專(zhuān)利名稱(chēng)：氘化嗎啉基化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的經(jīng)取代嗎啉基化合物和其衍生物、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的組合物和所述組合物在治療通過(guò)投與5HT4血清素受體激動(dòng)劑而得到有利治療的疾病和病狀的方法中的用途。

背景技術(shù)：
莫沙必利(Mosapride)商品名為

且化學(xué)名稱(chēng)是(+/-)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[4-氟芐基)-嗎啉-2-基甲基]苯甲酰胺檸檬酸鹽二水合物。
莫沙必利刺激胃腸神經(jīng)叢中的血清素5-HT4受體，這增加乙酰膽堿的釋放，從而增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)和胃排空。
莫沙必利目前在遠(yuǎn)東已獲批準(zhǔn)，用于治療與慢性胃炎相關(guān)的胃腸癥狀，包括胃灼熱、惡心、嘔吐和胃食管反流病(GERD)。莫沙必利也正處在用于胃腸傾倒綜合征或胃切除術(shù)后綜合征治療的II期臨床試驗(yàn)中。已使用莫沙必利開(kāi)始其它臨床研究，用于治療患有帕金森病(Parkinson′s disease)的患者的便秘；治療患有2型糖尿病的患者以改進(jìn)胰島素作用；治療患有胃輕癱的患者；和治療患有鴉片劑(opiate)誘發(fā)的呼吸抑制的患者。
雖然莫沙必利存在有利活性，但仍需要新型化合物來(lái)治療前述疾病和病狀。


發(fā)明內(nèi)容
定義 術(shù)語(yǔ)“改善”和“治療”可互換使用且包括治療性和/或預(yù)防性治療。這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)意指降低、抑制、減弱、減小、阻止或穩(wěn)定疾病(例如本文所列的疾病和病癥)的發(fā)展或進(jìn)展。
“疾病”意指損傷或干擾細(xì)胞、組織或器官的正常功能的任何病狀或病癥。
應(yīng)認(rèn)識(shí)到，取決于合成中所使用化學(xué)材料的來(lái)源，所合成化合物中的天然同位素豐度存在一定的變化。因此，莫沙必利制劑將固有含有少量氘化同位素物(isotopologue)。縱使存在這一變化，但天然豐度的穩(wěn)定氫和碳同位素的濃度與本發(fā)明化合物的穩(wěn)定同位素取代的程度相比，也很小且并非本質(zhì)。參見(jiàn)例如瓦達(dá)(Wada E)等人，生物化學(xué)(Seikagaku)1994，6615；蓋尼斯(Ganes LZ)等人，比較生物化學(xué)與生理學(xué)分子與整合生理學(xué)(Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol)1998，119725。在本發(fā)明化合物中，當(dāng)指定特定位置具有氘時(shí)，應(yīng)理解這一位置處氘的豐度實(shí)質(zhì)上大于氘的天然豐度(0.015％)。指定具有氘的位置通常在化合物中指定為氘的各原子處具有至少3000的最小同位素富集系數(shù)(氘摻入量為45％)。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“同位素富集系數(shù)”意指指定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比。
在其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物的各指定氘原子的同位素富集系數(shù)為至少3500(各指定氘原子處的氘摻入量為52.5％)、至少4000(氘摻入量為60％)、至少4500(氘摻入量為67.5％)、至少5000(氘摻入量為75％)、至少5500(氘摻入量為82.5％)、至少6000(氘摻入量為90％)、至少6333.3(氘摻入量為95％)、至少6466.7(氘摻入量為97％)、至少6600(氘摻入量為99％)或至少6633.3(氘摻入量為99.5％)。
在本發(fā)明化合物中，未特別指定為特定同位素的任何原子打算表示這一原子的任何穩(wěn)定同位素。除非另作說(shuō)明，否則當(dāng)一個(gè)位置特別指定為“H”或“氫”時(shí)，應(yīng)理解這一位置具有天然豐度同位素組成的氫。
術(shù)語(yǔ)“同位素物”是指除一個(gè)或一個(gè)以上位置處的同位素組成(例如H對(duì)D)外，與本發(fā)明具體化合物具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)式的物質(zhì)。因此，同位素物的同位素組成與本發(fā)明的具體化合物不同。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“化合物”還打算包括其任何鹽、溶劑化物或水合物。
本發(fā)明化合物的鹽在酸與化合物的堿性基團(tuán)(諸如氨基官能團(tuán))或堿與化合物的酸性基團(tuán)(諸如羧基官能團(tuán))之間形成。根據(jù)另一實(shí)施例，化合物是醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥學(xué)上可接受”是指組分在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于與人類(lèi)和其它哺乳動(dòng)物的組織接觸而無(wú)過(guò)度毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等且與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱(chēng)。“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”意指向接受者投與后能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物的任何無(wú)毒的鹽。“醫(yī)藥學(xué)上可接受的抗衡離子”是當(dāng)向接受者投與后從鹽釋放時(shí)無(wú)毒的鹽離子部分。
常用于形成醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的酸包括無(wú)機(jī)酸，諸如氫硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸；和有機(jī)酸，諸如對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaricacid)、抗壞血酸、馬來(lái)酸、苯磺酸(besylic acid)、富馬酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對(duì)溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相關(guān)無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸。因此，所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽和其它鹽。在一實(shí)施例中，醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括與諸如鹽酸和氫溴酸等礦物酸形成的鹽，且尤其是與諸如馬來(lái)酸等有機(jī)酸形成的鹽。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“水合物”意指更包括化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量的通過(guò)非共價(jià)分子間力結(jié)合的水的化合物。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”意指更包括化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量的通過(guò)非共價(jià)分子間力結(jié)合的溶劑(諸如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等)的化合物。
本發(fā)明化合物可能例如因氘取代或其它方面而含有不對(duì)稱(chēng)碳原子。因而，本發(fā)明化合物可以個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體或兩種對(duì)映異構(gòu)體的混合物形式存在。因此，本發(fā)明化合物將包括兩種外消旋體的混合物以及實(shí)質(zhì)上不含另一可能的立體異構(gòu)體的個(gè)別相應(yīng)立體異構(gòu)體。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“實(shí)質(zhì)上不含其它立體異構(gòu)體”意指存在少于25％的其它立體異構(gòu)體，優(yōu)選少于10％的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選少于5％的其它立體異構(gòu)體且最優(yōu)選少于2％的其它立體異構(gòu)體，或少于“X”％的其它立體異構(gòu)體(其中X是0與100之間的數(shù)字，包括0和100)。所屬領(lǐng)域中熟知獲得或合成既定化合物的個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體的方法，且適用時(shí)，這些方法可應(yīng)用于最終化合物或起始物質(zhì)或中間體。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定化合物”是指具有足以允許制造的穩(wěn)定性且維持化合物完整性一段足以適用于本文詳述的目的(例如調(diào)配成治療產(chǎn)品、用于產(chǎn)生治療化合物的中間體、可分離或可貯藏的中間化合物；治療應(yīng)答治療劑的疾病或病狀)的時(shí)間的化合物。
“D”是指氘。
“立體異構(gòu)體”是指對(duì)映異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體。
縮寫(xiě)“RT”表示室溫。
縮寫(xiě)“hr”或“h”表示小時(shí)。
縮寫(xiě)“DCM”表示二氯甲烷。
在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，變量可泛指(例如“各R”)或可特指(例如R1、R2、R3等)。除非另外指出，否則當(dāng)變量泛指時(shí)，打算包括這個(gè)特定變量的所有具體實(shí)施例。
治療化合物 本發(fā)明提供一種式A化合物

或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中 R1為1到5個(gè)氫原子任選地經(jīng)氘置換的乙基；且 R2a、R2b、R3a、R4a、R4b、R4b、R4c和R4d各自獨(dú)立地選自H和D；且 至少一個(gè)R包含氘原子。
在式A的某些實(shí)施例中 a)R1選自-CH2CH3、-CH2CD3、-CD2CH3和-CD2CD3； b)各R2相同； c)各R3相同；或 d)各R4相同。
在更具體實(shí)施例中，式A化合物具有上述a)到d)中的兩個(gè)或兩個(gè)以上所闡述的特征。
在另一具體實(shí)施例中，式A化合物中的各R4為氘。在一甚至更具體的實(shí)施例中，式A化合物中的各R4為氘且化合物具有上述a)到c)中的一個(gè)或一個(gè)以上所闡述的特征。
式A的甚至更具體的實(shí)施例是如下化合物

化合物112。
在一替代實(shí)施例中，式A化合物中的各R4為氫，化合物具有下式

或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中 R1為-CHnD(2-n)-CHmD(3-m)； n選自0、1和2； m選自0、1、2和3； R2a、R2b、R3a和R3b各自獨(dú)立地選自H和D；且 至少一個(gè)R包含氘原子。
在式I的一實(shí)施例中，R1為-CD2-CHmD(3-m)。
在式I的另一實(shí)施例中，m選自0和3。在式I的一更具體實(shí)施例中，m為0。
在式I的又一實(shí)施例中，R2a和R2b同時(shí)為H或D；且R3a和R3b同時(shí)為H或D。在式I的一更具體實(shí)施例中，R2a和R2b同時(shí)為D。在式I的另一具體實(shí)施例中，R3a和R3同時(shí)為D。
在又一實(shí)施例中，化合物選自表1所列的任一種化合物。
表1式I的具體實(shí)施例 在一甚至更具體的實(shí)施例中，式I化合物為

化合物106。
在另一實(shí)施例中，上述任何實(shí)施例中未指定為氘的任何原子都以其天然同位素豐度存在。
在另一組實(shí)施例中，式A或式I化合物經(jīng)分離或純化，例如式A或式I化合物的存在純度分別為所存在的式A或式I同位素物總量的至少50重量％(例如至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、98.5％、99％、99.5％或99.9％)。因此，在一些實(shí)施例中，包含式A或式I化合物的組合物可包括某一分布的化合物同位素物，只要至少50重量％的同位素物是所列舉的化合物。
在一些實(shí)施例中，式A或式I化合物中指定為具有D的任何位置，在式A或式I化合物的指定位置處，最小氘摻入量為至少45％(例如至少52.5％、至少60％、至少67.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或至少99.5％)。因此，在一些實(shí)施例中，包含式A或式I化合物的組合物可包括某一分布的化合物同位素物，只要至少45％的同位素物在指定位置包括D。
在一些實(shí)施例中，式A或式I化合物“實(shí)質(zhì)上不含”化合物的其它同位素物，例如所存在的其它同位素物少于50％、少于25％、少于10％、少于5％、少于2％、少于1％或少于0.5％。
式A或式I化合物的合成可由一般合成化學(xué)家容易地實(shí)現(xiàn)。相關(guān)程序和中間體揭示于例如EP243959中。
所述方法可通過(guò)利用相應(yīng)氘化和任選地其它含同位素試劑和/或中間體合成本文所列的化合物、或通過(guò)借助所屬領(lǐng)域中已知的向化學(xué)結(jié)構(gòu)中引入同位素原子的標(biāo)準(zhǔn)合成方案來(lái)進(jìn)行。
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示范性合成 流程Ia-III中描繪合成式A或式I化合物的便利方法。
流程Ia合成中間體XIII
如流程Ia中所描繪，在KOtBu存在下使用適當(dāng)氘化的碘乙烷使4-乙酰氨基-2-羥基苯甲酸甲酯(X)轉(zhuǎn)化為XI。用NCS使XI氯化得到XII，然后使XII經(jīng)受堿水解制得XIII。
流程Ib合成中間體XVI
如流程Ib中所描繪，使XIV與XV反應(yīng)，接著用濃H2SO4處理得到XVI。
流程Ic合成化合物XVII(式I；R2a、R2b、R3a、R3b＝H)
如流程Ic中所描繪，使用氯甲酸乙酯和三乙胺在CHCl3中使XIII與XVI偶合得到期望化合物(XVII)。參見(jiàn)例如加藤(Kato，S)等人，藥物化學(xué)雜志(J Med Chem)，1991，34(2)616；和加藤(Kato，S)等人，藥物化學(xué)雜志(J Med Chem)1990，33(5)1406。
流程II合成化合物XXVII(式I；R2a、R2b＝D；R3a、R3b＝H)
用BD3·THF處理化合物XVIII，且用氘化乙酸中止還原后得到XIX。用三苯基膦/CBr4處理得到XX。然后使溴化物加合物(XX)與NaI/K2CO3/乙醇胺反應(yīng)制得XXI。然后使化合物XXI與環(huán)氧氯丙烷(epichlorohydrin)反應(yīng)得到XXII，然后用濃H2SO4處理XXII得到嗎啉基衍生物(XXIII)。然后通過(guò)使XXIII與NaI/K2CO3/NaN3反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為疊氮化物衍生物(XXIV)。用紅鋁(Vitride)(雙-(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁)還原XXIV得到XXV。借助于1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(WSC)在CH2Cl2中使XXV與XIII偶合得到期望產(chǎn)物(XXVII)。參見(jiàn)例如莫里(Morie，T)等人，化學(xué)與醫(yī)藥通報(bào)雜志(J Chem Pharm Bull)1994，42(4)877。
流程III合成化合物XL(式I；R2a、R2b＝H，R3a、R3b＝D)
使化合物XXVIII與二芐胺XXIX在80℃下反應(yīng)得到醇XXX。用回流濃鹽酸處理XXX得到胺XXXI。用氯乙酰氯在CHCl3中使XXXI?；玫絏XXII，然后在回流乙醇中用KOtBu處理后環(huán)化得到嗎啉衍生物XXXIII。使用帕爾曼催化劑(Pearlman′scatalyst)[Pd(OH)2]在乙醇中使XXXIII氫化得到XXXIV。用Boc保護(hù)伯胺得到XXXV，然后通過(guò)用BD3·(CH3)2S在回流THF中處理將XXXV還原成XXXVI。還原后，接著使XXXVI與4-氟芐基溴和NaI/K2CO3/DMF反應(yīng)得到XXXVII，然后脫去XXXVII的保護(hù)基得到化合物XXXVIII。然后通過(guò)使用羰基二咪唑(CDI)使化合物XXXVIII與XXXIX偶合得到期望產(chǎn)物(XL)。或者，可使XXXVI與XX和NaI/K2CO3/DMF反應(yīng)得到XXXVII的四氘化形式，這一形式然后可在流程3中用作替代中間體。參見(jiàn)例如加藤(Kato，S)等人，化學(xué)與醫(yī)藥通報(bào)(Chem Pharm Bull)1995，43(4)699。
以上所示的具體方法和化合物不打算具有限制性。本文流程中的化學(xué)結(jié)構(gòu)所描繪的變量借此與本文化合物化學(xué)式中相應(yīng)位置的化學(xué)基團(tuán)定義(部分、原子等)匹配地定義，無(wú)論這些變量是否由相同變量名稱(chēng)(即，R1、R2a、R2、R3a、R3)標(biāo)示。化合物結(jié)構(gòu)中的化學(xué)基團(tuán)用于合成另一化合物的適用性在所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。
合成式A和式I化合物以及其合成前體的其它方法(包括本文流程中未明確顯示的途徑內(nèi)的方法)也在所屬領(lǐng)域的一般化學(xué)家的技能范圍內(nèi)。所屬領(lǐng)域中已知適用于合成適用化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化和保護(hù)基方法(保護(hù)和去保護(hù))且這些方法包括例如以下文獻(xiàn)中所述的那些拉洛克(Larock R)，有機(jī)轉(zhuǎn)化全書(shū)(Comprehensive OrganicTransformations)，VCH出版社(VCH Publishers)(1989)；格林尼(Greene TW)等人，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，約翰威利父子出版社(John Wiley and Sons)(1999)；費(fèi)兆(Fieser L)等人，費(fèi)兆和費(fèi)兆的有機(jī)合成試劑(Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis)，約翰威利父子出版社(JohnWiley and Sons)(1994)；和帕凱特(Paquette L)編，有機(jī)合成試劑百科全書(shū)(Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis)，約翰威利父子出版社(John Wiley and Sons)(1995)和其后續(xù)版本。
本發(fā)明預(yù)想的取代基和變量的組合僅是使得形成穩(wěn)定化合物的那些組合。
組合物 本發(fā)明還提供包含有效量的式A或式I(例如包括本文的任何化學(xué)式)化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物和可接受的載劑的無(wú)熱原組合物。本發(fā)明組合物優(yōu)選調(diào)配用于醫(yī)藥用途(“醫(yī)藥組合物”)，其中載劑是醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。載劑“可接受”的含義是與調(diào)配物的其它成分相容且在醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的情況下，在于藥物中的使用量下不對(duì)其接受者有害。
本發(fā)明醫(yī)藥組合物中可使用的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、佐劑和媒劑包括(但不限于)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(諸如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)(諸如硫酸魚(yú)精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、硅溶膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
需要時(shí)，可由所屬領(lǐng)域中熟知的方法增強(qiáng)醫(yī)藥組合物中本發(fā)明化合物的溶解性和生物利用性。一種方法包括在調(diào)配物中使用脂質(zhì)賦形劑。參見(jiàn)“口服脂質(zhì)基調(diào)配物增強(qiáng)水難溶性藥物的生物利用性(藥物和醫(yī)藥科學(xué))(Oral Lipid-Based FormulationsEnhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs(Drugs and the PharmaceuticalSciences))”，大衛(wèi)·J·霍斯(David J.Hauss)編，保健信息(Informa Healthcare)，2007和“脂質(zhì)賦形劑在改進(jìn)口服和非經(jīng)腸藥物傳遞中的作用基本原理和生物實(shí)例(Role ofLipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug DeliveryBasic Principles andBiological Examples)”基舍爾·M·萬(wàn)森(Kishor M.Wasan)編，威利在線(xiàn)期刊(Wiley-Interscience)，2006。
另一種增強(qiáng)生物利用性的已知方法是使用任選地與諸如LUTROLTM和PLURONICTM(BASF公司(BASF Corporation))等泊洛沙姆(poloxamer)或環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物調(diào)配的本發(fā)明化合物的非晶形式。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利7,014,866和美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)案20060094744和20060079502。
本發(fā)明醫(yī)藥組合物包括適合經(jīng)口、直腸、經(jīng)鼻、局部(包括經(jīng)頰和舌下)、陰道或非經(jīng)腸(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))投藥的醫(yī)藥組合物。在某些實(shí)施例中，經(jīng)皮(例如使用經(jīng)皮貼片或離子導(dǎo)入技術(shù))投與本文化學(xué)式的化合物。其它調(diào)配物可方便地以例如片劑、持續(xù)釋放膠囊和于脂質(zhì)體中等單位劑型提供，且可由藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。參見(jiàn)例如雷明頓醫(yī)藥科學(xué)(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，馬克出版公司(Mack Publishing Company)，賓夕法尼亞州費(fèi)城(Philadelphia，PA)(第17版，1985)。
所述制備方法包括使待投與的分子與諸如載劑等構(gòu)成一種或一種以上輔助成分的成分結(jié)合的步驟。一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)使活性成分與液體載劑、脂質(zhì)體或細(xì)粉狀固體載劑或兩者均勻密切結(jié)合，且接著必要時(shí)使產(chǎn)物成形來(lái)制備組合物。
在某些實(shí)施例中，化合物經(jīng)口投與。適合經(jīng)口投藥的本發(fā)明組合物可以如下形式提供各含預(yù)定量活性成分的獨(dú)立單元(諸如膠囊、扁囊劑或片劑)；粉劑或顆粒劑；于水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；水包油型液體乳液；油包水型液體乳液；填充于脂質(zhì)體中；或大丸劑(bolus)等。軟明膠膠囊可適用于含有所述懸浮液，這可有利地增加化合物的吸收速率。
在口服片劑的情況下，常用載劑包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入諸如硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑。對(duì)于以膠囊形式經(jīng)口投藥，適用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。當(dāng)經(jīng)口投與水性懸浮液時(shí)，使活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。必要時(shí)，可加入某些甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。
適合經(jīng)口投藥的組合物包括包含各成分于通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠的調(diào)味基質(zhì)中的糖錠(lozenge)；和包含活性成分于諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠等惰性基質(zhì)中的香錠(pastille)。
適合非經(jīng)腸投藥的組合物包括可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使調(diào)配物變得與預(yù)定接受者的血液等滲的溶質(zhì)的水性和非水性無(wú)菌注射液；和可包括懸浮劑和增稠劑的水性和非水性無(wú)菌懸浮液。調(diào)配物可于例如密封安瓿和小瓶等單劑量或多劑量容器中提供，且可以?xún)H需在使用前即刻加入例如注射用水等無(wú)菌液體載劑的冷凍干燥(凍干)狀態(tài)貯藏。臨時(shí)注射溶液和懸浮液可由無(wú)菌粉劑、顆粒劑和片劑制備。
所述注射溶液可呈例如無(wú)菌可注射水性或油性懸浮液的形式。所述懸浮液可根據(jù)所屬領(lǐng)域中已知的技術(shù)使用合適分散劑或潤(rùn)濕劑(諸如吐溫80(Tween 80))和懸浮劑調(diào)配。無(wú)菌可注射制劑也可為于無(wú)毒非經(jīng)腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液，例如呈于1，3-丁二醇中的溶液?？墒褂玫目山邮艿拿絼┖腿軇楦事洞?、水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無(wú)菌不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。和諸如橄欖油或蓖麻油等天然的醫(yī)藥學(xué)上可接受的油(尤其是其聚氧乙基化形式)一樣，諸如油酸和其甘油酯衍生物等脂肪酸類(lèi)也適用于制備注射劑。這些油性溶液或懸浮液還可含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑。
本發(fā)明醫(yī)藥組合物可以用于直腸投藥的栓劑形式投與。這些組合物可通過(guò)混合本發(fā)明化合物與合適的無(wú)刺激性賦形劑來(lái)制備，所述賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化而釋放活性組分。這類(lèi)物質(zhì)包括(但不限于)可可油、蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明醫(yī)藥組合物可用鼻氣霧劑或吸入劑投與。這些組合物可根據(jù)醫(yī)藥調(diào)配領(lǐng)域所熟知的技術(shù)制備，且可使用苯甲醇或其它合適防腐劑、增強(qiáng)生物利用性的吸收促進(jìn)劑、氟碳化合物和/或所屬領(lǐng)域中已知的其它增溶劑或分散劑而制備成于生理鹽水中的溶液。參見(jiàn)例如拉賓諾維茲(Rabinowitz JD)和扎法羅尼(Zaffaroni AC)，轉(zhuǎn)讓給阿萊克薩分子傳遞公司(Alexza Molecular Delivery Corporation)的美國(guó)專(zhuān)利6,803,031。
當(dāng)所期望治療涉及可通過(guò)局部施用而容易觸及的區(qū)域或器官時(shí)，局部投與本發(fā)明醫(yī)藥組合物尤其適用。對(duì)于在局部向皮膚進(jìn)行局部施用，應(yīng)當(dāng)用含有懸浮于或溶解于載劑中的活性組分的合適軟膏調(diào)配醫(yī)藥組合物。用于局部投與本發(fā)明化合物的載劑包括(但不限于)礦物油、液體石油、白凡士林(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，可用含有懸浮于或溶解于載劑中的活性化合物的合適洗劑或乳膏調(diào)配醫(yī)藥組合物。合適載劑包括(但不限于)礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鯨蠟酯蠟(cetyl esters wax)、鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。本發(fā)明醫(yī)藥組合物還可用直腸栓劑調(diào)配物或以合適灌腸劑調(diào)配物局部施用于下腸道。本發(fā)明還包括局部經(jīng)皮貼片和離子導(dǎo)入投藥。
對(duì)患者的治療劑的施用可以是局部性的，以便投藥在相關(guān)部位上。可使用各種技術(shù)向患者的相關(guān)部位提供組合物，諸如注射、使用導(dǎo)管、套管針(trocar)、噴射物(projectile)、普朗尼克凝膠(pluronic gel)、支架、持續(xù)藥物釋放聚合物或提供內(nèi)部觸及的其它裝置。
因此，根據(jù)又一個(gè)實(shí)施例，可將本發(fā)明化合物摻入用于涂布諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架或?qū)Ч艿瓤芍踩脶t(yī)學(xué)裝置的組合物中。所屬領(lǐng)域中已知合適涂層和經(jīng)涂布的可植入裝置的一般制備且例示于美國(guó)專(zhuān)利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。所述涂層通常是生物相容的聚合材料，諸如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯和其混合物。涂層可任選地進(jìn)一步由氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的合適外涂層覆蓋以賦予組合物控制釋放特征。當(dāng)本文使用醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、佐劑或媒劑時(shí)，用于侵襲性裝置的涂層包括在這些術(shù)語(yǔ)的定義內(nèi)。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明提供一種涂布可植入醫(yī)學(xué)裝置的方法，所述方法包含使裝置與上述涂布組合物接觸的步驟。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)，裝置的涂布應(yīng)在植入哺乳動(dòng)物中之前發(fā)生。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明提供一種浸漬可植入藥物釋放裝置的方法，所述方法包含使藥物釋放裝置與本發(fā)明化合物或組合物接觸的步驟?？芍踩胨幬镝尫叛b置包括(但不限于)可生物降解聚合物膠囊或彈丸、不可降解而可擴(kuò)散的聚合物膠囊和可生物降解聚合物晶片。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明提供一種可植入醫(yī)學(xué)裝置，所述裝置涂布有本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物以致化合物具有治療活性。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明提供一種可植入藥物釋放裝置，所述裝置浸漬有或含有本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物以致化合物從裝置釋放且具有治療活性。
當(dāng)器官或組織因從患者中移出而可觸及時(shí)，可將所述器官或組織浸泡在含有本發(fā)明組合物的介質(zhì)中，可將本發(fā)明組合物刷涂于器官上，或可以任何其它便利方式施用本發(fā)明組合物。
在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明組合物更包含第二治療劑。第二治療劑可選自當(dāng)與作用機(jī)制與莫沙必利相同的化合物一起投與時(shí)已知具有或顯示有利性質(zhì)的任何化合物或治療劑。所述藥劑包括經(jīng)指出適用于與莫沙必利組合的藥劑，包括(但不限于)US2005239845、US6,676,933和WO2006011159中所述的藥劑。
第二治療劑優(yōu)選是適用于治療或預(yù)防選自以下的疾病或病狀的藥劑慢性胃炎、胃灼熱、惡心和嘔吐、胃腸傾倒綜合征或胃切除術(shù)后綜合征、十二指腸潰瘍、胃潰瘍病、不良反應(yīng)GERD、糜爛性食管炎、病理性胃腸高分泌病、卓-艾綜合征(Zollinger EllisonSyndrome)、食管病、酸性消化不良、帕金森病誘發(fā)的便秘、2型糖尿病和胃輕癱。
在一個(gè)實(shí)施例中，第二治療劑選自質(zhì)子泵抑制劑(諸如泮托拉唑(pantoprazole)、奧美拉唑(omeprazole)和雷貝拉唑(Rabeprazole))、H2拮抗劑(諸如法莫替丁(famotidine))、抗氣脹劑(諸如甲基聚硅氧烷(methylpolysiloxane)和二甲基硅油(simethicone))和胰酶。
在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物和一種或一種以上任何上述第二治療劑的分開(kāi)劑型，其中化合物和第二治療劑彼此結(jié)合。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“彼此結(jié)合”意指各分開(kāi)劑型包裝在一起或以其它方式彼此附著以致很容易明白各分開(kāi)劑型打算一起銷(xiāo)售和投與(彼此相隔24小時(shí)以?xún)?nèi)、相繼或同時(shí))。
在本發(fā)明醫(yī)藥組合物中，本發(fā)明化合物以有效量存在。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”是指當(dāng)以適當(dāng)給藥方案投與時(shí)足以降低或改善所治療病癥的嚴(yán)重性、持續(xù)時(shí)間或進(jìn)展、阻止所治療病癥的發(fā)展、引起所治療病癥的衰退或者增強(qiáng)或改進(jìn)另一療法的預(yù)防或治療作用的量。
弗雷瑞克(Freireich)等人，(1966)癌癥化學(xué)療法報(bào)告(Cancer Chemother.Rep)50219中描述動(dòng)物和人類(lèi)劑量(以每平方米體表的毫克數(shù)計(jì))的相關(guān)性。體表面積可大致由患者身高和體重決定。參見(jiàn)例如科學(xué)用表(Scientific Tables)，嘉基醫(yī)藥(GeigyPharmaceuticals)，紐約阿茲利(Ardsley，N.Y.)，1970，537。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物的有效量可在每位普通成年人每天5-10mg、每位普通成年人每天1-50mg或每位普通成年人每天0.1-75mg的范圍內(nèi)。
如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)，有效劑量還將視所治療的疾病、疾病嚴(yán)重性、投藥途徑、患者的性別、年齡和一般健康狀況、賦形劑的使用、共使用其它治療性治療(諸如使用其它藥劑)的可能性和治療醫(yī)師的判斷而變化。舉例來(lái)說(shuō)，選擇有效劑量的指南可參考關(guān)于莫沙必利的處方開(kāi)立信息確定。
對(duì)于包含第二治療劑的醫(yī)藥組合物，第二治療劑的有效量在僅使用這一藥劑的單一療法方案中通常所用劑量的約20％與100％之間。有效量?jī)?yōu)選在標(biāo)準(zhǔn)單一療法劑量的約70％與100％之間。所屬領(lǐng)域中熟知所述第二治療劑的標(biāo)準(zhǔn)單一療法劑量。參見(jiàn)例如威爾氏(Wells)等人編，藥物療法手冊(cè)(Pharmacotherapy Handbook)，第2版，阿普爾頓和蘭格出版社(Appleton and Lange)，康涅狄格州斯坦福德(Stamford，Conn.)(2000)；PDR藥典，塔拉斯康袖珍藥典2000(Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000)，精裝版，塔拉斯康出版公司(Tarascon Publishing)，加利福尼亞州洛瑪連達(dá)(Loma Linda，Calif.)(2000)，所述參考文獻(xiàn)各自以全文引用的方式并入本文中。
預(yù)期以上提及的一些第二治療劑將與本發(fā)明化合物協(xié)同作用。當(dāng)發(fā)生協(xié)同作用時(shí)，將使第二治療劑和/或本發(fā)明化合物的有效劑量少于單一療法中所需的有效劑量。這具有以下優(yōu)點(diǎn)使第二治療劑或本發(fā)明化合物的毒性副作用最小，協(xié)同改進(jìn)功效，改進(jìn)投藥或使用簡(jiǎn)易性和/或降低化合物制備或調(diào)配的總費(fèi)用。
治療方法 在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種調(diào)節(jié)5HT4血清素受體激動(dòng)劑在細(xì)胞中的活性的方法，所述方法包含使細(xì)胞與一種或一種以上本文的式A或式I化合物接觸。
根據(jù)另一實(shí)施例，本發(fā)明提供一種治療患有或易患由莫沙必利得到有利治療的疾病的患者的方法，所述方法包含向患者投與有效量的本發(fā)明化合物或組合物的步驟。所屬領(lǐng)域中熟知所述疾病且揭示于(但不限于)以下專(zhuān)利和公開(kāi)申請(qǐng)案中EP243959、US2005239845和WO2005004865。
在一個(gè)特定實(shí)施例中，使用本發(fā)明方法治療患有或易患選自以下的疾病或病狀的患者胃腸傾倒綜合征或胃切除術(shù)后綜合征、患有帕金森病的患者的便秘、胃輕癱、和患有2型糖尿病的患者、慢性胃炎、胃灼熱、惡心和嘔吐和胃食管反流病(GERD)。
在另一個(gè)特定實(shí)施例中，使用本發(fā)明方法治療患有或易患選自慢性胃炎、胃灼熱、惡心和嘔吐和胃食管反流病(GERD)的疾病或病狀的患者。
本文描述的方法還包括患者是經(jīng)鑒別為需要特殊規(guī)定治療的患者的方法。需要所述治療的患者鑒別可由患者或保健專(zhuān)業(yè)人員判斷且可以是主觀的(例如意見(jiàn))或客觀的(例如可由測(cè)試或診斷方法測(cè)量)。
在另一個(gè)實(shí)施例中，任何上述治療方法都更包含向患者共投與一種或一種以上第二治療劑的步驟。第二治療劑可從已知適用于與莫沙必利共投與的任何第二治療劑中選擇。第二治療劑的選擇還取決于所治療的特定疾病或病狀。本發(fā)明方法中可使用的第二治療劑的實(shí)例是上文關(guān)于在包含本發(fā)明化合物和第二治療劑的組合物(combinationcomposition)中使用所述的第二治療劑。
具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的組合療法包括治療患有腸胃疾病的患者，所述治療包含共投與式A或式I化合物和選自質(zhì)子泵抑制劑(諸如泮托拉唑、奧美拉唑和雷貝拉唑)、H2拮抗劑(諸如法莫替丁)、抗氣脹劑(諸如甲基聚硅氧烷和二甲基硅油)和胰酶的第二治療劑的步驟。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“共投與”意指第二治療劑可與本發(fā)明化合物一起作為單個(gè)劑型(諸如上述包含本發(fā)明化合物和第二治療劑的本發(fā)明組合物)的一部分或作為分開(kāi)的多個(gè)劑型投與?；蛘撸稍谕杜c本發(fā)明化合物之前、相繼或之后投與另一藥劑。在所述組合療法治療中，本發(fā)明化合物與第二治療劑都經(jīng)由常規(guī)方法投與。向患者投與包含本發(fā)明化合物與第二治療劑的本發(fā)明組合物不排除在治療過(guò)程中的另一時(shí)間向患者分開(kāi)投與相同治療劑、任何其它第二治療劑或任何本發(fā)明化合物。
所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知所述第二治療劑的有效量，且給藥指南可見(jiàn)于本文引用的專(zhuān)利和公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng)案以及威爾氏(Wells)等人編，藥物療法手冊(cè)(PharmacotherapyHandbook)，第2版，阿普爾頓和蘭格出版社(Appleton and Lange)，康涅狄格州斯坦福德(Stamford，Conn.)(2000)；PDR藥典，塔拉斯康袖珍藥典2000(Tarascon PocketPharmacopoeia 2000)，精裝版，塔拉斯康出版公司(Tarascon Publishing)，加利福尼亞州洛瑪連達(dá)(Loma Linda，Calif.)(2000)和其它醫(yī)學(xué)書(shū)本中。然而，第二治療劑的最佳有效量范圍的確定完全在所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)向患者投與第二治療劑時(shí)，本發(fā)明化合物的有效量小于其在不投與第二治療劑時(shí)的有效量。在另一個(gè)實(shí)施例中，第二治療劑的有效量小于其在不投與本發(fā)明化合物時(shí)的有效量。以此方式，可使與任一藥劑的高劑量相關(guān)的不期望副作用最小。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)其它潛在優(yōu)點(diǎn)(包括(但不限于)改進(jìn)給藥方案和/或減少藥物成本)。在另一方面，本發(fā)明提供式A或I化合物單獨(dú)或與一種或一種以上上述第二治療劑一起制造呈單一組合物或分開(kāi)劑型形式的藥物的用途，所述藥物是用于治療或預(yù)防患者的上述疾病、病癥或癥狀。本發(fā)明的另一方面是用于治療或預(yù)防患者的上述疾病、病癥或其癥狀的式A或式I化合物。

具體實(shí)施例方式 實(shí)例 實(shí)例1合成4-氟苯(甲醛-d1)(12) 根據(jù)以下流程IV制備中間體12。合成的詳情闡述如下。
流程IV合成中間體12
合成(4-氟苯基)甲醇-d2(11)在78℃下，邊攪拌邊向LAD(0.272g，6.5mmol，1當(dāng)量)于THF(10mL)中的懸浮液中加入4-氟苯甲酸甲酯10(1.00g，6.5mmol)。在78℃下攪拌1小時(shí)后，通過(guò)加入MgSO4·7H2O中止反應(yīng)。過(guò)濾反應(yīng)混合物以去除固體，且在真空中濃縮濾液得到呈白色固體的11(0.565g)。
合成4-氟苯(甲醛-d1)(12)在室溫下，邊攪拌邊向醇11(0.565g，4.4mmol)于DCM(15mL)中的溶液中加入戴斯-馬丁過(guò)碘烷(Dess-Martin periodinane)(2.805g，6.6mmol，1.5當(dāng)量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后依序用飽和NaHCO3溶液(15mL)和飽和Na2S2O3溶液(15mL)洗滌。用DCM(15mL)萃取合并的水層，且合并有機(jī)層并在減壓下濃縮，然后再在高真空下干燥得到醛12(1.63mg)。
實(shí)例2合成4-氟-2，3，5，6-d4-苯(甲醛-d1)(16) 如以下流程V所概述制備中間體16。合成的詳情闡述如下。
流程V合成中間體16
合成甲基(4-氟-2，3，5，6-d4-苯基)甲醇-d2(15)在室溫下攪拌酰氯13(3.00g，18.5mmol)于CH3OH(30mL)中的溶液30分鐘，然后在真空中濃縮得到甲酯14(3.3g，20.9mmol)。攪拌LAD(0.964g，23.0mmol，1.2當(dāng)量)于THF(30mL)中的漿液并冷卻到78℃，接著加入酯14。在室溫下攪拌過(guò)夜后，通過(guò)逐滴加入964μL H2O，接著加入964μL 15％NaOH和最后加入2.892mL H2O中止反應(yīng)。通過(guò)過(guò)濾去除沉淀并用THF洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，并在真空中濃縮得到產(chǎn)物15(2.13g)。
合成4-氟-2，3，5，6-d4-苯(甲醛-d1)(16)在室溫下，邊攪拌邊向醇15(2.13g，16.1mmol)于DCM(30mL)中的溶液中加入戴斯-馬丁過(guò)碘烷(10.25g，24.2mmol，1.5當(dāng)量)。在N2下，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后相繼用飽和NaHCO3溶液和飽和NaS2O3溶液洗滌。用DCM(30mL)萃取合并的水層，然后經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并在真空中濃縮得到醛16(120mg)。
實(shí)例3合成4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(嗎啉-2-基甲基)苯甲酰胺(21) 如以下流程VI所概述制備中間體21。合成的詳情闡述如下。
流程VI合成中間體21
合成4-氨基-2-乙氧基-N-(嗎啉-2-基甲基)苯甲酰胺(18)用N2沖洗可自市面上購(gòu)得的苯甲酰胺17(3.00g，7.1mmol)于EtOH(75mL)中的懸浮液，接著加入Pd/C(38mg，0.355mmol，0.05當(dāng)量)。將N2氣氛抽空并用H2更換，且攪拌所得混合物過(guò)夜。因不完全轉(zhuǎn)化，故再向燒瓶中加入Pd/C(800mg)并在H2下在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。此后，因不完全轉(zhuǎn)化，故加入乙酸(6mL)并在H2下在50℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾去除催化劑，且在真空中濃縮濾液得到黃色油狀物。將油狀物溶解于水中，然后通過(guò)加入10％NaOH使之呈堿性。過(guò)濾所得沉淀，用H2O洗滌，然后在真空下干燥得到產(chǎn)物18(1.78g)。
合成4-乙酰胺基-N-((4-乙?；鶈徇?2-基)甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺(19)在室溫下，邊攪拌邊向18(1.20g，4.3mmol)于CH3OH(50mL)和CHCl3(12.5mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.897mL，9.5mmol，2.21當(dāng)量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，此后在真空中去除溶劑，且將所得殘余物溶解于CHCl3中。相繼用10％NaOH、水和鹽水洗滌有機(jī)溶液，然后在減壓下濃縮得到呈白色固體的19(1.78g)。
合成4-乙酰胺基-N-((4-乙?；鶈徇?2-基)甲基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺(20)在70℃下，將19(1.78g，4.9mmol)和N-氯丁二酰亞胺(0.687g，5.1mmol，1.05當(dāng)量)于DMF(30mL)中的溶液攪拌1小時(shí)。然后在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至干。用H2O濕磨殘余物，且通過(guò)過(guò)濾取出所得固體并從CH3OH中再結(jié)晶得到20(1.314g)。
合成4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(嗎啉-2-基甲基)苯甲酰胺(21)在回流條件下攪拌20(1.314g，3.3mmol)于10％HCl(25mL)中的懸浮液3小時(shí)。冷卻混合物到0℃，且收集所得沉淀并通過(guò)抽吸過(guò)濾干燥得到21的二鹽酸鹽(481mg)。使用之前，在攪拌下將21的二鹽酸鹽溶解于飽和NaHCO3溶液中，用DCM萃取混合物，且經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層并在真空中濃縮得到游離堿21。
實(shí)例4合成4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟芐基)嗎啉-2-基)甲基-d2)苯甲酰胺(106) 如以下流程VII所概述制備化合物106。合成的詳情闡述如下。
流程VII合成化合物106
合成4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟芐基)嗎啉-2-基)甲基-d2)苯甲酰胺(106)向21(0.326g，1.0mmol)于DCM(30mL)中的溶液中依序加入Na2SO4(用于干燥目的)和醛12(0.156g，1.2mmol，1.2當(dāng)量)。在N2下在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后加入NaCNBD3(0.082g，1.2mmol，1.2當(dāng)量)，且在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入NaHCO3溶液中止反應(yīng)，且用EtOAc(2×20mL)萃取所得混合物。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，在真空中濃縮，且利用自動(dòng)快速柱色譜(0-10％MeOH/DCM)純化所得粗物質(zhì)得到純的終產(chǎn)物106(52mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(t，J＝7.0，3H)，1.98(t，J＝10.7，1H)，2.16(td，J1＝11.0，J2＝3.0，1H)，2.63(d，J＝11.5，1H)，2.75(d，J＝11.3，1H)，3.30-3.36(m，1H)，3.64-3.72(m，3H)，3.85-3.88(m，1H)，4.07(q，J＝7.0，2H)，4.34(s，2H)，6.26(s，1H)，7.00(t，J＝8.5，2H)，7.26(部分被CHCl3遮擋，t，J＝8.5，2H)，8.11(s，1H)，8.19-8.23(m，1H)。HPLC(方法150mm C18-RP柱-梯度法，5-95％ACN；波長(zhǎng)254nm)保留時(shí)間3.19min。MS(M+H)424.2。
實(shí)例5合成4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟-2，3，5，6-d4-芐基)嗎啉-2-基)甲基-d2)苯甲酰胺(112) 以類(lèi)似于以上流程VII中所概述的方式制備化合物112。合成的詳情闡述如下。

合成4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟芐基-d4)嗎啉-2-基)甲基-d2)苯甲酰胺(112)在室溫下，邊攪拌邊向21(0.230g，0.7mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入Na2SO4(用于干燥目的)和醛16(0.114g，0.9mmol，1.2當(dāng)量)。在N2下在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后加入NaCNBD3(0.058g，0.9mmol，1.2當(dāng)量)，且在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入飽和NaHCO3溶液中止反應(yīng)，且用EtOAc(2×15mL)萃取所得混合物。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)層并在真空中濃縮。利用自動(dòng)反相快速柱色譜(0-100％ACN/H2O)純化所得粗物質(zhì)得到純的終產(chǎn)物112(48mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(t，J＝7.0，3H)，1.98(t，J＝10.7，1H)，2.16(td，J1＝11.3，J2＝3.3，1H)，2.63(d，J＝11.1，1H)，2.75(d，J＝11.0，1H)，3.30-3.36(m，1H)，3.63-3.71(m，3H)，3.85-3.90(m，1H)，4.07(q，J＝7.0，2H)，4.32(s，2H)，6.26(s，1H)，8.11(s，1H)，8.20-8.23(m，1H)。HPLC(方法150mm C18-RP柱-梯度法，5-95％ACN；波長(zhǎng)254nm)保留時(shí)間2.99min。MS(M+H)428.1。
診斷方法和試劑盒 本發(fā)明的化合物和組合物還適用作確定溶液或諸如血漿等生物樣品中莫沙必利的濃度、檢測(cè)莫沙必利的代謝和其它分析研究的方法中的試劑。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明提供確定溶液或生物樣品中莫沙必利的濃度的方法，所述方法包含以下步驟 a)向生物樣品溶液中加入已知濃度的式A或式I化合物； b)使溶液或生物樣品經(jīng)受區(qū)分莫沙必利與式I或式A化合物的測(cè)量裝置； c)校正測(cè)量裝置以使式I化合物的檢測(cè)數(shù)量與加入到生物樣品或溶液中的式I或式A化合物的已知濃度相關(guān)；和 d)用校正過(guò)的測(cè)量裝置測(cè)量生物樣品中莫沙必利的數(shù)量；和 e)使用式I或式A化合物獲得的檢測(cè)數(shù)量與濃度之間的相關(guān)性確定樣品溶液中莫沙必利的濃度。
可區(qū)分莫沙必利與相應(yīng)式I或式A化合物的測(cè)量裝置包括可區(qū)分同位素豐度彼此不同的兩種化合物的任何測(cè)量裝置。示范性測(cè)量裝置包括質(zhì)譜儀、核磁共振光譜儀或紅外光譜儀。
在另一個(gè)實(shí)施例中，提供一種確定溶液或生物樣品中莫沙必利的量的方法，所述方法包含 a)向溶液或生物樣品中加入已知量的式A或式I化合物； b)在能夠區(qū)分式A或式I化合物與莫沙必利這兩種化合物的測(cè)量裝置中檢測(cè)式A或式I化合物的至少一個(gè)信號(hào)和莫沙必利的至少一個(gè)信號(hào)； c)使式A或式I化合物檢測(cè)到的至少一個(gè)信號(hào)與加入到溶液或生物樣品中的式A或式I化合物的已知量相關(guān)；和 d)使用式A或式I化合物檢測(cè)到的至少一個(gè)信號(hào)與加入到溶液或生物樣品中式A或式I化合物的量之間的相關(guān)性確定溶液或生物樣品中莫沙必利的量。
在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種評(píng)估式I或式A化合物的代謝穩(wěn)定性的方法，所述方法包含以下步驟使式I或式A化合物與代謝酶源接觸一段時(shí)間，和在這段時(shí)間后比較式I或式A化合物與相應(yīng)式I或式A化合物的代謝產(chǎn)物的量。
在一相關(guān)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種評(píng)估投與式I或式A化合物后患者中式I或式A化合物的代謝穩(wěn)定性的方法。這一方法包含以下步驟向患者投與式I或式A化合物后一段時(shí)間從患者獲得血清、血液、血漿、組織、尿或糞便樣品；和比較血清、血液、血漿、組織、尿或糞便樣品中式I或式A化合物與式I或式A化合物的代謝產(chǎn)物的量。
本發(fā)明還提供用于治療以下疾病的試劑盒慢性胃炎(包括胃灼熱)、惡心和嘔吐、胃食管反流病(GERD)、胃腸傾倒綜合征或胃切除術(shù)后綜合征、患有帕金森病患者的便秘、患有2型糖尿病的患者和胃輕癱。所述試劑盒包含(a)醫(yī)藥組合物，包含式I或式A化合物或其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述醫(yī)藥組合物處于容器中；和(b)說(shuō)明書(shū)，描述使用醫(yī)藥組合物治療以下疾病的方法慢性胃炎(包括胃灼熱)、惡心和嘔吐、和胃食管反流病(GERD)、胃腸傾倒綜合征或胃切除術(shù)后綜合征、患有帕金森病患者的便秘、患有2型糖尿病的患者和胃輕癱。
容器可為可容納醫(yī)藥組合物的任何器皿或其它密封或可密封的器具。實(shí)例包括瓶子、安瓿、分格或多室容納器瓶子(其中各格或室包含單劑量組合物)、分格箔包(其中各格包含單劑量組合物)或分配各單劑量組合物的分配器。容器可為所屬領(lǐng)域中已知的由醫(yī)藥學(xué)上可接受的材料制成的任何常規(guī)形狀或形式，例如，紙盒或紙板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋子(例如，容納片劑的“替換物”以放入另一容器中)或具有個(gè)別劑量的泡罩包裝(根據(jù)治療方案從包裝中壓出這些個(gè)別劑量)。所使用的容器可取決于所涉及的確切劑型，例如一般不會(huì)使用常規(guī)紙板盒容納液體懸浮液?？尚械氖强稍趩蝹€(gè)包裝中同時(shí)使用不止一種容器來(lái)銷(xiāo)售單個(gè)劑型。舉例來(lái)說(shuō)，片劑可含于瓶子中，瓶子又含于盒子內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，容器是泡罩包裝。
本發(fā)明的試劑盒還可包含投與或計(jì)量出單位劑量的醫(yī)藥組合物的裝置。如果組合物是可吸入組合物，那么所述裝置可包括吸入器；如果組合物是可注射組合物，那么可包括注射器和針；如果組合物是口服液體組合物，那么可包括注射器、勺、泵或有或無(wú)體積標(biāo)記的器皿；或可包括適合試劑盒中所存在組合物的劑量調(diào)配的任何其它計(jì)量或傳遞裝置。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明試劑盒可在容器的獨(dú)立器皿中包含包括第二治療劑(諸如以上所列用于與本發(fā)明化合物共投與的第二治療劑中的一種)的醫(yī)藥組合物。
評(píng)估代謝穩(wěn)定性 先前已在以下參考文獻(xiàn)中描述某些體外(in vitro)肝代謝研究，各參考文獻(xiàn)以全文引用的方式并入本文中阿巴赫(Obach，R.S.)藥物代謝和排泄(Drug Metab Disp)1999，27，第1350頁(yè)；休斯敦(Houston，J.B.)等人，藥物代謝綜述(Drug Metab Rev)1997，29，第891頁(yè)；休斯敦(Houston，J.B.)生物化學(xué)藥理學(xué)(Biochem Pharmacol)1994，47，第1469頁(yè)；巖坪(Iwatsubo，T)等人，藥理學(xué)與治療學(xué)(Pharmacol Ther)1997，73，第147頁(yè)；和拉維(Lave，T.)等人，藥學(xué)研究(Pharm Res)1997，14，第152頁(yè)。
微粒體測(cè)定使用混合肝微粒體培育(pooled liver microsomal incubation)測(cè)試式A或式I化合物的代謝穩(wěn)定性。然后執(zhí)行全掃描LC-MS分析以檢測(cè)主要代謝物。使用HPLC-MS(或MS/MS)檢測(cè)來(lái)分析暴露于混合人肝微粒體中的測(cè)試化合物樣品。為確定代謝穩(wěn)定性，使用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)來(lái)測(cè)量測(cè)試化合物的消失。對(duì)于代謝物檢測(cè)，使用Q1全掃描作為全譜掃描(survey scan)來(lái)檢測(cè)主要代謝物。
實(shí)驗(yàn)程序從商業(yè)來(lái)源(例如吸收系統(tǒng)L.P.公司(Absorption Systems L.P.)(賓夕法尼亞州?？怂诡D(Exton，PA)))獲得人肝微粒體。如下制備培育混合物 反應(yīng)混合物組成 肝微粒體 1.0mg/mL NADPH1mM 磷酸鉀，pH 7.4100mM 氯化鎂 10mM 測(cè)試化合物 1μM。
測(cè)試化合物與肝微粒體的培育制備去掉輔因子的反應(yīng)混合物。在37℃下在振蕩水浴中培育反應(yīng)混合物(無(wú)輔因子)的等分試樣3分鐘。制備反應(yīng)混合物的另一等分試樣作為陰性對(duì)照。向反應(yīng)混合物與陰性對(duì)照中加入測(cè)試化合物，最終濃度為1μM。通過(guò)加入純凈有機(jī)溶劑(plain organic solvent)(不加入測(cè)試化合物)制備反應(yīng)混合物的等分試樣作為空白對(duì)照。通過(guò)加入輔因子(陰性對(duì)照中不添加)開(kāi)始反應(yīng)，然后在37℃下在振蕩水浴中培育。在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)(例如0、15、30、60和120分鐘)一式三份抽取等分試樣(200μL)且與800μL冰冷50/50腈/dH2O合并以終止反應(yīng)。陽(yáng)性對(duì)照睪酮(testosterone)和普萘洛爾(propranolol)以及莫沙必利各自在獨(dú)立反應(yīng)中與測(cè)試化合物同時(shí)操作。
所有樣品使用LC-MS(或MS/MS)分析。對(duì)于代謝穩(wěn)定性，使用LC-MRM-MS/MS方法。對(duì)空白基質(zhì)和測(cè)試化合物培育樣品執(zhí)行Q1全掃描LC-MS方法。Q1掃描用作全譜掃描來(lái)鑒別可能代表可能的代謝物的任何樣品獨(dú)特峰。所述潛在代謝物的質(zhì)量可由Q1掃描確定。
我們認(rèn)為無(wú)需進(jìn)一步說(shuō)明，所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員就可使用前述說(shuō)明和說(shuō)明性實(shí)例制備和利用本發(fā)明化合物并實(shí)施所主張的方法。應(yīng)了解，以上論述和實(shí)例僅提供某些優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)描述。對(duì)所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將顯而易見(jiàn)，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可進(jìn)行各種修改和產(chǎn)生各種等價(jià)物。以上論述或引用的所有專(zhuān)利、期刊文章和其它文獻(xiàn)都以引用的方式并入本文中。
權(quán)利要求
1.一種式A化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中
R1為1到5個(gè)氫原子任選地經(jīng)氘置換的乙基；且
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c和R4d各自獨(dú)立地選自H和D；且
至少一個(gè)R包含氘原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自-CH2CH3、-CH2CD3、-CD2CH3和-CD2CD3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R2相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中各R3相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中各R4相同。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中各R4是氘。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述化合物是
8.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中各R4是氘或各R4是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中各R4是氫，且其中所述化合物選自下表中所列的任一種化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物是
11.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中未指定為氘的各原子以其天然同位素豐度存在。
12.一種無(wú)熱原組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的化合物和可接受的載劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述組合物調(diào)配用于藥物投與，其中所述載劑是醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其另外包含第二治療劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述第二治療劑是適用于治療或預(yù)防選自以下的疾病或病狀的藥劑慢性胃炎、胃灼熱、惡心和嘔吐、胃腸傾倒綜合征或胃切除術(shù)后綜合征、十二指腸潰瘍、胃潰瘍病、不良反應(yīng)胃食管反流病(GERD)、糜爛性食管炎、病理性胃腸高分泌病、卓-艾綜合征(Zollinger Ellison Syndrome)、食管病、酸性消化不良、帕金森病(Parkinson′s disease)誘發(fā)的便秘、2型糖尿病和胃輕癱。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述第二治療劑選自質(zhì)子泵抑制劑、H2拮抗劑、抗氣脹劑和胰酶。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述第二治療劑選自泮托拉唑(pantoprazole)、雷貝拉唑(Rabeprazole)、奧美拉唑(omeprazole)、法莫替丁(famotidine)、甲基聚硅氧烷(methylpolysiloxane)、二甲基硅油(simethicone)和胰酶。
18.一種治療患有或易患選自以下的疾病或病狀的患者的方法胃腸傾倒綜合征或胃切除術(shù)后綜合征、患有帕金森病的患者的便秘、胃輕癱、和患有2型糖尿病的患者、慢性胃炎、胃灼熱、惡心和嘔吐和胃食管反流病，所述方法包含向所述有需要的患者投與根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物的步驟。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述患者患有或易患選自慢性胃炎、胃灼熱、惡心和嘔吐和胃食管反流病的疾病或病狀。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其更包含向所述有需要的患者共投與第二治療劑的步驟。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述患者患有胃腸疾病且所述第二治療劑選自質(zhì)子泵抑制劑、H2拮抗劑、抗氣脹劑和胰酶。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第二治療劑選自泮托拉唑、雷貝拉唑、奧美拉唑、法莫替丁、甲基聚硅氧烷、二甲基硅油和胰酶。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的氘化嗎啉基化合物和其衍生物、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的組合物和所述組合物在治療通過(guò)投與5HT4血清素受體激動(dòng)劑而得到有利治療的疾病和病狀的方法中的用途。
文檔編號(hào)A61P3/10GK101687824SQ200880012551
公開(kāi)日2010年3月31日 申請(qǐng)日期2008年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月19日
發(fā)明者羅斯·A·佩爾西凱蒂, 斯科特·L·哈比森 申請(qǐng)人:康塞特醫(yī)藥品公司