很少單獨地涉及甲 床并且甲床疾病的特征包括過度角化和甲松離。
預(yù)后取決于基質(zhì)染病和結(jié)疤的程度。指/趾甲基質(zhì)和甲床的完全 染病會產(chǎn)生指/趾甲板的完全損失和伴有結(jié)疤的持久萎縮。治療是對 癥的，包括口服皮質(zhì)類固醇、維A酸類和硫唑嘌呤。通過用有效的皮 質(zhì)類固醇進(jìn)行局部治療可能對嚴(yán)重的不結(jié)疤型有所幫助。
當(dāng)然，指/趾甲炎癥性疾病是慢性的病況，其不會對治療產(chǎn)生明 確的響應(yīng)。因此，如對皮膚的情況一樣，理想的治療是終生的并且以 患者生命中每年用兩種或更多種治療循環(huán)的方式實施。
脫乙酰殼多糖衍生物是氨基聚糖類，得.自從甲殼類動物的外骨骼 提取的殼多糖，本領(lǐng)域中已知其在不同皮膚用制備物中的用途。 KR20020084672公開了脫乙酰殼多糖作為可用作栽體的微球體的成 分，用于蛋白質(zhì)或肽的分離；KR20020048534報告了脫乙酰殼多糖作 為用于皮膚按摩的包裝組合物的成分，所述組合物包括石蠟作為有效 成分；JP2005306746教導(dǎo)了脫乙酰殼多糖用于獲得皺紋治療劑的用 途，用作肉毒毒素的凝膠或海綿狀制備物的成分。W02005055924報 告了脫乙酰殼多糖衍生物作為可用于填充空腔的傷口敷料的水凝膠的 成分。JP2004231604教導(dǎo)了具有高的脫乙酰程度的脫乙酰殼多糖的 組合物，作為具有多孔海綿狀構(gòu)造的載體片材的成分。W003042251
7公開了組合物，其包括納米級纖維的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形式的脫乙酰殼多糖。
WO02057983公開了多層的、氣隙脫乙酰殼多糖片材，其具有長時間 保持藥物的規(guī)則的片層結(jié)構(gòu)；JP11060605教導(dǎo)了可以在對皮膚施用 藥物時用作分散體穩(wěn)定劑或乳化劑的兩親性脫乙酰殼多糖衍生物。 US2004043963公開了脫乙酰殼多糖結(jié)合的亞油酸和脫乙酰殼多糖結(jié) 合的維生素A，用于制備用于治療包括特應(yīng)性皮炎、濕療和銀屑病在 內(nèi)的炎癥性皮膚病的組合物。此外，EP1303249報告了水溶性脫乙酰 殼多糖衍生物作為指/趾甲漆的成膜成分的用途，所述指/趾甲漆包括 用于治療指/趾甲真菌感染的抗真菌劑，而W02004/112814公開了指/ 趾甲重構(gòu)組合物，重構(gòu)組合物以與用作成膜劑的羥丙基脫乙酰殼多糖 組合的基于木賊屬植物的一種草藥提取物為基礎(chǔ)。還在 WO2006111426和WO2007042682中公開了脫乙酰殼多糖作為成膜劑的用途。
WO03051376公開了分子量低于10000 Da的脫乙酰殼多糖低聚物
用于預(yù)防或減少炎癥或超敏性的用途。
現(xiàn)有技術(shù)中沒有任何參考文獻(xiàn)報告了脫乙酰殼多糖或脫乙酰殼多
糖氨基聚糖類在指/趾甲炎癥性疾病中的任何活性，迄今為止，脫乙 酰殼多糖已經(jīng)被用作各種疾病的活性劑的載體或作為真菌感染的成膜 劑。
現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖氨基聚糖和 /或其生理學(xué)可接受的鹽可用于指/趾甲炎癥性疾病的局部治療，所述 指/趾曱炎癥性疾病例如銀屑病、扁平苔癬、斑禿和特應(yīng)性皮炎。脫 乙酰殼多糖和脫乙酰殼多糖氨基聚糖滲透角蛋白結(jié)構(gòu)并且到達(dá)在炎癥 性疾病過程中發(fā)生角質(zhì)化缺陷的指/趾甲基質(zhì)，減少炎癥，從而允許 生長出健康光滑的指/趾曱。在長期施用于指/趾甲表面上時，包含脫 乙酰殼多糖或其衍生物的指/趾甲漆引起凹狀病斑和片狀脫皮的減少 或消失，因此使得指/趾曱不那么脆弱并且減少疼痛。
基于脫乙酰殼多糖和/或脫乙酰殼多糖衍生物(例如，脫乙酰殼多 糖氨基聚糖)的指/趾甲漆使用簡單并且對于患者長期應(yīng)用是足夠安全的。此外，所述指/趾甲漆可以包含對指/趾甲炎癥有活性的其它藥 物，因此增強其活性并且允許長時間粘附于指/趾甲表面，適合于對 指/趾曱進(jìn)行長時間的遞送，避免使用閉塞性藥物。
發(fā)明詳述
本發(fā)明的目的是脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖氨基聚糖和/或其 生理學(xué)可接受的鹽用于指/趾甲炎癥性疾病的局部治療的用途，所述 指/趾甲炎癥性疾病例如銀屑病、扁平苔縳和特應(yīng)性皮炎。
優(yōu)選的脫乙酰殼多糖氨基聚糖是水溶性的并且分子量高于50000 Da，優(yōu)選分子量為100000-500000 Da;其中特別優(yōu)選羥烷基脫乙酰殼 多糖(例如幾丙基脫乙酰殼多糖)和羧烷基脫乙酰殼多糖。
基于脫乙酰殼多糖或脫乙酰殼多糖氨基聚糖的溶液、乳液、膠 體、或懸浮液形式的指/趾甲漆，在脫乙酰殼多糖或脫乙酰殼多糖氨 基聚糖的含量為0. 1-10重量％，更優(yōu)選0. 2-5重量％、最優(yōu)選0. 3-2. 0 童量％時，適合于顯著地通過降低脆性、減少疼痛和凹狀病斑、以及 改善指/趾甲的美容學(xué)外觀來改善患有指/趾曱炎癥性疾病(例如銀屑 病的指/趾甲局部化)患者的指/趾甲營養(yǎng)不良。
藥物組合物根據(jù)常規(guī)方法使用相容的賦形劑和藥學(xué)可接受的載體 制備，并且在組合物中可以包含具有互補活性或任何有用活性的其它 有效成分。根據(jù)本發(fā)明制備的這些組合物的實例包括:用于對指/趾 甲施用的溶液、乳液、懸浮液、膠體。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含選自皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、抗 銀屑病藥、角質(zhì)層分離藥、維A酸類、植物提取物的一種或多種活性 劑，并且適合于治療指/趾曱炎癥性疾病，例如銀屑病、特應(yīng)性皮 炎、和扁平苔癬。
可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的皮質(zhì)類固醇的實例包括21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松或其二丙酸鹽、阿爾孕酮、安西奈德、 倍氯米松或其二丙酸鹽、倍他米松及其鹽(包括例如倍他米松苯甲酸 鹽、倍他米松二丙酸鹽、倍他米松磷酸鈉、倍他米松磷酸鈉鹽和乙酸
9鹽、和倍他米松戊酸鹽)、氯倍他索或其丙酸鹽、氯可托龍戊酸鹽、 氫化可的松及其鹽(包括例如醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、環(huán) 戊丙酸氫化可的松、磷酸氫化可的松、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的 松琥珀酸鈉、叔丁乙酸氫化可的松和戊酸氫化可的松)、醋酸可的 松、地奈德、去羥米松、地塞米松及其鹽(例如，乙酸鹽和磷酸鈉)、 二醋酸二氟拉松、醋酸氟氫可的松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕 松、氟米龍、氟氫縮松、哈西奈德、甲羥松、曱基氫化潑尼松及其鹽 (例如乙酸鹽、琥珀酸鈉鹽)、糠酸莫米松、乙酸帕拉米松、氫化潑 尼松及其鹽(例如乙酸鹽、二乙氨基乙酸鹽、磷酸鈉鹽、琥珀酸鈉 鹽、叔丁乙酸鹽、三甲基乙酸鹽)、潑尼松、曲安西龍及其衍生物(例 如曲安萘德、苯曲安萘德、雙醋酸鹽、己曲安萘德)。
可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的免疫抑制劑的實例包括環(huán) 孢素、他克莫司、吡美莫司和西羅莫司。
可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的抗銀屑病藥的實例包括蔥 衍生物，例如地蒽酚；補骨脂素類，如三曱沙林或甲氧沙林；維生素 D3類似物，如骨化三醇、卡泊三醇或他卡西醇；維A酸類，如視黃 酸、維A酸、異維A酸、阿維A酯、和阿曲汀、他扎羅?。环炊∠┒?br> 酸及其酯，例如單甲基酯、二曱基酯。
角質(zhì)層分離藥是剝離藥物(peeling agent),可用于除去皮膚的
角質(zhì)外層，即，用于促進(jìn)從角質(zhì)層除去死亡的皮膚細(xì)胞。可以包括在 根據(jù)本發(fā)明的組合物中的角質(zhì)層分離藥的實例包括水楊酸；過氧苯 曱酰。
借助刷子、或者借助板涂藥器、或者通過噴霧將根據(jù)本發(fā)明的組 合物施用在指/趾甲表面上。
現(xiàn)在通過以下實施例更完全地描述本發(fā)明的藥物組合物和用途。 然而，應(yīng)該指出的是，這種實施例只是作為例證的方式給出，而非限 制性的。
實施例1制備具有以下組成重量/重量。y4的指/趾曱漆:
1. 純化水 21. 0%
2. 乙醇 73.0%
3. 乙酸乙酯 4.0%
4. 羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH) 1.0%
5. 十六十八醇 1.0%
通過使用具有攪拌器的密閉容器來制備制劑。向這個容器中加入 乙醇、去離子水和乙酸乙酯，以形成混合物。之后加入十六十八醇。 最后，加入羥丙基脫乙酰殼多糖并且攪拌得到的混合物24小時或直 到溶解。
得到的組合物具有澄清和均質(zhì)的外觀，即使在長時間儲存之后。 此外，在涂敷施用在指/趾曱上時，所述液體能夠形成無光澤的、非 粘性的和彈性的膜，所述膜可以強烈粘附于指/趾甲表面。
實施例2
制備具有以下組成重量/重量％的指/趾甲漆
1. 純化水 29. 375%
2. 乙醇96° 70. 0%
3. 布地奈德 0. 025%
4. 羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH) 0. 5°/0
5. PEG-40氬化荒麻油 0.1%
通過加入羥丙基脫乙酰殼多糖作為最后的成分并且攪拌混合物 24小時或直到溶解，如實施例1和3中所述制備制劑。
實施例3制備具有以下組成重量/重量％的指/趾曱漆:
1. 丙二醇 13.0%
2. 異丙醇 82.497%
3. 骨化三醇 0. 003%
4. 乙酸乙酯 4.0%
5. 脫乙酰殼多糖 0.5%
將脫乙酰殼多糖溶解于丙二醇，然后加入預(yù)先溶解于異丙醇的骨 化三醇。然后加入乙酸乙酯并且攪拌得到的混合物，直到溶解。
實施例4
制備具有以下組成重量/重量％的指/趾甲漆
1. 純化水 29. 35%
2. 乙醇96。 70. 00%
3. 羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH) 0.50%
4. 倍他米松-17-戊酸酯 0.05% 4. PEG-40氫化蓖麻油 1.00%
刺務(wù)
通過使用具有攪拌器的適合的密閉容器來制備制劑。向這個容器 中加入乙醇、倍他米松-17-戊酸酯和PEG-40氫化蓖麻油。攪拌混合物， 然后加入水。在短暫的攪拌之后，加入羥丙基脫乙酰殼多糖。將混合 物攪拌24小時，直到羥丙基脫乙酰殼多糖完全分散。得到的組合物是 透明的無色液體，具有典型的醇的香味。
實施例5
制備具有以下組成重量/重量％的指/趾甲漆 1.純化水 29.0%
122. 乙醇96 60. 0%
3. 羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH) 0.5%
4. 環(huán)孢素 5.0%
5. 尿素 5.0%
6. 聚乙二醇400 0. 5%
#/務(wù)
通過使用具有攪拌器的適合的密閉容器來制備制劑。向這個容器 中加入水、乙醇，并且在短暫攪拌之后加入環(huán)孢素。立即發(fā)生完全溶 解。然后加入尿素并且在溶解之后加入聚乙二醇400。在10分鐘的攪 拌之后，加入羥丙基脫乙酰殼多糖。將混合物攪拌8小時，直到羥丙 基脫乙酰殼多糖完全溶解。得到的組合物是透明的無色液體，即使在 長時間儲存之后。
此外，所述液體能夠形成無光澤的、非粘性的和彈性的膜，所述 膜可以強烈粘附于指/趾甲表面。
實施例6
制備具有以下組成重量/重量°/。的指/趾曱漆
1. 純化水 19.45%
2. 丙二醇 10.00%
2. 異丙醇 70.00%
3. 脫乙酰殼多糖 0.50%
4. 倍氯米松二丙酸鹽 0.05%
如下制備制劑將脫乙酰殼多糖和倍氯米松二丙酸鹽溶解在丙二 醇中，然后加入其它成分，并且攪拌混合物直到溶解。得到的液體能 夠形成可以強烈粘附于皮膚表面的彈性膜。實施例7
制備具有以下組成重量/重量％的指/趾甲漆
1. 純化水 52.0%
2. 乙醇 36.5%
3. 二乙二醇單曱基醚(diethylenglycole mo醒ethyleter) 0. 5%
4. 曱基磺?；淄?DMS02) 5.0%
5. 羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH) 1.0%
6. 問荊to;/《"咖flrye雄J的乙二醇提取物 5.0%
斧/務(wù)
通過使用具有攪拌器的適合的密閉容器來制備制劑。向這個容器中加入乙醇、去離子水和二乙二醇單甲基醚，以形成混合物。之后在溶解之后加入問荊乙二醇提取物和甲基磺酰基甲烷。最后，加入羥丙基脫乙酰殼多糖并且攪拌得到的混合物24小時或直到溶解。
得到的指/趾甲漆組合物具有澄清和均質(zhì)的外觀和帶黃色的顏色，甚至是在長時間儲存之后。此外，所述漆能夠形成無光澤的、非粘性的和塑性的膜，所述膜可以強烈粘附于指/趾甲。在施用時，所
刺激《
實施例8
進(jìn)行開放式、有對照的臨床研究來評價根據(jù)實施例7的指/趾甲漆對患有指/趾曱銀屑病的患者的效力和安全性特征。涉及的患者為患有銀屑病的20名女性和10名男性，年齡在18-75歲(平均46.5歲)之間，在左右兩側(cè)具有對稱的損壞。在參與該研究之前的6月-2年表現(xiàn)出指/趾曱變化，具有以下臨床特征存在凹狀病斑- 15%;存在甲松離- 9%;存在白指/趾甲癥(leuconychia) = 6°/。。通過NAPSI評價(Nail psoriasis severity index, Baran R. ， Br J Dermatol, 2004，150:568-569; Parrish等人，J Am Acad Dermatol, 2005， 53:745-476)
14測量的指/趾甲銀屑病嚴(yán)重程度為2-5級。由患者在左手指/趾甲上每天一次施用根據(jù)實施例7的指/趾甲漆，持續(xù)24個連續(xù)周。在整個治療過程中患者不釆用其它系統(tǒng)或局部的抗銀屑病藥治療。在最后，由研究人員通過冷光臨床檢查判斷治療效力，并與右手的手指/趾甲相比較。在24個治療周結(jié)束時，經(jīng)過治療的手指/趾甲的結(jié)果在18例中被判斷為"優(yōu)異"，在5例中為"良好"，5例為"無變化"。而未經(jīng)治療的手與基線現(xiàn)比無改變。其余兩例失去跟蹤。通過皮膚病學(xué)生活質(zhì)量指標(biāo)(Dermatology Life Quality Index, DLQI)測量的患者
生活質(zhì)量是與接受治療的手有關(guān)的簡單的10個問題的批準(zhǔn)的生活質(zhì)量調(diào)查表(Quality of Life questionnaire, Finlay & Khan:Clinical and Experimental Dermatology, 1994， 19:210-216)，結(jié)果也是在治療結(jié)束時比基線有許多改善(

圖1)。
在研究過程中沒有發(fā)生有害的事件，并且由100%的患者判斷實施例7的產(chǎn)品的耐受性為最佳。對于治療容易性和產(chǎn)品的感官特征，患者的判斷總是非常令人滿意。
權(quán)利要求
1.脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖氨基聚糖和/或其生理學(xué)可接受的鹽，用于治療指/趾甲炎癥性疾病。
2. 權(quán)利要求1的脫乙酰殼多糖氨基聚糖，其為水溶性的。
3. 權(quán)利要求2的脫乙酰殼多糖氨基聚糖，特征在于具有高于 50000 Da的分子量。
4. 權(quán)利要求2的脫乙酰殼多糖氨基聚糖，特征在于具有 100000-500000 Da的分子量。
5. 權(quán)利要求2的脫乙酰殼多糖氨基聚糖，其為羥烷基脫乙酰殼 多糖。
6. 權(quán)利要求5的羥烷基脫乙酰殼多糖，其為羥丙基脫乙酰殼多糖。
7. 權(quán)利要求2的脫乙酰殼多糖氨基聚糖，其為羧烷基脫乙酰殼 多糖.
8. 前述權(quán)利要求中任一項的脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖氨基 聚糖和/或其生理學(xué)可接受的鹽，其中所述指/趾甲炎癥性疾病選自指 /趾甲銀屑病、扁平苔癬、特應(yīng)性皮炎、斑禿。
9. 前述權(quán)利要求中任一項的脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖氨基 聚糖和/或其生理學(xué)可接受的鹽，將其與一種或多種活性成分組合給
10. 權(quán)利要求9的脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖氨基聚糖和/或 其生理學(xué)可接受的鹽，其中所述活性成分選自皮質(zhì)類固醇、角質(zhì)溶解 劑、非甾體抗炎藥、抗銀屑病藥、免疫抑制劑、防腐劑、增濕劑和/ 或指/趾甲增強劑。
11. 權(quán)利要求9的脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖氨基聚糖和/或其 生理學(xué)可接受的鹽，其中所述活性成分選自倍他米松、布地奈德、氯 倍他索及其鹽、水楊酸、苯甲酸及其鹽、得自問荊或鉤果草(Harpagophyton procumbens)的植物提取物、雙氯芬酸、阿司匹林、酮洛芬、卡泊三醇、骨化三醇、維A酸、阿曲汀、他扎羅汀、環(huán)孢素。
12. 前述權(quán)利要求中任一項的脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖氨基 聚糖和/或其生理學(xué)可接受的鹽，將其局部給藥。
13. 權(quán)利要求12的脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖氨基聚糖和/或 其生理學(xué)可接受的鹽，將其隨意地施用于指/趾甲表面或施用在半閉 塞或閉塞性藥物下。
14. 權(quán)利要求12的脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖氨基聚糖和/或 其生理學(xué)可接受的鹽，將其通過局部制劑給藥。
15. 權(quán)利要求14的脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖氨基聚糖和/或 其生理學(xué)可接受的鹽，其中所述制劑是指/趾甲漆、噴霧劑、霜劑、 骨劑、凝膠劑、洗液或泡沫。
16. 權(quán)利要求14的脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖氨基聚糖和/或 其生理學(xué)可接受的鹽，其中所述制劑的脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖 氨基聚糖和/或其鹽的含量相對于制劑的總重量為0. 1-25重量％，優(yōu)選 0. 3-10重量％，更優(yōu)選0. 5 - 5重量°/ 。
全文摘要
基于脫乙酰殼多糖的指/趾甲制劑可用于治療指/趾甲炎癥性疾病，如銀屑病、特應(yīng)性皮炎和扁平苔癬。脫乙酰殼多糖通常是氨基聚糖衍生物形式，優(yōu)選為水溶性的，例如羥丙基脫乙酰殼多糖。所述制劑可以是指/趾甲漆、噴霧劑、霜劑、膏劑、凝膠劑、洗液或泡沫，并且其脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖衍生物或其鹽的含量可為制劑總重量的0.1-25重量％。
文檔編號A61K31/722GK101641103SQ200880005083
公開日2010年2月3日 申請日期2008年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日
發(fā)明者F·麥蘭德 申請人:波利化學(xué)公司