專利名稱：：穩(wěn)定的藥物組合物及其制備和使用方法穩(wěn)定的藥物組合物及其制備和使用方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明一般涉及穩(wěn)定的藥物組合物以及制備和使用所述組合物的方法。特別地，本發(fā)明涉及含有抗組織胺藥或肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑的穩(wěn)定的眼科用組合物，及其制備和使用方法。眼科用組合物可用于治療和暫時(shí)性預(yù)防眼部病癥的體征和癥狀，包括過敏性結(jié)膜炎、眼癢和眼發(fā)紅。治療眼部病癥的方法包括給患有或易感眼部病癥的人類對象施用例如滴眼劑形式的眼科用組合物。眼科用組合物還可用于治療干眼癥，包括炎性干眼癥?？墒褂没虿皇褂梅栏瘎⒀劭朴媒M合物配制成單劑量或多劑量單位，并可通過混合各種成份制備眼科用組合物?？蓪⑺鼋M合物包裝成單劑量或多劑量形式，例如密閉的瓶、試管、或其他例如由玻璃或塑料制成的容器。在某些情況下，用于所述眼科用組合物的包裝可以不含或基本上不含抗氧化劑(例如，如US6,455,547和US6,576,649中所描述的組合物中所使用的那樣)。典型地，所述組合物以滴劑的形式施用，每天一或多次將一或多滴所述組合物施用于患有或易感眼部病癥的對象的眼睛，盡管所述組合物的施用頻率可取決于多種因素(包括特定組合物的組成和所述組合物所適用的病癥)。眼科用溶液可含有緩沖劑、各種表面活性劑、穩(wěn)定劑、等滲劑以及有助于使所述眼科用組合物對使用者而言更舒適的類似制劑。通常，所述眼科用溶液含有這些制劑及類似制劑以在預(yù)設(shè)的或期望的使用期限里維持可預(yù)計(jì)的效力水平?？梢砸缶S持眼科用溶液的效力和穩(wěn)定性以滿足各種聯(lián)邦健康與安全規(guī)則的要求，例如貨架期測試、無菌度等。例如，可要求在眼科用溶液的容器上標(biāo)注有效期，這可以根據(jù)活性成分的穩(wěn)定性和該配制劑的其他內(nèi)在條件以及該產(chǎn)品的環(huán)境暴露情況進(jìn)行預(yù)測。盡管穩(wěn)定劑在維持該配制劑的特性上是有效的，但卻常常是不需要的成份，因?yàn)樗鼈兛梢栽谧罱K使用者中引起不良副作用或促進(jìn)該配制劑中活性劑的降解。對于眼科用溶液的效力和商業(yè)化具有特殊重要性的是溶液穩(wěn)定性。溶液穩(wěn)定性可以取決于存在于配制劑中的全部化合物的相互作用以及溫度和pH。眼科用組合物典型地總是具有從4到6的pH。pH值的目標(biāo)通常是為了提供給最終使用者提供最少量的不舒適的特定水平或范圍。常規(guī)地，將緩沖劑(例如，包括檸檬酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、碳酸氫鹽、鈉鹽、鉀鹽等的緩沖劑，或具有內(nèi)在的抗微生物特性的緩沖劑例如硼酸鈉緩沖劑)用于獲得和維持所述組合物所需的pH，和/或添加酸或堿以調(diào)節(jié)所述組合物的pH至所需水平。然而，當(dāng)在存在緩沖劑的條件下進(jìn)行配制時(shí)，其他某些藥學(xué)上有效的活性劑會(huì)發(fā)生降解。此外，眼科用組合物可以包括多種活性劑。在這種情形下，由于活性劑的組合的一些不穩(wěn)定性或其他相互作用例如與某種緩沖劑的相互作用，要滿足特定的貨架期目標(biāo)或聯(lián)邦調(diào)控要求是困難的或者是不經(jīng)濟(jì)的。這可以是一些化學(xué)反應(yīng)性或者化合物或其鹽的不相容性的結(jié)果，例如，這些情況導(dǎo)致一或多種活性劑的降解。這種降解縮短了溶液的貨架期并可使得該配制劑變得無藥學(xué)活性或不符合聯(lián)邦調(diào)控要求。因此，希望在眼科用組合物中配制活性劑，其中所述活性劑的效力維持的吋間延長。此外，還希望提供這樣的組合物，其活性劑維持的時(shí)間延長。概述一般地，本發(fā)明提供包含至少一種活性成分的藥物組合物，其中所述組合物具有低的初始pH，所述組合物中的至少一種活性成分的穩(wěn)定性維持的時(shí)間延長。本發(fā)明申請人出乎意料地發(fā)現(xiàn)一或多種活性制劑的組合物可以在相對低的初始pH進(jìn)行配制，所述活性制劑之后在所述組合物中具有格外好的穩(wěn)定性。一方面，所述組合物包含至少一種眼科用活性劑或成分。另一方面，所述組合物是局部組合物。另一方面，所述活性劑或成分包含酮替芬或其鹽。另一方面，所述組合物包含(a)酮替芬或其鹽；和(b)萘甲唑啉或其鹽。另一方面，本發(fā)明提供制備穩(wěn)定的藥物組合物的方法，其中所述組合物的至少一種活性成分的穩(wěn)定性維持的時(shí)間延長。該方法包括(a)將包含所述至少一種活性成分的多種材料與載體混合形成混合物；和(b)用pH調(diào)節(jié)材料將所述混合物的pH調(diào)節(jié)至低于或等于5，從而生成具有所述穩(wěn)定性的組合物。另一方面，所述組合物包含(3)濃度為從約0.001%至約0.2%(重量/體積或"w/v")的酮替芬或其鹽；(b)濃度為從約0.001%至約0.2%(w/v)的萘甲唑啉或其鹽；和(c)水。另一方面，所述多種材料進(jìn)一步包含張度調(diào)節(jié)劑。另一方面，所述多種材料進(jìn)一步包含能夠?qū)⑺鼋M合物的pH維持在低于或等于約5的緩沖劑。另一方面，所述方法包括將所述組合物的pH調(diào)節(jié)至介于4.3和4.8之間的值。另一方面，所述方法生成所述組合物，當(dāng)將所述組合物保持于40°C和20%的相對濕度("RH")條件下至少10天，其pH可以維持在介于約4.3和約4.8之間的值。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種制備穩(wěn)定的眼科用組合物的方法。所述方法包括(a)制備包含(1)濃度為從約0.001%至約0.2%的酮替芬或其鹽；(2)濃度為從約0.001%至約0.2%的萘甲唑啉或其鹽；(3)濃度為從約2%至6%的甘油；和(4)水的混合物；和(b)調(diào)節(jié)所述眼科用組合物的pH至位于從約4.3至約4.8的范圍內(nèi)的值，以提供所述穩(wěn)定的眼科用組合物，其中所述眼科用組合物的pH于40°C和20%的相對濕度至少10天維持在所述范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種制備穩(wěn)定的水性酮替芬組合物的方法。所述方法包括將包含酮替芬或其鹽的水性組合物與pH調(diào)節(jié)劑混合，以生成具有介于4.8和5之間的pH的混合物，其中所述混合物基本上不含緩沖劑。所述方法還包括使得所述混合物的pH調(diào)節(jié)至介于4.3和4.8之間；從而提供所述穩(wěn)定的水性酮替芬組合物，使得不超過約10%的所述酮替芬在40°C和20%的相對V顯度的條件下降解。8發(fā)明詳述除非特別說明，如本申請所用，組合物的組分或成分的濃度由所述組合物的總體積中的組分或成分的質(zhì)量表示(即g/mL)，并典型地以百分比來表示。例如，P/。的濃度意指每100mL所述組合物中有l(wèi)g。一般而言，本發(fā)明提供分別包含至少一種活性成分的多種藥物組合物，其中所述組合物具有低的初始pH且所述組合物中的至少一種活性成分的穩(wěn)定性維持的時(shí)間延長。一方面，所述組合物包含至少一種眼科用活性劑或成分。另一方面，所述組合物是局部組合物。另一方面，所述活性劑或成分包含酮替芬或其鹽。另一方面，所述組合物包含(a)酮替芬或其鹽；和(b)萘甲唑啉或其卦另一方面，本發(fā)明提供制備穩(wěn)定的藥物組合物的方法，其中所述組合物中的至少一種活性成分的穩(wěn)定性維持的時(shí)間延長。所述方法包括(a)將包含所述至少一種活性成分的多種材料與載體混合形成混合物；和(b)用pH調(diào)節(jié)材料將所述混合物的pH調(diào)節(jié)至低于或等于5，從而生成具有所述穩(wěn)定性的組合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物中的至少一種活性成分的穩(wěn)定性在制成所述組合物后維持至少10天。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該延長的期間為至少1個(gè)月。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該延長的期間為至少2、3、4、5、6或12個(gè)月，或更長。在另一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)少于約20%(或可選地，在一些具有其他活性成分的實(shí)施方式中，少于15%，或少于10%，或少于5%)(按重量計(jì))的活性成分在所述期間類降解或改變時(shí)，所述活性成分的穩(wěn)定性得以維持。一方面，本發(fā)明的組合物是水溶液。另一方面，本發(fā)明的組合物是水包油乳狀液。另一方面，本發(fā)明的組合物可以滴劑的形式施用于眼并在接觸眼部環(huán)境后變得更有粘性。另一方面，本發(fā)明的組合物另一方面是凝膠。另一方面，本發(fā)明提供了穩(wěn)定眼科用組合物的方法。所述方法包括(a)制備至少一種眼科用活性劑和水的溶液，和(b)將所述眼科用組合物的pH值調(diào)節(jié)至5或更低。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法提供溶液穩(wěn)定性。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法提供能給所述組合物的使用者提供舒適的眼科用組合物。如本申請所用，術(shù)語"活性劑"或"活性成分"指當(dāng)施用于對象(人或動(dòng)物)時(shí)，通過局部和/或全身性作用引起所需的藥理和/或生理效應(yīng)的化合物或組合物。酮替芬、酮替芬鹽、萘甲唑啉和萘甲唑啉鹽是可用于配制本發(fā)明的眼科用組合物的活性劑的非限制性實(shí)例。如本申請所用，術(shù)語"折點(diǎn)濃度"一般被定義為在某溫度下不足以在給定的時(shí)間期間維持包含一或多種活性劑的溶液的pH的緩沖劑的濃度。舉例來說，用于酮替芬鹽溶液的擰檬酸鹽緩沖劑的折點(diǎn)濃度是當(dāng)該水溶液保持在40。C和20。/。的相對濕度下至少10天時(shí)允許其pH值降低的檸檬酸鹽的濃度。如本申請所用，短語"沒有或基本上沒有緩沖劑"指缺乏緩沖劑的組合物或緩沖劑的量少于該緩沖劑的折點(diǎn)濃度的組合物。當(dāng)用緩沖液進(jìn)行配制時(shí)，可以對只包含活性劑或還包含其他成分的水性眼科用組合物的pH值進(jìn)行控制。然而，僅獲得包含活性劑的穩(wěn)定的預(yù)定pH值可能不足以維持所述眼科用組合物的活性成分的穩(wěn)定性和/或眼部舒適度。例如，當(dāng)使用某些緩沖劑時(shí)，富馬酸酮替芬在儲存時(shí)會(huì)降解。希望提供儲存時(shí)其pH不超過約5的眼科用組合物。特別地，當(dāng)以超過5的初始pH值制備某些包含酮替芬或酮替芬鹽作為活性劑的水性眼科用組合物時(shí)，會(huì)發(fā)生酮替芬的快速降解、pH變化和/或眼部不舒適增加。例如，酮替芬配制劑可以在5.5的初始pH制備，具有約470mOsm/kg的重量摩爾滲透壓濃度，然而這種配制劑可以完全化學(xué)降解并改變?yōu)檩^低的pH，這將在使用者中引起不可接受的眼部刺激。此外，向前述的配制劑添加緩沖劑以穩(wěn)定所述配制劑的pH可以提供pH穩(wěn)定性但是不能提供化學(xué)穩(wěn)定的溶液。更可能地，緩沖劑的存在將在實(shí)際上加劇所述配制劑的降解和眼部不舒適。最初以高于5的pH值配制的包含酮替芬或其鹽的經(jīng)緩沖的水性眼科用組合物維持其起始pH值但快速地降解，例如于55°(:/20%的相對濕度條件下一周后最初在pH6.5配制的溶液中85M的酮替芬降解。相反，具有相同初始10pH值的未經(jīng)緩沖的酮替芬溶液的pH隨時(shí)間改變?yōu)檩^低的pH值，在一些情形況中，達(dá)到低于4.5;且這樣的溶液維持其化學(xué)穩(wěn)定性的程度較經(jīng)緩沖的溶液更高。一般地，初始pH值為6.5、6、5.5或5的經(jīng)緩沖的酮替芬溶液導(dǎo)致酮替芬降解遠(yuǎn)超過存在于溶液中初始量的10%，然而，無緩沖液、初始pH值低于約5的溶液使得酮替芬降解少于10%。鑒于緩沖溶液促進(jìn)活性劑例如酮替芬的降解的趨勢，進(jìn)行試驗(yàn)以確定活性劑的低pH溶液是否可以用降低水平的緩沖劑加以穩(wěn)定。進(jìn)行試驗(yàn)以首先確定酮替芬溶液的折點(diǎn)緩沖液濃度。因此，制備了具有較低的初始pH值或低于折點(diǎn)緩沖液濃度的量的緩沖液的配制劑并證明這樣的配制劑可以為眼科用組合物提供水性酮替芬穩(wěn)定性。另一方面，認(rèn)識到較低的pH值將需要與眼部舒適相平衡。因此，制備了具有低的初始pH值和/或較低的緩沖液濃度的配制劑，測試其藥物穩(wěn)定性、pH穩(wěn)定性和眼部舒適度，發(fā)現(xiàn)溶液穩(wěn)定性和眼部舒適度都令人滿意。通常，發(fā)現(xiàn)這些結(jié)果與酮替芬配制劑中的額外組分(例如抗發(fā)紅劑、血管收縮劑、減充血?jiǎng)⒄扯日{(diào)節(jié)劑、張度調(diào)節(jié)劑和/或防腐劑)無關(guān)。進(jìn)行額外的試驗(yàn)以確定pH變化和酮替芬降解作為眼科用組合物中初始pH、緩沖劑和緩沖液的濃度的函數(shù)?；谠囼?yàn)數(shù)據(jù)，在未經(jīng)緩沖的配制劑中，隨后是在具有低于折點(diǎn)濃度的緩沖液濃度的溶液中獲得了最佳的酮替芬穩(wěn)定性。從這些數(shù)據(jù)觀察到pH的起始值顯著地影響組合物中酮替芬的穩(wěn)定性。酮替芬或任何眼科可接受的酮替芬鹽可用于本申請所描述的方法中，盡管優(yōu)選富馬酸酮替芬。富馬酸酮替芬由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>酮替芬或酮替芬鹽可以從約0.001%至約0.2%(或可選擇地，從約0.001%至約0.1%)的濃度存在于通過本發(fā)明的方法產(chǎn)生的組合物中。在一個(gè)實(shí)施方式中，酮替芬或酮替芬鹽以從約0.01%至約0.05%，優(yōu)選從約0.01%至約0.04%，更優(yōu)選從約0.02%至約0.03%的濃度存在。在一些實(shí)施方式中，所述方法為組合物提供穩(wěn)定性，所述組合物包含使得酮替芬在組合物中的濃度為從約0.01%至約0.05%，優(yōu)選從約0.0225%至約0.0275%，更優(yōu)選約0.025%的濃度存在的酮替芬或酮替芬鹽。產(chǎn)生所述酮替芬濃度的酮替芬鹽的濃度可以快速計(jì)算出來；例如，利用在組合物中以約0.0345%的濃度存在的富馬酸酮替芬提供所述組合物中0.025%的酮替芬濃度。通過本發(fā)明的方法制備的眼科用組合物可以包括抗發(fā)紅劑，其可以減輕眼中的紅色。優(yōu)選的抗發(fā)紅劑是萘甲唑啉或其眼科上可接受的鹽例如鹽酸萘甲唑啉。其他可使用的抗發(fā)紅劑包括但不限于四氫唑啉、麻黃堿、去氧腎上腺素、羥甲唑啉、賽洛唑啉、偽麻黃堿、曲馬唑啉、其他血管收縮劑、其組合、以及其眼科上可接受的鹽(例如，鹽酸四氫唑啉).鹽酸萘甲唑啉由下式表示萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽可以從約0.001%至約0.2%(或可選擇地，從約0.001%至約0.1%)的濃度存在于通過本發(fā)明的方法產(chǎn)生的組合物中。在一個(gè)實(shí)施方式中，萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽以從約0.01%至約0.1%，優(yōu)選從約0.01%至約0.07%，更優(yōu)選從約0.02%至約0.06%的濃度存在于組合物中。在一些實(shí)施方式中，所述方法為組合物提供穩(wěn)定性，所述組合物包含使得萘甲唑啉在組合物中的濃度為從約0.02%至約0.05%的濃度存在的萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽。產(chǎn)生所述萘甲唑啉濃度的萘甲唑啉鹽的濃度可以快速計(jì)算出來；例如，利用在組合物中以約0.025%的濃度存在的鹽酸萘甲唑啉提供所述組合物中0.021%的萘甲唑啉基濃度。一方面，本申請所描述的方法為藥物組合物(例如眼科用溶液)提供穩(wěn)定性，并用張度劑調(diào)節(jié)所述藥物組合物至接近正常淚液的滲透壓，其如us6,274,626中所述的那樣相當(dāng)于2.5%的甘油溶液。以重量摩爾滲透壓濃度度量的滲透壓對于常規(guī)的眼科用溶液而言通常為從約225mOsm/kg至400mOsm/kg。然而，在一些實(shí)施方式中，為了一些希望的目的，可將所述藥物組合物配制為重量摩爾滲透壓濃度位于從約400mOsm/kg至約875mOsm/kg的范圍。特別地，如果將所述組合物配制為被使用者很好地接受，可使用這樣的重量摩爾滲透壓濃度。例如，共同轉(zhuǎn)讓的美國專利申請?zhí)?006/0148899(通過引用以其整體并入本發(fā)明)提供了具有從400mOsm/kg至875mOsm/kg的重量摩爾滲透壓濃度的眼科用溶液，發(fā)現(xiàn)其仍然為使用者提供了舒適。優(yōu)選的非離子型張度劑為甘油，盡管也可以使用其他非離子型張度劑例如尿素、山梨醇、甘露醇、丙二醇和右旋糖。在其他的實(shí)施方式中，將從2%至6%，優(yōu)選從3%至5%，更優(yōu)選約4%的濃度的甘油用作非離子型張度劑，使得所述組合物具有從約200mOsm/kg至約700mOsm/kg，優(yōu)選從約400mOsm/kg至約600mOsm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。包含酮替芬或酮替芬鹽、抗發(fā)紅劑、非離子型張度劑和水的所述方法制備的眼科用組合物可以任選地包括防腐劑。所述眼科用組合物可任選地包括緩沖劑以維持所述組合物的pH。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述眼科用組合物不含或基本上不含被常規(guī)用于獲得和/或維持藥物組合物的pH的緩沖劑。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的眼科用組合物還包含含羧基的乙烯基聚合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，這樣的聚合物包含輕微交聯(lián)的含羧基的乙烯基聚合物。用于實(shí)施本發(fā)明的交聯(lián)的含羧基的聚合物通常是本領(lǐng)域中已知的。在一個(gè)實(shí)施方式中，基于單體的總重量，這種聚合物可以由至少約90%(按重量計(jì))、優(yōu)選約95%至約99.9%(按重量計(jì))的一或多種含羧基的單乙烯化不飽和單體制備。丙烯酸是優(yōu)選的含羧基的單乙烯化不飽和單體，但是除丙烯酸外還可以使用其他不飽和、可聚合的含羧基的單體例如甲基丙烯酸、ethacrylicacid、P-甲基丙烯酸(巴豆酸)、順式-a-甲基巴豆酸(當(dāng)歸酸)、反式-a-甲基巴豆酸(順芷酸)、a-丁基巴豆酸、a-苯基丙烯酸、a-芐基丙烯酸、a-環(huán)己基丙烯酸、|3-苯基丙烯酸(肉桂酸)、香豆酸(鄰羥基肉桂酸)、傘形酸(對-羥基香豆酸)等，或用這些不飽和、可聚合的含羧基的單體替代丙烯酸。這種聚合物可以通過多官能團(tuán)功能交聯(lián)劑(優(yōu)選雙官能團(tuán)交聯(lián)劑)交聯(lián)起來。交聯(lián)的量應(yīng)足以形成不溶的聚合物顆粒，但未多到不當(dāng)?shù)胤恋K藥物的持續(xù)釋放。典型地，所述聚合物僅輕微交聯(lián)。優(yōu)選地，所含交聯(lián)劑的量為基于存在的單體的總重量的從約0.01%至約5%(按重量計(jì))，更優(yōu)選從約0.1%至約5%(按重量計(jì))，更優(yōu)選從約0.2°/。至約1°/。(按重量計(jì))。這種交聯(lián)劑包括非聚烯烴聚醚雙官能團(tuán)交聯(lián)單體例如二乙烯乙二醇、2,3-二羥基-1，5-己二烯、2,5-二甲基-1,5-己二烯、二乙烯基苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、N,N-二烯丙基甲基丙烯酰胺(N,N-diallymethacrylamide)等等。還包括通過用齒代烯烴例如溴丙烯或類似物例如多烯丙基蔗糖、多烯丙基季戊四醇等使含有至少4個(gè)碳原子和至少3個(gè)羥基的多元醇乙醚化而制備的每分子含有兩個(gè)或更多個(gè)烯基醚基團(tuán)的多烯基聚醚交聯(lián)劑，優(yōu)選含有末端CH2=C<基團(tuán)的烯基醚基團(tuán)，參見，例如US2，798,053。具有從約400至約8，00O的分子量的二烯族非親水性大體(macromeric)交聯(lián)劑(例如不溶性二丙烯酸酯和聚丙烯酸酯以及二元醇和多元醇的甲基丙烯酸酯、異氰酸酯終止的衍生自聚酯二醇、聚醚二醇或聚硅氧烷二醇的預(yù)聚物與羥烷甲基丙烯酸酯的二異氰酸酯-羥烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯反應(yīng)產(chǎn)物，等等)也可用作交聯(lián)劑，參見例如US4,192，827和US4,136,250。交聯(lián)的聚合物可由含羧基的一或多種單體作為存在的唯一的單乙烯化不飽和單體制備與一或多種交聯(lián)劑制備。優(yōu)選地，所述聚合物中按重量計(jì)達(dá)約40%(優(yōu)選從約0.0001%至約20%)的含羧基的單乙烯化不飽和單體已由一或多種不含羧基的單乙烯化單體所替換僅含有生理上或眼科上無害的成分包括丙烯酸和甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、2-乙基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸辛酯、2-羥乙基-甲基丙烯酸酯、3-羥丙基丙烯酸酯等)、乙酸乙烯酯、N-乙烯基吡咯酮等等，這種額外的單乙烯化不飽和單體的更廣泛列舉參見US4，548，990。特別優(yōu)選的聚合物是輕微交聯(lián)的丙烯酸聚合物，其中交聯(lián)的單體是2,3-二羥基-l，5-己二烯或2，3-二甲基-1，5-己二烯。優(yōu)選的商業(yè)上可獲得的聚合物包括聚卡波非(NoveonAA-1)禾口Carbopo亂14用于實(shí)施本發(fā)明的交聯(lián)的聚合物優(yōu)選通過利用常規(guī)的自由基聚合催化劑懸浮或乳化聚合所述單體至干燥的粒徑相應(yīng)的球體直徑不超過約50^im而制備，以提供相應(yīng)的球體直徑為從約l^im至約30Mm，優(yōu)選從約3^im至約20pm的干燥的聚合物顆粒。優(yōu)選地，避免使用通過機(jī)械研磨較大的聚合物顆粒至這一尺寸而獲得的聚合物顆粒。一般而言，這樣聚合物按照不同的報(bào)道具有從約250，000至約4，000,000，和從3,000,000，000至4,000,000，000的分子量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，交聯(lián)的聚合物的顆粒是單分散性的，意味著它們具有使得至少80。/。的顆粒落入10^im的主要粒徑分布帶的粒徑分布。更優(yōu)選至少卯％，最優(yōu)選至少95%的顆粒落入10拜的主要粒徑分布帶。同樣，單分散性粒徑意指有不超過20%，優(yōu)選不超過10%，最優(yōu)選不超過5。/。的顆粒的大小小于lKim。顆粒的單分散性的應(yīng)用將提供最大的粘度并增加用于給定粒徑的眼科用藥物輸送系統(tǒng)的眼停留時(shí)間。最優(yōu)選具有30nm及以下的粒徑的單分散性顆粒。窄的粒徑分布有助于好的顆粒包裝。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述眼科用組合物包含基本上由以一或多種上述交聯(lián)的含羧基的聚合物組成的聚合物組分。這意味著所述組合物中不存在將顯著影響藥物釋放譜的額外的聚合物。用作賦形劑、載體、緩和劑(demulcents)或其他非藥物相互作用型功能的聚合物和低聚物仍可包括在所述組合物中，只要藥物釋放譜不被顯著改變。然而，在這一實(shí)施方式中，除所述交聯(lián)的含羧基的聚合物外，在所述組合物中不存在實(shí)質(zhì)上影響釋放的聚合物顆粒(水不溶性聚合物)例如陽離子交換樹脂，并且典型地在所述組合物中不存在其他任何種類(可溶或不可溶)的聚合物。當(dāng)這種交聯(lián)的含羧基的聚合物存在于本發(fā)明的眼科用組合物中時(shí)，其通常以從0.5%至2%，優(yōu)選從約0.5。/。至約1.2。/。(w/v)，更優(yōu)選從約0.6%至約0.9%(w/v)的量存在。所述眼科用組合物可以包括酸或堿以調(diào)節(jié)所述組合物的pH。所述方法可用于穩(wěn)定眼科用溶液，所述溶液的pH值最初被調(diào)節(jié)使得所述眼科用組合物的pH值之后于40。C和20。/。的相對濕度條件下可維持在介于約4.3和約4.8之間至少10天?？蓪⑺鋈芤赫{(diào)節(jié)至任何pH值，使得所述眼科用組合物的pH值之后介于約4.3和約4.8之間。優(yōu)選地，所述溶液最初可被調(diào)節(jié)至具有15高于4.5或低于5.0的pH。優(yōu)選地，所調(diào)節(jié)的pH值高于此后組合物的pH值。最優(yōu)選具有約4.8的pH值的初始調(diào)節(jié)的溶液。典型地，僅需要少量的酸或堿調(diào)節(jié)所述溶液的初始pH。舉例來說，適于調(diào)節(jié)pH的酸和堿是鹽酸和氫氧化鈉。富馬酸或者富馬酸/富馬酸鈉可適于調(diào)節(jié)所述溶液的pH。只要不超過折點(diǎn)緩沖劑濃度，也可使用緩沖劑(例如包括擰檬酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、重碳酸鹽、鈉鹽、鉀鹽等的緩沖劑；或具有內(nèi)在的抗微生物特性的緩沖劑例如硼酸鈉/硼酸緩沖劑)。如果使用緩沖劑，進(jìn)一步優(yōu)選所述組合物中任何活性劑的濃度不超過10%發(fā)生降解，例如在40°(:和20%的相對濕度條件下存放至少10天不超過10%發(fā)生降解。優(yōu)選地，所述眼科用溶液不含或基本上不含緩沖劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法可用于穩(wěn)定包括防腐劑的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法可用于穩(wěn)定不包括防腐劑的組合物。當(dāng)將所述組合物包裝為多劑量單位時(shí)，優(yōu)選使用防腐劑，但如果需要(例如，是所述組合物的單劑量單位)所述組合物也可以不含防腐劑。任何防腐劑可與所述組合物一起使用。可使用的防腐劑包括Polyquad防腐劑(Alcon)、過硼酸鹽(例如，來自Ciba的過硼酸鈉)、Purite防腐劑(穩(wěn)定的二氧化氯)(Allergan)、其他季銨化合物例如苯扎氯銨、硫代水楊酸的垸基汞鹽(例如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞和硼酸苯汞)、對羥苯甲酸酯(對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu苯甲酸丙酯)、醇例(例如三氯叔丁醇、苯甲醇和苯乙醇)、胍衍生物(例如氯己定或聚六亞甲基雙胍)、等等。當(dāng)在所述組合物中使用防腐劑時(shí)，典型地以約0.005%至0.02%，優(yōu)選0.01%的濃度(盡管可以使用其他濃度)提供所述防腐劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明所描述的方法用于制備穩(wěn)定的眼科用組合物。所述方法包括制備水溶液的步驟，所述水溶液基本上由濃度為從約0.01%至約0.05%的酮替芬或酮替芬鹽、濃度為從約0.01%至約0.1%的萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽、甘油、苯扎氯銨和水組成。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述水溶液基本上由濃度為從約0.01%至約0.05%的酮替芬或酮替芬鹽、濃度為從約0.01%至約0.1%的萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽、甘油、苯扎氯銨、水和緩沖劑組成。所述方法用于通過添加pH調(diào)節(jié)劑將所述水溶液的pH值調(diào)節(jié)至低于或等于約5，并提供穩(wěn)定的眼科用組合物，當(dāng)于40°(:和20%的相對濕度條件下保存所述眼科用組合物至少10天時(shí)，該組合物的pH值可維持在介于約4.3至約4.8之間。如本申請所用，"可維持的"及其語法上的等價(jià)詞一般指能夠被確定的組合物的特性的值，該值在與所述組合物的儲存相關(guān)的時(shí)間間期里保持在確定的范圍內(nèi)或能達(dá)到特定的目標(biāo)值。舉例來說，儲存于40。C和20o/。的相對濕度條件下至少10天的眼科用組合物被確定具有對應(yīng)于規(guī)定的范圍或特定的目標(biāo)值的值，該值將是"可維持的"。根據(jù)本申請所描述的方法的可維持的值的實(shí)例包括但不限于pH、眼部舒適度和未被降解或改變的活性劑的部分的濃度。一或多種活性劑的濃度可以在儲存期間發(fā)生改變。如本申請所用，"儲存期間"指與所述組合物的制備、處理、滅菌、運(yùn)輸以及分發(fā)或銷售相關(guān)的任何時(shí)間間期。只要需要，所述組合物可以位于任意容器中或是任意形式。按照州或聯(lián)邦規(guī)則(例如，食品和藥物管理局(FDA)的條例、規(guī)則和規(guī)程)可能的要求，儲存期間還包括加速老化試驗(yàn)或其他測試。舉例來說，儲存期間包括40。C和20。/。的相對濕度條件下存放至少10天。如果活性劑的量跌至低于預(yù)定水平，所述組合物可能不能提供預(yù)期的所需的藥效。此外，眼科用組合物的貨架期可能與配制、包裝、滅菌等之后在任何給定的時(shí)間間期里剩余的活性劑的初始濃度的量相關(guān)或可通過其預(yù)測。在穩(wěn)定眼科用組合物的方法的一個(gè)實(shí)施方式中，提供從當(dāng)將所述組合物配制成所述組合物中的活性劑的初始濃度時(shí)起的時(shí)間間期之后所述組合物中的活性劑的確定濃度比例。通常，所述比例可表示為降解的百分比。例如，在儲存期間從10pg/L的初始濃度降低至8Kig/L的活性劑將有20y。的活性劑發(fā)生降解。組合物中的活性劑的濃度可通過高壓液相色譜法(HPLC)方法確定。初始濃度可對應(yīng)于貼于所述眼科用組合物所配容器、盒子或插入物(inser)的標(biāo)簽上的活性劑的規(guī)定濃度(例如，"標(biāo)示量(labelclaim)")，或?qū)?yīng)于活性劑的藥物活性濃度。活性劑的降解通常是指己發(fā)生化學(xué)變化使得所述活性劑的藥學(xué)特性降低或消除的活性劑。確定活性劑降解的量以及在已過去的時(shí)間間期后剩余的初始活性劑的濃度的方法通常是已知的。例如，通常用于確定所述活性劑的濃度的可通過檢測方法檢測的活性劑可用以確定所述活性劑的濃度相對于其初始的配制濃度是否降低。所述檢測方法僅可以測量活性劑的濃度。通過調(diào)節(jié)眼科用組合物的pH值使得所述眼科用組合物的pH值在例如40°(:和20%的相對濕度條件下存放至少10天可維持在介于約4.3和約4.8之間，這使得可能實(shí)質(zhì)上消除對緩沖劑的需求或可以使用非常低濃度的緩沖劑。假設(shè)，對使用者而言，不含或基本上不含緩沖劑的眼科用組合物改善了眼部舒適度。本申請所描述的方法可用于提供可接受的眼部舒適度的包含酮替芬的眼科用組合物，以及包含酮替芬和抗發(fā)紅劑(例如萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽)的組合物。如本申請所用，眼部舒適度是指眼科用組合物接觸使用者的眼部空間時(shí)對使用者的影響。眼部舒適度通過使用者對組合物的滴劑進(jìn)入使用者的眼的應(yīng)答來確定。舉例來說，所述應(yīng)答可以在數(shù)字標(biāo)度上進(jìn)行分級，從l到IO，l代表最不舒適，IO代表最舒適，或所述應(yīng)答可以作為可接受或不可接受的眼部舒適度的指示。在某些實(shí)施方式中，本申請所描述的方法可以用于組合物的穩(wěn)定，所述組合物也不含或基本上不含穩(wěn)定劑例如乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽、D叫uest和Desferal(例如，如US6,776，982和US6，468，548中所描述的組合物中所使用的那樣)、包含殼多糖的聚合物(例如，如美國專利申請?zhí)?003/0031718中所描述的組合物中所使用的那樣)、線性多糖化合物例如透明質(zhì)酸化合物(例如，如WO02/100437中所描述的組合物中所使用的那樣)、生物相容性聚合物/增稠劑例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、抗氧化劑、和/或除酮替芬或萘甲唑啉外的活性劑。例如，本申請所公開的方法可用于組合物的穩(wěn)定，所述組合物基本上由酮替芬或酮替芬鹽和抗發(fā)紅劑、非離子型張度劑和水組成，不含或基本上不含上述這些組分。或者，本申請所公開的方法可用于眼科用組合物的穩(wěn)定，所述組合物包含酮替芬或酮替芬鹽、萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽、非離子型張度劑、水和防腐劑，并任選地包含酸、堿或緩沖劑以調(diào)節(jié)所述組合物的pH。本申請所公開的方法可用于眼科用組合物的穩(wěn)定，所述組合物由酮替芬或酮替芬鹽、萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽、非離子型張度劑和水組成，不含或基本上不含緩沖劑。所述非離子型張度劑可以使得所述組合物具有從200mOsm/kg至700mOsm/kg，優(yōu)選從400mOsm/kg至600mOsm/kg的重量摩18爾滲透壓濃度的濃度存在。所述非離子型張度劑可以是甘油。甘油的濃度可以為約2%至約6%。甘油的濃度優(yōu)選地可以為約3%至約5%，最優(yōu)選4%。本申請所公開的方法可用于酮替芬或酮替芬鹽眼科用組合物的穩(wěn)定，使得其于40°(:和20%的相對濕度至少10天的條件下有不超過約10%的酮替芬或酮替芬鹽降解。本申請所公開的方法也可用于萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽眼科用組合物的穩(wěn)定，使得其于4(fC和20。/。的相對濕度至少10天的條件下有不超過約5%的萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽降解。此外，本申請所公開的方法可用于酮替芬和萘甲唑啉(或它們的鹽)眼科用組合物的穩(wěn)定，使得其于40°<:和20%的相對濕度至少10天的條件下當(dāng)組合在一起時(shí)有不超過約10%的酮替芬或酮替芬鹽和不超過約5%的萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽降解。實(shí)施例以下實(shí)施例是對本發(fā)明的實(shí)施方式的舉例說明，不應(yīng)解釋為對本發(fā)明的限制。盡管說明本發(fā)明的寬度的數(shù)字范圍和參數(shù)是近似值，在特定的實(shí)施例中所給出的數(shù)值仍被盡可能精確地報(bào)道。然而，任何數(shù)值都固有地包含某些不確定性，如通過在各自的度量值(例如pH)中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)差所表示的那樣，所述標(biāo)準(zhǔn)差可以被測定或估計(jì)。舉例來說，pH值將被認(rèn)為是位于士0.2的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，按照如下提供一種穩(wěn)定眼科用組合物的方法。所述方法包括制備一種溶液，所述溶液包含從約0.01%至約0.05%的濃度的富馬酸酮替芬、從約0.01%至約0.1%的濃度的鹽酸萘甲唑啉、使得所述溶液具有從200mOsm/kg至700mOsm/kg(毫滲透克分子數(shù)/kg)的重量摩爾滲透壓濃度的濃度的甘油和水?？梢蕴砑臃栏瘎?。防腐劑的濃度可以為約0.01%,然而，在適當(dāng)?shù)那樾蜗驴墒褂酶突蚋叩臐舛?。所述防腐劑可以是苯扎氯銨。通過將所述鹽與水接觸制備所述溶液。在另一個(gè)實(shí)施例中，按照如下提供一種制備穩(wěn)定的眼科用組合物的方法。所述方法包括制備一種組合物，所述組合物基本上由從約0.01%至約0.05。/。的濃度的富馬酸酮替芬、從約0.01%至約0.1%的濃度的鹽酸萘甲唑啉、使得所述組合物具有從200mOsm/kg至700mOsm/kg的重量摩爾滲透壓濃度的濃度的甘油、約0.01%的濃度的苯扎氯銨、緩沖劑和水組成。所述方法還包括調(diào)節(jié)所述組合物的pH至低于約5。通過調(diào)節(jié)所述眼科用組合物的pH，所述pH值可于40°C和20%的相對濕度條件下可維持在介于約4.3和約4.8之間至少10天。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了穩(wěn)定眼科用組合物的方法。所述方法包括制備一種組合物，所述組合物包含約0.025%的濃度的酮替芬堿、約0.02%至約0.05%的濃度的萘甲唑啉堿、約2%至6%的濃度的甘油和水。調(diào)節(jié)所述組合物的pH值，其中所述pH值可于4(TC和20%的相對濕度條件下可維持在介于約4.3和約4.8之間至少10天。所述組合物的重量摩爾滲透壓濃度為從約400mOsm/kg至約600mOsm/kg。所述組合物還可以包含濃度為約0.002M或更低的擰檬酸鹽緩沖劑。所述組合物還可以包含濃度為約0.01%的苯扎氯銨。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了穩(wěn)定眼科用組合物的方法。所述方法包括調(diào)節(jié)所述眼科用組合物的pH值至低于約5，所述組合物包含酮替芬或酮替芬鹽、抗發(fā)紅劑和水，其中在40。C和20。/。的相對濕度下存放至少10天的條件下少于10%的所述酮替芬或酮替芬鹽降解。所述酮替芬鹽可以是富馬酸酮替芬。富馬酸酮替芬可以從約0.01%至約0.05%的濃度存在。所述抗發(fā)紅劑可以是萘甲唑啉鹽，優(yōu)選鹽酸萘甲唑啉。鹽酸萘甲唑啉可以從約0.01%至約0.1%的濃度存在。在上述實(shí)施例中，可以存在甘油，優(yōu)選以約2%至約6%的濃度存在。所述組合物還可以包含濃度為約0.002M或更低的檸檬酸鹽緩沖劑，假設(shè)在40°C和20%的相對濕度下存放至少10天有不超過約10%的酮替芬降解。所述組合物還可以包含濃度為約0.005%至約0.02%的苯扎氯銨。制備具有經(jīng)調(diào)節(jié)的初始pH值、包含酮替芬和萘甲唑啉而不含或基本上不含緩沖劑的配制劑。還制備具有經(jīng)調(diào)節(jié)的初始pH范圍、具有不同緩沖劑的包含酮替芬和萘甲唑啉的對照。測試所述配制劑和對照樣本在不同的溫度和相對濕度的穩(wěn)定性。利用FisherAcumetpH儀測試所述配制劑和對照樣本的pH。使用利用酮替芬和萘甲唑啉的對照樣本的HPLC進(jìn)行所述配制劑中的活性成分的降解分析。HPLC程序利用Xterra3.5umC18，150x2.1mmID的柱(Waters,part#OOF-4114-DO)或等價(jià)物。所述梯度條件由流動(dòng)相A和流動(dòng)相B組成，流動(dòng)相A包含于2000mL水中的2mL三乙胺溶液與于甲醇中的2mL三乙胺溶液的體積比(v/v)為60:40的混合物，流動(dòng)相B包含于甲醇中的2mL三乙胺。流動(dòng)相梯度條件概括于表I中。表I用于酮替芬HPLC檢測的流動(dòng)相梯度條件時(shí)間、流動(dòng)相A流動(dòng)相B(分)(%v/v)(%v/v)010001010002050503550503610004500利用可變波長紫外光檢測器實(shí)現(xiàn)對活性成分的檢測。通過吸取10mL上述溶液并與0.1mL氫氧化鈉溶液(20w/v%)合并，然后于70。C加熱30分鐘制備降解樣本對照。冷卻后，用稀釋的HCl溶液將pH調(diào)節(jié)至4.8士0.5。利用等式(I)計(jì)算富馬酸酮替芬濃度富馬酸酮替芬(mg/mL)=,啤'xStdDilnxPstdxMa(I)AaVgKetstd其中，AKe^-樣本層析圖中酮替芬的面積；AavgK艦d-來自相等規(guī)格的酮替芬的平均面積；StdDiln=標(biāo)準(zhǔn)稀釋度；Pstd=用小數(shù)表示的標(biāo)準(zhǔn)的純度；Mst=含水系數(shù)(Moisutefactor)(例如，100-最低檢測限/100)。利用等式(II)計(jì)算鹽酸萘甲唑啉濃度-鹽酸萘甲唑啉(mg/mL)=AAwxStdDilnxPstd(H)其中，A一hsp「樣本層析圖中萘甲唑啉的面積；Aavg^一d-來自相等規(guī)格的萘甲唑啉的平均面積；StdDiln=標(biāo)準(zhǔn)稀釋度；Pstd=用小數(shù)表示的標(biāo)準(zhǔn)的純度。數(shù)據(jù)概述于表II-V中。表II描述了經(jīng)緩沖的樣本溶液A-F和未經(jīng)緩沖的配制劑G在55^C/20M的相對濕度下儲存4周的試驗(yàn)結(jié)果。l周后，從穩(wěn)定性檢測中取pH6.5和pH6的樣本(A、B、D和E)，因?yàn)闄z測結(jié)果表明酮替芬濃度已下降至低于初始的酮替芬濃度的15%。然而，這些經(jīng)緩沖的樣品(A、B、D和E)在這一周維持其初始pH值。表II樣本組合物緩沖劑緩沖劑的濃度M初始PH最終pH%檢測的酮替芬%檢測的萘甲唑啉A酮替芬/萘甲唑啉檸檬酸鹽0.026.5ND<15NDB酮替芬/萘甲唑啉擰檬酸鹽0.026.0ND<15NDC酮替芬虔甲唑啉檸檬酸鹽0.025.55.560.0NDD酮替芬/萘甲唑啉磷酸鹽0.026.5ND<15NDE酮替芬/萘甲唑啉磷酸鹽0.026.0ND<15NDF酮替芬/萘甲唑啉磷酸鹽0.025.55.560.0NDG酮替芬/萘甲唑啉無05.54.585.086.0穩(wěn)定性研究條件55。C/20。/。的相對濕度，4周ND二未測定表II表明經(jīng)緩沖的溶液C和F的初始pH值保留在其初始pH值；然而，酮替芬檢測結(jié)果表明酮替芬濃度已下降至初始的酮替芬濃度的60%。相反，22對于未經(jīng)緩沖的配制劑樣本G，其初始pH值在約l周后下降，酮替芬檢測結(jié)果表明酮替芬濃度已下降至初始的酮替芬濃度的僅85%。對未經(jīng)緩沖的配制劑樣本G的萘甲唑啉檢測結(jié)果表明萘甲唑啉濃度已下降至初始的萘甲唑啉濃度的86%。因此，與經(jīng)緩沖的對照相比較，未經(jīng)緩沖的配制劑樣本G維持了更高的酮替芬和萘甲唑啉濃度，5.5的初始pH下降至pH值4.5。表II的數(shù)據(jù)表明在使用的緩沖劑的類型(檸檬酸鹽或磷酸鹽)和活性劑的降解程度間觀察到小的區(qū)別性差異。表III<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>穩(wěn)定性研究條件55。C/20W的相對濕度，4周ND-未測定表m描述了穩(wěn)定無緩沖劑的配制的酮替芬/萘甲唑啉溶液相對于具有降低的緩沖劑濃度的對照的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。因此，4種經(jīng)緩沖的對照樣本(H-K)和未經(jīng)緩沖的配制劑(L)在55。C/20M的相對濕度條件進(jìn)行了穩(wěn)定性檢測。對照組含有降低的緩沖劑水平(低于先前對照的25%)以及5.5和5的初始pH值。未經(jīng)緩沖的配制劑L被調(diào)節(jié)至5.5的初始pH值。表III的數(shù)據(jù)表明在整個(gè)穩(wěn)定性研究期間所有經(jīng)緩沖的對照都維持各自的pH值。未經(jīng)緩沖的配制劑L的pH值從5.5的初始pH值降低至pH4.5。穩(wěn)定性測試后的組合物的初始的酮替芬和萘甲唑啉濃度的百分比檢測結(jié)果顯示在經(jīng)緩沖的樣本中發(fā)生了最大量的降解。在測試的pH值未觀察到檸檬酸鹽和磷酸鹽緩沖劑之間活性成分的降解的顯著差異。降低檸檬酸鹽或磷酸鹽緩沖劑的濃度減少了酮替芬的總的降解。當(dāng)將初始pH值調(diào)節(jié)至更低，較低濃度的磷酸鹽和檸檬酸鹽緩沖的對照的萘甲唑啉檢測回收率相對于具有較高的緩沖劑濃度的對照樣本有輕微提高。表IV<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>穩(wěn)定性研究條件55。C/20。/。的相對濕度，4周ND=未測定表IV描述了具有較低的緩沖劑濃度的額外的經(jīng)緩沖的對照M-P和未經(jīng)緩沖的配制劑Q-U。選擇緩沖劑濃度以找到折點(diǎn)濃度，緩沖液在該濃度不能隨時(shí)間維持初始的pH值。調(diào)節(jié)經(jīng)緩沖的對照M-P和未經(jīng)緩沖的配制劑Q-U至具有4.8的初始pH值。如表IV中所示，于55。C，經(jīng)緩沖的對照M-P的pH值在這4周中從他們的初始值下降。數(shù)據(jù)表明經(jīng)緩沖的對照樣本的初始pH值的最大下降在對照樣本O(O.OOIM擰檬酸鹽，最終pH值4.5)和對照樣本P(0.002M磷酸鹽，最終pH值4.5)中觀察到，這表明這些濃度代表了用于酮替芬/萘甲唑啉配制劑的各緩沖劑的折點(diǎn)濃度。在超出折點(diǎn)濃度的0.002M檸檬酸鹽和0.004M磷酸鹽，數(shù)據(jù)表明這些配制劑經(jīng)歷了高于25%或更高的酮替芬降解水平。除檸檬酸鹽緩沖劑和磷酸鹽緩沖劑外的其他緩沖劑系統(tǒng)被視作為活性劑眼科用配制劑例如酮替芬和酮替芬/萘甲唑啉配制劑提供pH穩(wěn)定性和溶液穩(wěn)定性。表IV還含有獲自包含非離子型張度劑的未經(jīng)緩沖的酮替芬和未經(jīng)緩沖的酮替芬-萘甲唑啉溶液的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。以經(jīng)調(diào)節(jié)的低的pH值制備含有2.2%甘油的未經(jīng)緩沖的酮替芬-萘甲唑啉溶液(樣本Q)、含有4%甘油的未經(jīng)緩沖的酮替芬-萘甲唑啉溶液(樣本R)和含有2.2%甘油的未經(jīng)緩沖的酮替芬溶液(樣本S)并如上述進(jìn)行測試。這些配制劑呈現(xiàn)出如先前觀察到的隨時(shí)間降低的pH，并維持高于90%的初始酮替芬濃度。制備了兩種額外的未經(jīng)緩沖的配制劑，并如上述進(jìn)行測試。因此，分別以4.5和4.0的經(jīng)調(diào)節(jié)的初始pH值配制樣本T和U，于55。C4周后測試他們的穩(wěn)定性。表V<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>穩(wěn)定性研究條件40。C/20n/。的相對濕度，l周*l個(gè)月后測定如表V中所示，未經(jīng)緩沖的配制劑AA和BB的初始pH值降低，而活性劑的初始濃度沒有顯著降低。相反，經(jīng)緩沖的對照維持他們的pH值，但活性劑的初始濃度顯著降低。對于未經(jīng)緩沖的添加了非離子型張度劑的配制劑Q、R、AA和BB，其pH值在穩(wěn)定性測試后從他們初始的經(jīng)調(diào)節(jié)的pH值降低。表IV和V中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果表明如在樣本Q、R、AA和BB中那樣含有非離子型張度劑例如甘油的未經(jīng)緩沖的溶液與經(jīng)緩沖的對照相比較，也將在測試或儲存期間維持酮替芬和/或萘甲唑啉穩(wěn)定性。盡管，酮替芬和萘甲唑啉的降解被減少或消除，仍然觀察到樣本T和U的初始pH值分別降低至4.0和3.7的值。不推薦處于這些pH值，因?yàn)檫@可能損害更為敏感的使用者的舒適度。如表II-V中所示，未經(jīng)緩沖的配制劑(含或不含非離子型張度劑)的穩(wěn)定性測試結(jié)果表明，如在本申請所描述的方法中那樣，包含活性劑的溶液的較低的初始pH值為眼科用溶液提供更佳的穩(wěn)定性圖譜。這適用于包含多種活性劑例如酮替芬/萘甲唑啉的眼科用溶液。因此，本申請所描述的方法提供了眼部藥物產(chǎn)品更大的效力和更長的貨架期。當(dāng)在前述試驗(yàn)中測試的經(jīng)緩沖的配制劑給所述配制劑提供穩(wěn)定的pH時(shí)，它們發(fā)生酮替芬和/或萘甲唑啉更快的降解。然而，即使在本發(fā)明中存在0.002M或更少的檸檬酸鹽緩沖劑或0.004M或更少的磷酸鹽緩沖劑的情形下，于40。C或50。C一個(gè)月后酮替芬和/或萘甲唑啉的降解可以減少至約低于10%。本申請所給出的數(shù)據(jù)證明通過調(diào)節(jié)富馬酸酮替芬/鹽酸萘甲唑啉溶液的pH值，提供了更長的貨架期和顯著減少的酮替芬和/或萘甲唑啉活性的降解?；谏厦嫠枋龅臄?shù)據(jù)，可以想象酮替芬/萘甲唑啉溶液的穩(wěn)定性的提高可以外推至其中初始的pH值被調(diào)節(jié)至約4.5至約5的范圍的方法。測試上述各種配制劑的代表性實(shí)例的眼部舒適度。典型地，該測試研究包括將一滴第一種配制劑加入對象的一只眼中，將一滴第二種配制劑加入對象的另一只眼中。加入每滴后立即以及兩分鐘之后評估對象的眼部舒適度。所述對象用可接受和不可接受來指出眼部舒適度。所述對象不知道所述配制劑是否相同。領(lǐng)m如上述的經(jīng)緩沖的配制劑和未經(jīng)緩沖的配制劑的眼部舒適度。如由測試對象所確定的那樣，就眼部舒適度而言，未經(jīng)緩沖的配制劑優(yōu)于經(jīng)緩沖的配制劑。如由測試對象所確定的那樣，就眼部舒適度而言，位于5.6至5.8的pH范圍內(nèi)的磷酸鹽緩沖的配制劑優(yōu)選于檸檬酸鹽緩沖的配制劑在隨后以具有4至4.8的pH值的溶液進(jìn)行的眼部舒適度研究中，發(fā)現(xiàn)如由測試對象所確定的那樣，具有這些pH值的未經(jīng)緩沖的溶液就眼部舒適度而言也是可接受的。因此，可將在眼部舒適度和緩沖劑系統(tǒng)的特性上的這一趨勢外推至4.8至5的pH值，例如，在折點(diǎn)濃度以下，未經(jīng)緩沖>磷酸鹽>檸檬酸鹽。因此，在4至5的初始pH值范圍內(nèi)，使用本申請所描述的方法可使活性劑的穩(wěn)定性以及眼科用溶液的眼部舒適度最大化。根據(jù)需要或期望，在儲存、滅菌等之后或在使用前可進(jìn)一步調(diào)節(jié)所述眼科用組合物的pH值。一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含以從約0.001%至約0.2%(w/v)(或可選擇地，從約0.001%至約0.1%(w/v)，或從約0.005%至約0.1%(w/v)，或從約0.05%至約0.05%(w/v))的濃度存在的酮替芬或酮替芬鹽，其中于40。C和20。/。的相對濕度條件下存放至少10天所述組合物的pH維持在低于5。在某些其他的實(shí)施方式中，于40°(:和20%的相對濕度條件下存放至少10天所述組合物的pH維持在從約4.3至約5(或可選擇地，從約4.3至約4.8)的范圍內(nèi)。在某些其他的實(shí)施方式中，藥物組合物基本上由(a)酮替芬或酮替芬鹽，其以從約0.001%至約0.2%(w/v)(或可選擇地，從約0.001%至約0.1%(w/v)，或從約0.005%至約0.1%(w/v)，或從約0.05%至約0.05%(w/v))的濃度存在；(b)萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽，其以從約0.001%至約0.2%(w/v)(或可選擇地，從約0.001%至約0.1%(w/v)，或從約0.005%至約0.1%(w/v)，或從約0.05%至約0.05%(w/v))的濃度存在；和(c)藥學(xué)上可接受的載體組成，其中于40。C和20。/。的相對濕度條件下存放至少10天所述組合物的pH維持在低于5。在某些其他的實(shí)施方式中，藥物組合物基本上由(a)酮替芬或酮替芬鹽，其以從約0.001%至約0.2%(w/v)(或可選擇地，從約0.001%至約0.1%(w/v)，或從約0.005°/。至約0.1%(w/v)，或從約0.05%至約0.05%(w/v))的濃度存在；(b)萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽，其以從約0.001%至約0.2%(w/v)(或27可選擇地，從約0.001%至約0.1%(w/v)，或從約0.005%至約0.1°/。(w/v)，或從約0.05%至約0.05%(W/V))的濃度存在；(C)張度調(diào)節(jié)劑；和(d)藥學(xué)上可接受的載體組成，其中于40°(:和20%的相對濕度條件下存放至少10天所述組合物的pH維持在低于5。在某些方面，所述張度調(diào)節(jié)劑以使得所述組合物的重量摩爾滲透壓濃度位于從約200mOsm/kg至約700mOsm/kg(或可選擇地，從約220mOsm/kg至約600mOsm/kg，或從約250mOsm/kg至約400mOsm/kg)的范圍內(nèi)的濃度存在。在某些其他實(shí)施方式中，當(dāng)儲存于40。C和20。/。的相對濕度條件下至少10天，如果存在所述酮替芬、酮替芬鹽、萘甲唑啉和萘甲唑啉鹽時(shí)，則其各自的至少90%仍保留在所述組合物中。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物是水溶液、水包油乳狀液、分散劑、凝膠或可凝膠化配制劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物具有位于從約5至約10，000mPa.s(或厘泊)的范圍內(nèi)的粘度?；蛘?，所述粘度位于從約5至約l,000mPa，s的范圍內(nèi)。本發(fā)明的組合物可用于治療、改善或減輕由過敏導(dǎo)致的病癥。例如，可局部應(yīng)用本發(fā)明的組合物以治療、改善或減輕過敏性結(jié)膜炎的嚴(yán)重程度或其癥狀例如紅眼癥、干眼癥、或其組合?？梢缘窝垡旱男问綄⒁换驇椎伪景l(fā)明的組合物應(yīng)用于眼表面，每天一次、每天兩次、或每天三次或更多次。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可將本發(fā)明的組合物配制成局部使用用于皮膚病學(xué)應(yīng)用以治療、改善或減輕過敏癥狀。如本申請所用，"包含"、"包括"、"含有"、"其特征是"及其語法上的等價(jià)語是涵蓋性或開放式術(shù)語，其不排除額外的、未述及的原件或方法步驟。"包含"將解釋為包括限制性更強(qiáng)的術(shù)語"由......組成"和"基本上由......組成"。如本申請所用，"由......組成"及其語法上的等價(jià)語排除了權(quán)利要求中未限定的原件、步驟或成分。如本申請所用，"基本上由......組成"及其語法上的等價(jià)語將權(quán)利要求的范圍限定至規(guī)定的材料或步驟以及不會(huì)實(shí)質(zhì)性地影響所請求保護(hù)的發(fā)明的基本的和新的一或多個(gè)特征的那些材料和步驟。28盡管已經(jīng)對本發(fā)明詳盡地并參照其特定的實(shí)施方式進(jìn)行了描述，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將顯而易見的是在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下可對本發(fā)明做出各種變化和修飾。權(quán)利要求1.制備穩(wěn)定的眼科用組合物的方法，所述方法包括(a)制備基本上由(1)濃度為從約0.001％至約0.2％(w/v)的酮替芬或酮替芬鹽、(2)濃度為從約0.001％至約0.2％(w/v)的萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽、(3)甘油、(4)防腐劑和(5)水組成的水溶液，和(b)調(diào)節(jié)所述水溶液的pH值至低于或等于約5；從而提供所述穩(wěn)定的眼科用組合物，其中當(dāng)所述眼科用組合物于40℃和20％的相對濕度條件下保存至少10天其pH值可維持在介于約4.3至約4.8之間。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述酮替芬或酮替芬鹽以從約0.01%至約0.05(w/v)的濃度存在，所述萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽以從約0.01%至約0.1%(w/v)的濃度存在。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述調(diào)節(jié)pH包括添加基本上由富馬酸和富馬酸鈉溶液或由稀鹽酸溶液組成的調(diào)節(jié)劑。4.權(quán)利要求2的方法，其中所述甘油以使得所述溶液具有從200mOsm/kg至700mOsm/kg的重量摩爾滲透壓濃度的濃度存在。5.權(quán)利要求2的方法，其中所述甘油以使得所述溶液具有從400mOsm/kg至600mOsm/kg的重量摩爾滲透壓濃度的濃度存在。6.權(quán)利要求2的方法，其中甘油以從約1%至約6%(w/v)的濃度存在。7.權(quán)利要求2的方法，其中于40°C和20%的相對濕度條件下存放至少10天有不超過約10%的酮替芬或酮替芬鹽降解。8.權(quán)利要求2的方法，其中于40°C和20%的相對濕度條件下存放至少10天有不超過約5%的萘甲唑啉或鹽酸萘甲唑啉鹽降解。9.權(quán)利要求2的方法，其中于40°C和20%的相對濕度條件下存放至少10天有低于10%的酮替芬或酮替芬鹽和低于5%的萘甲唑啉或鹽酸萘甲唑啉鹽降解。10.制備穩(wěn)定的眼科用組合物的方法，該方法包括(a)制備基本上由(1)濃度為從約0.001%至約0.2%(w/v)的酮替芬或酮替芬鹽、(2)濃度為從約0.001%至約0.2%(w/v)的萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽、(3)甘油、(4)苯扎氯鈸、(5)水和(6)緩沖劑組成的水溶液，和(b)調(diào)節(jié)所述水溶液的pH值至低于或等于約5;從而提供穩(wěn)定的眼科用組合物，其中當(dāng)所述眼科用組合物于40。C和20%的相對濕度條件下保存至少10天其pH值維持在介于約4.3至約4.8之間。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述酮替芬或酮替芬鹽以從約0.01%至約0.05(w/v)的濃度存在，所述萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽以從約0.01%至約0.1%(w/v)的濃度存在。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述緩沖劑以使得當(dāng)所述水溶液于40°C和20%的相對濕度條件下保存至少10天其初始pH值降低的濃度存在。13.權(quán)利要求ll的方法，其中所述緩沖劑是以約0.002M或更低的濃度存在的擰檬酸鹽或以0.004M或更低的濃度存在的磷酸鹽。14.制備穩(wěn)定的眼科用組合物的方法，該方法包括(a)制備一種眼科用組合物，所述組合物包含(1)濃度為約0.001%至約0.2%(w/v)的酮替芬、(2)濃度為約0.001%至約0.2°/。(w/v)的萘甲唑啉、(3)濃度為約2。/。至6。/。(w/v)的甘油、和(4)水，以及(b)調(diào)節(jié)所述眼科用組合物的pH值；從而提供所述穩(wěn)定的眼科用組合物，其中當(dāng)所述眼科用組合物于40°C和20%的相對濕度條件下存放至少10天其pH值介于約4.3和約4.8之間。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述組合物的重量摩爾滲透壓濃度為從約400mOsm/kg至約600mOsm/kg。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含濃度為約0.002M或更低的檸檬酸鹽緩沖劑或濃度為0.004M或更低的磷酸鹽緩沖劑。17.制備穩(wěn)定的水性酮替芬鹽組合物的方法，該方法包括將水性酮替芬鹽組合物與pH調(diào)節(jié)劑混合，所述pH調(diào)節(jié)劑為所述水性酮替芬鹽組合物提供位于從約4.8至低于5的范圍內(nèi)的pH，其中所述組合物基本上不含緩沖劑，禾口允許將所述水性酮替芬鹽組合物的pH調(diào)節(jié)至介于4.3和低于4.8之間；從而提供穩(wěn)定的水性酮替芬鹽，使得在40°C和20%的相對濕度下存放至少IO天有不超過約10%的酮替芬鹽降解。18.權(quán)利要求17的方法，其中pH調(diào)節(jié)劑基本上由稀鹽酸組成。19.權(quán)利要求18的方法，其中pH調(diào)節(jié)劑基本上由富馬酸和富馬酸鈉的混合物組成。20.權(quán)利要求17的方法，其中酮替芬鹽是富馬酸酮替芬。21.權(quán)利要求20的方法，其中富馬酸酮替芬以從約0.01%至約0.05%的濃度存在。22.權(quán)利要求19的方法，進(jìn)一步包含抗發(fā)紅劑。23.權(quán)利要求22的方法，其中抗發(fā)紅劑是萘甲唑啉或鹽酸萘甲唑啉。24.權(quán)利要求23的方法，其中萘甲唑啉或鹽酸萘甲唑啉以從約0.01%至約0.1%的濃度存在。25.權(quán)利要求17的方法，進(jìn)一步包含非離子型張度劑。26.權(quán)利要求25的方法，其中非離子型張度劑以使得所述組合物具有從200mOsm/kg至700mOsm/kg的重量摩爾滲透壓濃度的濃度存在。27.權(quán)利要求25的方法，其中非離子型張度劑以使得所述組合物具有從400mOsm/kg至600mOsm/kg的重量摩爾滲透壓濃度的濃度存在。28.權(quán)利要求25的方法，其中非離子型張度劑是甘油。29.權(quán)利要求28的方法，其中甘油以約2%至約6%的濃度存在。30.—種藥物組合物，其包含(a)酮替芬或酮替芬鹽，其以從約`0.001%至約0.2%(w/v)的濃度存在，和(b)萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽，其以從約0.001%至約0.2%(w/v)的濃度存在；其中當(dāng)儲存于40。C和20%的相對濕度下至少IO天所述組合物的pH仍維持在低于5。31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述濃度位于從約0.001%(w/v)至約0.P/。(w/v)的范圍內(nèi)。32.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中當(dāng)所述組合物儲存于40°C和20%的相對濕度下至少10天時(shí)，所述組合物的pH維持在從約4.3至約5的范圍內(nèi)。33.—種藥物組合物，其基本上由以下組成(a)酮替芬或酮替芬鹽，其以從約0.001%至約0.2%(w/v)的濃度存在，(b)萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽，其以從約0.001%至約0.2%(w/v)的濃度存在，和(c)藥學(xué)上可接受的載體；其中于40°C和20%的相對濕度下存放至少10天，所述組合物的pH仍維持在低于5。34.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述濃度位于從約0.001%至約0.1Q/。(w/v)的范圍內(nèi)。35.—種藥物組合物，其基本上由以下組成(a)酮替芬或酮替芬鹽，其以從約0.001%至約0.2%(w/v)的濃度存在，(b)萘甲唑啉或萘甲唑啉鹽，其以從約0,001。/。至約0,2。/。(w/v)的濃度存在，(c)張度調(diào)節(jié)劑，和(d)藥學(xué)上可接受的載體；其中于40。C和20%的相對濕度下存放至少10天，所述組合物的pH在仍維持在低于5。36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述濃度位于從約0.001%至約0.1%(w/v)的范圍內(nèi)。37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中所述張度調(diào)節(jié)劑以使得所述組合物的重量摩爾滲透壓濃度位于從約200mOsm/k至約700mOsm/k的范圍內(nèi)的濃度存在。38.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中當(dāng)儲存于40。C和20%的相對濕度條件下至少10天，如果存在所述酮替芬、酮替芬鹽、萘甲唑啉和萘甲唑啉鹽時(shí)，則其各自的至少90%仍保留在所述組合物中。39.權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述組合物是水溶液、水包油乳狀液、分散劑、凝膠或可凝膠化配制劑。40.權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述組合物具有位于從約5mPa.s至約10,000mPa.s的范圍內(nèi)的粘度。全文摘要本發(fā)明提供包含酮替芬或酮替芬鹽的穩(wěn)定的組合物以及制備這種組合物的方法。在儲存過程中，所述組合物的pH保持在低于約5。所述方法包括制備包含酮替芬或酮替芬鹽的藥物組合物；和調(diào)節(jié)它們的pH至低于5，從而減緩活性成分的變化。文檔編號A61K31/445GK101677949SQ200880009129公開日2010年3月24日申請日期2008年3月19日優(yōu)先權(quán)日2007年3月21日發(fā)明者R·W·布萊恩特,R·帕里哈,S·卡巴拉,T·羅申請人:博士倫公司