專利名稱：5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異唑-3-甲酸乙基酰胺的 ...的制作方法
5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#-4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙 基酰胺的酸加成鹽、水合物和多晶型物以及包含這些形式的制劑
本發(fā)明涉及5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-異 悉唑-3-甲酸乙基酰胺的新的鹽形式和多晶型物，涉及此類新的鹽形式的 7JC合物和多晶型物，以及涉及包含此類鹽形式的新的制劑。
分子伴侶的Hsp90家族包含四個(gè)已知的成員在細(xì)胞溶膠中的Hsp90a 和Hsp卯P、在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的grp94以及在線粒體中的trap-l。 Hsp卯是要求 變性或"未折疊"的蛋白的ATP依賴性重折疊和涉及細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外因素的 生長響應(yīng)的多種關(guān)鍵蛋白的構(gòu)象成熟的一類豐富的細(xì)胞分子伴侶。這些蛋 白(稱為客戶蛋白(client protein))包括類固醇受體和多種蛋白激酶。Hsp卯 對(duì)于真核細(xì)胞存活非常重要并且在很多腫瘤中過表達(dá)。癌細(xì)胞似乎對(duì)于 Hsp卯ATP酶的活性的短暫抑制敏感，it^明Hsp90抑制劑可以具有作為 新的抗癌藥物的潛力。每個(gè)Hsp90家族成員在其N末端區(qū)域具有保守的 ATP結(jié)合位點(diǎn)，該結(jié)合位點(diǎn)在其它ATP結(jié)合蛋白中很少發(fā)現(xiàn)。Hsp卯的 弱ATP酶活性被其與多種共分子伴侶蛋白的相互作用刺激。數(shù)種天然的化 合物例如格爾德霉素或根赤殼素在Hsp卯的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，抑制其 ATP酶活性。在細(xì)胞體系和體內(nèi)，這些基于與Hsp90結(jié)合的藥物防止了客 戶蛋白的折疊，然后其在蛋白酶體中降解。17-烯丙基氨基-17-去甲氧基-格爾德霉素(17-AAG)(格爾德霉素衍生物)在I期臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)。17-AAG 最初的臨床經(jīng)驗(yàn)提供了初步的證據(jù)證明在預(yù)臨床體系中與活性相關(guān)的藥物 濃度可以在人類中獲得，具有可耐受的毒性，并且提供了在至少某些替代 和腫瘤區(qū)室中靶向調(diào)節(jié)的早期證據(jù)。17-AAG的劑量限制毒性是肝毒性。 17-AAG的溶解度差使得其很難配制/施用并且其合成困難(其通常通過發(fā) 酵獲得)。因此需要具有更好的理化性質(zhì)并且可能具有更高的特異性 (1;AAG抑制所有這四種Hsp卯種內(nèi)同源基因)的替代化合物。WO 2004/072051公開了此類替代化合物，更特別的是一系列異噁喳衍生物，其對(duì)于熱休克蛋白具有抑制性質(zhì)。
5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-曱 酸乙基酰胺是Hsp90抑制劑，其在WO 2004/072051(實(shí)施例78)中描述。 化合物可以例如如該公布中公開的制備。5-(2,4- 二羥基-5-異丙基畫苯 基)_4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺是水溶性差的化合 物，其在水中顯示出溶解度小于O.l mg/mL。在O.l N HC1中游離堿的溶 解度為約1-2.5 mg/mL。另夕卜，游離堿 M:吸濕，其在80。/o相對(duì)濕度(r.h.)、 25C下顯示出最大吸收為1.8%的水。
令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)的5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#~4-基甲 基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺的新的鹽形式包括鹽酸鹽、酒石酸鹽、磷 酸鹽、半富馬酸鹽和甲磺酸鹽。發(fā)現(xiàn)這些鹽和游離堿可以結(jié)晶，使得這些 形式特別適合用于藥物開發(fā)。
發(fā)現(xiàn)5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異喁唑 -3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽和5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基 甲基-苯基)-異噴、唑-3-曱酸乙基酰胺鹽酸鹽都不具有吸濕性。
另外，發(fā)現(xiàn)5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異嗜、唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽與游離堿以及其它鹽在溶解度方面比較 具有優(yōu)越性。除了顯示出高水溶解度的優(yōu)點(diǎn)外，甲磺酸鹽還適合以明確的 酸堿比例可重復(fù)制備。這個(gè)發(fā)現(xiàn)使得甲磺酸鹽特別適合在用于口服以及用 于靜脈內(nèi)制劑的液體制劑中應(yīng)用。
與游離^目比，所有的5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲 基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺鹽均顯示出更高的溶解度。
鹽酸鹽在水中的溶解度為2.5-5 mg/mL,在pH 5時(shí)，'溶解度為約1-2.5 mg/mL并且在0.1 NHC1中溶解度小于1 mg/mL。
酒石酸鹽在水中的溶解度大于2 mg/mL。
磷酸鹽在水中的溶解度為約0.5-1.0 mg/mL。
半富馬酸鹽在水中的溶解度為約0.1-0.25 mg/mL。
甲磺酸鹽在pH 5時(shí)的溶解度為約1-2.5 mg/mL并且在0.1 N HC1中的 溶解度為10-20 mg/mL。發(fā)現(xiàn)在pH 4的水中的溶解度為33.5 mg/mL。除了上述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#"4-基曱基 -苯基)-異噁唑-3-曱酸乙基酰胺曱磺酸鹽可以以水合物的形式獲得。修飾A 是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸 乙基酰胺甲磺酸鹽的無水形式并且形式HA和HB是5-(2,4-二羥基-5-異丙基 -苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的水合 物形式。
作為本發(fā)明的另一方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以獲得5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)_4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺的游離堿和甲磺 酸鹽的不同的結(jié)晶形式。
最后，發(fā)現(xiàn)結(jié)晶形式5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#-4-基甲基 -苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽在混懸液中的平衡不隨應(yīng)用條件的 范圍而改變。對(duì)于為開發(fā)為藥物而設(shè)計(jì)的固體形式，多晶現(xiàn)象的缺少是有 益的性質(zhì)。
因此，第一方面，本發(fā)明涉及5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉 -4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺的新的鹽，更特別的是涉及5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噴、唑-3-甲酸乙基酰胺 甲磺酸鹽、5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異嗜、唑 -3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽、5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#~4-基曱基 -苯基)-異哺、唑-3-甲酸乙基酰胺酒石酸鹽、5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯 基)_4_(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺磷酸鹽和5-(2，4-二羥 基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-曱酸乙基酰胺半富 馬酸鹽。
第二方面，本發(fā)明涉及5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎水4-基甲 基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶形式和水合物。
第三方面，本發(fā)明涉及5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎水4-基甲 基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺游離堿的新的結(jié)晶形式。
另外，本發(fā)明涉及5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽、5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯 基)_4_(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-曱酸乙基酰胺鹽酸鹽、5-(2，4-二羥
7基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺酒石 酸鹽、5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺磷酸鹽和 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-曱酸乙基酰胺半富馬酸鹽在制備用于治療Hsp90介導(dǎo)的障 礙的藥物中的用途。
上下文中所用的通用術(shù)語優(yōu)選在本公開的上下文內(nèi)具有以下含義，除 非另外說明。
本文所用的表達(dá)"Hsp90介導(dǎo)的障礙"表示障礙，例如腫瘤疾病，其 由于Hsp90的過表達(dá)、活化或失調(diào)產(chǎn)生，或者其中此類過表達(dá)、活化或失 調(diào)起到重要的作用。
本文所用的表達(dá)"無任何其它鹽"指的是任何衍生自無機(jī)或有機(jī)酸的 鹽(例如氯化鈉，作為等滲劑)和任何緩沖鹽都不存在。觀察到在其存在下， 其它鹽晶體遲早形成，這使得5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的溶液不穩(wěn)定并且其對(duì)于 用于靜脈內(nèi)施用而設(shè)計(jì)的制劑具有特別的不可接受的風(fēng)險(xiǎn)。
本文所用的表達(dá)"化學(xué)穩(wěn)定"指的是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎淋_4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺不進(jìn)行任何化學(xué)反應(yīng)，例如溶 劑解(特別是非水解)、重排或氧化。
附圖簡述


圖1-13是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#-4-基甲基-苯基)-異 噁唑-3-甲酸乙基酰胺的游離堿、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽和 半富馬酸鹽的結(jié)晶形式的X-射線衍射圖譜。在X-射線圖譜中，折射角26 在橫軸(x-軸)上繪出并且相對(duì)線強(qiáng)度(背景校正峰強(qiáng)度)在縱軸(y-軸)上繪 出。X-射線粉末衍射圖語用Cu Ka輻射源(Kal輻射，波長人=1.54060埃) 測量。
圖1是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#>4-基甲基-苯基)-異噁唑 -3-甲酸乙基酰胺游離堿、形式I的X-射線衍射圖語。
圖2是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#~4-基甲基-苯基)-異噁唑 -3-甲酸乙基酰胺游離堿、形式II的X-射線衍射圖語。圖3是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#^4-基甲基-苯基)-異噁唑 -3-甲酸乙基酰胺游離堿、形式III的X-射線衍射圖譜。
圖4是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎d基甲基-苯基)-異噁唑 -3-甲酸乙基酰胺游離堿、形式IV的X-射線衍射圖譜。
圖5是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#>4-基甲基-苯基)-異噁唑 -3-甲酸乙基酰胺游離堿、形式V的X-射線衍射圖鐠。
圖6是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#"4-基甲基-苯基)-異 惡喳 -3-甲酸乙基酰胺游離堿、形式VII的X-射線衍射圖譜。
圖7是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#"4-基甲基-苯基)-異鳴唑 -3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的形式I的X-射線衍射圖譜。
圖8是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎沐4-基甲基-苯基)-異噁唑 -3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的水合物形式HA的X-射線衍射圖i普。
圖9是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#>4-基甲基-苯基)-異噴、唑 -3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的7jc合物形式HB的X-射線衍射圖譜。
圖10是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#^4-基甲基-苯基)-異喁 唑一3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽的X-射線衍射圖鐠。
圖11是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#"4-基甲基-苯基)-異噴、 唑-3-甲酸乙基酰胺酒石酸鹽的X-射線衍射圖譜。
圖12是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異喁 唑-3-甲酸乙基酰胺磷酸鹽的X-射線衍射圖譜。
圖13是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎d基甲基-苯基)-異噁 唑-3-甲酸乙基酰胺半富馬酸鹽的X-射線衍射圖鐠。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本純的5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎 #"4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺的曱磺酸鹽的形式1顯示圖7中 所示的X-射線衍射圖鐠。
還高度優(yōu)選的是5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯 基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的形式I,其顯示圖7中所示類型的 X-射線衍射圖鐠，顯著的峰強(qiáng)度的29角值為16.7、 19.4和22.7±0.2度。 在無任何另外的物質(zhì)(其它晶體形式、7JC合物、賦形劑)的樣品中，可能觀察到以下20角值8.0、 11.9、 13.9、 14.2、 16.7、 18.5、 19.4、 22.7、 23.3±0.2度。
在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本純的5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)_4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的形式HA顯示圖8中所示的X-射線衍射圖鐠。
還高度優(yōu)選的是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異嗜、唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的形式HA，其顯示圖8中所示類型的X-射線衍射圖語，顯著的峰強(qiáng)度的26角值為18.1和20.5±0.2度。在無任何另外的物質(zhì)(其它晶體形式、水合物、賦形劑)的樣品中，可能觀察到以下29角值:11.0、 11.6、 14.1、 18.1、 20.1、 20.5、 21.1、 21.7、 21.9、 25.8±0.2度。
在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本純的5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)_4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異嗜、唑-3-曱酸乙基酰胺曱磺酸鹽的形式HB顯示圖9中所示的X-射線衍射圖譜。
還高度優(yōu)選的是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的形式HB，其顯示圖9中所示類型的X-射線衍射圖鐠，顯著的峰強(qiáng)度的29角值為25.4±0.2度。在無任何另外的物質(zhì)(其它晶體形式、7jC合物、賦形劑)的樣品中，可能觀察到以下26角值6.2、 10.1、 12.6、 14.5、 18.0、 18.5、 19.0、 20.4、 20.9、 21.8、 22.2、25.4±0.2度。
在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本純的5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)_4-(4-嗎#~4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽顯示圖10中所示的X-射線衍射圖鐠。
還高度優(yōu)選的是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧惡唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽，其顯示圖10中所示類型的X-射線衍射圖譜。
在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本純的5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)_4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺酒石酸鹽顯示圖11中所示的X-射線衍射圖譜。還高度優(yōu)選的是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺酒石酸鹽，其顯示圖11中所示類型的X-射線衍射圖鐠。
在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本純的5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)_4-(4-嗎#>4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-曱酸乙基酰胺磷酸鹽顯示圖12中所示的X-射線衍射圖鐠。
還高度優(yōu)選的是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺磷酸鹽，其顯示圖12中所示類型的X-射線衍射圖譜。
在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本純的5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺富馬酸鹽顯示圖13中所示的X-射線衍射圖鐠。
還高度優(yōu)選的是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺富馬酸鹽，其顯示圖13中所示類型的X-射線衍射圖鐠。
術(shù)語"基本純"在本發(fā)明的上下文中被理解為特別表示5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺的射口成鹽的晶體重量的至少90%、優(yōu)選至少95。/。并且最優(yōu)選至少99%以本發(fā)明的晶體形式存在。
在本發(fā)明進(jìn)一步的方面提供了包含5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎d基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的新的制劑。更特別的是，本發(fā)明提供了包含5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#~4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺曱磺酸鹽的、無任何其它鹽的水溶液。優(yōu)選的是，水溶液的pH為3.2至5.2。
優(yōu)選的是，制劑包含約4.8至5.2 mg/mL 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)_4-(4-嗎水4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-曱酸乙基酰胺甲磺酸鹽的溶液、更優(yōu)選5.0 mg/mL 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎水4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的溶液。此類溶液的pH為約4.2，并且因此處于甲磺酸鹽的穩(wěn)定最大值。該令人驚奇的發(fā)現(xiàn)使 該溶液特別適合藥物應(yīng)用。特別的是，其允許應(yīng)用無任何其它賦形劑的溶液，所述的賦形劑
例如緩沖劑，用于穩(wěn)定藥物。另外，鑒于其高穩(wěn)定性，包含約4.8至5.2mg/mL 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽溶液的溶液可以進(jìn)行高壓滅菌(例如，通過在約2bar的壓力下加熱至約120'C達(dá)20至40分鐘、例如30分鐘)，不引起任何顏色變化或降解產(chǎn)物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的等滲溶液和5%w/w葡萄糖或甘露醇。后一個(gè)實(shí)施方案具有進(jìn)一步的優(yōu)勢，該晶體形成可以甚至在更長的貯存期、例如數(shù)月后避免。另外，甲磺酸鹽在該制劑中是化學(xué)穩(wěn)定的。另夕卜，在5。/。葡萄糖溶液的高壓滅菌過程中，此類溶液的pH防止了Maillard反應(yīng)，該反應(yīng)將引起在中性pH處脫色。
鑒于以上列出的令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了
包含5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺曱磺酸鹽的制劑，該制劑優(yōu)選是包含5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎d基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽、無任何其它鹽的水溶液，優(yōu)選的pH為3.2至5.2;
特別是包含5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽和5%w/w葡萄糖或甘露醇的等滲水溶液的制劑；
并且特別是包含5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽、濃度為約4.8至5.2 mg/mL的7K性制劑。
上文所述的水溶液特別用于5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的靜脈內(nèi)施用。
另夕卜，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)斗(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-異嗝唑-3-甲酸乙基酰胺曱磺酸鹽作為固體和在溶液中是光敏感。因此，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了琥珀祐:璃容器，該容器中填充上文所述的藥物或水性制劑。
12另外，本發(fā)明提供了用于治療Hsp90介導(dǎo)的障礙的方法，該方法包括給需要的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熁钚粤康?-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-曱酸乙基酰胺甲磺酸鹽或5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#~4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-曱酸乙基酖胺鹽酸鹽。
實(shí)施例
以下實(shí)施例說明本發(fā)明。
溫度以攝氏度(x:)測量。除非另外說明，否則反應(yīng)在室溫下進(jìn)行?？s略語
EtOAc乙酸乙酯r.h. 相對(duì)濕度RT 室溫TBME叔丁基甲基醚
實(shí)施例1: 5-(2,4-二羥基-5國異丙基-苯基)-4-(4-嗎#~4-基甲基-苯基)-異嗜、唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽
在溫和溫?zé)嵯拢瑢?-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噴、喳-3-甲酸乙基酰胺(4.19g， 9mmol)溶于無水醇(19.7mL)中。攪拌5分鐘后，在室溫(約25X:)下加入6 N鹽酸水溶液(1.5 mL， 9 mmol)。在澄清溶液中加入少量的5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異 惡唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽晶種并且加入乙酸乙酯(2 mL)，混合物緩慢變渾濁。l小時(shí)后，分批加入EtOAc(5 mL)，并且將懸浮液在室溫下攪拌過夜。加入更多的EtOAc(2mL)。將懸浮液攪拌約5小時(shí)并且過濾。將濾餅用無水醇/EtOAc l:l(v/v)洗滌并且在45*€、減壓下干燥16小時(shí)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為白色粉末。
熔點(diǎn)(DSC): 237"C
實(shí)施例2: 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#~4-基甲基-苯基)-異
13噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽-絲(A)
將在丙酮(15 mL)中的5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#^4-基曱基-苯基)-異 1唑-3-甲酸乙基酰胺(7.76 g, 15 mmol，包含約9 wt%TBME)的攪拌的懸浮液溫至35"C。歷經(jīng)20分鐘，在混合物中加入甲磺酸(1.43g，14.85 mmol)的水(3.33 g)溶液。15分鐘后，將溶液溫至45"C并且過濾至溫?zé)岬囊萜?約45。C)中。將濾暴用丙,/水9:UvA。 J2jnL)沖洗。歷經(jīng)30分鐘，將45"C溫?zé)岬臑V液用丙酮(53 mL)稀釋并且加入5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#~4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-曱酸乙基酰胺甲磺酸鹽(4 mg)晶種，從而結(jié)晶開始。l小時(shí)后，在45X:下加入丙酮(30mL)。將懸浮液在45"C下攪拌1小時(shí)，然后歷經(jīng)90分鐘將其冷卻至24°C。加入TBME(20mL)，并且將懸浮液在約24"C下攪拌15小時(shí)。加入另外兩批TBME(每批20mL)，每次加入后攪拌2小時(shí)。然后，將懸浮液冷卻至0-5"C并且攪拌3小時(shí)，然后過濾。將濾餅用丙酮/叔丁基甲基醚3:l(v/v)洗滌并且在50X:下減壓干燥約17小時(shí)，得到7.18 g(85。/。)標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶粉末。
熔點(diǎn)233 "C
當(dāng)不考慮加入晶種時(shí)，形成的晶體是相同形式，但是可以包含至多1.5wtY。丙酮。
實(shí)施例3: 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#-4-基甲基-苯基)-異噁唑_3-曱酸乙基酰胺甲磺酸鹽-糾(B)
將186.2 mg(0.4 mmol) 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#~4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺曱磺酸溶于0.75 mL丙酮中。在室溫下加入154 mg曱磺酸(0.4 mmol)的水溶液(25。/ow/w)，產(chǎn)生藍(lán)色溶液。攪拌2小時(shí)后，加入3.5 mL丙酮和0.5 mL TBME。將溶液進(jìn)一步攪拌12小時(shí)后，緩慢加入另外的3.5mLTBME，并且繼續(xù)攪拌12小時(shí)。將獲得的乳液過濾并且將獲得的固體用0.5 mL TBME洗滌。將固體在50C、 20 mbar下 干燥16小時(shí)，得到180 mg標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4: 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#-4-基甲基-苯基)-異 噁唑-3-甲酸乙基酰胺的游離堿、甲磺酸鹽和鹽酸鹽的吸濕度
應(yīng)用Dynamic Water Sorption(DVS)裝置測量吸濕度。測量是在25*C 下應(yīng)用約8-10 mg物質(zhì)進(jìn)行的。相對(duì)濕度以10%相對(duì)濕度的步驟改變?nèi)缦?40-0-95-0-40%相對(duì)濕度。最小階段時(shí)間為60分鐘，最大為180分鐘。如 果質(zhì)量在10分鐘內(nèi)改變小于0.002%/分鐘，那么相對(duì)濕度轉(zhuǎn)至下一步。
發(fā)現(xiàn)5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑 -3-曱酸乙基酰胺曱磺酸鹽和5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基 曱基-苯基)-異嗜、唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽均無吸濕性。游離堿條吸濕， 在80%相對(duì)濕度0.11.)、 25C下顯示出最大吸收為1.8%水。
實(shí)施例5:在安瓿中制備50 mg/10 mL 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯 基)_4-(4-嗎#>4-基甲基-苯基)-異嗜、唑-3-甲酸乙基酰胺曱磺酸鹽液體
將391.95 g AUY922甲磺酸鹽(其相應(yīng)于325 g游離堿)和3.25 kg葡萄 糖溶于65L注射用水中。獲得無色至略」微淡黃色溶液，在20C下密度為 1，018±0.005 g/mL，重量克分子滲透濃度為315±15 mOsm/kg并且pH為 4.2±1.0。將溶液通過0.22 nm過濾。將10.5±0.4 mL溶液填充入琥珀玻璃 安瓿中。將安瓿在氮?dú)鈿夥障旅芊獠⑶以?21X:下高壓滅菌30分鐘。
實(shí)施例6:將實(shí)施例5的50 mg/10 mL濃縮液稀釋
將實(shí)施例5的10 mL 50 mg/10 mL安瓿用可商購獲得的250 mL 5%葡 萄糖溶液稀釋并且通過重量輸注線靜脈內(nèi)施用于患者。
實(shí)施例7: 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-"-嗎#~4-基甲基-苯基、-異 噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的溶解度
確定5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑 -3-甲酸乙基酰胺(AUY922)甲磺酸鹽在不同的水性介質(zhì)中的溶解度并且發(fā) 現(xiàn)如下水(飽和溶液的pH=3.6) 37.5 mg/mL; 0.9%NaCl溶液12.8 mg/mL; 5。/。葡萄糖溶液39mg/mL; 5%甘露醇溶液39 mg/mL; pH4的5。/。葡萄糖 溶液35.6 mg/mL; pH 7的5%葡萄糖溶液37,5 mg/mL;緩沖溶液pH 4.0(乙酸鹽緩沖液)14.6 mg/mL; pH 5.0(乙酸鹽緩沖液)3.2 mg/mL; pH 6.0(磷酸 鹽緩沖液)0.6 mg/mL; pH 7.0(磷酸鹽緩沖液)0.7 mg/mL; pH8.0(硼酸鹽緩 沖液)1'8 mg/mL。
在葡萄糖和甘露醇溶液中發(fā)現(xiàn)高溶解度。在緩沖溶液中，pH為4引起 最高的溶解度。
實(shí)施例8:在5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#^4-基甲基-苯基)-異噴、唑-3-甲酸乙基酰胺曱磺酸鹽的溶液或懸浮液中的強(qiáng)化(stress)試驗(yàn)
AUY922曱磺酸鹽在不同水性介質(zhì)中的穩(wěn)定性是在強(qiáng)化條件下(在50 "C下4周)確定的并JL良現(xiàn)以下外MV含量回^副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物的總和
水無色溶、^/97.0%/0.32%; 0.9%NaCl溶液無色溶^798.5%/0.34%; 5%葡萄糖溶液無色溶'^/99.6%/0.34%。
緩沖溶液pH l.O(HCl):無色溶^/96.7%/2.83%; pH 2.0(檸檬酸鹽緩 沖液)無色溶液/97.8%/0.58%; pH 3.0(檸檬酸鹽緩沖液)無色溶液 /99.2%/0.47%; pH 4.0(乙酸鹽緩沖液)無色溶'^/100.5%/0.36%; pH 5.0(乙 酸鹽緩沖液)無色溶^/99.1%/0.50%; pH 6.0(磷酸鹽緩沖液)無色懸浮 '^/96.2%/0.49%; pH 6.8(磷酸鹽緩沖液)無色懸浮'^/96.3%/0.79%; pH 8.0(硼酸鹽緩沖液)無色懸浮'^/88.5%/0.26%。
該數(shù)據(jù)說明在pH4時(shí)，AUY922甲磺酸鹽的穩(wěn)定性最大。其進(jìn)一步顯 示5%葡萄糖溶液與其它水性介質(zhì)比較產(chǎn)生最大的穩(wěn)定性。
1權(quán)利要求
1.5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽、5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽、5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺酒石酸鹽、5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺磷酸鹽或5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺半富馬酸鹽在制備用于治療Hsp90介導(dǎo)的障礙的藥物中的用途。
2. 權(quán)利要求1的用途，其中應(yīng)用5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#_4-基曱基-苯基)-異噁唑-3-曱酸乙基酰胺甲磺酸鹽。
3. 權(quán)利要求2的用途，其中藥物是靜脈內(nèi)施用的。
4. 治療Hsp卯介導(dǎo)的障礙的方法，該方法包括給需要的溫血?jiǎng)游锸┯?治療活性量的5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎水4-基甲基-苯基)-異 噁唑-3-甲酸乙基酰胺曱磺酸鹽、5-(2，4-二輕基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽、5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯 基)_4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺酒石酸鹽、5-(2，4-二 羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺磷 酸鹽或5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異嗜、唑-3-甲酸乙基酰胺半富馬酸鹽。
5. 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽。
6. 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽。
7. 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-曱酸乙基酰胺酒石酸鹽。
8. 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噴、唑-3-甲酸乙基酰胺磷酸鹽。
9. 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-曱酸乙基酰胺半富馬酸鹽。
10. 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#>4-基甲基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶形式。
11. 權(quán)利要求10的結(jié)晶形式，其是無水5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯 基)_4-(4-嗎#^4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽。
12. 無水5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#"4-基甲基-苯基)-異嗝 唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶形式I。
13. 權(quán)利要求13的結(jié)晶形式，其顯示圖7中所示類型的X-射線衍射圖 譜，其中每個(gè)峰的相對(duì)峰強(qiáng)度不偏離大于圖7所示的圖譜中的相對(duì)峰強(qiáng)度 的10%。
14. 權(quán)利要求10的結(jié)晶形式，其是5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎<#_4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-曱酸乙基酰胺甲磺酸鹽的7jc合物。
15. 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#"4-基曱基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的水合物形式HA。
16. 權(quán)利要求15的7JC合物形式，其顯示圖8中所示類型的X-射線衍射 圖i普，其中每個(gè)峰的相對(duì)峰強(qiáng)度不偏離大于圖8所示的圖譜中的相對(duì)峰強(qiáng) 度的10%。
17. 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#"4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的7jC合物形式HB。
18. 權(quán)利要求17的水合物形式，其顯示圖9中所示類型的X-射線衍射 圖譜，其中每個(gè)峰的相對(duì)峰強(qiáng)度不偏離大于圖9所示的圖譜中的相對(duì)峰強(qiáng) 度的10%。
19. 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽的結(jié)晶形式。
20. 權(quán)利要求19的結(jié)晶形式，其顯示圖10中所示類型的X-射線衍射 圖鐠，其中每個(gè)峰的相對(duì)峰強(qiáng)度不偏離大于圖10所示的圖鐠中的相對(duì)峰強(qiáng) 度的10%。
21. 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺酒石酸鹽的結(jié)晶形式。
22. 權(quán)利要求21的結(jié)晶形式，其顯示圖11中所示類型的X-射線衍射 圖譜，其中每個(gè)峰的相對(duì)峰強(qiáng)度不偏離大于圖11所示的圖譜中的相對(duì)峰強(qiáng) 度的10%。
23. 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#~4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-曱酸乙基酰胺磷酸鹽的結(jié)晶形式。
24. 權(quán)利要求23的結(jié)晶形式，其顯示圖12中所示類型的X-射線衍射 圖譜，其中每個(gè)峰的相對(duì)峰強(qiáng)度不偏離大于圖12所示的圖譜中的相對(duì)峰強(qiáng) 度的10%。
25. 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#~4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-曱酸乙基酰胺半富馬酸鹽的結(jié)晶形式。
26. 權(quán)利要求25的結(jié)晶形式，其顯示圖13中所示類型的X-射線衍射 圖譜，其中每個(gè)峰的相對(duì)峰強(qiáng)度不偏離大于圖13所示的圖譜中的相對(duì)峰強(qiáng) 度的10%。
27. 制劑，該制劑包含5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎水4-基曱 基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽。
28. 權(quán)利要求27的制劑，其是包含5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#_4_基曱基-苯基)-異喁唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽、無任何其它鹽的水 溶液。
29. 權(quán)利要求28的制劑，其pH為3.2至5.2。
30. 制劑，該制劑包含5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎水4-基甲 基-苯基)-異5惡唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽和5%w/w葡萄糖的等滲水溶 液。
31. 制劑，該制劑包含5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎#>4-基甲 基-苯基)-異噁唑-3-曱酸乙基酰胺甲磺酸鹽和5%w/w甘露醇的等滲水溶 液。
32. 權(quán)利要求28至30中任意一項(xiàng)的制劑，其包含約4.8至5.2 mg/mL 5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙 基酰胺曱磺酸鹽。
33. 填充有權(quán)利要求27至31中任意一項(xiàng)的制劑的琥珀玻璃容器。
全文摘要
本發(fā)明涉及5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異唑-3-甲酸乙基酰胺的新的鹽形式，特別是其甲磺酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽和半富馬酸鹽；本發(fā)明還涉及此類鹽的結(jié)晶形式；涉及5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異唑-3-甲酸乙基酰胺的多晶型物；涉及以上提及的新的鹽形式的水合物和多晶型物；涉及以上提及的新的鹽形式在制備用于治療Hsp90介導(dǎo)的障礙的藥物中的用途；涉及應(yīng)用新的鹽形式治療Hsp90介導(dǎo)的障礙的方法；涉及包含此類鹽形式的制劑，特別是適合靜脈內(nèi)施用的水溶液；以及涉及填充有此類制劑的琥珀玻璃容器。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK101636162SQ200880005490
公開日2010年1月27日 申請日期2008年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月1日
發(fā)明者B·W·迪莫克, C·克雷爾, H·彼得森, M·J·德萊斯代爾, M·馬茲, W·鄭 申請人:諾瓦提斯公司;弗納里斯研發(fā)有限公司