專利名稱：包含阿格列汀和吡格列酮的固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-芐腈(通用名阿格列汀(Alogliptin)，(2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3，4-dihydro-3-methyl-2，4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile)；下文中有時(shí)稱為化合物(I))或其鹽、以及吡格列酮(pioglitazone)或其鹽的固體制劑，其作為糖尿病等的治療劑是很有用的。

背景技術(shù)：
已知本發(fā)明使用的化合物(I)為二肽基肽酶(DPP-IV)抑制劑，二肽基肽酶是一種分解胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的酶，胰高血糖素樣肽-1是一種促進(jìn)胰島素分泌的激素(專利文件1)。
但目前尚沒有含有化合物(I)或其鹽、以及吡格列酮或其鹽的制劑的報(bào)道。
[專利文件1]US-B-2005/0261271

發(fā)明內(nèi)容
化合物(I)是一種DPP-IV抑制劑，化合物(I)和吡格列酮對于治療糖尿病等是很有效的，因此從臨床的角度講提供一種含有化合物(I)和吡格列酮作為活性成分的制劑(復(fù)方劑(combination agent))具有極高的實(shí)用價(jià)值。但與含有單一活性成分的制劑相比，制備一種含有多種活性成分的制劑是很難的。例如，由于給藥后活性成分從制劑中溶出的溶出速率能夠影響藥效經(jīng)時(shí)曲線，因此制備一種制劑需要控制制劑組成來優(yōu)化活性成分的溶出速率。于是，在為復(fù)方劑的情況下，從制藥工藝的角度來講具有很高的難度，因?yàn)槊糠N活性成分的溶出速率都需要優(yōu)化。而且，還必須降低因復(fù)方劑中含有的多種活性成分的相互作用而產(chǎn)生的副作用(降低的貯存或化學(xué)穩(wěn)定性，例如活性成分的經(jīng)時(shí)分解，降低的活性等，降低的溶出穩(wěn)定性例如在活性成分溶出模式(pattern)中的經(jīng)時(shí)改變等，等)。
為了解決上述問題，本發(fā)明者經(jīng)過潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過分別制備下述兩部分，并且形成一種含有這兩部分的固體制劑，可以控制各活性成分的溶出速率，并且可抑制因各種活性成分的相互作用而產(chǎn)生的副作用，所述兩部分為含有化合物(I)或其鹽的第一部分，該部分以糖或糖醇為第一賦形劑；以及含有吡格列酮或其鹽的第二部分，該部分以糖或糖醇為第二賦形劑，通過進(jìn)一步的研究完成了本發(fā)明。
于是，本發(fā)明包括以下方案。
[1]固體制劑，其包含下述第一部分和第二部分 (1)第一部分包含化合物(I)或其鹽，和作為第一賦形劑的糖或糖醇； (2)第二部分包含吡格列酮或其鹽，和作為第二賦形劑的糖或糖醇。
[2]根據(jù)上述[1]所述的固體制劑，其中，所述糖或糖醇為乳糖、蔗糖、赤蘚醇或甘露醇。
[3]根據(jù)上述[2]所述的固體制劑，其中，所述第一和第二賦形劑為甘露醇。
[4]根據(jù)上述[3]所述的固體制劑，其為包衣片，該包衣片含有由第一部分制成的內(nèi)芯，以及由第二部分制成的外層。
[5]根據(jù)上述[2]所述的固體制劑，其中，第一賦形劑為甘露醇，第二賦形劑為乳糖。
[6]根據(jù)上述[5]所述的固體制劑，其為包衣片，該包衣片含有由第二部分制成的內(nèi)芯，以及由第一部分制成的外層。
[7]根據(jù)上述[5]所述的固體制劑，其為多層片，該多層片含有由第一部分制成的第一層，以及由第二部分制成的第二層，等。
本發(fā)明的固體制劑作為治療糖尿病等的治療劑是很有用的，其可優(yōu)化制劑中含有的活性成分的溶出速率，并且可抑制因制劑中所含活性成分的相互作用而產(chǎn)生的副作用(降低的貯存或化學(xué)穩(wěn)定性，例如活性成分的經(jīng)時(shí)分解，降低的活性等，降低的溶出穩(wěn)定性例如在活性成分溶出模式中的經(jīng)時(shí)改變等，等)。
發(fā)明詳述 下面對本發(fā)明的固體制劑進(jìn)行詳細(xì)說明。
本發(fā)明的固體制劑中的第一部分和第二部分是指各自可作為獨(dú)立組合物存在的組合物或構(gòu)成組分。
(1)第一部分 本發(fā)明中的第一部分是含有化合物(I)或其鹽，并以糖或糖醇為第一賦形劑的部分(組合物)。
在本說明書中，用作第一賦形劑的“糖或糖醇”有時(shí)被簡稱為“第一賦形劑”。
化合物(I)的鹽的例子包括藥理學(xué)上可接受的鹽，例如與無機(jī)酸的鹽，與有機(jī)酸的鹽，與堿性或酸性氨基酸的鹽等。
優(yōu)選的與無機(jī)酸成的鹽的例子包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等成的鹽。
優(yōu)選的與有機(jī)酸成的鹽的例子包括與下述酸成的鹽苯甲酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等。
優(yōu)選的與堿性氨基酸成的鹽的例子包括與下述堿性氨基酸成的鹽精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等，優(yōu)選的與酸性氨基酸成的鹽的例子包括與天冬氨酸、谷氨酸等成的鹽。
優(yōu)選的化合物(I)的鹽的例子包括與苯甲酸成的鹽、與三氟乙酸成的鹽、與對甲苯磺酸等成的鹽，更優(yōu)選與苯甲酸成的鹽。
化合物(I)或其鹽優(yōu)選化合物(I)的苯甲酸鹽、化合物(I)的三氟乙酸鹽，或化合物(I)的對甲苯磺酸鹽，更優(yōu)選化合物(I)的苯甲酸鹽(在本發(fā)明的說明書中有時(shí)簡稱為化合物(IA))。
在本發(fā)明中，相對于100重量份的第一部分，化合物(I)或其鹽的含量優(yōu)選為0.1-90重量份，更優(yōu)選0.5-80重量份，進(jìn)一步優(yōu)選1-70重量份。
第一賦形劑中的糖的例子包括乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖等，優(yōu)選乳糖或蔗糖。
第一賦形劑中的糖醇的例子包括赤蘚醇(erythritol)、甘露醇(mannitol)、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇等，優(yōu)選赤蘚醇或甘露醇，更優(yōu)選甘露醇。
這些糖以及糖醇可單獨(dú)使用，或者將兩種或多種組合使用。
第一賦形劑優(yōu)選乳糖、蔗糖、赤蘚醇或甘露醇，更優(yōu)選甘露醇。
在本發(fā)明中，相對于100重量份上述第一部分，所用第一賦形劑的量優(yōu)選為5-99重量份，更優(yōu)選10-95重量份，進(jìn)一步優(yōu)選20-90重量份。
化合物(I)或其鹽與第一賦形劑的重量比(化合物(I)或其鹽∶第一賦形劑)優(yōu)選0.001-15∶1，更優(yōu)選0.005-10∶1，進(jìn)一步優(yōu)選0.01-5∶1。
上述第一部分可以為任意形狀或大小，只要其可以與下述第二部分形成一種固體制劑，并且可對活體給藥(優(yōu)選口服給藥)即可。另外，第一部分可以具有任意內(nèi)部構(gòu)造，并且內(nèi)部可以是均勻的也可以是不均勻的。
上述第一部分還可含有藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域中常用的添加劑。添加劑的例子包括除糖或糖醇外的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、酸化劑、香料、助流劑、包衣基材，包衣添加劑等。除非特別強(qiáng)調(diào)，否則這些添加劑的用量為藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域中通常使用的量。
上述第一部分可通過混合化合物(I)或其鹽以及第一賦形劑制備，并視需要以本身已知的方法添加上述添加劑，關(guān)于劑型，可以加壓塑型或包覆在第二部分上。
除糖或糖醇外的賦形劑的優(yōu)選例包括淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、米淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、預(yù)膠化淀粉、多孔淀粉等；無水磷酸鈣、結(jié)晶纖維素(例如，微晶纖維素)、沉淀碳酸鈣、硅酸鈣等。其中，優(yōu)選結(jié)晶纖維素。
相對于100重量份上述第一部分，除糖或糖醇外的賦形劑的量優(yōu)選1-40重量份，更優(yōu)選5-30重量份，進(jìn)一步優(yōu)選10-20重量份。
崩解劑的優(yōu)選例包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈣、交聚維酮(crospovidone)、低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉等。其中，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
相對于100重量份上述第一部分，所用崩解劑的量優(yōu)選0.1-30重量份，更優(yōu)選1-20重量份，進(jìn)一步優(yōu)選2-10重量份。
粘合劑的優(yōu)選例包括結(jié)晶纖維素(例如，微晶纖維素)，羥丙基纖維素[例如，等級L，SL，SL-T，SSL(商品名稱)；Nippon Soda Co.，Ltd.]，羥丙基甲基纖維素[例如，TC-5(等級MW，E，EW，R，RW)(商品名稱)；Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.]，聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯膠等。其中，優(yōu)選羥丙基纖維素。
相對于100重量份上述第一部分，使用粘合劑的量優(yōu)選0.1-40重量份，更優(yōu)選0.5-30重量份，進(jìn)一步優(yōu)選1-20重量份。
潤滑劑的優(yōu)選例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、脂肪酸的蔗糖酯、硬脂酰富馬酸鈉等。其中，優(yōu)選硬脂酸鎂。
相對于100重量份上述第一部分，使用潤滑劑的量優(yōu)選0.01-5重量份，更優(yōu)選0.05-3重量份，進(jìn)一步優(yōu)選0.1-2重量份。
色素的優(yōu)選例包括食用色素例如食用色素黃No.5、食用色素紅No.2、食用色素藍(lán)No.2等、食物色淀、氧化鐵紅(三氧化二鐵)，氧化鐵黃等。
pH調(diào)節(jié)劑的優(yōu)選例包括檸檬酸或其鹽、磷酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、富馬酸或其鹽、乙酸或其鹽、氨基酸或其鹽等。
表面活性劑的優(yōu)選例包括十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(polyoxyethylene(160)polyoxypropylene(30)glycol)等。
穩(wěn)定劑的優(yōu)選例包括生育酚、依地酸四鈉、煙酰胺、環(huán)糊精等。
酸化劑的優(yōu)選例包括抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。
香料的優(yōu)選例包括薄荷醇、薄荷油、檸檬油、香草醛等。
助流劑的優(yōu)選例包括輕質(zhì)無水硅酸、水合二氧化硅、滑石粉等。
包衣基材的優(yōu)選例包括糖包衣基材、水溶膜包衣基材(aqueous filmcoating base)、腸溶膜包衣基材、緩釋膜包衣基材等。
糖包衣基材使用蔗糖。另外，還可組合使用選自滑石粉、沉淀碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、支鏈淀粉、巴西棕櫚蠟等中的一種或多種。
水溶膜包衣基材的例子包括纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素[例如，等級L、SL、SL-T、SSL(商品名稱)；Nippon Soda Co.，Ltd.]，羥丙基甲基纖維素[例如，TC-5(等級MW，E，EW，R，RW)(商品名稱)；Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.]]，羥乙基纖維素，甲基羥乙基纖維素等；合成的聚合物例如聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商品名稱)]，聚乙烯吡咯烷酮等；多糖例如支鏈淀粉等，等。
腸溶膜包衣基材的例子包括纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素等；丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L(fēng)[Eudragit L(商品名稱)]、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D[Eudragit L-30D55(商品名稱)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名稱)]等；天然產(chǎn)物例如蟲膠等；等。
緩釋膜包衣基材的例子包括纖維素聚合物，例如乙基纖維素等；丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名稱)]，丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物(ethyl acrylate·methacrylic acid methylcopolymer)混懸液[Eudragit NE(商品名稱)]等；等。
包衣添加劑的優(yōu)選例包括遮光劑例如二氧化鈦等，助流劑例如滑石粉等，和/或色素例如氧化鐵紅(三氧化二鐵)，氧化鐵黃等；增塑劑例如聚乙二醇[例如，聚乙二醇6000(商品名稱)]、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯等；有機(jī)酸例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等；等。
上述添加劑可以是兩種或多種添加劑以一定比例的化合物。
上述第一部分優(yōu)選含有化合物(I)或其鹽(優(yōu)選化合物(I)的苯甲酸鹽)；第一賦形劑(優(yōu)選甘露醇)；除糖和糖醇外的賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素)；崩解劑(優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)；粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)；以及潤滑劑(優(yōu)選硬脂酸鎂)。
(2)第二部分 本發(fā)明中的第二部分是含有吡格列酮或其鹽，并且以糖或糖醇為第二賦形劑的部分(組合物)。
在本說明書中，用作第二賦形劑的“糖或糖醇”有時(shí)被簡稱為“第二賦形劑”。
吡格列酮的鹽的例子包括藥理學(xué)上可接受的鹽，例如與無機(jī)酸的鹽，與有機(jī)酸的鹽，與堿性或酸性氨基酸的鹽等。作為這樣的鹽，可以使用在上述化合物(I)的鹽中作為例子描述的鹽。
吡格列酮的鹽的優(yōu)選例包括與鹽酸成的鹽。
作為吡格列酮或其鹽，優(yōu)選吡格列酮鹽酸鹽。
相對于100重量份上述第二部分，吡格列酮或其鹽的含量優(yōu)選0.1-60重量份，更優(yōu)選1-50重量份，進(jìn)一步優(yōu)選2-40重量份。
作為第二賦形劑中的糖和糖醇，可分別使用在上述第一賦形劑中作為例子描述的糖和糖醇。
第二賦形劑優(yōu)選乳糖、蔗糖、赤蘚醇或甘露醇，更優(yōu)選乳糖或甘露醇。
在本發(fā)明中，相對于100重量份上述第二部分，使用第二賦形劑的量優(yōu)選5-99重量份，更優(yōu)選10-95重量份，進(jìn)一步優(yōu)選20-90重量份。
吡格列酮或其鹽與第二賦形劑的重量比(吡格列酮或其鹽第二賦形劑)優(yōu)選為0.001-30∶1，更優(yōu)選0.005-10∶1，進(jìn)一步優(yōu)選0.01-1∶1。
上述第二部分可以為任意形狀或大小，只要其可以與上述第一部分形成一種固體制劑，并且可對活體給藥(優(yōu)選口服給藥)即可。另外，第二部分可以具有任意內(nèi)部構(gòu)造，并且內(nèi)部可以是均勻的也可以是不均勻的。
上述第二部分還可含有藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域中常用的添加劑，并且可以用已知的方法制備。添加劑的例子包括在上述第一部分中所描述的添加劑(例如，除糖或糖醇外的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、酸化劑、香料、助流劑、包衣基材、包衣添加劑等。除非特別強(qiáng)調(diào)，否則這些添加劑的用量為藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域中通常使用的量。
上述第二部分可通過混合吡格列酮或其鹽以及第二賦形劑制備，并視需要以本身已知的方法添加上述添加劑，關(guān)于劑型，可以加壓塑型或包覆在第一部分上。
相對于100重量份上述第二部分，在第二部分中除糖或糖醇外的賦形劑的量優(yōu)選0.1-40重量份，更優(yōu)選0.1-30重量份，進(jìn)一步優(yōu)選0.1-20重量份。
相對于100重量份上述第二部分，在第二部分中崩解劑的用量優(yōu)選為0.1-30重量份，更優(yōu)選1-20重量份，進(jìn)一步優(yōu)選2-10重量份。
相對于100重量份上述第二部分，在第二部分中粘合劑的用量優(yōu)選為0.1-30重量份，更優(yōu)選0.5-20重量份，進(jìn)一步優(yōu)選1-10重量份。
相對于100重量份上述第二部分，在第二部分中潤滑劑的用量優(yōu)選為0.01-5重量份，更優(yōu)選0.05-1重量份，進(jìn)一步優(yōu)選0.1-0.5重量份。
在第二部分中，其它添加劑的用量為藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域的常用量。
上述第二部分優(yōu)選含有吡格列酮或其鹽(優(yōu)選吡格列酮鹽酸鹽)；第二賦形劑(優(yōu)選乳糖或甘露醇)；以及粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)。
本發(fā)明固體制劑第二部分與第一部分的重量比(第二部分∶第一部分)優(yōu)選為0.01-100∶1，更優(yōu)選0.05-10∶1，進(jìn)一步優(yōu)選0.1-5∶1。
化合物(I)和吡格列酮可以是溶劑合物(例如，水合物)或非溶劑合物。
另外，化合物(I)可以用同位素(例如，3H，14C，35S，125I)標(biāo)記。
此外，化合物(I)可以是氘轉(zhuǎn)化物，其中，1H轉(zhuǎn)化為2H(D)。
本發(fā)明的固體制劑沒有特別限制，只要其為第一部分和第二部分一體化形成的制劑即可，其可通過下述方法制備用本身已知的方法將這些部分視需要與上述添加劑混合，隨后通過加壓塑型或?qū)⒁徊糠职苍诹硪徊糠稚稀?br> 另外，本發(fā)明的固體制劑還可在第一部分和第二部分之間具有非活性中間層。
當(dāng)本發(fā)明的固體制劑具有中間層時(shí)，相對于100重量份第一部分，中間層優(yōu)選以0.1-1000重量份的比例形成，更優(yōu)選0.5-500重量份，進(jìn)一步優(yōu)選1-200重量份。
當(dāng)本發(fā)明的固體制劑具有這樣的中間層時(shí)，可以更有效抑制因活性成分的相互作用而產(chǎn)生的副作用(降低的貯存或化學(xué)穩(wěn)定性，例如活性成分的經(jīng)時(shí)分解，降低的活性等，降低的溶出穩(wěn)定性例如在活性成分溶出模式中的經(jīng)時(shí)改變等，等)。
本發(fā)明固體制劑的具體例子包括[1]含有由第一部分制成的內(nèi)芯和由第二部分制成的外層的包衣片(在本說明書中有時(shí)簡稱為“包衣片(A)”)；[2]含有由第二部分制成的內(nèi)芯和由第一部分制成的外層的包衣片(在本說明書中有時(shí)簡稱為“包衣片(B)”)；和[3]含有由第一部分制成的第一層和由第二部分制成的第二層的多層片(在本說明書中有時(shí)簡稱為“多層片(A)”)。
在上述包衣片(A)中，第一和第二賦形劑均優(yōu)選甘露醇。
本發(fā)明的包衣片(A)可通過例如下述制備步驟制備。
由第一部分制成的內(nèi)芯可通例如下述方法制備將化合物(I)或其鹽和第一賦形劑與視需要的添加劑一起制粒。制粒后，視需要進(jìn)行例如干燥、整粒等操作。
添加劑優(yōu)選包括除糖和糖醇外的賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素)；崩解劑(優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)；粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)；和潤滑劑(優(yōu)選硬脂酸鎂)等。
由上述第一部分制成的內(nèi)芯可優(yōu)選由下述制備步驟制備。
1)用粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)在溶劑(例如，水、丙酮、乙醇、丙醇及其適當(dāng)比例的混合物；優(yōu)選水)中的分散液將化合物(I)或其鹽(優(yōu)選化合物(I)的苯甲酸鹽)；第一賦形劑(優(yōu)選甘露醇)；和除糖和糖醇外的賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素)制粒。
這里，所述分散液可以是任意溶液和混懸液，并且本說明書中的“分散液”包括溶液和混懸液。
2)將所得顆粒干燥、整粒，并混合所得磨細(xì)顆粒(milled granule)、崩解劑(優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、潤滑劑(優(yōu)選硬脂酸鎂)、和視需要的除糖和糖醇外的賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素)。
3)將所得化合物加壓塑型(優(yōu)選制成片劑)。
另一方面，由第二部分制成的外層可通過例如下述方法制備將吡格列酮或其鹽和第二賦形劑，以及視需要的添加劑一起施加在上述第一部分上。
所述施加可通過例如加壓塑型、包衣等進(jìn)行。添加劑優(yōu)選粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)等。
上述由第二部分制成的外層可優(yōu)選通過下述制備步驟制備。
1)將由第一部分制成的內(nèi)芯用下述分散液包衣，所述分散液為吡格列酮或其鹽(優(yōu)選吡格列酮鹽酸鹽)、第二賦形劑(優(yōu)選甘露醇)和粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)在溶劑(例如，水、丙酮、乙醇、丙醇及其適當(dāng)比例的混合物；優(yōu)選水)中的分散液。
在包衣片(A)的制備過程中，優(yōu)選在內(nèi)芯和外層間形成非活性中間層以避免它們的直接接觸。所述中間層中含有例如上述包衣基材和包衣添加劑。中間層優(yōu)選含有水溶膜包衣基材(優(yōu)選羥丙基甲基纖維素)和助流劑(優(yōu)選滑石粉)。
在上述包衣片(A)中，相對于100重量份內(nèi)芯，優(yōu)選外層以0.1-1000重量份的比例形成，更優(yōu)選1-300重量份，進(jìn)一步優(yōu)選10-100重量份。
而且，在上述包衣片(A)中，相對于100重量份內(nèi)芯，優(yōu)選中間層以0.1-30重量份的比例形成，更優(yōu)選0.5-20重量份，進(jìn)一步優(yōu)選1-10重量份。
在上述包衣片(B)中，第一賦形劑優(yōu)選甘露醇，第二賦形劑優(yōu)選乳糖。
除了第二部分用作內(nèi)芯、第一部分用作外層外，上述包衣片(B)可以以與包衣片(A)相同的方式制造。
在上述包衣片(B)中，相對于100重量份內(nèi)芯，優(yōu)選外層以1-300重量份的比例形成，更優(yōu)選5-200重量份，進(jìn)一步優(yōu)選10-80重量份。
在上述多層片(A)中，第一賦形劑優(yōu)選甘露醇，第二賦形劑優(yōu)選乳糖。
多層片(A)可通過例如下述制備步驟制備。
第一層可通過下述方法制備混合化合物(I)或其鹽和第一賦形劑、以及視需要的添加劑，并將所得混合物制粒。制粒后，視需要進(jìn)行例如干燥，整粒等操作。
隨后，混合吡格列酮或其鹽和第二賦形劑、以及視需要的添加劑，并將所得混合物疊加在上述第一層上以形成層，隨后進(jìn)行加壓塑型(優(yōu)選制成片劑)。
在這種情況下，可在各層間形成非活性中間層以避免其直接接觸。該中間層含有例如上述粘合劑。
多層片(A)可以通過例如下述制備步驟制備。
1)用下述分散液將化合物(I)或其鹽(優(yōu)選化合物(I)的苯甲酸鹽)；第一賦形劑(優(yōu)選甘露醇)；以及除糖和糖醇外的賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素)制粒，所述分散液為粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)在溶劑(例如，水、丙酮、乙醇、丙醇、及其適當(dāng)比例的混合物；優(yōu)選水)中的分散液。
2)將所得顆粒干燥、整粒，混合所得磨細(xì)顆粒和崩解劑(優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、潤滑劑(優(yōu)選硬脂酸鎂)，以及視需要的除糖和糖醇外的賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素)，以獲得顆粒。
3-1)用下述分散液將吡格列酮或其鹽(優(yōu)選吡格列酮鹽酸鹽)；第二賦形劑(優(yōu)選乳糖)；和崩解劑(優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)制粒，所述分散液為粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)在溶劑(例如，水、丙酮、乙醇、丙醇、及其適當(dāng)比例的混合物；優(yōu)選水)中的分散液。
3-2)進(jìn)一步用下述分散液將所得顆粒制粒，所述分散液為粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)和第二賦形劑(優(yōu)選乳糖)在溶劑(例如，水、丙酮、乙醇、丙醇，及其適當(dāng)比例的混合物；優(yōu)選水)中的分散液。
4)將所得顆粒干燥、整粒，并混合所得細(xì)顆粒和崩解劑(優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和潤滑劑(優(yōu)選硬脂酸鎂)，以獲得顆粒。
5)將上述4)所得顆粒和上述2)所的顆粒彼此疊加成層，隨后進(jìn)行加壓塑型(優(yōu)選制成片劑)。
上述步驟中的分散液可以為溶液和混懸液中的任一種。
上述3-2)步驟對于控制各活性成分的溶出速率、以及抑制因活性成分的相互作用而產(chǎn)生的副作用是尤為重要的。
在上述多層片(A)中，相對于100重量份第一層，優(yōu)選第二層以1-1000重量份的比例形成，更優(yōu)選5-500重量份，進(jìn)一步優(yōu)選10-300重量份。
而且，在上述多層片(A)中，相對于100重量份第一層，優(yōu)選中間層以0.1-1000重量份的比例形成，更優(yōu)選0.5-500重量份，進(jìn)一步優(yōu)選1-200重量份。
本發(fā)明的固體制劑還包括通過在膠囊(例如，明膠膠囊)中填充上述包衣片(A)或(B)或多層片(A)而制成的膠囊劑。
本發(fā)明的固體制劑優(yōu)選為包衣片(A)或多層片(A)，更優(yōu)選為多層片(A)。
另外，本發(fā)明的固體制劑還包括膜包衣制劑，該膜包衣制劑通過用上述包衣衣料和包衣添加劑對上述包衣片(A)、(B)或多層片(A)進(jìn)行膜包衣而制得。
另外，本發(fā)明的固體制劑可標(biāo)記有或印有用于辨別的字母，或具有用于分割片的分離線。
從易于給藥、制劑強(qiáng)度等角度考慮，優(yōu)選本發(fā)明的固體制劑為膜包衣制劑。
在后述制備步驟中的操作例如混合、加壓塑型、包衣等按照藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域常用的方法進(jìn)行。
混合例如可通過使用下述混合機(jī)和制粒機(jī)進(jìn)行，所述混合機(jī)例如V-型混合機(jī)、轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)等；所述制粒機(jī)例如高速混合制粒機(jī)、流化床制粒機(jī)、擠出制粒機(jī)、滾輾式制粒機(jī)(roller compactor)等。
加壓塑型可通過例如下述方法進(jìn)行使用單沖壓片機(jī)、旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)等。
使用單沖壓片機(jī)、旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)等時(shí)，優(yōu)選使用通常為1-35kN/cm2(優(yōu)選5-35kN/cm2)的壓片壓力。另外，為了防止頂裂(capping)，優(yōu)選使用錐形模具(tapered die)。
包衣可通過例如使用膜包衣裝置等進(jìn)行。
本發(fā)明的固體制劑可以安全地口服或非口服地對哺乳動(dòng)物(例如，小鼠、大鼠、兔、貓、狗、牛、馬、猴子、人)給藥。
本發(fā)明的固體制劑以及該固體制劑中含有的各活性成分可用于預(yù)防或治療例如糖尿病[例如，1型糖尿病、2型糖尿病、1.5型糖尿病(LADA(成人隱匿性自身免疫糖尿病))、妊娠糖尿病、胰島素分泌異常型糖尿病、肥胖性糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、IFG(空腹血糖異常(Impaired FastingGlucose))、IFG(空腹血糖受損(Impaired Fasting Glycaemia))]、糖尿病并發(fā)癥[例如，神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、大血管病變、動(dòng)脈硬化、骨質(zhì)減少、糖尿病高滲性昏迷、感染(例如，呼吸道感染、尿路感染、胃腸感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口腔干燥、聽覺減退、腦血管疾病、外周血液循環(huán)障礙]、肥胖癥、高血脂癥(例如，高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥、飯后高脂血癥)、動(dòng)脈硬化(例如，動(dòng)脈粥樣硬化)、高血壓、心肌梗塞、心絞痛、腦血管疾病(例如，腦梗塞、大腦卒中)、胰島素抵抗綜合征，X綜合征，代謝障礙綜合征等。另外，本發(fā)明的固體制劑還可用于二級預(yù)防上述各種疾病(例如，二級預(yù)防心血管疾病例如心肌梗塞等)或抑制其發(fā)展[例如，抑制由葡萄糖耐量降低發(fā)展為糖尿病；抑制由糖尿病發(fā)展為糖尿病并發(fā)癥(優(yōu)選糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈硬化)]。
本發(fā)明固體制劑的劑量僅需要為固體制劑中含有的化合物(I)或吡格列酮的有效量。
這里，化合物(I)或其鹽的有效量是，例如，通常1-1000mg/日，優(yōu)選1-100mg/日，更優(yōu)選10-30mg/日，進(jìn)一步優(yōu)選12.5-25mg/日，按化合物(I)(游離形式)作用于一個(gè)成人(體重60kg)計(jì)。
吡格列酮或其鹽的有效量通常為5-100mg/日，優(yōu)選7.5-60mg/日，更優(yōu)選15-60mg/日，按吡格列酮(游離形式)作用于一個(gè)成人(體重60kg)計(jì)。
本發(fā)明的固體制劑優(yōu)選每天給藥上述哺乳動(dòng)物1～3次，更優(yōu)選每天給藥1次。特別優(yōu)選在早飯前將本發(fā)明的固體制劑給藥哺乳動(dòng)物一次。
本發(fā)明固體制劑的特別優(yōu)選的具體例包括 “包衣片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽(外層)16.53mg(計(jì)為15mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽(內(nèi)芯)17mg(計(jì)為12.5mg化合物(I))”； “包衣片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽(外層)33.06mg(計(jì)為30mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽(內(nèi)芯)17mg(計(jì)為12.5mg化合物(I))”； “包衣片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽(外層)49.59mg(計(jì)為45mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽(內(nèi)芯)17mg(計(jì)為12.5mg合物(I))”； “包衣片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽(外層)16.53mg(計(jì)為15mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽(內(nèi)芯)34mg(計(jì)為25mg化合物(I))”； “包衣片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽(外層)33.06mg(計(jì)為30mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽(內(nèi)芯)34mg(計(jì)為25mg化合物(I))”； “包衣片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽(外層)49.59mg(計(jì)為45mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽(內(nèi)芯)34mg(計(jì)為25mg化合物(I))”； “包衣片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽(內(nèi)芯)49.59mg(計(jì)為45mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽(外層)68mg(計(jì)為50mg化合物(I))”； “多層片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽16.53mg(計(jì)為15mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽17mg(計(jì)為12.5mg化合物(I))”； “多層片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽33.6mg(計(jì)為30mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽17mg(計(jì)為12.5mg化合物(I))”； “多層片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽49.59mg(計(jì)為45mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽17mg(計(jì)為12.5mg化合物(I))”； “多層片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽16.53mg(計(jì)為15mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽34mg(計(jì)為25mg化合物(I))”； “多層片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽33.06mg(計(jì)為30mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽34mg(計(jì)為25mg化合物(I))”；以及 “多層片，每片含有吡格列酮鹽酸鹽49.59mg(計(jì)為45mg吡格列酮)和化合物(I)的苯甲酸鹽34mg(計(jì)為25mg化合物(I))”。
本發(fā)明的固體制劑在制劑設(shè)計(jì)上是有利的，因?yàn)檫粮窳型蚱潲}從固體制劑中的溶出速率可通過改變第二賦形劑(糖或糖醇)的種類、量等，和/或改變吡格列酮或其鹽的含量來控制。
本發(fā)明的每種固體制劑以及該固體制劑中含有的活性成分可與一種或多種下述藥劑組合使用，所述藥劑選自用于治療糖尿病的治療劑、用于治療糖尿病并發(fā)癥的治療劑、用于治療高血脂癥的治療劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、利尿藥、抗血栓劑等(以下有時(shí)簡稱為并用藥物)。
用于治療糖尿病的治療劑的例子包括胰島素制劑(例如，從?；蜇i的胰腺提取的動(dòng)物胰島素制劑；用大腸桿菌或酵母通過基因工程合成的人胰島素制劑；胰島素鋅；精蛋白鋅胰島素；胰島素的片段或衍生物(例如，INS-1)，口服胰島素制劑)，除吡格列酮外的胰島素敏化劑(例如，羅格列酮或其鹽(優(yōu)選馬來酸鹽)、替格列扎(tesaglitazar)、拉格列扎(ragaglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、依格列宗(edaglitazone)、metaglidasen、naveglitazar、AMG-131、THR-0921)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、雙胍(例如，二甲雙胍、丁福明或其鹽(例如，鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、促胰島素分泌劑[磺酰脲類(例如，甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齊特、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪，格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其鈣鹽水合物]，除化合物(I)外的二肽基肽酶IV抑制劑(例如，維格列汀(vildagliotin)、西他列汀、沙格列汀、T-6666、TS-021)，β3激動(dòng)劑(例如，AJ-9677)，GPR40激動(dòng)劑，GLP-1受體激動(dòng)劑[例如，GLP-1、GLP-1MR劑、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2、CJC-1131]，胰島淀粉樣多肽(amylin)激動(dòng)劑(例如，普蘭林肽)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉)，糖原異生抑制劑(例如，正磷酸酯葡糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑)，SGLUT(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑(例如，T-1095)，11β-羥化類固醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498)，脂聯(lián)素(adiponectin)或其激動(dòng)劑，IKK抑制劑(例如，AS-2868)，改善來普汀抗性的藥物(Leptin resistance improving drugs)，促生長素抑制素受體激動(dòng)劑，葡萄糖激酶活化劑(例如，Ro-28-1675)，GIP(葡萄糖-依賴性促胰島素肽)等。
用于治療糖尿病并發(fā)癥的治療劑的例子包括醛糖還原酶抑制劑(例如，托瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，米那司他，非達(dá)司他，CT-112)，神經(jīng)營養(yǎng)因子及其促進(jìn)藥物(increasing drug)(例如，NGF，NT-3，BDNF，WO01/14372所述的神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生/分泌促進(jìn)劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑))，神經(jīng)再生促進(jìn)劑(例如，Y-128)，PKC抑制劑(例如，魯伯斯塔(ruboxistaurin)甲磺酸鹽)，AGE抑制劑(例如，ALT946、匹馬吉定、N-苯酰甲噻唑溴(ALT766)、ALT-711、EXO-226、pyridorin、吡哆胺)，活性氧清除劑(例如，硫辛酸)，腦血管擴(kuò)張藥(例如，tiapuride、美西律)，促生長素抑制素受體激動(dòng)劑(例如，BIM23190)，和細(xì)胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶-1(ASK-1)抑制劑。
用于治療高血脂癥的治療劑的例子包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，帕伐他丁、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀或其鹽(例如，鈉鹽、鈣鹽))，角鯊烯合酶抑制劑(例如，醋酸拉帕司他(lapaquistat acetate))，貝特(fibrate)化合物(例如，苯扎貝特、氯貝丁酯、雙貝特、克利貝特)，ACAT抑制劑(例如，阿伐麥布、依魯麥布)，陰離子交換樹脂(例如，考來烯胺)，普羅布考，煙酸類藥物(例如，尼克莫爾、煙酸戊四醇酯)，廿六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)，植物甾醇類(例如，大豆固醇、γ-谷維素)等。
抗高血壓劑的例子包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利)，血管緊張素II受體拮抗劑(例如，坎地沙坦、氯沙坦、依普沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依貝沙坦、他索沙坦、1-[[2’-(2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)，鈣拮抗劑(例如，馬尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平)，鉀通道開放劑(例如，左克羅卡林、L-27152、AL0671、NIP-121)，可樂定等。
抗肥胖劑的例子包括作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗肥胖劑(例如，右旋酚氟拉明、苯氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他命、馬吲哚、苯丙醇胺、氯芐雷司；MCH受體拮抗劑(例如，SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925和WO01/87834中描述的化合物)；神經(jīng)肽Y拮抗劑(例如，CP-422935)；大麻素受體拮抗劑(例如，SR-141716、SR-147778)；胃生長素(ghrelin)拮抗劑)、胰脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他、西替利司他)、β3激動(dòng)劑(例如，AJ-9677)、厭食肽(例如，來普汀、CNTF(睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子))，膽囊收縮素激動(dòng)劑(例如，林替曲特，F(xiàn)PL-15849)，拒食劑(例如，P-57)等。
利尿劑的例子包括黃嘌呤衍生物(例如，可可堿水楊酸鈉、可可堿水楊酸鈣)，噻嗪類制劑(例如，乙噻嗪、環(huán)戊甲噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、芐氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪)，抗醛固酮制劑(例如，螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶)，碳酸酐酶抑制劑(例如，乙酰唑胺)，氯苯磺酰胺類(例如，氯噻酮、美夫西特、吲達(dá)帕胺)，阿佐塞米，異山梨醇，依地尼酸，吡咯他尼，布美他尼，呋塞米等。
抗血栓劑的例子包括肝素(例如，肝素鈉、肝素鈣、達(dá)肝素鈉)，華法林(例如，華法林鉀)，抗凝血酶藥(例如，阿加曲班)，血栓溶解劑(例如，尿激酶、替來激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)，血小板凝集抑制劑(例如，鹽酸噻氯匹定、西洛他唑、廿六烷五烯酸乙酯、貝拉普羅鈉、鹽酸沙格雷酯)等。
在上述組合藥物中，優(yōu)選胰島素制劑，α-葡萄糖苷酶抑制劑(優(yōu)選伏格列波糖，阿卡波糖)，雙胍(優(yōu)選二甲雙胍鹽酸鹽)，磺酰脲類(優(yōu)選格列美脲)。
聯(lián)合使用本發(fā)明的固體制劑和并用藥物時(shí)，其給藥時(shí)間沒有限定，可將本發(fā)明的固體制劑和組合藥物同時(shí)給藥于給藥對象，或者也可以以交錯(cuò)的方式給藥。
另外，本發(fā)明的固體制劑和并用藥物可以以單獨(dú)制劑的形式給予給藥對象，或者本發(fā)明的固體制劑和并用藥物可以以含有本發(fā)明的固體制劑和并用藥物的單一制劑的形式給予給藥對象。
并用藥物的劑量可根據(jù)每個(gè)藥的臨床使用劑量來適當(dāng)確定。另外，本發(fā)明的固體制劑和并用藥物的混合比例可根據(jù)給藥對象、給藥途徑、目標(biāo)疾病、狀態(tài)、藥物組合(combination)等來適當(dāng)確定。例如，當(dāng)給藥對象為人時(shí)，并用藥物的用量可以是0.01～100重量份每一重量份本發(fā)明的固體制劑。
以該方式使用并用藥物具有更好的效果，例如1)加強(qiáng)了本發(fā)明的固體制劑或并用藥物的作用(藥劑作用的協(xié)同效應(yīng))，2)降低了本發(fā)明的固體制劑或并用藥物的劑量(與給藥單一藥物相比，藥劑劑量降低的作用)，3)降低本發(fā)明的固體制劑或并用藥物的副作用，等。
下面通過實(shí)施例、比較例和實(shí)驗(yàn)例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)說明，但本發(fā)明并不受其限制。
下述實(shí)施例和比較例中用于藥物制劑的添加劑使用日本藥典第15版、日本藥典、日本藥物處方書(Pharmaceutical Codex)或日本藥物賦形劑2003中適合的產(chǎn)品。
實(shí)施例 實(shí)施例1 按照表1所示組成，制備本發(fā)明的多層片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2190g)溶解于純化水(34310g)中制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(化合物(I)的苯甲酸鹽；26520g)，甘露醇(32370g)和微晶纖維素(3900g)，邊噴灑粘合溶液(I)(32500g)邊將混合物制粒，干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)(screening mill)(P-7S，Showa Chemical Machinery)粉碎，用1.5mmφ沖孔篩(punching screen)來獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(60180g)所得磨細(xì)的顆粒中加入微晶纖維素(7250g)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(4350g)和硬脂酸鎂(725g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)混合該混合物以獲得顆粒(I)。
(2)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1802g)溶解于純化水(34290g)中制備粘合溶液(II)。將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1976g)溶解于純化水(73320g)中，并將乳糖(18720g)分散于該溶液中制得混懸液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREX CORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(20330g)、乳糖(30520g)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2706g)，邊噴灑粘合溶液(II)(27920g)，邊將混合物制粒，噴灑混懸液(I)(74130g)，然后干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)(P-7S，Showa ChemicalMachinery)粉碎，并用1.5mmφ沖孔篩獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(66050g)所得磨細(xì)的顆粒中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2075g)和硬脂酸鎂(273.6g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)混合該混合物以獲得顆粒(II)。
(3)通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho)用8.5mmφ沖將顆粒(I)(100mg)和顆粒(II)(180mg)壓制成多層狀，制得素片。
(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；390g)和滑石粉(60g)分散在純化水(3500g)中制備分散液(I)。將二氧化鈦(35g)和氧化鐵紅(15g)分散在純化水(750g)中制備分散液(II)。將分散液(II)和純化水(250g)加入分散液(I)中，通過攪拌器(LR400D，Yamato Scientific Co.，Ltd.)攪拌將其混合以制備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)于包衣機(jī)(DRC-650，POWREX CORPORATION)中噴霧在(3)所得的素片上直至素片的重量每片增加10mg以制得每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(45mg)的多層片(A)。
表1
實(shí)施例2 按照表2所示組成，制備本發(fā)明的包衣片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2460g)溶解于純化水(38540g)中制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(7480g)、甘露醇(50600g)和微晶纖維素(11550g)，邊噴灑粘合溶液(I)(33000g)，邊將混合物制粒，并干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)(P-7S，Showa Chemical Machinery)粉碎，用1.5mmφ沖孔篩獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(67380g)所得磨細(xì)的顆粒中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(4347g)和硬脂酸鎂(724.5g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，制得顆粒。通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUARIUS 0836SS2JII，Kikusui Seisakusho)用9.5mmφ沖將所得顆粒壓片，以350mg的重量制得每片含有化合物(I)(25mg)的素片。
(2)將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5771g)和滑石粉(641.3g)溶解或混懸于純化水(36340g)中制備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(1)所得素片上，直至素片的重量每片增加15mg，制備包衣片(I)。
(3)將吡格列酮鹽酸鹽(6360g)、羥丙基纖維素(級別SL-T，NipponSodaCo.，Ltd.；384.8g)和甘露醇(12490g)溶解或混懸于純化水(128200g)中制備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)于包衣機(jī)(DRC-1200，POWREXCORPORATION)中噴霧在(2)所得包衣片(I)上，直至包衣片每片增加150mg，制得包衣片(II)。
(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5131g)和聚乙二醇6000(1026g)溶解于純化水(30550g)中以得到HPMC溶液(I)。將二氧化鈦(478.8g)和氧化鐵紅(205.2g)分散于純化水(8208g)中，制備分散液(I)。將分散液(I)加入上述HPMC溶液(I)中，在攪拌器(MXD-2302，Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.)中通過攪拌將其混合，制備包衣溶液(III)。將該包衣溶液(III)于包衣機(jī)(DRC-1200，POWREXCORPORATION)中噴霧在(3)所得包衣片(II)上，直至包衣片的重量每片增加15mg，制得每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(45mg)的包衣片(A)。
表2
實(shí)施例3 按照表3所示組成，制備本發(fā)明的包衣片(B)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；450g)溶解于純化水(7050g)中，制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(FD-S2，POWREXCORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(4959g)、乳糖(11451g)和羧甲纖維素鈣(540g)，邊噴灑粘合溶液(I)邊將混合物制粒，并干燥得到含有吡格列酮的顆粒。將部分所得顆粒(3批次)用篩型粉碎機(jī)(P-3，Showa ChemicalMachinery)粉碎，用1.5mmφ沖孔篩制得磨細(xì)的顆粒。向部分(46980g)所得磨細(xì)的顆粒中加入羧甲纖維素鈣(1458g)和硬脂酸鎂(162g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM20-0-0，Suehiro Kakouki)將其混合以制備顆粒。通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Correct19K，Kikusui Seisakusho)用7.5mmφ沖將所得顆粒以180mg的片重進(jìn)行壓片，制得每片含有吡格列酮(45mg)的素片。
(2)將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；45g)和聚乙二醇6000(5g)溶解于純化水(450g)中，制備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)于包衣機(jī)(HC-LABO，F(xiàn)reund CorpoRATION)中噴霧在(1)所得素片上，直至素片的重量每片增加10mg，制得包衣片(I)。
(3)將化合物(IA)(272g)、羥丙基纖維素(級別SL-T，Nippon Soda Co.，Ltd.；24g)和甘露醇(104g)溶解或混懸于純化水(2000g)中，制備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)于包衣機(jī)(HC-LABO，F(xiàn)reund Corporation)中噴霧在(2)所得包衣片(I)上，直至包衣片的重量每片增加100mg，制得每片含有化合物(I)(50mg)和吡格列酮(45mg)的包衣片(B)。
表3
實(shí)施例4 按照表4所示組成，制備本發(fā)明的包衣片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2460g)溶解于純化水(38540g)中，制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(3740g)、甘露醇(54340g)和微晶纖維素(3850g)，邊噴灑粘合溶液(I)(33000g)，邊將混合物制粒，并干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)粉碎(P-7S，Showa Chemical Machinery)，用1.5mmφ沖孔篩制得磨細(xì)的顆粒。向部分(60130g)所得磨細(xì)的顆粒中加入微晶纖維素(7245g)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(4347g)和硬脂酸鎂(724.5g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，制得顆粒。通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUARIUS 0836SS2JII，Kikusui Seisakusho)用9.5mmφ沖以350mg的片重將所得顆粒壓片，制得每片含有化合物(I)(12.Smg)的素片。
(2)將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5771g)和滑石粉(641.3g)溶解或混懸于純化水(36340g)中，制備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(1)所得素片上，直至素片的重量每片增加15mg，制得包衣片(I)。
(3)將吡格列酮鹽酸鹽(2069g)、羥丙基纖維素(級別SL-T，Nippon SodaCo.，Ltd.；375.5g)和甘露醇(15580g)溶解或混懸于純化水(106400g)中，制備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREXCORPORATION)中噴霧在(2)所得包衣片(I)上，直至包衣片的重量每片增加150mg，制得包衣片(II)。
(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)(TC-5EW，Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.；5131g)和聚乙二醇6000(1026g)溶解于純化水(29640g)中，制備HPMC溶液(I)。將二氧化鈦(663.5g)和氧化鐵黃(20.52g)分散于純化水(9120g)中，制備分散液(I)。將分散液(I)加至HPMC溶液(I)中，在攪拌器(MXD-2302，SatakeChemical Equipment Mfg Ltd.)中通過攪拌將其混合制備包衣溶液(III)。將該包衣溶液(III)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(3)所得包衣片(II)上，直至包衣片的重量每片增加15mg，制得包衣片(III)。
(5)將聚乙二醇6000(1848g)溶解于純化水(16630g)中，制備包衣溶液(IV)。將該包衣溶液(IV)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(4)所得包衣片(III)上，直至包衣片的重量每片增加0.25mg，制得每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(15mg)的包衣片(A)。
表4
實(shí)施例5 按照表5所示組成，制備本發(fā)明的包衣片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2460g)溶解于純化水(38540g)中制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(3740g)、甘露醇(54340g)和微晶纖維素(3850g)，邊噴灑粘合溶液(I)(33000g)邊將混合物制粒，并干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)粉碎(P-7S，Showa Chemical Machinery)，用1.5mmφ沖孔篩制得磨細(xì)的顆粒。向部分(60130g)所得磨細(xì)的顆粒中加入微晶纖維素(7245g)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(4347g)和硬脂酸鎂(724.5g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，制得顆粒。通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUARIUS 0836SS2JII，Kikusui Seisakusho)用9.5mmφ沖以350mg的片重將所得顆粒壓片，制得每片含有化合物(I)(12.5mg)的素片。
(2)將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5771g)和滑石粉(641.3g)溶解或混懸于純化水(36340g)中，制備包衣溶液(I)。將包衣溶液(I)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(1)所得素片上，直至素片的重量每片增加15mg，制得包衣片(I)。
(3)將吡格列酮鹽酸鹽(4139g)、羥丙基纖維素(級別SL-T，Nippon SodaCo.，Ltd.；375.5g)和甘露醇(13510g)溶解或混懸于純化水(106400g)中，制備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREXCORPORATION)中噴霧在(2)所得包衣片(I)上，直至包衣片的重量每片增加150mg，制得包衣片(II)。
(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5131g)和聚乙二醇6000(1026g)溶解于純化水(29640g)中，制備HPMC溶液(I)。將二氧化鈦(663.5g)、氧化鐵黃(14.36g)和氧化鐵紅(6.156g)分散于純化水(9120g)中，制備分散液(I)。將分散液(I)加至HPMC溶液(I)中，在攪拌器(MXD-2302，Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.)中通過攪拌將其混合，制備包衣溶液(III)。將該包衣溶液(III)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREXCORPORATION)中噴霧在(3)所得包衣片(II)上，直至包衣片的重量每片增加15mg，制得包衣片(III)。
(5)將聚乙二醇6000(1848g)溶解于純化水(16630g)中，制備包衣溶液(IV)。將該包衣溶液(IV)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(4)所得包衣片(III)上，直至包衣片的重量每片增加0.25mg，制得每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(30mg)的包衣片(A)。
表5
實(shí)施例6 按照表6所示組成，并以與實(shí)施例4相同的方法制備每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(45mg)的包衣片(A)。
表6
實(shí)施例7 按照所示組成表7，并以與實(shí)施例4相同的方法制備每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(15mg)的包衣片(A)。
表7
實(shí)施例8 按照表8所示組成，制備本發(fā)明的包衣片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2460g)溶解于純化水(38540g)中，制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(7480g)、甘露醇(50600g)和微晶纖維素(3850g)，邊噴灑粘合溶液(I)(33000g)邊將混合物制粒，并干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)(P-7S，Showa Chemical Machinery)粉碎，用1.5mmφ沖孔篩制得磨細(xì)的顆粒。向部分(60130g)所得磨細(xì)的顆粒中加入微晶纖維素(7245g)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(4347g)和硬脂酸鎂(724.5g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，制得顆粒。通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUARIUS 0836SS2JII，Kikusui Seisakusho)用9.5mmφ沖，以350mg的片重將所得顆粒壓片，制得每片含有化合物(I)25(mg)的素片。
(2)將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5771g)和滑石粉(641.3g)溶解或混懸于純化水(36340g)中，制備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(1)所得素片上，直至素片的重量每片增加15mg，制得包衣片(I)。
(3)將吡格列酮鹽酸鹽(4139g)、羥丙基纖維素(級別SL-T，Nippon SodaCo.，Ltd.；375.5g)和甘露醇(13510g)溶解或混懸于純化水(106400g)中，制備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREXCORPORATION)中噴霧在(2)所得包衣片(I)上，直至包衣片的重量每片增加150mg，制得包衣片(II)。
(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5131g)和聚乙二醇6000(1026g)溶解于純化水(29640g)中，制備HPMC溶液(I)。將二氧化鈦(615.6g)、氧化鐵黃(47.88g)和氧化鐵紅(20.52g)分散于純化水(9120g)中，制備分散液(I)。將分散液(I)加至HPMC溶液(I)中，在攪拌器(MXD-2302，Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.)中通過攪拌將其混合，制備包衣溶液(III)。將該包衣溶液(III)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREXCORPORATION)中噴霧在(3)所得包衣片(II)上，直至包衣片的重量每片增加15mg，制得包衣片(III)。
(5)將聚乙二醇6000(1848g)溶解于純化水(16630g)中，制備包衣溶液(IV)。將該包衣溶液(IV)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(4)所得包衣片(III)上，直至包衣片的重量每片增加0.25mg，制得每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(30mg)的包衣片(A)。
表8
實(shí)施例9 按照表9所示組成，并以與實(shí)施例4相同的方法制得每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(45mg)的包衣片(A)。
表9
實(shí)施例10 按照表10所示組成，制備本發(fā)明的多層片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2250g)溶解于純化水(35250g)中，制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(化合物(I)的苯甲酸鹽；13260g)、甘露醇(45630g)和微晶纖維素(3900g)，邊噴灑粘合溶液(I)(32500g)邊將混合物制粒，并干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)粉碎(P-7S，ShowaChemical Machinery)，用1.5mmφ沖孔篩獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(60180g)所得磨細(xì)的顆粒中加入微晶纖維素(7250g)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(4350g)和硬脂酸鎂(725g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)混合該混合物以獲得顆粒(I)。
(2)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1802g)溶解于純化水(34290g)中，制備粘合溶液(II)。將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1976g)溶解于純化水(73320g)中，并將乳糖(18720g)分散在其中，制備混懸液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREX CORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(6777g)、乳糖(44070g)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2706g)，邊噴灑粘合溶液(II)(27920g)邊將混合物制粒，噴灑混懸液(I)(74130g)，然后干燥制得顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)粉碎(P-7S，Showa ChemicalMachinery)，用1.5mmφ沖孔篩獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(66050g)所得磨細(xì)的顆粒中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2075g)和硬脂酸鎂(273.6g)，然后用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合以獲得顆粒(II)。
(3)通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho)使用8.5mmφ沖將顆粒(I)(100mg)和顆粒(II)(180mg)壓制成型為多層，以制得素片。
(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；1365g)和滑石粉(210g)分散于純化水(12250g)中，制備分散液(I)。將二氧化鈦(169.8g)和氧化鐵黃(5.25g)分散于純化水(2625g)中，制備分散液(II)。將分散液(II)和純化水(875g)加入分散液(I)中，通過攪拌器(LR400D，Yamato ScientificCo.，Ltd.)的攪拌使其混合均勻，制備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)于包衣機(jī)(HCF(S)-100N，F(xiàn)reund Corporation)中噴霧在(3)所得素片上，直至素片的重量每片增加10mg，以制得多層片(I)。
(5)將聚乙二醇6000(90g)溶解于純化水(1710g)中，制備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)于包衣機(jī)(HCF(S)-100N，F(xiàn)reund Corporation)中噴霧在(4)所得多層片(I)上，直至多層片的重量每片增加0.15mg，以制得每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(15mg)的多層片(A)。
表10
實(shí)施例11 按照表11所示組成，制備本發(fā)明的多層片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2250g)溶解于純化水(35250g)中，制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(化合物(I)的苯甲酸鹽；13260g)、甘露醇(45630g)和微晶纖維素(3900g)，邊噴灑粘合溶液(I)(32500g)邊將混合物制粒，并干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)粉碎(P-7S，ShowaChemical Machinery)，用1.5mmφ沖孔篩獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(60180g)所得磨細(xì)的顆粒中加入微晶纖維素(7250g)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(4350g)和硬脂酸鎂(725g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將該混合物混合，以獲得顆粒(I)。
(2)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1802g)溶解于純化水(34290g)中，制備粘合溶液(II)。將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1976g)溶解于純化水(73320g)中，并將乳糖(18720g)分散在其中，以制備混懸液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREX CORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(13550g)、乳糖(37290g)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2706g)，邊噴灑粘合溶液(II)(27920g)邊將混合物制粒，噴灑混懸液(I)(74130g)，然后干燥以制得顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)粉碎(P-7S，Showa ChemicalMachinery)，用1.5mmφ沖孔篩制得磨細(xì)的顆粒。向部分(66050g)所得磨細(xì)的顆粒中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2075g)和硬脂酸鎂(273.6g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，以獲得顆粒(II)。
(3)通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho)使用8.5mmφ沖將顆粒(I)(100mg)和顆粒(II)(180mg)壓制成型為多層，制備素片。
(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；1365g)和滑石粉(210g)分散于純化水(12250g)中，制備分散液(I)。將二氧化鈦(169.8g)、氧化鐵黃(3.675g)和氧化鐵紅(1.575g)分散于純化水(2625g)中，制備分散液(II)。將分散液(II)和純化水(875g)加入分散液(I)中，通過攪拌器(LR400D，Yamato Scientific Co.，Ltd.)的攪拌使其混合，制備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)于包衣機(jī)(HCF(S)-100N，F(xiàn)reund Corporation)中噴霧在(3)所得素片上，直至素片的重量每片增加10mg，制備多層片(I)。
(5)將聚乙二醇6000(90g)溶解于純化水(1710g)中，制備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)于包衣機(jī)(HCF(S)-100N，F(xiàn)reund Corporaion)中噴灑在(4)所得多層片(I)上，直至多層片的重量每片增加0.15mg，以制備每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(30mg)的多層片(A)。
表11
實(shí)施例12 按照表12所示組成，制備本發(fā)明的多層片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2250g)溶解于純化水(35250g)中，制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(化合物(I)的苯甲酸鹽；13260g)、甘露醇(45630g)和微晶纖維素(3900g)，邊噴灑粘合溶液(I)(32500g)邊將混合物制粒，并干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)粉碎(P-7S，ShowaChemical Machinery)，用1.5mmφ沖孔篩獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(60180g)所得磨細(xì)的顆粒中加入微晶纖維素(7250g)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(4350g)和硬脂酸鎂(725g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將該混合物混合，以獲得顆粒(I)。
(2)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1802g)溶解于純化水(34290g)中，制備粘合溶液(II)。將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1976g)溶解于純化水(73320g)中，并將乳糖(18720g)分散在其中，制備混懸液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREX CORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(20330g)、乳糖(30520g)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2706g)，邊噴灑粘合溶液(II)(27920g)邊將混合物制粒，噴灑混懸液(I)(74130g)，然后干燥以制得顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)粉碎(P-7S，Showa ChemicalMachinery)，用1.5mmφ沖孔篩獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(66050g)所得磨細(xì)的顆粒中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2075g)和硬脂酸鎂(273.6g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，以獲得顆粒(II)。
(3)通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho)使用8.5mmφ沖，將顆粒(I)(100mg)和顆粒(II)(180mg)壓制成型為多層，制備素片。
將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；1365g)和滑石粉(210g)分散于純化水(12250g)中，制備分散液(I)。將二氧化鈦(157.5g)和氧化鐵紅(17.50g)分散于純化水(2625g)中，制備分散液(II)。將分散液(II)和純化水(875g)加入分散液(I)中，通過攪拌器(LR400D，Yamato ScientificCo.，Ltd.)的攪拌使其混合，制備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)于包衣機(jī)(HCF(S)-100N，F(xiàn)reund Corporation)中噴霧在(3)所得素片上，直至素片的重量每片增加10mg，以制備多層片(I)。
(5)將聚乙二醇6000(90g)溶解于純化水(1710g)中，制備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)于包衣機(jī)(HCF(S)-100N，F(xiàn)reund Corporation)中噴灑在(4)所得多層片(I)上直至多層片的重量每片增加0.15mg，以制備每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(45mg)的多層片(A)。
表12
實(shí)施例13 按照表13所示組成，制備本發(fā)明的多層片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2250g)溶解于純化水(35250g)中，制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(化合物(I)的苯甲酸鹽；26520g)、甘露醇(32370g)和微晶纖維素(3900g)，邊噴灑粘合溶液(I)(32500g)邊將混合物制粒，并干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)粉碎(P-7S，ShowaChemical Machinery)，用1.5mmφ沖孔篩獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(60180g)所得磨細(xì)的顆粒中加入微晶纖維素(7250g)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(4350g)和硬脂酸鎂(725g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將該混合物混合，以獲得顆粒(I)。
(2)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1802g)溶解于純化水(34290g)中，制備粘合溶液(II)。將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1976g)溶解于純化水(73320g)中，并將乳糖(18720g)分散在其中，以制備混懸液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREX CORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(6777g)、乳糖(44070g)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2706g)，邊噴灑粘合溶液(II)(27920g)邊將混合物制粒，噴灑混懸液(I)(74130g)，然后干燥以制得顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)粉碎(P-7S，Showa ChemicalMachinery)，用1.5mmφ沖孔篩獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(66050g)所得磨細(xì)的顆粒中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2075g)和硬脂酸鎂(273.6g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，以獲得顆粒(II)。
(3)通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho)使用8.5mmφ沖將顆粒(I)(100mg)和顆粒(II)(180mg)壓制成型為多層，制備素片。
(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；1365g)和滑石粉(210g)分散于純化水(12250g)中，制備分散液(I)。將二氧化鈦(157.5g)和氧化鐵黃(17.5g)分散于純化水(2625g)中，制備分散液(II)。將分散液(II)和純化水(875g)加入分散液(I)中，通過攪拌器(LR400D，Yamato ScientificCo.，Ltd.)的攪拌使其混合，制備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)于包衣機(jī)(HCF(S)-100N，F(xiàn)reund Corporation)中噴霧在(3)所得素片上，直至素片的重量每片增加10mg，制備多層片(I)。
(5)將聚乙二醇6000(90g)溶解于純化水(1710g)中，制備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)于包衣機(jī)(HCF(S)-100N，F(xiàn)reund Corporation)中噴霧在(4)所得多層片(I)上，直至多層片的片重每片增加0.15mg，以制備每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(15mg)的多層片(A)。
表13
實(shí)施例14 按照表14所示組成，制備本發(fā)明的多層片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2250g)溶解于純化水(35250g)中，制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(化合物(I)的苯甲酸鹽；26520g)、甘露醇(32370g)和微晶纖維素(3900g)，邊噴灑粘合溶液(I)(32500g)邊將混合物制粒，并干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)(P-7S，Showa ChemicalMachinery)粉碎，用1.5mmφ沖孔篩獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(60180g)所得磨細(xì)的顆粒中加入微晶纖維素(7250g)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(4350g)和硬脂酸鎂(725g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將該混合物混合，以獲得顆粒(I)。
(2)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1802g)溶解于純化水(34290g)中，制備粘合溶液(II)。將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1976g)溶解于純化水(73320g)中，并將乳糖(18720g)分散在其中，制備混懸液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREX CORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(13550g)、乳糖(37290g)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2706g)，邊噴灑粘合溶液(II)(27920g)邊將混合物制粒，噴灑混懸液(I)(74130g)，然后干燥以制得顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)(P-7S，Showa ChemicalMachinery)粉碎，用1.5mmφ沖孔篩制得磨細(xì)的顆粒。向部分(66050g)所得磨細(xì)的顆粒中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2075g)和硬脂酸鎂(273.6g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，以獲得顆粒(II)。
(3)通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho)使用8.5mmφ沖，將顆粒(I)(100mg)和顆粒(II)(180mg)壓制成型為多層，制備素片。
(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；1365g)和滑石粉(210g)分散于純化水(12250g)中，制備分散液(I)。將二氧化鈦(157.5g)、氧化鐵黃(12.25g)和氧化鐵紅(5.25g)分散于純化水(2625g)中，制備分散液(II)。將分散液(II)和純化水(875g)加入分散液(I)中，通過攪拌器(LR400D，Yamato Scientific Co.，Ltd.)的攪拌使其混合，制備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)于包衣機(jī)(HCF(S)-100N，F(xiàn)reund Corporation)中噴霧在(3)所得素片上，直至素片的重量每片增加10mg，制備多層片(I)。
(5)將聚乙二醇6000(90g)溶解于純化水(1710g)中，制備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)于包衣機(jī)(HCF(S)-100N，F(xiàn)reund Corporation)中噴霧在(4)所得多層片(I)上，直至多層片的片重每片增加0.15mg，以制備每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(30mg)的多層片(A)。
表14
實(shí)施例15 按照表15所示組成，制備本發(fā)明的多層片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2250g)溶解于純化水(35250g)中，制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(化合物(I)的苯甲酸鹽；26520g)、甘露醇(32370g)和結(jié)晶纖維素(3900g)，邊噴灑粘合溶液(I)(32500g)邊將混合物制粒，并干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)(P-7S，Showa ChemicalMachinery)和1.5mmφ沖孔篩粉碎獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(60180g)所得磨細(xì)的顆粒中加入結(jié)晶纖維素(7250g)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(4350g)和硬脂酸鎂(725g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將該混合物混合，以獲得顆粒(I)。
(2)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1802g)溶解于純化水(34290g)中，制備粘合溶液(II)。將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；1976g)溶解于純化水(73320g)中，并將乳糖(18720g)分散在其中，制備混懸液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREX CORPORATION)均勻混合吡格列酮鹽酸鹽(20330g)、乳糖(30520g)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2706g)，邊噴灑粘合溶液(II)(27920g)邊將混合物制粒，噴灑混懸液(I)(74130g)，然后干燥，以制得顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)(P-7S，Showa ChemicalMachinery)和1.5mmφ沖孔篩粉碎獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(66050g)所得磨細(xì)的顆粒中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2075g)和硬脂酸鎂(273.6g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，以獲得顆粒(II)。
(3)通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho)使用8.5mmφ沖，將顆粒(I)(100mg)和顆粒(II)(180mg)壓制成型為多層，制備素片。
(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；1365g)和滑石粉(210g)分散于純化水(12250g)中，制備分散液(I)。將二氧化鈦(122.5g)和氧化鐵紅(52.5g)分散于純化水(2625g)中，制備分散液(II)。將分散液(II)和純化水(875g)加入分散液(I)中，通過攪拌器(LR400D，Yamato ScientificCo.，Ltd.)的攪拌使其混合，制備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)于包衣機(jī)(HCF(S)-100N，F(xiàn)reund Corporation)中噴霧在(3)所得素片上，直至素片的重量每片增加10mg，制備多層片(I)。
(5)將聚乙二醇6000(90g)溶解于純化水(1710g)中，制備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)于包衣機(jī)(HCF(S)-100N，F(xiàn)reund Corporation)中噴霧在(4)所得多層片(I)上，直至多層片的重量每片增加0.15mg，以制備每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(45mg)的多層片(A)。
表15
實(shí)施例16 按照表16所示組成，制備本發(fā)明的包衣片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2460g)溶解于純化水(38540g)中，制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(3740g)、甘露醇(54340g)和微晶纖維素(3850g)，邊噴灑粘合溶液(I)(33000g)邊將混合物制粒，并干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)(P-7S，Showa Chemical Machinery)和1.5mmφ沖孔篩粉碎獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(60130g)所得磨細(xì)的顆粒中加入微晶纖維素(7245g)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(4347g)和硬脂酸鎂(724.5g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，制得顆粒。將所得顆粒通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUARIUS 0836SS2JII，Kikusui Seisakusho)用9.5mmφ沖以350mg的重量進(jìn)行壓片，以制備每片含有化合物(I)(12.5mg)的素片。
(2)將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5805g)和滑石粉(645.0g)溶解或混懸于純化水(36550g)中，制備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(1)所得素片上，直至素片的重量每片增加15mg，制備包衣片(I)。
(3)將吡格列酮鹽酸鹽(5290g)、羥丙基纖維素(級別SL-T，Nippon SodaCo.，Ltd.；480.0g)和甘露醇(17270g)溶解或混懸于純化水(136000g)中，制備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREXCORPORATION)中噴霧在(2)所得包衣片(I)上，直至包衣片的重量每片增加75mg，制備包衣片(II)。
(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5760g)和聚乙二醇6000(1152g)溶解于純化水(35200g)中，制備HPMC溶液(I)。將二氧化鈦(745.0g)和氧化鐵黃(23.04g)分散于純化水(8320g)中，制備分散液(I)。將分散液(I)加入HPMC溶液(I)中，在攪拌器(MXD-2302，SatakeChemical Equipment Mfg Ltd.)中通過攪拌將其混合，制備包衣溶液(III)。將該包衣溶液(III)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(3)所得包衣片(II)上，直至包衣片的重量每片增加12mg，以制備每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(15mg)的包衣片(A)。
表16
實(shí)施例17 使用與實(shí)施例16相同的方法，以表17所示組成，可制得每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(15mg)的包衣片(A)。
表17
實(shí)施例18 按照表18所示組成，制備本發(fā)明的包衣片(A)。
(1)將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；2460g)溶解于純化水(38540g)中，制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(WSG-60，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(7480g)、甘露醇(50600g)和微晶纖維素(3850g)，邊噴灑粘合溶液(I)(33000g)邊將混合物制粒，并干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)(P-7S，Showa Chemical Machinery)和1.5mmφ沖孔篩粉碎制得磨細(xì)的顆粒。向部分(60130g)所得磨細(xì)的顆粒中加入微晶纖維素(7245g)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(4347g)和硬脂酸鎂(724.5g)，用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)將其混合，制得顆粒。將所得顆粒通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUARIUS 0836SS2JII，Kikusui Seisakusho)用9.5mmφ沖以350mg的片重壓片，制備每片含有化合物(I)(25mg)的素片。
(2)將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5805g)和滑石粉(645.0g)溶解或混懸于純化水(36550g)中，制備包衣溶液(I)。將該包衣溶液(I)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(1)所得素片上，直至素片的重量每片增加15mg，制備包衣片(I)。
(3)將吡格列酮鹽酸鹽(12950g)、羥丙基纖維素(級別SL-T，Nippon SodaCo.，Ltd.；1175g)和甘露醇(42790g)溶解或混懸于純化水(235000g)中，制備包衣溶液(II)。將該包衣溶液(II)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREXCORPORATION)中噴霧在(2)所得包衣片(I)上，直至包衣片的重量每片增加225mg，制備包衣片(II)。
(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.；5940g)和聚乙二醇6000(1188g)溶解于純化水(36080g)中，制備HPMC溶液(I)。將二氧化鈦(554.4g)和氧化鐵紅(237.6g)分散于純化水(8800g)中，制備分散液(I)。將分散液(I)加入HPMC溶液(I)中，在攪拌器(MXD-2302，SatakeChemical Equipment Mfg Ltd.)中通過攪拌將其混合，制備包衣溶液(III)。將該包衣溶液(III)于包衣機(jī)(DRC-1200DS，POWREX CORPORATION)中噴霧在(3)所得包衣片(II)上，直至包衣片的重量每片增加18mg，以制備每片含有化合物(I)(25mg)和吡格列酮(45mg)的包衣片(A)。
表18
實(shí)施例19 使用與實(shí)施例18相同的方法，按照表19所示組成，可以得到每片含有化合物(I)(12.5mg)和吡格列酮(45mg)的包衣片(A)。
表19
比較例1 稱量化合物(IA)(50mg)。
比較例2 在研缽中用研棒將化合物(IA)(800mg)和吡格列酮鹽酸鹽(793.44mg)均勻混合以制得化合物(IA)/吡格列酮鹽酸鹽(1∶1)的混合物。
比較例3 在研缽中用研棒將化合物(IA)(1200mg)和乳糖(6000mg)均勻混合，以制得化合物(IA)/乳糖(1∶5)的混合物。
比較例4 按照表20所示組成，制備含有化合物(I)和吡格列酮的單層片(A)。
將羥丙基纖維素(級別L，Nippon Soda Co.，Ltd.；13.2g)溶解于純化水(206.8g)中，制備粘合溶液(I)。用流化床制粒機(jī)(LAB-1，POWREXCORPORATION)均勻混合化合物(IA)(109.1g)、吡格列酮鹽酸鹽(149.6g)、乳糖(169.4g)和微晶纖維素(52.8g)，邊噴灑粘合溶液(I)邊將混合物制粒，并干燥得到顆粒。將部分所得顆粒用篩型粉碎機(jī)(P-3，Showa ChemicalMachinery)和1.5mmφ沖孔篩粉碎獲得磨細(xì)的顆粒。向部分(449.2g)所得磨細(xì)的顆粒中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(28.8g)和硬脂酸鎂(2g)，將其用轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-15，Showa Chemical Machinery)混合，制備顆粒。將所得顆粒通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Correct 19K，Kikusui Seisakusho)用8.5mmφ沖以240mg的片重壓片，制備每片含有化合物(I)(50mg)和吡格列酮(45mg)的單層片(A)。
表20 比較例5 根據(jù)表21所示組成，用甘露醇作為賦形劑，除此之外，按照與比較例4類似的方法制備每片含有化合物(I)(50mg)和吡格列酮(45mg)的單層片(B)。
表21 試驗(yàn)例1 用玻璃瓶在40℃、75％RH的條件下開蓋保存，或在60℃條件下閉蓋保存比較例1的化合物(IA)(50mg)、比較例2的混合物(99.59mg)、和實(shí)施例1和實(shí)施例2的片劑，測定以化合物(IA)的形式而殘留的苯甲酸的量，從而評價(jià)化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如表22所示。
表22 如表22所示，結(jié)果表明本發(fā)明的片劑具有更好的化學(xué)穩(wěn)定性。
試驗(yàn)例2 將比較例3的混合物(408mg)、以及比較例4、實(shí)施例1和實(shí)施例2的片劑分別用玻璃瓶在60℃閉蓋保存，測定所有由化合物(I)衍生的相關(guān)物質(zhì)(化合物(I)的去甲基型、二芐基型、二聚體等)的量。結(jié)果如表23所示。
表23 如表23所示，結(jié)果表明本發(fā)明的片劑具有更好的化學(xué)穩(wěn)定性。
試驗(yàn)例3 通過槳法(Paddle Method)(50rpm)用0.3M鹽酸-氯化鉀緩沖液(37℃，pH2.0，900mL)評價(jià)吡格列酮鹽酸鹽在比較例5、實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)施例3的片劑中的溶出性質(zhì)。結(jié)果如表24所示。在表中，每個(gè)值為3-6片片劑的溶出速率的平均值。
表24
如表24所示，結(jié)果表明本發(fā)明的片劑在保存前后吡格列酮的溶出性質(zhì)均優(yōu)異。
試驗(yàn)例4 通過槳法(50rpm)用0.3M鹽酸-氯化鉀緩沖液(37℃，pH2.0，900mL)評價(jià)化合物(I)在實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)施例3的片劑中的溶出性質(zhì)。結(jié)果如表25所示。在表中，每個(gè)值為3片片劑溶出速率的平均值。
表25
如表25所示，結(jié)果表明本發(fā)明的片劑在保存前后化合物(I)的溶出性質(zhì)均優(yōu)異。
工業(yè)實(shí)用性 本發(fā)明的固體制劑作為治療糖尿病等的治療劑是很有用的，并且其同時(shí)具有優(yōu)良的溶出性質(zhì)、化學(xué)穩(wěn)定性和溶出穩(wěn)定性。
本申請以在日本提交的申請No.2007-023594為基礎(chǔ)，這里并入了該申請的內(nèi)容作為參考。
權(quán)利要求
1.固體制劑，其包含下述第一部分和第二部分
(1)第一部分，該第一部分包含2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-芐腈或其鹽，和作為第一賦形劑的糖或糖醇；和
(2)第二部分，該第一部分包含吡格列酮或其鹽，和作為第二賦形劑的糖或糖醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中，所述糖或糖醇為乳糖、蔗糖、赤蘚醇或甘露醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體制劑，其中，所述第一賦形劑和第二賦形劑為甘露醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的固體制劑，其為包衣片，該包衣片含有由第一部分制成的內(nèi)芯，以及由第二部分制成的外層。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體制劑，其中，第一賦形劑為甘露醇，且第二賦形劑為乳糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體制劑，其為包衣片，該包衣片含有由第二部分制成的內(nèi)芯，以及由第一部分制成的外層。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體制劑，其為多層片，該多層片含有由第一部分制成的第一層，以及由第二部分制成的第二層。
全文摘要
提供一種含有化合物(I)和吡格列酮的固體制劑，化合物(I)如說明書中所定義，所述固體制劑作為治療糖尿病等的治療劑是很有用的，并且其具有優(yōu)良的溶出性質(zhì)、化學(xué)穩(wěn)定性和溶出穩(wěn)定性。一種固體制劑，其包含下述第一和第二部分(1)第一部分包含化合物(I)或其鹽，并且以糖或糖醇為第一賦形劑；(2)第二部分包含吡格列酮或其鹽，并且以糖或糖醇為第二賦形劑。
文檔編號A61K9/24GK101646420SQ20088001037
公開日2010年2月10日 申請日期2008年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月1日
發(fā)明者仲村顯治, 清島健一郎, 野村純也 申請人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社