專利名稱：新型干式固體分散體用基劑、含有該基劑的固體分散體及含有該分散體的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對難溶性成分進行固體分散體化的技術(shù)，更詳細而言，涉及一種在難溶性成分中配合聚乙烯醇系共聚物(優(yōu)選聚乙烯醇-丙烯酸- 甲基丙烯酸甲酯共聚物)作為固體分散體用基劑，利用超聲波、傳熱等進行加熱處理，由此制造固體分散體的技術(shù)。
背景技術(shù)：
近年來，在口服用制劑領(lǐng)域，固體分散體備受矚目。關(guān)于固體分散體， 一般通過對難溶性藥物中配合的成分、制劑的制造方法等進行研究來制造，人們期待著一種提高難溶性藥物的溶解度并且使生物利用度提高的制劑形態(tài)。
作為固體分散體的制造方法人們熟知的是溶劑法。例如，將作為固體分散體用基劑而使用的高分子原料和藥物這兩者用有機溶劑溶解并將其干燥，由此使難溶性藥物非結(jié)晶化從而分散在高分子載體上。然而，溶劑法的問題在于因有機溶劑導致對環(huán)境產(chǎn)生壞的影響。為此，作為不使用有機溶劑方法，干式法受到關(guān)注。
作為基于干式法的固體分散體制造方法，已知代表性的是，對難溶性藥物和固體分散體用基劑(載體)進行加熱使其熔融，由此使藥物非結(jié)晶化的方法(熱熔擠出法)。此外，還知道將由難溶性藥物和固體分散體用基劑構(gòu)成的混合物填充到成型臼中，對其進行超聲波照射，使藥物非結(jié)晶化的方法(例如，參照非專利文獻l)等。
對于前者的方法而言，對難溶性藥物和固體分散體用基劑載體的混
合物供給熱的方法是直接加熱方式；對于后者的方法而言，利用超聲波照射對混合物照射超聲波的能量引起粉體的運動、摩擦，其結(jié)果是混合物發(fā)生蓄熱、非結(jié)晶化，加熱方式為間接加熱方式。此外，還已知通過將難溶性藥物(尼伐地平、硝苯地平)和水溶性 高分子基劑(羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮)在兩者不發(fā)生熔融 的溫度下進行加熱，同時進行混煉的熱機械化學法，來制造固體分散體 的方法(例如，參照專利文獻l)。
作為在這種干式法中使用的固體分散體用基劑，以往已知聚乙烯吡
咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基曱基纖維素鄰苯 二甲酸酯(HPMCP)、聚乙烯醇(PVA)等。然而，在加熱處理時的溫 度、難溶性藥物溶解性的提高程度、難溶性藥物溶解性的穩(wěn)定性'再現(xiàn) 性等方面，迫切期待提供一種更適合于干式法的固體分散體用基劑。
專利文獻1:特開平05 - 262642號7>才艮
非專利文獻l:藥劑學、60巻(第2號)、148- 159 (2000)

發(fā)明內(nèi)容
要求提供一種以難溶性藥物為代表的難溶性成分的溶解性得到進 一步提高的固體分散體。
本發(fā)明人鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的問題進行了反復(fù)潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 通過將作為固體分散體用基劑的聚乙烯醇系共聚物與難溶性成分混合 并進行加熱來制造固體分散體，可以得到難溶性成分的溶解性非常優(yōu)異 的固體分散體，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供下述的固體分散體用基劑、固體分散體、藥品組合 物、制造方法等。
項l.一種固體分散體用基劑，由聚乙烯醇系共聚物形成。
項2.根據(jù)項1所述的固體分散體用基劑，其中聚乙烯醇系共聚物由 選自聚乙烯醇及其衍生物中的至少一種和聚合性乙烯基單體中的至少 一種聚合而得到。
項3.根據(jù)項2所述的固體分散體用基劑，其中聚合性乙烯基單體至 少包含丙烯酸單體及曱基丙烯酸甲酯單體。
項4.根據(jù)項3所述的固體分散體用基劑，其中選自聚乙烯醇及其衍生物中的至少一種和聚合性乙烯基單體中的至少一種的總計中的丙烯
酸單體及甲基丙烯酸甲酯單體的使用量，分別為0.5-20重量％和5~40 重量％。
項5.根據(jù)項1所述的固體分散體用基劑，其中聚乙烯醇系共聚物是 在聚乙烯醇鏈接枝聚合丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯而得到的共聚物。
項6.根據(jù)項5所述的固體分散體用基劑，其中構(gòu)成聚乙烯醇系共聚 物的丙烯酸單體殘基及甲基丙烯酸曱酯單體殘基的含量，相對于聚乙烯 醇系共聚物分別為0.5 20重量％和5 40重量％。
項7.根據(jù)項1 6中任一項所述的固體分散體用基劑，其中聚乙烯醇 系共聚物的重均分子量為1萬 50萬。
項8.—種固體分散體，含有難溶性成分及聚乙烯醇系共聚物。
項9.根據(jù)項8所述的固體分散體，通過對難溶性成分及聚乙烯醇系 共聚物的混合物進行加熱處理而成。
項IO.根據(jù)項9所述的固體分散體，其中加熱處理是超聲波處理、 雙螺桿式混煉處理、熔融處理、單螺桿和雙螺桿熔融擠出處理、微波處 理以及熱機械化學處理中的任一種或它們的組合。
項ll.根據(jù)項8~10中任一項所述的固體分散體，其中聚乙烯醇系共 聚物相對于難溶性成分的重量比為0.5-20倍。
項12.—種藥品組合物，含有項8~11中任一項所述的固體分散體。
項13.—種固體分散體的制造方法，其特征在于，對含有難溶性成 分及固體分散體用基劑的混合物進行加熱處理，其中使用項1~7中任一 項所述的固體分散體用基劑作為固體分散體用基劑。
本發(fā)明的固體分散體用基劑是聚乙烯醇系共聚物，在固體分散體的 制造中，與難溶性成分合用，通過與難溶性成分一起被加熱而使難溶性 成分非結(jié)晶化，其結(jié)果是使難溶性成分的溶解性提高。
本發(fā)明的固體分散體含有難溶性成分及上述本發(fā)明固體分散體用 基劑的加熱處理物，其中難溶性成分的溶解性高。本發(fā)明的固體分散體中，部分或全部難溶性成分發(fā)生非結(jié)晶化。此外，本發(fā)明的固體分散體 利用其優(yōu)異的溶解性，可以配合在藥品、農(nóng)藥、肥料、化妝品、香料、
食品材料、飼料、殺菌劑、防霉劑、防蟲劑、殺蟲劑、防銹劑、吸收劑、
涂料等中。需要說明的是，固體分散體可以通過對差示掃描熱量分析
(DSC)中的熔化峰進行觀察來確認。
本發(fā)明的藥品組合物含有本發(fā)明的固體分散體，且難溶性成分(藥 物)的溶解性高，是生物利用度得到提高的藥品組合物。
本發(fā)明的固體分散體的制造方法，對含有難溶性成分、本發(fā)明的固 體分散體用基劑及根據(jù)需要而添加的添加劑的混合物進行加熱處理，使 難溶性成分非結(jié)晶化，可以制造難溶性成分的溶解性得到提高的固體分 散體。
以下，對本發(fā)明進行說明。
本發(fā)明中使用的難溶性成分可以從藥品化合物(含動物藥)、農(nóng)藥 化合物、肥料、化妝品、香料、食品材料、飼料、殺菌劑、防霉劑、防 蟲劑、殺蟲劑、防銹劑、吸收劑、涂料等廣泛的領(lǐng)域中選擇。
本發(fā)明中使用的難溶性成分，關(guān)于其結(jié)晶體形態(tài)，在水中為難溶性 物質(zhì)，在本發(fā)明的固體分散體中部分或全部難溶性成分以非結(jié)晶形態(tài)而 被含有。所謂難溶性是指在25'C在水中的溶解度小于10mg/mL，優(yōu)選 小于0.1mg/mL。溶解度可以按照常規(guī)方法進行測定。
作為難溶性成分，包含難溶性藥物，作為難溶性藥物可以例示以下 藥物。
(1)解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥
水楊酸、斯爾比林(sulpyrine)、氟滅酸、雙氯芬酸、吲哚美辛、阿 托品、東莨菪堿、嗎啡、哌替啶、左啡諾、酮洛芬、萘普生、布洛芬、 羥嗎啡酮、阿司匹林、氨基比林、非那西汀、乙酰氨基酚、保泰松、酮 基保泰松、甲芬那酸、布可隆、節(jié)達明、曱嘧啶唑、羥哌苯酮、替諾立 定、賽羅卡因、鎮(zhèn)痛新、地塞米松、氫化可的松、潑尼松龍、甘菊環(huán)、 異丙安替比林、雙水楊酯、氯非宗、依托度酸或其鹽等。(2 )鎮(zhèn)定劑
地西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、奧沙唑侖、氯噻西泮、美達西泮、 替馬西泮、氟地西泮、甲丙氨酯、硝西泮、氯氮萆等。
(3) 抗精神病藥
氯丙嗪、氯吡嗪、三氟拉嗪、舒必利、鹽酸氯卡帕明、佐替平、氟 哌啶醇等。
(4) 抗菌藥
灰黃霉素、蘭卡殺菌素類[J.Antibiotics, 38, 877-885 ( 1985)]、 吡咯系化合物〔2- 〔(IR， 2R) -2- (2， 4-二氟苯基)-2 -鞋基 一1一曱基一3- (IH-I, 2， 4一三哇一1 —基)丙基〕一4一 〔4一 (2， 2， 3， 3 —四氟丙氧基)苯基—3— (2H， 4H) —1， 2， 4 —三唑酮、氟 康唑、伊曲康唑等〕、萘啶酸、吡咯酸、吡哌酸三水合物、依諾沙星、 西諾沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、磺胺甲p惡唑 曱氧芐 啶等。
(5) 抗生素
慶大霉素、地貝卡星、卡那霉素、青紫霉素、妥布霉素、阿米卡星、 雙去氧卡那霉素、新霉素、西索米星、四環(huán)素、土霉素、羅利環(huán)素、多 西環(huán)素、氨節(jié)西林、哌拉西林、替卡西林、頭孢菌素、頭孢噻啶、頭孢 替安、頭孢替安酯、頭孢磺啶、頭孢曱肟、頭孢美唑、頭孢唑啉、頭孢 噻肟、頭孢哌酮、頭孢唑肟、拉氧頭孢、噻嗯霉素、磺酰胺菌素、氨曲 南、阿莫西林、頭孢氨千、紅霉素、巴氨西林(Z力》匕。'》》)、米諾 四環(huán)素、氯霉素或它們的鹽等。
(6) 抗腫瘤藥
6-0- (N-氯乙酰氨甲?；?煙曲霉醇、博萊霉素、甲氨碟呤、 放線菌素D、絲裂霉素C、柔紅霉素、阿霉素、新制癌菌素、西多星阿
拉吉奴西多(〉卜、〉；^:r^,; 乂〉卜')、氟尿嘧啶、四氫糠基-s-氟尿 嘧啶、溶鏈菌、香菇多糖、左旋咪唑、烏苯美司、阿齊美克、甘草甜素、
HER2抑制劑(WO01/77107等中記載的雜環(huán)化合物等)、泰素、鹽酸多柔比星、依托泊苷、米托蒽醌、美司鈉、地美司鈉、氨魯米特、他莫昔芬、丙烯醛、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀 (BCNU)等。(7) 抗高血脂藥氯貝特、2-氯一3- 〔4一 (2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基〕丙酸 乙酉旨〔Chem. Pharm. Bull., 38， 2792 — 2796 ( 1990)〕、克利貝特、考 來烯胺、豆固醇、生育酚煙酸酯、尼可莫爾、煙酸戊四醇酯、普羅布考、 彈性蛋白酶等。(8) 鎮(zhèn)咳■祛痰藥麻黃素、曱麻黃堿、那可丁、可待因、雙氫可待因、alocramid(:r 口夕5^4卜')、氯苯達諾、匹考哌林、氯哌斯汀、普羅托醇、異丙腎 上腺素、沙丁胺醇、特布他林、溴己新、羧曱司坦、乙基半胱氨酸、甲 基半胱氨酸或其鹽等。(9 )肌松藥普立地諾、筒箭毒堿、泮庫溴銨(z:x夕口 -々厶)、氯苯甘油氨酯、鹽酸托哌酮、鹽酸乙哌立松、鹽酸替扎尼定、美芬新、氯唑沙宗、苯丙 氨酯、美索巴莫、氯美扎酮、曱磺酸哌二苯丙醇、氟喹酮、巴氯芬、丹曲林鈉等。(10) 抗癲癇藥苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、氯氮萆、苯巴比妥、卡馬西平、樸米 酮等。(11) 抗?jié)兯幪m索拉唑、甲氧氯普胺、法莫替丁、奧美拉唑、舒必利、曲匹布通、 鹽酸西曲酸酯、吉法酯、馬來酸伊索拉定、西米替丁、鹽酸雷尼替丁、 尼扎替丁、鹽酸羅沙替丁醋酸酯等。(12) 抗抑郁藥丙咪嗪、氯米帕明、諾昔替林、苯乙肼等。
(13 )抗過敏藥
苯海拉明、氯屈米、千p比二胺、metodilamine (少卜〉'，$ 7 )、氯 咪唑、二苯拉林、甲氧那明、富馬酸氯馬斯汀、鹽酸賽庚啶、美喹他嗪、 酒石酸異丁嗪等。
(14) 強心劑
生物轉(zhuǎn)化氧化樟腦(transbioxocamphor )、特雷非洛爾(f k 7 4 口一》)、氨茶堿、依替福林等。
(15) 心律失常治療藥
普萘洛爾、烯丙洛爾、布非洛爾、氧烯洛爾、鹽酸普魯卡因胺、丙 吡胺、阿義馬林、硫酸查尼丁、鹽酸阿普林定、鹽酸普羅帕酮、鹽酸美 西律等。
(16) 血管擴張藥
奧昔非君、地爾硫卓、妥拉唑林、海索苯定、巴美生、硝苯地平、 尼伐地平、二硝酸異山梨醇酯、鹽酸地爾硫卓、曲匹地爾、雙嘧達莫、 鹽酸地拉卓、維拉帕米、鹽酸尼卡地平、酒石酸艾芬地爾、馬來酸桂哌 齊特、環(huán)扁桃酯、桂利喚、己酮可可堿等。
(17) 降壓利尿藥
溴化六甲銨、噴托銨、美加明、乙肼苯逸溱、可樂定、地爾硫卓、 硝苯地平、呋塞米、三氯噻嗪、甲氯瘞噪、氫氯噻嗪、氫氟蓉嚷、乙噻 嗪、環(huán)戊甲蓉溱、氟噻嗪(7口口*7-卜*)、依他尼酸等。
(18) 糖尿病治療藥
格列嘧啶、格列吡嗪(/ 'J卜* )、苯乙雙胍、丁福明、二甲雙胍、 格列本脲、甲苯磺丁脲等。
(19) 抗結(jié)核藥異煙肼、乙胺丁醇、對M水楊酸等。
(20 )麻藥拮抗劑 左洛啡烷、納洛芬、納洛酮或其鹽等。
(21) 激素藥
類固醇激素類，例如地塞米松、己雌酚、甲硫咪唑、倍他米松、曲 安西龍、曲安奈德、醋酸膚輕松、潑尼松龍、氫化可的松、雌三醇等。
(22) 骨 軟骨病預(yù)防 治療劑
前列腺素A1衍生物、維生素D衍生物、維生素K2衍生物、二十碳 五烯酸衍生物、爺基膦酸、雙膦酸衍生物、性激素衍生物、酚磺酞衍生 物、苯并瘞喃或苯并硫雜革(《》乂f工匕'》)衍生物、噻吩并吲唑衍 生物、四烯甲萘醌衍生物、賽菊芋黃素衍生物等的非肽性骨形成促進作 用物質(zhì)、肽性骨形成促進物質(zhì)等。
(23) 關(guān)節(jié)病治療劑
p38MAP激酶抑制劑(WO 00/64894等中記載的瘞唑系化合物等)、 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPI)、潑尼松龍、氫化可的松、甲基潑尼 松龍、地塞米松(^*廿《夕>夕:/;/)、倍他米松等抗炎癥類固醇劑、
吲哚美辛、雙氯芬酸、洛索洛芬、布洛芬、吡羅昔康、舒林酸等非類固 醇性消炎鎮(zhèn)痛劑等。
(24) 鹽酸尿頻治療劑
黃酮哌酯、鹽酸奧昔布寧、鹽酸特洛利辛(塩酸^口 y - 7 )等。
(25) 抗雄激素藥
奧生多龍、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、己酸孕諾酮、醋酸奧沙普龍 (酢酸才廿7口》)、氟他胺、比卡魯胺等。
(26) 脂溶性維生素藥 維生素K類維生素Id、 K2、 K3和K4葉酸(維生素M)等
(27)維生素衍生物
維生素的各種衍生物，例如5， 6-反式-維生素Ds、 2, 5-羥基維 生素D3、 l-(x-羥基維生素D3等維生素D3衍生物、5, 6-反式-維生
素D2等維生素D2衍生物等。
(28 )其他
羥基喜樹堿(匕卜'口埼'〉力厶)、雙醋瑞因(,>r t七i; 7 )、醋酸
甲地孕酮、尼麥角林(-七口3， !i》)、前列腺素類等，進而還有缺血 性疾病治療藥、免疫疾病治療藥、阿耳茨海默氏病治療藥、骨質(zhì)疏松癥 治療藥、新生血管形成治療藥、視網(wǎng)膜癥治療藥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞癥治 療藥、老年性圓板狀黃斑變性癥治療藥、腦血管痙攣治療藥、腦血栓治 療藥、腦梗塞治療藥、腦阻塞癥治療藥、腦內(nèi)出血治療藥、蛛網(wǎng)膜下腔 出血治療藥、高血壓性腦癥治療藥、 一過性腦缺血發(fā)作治療藥、多發(fā)性 梗塞性癡呆治療藥、動脈硬化癥治療藥、亨廷頓病治療藥、腦組織障害 治療藥、視神經(jīng)癥治療藥、青光眼治療藥、高眼壓癥治療藥、視網(wǎng)膜脫 落治療藥、關(guān)節(jié)炎治療藥、抗風濕藥、抗感染藥、抗感染性休克藥、抗 哞喘藥、過敏性皮炎治療藥、過敏性鼻炎治療藥等。
作為難溶性藥物，從提高溶解性的觀點出發(fā)優(yōu)選吲哚美辛、萘普生、 布洛芬、非那西汀、保泰松、灰黃霉素、吡咯系化合物、苯妥英、二硝 酸異山梨醇酯、硝基苯基吡啶系化合物(硝苯地平、尼伐地平等)。硝
作為硝基苯基吡啶系化合物，優(yōu)選具有在吡啶環(huán)的2位~4位中的任一位 上鍵合有硝基苯基的結(jié)構(gòu)的化合物。作為具體的化合物，可以舉出硝苯 地平、尼伐地平等。
作為難溶性的農(nóng)藥化合物，可以舉出以下物質(zhì)。
(1)殺蟲劑
(a)氛基甲酸酯系
MIPC;異丙威(isoprocarb )、 BPMC;仲丁威(fenobucarb )、MPMC;滅殺威(xylylcarb )、 XMC、 NAC;甲萘威(carbaryl )、惡 蟲威(bendiocarb )、克百威(carbofuran )等。
(b) 合成擬除蟲菊酯系
氯氰菊酉旨(cypermethrin )、 曱氰菊酉旨(fenpropathrin )、 醚菊酉旨 (ethofenprox )、千吹菊酯(resmethrin )等。
(c) 有機磷系
EPN、苯腈磷(cyanofenphos )、 PAP;稻豐散(phenthoate )、 CVMP; 殺蟲畏(tetrachlorvinphos )、 久效磷(monocrotophos )、 伏殺石克磷
(phosalone )、甲基毒死蜱(chlorpyrifos畫methyl )、毒死蜱(chlorpyrifos )、 歧秦硫磷(pyridaphenthion )、會硫磷(quinalphos )、 DMTP;殺樸磷
(methidathion )、 蔬果碌(dioxabenzofos )等。
(d) 有機氯系
硫丹(endosulfan )等。
(e) 其他
殺蟲磺(bensultap )、噢喚酮(buprofezin )、卡死克(flufenoxuron )、 除蟲脲(diflubenzuron)、定蟲隆(chlorfluazuron )、他蟲啉等。
(2)殺菌劑
(a) N-雜環(huán)系麥角甾醇抑制劑
氟菌唑(triflumizole )、嚷氨靈(triforine )等。
(b) 羧酰胺系
滅錄胺(mepronil )、氟酰胺(flutoluanil )、戊菌隆(pencycuron )、 氧化萎銹靈(oxycarboxin )等。
(c) 二羧酰亞胺系
異菌脲(iprodione )、 乙烯菌核利(vinclozolin )、腐霉利(procymidone)等。
(d) 苯并咪唑系 苯菌靈(benoinyl)等。
(e) 多卣代烷基硫系 克菌丹(captan )等。
(f) 有機氯系
四氟苯酞(fthalide)、 TPN;百菌清(chlorothalonil)等。
(g) 硫系
代森鋅(zineb)、代森錳(maneb )等。
(h) 其他
峻菌清(diclomezin )、三環(huán)峻(tricyclazole )、稻痙靈(isoprothiolane )、 烯丙苯塞哇(probe腿ole )、敵菌靈(anilazine )、唾全酸(oxolinic acid )、 嘧菌蹤(ferimzone)等。
(3)除草劑
(a) 磺酰脲系
喳p比嘧磺隆、千嘧磺隆(bensulfuron-methyl)等。
(b) 三嗪系
西草凈(simetryn )、異戊乙凈(dimethametryn)等。
(c) 脲系
殺草隆Uymron)等。
(d) 酸酰胺系
敵稗(propanil)、苯漆草胺(mefenacet)等。(e) 氨基甲酸酯系 滅草靈(swep)等。
(f) 二唑系
"惡草靈(oxadiazon)、 p比哇特(pyrazolate )等。
(g) 二硝基苯胺系 氟樂靈(trifluralin)等。
(h) 其他
氟硫草定(dithiopyr)等。
在固體分散體中，作為與難溶性成分合用的固體分散體用基劑，一 般使用高分子載體(例如高分子化合物、表面活性劑等)，但在本發(fā)明 中作為該固體分散體用基劑使用聚乙烯醇系共聚物。通過對將該共聚物 與難溶性成分混合而成的混合物進行加熱處理，4吏部分或全部難溶性成分 非結(jié)晶化，形成難溶性成分的溶解性得到提高的固體^t體。供給混合的 難溶性成分的形態(tài)通常是粉末狀，此外聚乙烯醇系共聚物形態(tài)通常是粉末 狀，優(yōu)選平均粒徑為0.1~2000nm、更優(yōu)選0.1 ~ 500nm。兩者的混合選擇 適當?shù)姆椒纯?，例如可以使用V型混合機、容器旋轉(zhuǎn)型混合機、帶攪拌 槳的混合機等進行混合。
在本發(fā)明中使用的聚乙烯醇系共聚物相對于難溶性成分，以重量比計 通常是0.5~20倍、優(yōu)選1~10倍、更優(yōu)選2~10倍。此外，聚乙烯醇系 共聚物的質(zhì)均分子量通常是1萬~ 50萬、優(yōu)選3萬5千~ 30萬。
聚乙烯醇系共聚物的制造方法是公知的，例如可以舉出國際公開 02/17848中記載的、在存在選自聚乙烯醇及其衍生物中的至少一種的條 件下、使聚乙烯醇和聚合性乙烯基單體聚合的方法。作為上述衍生物， 可以例示聚乙烯醇的胺改性物、乙烯改性物、末端硫醇改性物等各種改 性聚乙烯醇。
在聚乙烯醇系共聚物的聚合中使用的各成分的量，相對于選自聚乙 烯醇及其衍生物中的至少一種和聚合性乙烯基單體的總重量，通常是選自聚乙烯醇及其衍生物中的至少一種為40~95重量％、聚合性乙烯基 單體為5~60重量％，優(yōu)選選自聚乙烯醇及其衍生物中的至少一種為 60 ~卯重量％ 、聚合性乙烯基單體為10 ~ 40重量％ 。
作為聚合性乙烯基單體的例子，可以舉出如下單體，這些單體可以 單獨使用一種或者組合兩種以上使用。
(1) 丙烯酸、甲基丙烯酸、富馬酸、馬來酸、衣康酸
(2) (1)的化合物的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽或烷基胺鹽以及
(3) 曱基丙烯酸曱酯、丙蜂酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、 甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸異丁酯、丙烯酸異丁酯、甲 基丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十二烷基酯、曱基丙烯酸十 八烷基酯、丙烯酸十八烷基酯、丙烯腈、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、 苯乙烯、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥乙酯、聚乙二醇與 甲基丙烯酸的酯、聚乙二醇與丙烯酸的酯、聚丙二醇與甲基丙烯酸的酯、 聚丙二醇與丙烯酸的酯、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰嗎啉、甲基丙烯酸 -N,N-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酰氧基乙基三曱基氯化銨。
優(yōu)選的聚合性乙烯基單體是以通式[1(式中，W表示氫原子或甲基， W表示氫原子或具有l(wèi)-4個破原子的烷基)表示的化合物。
H2C = C(R1) - COOR2 [1
優(yōu)選的聚合性乙烯基單體的組合是上述(1)和(2)的單體中的至 少一種與上述(3)的單體中的至少一種的合用。更優(yōu)選的聚合性乙烯 基單體的組合是丙烯酸或甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的合用，即，丙 烯酸與甲基丙烯酸甲酯的組合、或曱基丙烯酸與曱基丙烯酸甲酯的組合 物。進一步優(yōu)選的是丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的組合。特別優(yōu)選相對于 丙烯酸、曱基丙烯酸甲酯和聚乙烯醇的總計量，以丙烯酸0.5~20重量 %、曱基丙烯酸甲酯5~40重量％、聚乙烯醇40~94.5重量％聚合而得到 的聚乙烯醇系共聚物，更進一步優(yōu)選以丙烯酸2.5~5.0重量％、甲基丙烯 酸甲酯15 ~ 25重量％ 、聚乙烯醇20 ~ 70重量％聚合而得到的聚乙烯醇系 共聚物。在聚乙烯醇的存在下使丙烯酸與甲基丙烯酸曱酯聚合而得到的共
15聚物有出售，可以以POVACOAT的名稱從大同化成工業(yè)林式會社獲得， 在本發(fā)明中也可以使用該市售
品,
共聚方法可以使用公知的方法，例如在水中添加從聚乙烯醇及其衍生 物中選擇的至少一種，加熱溶解，接著添加聚合性乙烯基單體中的至少一 種和聚合引發(fā)劑，使其聚合或共聚，由此得到樹脂。聚合引發(fā)劑根據(jù)需 要來使用，可以使用以往使用的聚合引發(fā)劑。例如可以使用2， 2M禺氮 二異丁基脒二鹽酸鹽、AIBN (偶氮異丁腈)等偶氮化合物、過硫酸鉀、 過硫酸鈉、過硫酸銨等過硫酸鹽、叔丁基過氧化氫等有機過氧化物、過氧 化氫-酒石酸、過氧化氫-酒石酸鈉等氧化還原引發(fā)劑等。
將本發(fā)明的固體*體作為藥品組合物使用時，在發(fā)揮本發(fā)明效果的 范圍內(nèi)，可以在藥品組合物中單獨添加一種或者組合兩種以上添加下列作 為制劑原料常用的各種藥學上可以接受的物質(zhì)，即，載體、賦形劑、潤滑 劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜朱劑 等。此外，根據(jù)需要還可以配合其他的藥效成分。藥品組合物可以通過適 當應(yīng)用公知的制劑方法來制造。也可以在固體分散體中添加添加劑而制劑 化，從而制成藥品組合物。此外，還可以將對難溶性藥物、本發(fā)明的固體
者在進一步向該固體*體中添加添加劑后制劑化，從而制成藥品組合物 來使用。
作為添加劑可以例示以下的物質(zhì)。
糖醇類(麥芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇等)、乳糖、白糖、 蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、蔗糖(sucrose )、甘露醇、還原帕拉金糖 醇(還元^5f 乂一厶)、碳酸鹽類(碳酸釣等)、高嶺土、結(jié)晶纖維素、 硅酸、甲基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠、滑石、磷酸鹽類(磷酸氫鉀、 磷酸氫鈣、磷酸氫鈉、磷酸二鉀、磷酸二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈣、 磷酸二氫鈉等)、硫酸鉤、乳酸釣、低聚糖類(乳酮糖、棉子糖、低聚乳 果糖等)等賦形劑。
下面的增塑劑甘油、乙二醇、丙二醇等多元醇；單石更脂酸甘油酯、 PEG4000、 PEG6000、 PEG20000等各種蠟類；硬脂酸、硬脂酸鎂等有機 脂肪酸類。檸檬酸三乙酯、吐溫80、 HCO60、三乙酸甘油酯等表面活性劑。
單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液等粘度調(diào)節(jié)劑。
羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基曱基 纖維素、羥乙基纖維素、氛基乙烯基聚合物、結(jié)晶纖維素、粉末纖維素、 結(jié)晶纖維素 羧甲纖維素鈉、蟲膠、甲基纖維素、乙基纖維素、磷酸鉀、 阿拉伯膠粉末、普魯蘭多糖、果膠、糊精、玉米淀粉、a化淀粉、羥丙基 淀粉、明膠、黃原膠、角叉菜膠、黃芪膠、黃芪膠粉末、聚乙二醇等粘合 劑。
淀粉、干燥淀粉、羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧曱纖維 素鈉、羧曱基淀粉鈉、曱基纖維素、羧曱纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維 素、淀粉乙醇酸鈉、部分oc化淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、碳酸氫鈉、碳 酸鉤等崩解劑。
季銨鹽、十二烷M酸鈉等吸收促進劑。
淀粉、乳糖、高呤土、膨潤土、膠體狀硅酸等吸附劑。
硬脂酸鎂、硬脂酸釣、滑石、氧化鎂、膠體二氧化硅、硼酸粉末、聚 乙二醇等潤滑劑。
蔗糖脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、皂苷等^t劑。
抗壞血酸、生育酚等抗氧化劑。
乳酸、檸檬酸、葡萄糖酸、谷氨酸等酸味劑。
二氧化硅等助流劑。
三氯蔗糖、乙?；前匪徕洝⑺拱吞?、甘草甜素等甜節(jié)Afl"。
薄荷油、桉樹油、桂皮油、茴香油、丁香油、橙油、檸檬油、玫瑰油、 7K果香精、薄荷香精、胡椒薄荷粉末、dl-薄荷醇、1-薄荷醇等香料。
為了容易地控制難溶性藥物的溶出速度，優(yōu)選配合崩解劑、粘合劑 等。為了盡可能降低固體分散體制造時的加熱溫度，優(yōu)選配合增塑劑等(尤其是采用熔融法的情況)。此外，在擠出和注塑成型時，為了使擠 出阻抗降低，優(yōu)選配合增塑劑、潤滑劑。此外，為了抑制制造時的靜電， 優(yōu)選配合滑石、二氧化硅等抗靜電劑。
本發(fā)明的固體分散體可以優(yōu)選將其自身作為口服給藥用藥品組合 物使用。此外，還可以根據(jù)需要添加添加劑，根據(jù)常規(guī)方法以細粒劑、 微細顆粒、顆粒、片劑、膠嚢劑、栓劑、軟骨劑、硬骨劑、糊劑、氣霧 劑等劑型來使用。優(yōu)選的劑型是片劑、細粒劑、微細顆粒劑、顆粒劑、 膠嚢劑。
藥品組合物中本發(fā)明的固體分散體的含量通常是0.1-100重量％。
含有本發(fā)明的固體分散體的藥品組合物的給藥量可以根據(jù)藥效成分的 含量和生物利用度來進行適當選擇。
本發(fā)明的固體分散體的制造方法，可以通過對難溶性成分和本發(fā)明 的固體分散體用基劑、即聚乙烯醇系共聚物的混合物進行加熱處理，根 據(jù)需要對加熱處理物的形態(tài)進行調(diào)整(粉碎、粉末化、成型等)來得到。
難溶性成分和聚乙烯醇系共聚物的混合物的加熱處理，可以采用使 所有的混合物熔融的溫度，也可以采用使兩者的一部分熔融的溫度，即 使是未達到熔融的情況，也可以根據(jù)其特性選擇出使難溶性成分的一部 分或全部發(fā)生非結(jié)晶化的溫度條件。該混合物中的難溶性成分和聚乙烯 醇系共聚物的平均粒徑、混合比例等如上所述。
加熱處理時使用的加熱方法沒有特別限定，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以利用的適當?shù)募訜釞C構(gòu)和方法，更具體而言，是利用干燥器、油 浴、電爐等的加熱、利用超聲波照射的加熱、利用雙螺桿式混煉處理的 加熱、利用單螺桿及雙螺桿熔融擠出處理(擠出機)的加熱、利用微波 照射的加熱等。
對加熱處理物的形態(tài)進行調(diào)整的方法沒有特別限定，可以釆用本領(lǐng) 域技術(shù)人員可以利用的適當?shù)姆椒ǎ绶鬯榉椒?、成型方法等。作為?型方法，可以例示擠出成型(單螺桿擠出、雙螺桿擠出、多螺桿擠出、 熱熔壓延法)、注塑成型(例如，雙螺桿擠出機)、壓縮成型(例如打片、 造粒)等。態(tài)調(diào)整的情況下，采用具備加熱機構(gòu)的對加熱處理物形態(tài)進行調(diào)整的方 法即可。
加熱處理的溫度未必一定是使加熱對象熔融的溫度?？梢栽诒热廴?溫度低的加熱溫度下制造固體分散體的技術(shù)是已知的，在本發(fā)明中，通 過在盡可能低的溫度下制造固體分散體，從而可以將在高溫下發(fā)生分
解、劣化等的難溶性成分也制成固體分散體。通常是130 200'C、優(yōu)選 140 1卯。C、更優(yōu)選150 180。C。另外，超聲波照射是向粉體混合物照射 超聲波，在利用超聲波照射進行加熱時，超聲波照射能量通常是600~ 2000J，優(yōu)選700 1800J，更優(yōu)選800 ~ 1300J。作為這種裝置，可以4吏用 Tecnea Engineering公司制造的超聲波成型機USTM/L20等。該裝置是將 難溶性成分、固體^t體用基劑及才艮據(jù)需要的添加劑的粉體混合物填充到 該裝置所具備的臼內(nèi)，對該混合物照射超聲波，同時進行壓縮成型。
此外，雙螺桿擠出成型機、雙螺桿擠出機等有時具備加熱機構(gòu)，作 為本發(fā)明的加熱處理，優(yōu)選利用具備在進行超聲波照射的同時進行壓縮 成型的機構(gòu)、加熱機構(gòu)的雙螺桿擠出成型機、具備加熱機構(gòu)的雙螺桿擠 出機而進行的處理。
根據(jù)本發(fā)明，可以提供難溶性成分的溶解性非常優(yōu)異的固體分散
品組合物,


圖1是表示在試驗例1中算出的硝苯地平濃度(嗎/mL )(縱軸)和溶 出時間(分鐘)(橫軸)的坐標圖。
圖2 ^_表示在試驗例2中算出的硝^平濃度(ng/mL)(縱軸)和溶 出時間(分鐘)(橫軸)的坐標圖。
圖3表示在試驗例3中測定的差示掃描量熱儀(DSC)的圖 (NIF/POVA=l/5的超聲波處理品的DSC )。本圖中，NIF的意思是硝苯地 平，POVA的意思是POVACOAT Type F 。圖4是表示在試驗例4中算出的硝苯地平濃度(ng/mL )(縱軸)和溶 出時間(分鐘)(橫軸)的坐標圖。
圖5是表示在試驗例5中算出的硝^fc平濃度(ng/mL )(縱軸)和溶 出時間(分鐘)(橫軸)的坐標圖。
圖6是表示在試驗例6中算出的硝^平濃度(jtg/mL )(縱軸)和溶 出時間(分鐘)(橫軸)的坐標圖。
圖7是表示在試驗例7中算出的硝^平濃度(嗎/mL )(縱軸)和溶 出時間(分鐘)(橫軸)的坐標圖。
具體實施例方式
以下，列舉實施例、比較例以及試驗例對本發(fā)明進行更詳細的說明， 但是本發(fā)明不限于這些。
實施例
在以下的實施例及比較例中，按照下述的材料、裝置、方法、條件以 及順序來進行制造、試驗、測定等。
<1.材料>
POVACOAT Type F:大同化成工業(yè)公司的聚乙烯醇系共聚物(將丙烯 酸、甲基丙烯酸甲酯和聚乙烯醇聚合而得到的共聚物)
硝苯地平(NIF):粉碎品
聚乙烯醇(PVA)
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)
<2.超聲波成型條件>
裝置
超聲波打片機USTM國L20 (Tecnea Engineering公司) 裝置條件 臼徑25mm空氣壓0.4MPa 照射熱量670J~1200J
操作順序
1. 以規(guī)定配合比稱取NIF (硝苯地平)和固體^t體用基劑，通過手動 混合而制成均勻的混*末。
2. 稱取混合粉末lg ^>^臼中。
3. 設(shè)定照射熱量，啟動裝置。
〈3.DSC測定M〉 裝置
DSC6220 ( SII NanoTechnology Inc.制) 裝置條件 升溫速度10。C/分鐘 測定范圍30~220。C 載氣氮、40mL/分鐘 坩鍋( 》)烘箱
<4.溶出試驗測定條件>
依照日本藥典第二法攪煉法來測定
攪拌速度50rpm
試驗液純水、卯0mL
測定溫度37±0.5。C
試樣量與NIF含量卯mg相當?shù)牧?br> 測定時間0~180分鐘
<5.熔融指數(shù)儀溶出試驗測定*>
裝置
MELT INDEXER P101 ( TOYOSEIKI公司) 裝置條件
注入料筒徑(|>9mm
孑匕g: (|)2mm
樣品量混*末3g操作順序
1. 將裝置的電爐內(nèi)所具備的料筒(小9mm)加熱到規(guī)定溫度。
2. 在到達規(guī)定溫度的料筒內(nèi)填充樣品粉末，利用料筒上部具備的活塞 從上部施加重量。
3. 將樣品粉末熔融，M筒下部具備的孔(小2mm)中擠出。
<實施例1 ~3:使用了聚乙烯醇系共聚物的難溶性藥物硝苯地平制劑 的超聲波成型>
在以下的實施例及比較例的超聲波成型中，作為成型機使用Tecnea Engineering公司制的超聲波成型機USTM/L-20。該成型機具備中央部 ((J)25.0mm )上下貫通的圓板狀的臼、形狀與該中央部匹配的下扦和上扦、 進而在該上杵上部設(shè)置的可以隔著該上桿對該中央部進行超聲波照射的 超聲波振動裝置。將下杵安裝在臼的中央部下部，在臼與下杵的空間內(nèi)投 入成型材料后，由超聲波振動裝置隔著上扦對成型材料照射超聲波，同時 利用空氣壓將下扦向上方上推，由此來成型。
硝苯地平是抗高血壓藥，其物性為黃色結(jié)晶性粉末、熔點172~175'C、 水溶解度7 ~ 8jtg/mL (難溶性)。此外，結(jié)晶的硝苯地平經(jīng)差示掃描量熱 儀(DSC)測定，在174。C附近可見熔化峰。
使用聚乙烯醇系粉體作為固體*體用基劑，用超聲波成型機將該硝 M平成型。
作為固體^L體用基劑，使用POVACOAT Type F (大同化成工業(yè)公 司制；平均分子量約40， 000;平均粒徑125nm;以下有時稱為POVA)。
在硝苯地平中混合其5倍重量的固體分散體用基劑，將混合物lg作為 成型材料，將其供給超聲波成型機，成型為直徑25mm的片劑(厚約 lmm)。每一片(lg)的硝苯地平的含量為167mg。
將下扦的上推壓設(shè)為0.4MPa,超聲波的照射能量設(shè)為670J(實施例1 )、 1000J (實施例2 )和1200J (實施例3 )。
<比較例1:對乳糖和硝苯地平混合物的超聲波成型>
除了使用與硝苯地平的重量相同的乳糖作為固體*體用基劑以外，其余與實施例2同樣地進行超聲波成型。另外，超聲波照射能量是1000J。 然而，經(jīng)超聲波照射而得到的物質(zhì)非常脆，因此無法成型，是粉末狀。
<比較例2:使用了 PVA的硝苯地平制劑的超聲波成型>
除了使用聚乙烯醇(PVA)作為固體分散體用基劑以外，其余與實施例 2同樣地進行超聲波成型，制it^'苯地平制劑。另外，超聲波照射能量是 1000J。
<比較例3:使用了 PVP的硝苯地平制劑的超聲波成型>
除了使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作為固體^t體用基劑以外，其余與 實施例2同樣地進行超聲波成型，制造硝苯地平制劑。另外，超聲波照射 能量是1000J。
<試驗例1:有效成分硝^平在水中的溶出試驗1>
將實施例1~3中成型的片劑用咖啡研磨^^碎，將得到的粉碎物作為 試樣，對有效成分硝苯地平在水中的溶出性進行試驗。此外，將比較例1 中得到的粉末直接作為試樣，同樣地對硝苯地平的溶出性進行試驗。溶解 試驗根據(jù)日本藥典的一般試驗法中的《溶出試驗法》來進行。溶出試驗法 是對主要成分從固體制劑中的溶出進行試驗的方法，本試驗法的概要如 下。采用了溶出試驗法的第一法(轉(zhuǎn)籃法)。將與硝^J4平含量卯mg相當 的量的實施例1~3中成型的片劑和比較例1中得到的粉末作為試樣，使用 該試樣和純水卯0mL。每到規(guī)定時間(0, 5， 10， 15， 20， 30, 60， 120， 180分鐘)采集試驗液，用0.45nm的過濾器進行過濾，將濾液供給分光光 度計，測定235nm的吸光度，計算出硝苯地平濃度(ng/mL )。結(jié)果示于 圖l。
在180分鐘的時刻，實施例1的試樣顯示出的硝M平溶出性為比較例 1試樣的約2.5倍。實施例2和3的試樣顯示出的硝M平溶出性為比較例 1試樣的約4.4~4.5倍。實施例1~3的試樣在有效成分溶出性方面，生物 利用度優(yōu)異。另外，比較例l的試樣所顯示出的溶出性能，與將乳糖和硝 苯地平以重量比1: 1進行物理混合而得到的混合物(未施加加熱等產(chǎn)生化 學變化的其他處理的混合物)的溶出性能(7~8ng/mL)是同等程度。<試驗例2:有效成分硝^J4平在水中的溶出試驗2〉
與試驗例l同樣地操作，對實施例2和比較例2、 3中成型的片劑和比 較例1中得到的粉末進行有效成分硝苯地平在水中的溶出性試驗。另外， 在實施例2和比較例1~3中，成型時的超聲波照射能量均為1000J。結(jié)果 示于圖2。
在180分鐘的時刻，比較例2 (PVA)及3 (PVP)的試樣顯示出的硝 苯地平溶出性為比較例1 (乳糖)試樣的約2.7倍，實施例2 (POVA)試 樣顯示出的硝苯地平溶出性為約4.5倍。實施例2的試樣在有效成分溶出 性方面，生物利用度優(yōu)異。
〈試驗例3:硝苯地平結(jié)晶性的確認>
由于試驗例1及2中示出的硝^平溶出性被認為可能是硝苯地平發(fā)生 非結(jié)晶化而容易溶出，因此為了對其進行確認，用差示掃描量熱儀(DSC) 確認了硝苯地平的熔化溫度。需要說明的是，硝苯地平結(jié)晶的熔化峰出現(xiàn) 在174。C附近。
供給確認的樣品(10mg)為在實施例1~3中成型的片劑和在比較例 l中得到的粉末。測定結(jié)果示于圖3。
對于實施例1的樣品(POVA; 670J)，確認了在174。C附近有極其微 弱的峰；對于實施例2及3的樣品(POVA; 1000J及1200J)，確認了在 174。C附近沒有峰。為此，暗示著在實施例1的樣品中大部分硝苯地平發(fā)生 了非結(jié)晶化，實施例2及3的樣品中全部硝苯地平發(fā)生了非結(jié)晶化。
另一方面，對于比較例l的樣品(乳糖)，在174。C附近確認了硝^ 平結(jié)晶所特有的熔化峰，因此暗示著硝苯地平為結(jié)晶。
<實施例4 ~ 5:改變了固體^t體用基劑配合量的硝苯地平制劑的超 聲波成型>
除了將固體^t體用基劑的使用量設(shè)為硝苯地平的3倍重量(實施例 4)、 7倍重量(實施例5)以外，其余與實施例2 (5倍重量，1000J)同樣 地進行超聲波成型，制造硝苯地平制劑。另外，超聲波照射能量為1000J?！丛囼灷?:有效成分硝^J4平在水中的溶出試驗3〉
與試驗例1同樣地操作，對實施例2、 4、 5中成型的片劑和比較例1 中得到的粉末進行有效成分硝苯地平在水中的溶出性試驗。另外，在實施 例2、 4、 5和比較例1中，成型時的超聲波照射能量均為1000J。結(jié)果示 于圖4。
在180分鐘的時刻，實施例4 (賦形劑是有效成分的3倍重量)的試樣 顯示出的硝^J4平溶出性為比較例1試樣的約3.4倍。實施例5的試樣顯 示出的硝苯地平溶出性為比較例1試樣的約4.8倍。顯示出如下特點隨 著作為固體^體用基劑的POVA的配合量的增加,硝苯地平溶出性提高。
<實施例6:使用了 POVA的硝苯地平制劑的超聲波成型>
除了將HPC-SL: 2.5重量份、甘油1重量份、L-HPC: 2重量份、 硝苯地平1重量份、作為固體^L體用基劑的POVA: 2.5重量份混合而得 到的混合物作為成型材料以外，其余與實施例2同樣地進行超聲波成型， 制it^^4平制劑。另外，超聲波照射能量為1000J。
〈試驗例5:有效成分硝苯地平在水中的溶出試驗4>
對實施例6、實施例2中成型的片劑和比較例1中得到的粉 末進行有效 成分硝^i4平在水中的溶出性試驗。結(jié)果示于圖5。
在180分鐘的時刻，實施例6的試樣(賦形劑為有效成分的2.5倍重量， 含有其他的添加成分)顯示出的硝^i4平溶出性為比較例1的約4.2倍。
<實施例7~9:使用了 POVA的釆用熔融擠出得到的固體M體的制
備>
使用MELT INDEXER P101 (TOYOSEIKI公司)，制備固體^t體。
首先混合POVA (8g)及甘油(2g )，接著添加硝苯地平(2g),充分混 合，制成樣品粉末。稱取該樣品粉末3g，將其填充到裝置所具備的已加熱 到160。C的料筒((J)9mm)內(nèi)后，對料筒上部的活塞施加重量(2160g),將 熔融的樣品從料筒下部的孔((|)2mm)擠出，采用熔融擠出成型來制造繩 狀的固體*體。(實施例7)此外，除了將料筒加熱溫度換成170。C (實施例8)以外，同樣地采用 熔融擠出成型來制造固體M體。
進而，如果想要將料筒加熱溫度換成1卯。C (實施例9)而同樣地進行 制造，則施加的2160g過重，因此改成施加1325g的重量進行擠出成型， 制造固體^t體。
<試驗例6:有效成分硝^4平在水中的溶出試驗5>
與試驗例1同樣地操作，對實施例7~9中成型的固體^t體及比較例 1中得到的粉末進行有效成分硝苯地平在水中的溶出性試驗。結(jié)果示于圖 6。
在180分鐘的時刻，實施例7 (160'C )的試樣顯示出的硝^平溶出 性為比較例1試樣的約3.4倍，實施例8 (170°C )及實施例9 (1卯。C )的 試樣顯示出的硝^平溶出性均為比較例1試樣的約4.1倍。采用熔融擠
<比較例5:使用了 PVA的采用熔融擠出得到的固體^a體的制備〉
除了將POVA換成PVA之外，與實施例8 (170 °C )同樣地采用熔融擠 出成型來制造固體M體。
<比較例6:使用了 PVP的采用熔融擠出得到的固體^t體的制備〉
除了將POVA換成PVP之外，與實施例8 (170 °C )同樣地采用熔融擠 出成型來制造固體^t體。
<試驗例7:有效成分硝苯地平在水中的溶出試驗6>
與試驗例l同樣地操作，對實施例8、比較例5~6中成型的固體^t 體及比較例1中得到的粉末進行有效成分硝苯地平在水中的溶出性試驗。 結(jié)果示于圖7。
在180分鐘的時刻，實施例8 (170'C )的試樣顯示出的硝^平溶出 性為比較例1試樣的約4.1倍。而比較例5 (PVA, 170°C )的試樣及比較 例6 (PVP， 170'C )的試樣的硝苯地平溶出性只不過分別是比較例1的試 樣的約2.6倍及約1.9倍。產(chǎn)業(yè)上的可利用性
本發(fā)明可以在涉及難溶性成分的非結(jié)晶化、溶解性提高的技術(shù)中加以利用。
權(quán)利要求
1、一種固體分散體用基劑，由聚乙烯醇系共聚物形成。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的固體分散體用基劑，其中聚乙烯醇系共 聚物由選自聚乙烯醇及其衍生物中的至少一種和聚合性乙烯基單體中 的至少一種聚合而得到。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體分散體用基劑，其中聚合性乙烯基 單體至少包含丙烯酸單體及甲基丙烯酸甲酯單體。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的固體分散體用基劑，其中選自聚乙烯醇 及其衍生物中的至少 一種和聚合性乙烯基單體中的至少 一種的總計中 的丙烯酸單體及甲基丙烯酸甲酯單體的使用量，分別為0.5~20重量％和 5~40重量％。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的固體分散體用基劑，其中聚乙烯醇系共 聚物是在聚乙烯醇鏈接枝聚合丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯而得到的共聚物o
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體分散體用基劑，其中構(gòu)成聚乙烯醇 系共聚物的丙烯酸單體殘基及曱基丙烯酸甲酯單體殘基的含量，相對于 聚乙烯醇系共聚物分別為0.5-20重量％和5~40重量％。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項所述的固體分散體用基劑，其中聚 乙烯醇系共聚物的重均分子量為1萬~50萬。
8、 一種固體分散體，含有難溶性成分及聚乙烯醇系共聚物。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的固體分散體，通過對難溶性成分及聚乙 烯醇系共聚物的混合物進行加熱處理而成。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的固體分散體，其中加熱處理是超聲波處 理、雙螺桿式混煉處理、熔融處理、單螺桿和雙螺桿熔融擠出處理、微 波處理以及熱機械化學處理中的任一種或它們的組合。
11、 根據(jù)權(quán)利要求8 10中任一項所述的固體分散體，其中聚乙烯 醇系共聚物相對于難溶性成分的重量比為0.5-20倍。
12、 一種藥品組合物，含有權(quán)利要求8~11中任一項所述的固體分 散體。
13、 一種固體分散體的制造方法，其特征在于，對含有難溶性成分 及固體分散體用基劑的混合物進行加熱處理，其中使用權(quán)利要求l-7中 任一項所述的固體分散體用基劑作為固體分散體用基劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型干式固體分散體用基劑、含有該基劑的固體分散體以及含有該分散體的組合物。通過將作為固體分散體用基劑的聚乙烯醇系共聚物與難溶性成分混合及加熱來制造固體分散體，由此可以得到難溶性成分的溶解性非常優(yōu)異的固體分散體。
文檔編號A61K47/32GK101657216SQ20088001224
公開日2010年2月24日 申請日期2008年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月20日
發(fā)明者新池仁志, 木田亞香音, 植村俊信, 浦松俊治, 福森義信 申請人:大同化成工業(yè)株式會社;日新化成株式會社