專利名稱：控制由超聲敏感粒子攜帶的材料的釋放的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于控制由超聲敏感粒子攜帶的材料的釋放的方法和 設(shè)備。
背景技術(shù)：
超聲提供將能量遠(yuǎn)程注入到難以接近的人體組織用于治療目的的 唯一機(jī)會。過去，這樣的方法已經(jīng)使用兩種機(jī)制中的一種來激活治療 干預(yù)。超聲地注入的能量可以通過熱量而顯示出來，用于激活熱激蛋白質(zhì)(C. Rome, F. Coui 1 laud和C. T. W. Moonen， 5^a〃a/fl/7"e邁/70ra/ co/z纟ro/ o尸ei/7/"e^51/0/7 o尸f力era/7ewf/c gei e》z/5"/zz^" /7_rofe//z Methods, 2005. 35 ( 2 ): 188-198頁)或其它溫度敏感 治療。此外，通過靜脈或動脈內(nèi)注射而施加的超聲敏感粒子可以通過 將特定藥物或基因材料合并到該粒子中或者粒子殼上以及通過使用特 別設(shè)計的單超聲脈沖來遠(yuǎn)程激活而被使用(R. Bekeredjian， P. A. Grayburn和R. V. Shohet， We o/w"rasow/7ff cooZrs" age/7" /"or ge/7e or ^rwg de//>e/y //7 card/oMScw/ar巡ed/c/'/7e， Journal of the American College of Cardiology, 2005.45 ( 3 ): 329-335頁)。典型的超聲敏感粒子由穩(wěn)定的微泡組成。這些微泡的直徑通常小 于5微米，利用由蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和/或聚合物組成的殼而使之穩(wěn)定，且 其內(nèi)部具有氣體。這些微泡具有在典型的診斷成像頻率范圍內(nèi)通過共 振行為與超聲場相互作用的能力。共振行為可以用于將氣泡從其中氣 泡的運(yùn)動是穩(wěn)定的共振狀態(tài)驅(qū)動到其中氣泡猛烈且瞬間膨脹并且破裂 的狀態(tài)。在兩種情況下，已經(jīng)觀察到，當(dāng)氣泡在該氣泡上、氣泡內(nèi)甚 至在非常接近于氣泡之處合并遺傳和藥物材料時，可以使用超聲將該 材料投遞到周圍的組織。但是，這些現(xiàn)有技術(shù)方法存在這樣的困難不可能控制由微泡攜 帶的材料的釋放速率和釋放的材料的空間位置。舉例來說，可能需要 將材料A投遞到特定組織，隨后是材料B。這樣的操作利用現(xiàn)存的技術(shù)是不可能的。此外，當(dāng)在活體內(nèi)或在細(xì)胞培養(yǎng)中使用借助超聲的基因 投遞技術(shù)時，在過去， 一直都不可能想象特定指令集的存在和執(zhí)行以 及此指令集的指定結(jié)果。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種能夠選擇要被釋放的材料的類型的方法 和設(shè)備。有利地，控制釋放的速率和釋放的空間位置。根據(jù)一個方面，本發(fā)明涉及一種控制由超聲敏感粒子攜帶的材料 的釋放的方法，該釋放是由利用超聲脈沖照射超聲敏感粒子引起的， 所述超聲脈沖具有選定的聲學(xué)性質(zhì)以便與超聲敏感粒子相互作用，由 此引起材料的釋放，其中超聲敏感粒子包括超聲敏感粒子的子組，相同的子組內(nèi)的超 聲敏感粒子具有它們各自的聲學(xué)性質(zhì)，使得各個子組獨立地與該超聲 脈沖相互作用。由于超聲敏感粒子包括具有不同的聲學(xué)性質(zhì)的子組，因此可以讓 超聲敏感粒子以"被編程的方式"起作用，或者作為基本的圖靈機(jī)(Turing machine)。因此，粒子的子組對應(yīng)于"數(shù)據(jù)事件"，所述 "數(shù)據(jù)事件"可以利用特定的一個或多個頻率、幅度及其它參數(shù)的超 聲起作用，以進(jìn)行計算步驟。這意味著相同子組內(nèi)的粒子可以被激活， 因而由該粒子攜帶的材料可以基于超聲脈沖的聲學(xué)性質(zhì)被釋放，而其 他子組不被激活。因此，通過改變超聲脈沖的聲學(xué)性質(zhì)，可以改變要 被釋放的材料的類型。因此超聲可以用來控制材料的投遞(delivery), 在對計算系統(tǒng)的模擬中，超聲充當(dāng)獲取"指令"的存儲控制器，即， 投遞具有特定聲學(xué)性質(zhì)的超聲以引起激活，即數(shù)據(jù)處理，其中數(shù)據(jù)是 生物/基因材料。在一個實施例中，超聲敏感粒子的相同子組內(nèi)的超聲敏感粒子攜 帶相同類型的材料。因而，可以例如通過釋放子組A中的材料，或者通過首先釋放子 組A中的材料接著釋放子組B中的材料，來準(zhǔn)確控制特定材料的釋放。在一個實施例中，超聲敏感粒子的子組包括其中包含該材料的微泡。使用這樣的微泡是有利的，因為可以利用超聲場的性質(zhì)的明智選擇來有選擇地激活它們。在另一個實施例中，超聲敏感粒子的子組包括具有其中包含該材 料的殼體結(jié)構(gòu)的微泡。該殼體結(jié)構(gòu)被制造為具有非常窄的尺寸分布，其例如在窄頻率范 圍內(nèi)共振。因而，通過使用這樣的具有這種殼體結(jié)構(gòu)的微泡，可以產(chǎn) 生許多具有不同的聲學(xué)性質(zhì)(例如不同的共振頻率)的微泡子組。在一個實施例中，相同子組內(nèi)的殼體結(jié)構(gòu)具有相似的物理性質(zhì)， 該性質(zhì)對于相應(yīng)的聲學(xué)激活性質(zhì)是特征性的。因而，可以選擇超聲脈沖的性質(zhì)以使得它每次僅與特定組相互作用。在一個實施例中，該物理性質(zhì)選自-殼體厚度，-殼體大小，-殼體的直徑，-殼體的幾何形狀，-粒子的數(shù)目密度，-泡中的氣體的過充滿或未充滿，-相對于泡的數(shù)目的治療或惰性材料的量，-殼體的化學(xué)成分，和-它們的組合。在一個實施例中，超聲敏感粒子的子組選自-具有其中包含所述類型的材料的殼體結(jié)構(gòu)的微泡，-其中包含所述類型的材料的微泡，-在其中包含該類型的材料的溶液中的微泡，-納米粒子，-脂質(zhì)體， -熱激蛋白質(zhì)，和 -它們的組合。在一個實施例中，由超聲敏感粒子攜帶的材料是生物材料，并且 其選自-藥物材料， -多糖，-脂質(zhì)， -脂肪酸， -類固醇， -蛋白質(zhì)， —酵，-脫氧核糖核酸(DNA)，-核糖核酸(RNA)，-小干擾核糖核酸(siRNA)，-無機(jī)人工構(gòu)造，-納米粒子，-納米機(jī)器，-預(yù)期改變粒子的現(xiàn)有子組的成分或幾何結(jié)構(gòu)的化學(xué)品，-生物化學(xué)粒子，和-它們的組合。在一個實施例中，相同子組內(nèi)的超聲敏感粒子的相應(yīng)的聲學(xué)激活 性質(zhì)是共同的共振頻率或共振頻率范圍。在一個實施例中，聲波的聲學(xué)性質(zhì)選自-與子組中的一個或多個的共振頻率對應(yīng)的頻率，-超聲脈沖的壓力幅度，-超聲脈沖的持續(xù)時間，-任意波形，和-它們的組合。在一個實施例中，材料的釋放是通過將該材料從超聲敏感粒子的 子組中的至少一個釋放而在目標(biāo)組織或細(xì)胞中或在其附近被本地執(zhí)行 的。因而，例如，通過首先將由例如子組a攜帶的材料A釋放到該組 織中接著釋放由例如子組b攜帶的材料B，可以將該材料或預(yù)先定義的 材料的組合直接投遞到例如該組織中。因而，存在不同的可能性來激活超聲敏感粒子以引起材料的釋放。 舉例來說，如果超聲敏感粒子是具有殼體結(jié)構(gòu)的微泡，則該殼體結(jié)構(gòu) 可以被制成為使得微泡在窄頻率范圍內(nèi)共振以及易于在急劇的壓力閾 值下破裂。在一個實施例中，在活體內(nèi)或在細(xì)胞培養(yǎng)中執(zhí)行該方法，該方法
還包括
-接收包括指示至少一個空間投遞區(qū)域的至少一個命令的程序，每 個命令指示要以特定比率被釋放的至少一種類型的材料，
-將超聲敏感粒子的空間分布成像，該成像產(chǎn)生指示超聲敏感粒子 的空間分布的數(shù)據(jù)，并且響應(yīng)于該空間數(shù)據(jù)，
-利用超聲脈沖照射該至少一個投遞區(qū)域中的超聲敏感粒子，控制 該超聲脈沖的性質(zhì)以使得在該至少 一個投遞區(qū)域中的材料的釋放是根 據(jù)該至少一個接收到的命令進(jìn)行的，
-對于每個后續(xù)的命令重復(fù)步驟b) -c)，直到已經(jīng)完成接收到的 命令。
通過將超聲敏感粒子的空間分布進(jìn)行成像，可以檢測在預(yù)期的空 間投遞區(qū)域中的各個子組的存在。舉例來說，如果在特定投遞區(qū)域(例 如細(xì)胞或組織)，假定子組c攜帶的材料C要被投遞到該特定投遞區(qū) 域，但是該成像顯示有過多的屬于子組c的超聲敏感粒子剩下，則將 使得該照射繼續(xù)直到該成像顯示子組c的指定量被釋放。因而，提供 迭代過程以確保材料的精確投遞。由于各個子組內(nèi)的超聲敏感粒子可 以被認(rèn)為是"指令"集，例如相同組內(nèi)的超聲敏感粒子攜帶相同的指 令集，因此此迭代可以被認(rèn)為是逐步監(jiān)視該"指令"的執(zhí)行的方法。
在一個實施例中，該命令還包括有關(guān)要在給定投遞區(qū)域被投遞的 材料的量或要在給定投遞區(qū)域被投遞的材料的混合或要被釋放的材料 的信息，以便修改剩余超聲敏感粒子的聲學(xué)性質(zhì)。
因而，命令可以例如包括組c內(nèi)的超聲敏感粒子的僅僅一半將 在給定投遞區(qū)域被投遞。此外，所述命令可以包括隨后在相同的投遞 區(qū)域中釋放另一種類型的材料。
所述命令可以被解釋為等效于編程語言中的"賦值，，語句例如A =b。根據(jù)本發(fā)明，粒子可以是浮動的，并且粒子攜帶的材料還未被釋 放。當(dāng)這樣的簡單命令被發(fā)出時，超聲脈沖引起材料的釋放。因此， 材料可以被認(rèn)為是被吸收到組織/環(huán)境中(類似于賦值語句-該組織 "得到"新值)。
命令可以是'有條件的，，意思是存在評價命令，即"if"條件， 并且基于讀出數(shù)據(jù)，只有當(dāng)此為真時，才執(zhí)行超聲脈沖以激活例如A粒子，否則，該系統(tǒng)執(zhí)行B命令，激活B粒子。
命令也可以是'循環(huán)的，，意思是表示基于讀出/成像，在條件保 持真的同時，執(zhí)行一個命令、或一組命令(諸如賦值或條件)或其它 循環(huán)命令。
根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及用于控制由超聲敏感粒子攜帶的材 料的釋放的設(shè)備，包括
-控制單元，適于釋放控制信號，
-超聲換能器，適于耦接到該控制單元，用于響應(yīng)來自于該控制單 元的控制信號利用超聲脈沖來照射超聲敏感粒子，所述超聲脈沖具有 選定的聲學(xué)性質(zhì)以便與超聲敏感粒子相互作用，由此引起材料的釋放，
其中超聲敏感粒子包括超聲敏感粒子的子組，每一個子組具有它 們各自的聲學(xué)性質(zhì)，該超聲換能器適于利用具有子組的聲學(xué)性質(zhì)的超 聲脈沖照射超聲敏感粒子。
因而，提供一種允許以控制方式或以"編程"方式執(zhí)行材料的釋 放的設(shè)備。
在一個實施例中，該設(shè)備還包括輸入裝置，用于接收指示至少一 個空間投遞區(qū)域和要在該至少 一 個空間投遞區(qū)域被釋放的材料的類型 的指令。
因而，如果所述指令(其例如可以是簡單命令、條件和循環(huán)命令) 是手動指令，則該設(shè)備的操作員可以手動地輸入該材料要被釋放的期 望位置和要在不同的空間位置被釋放的材料的量或組合。如果通過軟 件代碼指定該指令，則提供非常先進(jìn)的方式來控制材料的釋放，其中 對空間位置以及在某些位置處的各種材料的量和/或混合提供完全控 制。通過按照定義的語法指示意味著預(yù)先指定的方式，其中編程的構(gòu) 造可以被組合成合法的"程序"。
在一個實施例中，該設(shè)備還包括
成像裝置，耦接到該控制單元，用于對超聲敏感粒子的空間分布 進(jìn)行成像，該成像產(chǎn)生表示超聲敏感粒子的空間分布的數(shù)據(jù)，其中響 應(yīng)于空間數(shù)據(jù)，該控制單元指示超聲換能器利用超聲脈沖照射位于該 至少一個空間投遞區(qū)域附近的超聲敏感粒子，控制該超聲脈沖的性質(zhì) 以使得在該至少一個空間投遞區(qū)域的材料的釋放根據(jù)與接收到的指令 一致的指令進(jìn)行。
ii因而，具有相同的聲學(xué)性質(zhì)的超聲敏感粒子可以被認(rèn)為是抽象指 令單元，其與特定聲學(xué)性質(zhì)的相同的超聲脈沖同時地相互作用。
根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及超聲敏感粒子，其包括攜帶材料的 超聲敏感粒子的子組，相同子組內(nèi)的超聲敏感粒子具有它們各自的聲 學(xué)性質(zhì)。
在一個實施例中，超聲敏感粒子的直徑小于100nm，例如小于50nm，
例如小于25mn，例如小于10nm,例如小于5nm。
但是，對于某些應(yīng)用，可能優(yōu)選地使用具有更大直徑的粒子。 在一個實施例中，相同組內(nèi)的粒子攜帶相同類型的材料。 根據(jù)又一個方面，本發(fā)明涉及超聲敏感粒子的用于將材料投遞到
細(xì)胞或組織中的用途。
本發(fā)明的各方面中的每一個都可以與其它方面中的任何一個組
合。通過參考下面描述的實施例，本發(fā)明的這些及其它方面將顯而易
見并被闡明。


下面將參考附圖僅僅通過實例的方式來描述本發(fā)明的實施例，其
中
困1示出了根據(jù)本發(fā)明的用于控制超聲敏感粒子攜帶的材料的釋 放的設(shè)備，
圖2-4描繪了由用戶接收到的命令包括將超聲敏感粒子攜帶的材 料投遞到組織或細(xì)胞的情況，
圖5 (a)和(b)示出了在掃描電子顯微照片中檢測并且利用粒度 分級器測量的單分散的微泡，
圖6示出了作為超聲壓力幅度的函數(shù)的被破壞的微泡數(shù)，
圖7示出了對于三個不同的子群，"破壞"且投遞有效負(fù)載需要 的力，和
圖8示出了根據(jù)本發(fā)明的方法的一個實施例的流程圖。
具體實施例方式
圖l示出了根據(jù)本發(fā)明的用于控制由超聲敏感粒子116-118攜帶 的材料的釋放的設(shè)備101，包括控制單元102和耦接到控制單元102
12的超聲換能器103。響應(yīng)于來自于控制單元102的控制信號，超聲換能 器103利用具有選定的聲學(xué)性質(zhì)的超聲脈沖108來照射超聲敏感粒子 110-112，以便與超聲敏感粒子相互作用，由此引起材料的釋放。超聲 敏感粒子被分成超聲敏感粒子的子組(sub-group) 110-112，子組110 -112中的每一個具有它們各自的聲學(xué)性質(zhì)。如這里所圖示的，子組的 數(shù)目是三個，其中相同的子組內(nèi)的超聲敏感粒子用字母"A" 、 "B" 和"C"來標(biāo)示。
根據(jù)本發(fā)明的材料可以是無機(jī)材料，例如基于硅的納米機(jī)器 (nanomachine)，或者可以是選自藥物材料、蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸 (DNA)、核糖核酸(RNA)、小干擾核糖核酸(siRNA)等等的有機(jī)材 料或生物材料。微泡或粒子投遞劑內(nèi)的材料可以被認(rèn)為是到細(xì)胞的"指 令"，以執(zhí)行例如制造蛋白質(zhì)或抑制特定蛋白質(zhì)或代謝途徑的功能。 因此，通過將多個"指令"合并到不同組的微泡上，其中每組具有它 自己的激活條件，可以設(shè)計由復(fù)雜指令集組成的"程序"，可以使用 具有空間和時間控制這兩者的超聲來"執(zhí)行"該程序.
該設(shè)備可以被應(yīng)用在細(xì)胞培養(yǎng)中、在活體外、在活體內(nèi)或在例如 用于醫(yī)療或非醫(yī)療治療的細(xì)胞培養(yǎng)中。
響應(yīng)于來自于控制單元102的控制信號，超聲換能器103發(fā)出選 定的特定聲學(xué)性質(zhì)的聲波，以使得其與超聲敏感粒子(USP) 116-118 的特定組110-112相互作用。該相互作用引起此特定組內(nèi)的超聲敏感 粒子變?yōu)榧せ畹?，從而引起此特定組內(nèi)的超聲敏感粒子116-118攜帶 的材料的釋放。舉例來說，超聲脈沖108的聲學(xué)性質(zhì)可以是脈沖108 的頻率，并且不同組的性質(zhì)可以是不同的共振頻率。因而，來自于控 制單元102的控制信號可以是將超聲換能器103的頻率調(diào)諧到對應(yīng)于 特定組(例如組B)的共振頻率的頻率。代替使用共振頻率作為性質(zhì)， 性質(zhì)也可以是超聲脈沖的(工作循環(huán))的持續(xù)時間或壓力幅度。
因此，上述過程可以被認(rèn)為是生物計算，其中超聲聲學(xué)性質(zhì)和超 聲敏感粒子可以被認(rèn)為是計算指令，其中軟件和生化粒子(BCP)材料 可以被認(rèn)為是"數(shù)據(jù)"。因而，通過投遞超聲脈沖以激活并且因此釋 放BCP材料，使用超聲敏感粒子是啟用硬件。因此，生物計算由利用 超聲脈沖的投遞激活不同的超聲敏感粒子組成。開始示例 輸入
指令被編碼為與超聲敏感粒子相互作用的具有多個聲學(xué)性質(zhì)的 超聲脈沖的組合效應(yīng)頻率(F)、占空比(D)、壓力幅度(P)、波 形(W)、位置(L)、USP粒子。"指令"是四元的I = (F，D，P，W，L，USP)。
數(shù)據(jù)生物化學(xué)有效負(fù)栽、BCP。對于給定生物粒子，存在可以攜 帶該負(fù)載或可以4艮接近于BCP的USP的范圍。
輸出
輸出讀取輸出是使用成像設(shè)備執(zhí)行的，該成像設(shè)備是整個超聲 生物計算系統(tǒng)的一部分。該讀取可以使用超聲成像模式以及光學(xué)成像 模式。 一個可能性是具有熒光示蹤的分子，其被激活作為指示器構(gòu)造 的一部分。
此方法產(chǎn)生人工基因構(gòu)造，其將所關(guān)注的轉(zhuǎn)錄(transcript)的 調(diào)節(jié)區(qū)域耦接到光可激發(fā)的生物發(fā)光(熒光)蛋白質(zhì)的編碼序列。它 們"報告"或充當(dāng)用于表達(dá)該轉(zhuǎn)錄的代理，該轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)區(qū)域已被熔 合到對于熒光蛋白質(zhì)編碼的DNA序列。可以間接地推斷出特定基因的 轉(zhuǎn)錄裕度，因為蛋白質(zhì)產(chǎn)物的數(shù)量被理解為指示轉(zhuǎn)錄裕度。如果存在 更多的轉(zhuǎn)錄，則存在更多的蛋白質(zhì)，其導(dǎo)致更多的熒光。通過在利用 適當(dāng)波長的光激發(fā)之后測量熒光的強(qiáng)度，我們具有可讀的(在成像意 義上)數(shù)據(jù)，其反映本來的基因在細(xì)胞內(nèi)的條件下如何運(yùn)轉(zhuǎn)。
編程結(jié)構(gòu)
起始語句
這是編程指令集中的第一指令的執(zhí)行。在很多情況下，不需要特 定的起始指令。
一個可能性是具有特定的初始化語句。其目標(biāo)是通過執(zhí)行驗證系 統(tǒng)是可用的(F，D，P，W，L，USP)來方便釋放第一組BCP類型的粒子。
賦值語句
因此，引起B(yǎng)CP的釋放和激活的特定(F，D，P，W，L，USP)處的超聲 脈沖的單釋放等價于"A-value"形式的基本"賦值語句"。在這種情況下，F(xiàn)代表特定頻率，D代表占空比，P代表幅度壓力，W代表特定 波形，L代表超聲要被投遞的位置，USP代表超聲敏感粒子-具體的分 子種類。
條件語句
條件語句具有通用形式 if (A)，則 執(zhí)行(B) else
執(zhí)行(C ) end
這里，條件語句A可以是釋放BCP，其引起生物響應(yīng)，其中報告分 子被激活并且可用于讀出。條件語句A可以由用于化驗的指示器基因 組成，以表達(dá)所關(guān)注的基因(例如ErbB2)。想要獲得ErbB2陽性病人 的活體內(nèi)診斷，來代替采取活體檢查并且執(zhí)行熒光原位雜化法并且單 獨地獲得乳腺的超聲成像診斷試驗。
使用直接附著于所關(guān)注的基因以產(chǎn)生基因融合的構(gòu)造 GFP+ErbB2。融合的基因?qū)⒁幱谙嗤拇龠M(jìn)劑下并且被轉(zhuǎn)錄在一起。 產(chǎn)物是單個多肽鏈。優(yōu)選的是，兩蛋白質(zhì)被適當(dāng)?shù)剞D(zhuǎn)化并且形成適當(dāng) 地折疊成活性構(gòu)造的蛋白質(zhì)。還假定，即使兩蛋白質(zhì)是融合蛋白質(zhì)的 一部分，兩蛋白質(zhì)也將是活性的，并且以它們的基質(zhì)相接。在我們的 情況下，當(dāng)建立DNA構(gòu)造時，插入一段DNA，其對于GFP和ErbBZ之間 的靈活多肽連接器區(qū)域編碼。用這樣的方式，指示器(GFP)和基因產(chǎn) 物(ErbB2)將以最小的方式相互作用。
執(zhí)行條件語句A，然后在讀取GFP指示器構(gòu)造的結(jié)果時，將知道 ErbB2是否是過多的。已知來自于ErbB2的生長促進(jìn)信號被有組織地發(fā) 送一促進(jìn)細(xì)胞的侵入、存活和血管生成。如果是，則執(zhí)行語句B:釋放 對于B-BCP物種的有效負(fù)栽。該有效負(fù)載可以是抵消ErbB2的過表達(dá) 的藥物Trastuzumab,還已知為商標(biāo)名稱Herceptin (著名的乳腺癌 藥物)。這是對HER2/neu ( erbB2 )受體發(fā)生作用的人化的單克隆抗體。 否則，通過語句C的激活釋放一般的藥物.重要的是，要知道應(yīng)該釋 放herceptin還是另一種藥物，因為它是非常昂貴的藥物，并且僅僅大約30%的病人對它有反應(yīng)。 循環(huán)結(jié)構(gòu)
While循環(huán)語句形式 While ( D) 執(zhí)行(E ) end
這類語句可以被給定為多個超聲脈沖，其執(zhí)行(一個或多個)E語句 直到指令(語句D)的讀出結(jié)果評價為真。
一個例子是執(zhí)行E中的指令類型，該指令對應(yīng)于管理特定藥物的 投遞直到出現(xiàn)診斷分子(即D評價為真)。
停止結(jié)構(gòu)
重要的是，具有這樣的指令如果某個讀出結(jié)果指示處理過程沒 有產(chǎn)生預(yù)期結(jié)果，則將停止任何類型的計算，并且中斷程序的整體執(zhí) 行?？梢越Y(jié)合以普遍存在的方式起作用的生物化學(xué)粒子利用特定的 (F， D， P， W， L， USP )來執(zhí)行此指令。
結(jié)束示例
在一個實施例中，設(shè)備101還包括輸入裝置104和成像裝置105。 輸入裝置104可以包括用于從用戶113接收關(guān)于例如期望的空間投遞 區(qū)域和要在該期望的空間投遞區(qū)域120被釋放的材料類型的命令的裝 置。這可以通過例如鍵盤命令或通過鼠標(biāo)命令或通過語音識別系統(tǒng)等 來完成。輸入裝置104也可以包括盤驅(qū)動器、硬盤等，其中存儲有軟 件代碼或從例如CD盤接收預(yù)編程的指令114，用于指示控制單元102 執(zhí)行各個空間區(qū)域處的材料的釋放。這些指令可以例如包括要被投遞 到給定空間位置的材料的量、要被在給定位置處給出的不同材料的混 合等等。
這些命令碼然后被實現(xiàn)為到控制單元102的控制命令。成像裝置 105用來檢測超聲敏感粒子的空間分布，其中該檢測可以基于較低的機(jī) 械指標(biāo)(低壓)超聲的使用。這些空間數(shù)據(jù)將被用作控制單元102的 輸入數(shù)據(jù)，以便提供可信的控制，即知道超聲敏感粒子116-118是否 位于所述給定位置120處。因而，如果來自于用戶的命令說組B (超聲敏感粒子B)攜帶的材料B將在區(qū)域X被釋放，隨后是組A (超聲敏感 粒子A)攜帶的材料A，則成像裝置105將最初使用唯一的信號109檢 測這兩組的超聲敏感粒子是否位于區(qū)域X 120處。如果回答為是，則 超聲換能器103利用具有例如與組B的共振頻率對應(yīng)的(或在窄頻率 間隔內(nèi))頻率的超聲脈沖照射位于區(qū)域X 120附近的超聲敏感粒子， 以及在例如所有的材料A已被釋放之后，控制單元102指示超聲換能 器103將它的頻率調(diào)諧到與組A的共振頻率對應(yīng)的頻率。顯然，這要
求不同的子組內(nèi)的超聲敏感粒子已被構(gòu)造為具有預(yù)先定義的性質(zhì)，以 使得例如組A內(nèi)的超聲敏感粒子具有"性質(zhì)A"(例如，優(yōu)選較窄的給 定頻率范圍內(nèi)的共振頻率)，組B內(nèi)的超聲敏感粒子具有"性質(zhì)B"等 等。
在一個實施例中，成像裝置105連續(xù)地監(jiān)視是否已經(jīng)遵循命令。 參考上述例子，成像裝置105將監(jiān)視組B內(nèi)的所有超聲敏感粒子是否 已被分解(假定所述命令指定投遞區(qū)域X處的所有粒子B將被分解)。 直到來自于成像裝置(Im-M)105的數(shù)據(jù)表明組B內(nèi)的所有超聲敏感粒 子都已被分解，控制單元才指示超聲換能器103將它的頻率調(diào)諧到與 組A的共振頻率對應(yīng)的頻率。
圖2-4描述上面提到的情形，其中所述命令包括將材料投遞到例 如組織或細(xì)胞120。圖2示出了三個組位于組織/細(xì)胞120附近，圖3 示出了組B攜帶的材料已被投遞到該組織，以及圖4示出了組A攜帶 的材料隨后已被投遞到該組織。
超聲敏感粒子可以是單分散的微泡。使用這樣的粒子的優(yōu)點是它 們可以被制作成具有非常窄的大小分布。(ShiWT， B6hmerM， de Winter S， Steenbakkers J， Emmer M， van Wamel A, de Jong N， Hall CS. Ultrasonic characterization of novel monodispersed contrast agents. Proceedings of 2006 IEEE Ultrasonics Symposium. 第 301-304頁(Session 2D-5).
圖5a和b示出了在掃描電子顯微鏡照片(圖5a)中檢測的并且利 用粒度分級器(圖5b)測量的單分散的微泡，其中x軸指示粒子直徑。 示出了微泡的兩種不同的制備，使用Shi WT等人的參考文獻(xiàn)中描述的 方法制備的plga微泡，以及已被冷凍干(凍干)且在溶液中復(fù)原的類 似的微泡群。因此，圖5 (a)中的粒子直徑或粒子大約為l2-1、m。
17此單分散性導(dǎo)致微泡群在窄頻率范圍內(nèi)共振。因而，通過產(chǎn)生具有不 同大小的不同的組，可以定義所述具有不同性質(zhì)的子組，即在此特定 情況下具有不同的共振頻率的子組。第二優(yōu)點是對微泡的殼體厚度的 精細(xì)控制。通過精細(xì)地控制大小分布并且含有規(guī)定量的殼體材料，可
以控制殼體厚度并且構(gòu)成非常緊密的容差(參見Shi WT等人的文獻(xiàn))。 然后殼體的厚度控制其中整個微泡群急劇地從穩(wěn)定轉(zhuǎn)變?yōu)闅?即， 材料的釋放)的外部施加的壓力的閾值。
圖6示出了作為超聲壓力幅度的函數(shù)而被毀壞的微泡的數(shù)目(x軸 是脈沖的機(jī)械指標(biāo)，y軸是事件計數(shù))。如這里所示，微泡示出了特定
壓力下的急劇轉(zhuǎn)變。
圖7示出了作為環(huán)繞殼體的厚度的函數(shù)的"破壞"且投遞三個不 同的微泡子群(一個用圓圈標(biāo)示， 一個用三角形標(biāo)示， 一個用正方形 標(biāo)示)的有效負(fù)載所需的力。注意，通過仔細(xì)選擇殼體厚度，可以選 擇離散的超聲壓力場從而投遞有效負(fù)載。因此，微泡的毀壞則可以用 來將例如任何相關(guān)的藥物或基因材料投遞到特定的投遞區(qū)域(例如組 織)。因而，超聲可以用于管理對微泡子組的隨時間變化的壓力場， 以控制例如任何附著治療的指定空間和時間投遞。
圖8示出了根據(jù)本發(fā)明的方法的一個實施例的流程圖。
在此實施例中，步驟(Sl) 801- (S2 ) 803可以被認(rèn)為是制備超聲 敏感粒子的子組，其中步驟(Sl) 801涉及提供所述超聲敏感粒子的子 組，其中相同子組內(nèi)的粒子優(yōu)選地共享共同的聲學(xué)性質(zhì)，步驟(S2) 803涉及將材料"附著"或"合并，，到超聲敏感粒子，優(yōu)選地使得相同 子組內(nèi)的粒子攜帶相同類型的材料。在一個實施例中，超聲敏感粒子 是具有殼體結(jié)構(gòu)的微泡，其中微泡的物理性質(zhì)選自殼體厚度、殼體大 小、殼體的直徑、殼體的幾何形狀、粒子的數(shù)目密度及其組合。超聲 敏感粒子也可以選自納米粒子、脂質(zhì)體、熱激蛋白質(zhì)等等。超聲敏感 粒子攜帶的材料可以是生物材料，其選自藥物材料、蛋白質(zhì)、脫氧核 糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、小干擾核糖核酸(siRNA)及其組 合。其它材料可以包括人工構(gòu)造，例如納米粒子、納米結(jié)構(gòu)、或者自 治的或制導(dǎo)的納米機(jī)器。
在一個實施例中，相同子組內(nèi)的超聲敏感粒子的各自的聲學(xué)激活 性質(zhì)是共同的共振頻率或共振頻率范圍。因而，特定頻率或有限頻率范圍內(nèi)的超聲敏感粒子的聲學(xué)激活性質(zhì)對應(yīng)于可以根據(jù)預(yù)先指定的 "程序，，給出的指令代碼。存在已定義的包括這種編程范例的語法和 語義的語法。在編程語言中，語法是指可以組合符號以產(chǎn)生形式良好 的程序的方式。語法提供構(gòu)成適當(dāng)?shù)闹噶畹母鞣N表達(dá)的結(jié)構(gòu)描述。在 此特定情況下，語法將指通過預(yù)先定義的超聲敏感粒子的性質(zhì)和超聲 脈沖的性質(zhì)適當(dāng)形成指令。語義描述執(zhí)行程序時的計算機(jī)的行為。可 以通過程序的輸入和輸出之間的關(guān)系來描述此行為，并且我們將進(jìn)一 步在該文本中提供一個例子。
在步驟(S3 ) 805中，如果在活體內(nèi)使用該方法的話，則或者一起 管理超聲敏感粒子，或者在隨后的管理中例如通過靜脈內(nèi)或動脈注射 來管理。
在步驟(S4 ) 807中，從用戶接收到命令，該命令指示至少一個空 間投遞區(qū)域和要在該至少一個空間投遞區(qū)域被釋放的材料的類型。
在步驟(S5 ) 809中，將超聲敏感粒子的空間分布成像。當(dāng)成像數(shù) 據(jù)指示超聲敏感粒子位于空間投遞區(qū)域附近時，根據(jù)接收到的命令輻 射超聲敏感粒子(S6) 811。
執(zhí)行迭代813，其中使用成像來檢查命令是否已被完成。成像設(shè)備 可以從超聲以及從光學(xué)讀數(shù)中接收圖像，如同在光聲成像的情況下一 樣。例如，如果用戶命令指定材料B將被投遞到給定投遞區(qū)域的目標(biāo) 組織，隨后是材料A (參見圖2-4)，則該成像將示出是否仍然存在一 些包括剩下的材料B的超聲敏感粒子。如果存在一些剩下的，則重復(fù) 步驟(S6) 811，否則第一命令集已被完成(S7) 815，并且執(zhí)行接收 到的隨后的命令集，例如將材料A投遞到目標(biāo)區(qū)域(也參見圖4)。
闡述公開的實施例的某些特定細(xì)節(jié)是為了說明而不是限制的目 的，以便提供對本發(fā)明的清晰且徹底的理解。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員 應(yīng)該理解，在不明顯脫離本發(fā)明的范圍的情況下，可以以不精確遵循 這里闡述的細(xì)節(jié)的其它實施例來實踐本發(fā)明。此外，在此上下文中， 為了簡明清楚，公知設(shè)備、電路和方法的詳細(xì)描述已被省去以避免不 必要的細(xì)節(jié)和可能的混淆。
權(quán)利要求中包括附圖標(biāo)記，但是，包括附圖標(biāo)記僅僅是為了清楚 的目的，并且不應(yīng)該將其理解為限制權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1、一種控制由超聲敏感粒子(116-118)攜帶的材料的釋放的方法，所述釋放是通過利用超聲脈沖(108)照射所述超聲敏感粒子(116-118)引起的，所述超聲脈沖具有選定的聲學(xué)性質(zhì)以便與所述超聲敏感粒子(116-118)相互作用，由此引起所述材料的釋放，其中所述超聲敏感粒子(116-118)包括超聲敏感粒子的子組(110-112)，相同的子組(110-112)內(nèi)的超聲敏感粒子具有它們各自的聲學(xué)性質(zhì)，使得各個子組獨立地與所述超聲脈沖(108)相互作用。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，超聲敏感粒子的相同子組 (110-112)內(nèi)的超聲敏感粒子(116-118)攜帶相同類型的材料。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，超聲敏感粒子(116-118) 的子組(110-112)包括其中包含所述類型的材料的微泡。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，超聲敏感粒子的子組 (110-112 )包括具有其中包含所述類型的材料的殼體結(jié)構(gòu)的微泡。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，相同子組內(nèi)的殼體結(jié)構(gòu)具 有相似的物理性質(zhì)，所述性質(zhì)對于相應(yīng)的聲學(xué)性質(zhì)是特征性的。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述物理性質(zhì)選自 -殼體厚度，-殼體大小，-殼體的直徑，-殼體的幾何形狀，-泡中的氣體的過充滿或未充滿，-相對于泡的數(shù)目的治療或惰性材料的量，-殼體的化學(xué)成分，-粒子的數(shù)目密度，和-它們的組合。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，超聲敏感粒子的子組 (110-112 )選自-具有其中包含所述類型的材料的殼體結(jié)構(gòu)的微泡， -其中包含所述類型的材料的微泡， -在其中包含所述類型的材料的溶液中的微泡，-納米粒子， -脂質(zhì)體， -熱激蛋白質(zhì)，和 -它們的組合。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，由超聲敏感粒子(116-118) 攜帶的材料是生物材料，并且該生物材料選自-藥物材料，-多糖，-脂質(zhì)，-脂肪酸，-類固醇，-蛋白質(zhì)，一酵，-脫氧核糖核酸(DNA),-核糖核酸(RNA)，-小干擾核糖核酸(siRNA)，-無機(jī)人工構(gòu)造，-納米粒子，-納米機(jī)器，-預(yù)期改變粒子的現(xiàn)有子組的成分或幾何結(jié)構(gòu)的化學(xué)品，-生物化學(xué)粒子，和-它們的組合。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，相同子組內(nèi)的超聲敏感粒 子(116-118)的各自的聲學(xué)性質(zhì)是共同的共振頻率或共振頻率范圍。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述超聲脈沖(108)的 聲學(xué)性質(zhì)選自-與子組中的一個或多個的共振頻率對應(yīng)的頻率，-超聲脈沖的壓力幅度，-超聲脈沖的持續(xù)時間，-任意波形，和-它們的組合。
11、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述材料的釋放是通過將所述材料從超聲敏感粒子的子組(110-II2)中的至少一個釋放而在 目標(biāo)組織或細(xì)胞(120)中或在其附近本地執(zhí)行的。
12、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在活體內(nèi)或在細(xì)胞培養(yǎng) 中執(zhí)行所述方法，所述方法還包括a. 接收指示至少一個空間投遞區(qū)域的至少一個命令(807 )，每個命令指示要以特定比率被釋放的至少一種類型的材料，b. 將所述超聲敏感粒子的空間分布成像(809 ),所述成像產(chǎn)生表示所述超聲敏感粒子的空間分布的數(shù)據(jù)，并且響應(yīng)于所述空間數(shù)據(jù)，c. 利用超聲脈沖照射所述至少一個投遞區(qū)域中的超聲敏感粒子 (813)，控制所述超聲脈沖的性質(zhì)以使得在所述至少一個投遞區(qū)域中的材料的釋放根據(jù)所述至少 一 個接收到的命令進(jìn)行，d. 對于每個后續(xù)的命令重復(fù)步驟b) -c)，直到已經(jīng)完成接收到的命令。
13、 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述命令還包括有關(guān)要 在給定投遞區(qū)域被投遞的材料的量或要在給定投遞區(qū)域被投遞的材料 的混合或要被釋放的材料的信息，以便修改剩余超聲敏感粒子(116-118)的聲學(xué)性質(zhì)。
14、 一種用于控制由超聲敏感粒子(116-118)攜帶的材料的釋放 的設(shè)備(101)，包括-控制單元(102),適于釋放控制信號，-超聲換能器(103)，適于耦接到所述控制單元(102),用于響 應(yīng)于來自所述控制單元(102)的控制信號利用超聲脈沖(108)來照 射所述超聲敏感粒子(116-118)，所述超聲脈沖具有選定的聲學(xué)性質(zhì) 以便與超聲敏感粒子相互作用，由此引起所述材料的釋放，其中所述超聲敏感粒子包括超聲敏感粒子(116-118)的子組 (110-112)，每一個子組具有它們各自的聲學(xué)性質(zhì)，所述超聲換能器 (103)適于利用具有子組的聲學(xué)性質(zhì)的超聲脈沖(108)照射所述超 聲敏感粒子。
15、 根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，還包括輸入裝置(104)，用 于接收指令，所述指令指示至少一個空間投遞區(qū)域和要在所述至少一 個空間投遞區(qū)域被釋放的材料的類型。
16、 根據(jù)權(quán)利要求15所述的設(shè)備，還包括成像裝置(105)，適于耦接到所述控制單元(102),用于對所 述超聲敏感粒子(116-118)的空間分布進(jìn)行成像，所述成像產(chǎn)生表示 所述超聲敏感粒子的空間分布的數(shù)據(jù)，其中響應(yīng)于空間數(shù)據(jù)，所述控 制單元(102)指示所述超聲換能器(103)利用超聲脈沖(108)照射 位于所述至少一個空間投遞區(qū)域(120 )附近的超聲敏感粒子 (116-118)，控制所述超聲脈沖的聲學(xué)性質(zhì)以使得根據(jù)接收到的指令 釋放在所述至少一個空間投遞區(qū)域的材料。
17、 超聲敏感粒子(116-118)，包括攜帶材料的超聲敏感粒子的 子組(110-112)，相同子組內(nèi)的超聲敏感粒子具有它們各自的聲學(xué)性 質(zhì)。
18、 根據(jù)權(quán)利要求17所述的超聲敏感粒子，其中，超聲敏感粒子 的直徑小于100nm，例如小于50nm，例如小于25nm，例如小于10nm， 例如小于5nm。
19、 根據(jù)權(quán)利要求17所述的超聲敏感粒子，其中，相同組內(nèi)的粒 子攜帶相同類型的材料。
20、 根據(jù)權(quán)利要求17所述的超聲敏感粒子用于將材料投遞到細(xì)胞 或組織中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及控制由超聲敏感粒子攜帶的材料的釋放的方法和設(shè)備，所述釋放是由利用超聲脈沖照射超聲敏感粒子引起的，所述超聲脈沖具有選定的聲學(xué)性質(zhì)以便與所述超聲敏感粒子相互作用，由此引起材料的釋放。所述超聲敏感粒子包括超聲敏感粒子的子組，相同子組內(nèi)的超聲敏感粒子具有它們各自的聲學(xué)性質(zhì)，使得各個子組獨立地與所述聲波相互作用。
文檔編號A61B8/00GK101631501SQ200880007749
公開日2010年1月20日 申請日期2008年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月9日
發(fā)明者C·S·霍爾, C·T·陳, N·迪米特羅瓦 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司