專利名稱：：包含腺苷衍生物作為活性成分的青光眼治療劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及包含下面的通式(l)代表的化合物或其鹽作為活性成分的青光眼或眼壓過高的預防劑或治療劑。在該式中，X代表CH或N;Ri代表氫原子、羥基、卣素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、(環(huán)烷基)烷氧基或；R2代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且Ra和Rb是相同或不同的，并代表氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基。
背景技術：
：青光眼是一種難治療的眼疾，其由于多種因素而表現出眼壓升高，且具有導致失明的危險。已知青光眼的發(fā)病率隨著年齡增加，而且視神經損傷的進展也隨著年齡而加速。在美國專利公開2006-0100169、WO2006/015357、WO2006/101920和Neuroscience,141,2029-2039(2006)中，公開了4-{3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四10氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基)-哌啶-l-曱酸甲酯，它是通式(l)代表的一種化合物，并且提出該化合物可用作抗炎藥物、冠狀動脈血管舒張藥、神經保護劑等。在WO03/029264和Neuroscience,141,2029-2039(2006)中，公開了4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S，5S)-5-乙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-。票呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸曱酯和4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R,4S，5S)-5-乙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氬呋喃-2-基)-911-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸異丁酯，它們都是通式(l)代表的化合物，而且在JP-T-2002-536300中，公開了4-{3畫[6-氨基-9-((2R,3R，4S,5S)-5-乙基氨基曱?；?3，4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基》-環(huán)己烷-l-曱酸曱酯，它是通式(l)代表的一種化合物。此外，在這些文獻中，提出這些化合物可用作抗炎藥物。但是，在涉及通式(l)代表的化合物的報道中，沒有報道化合物對青光眼或眼壓過高的藥理作用，而且，根本沒有提到具有什么樣的結構的何種類型的腺苷衍生物具有降低眼壓的作用
發(fā)明內容待解決的問題因此，探索通式(l)代表的化合物的新的醫(yī)藥用途是非常有意義的主題。解決問題的方法為了探索通式(l)代表的化合物或其鹽(下文中，它們也被統(tǒng)稱為"本發(fā)明的化合物")的新的醫(yī)藥用途，本發(fā)明人已經進行了深極好的降低眼壓的效應，因此，完成了本發(fā)明。更進一步地，在該試驗中，發(fā)現通過反復給藥，本發(fā)明的化合物具有顯示降低波谷(trough)眼壓值(在反復給藥中進行下一次給藥之前的眼壓值)的傾向，而且，尤其化合物A顯示高的降低眼壓作用。即，通過反復給藥，本發(fā)明的化合物具有增強降低眼壓作用的傾向，并且也顯示極好的持續(xù)效力。即，本發(fā)明涉及包含通式(l)代表的化合物或其鹽作為活性成分的青光眼或眼壓過高的預防劑或治療劑。在該式中，X代表CH或N;R^代表氬原子、羥基、卣素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、(環(huán)烷基)烷氧基或；R2代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且Ra和Rb是相同或不同的，并代表氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基。更進一步，本發(fā)明的另一種實施方式是預防或治療青光眼或眼壓過高的方法，包括向患者施用藥理學有效量的下面的通式(l)代表的化合物或其鹽作為活性成分。在該式中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>X代表CH或N;R!代表氫原子、羥基、卣素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、(環(huán)烷基)烷氧基或；R2代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且Ra和Rb是相同或不同的，并代表氫原子、羥基、卣素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基。更進一步，本發(fā)明的另一種實施方式是用于預防或治療青光眼或眼壓過高的下面的通式(l)代表的化合物或其鹽。在該式中，X代表CH或N;R!代表氫原子、羥基、卣素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、(環(huán)烷基)烷氧基或；R2代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且Ra和Rb是相同或不同的，并代表氫原子、羥基、卣素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基。更進一步，本發(fā)明的另一種實施方式是下面的通式(l)代表的化合物或其鹽在制備青光眼或眼壓過高的預防劑或治療劑中的用途。在該式中，X代表CH或N;R,代表氫原子、羥基、卣素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、(環(huán)烷基)烷氧基或；R2代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且Ra和Rb是相同或不同的，并代表氫原子、羥基、卣素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基。權利要求書和說明書中使用的各個基團在整個權利要求書和說明書中具有下面的含義。"鹵素原子"指氟、氯、溴或碘。"烷基"指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。其具體的例子包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基等。"環(huán)烷基"指具有3-8個碳原子的環(huán)烷基。其具體的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。"烷氧基"指含有l(wèi)-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。其具體的例子包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基等。"環(huán)烷氧基"指具有3-8個碳原子的環(huán)烷氧基。其具體的例子包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基等。"(環(huán)烷基)烷氧基"指具有3-8個碳原子的環(huán)烷基加如上定義的烷氧基。其具體的例子包括(環(huán)丙基)曱氧基、(環(huán)丁基)曱氧基、(環(huán)戊基)曱氧基、(環(huán)己基)曱氧基、(環(huán)庚基)曱氧基、(環(huán)辛基)曱氧基等。"烷基羰基"指含有2-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基羰基。其具體的例子包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、異戊基羰基等。"烷氧基羰基"指含有2-7個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基。其具體的例子包括曱氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、異戊氧基羰基等。本發(fā)明的化合物的"鹽，，沒有特別限制，只要它是藥學上可接受的鹽即可，其例子包括如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碌u酸或磷酸的無機酸的鹽；如乙酸、富馬酸(fumalicacid)、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、對苯二曱酸、曱磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、樸酸(pamoicacid)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟曱磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、月桂基硫酸酯、硫酸二甲酯、萘磺酸或磺基水楊酸的有機酸的鹽；如溴曱烷、碘曱烷的季銨鹽；具有如溴離子、氯離子或碘離子的囟素離子的鹽；與如鋰、鈉或鉀的堿金屬形成的鹽；與如釣或鎂的堿土金屬形成的鹽；與如鐵或鋅的金屬形成的鹽；與氨形成的鹽；與諸如三亞乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亞氨基二(乙醇)、l-脫氧-l-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羥曱基)-l,3-丙二醇、普魯卡因或N,N-二(苯基甲基)-l,2-乙二胺等有機胺形成的鹽。些異構體也包括在本發(fā)明的范圍內。此外，本發(fā)明的化合物也可以是水合物或溶劑化物的形式。此外，在本發(fā)明的化合物具有互變異構或多晶現象(polymorphism)的15情況下，這些化合物也包括在本發(fā)明的范圍內。(a)本發(fā)明的化合物的優(yōu)選的例子包括通5其鹽中對應基團如下面所定義的化合物。(al)X代表CH或N;和/或(a2)&代表羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、(環(huán)烷基)烷氧基或;和/或(a3)R2代表烷基或環(huán)烷基；和/或(a4)Ra和Rb是相同或不同的，并代表氫原子、卣素原子或烷氧即，在通式(l)代表的化合物中，優(yōu)選的例子包括包含選自上述(al)、(a2)、(a3)和(a4)中的一個或兩個或多個的組合的化合物及其鹽。及其鹽中對應基團如下面的所定義的化合物。(bl)X代表CH或N;和/或(b2)R!代表曱氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、環(huán)丁氧基、(環(huán)丙基)烷氧基、4-氟苯氧基、2-曱氧基苯氧基、4-曱氧基苯氧基或3,4-二氟苯氧基；和/或(b3)R2代表乙基或環(huán)丙基。即，在通式(l)代表的化合物中，優(yōu)選的例子包括包含選自上述(bl)、(b2)和(b3)中一個或兩個或多個的組合的化合物及其鹽。本發(fā)明的化合物的最優(yōu)選的例子包括下面的式(2)代表的4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱酰基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噤呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-l-曱酸甲酯；下面的式(3)代表的4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-乙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-911-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸曱酯；下面的式(4)代表的4-{3-[6-氨基-9-((2R,3R，4S，5S)-5-乙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-。票呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸異丁酯；下面的式(5)代表的4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S，5S)-5-乙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-。票呤-2-基]-2-丙炔基}-環(huán)己烷-l-曱酸曱酯；下面的式(6)代表的4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S,5S)-5-乙基氨基曱酰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-911-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸乙酯；下面的式(7)代表的4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R，4S,5S)-5-乙基氨基曱酰基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-p票呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-l-曱酸異丙酯；下面的式(8)代表的4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-。票呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶一l-曱酸4-氟苯酯；下面的式(9)代表的4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氬呋喃-2-基)-9H-噪呤-2-基]-2-丙炔基》-哌啶-1-甲酸2-甲氧基苯酯；下面的式(10)代表的4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基卜哌啶-l-曱酸4-曱氧基苯酯；下面的式(ll)代表的4-。-[6-氨基-9-((2R,3R,4S，5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-。票呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-l-曱酸3，4-二氟苯酯；和下面的式(12)代表的4-{3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-。票呤-2-基]-2-丙炔基}隱哌啶-l-曱酸環(huán)丁酯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>也可以根據WO2003/029264、JP畫T畫2005-508933、WO2006/015357WO2007/136817或JP-T-2002-536300中所述的方法制備。式(12)的化合物可以如下制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在0。C和惰性氣氛下，向在THF中攪拌的三光氣(0.34當量)中緩慢加入醇(1.0當量)和二甲基苯胺(1.1當量)在干THF中的溶液。IO分鐘后，加熱反應體系至室溫，并再攪拌3小時。然后加入干DCM,在0。C下將混合物緩慢倒入N-羥基琥珀酰胺(1.3當量)在干DCM中的溶液中。緩慢加熱反應體系至室溫，并攪拌過夜。向混合物中加水，再攪拌3小時后，用EtOAc稀釋溶液。用水洗滌有機層3次，用鹽水洗滌1次，然后干燥(MgS04),并濃縮。將產生的油(其是碳酸酯和對稱的酐的混合物)直接用于下一步驟。將哌啶衍生物(0.75當量)溶于干THF中，并在室溫和惰性氣氛下緩慢加入TEA(過量)。用THF稀釋碳酸酯化合物(1.0當量)，并逐滴加到哌咬溶液中。將混合物攪拌24小時，然后濃縮，以用于硅膠色i普(梯度開始于100%己烷，直到己烷中的80%DCM)。在4。C下儲存產生的油(~60%產率)直至進一步使用。將械衍生物(l.O當量)溶于DMF:ACN:TEA5:5:1的溶液(所有溶劑均劇烈脫氣)，并在室溫和惰性氣氛下攪拌。加入鈀催化劑(~5mol%)和硪化銅[I](1.05當量)，接著加入炔衍生物(4.0當量)。攪拌產生的深色溶液過夜，然后濃縮，以用于硅膠色譜(梯度開始于100o/。DCM，直到DCM中的10%MeOH)。產生的油進一步經過制備HPLC純化，以獲得灰白色固體(~30%產率)。力NMR(DDMSO)S8.56(s,1H)，8.30(s,1H),7.52(s，2H),5.97(d,1H,J=6,6)，5.67(dd,2H，J=21.3，4.8),4.84(p,1H,J=5.9),4,64(q,1H,J=4.8),4.30(d,1H,J=2.1),4.21(m，1H)，4.00(d,2H,J=12.9),3.12(m,1H),2.719(m,4H),2.430(d，2H,J=6,3),2.272(m,2H)，2.00(m,2H),1.77(m,2H),1.56(m，2H),1.207(m,2H),0.68(m，1H),0.50(m,1H)。LRMSESI(M+H+)540.35。HPLC:40。C,4分鐘，水中MeOH20-95%的梯度，共6分鐘。保留時間=3.04分鐘(6分鐘方法)?？梢钥诜蚰c胃外施用本發(fā)明的用于青光眼或眼壓過高的預防劑或治療劑。劑型的例子包括滴眼劑、眼用軟膏、注射劑、片劑、膠嚢、顆粒劑、粉末等。尤其優(yōu)選滴眼劑。可以使用任何常用的技術制備這些劑型。例如，在滴眼劑的情況下，可以通過將本發(fā)明的化合物加入純化水或緩沖液等中，攪拌混合物，并用pH調節(jié)劑調節(jié)溶液的pH,制備需要的滴眼劑。此外，需要時，可以使用通常用于滴眼劑的添加劑。例如，可以使用如氯化鈉或濃縮甘油的張度劑，如磷酸鈉、乙酸鈉、硼酸、硼酸鈉(borax)或檸4蒙酸的緩沖液，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯石更脂酸酯(polyoxylstearate)或聚氧乙歸氬^f匕荒麻油(polyoxyethylenehydrogenatedcastoroil)的表面活性劑，如檸檬酸鈉或乙二胺四乙酸鈉的穩(wěn)定劑，如苯扎氯銨或對羥基苯曱酸酯(paraben)的防腐劑，等等，進行其制備。只要落入眼科制劑的可接受的范圍之內，滴眼劑的pH就是允許的，但優(yōu)選3-8的范圍?？梢杂猛ǔＪ褂玫娜绨追彩苛只蛞后w石蠟的基質制備眼用軟膏。另外，如需要，可以通過加入如乳糖、結晶纖維素、淀粉或植物油的填充劑(extender)、如^J旨酸4美或滑石的潤滑劑、如羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮的粘合劑、如羧曱基纖維素鈣或低取代的羥丙基曱基纖維素的崩解劑、如羥丙基曱基纖維素、聚乙二醇(macrogol)或硅氧烷樹脂的包衣劑、如明膠膜的成膜劑等，制備如片劑、膠嚢、顆粒和粉末的口服制劑?？梢愿鶕┬汀Y狀的嚴重性、待給藥的患者的年齡、體重、下，可以每天一次到幾次向成年人滴用含有以下濃度的活性成分的滴眼劑一般是0.000001-10%(w/v)、優(yōu)選0.00001-3%(w/v)、更優(yōu)選0.0001-1%(w/v)、進一步更優(yōu)選0.001-0.1%(w/v)。在口服給藥的情況下，可以一次或分成幾次給予成年人以下劑量的本發(fā)明的化合物一般是0.01-5000mg/天，優(yōu)選0.1-2500mg/天，更優(yōu)選1-1000mg/天。本發(fā)明的優(yōu)點如下面的藥理學試驗部分所詳述的，當使用食蟹猴(cynomolgusmonkey)或日本白兔進行眼壓降低試-驗時，證明以下化合物顯示極好的降低眼壓效應4-。-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基L哌啶-l-曱酸甲酉旨(下文也稱為"化合物A"),4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-乙基氨基甲?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基L環(huán)己烷-l-甲酸曱酯(下文也稱為"化合物B")，4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-乙基氨基曱?；?3，4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基卜哌啶-l-甲酸甲酉旨(下文也稱為"化合物C")，4-{3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-乙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基卜哌啶-l-曱酸乙酯(下文也稱為"化合物D"),4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R，4S,5S)-5-乙基氨基曱?；?3，4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噪呤-2-基]-2-丙炔基)-哌啶-l-甲酸異丙酯(下文也稱為"化合物E")，4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噤呤-2-基]-2-丙炔基L哌啶-l-曱酸4-氟苯酯(下文也稱為"化合物F")，4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-。票呤-2-基]-2-丙炔基L哌啶-l-曱酸2-曱氧基苯酯(下文也稱為"化合物G")，4-{3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噤呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸4-曱氧基苯酯(下文也稱為"化合物H"),4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱酰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噤呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸3,4-二氟苯酯(下文也稱為"化合物I"),和4-《3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噪呤-2-基]-2-丙炔基》-哌啶-l-曱酸環(huán)丁酯(下文也稱為"化合物J，，)。即，本發(fā)明的化合物可用作青光眼或眼壓過高的預防劑或治療劑。實施本發(fā)明的最佳方式下文描述藥理學試驗和制備實施例的結果，但是，描述這些實施例的目的是為了更好地理解本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。藥理學試驗(1)使用食蟹猴進行的眼壓降低試驗為了檢查本發(fā)明的化合物作為青光眼或眼壓過高的預防劑或治療劑的有效性，評估并研究了向食蟹猴(性別雄性)施用本發(fā)明的化合物時降4氐眼壓的效應。使用化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、化合物H和化合物I作為試驗化合物。(眼壓降低的評估試驗方法)1)在臨施用試驗液體之前，向每只實驗動物的兩眼各滴入一滴0.4%鹽酸奧布卡因(oxybuprocainehydrochloride)滴眼劑以達到局部麻醉，并使用壓平眼壓計(applanationtonometer)測量眼壓。確定該眼壓作為初始眼壓。2)制備0.1%(w/v)的試驗液體(溶液或懸浮液)，每天兩次向每只實驗動物的一只眼睛滴入試驗液體，持續(xù)7天。另一只眼睛不予處理，或者根據同樣的方案向這只眼睛滴入載體。順便提一下，試驗液體是根據上述滴眼劑的制備方法制備的。具體地說，將聚山梨醇酯80和任一種試驗化合物加入10mM磷酸鹽緩沖液或1.7%硼酸鹽緩沖液中，并在其中溶解或分散。接著，用氬氧化鈉和/或稀鹽酸調節(jié)產生的溶液或分散液的pH至5,由此制備含有各種試驗化合物的試驗液體(只有在化合物B的情況下，調節(jié)試驗液體的pH至7)。3)在施用試-驗液體之后，在預定時間(施用后2、4、6和8小時)測量每只實-驗動物的兩眼的眼壓(只有在化合物B的情況下，在施用后1、2、4和6小時測量眼壓)。順便提一下，在測量前，向每只實驗動物的兩眼各滴入一滴0.4%鹽酸奧布卡因滴眼劑以達到局部麻醉。(眼壓降低程度的計算公式)用下面的計算公式計算每個試驗化合物施用組在各個測量時間的眼壓降低程度。在獲得的各個測量時間的眼壓降低程度中，確定最大值為最大眼壓降低程度。公式1眼壓降低程度(mmHg)=1IOP(D畫t)畫IOP(D-0)|IOP(D-t):施用試驗化合物的眼睛在施用試驗化合物之后t小時的眼壓IOP(D-O):施用試-驗化合物的眼睛的初始眼壓(結果和討論)表1顯示在使用化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、化合物H和化合物I的情況下的試驗結果(最大眼壓降低程度(mmHg))。從表l可清楚地看出，每種化合物都顯示極好的眼壓降低作用。即，發(fā)現以化合物A、化合物B等為代表的本發(fā)明的化合物尤其可用作青光眼或眼壓過高的預防劑或治療劑。發(fā)現在本發(fā)明的化合物中，化合物A尤其顯示明顯較高的眼壓降低作用。此外，通過反復滴注(BID)，本發(fā)明的化合物具有顯示降低波谷眼壓的傾向，且化合物A尤其顯示高的降低眼壓作用。具體地說，在化合物A的情況下，在第7天，波谷眼壓值比載體施用組的值^[氐l.OmmHg,且化合物A顯示明顯的降低作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>*:順侵j是一下，最大眼壓降低程度由每個由5-6個個例組成的組的平均值表示。(2)使用日本白兔進行的眼壓降低試驗為了檢查本發(fā)明的化合物作為青光眼或眼壓過高的預防劑或治療劑的有效性，評估并研究了向日本白兔(性別雄性)施用本發(fā)明的化合物時降低眼壓的效應。使用化合物A、化合物B、化合物C、化合物E、化合物I和化合物J作為試馬會化合物。2(試驗液體的制備)根據如上所述的滴眼劑制備方法，制備含有化合物A(0.003%(w/v))、化合物B(0.2%(w/v))、化合物C(0.01%(w/v))、化合物E(0.01%(w/v))、化合物I(0.01%(w/v))或化合物J(0.01%(w/v))的每種試驗液體。具體地說，將聚山梨醇酯80和任一種試驗化合物加入10mM磷酸鹽緩沖液或1.7%硼酸鹽緩沖液中，并在其中溶解或分散。接著，用氫氧化鈉和/或稀鹽酸調節(jié)產生的溶液或分散液的pH至5,由此制備含有每種試驗化合物的試驗液體(只有在化合物B的情況下，調節(jié)試驗液體的pH至7)。(施用方法和測量方法)1)在臨施用任一試驗液體之前，向每只實一驗動物的兩眼各滴入一滴0.4%鹽酸奧布卡因滴眼劑以達到局部麻醉，并使用壓平眼壓計測量眼壓。確定該眼壓作為初始眼壓。2)以單一劑量向每只實驗動物的一只眼睛施用任一種制備的試驗液體。另一只眼睛不予處理，或者根據同樣的方案向這只眼睛滴入載體。3)在施用試-險液體之后，在預定時間(施用后l、2、4和6小時)測量每只實驗動物的兩眼的眼壓。順便提一下，在測量前，向每只實驗動物的兩眼各滴入一滴0.4%鹽酸奧布卡因滴眼劑以達到局部麻醉。(眼壓降低程度的計算)用下面的計算公式計算每個試驗化合物施用組在各個測量時間的眼壓降低程度。公式2眼壓降低程度(mmHg)=IIOP(Ad-t)-IOP(Ad-0)|IOP(Ad-t):施用試驗化合物的眼睛在施用試,驗化合物之后t小時的眼壓IOP(Ad-0):施用試驗化合物的眼睛的初始眼壓(結果和討論)27表2顯示在使用化合物A、化合物B、化合物C、化合物E、化合物I和化合物J的情況下的試驗結果(在滴用后2或4小時的眼壓降低程度(mmHg),此時眼壓降低最多)。從表2可以清楚地看出，每種化合物均顯示極好的眼壓降低作用。即，發(fā)現以化合物A、化合物B等為代表的本發(fā)明的化合物尤其可用作青光眼或眼壓過高的預防劑或治療劑。發(fā)現在本發(fā)明的化合物中，化合物A和化合物J尤其顯示明顯較高的眼壓降低作用。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>*:順便提一下，眼壓降低程度由每個由5-6個個例組成的組的平均值表示。制備實施例制備實施例參考制備實施例，更具體地描述本發(fā)明的藥物，但是，本發(fā)明不只是限于這些制備實施例。制劑實施例1:滴目艮劑在100ml中，化合物A濃縮甘油磷酸二氬鈉0.1g2.6g適量聚山梨醇酯80適量氫氧化鈉適量稀鹽酸適量滅菌純化水適量向滅菌純化水中加入上述的化合物A和其它成分，并將這些成分充分混合，由此制備滴眼劑。通過改變待加入的化合物A的量，可以制備0.01%(w/v)、0.03%(w/v)、0.05%(w/v)或0.3%(w/v)濃度的滴眼劑。制劑實施例2:滴眼劑在100ml中，化合物B0.1g硼酸2.0g聚山梨醇酯80適量氫氧化鈉適量稀鹽酸適量滅菌純化水適量向滅菌純化水中加入上述的化合物B和其它成分，并將這些成分充分混合，由此制備滴眼劑。通過改變待加入的化合物B的量，可以制備0.01%(w/v)、0.03%(w/v)、0.05%(w/v)或0.3%(w/v)濃度的滴眼劑。權利要求1.青光眼或眼壓過高的預防劑或治療劑，其包含以下通式(1)代表的化合物或其鹽作為活性成分其中，X代表CH或N；R1代表氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、(環(huán)烷基)烷氧基或id="icf0002"file="A2008800121530002C2.tif"wi="36"he="22"top="115"left="89"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R2代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且Ra和Rb是相同或不同的，并代表氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基。2.如權利要求1所述的預防劑或治療劑，其中，在所述通式(l)中，X代表CH或N;代表羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、(環(huán)烷基)烷氧基或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>R2代表烷基或環(huán)烷基；且Ra和Rb是相同或不同的，并代表氫原子、鹵素原子或烷氧基。3.如權利要求l所述的預防劑或治療劑，其中，在所述通式(l)中，X代表CH或N;Ri代表甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、環(huán)丁氧基、(環(huán)丙基)曱氧基、4-氟苯氧基、2-曱氧基苯氧基、4-曱氧基苯氧基或3,4-二氟苯氧基；且R2代表乙基或環(huán)丙基。4.如權利要求1所述的預防劑或治療劑，其中，所述通式(l)代表的化合物是4-{3畫[6-氨基畫9畫((211，3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-l-曱酸曱酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S，5S)-5-乙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噪呤-2-基]-2-丙炔基)-哌啶-l-甲酸甲酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S,5S)-5-乙基氨基曱酰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-911-噤呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸異丁酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-乙基氨基曱?；?3,4腸二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基L環(huán)己烷-l-曱酸曱酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S，5S)-5-乙基氨基曱?；?3,4畫二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸乙酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S,5S)-5-乙基氨基甲?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噤呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸異丙酯；4-{3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱酰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噪呤-2-基]-2-丙炔基p底啶-l-甲酸4-氟苯酯；4-。-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基甲?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基L哌啶-l-甲酸2-曱氧基苯酯；4-。-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基甲酰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噤呤-2-基]-2-丙炔基p底啶-l-曱酸4-曱氧基苯酯；4-《3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱酰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-。票呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸3,4-二氟苯酯或4—{3-[6-氨基-9-((2R，3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱酰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-。票呤-2-基]-2-丙炔基p底啶-l-甲酸環(huán)丁酯。5.如權利要求1-4中的任一項所述的預防劑或治療劑，其中，其劑型是滴眼劑或眼用軟膏。6.—種預防或治療青光眼或眼壓過高的方法，包括向患者施用藥理學有效量的以下通式(l)代表的化合物或其鹽作為活性成分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，X代表CH或N;Ri代表氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、(環(huán)烷基)烷氧基或；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R2代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且Ra和Rb是相同或不同的，并代表氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基。7.如權利要求6所述的預防或治療方法，其中，在所述通式(l)中，X代表CH或N;Ri代表羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、(環(huán)烷基)烷氧基或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R2代表烷基或環(huán)烷基；且Ra和Rb是相同或不同的，并代表氫原子、鹵素原子或烷氧基。8.如權利要求6所述的預防或治療方法，其中，在所述通式(l)中，X代表CH或N;R!代表曱氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、環(huán)丁氧基、(環(huán)丙基)甲氧基、4-氟苯氧基、2-曱氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基或3，4-二氟苯氧基；且R2代表乙基或環(huán)丙基。9.如權利要求6所述的預防或治療方法，其中，所述通式(l)代表的化合物是4-{3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S，5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噤呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸曱酯；4-{3-[6-氨基-9-((2R,3R，4S,5S)-5-乙基氨基曱酰基-3,4-二羥基四氬呋喃-2-基)-911-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸曱酯；4-{—3-I石-氨基-9-((2R,JR,4S,5^)-5-乙基氨基甲敗基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9&嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸異丁酯；4-。-[6畫氨基-9畫((2R,3R,4S,5S)-5-乙基氨基曱酰基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噤呤-2-基]-2-丙炔基}-環(huán)己烷-1-曱酸曱酯；4-{3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-乙基氨基曱酰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噪呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸乙酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S，5S)-5-乙基氨基甲?；?3,4-二羥基四氬呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸異丙酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S，5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基》-哌啶-l-曱酸4-氟苯酯；4-{3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸2-甲氧基苯酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R，3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基甲酰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噪呤-2-基]-2-丙炔基卜哌啶-l-曱酸4-曱氧基苯酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R，3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噤呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸3,4-二氟苯酯；或4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基甲?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噤呤-2-基]-2-丙炔基》-哌啶-l-曱酸環(huán)丁酯。10.如權利要求6-9中的任一項所述的預防或治療方法，其中，其劑型是滴眼劑或眼用軟膏。11.用于預防或治療青光眼或眼壓過高的以下通式(l)代表的化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，X代表CH或N;Ri代表氫原子、羥基、卣素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、(環(huán)烷基)烷氧基或；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R2代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且Ra和Rb是相同或不同的，并代表氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基。12.如權利要求11所述的化合物或其鹽，其中，在所述通式(l)中，X代表CH或N;代表羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、(環(huán)烷基)烷氧基或R2代表烷基或環(huán)烷基；且Ra和Rb是相同或不同的，并代表氫原子、卣素原子或烷氧基。13.如權利要求11所述的化合物或其鹽，其中，在所述通式(l)中，X代表CH或N;Rj代表曱氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、環(huán)丁氧基、(環(huán)丙基)曱氧基、4-氟苯氧基、2-曱氧基苯氧基、4-曱氧基苯氧基或3,4-二氟苯氧基；且R2代表乙基或環(huán)丙基。14.如權利要求11所述的化合物或其鹽，其中，所述通式(l)代表的化合物是4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噪呤-2-基]-2-丙炔基p底啶-l-曱酸甲酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-乙基氨基甲?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-911-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸曱酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R，4S,5S)-5-乙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噪呤-2-基]-2-丙炔基》-哌啶-l-曱酸異丁酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-乙基氨基甲?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基r環(huán)己烷-l-曱酸曱酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R,;3R,4S,5S)-5-乙基氨基曱?；?3，4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基)-哌啶-l-曱酸乙酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-乙基氨基曱酰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噪呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸異丙酯；4-(3-[6-氨基-9-((2R，3R,4S，5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噪呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-曱酸4-氟苯酯；4-(3陽[6-氨基-9-((2R,3R，4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噤呤-2-基]-2-丙炔基卜哌啶-l-甲酸2-曱氧基苯酯；4-{3-[6-氨基-9-((2R,3R,4S，5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3，4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噤呤-2-基]-2-丙炔基)-哌啶-l-曱酸4-甲氧基苯酯；4-。-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噪呤-2-基]-2-丙炔基L哌啶-l-曱酸3,4-二氟苯酯；或4-。-[6-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環(huán)丙基氨基曱?；?3，4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-噪呤-2-基]-2-丙炔基卜哌啶-l-甲酸環(huán)丁酯。15.如權利要求11-14中的任一項所述的化合物或其鹽，其中，其劑型是滴眼劑或眼用軟膏。16.下面的通式(l)代表的化合物或其鹽在制備青光眼或眼壓過高的預防劑或治療劑中的用途其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>X代表CH或N;Ri代表氫原子、羥基、囟素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>垸氧基、(環(huán)烷基)烷氧基或；R2代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且Ra和Rb是相同或不同的，并代表氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基。全文摘要本發(fā)明旨在尋找青光眼治療劑。右面的通式(1)代表的化合物或其鹽在眼壓降低試驗中顯示極好的降低眼壓的效應，且可以用作青光眼或眼壓過高的預防劑或治療劑。在該式(見式(1))中，X代表CH或N；R₁代表氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、(環(huán)烷基)甲氧基或(見式(2))；R₂代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；R_a和R_b是相同或不同的，并代表氫原子、羥基、鹵素原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基。文檔編號A61K31/70GK101677544SQ200880012153公開日2010年3月24日申請日期2008年4月14日優(yōu)先權日2007年4月16日發(fā)明者J·M·里格,R·D·托普森,島崎敦,川端敬子,桐原朋子申請人:參天制藥株式會社;PGx健康有限責任公司