專利名稱：作為β-淀粉樣蛋白調(diào)節(jié)劑的雜芳基苯胺的制作方法
作為P-淀粉樣蛋白調(diào)節(jié)劑的雜芳基苯胺
本發(fā)明涉及下式化合物或可藥用活性酸加成鹽
其中
hetaryl為雜芳基，雜芳基I為
H、、、R。
a)
雜芳基n為
b) N
a
或c)
',N、'N' N
d)R 、 e) 或f)
W為氫、低級烷氧基或氰基；R2/R3彼此獨(dú)立為氫，低級烷基，
被面素取代的低級烷基，CHO，
苯基或-CRR，-苯基，所述苯基環(huán)為未取代的或者被一個或多個下列基團(tuán)取代面素、 、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素或低級烷氧基取代的低級烷氧基，或者為
-C(O)O-低級烷基，
-CH2-C(0)0-低級烷基，
-<:112-<:(0)-哌咬-1畫基，
-CH2-C(0)NH-低級烷基，
15畫CH2-C(0)NH畫苯基，任選被囟素取代，
-CHR-NHC(O)O-低級烷基，
-CHR-NH2，
畫CHR畫NH-CH2-苯基，任選凈皮卣素取代，
-<:101^11-((:112)2-苯基，任選被卣素取代，
-CHR國NH-苯基，任選被卣素取代， -CHR-NH-環(huán)烷基，
-CHR-NHC(O)-CH;r苯基，任選被卣素取代，
-<:111^~11(:(0)-<:1120-低級烷基，
隱CHR-NHC(O)-低級烷基， -CHR-NHC(O)O-低級烷基，被面素取代， 陽CHR-NHC(O)-苯基，任選被卣素取代， CHR-NHCH2CH20-低級烷基，
-CHR-NH-S(0)2-苯基，任選被卣素或低級烷基取代，
-CHR-NH-S(0)2-CH2-苯基，任選被囟素取代，
-CHR-NH-S(O)r低級烷基，
國CH2-p底咬畫1畫基，
-CH;j-嗎啉基或
-吲味-2-曱酸-(3，4-二氟-苯基)酰胺； R/R，彼此獨(dú)立為氬、低級烷基、千基或羥基； R4為氫，
-C(O)O-低級烷基， -C(O)-苯基，任選4皮鹵素取代， -C(O)-低級烷基，被卣素取代， -C(O)-低級烷基， -S(0)2-苯基，任選被鹵素取代，
-S(0)2-低級烷基，
畫S(0)2-CH2-苯基， -任選被囟素取代的爺基，-CH2-CH2-苯基，
-C(O)-CHr苯基，任選被卣素取代或 -C(O)-CH:r低級烷氧基；
R5為氫、卣素、被羥基取代的低級烷基，或者為低級烷基； n為0或1。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的式I化合物為P-淀粉樣蛋白的調(diào)節(jié)劑，因此，它 們可以用于治療或預(yù)防與腦內(nèi)P-淀粉樣蛋白沉積有關(guān)的疾病，特別是阿爾 茨海默病和其他疾病，例如腦淀粉樣蛋白血管病、遺傳性腦出血伴淀粉樣 變、荷蘭型(HCHWA-D)、多發(fā)梗塞性癡呆、拳擊手癡呆癥和唐氏綜合征。
阿爾茨海默病(AD)為晚年生活中癡呆癥的最主要原因。從病理學(xué)上講，
沉積。淀粉樣蛋白斑塊主要由淀粉樣肽(AP肽)組成，該肽通過一系列蛋白 水解裂解步驟源自p-淀粉樣前體蛋白(APP)。多種形式的APP已經(jīng)被鑒定， 其中最廣泛存在的是695、 751和770個氨基酸長度的蛋白。它們都通過不 同的剪接產(chǎn)生于單一基因。AP肽源自APP的相同域。
Ap肽通過兩種蛋白水解酶(稱為P-和y-分解酶)的順序作用產(chǎn)生于APP。 (3-分泌酶首先在位于跨膜域(TM)外側(cè)的APP的細(xì)胞外域裂解，產(chǎn)生含有 TM-和細(xì)胞質(zhì)域(CTFP)的APP的C-末端片段。CTFP為y-分泌酶的底物， 該分泌酶能夠在TM中的多個相鄰位置上裂解，產(chǎn)生A(3肽和細(xì)胞質(zhì)片段。 由Y-分泌酶介導(dǎo)的各種蛋白水解裂解產(chǎn)生了不同鏈長的AP肽，例如A(338、 AP40和AP42。因?yàn)楹笳呔哂行纬赡軌蚨竞ι窠?jīng)的聚集體的強(qiáng)烈趨勢，所 以其被認(rèn)為是致病性更強(qiáng)的淀粉樣蛋白肽。
(3-分泌酶為典型的天冬氨酸蛋白酶。Y-分泌酶具有蛋白水解活性，由多 個蛋白質(zhì)組成，其精確組成尚未完成明晰。然而，早老蛋白是該活性的必 需成分，可能代表一組新的非典型天冬氨酸蛋白酶，該酶能夠在其底物TM 中裂解，其自身為多起源性膜蛋白。Y-分泌酶的其它必需成分可能是過性 跨膜蛋白和aphl和pen-2基因的產(chǎn)物。y-分泌酶的經(jīng)證實(shí)的底物為APP 和Notch受體家族蛋白，然而，y-分泌酶具有松散的底物特異性，可能裂 解與APP和Notch無關(guān)的其它膜蛋白。y-分泌酶活性是產(chǎn)生AP肽所必需的。這已經(jīng)通過遺傳學(xué)方法(即早老基 因的切除)和低分子量抑制性化合物得到證實(shí)。因?yàn)楦鶕?jù)AD的淀粉樣蛋白 假說，AP的產(chǎn)生和沉積是疾病的最主要的原因，所以，認(rèn)為y-分泌酶的選 擇性和強(qiáng)效抑制劑可以用于預(yù)防和治療AD。
一個可供選擇的治療模式是調(diào)節(jié)Y-分泌酶的活性，該活性導(dǎo)致了 A(342 產(chǎn)生的選擇性降低。這將導(dǎo)致較短AP同種型的增加，例如AP38、 AP37 等，它們的聚集和斑塊形成能力降低，從而減少了神經(jīng)毒性。對y-分泌酶 活性具有調(diào)節(jié)作用的化合物包括某些非甾體抗炎藥(NSAIDs)以及相關(guān)類 似物(Weggen等，Nature, 414 (2001) 212-16)。
因此，本發(fā)明化合物可以用于治療或預(yù)防與P-淀粉樣蛋白在腦內(nèi)沉積 有關(guān)的疾病，特別是阿爾茨海默病和其他疾病，例如腦淀粉樣血管病、遺 傳性腦出血伴淀粉樣變、荷蘭型(HCHWA-D)、多發(fā)梗塞性癡呆、拳擊手 癡呆癥和唐氏綜合征。
許多文獻(xiàn)描述了對y-分泌酶調(diào)節(jié)的現(xiàn)有技術(shù)，例如下列出版物
Morihara等，丄Neurochem.， 83 (2002) 1009-12
Jantzen等，J.Neuroscience， 22 (2002) 226-54
Takahashi等，J. Biol. Chem.， 278 (2003) 18644-70
Beher等，J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26
Lleo等，Nature Med. 10 (2004) 1065-6
Kukar等，Nature Med. 11 (2005) 545-50
Perretto等，丄Med. Chem. 48 (2005) 5705-20
Clarke等，J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89
Stock等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219—2223
Narlawar等，丄Med. Chem. 49 (2006) 7588-91。 采用下列用于式I化合物的定義
本文中所使用的術(shù)語"低級烷基，，代表含有1-7個碳原子的飽和的直 鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、2-丁基、叔-丁基等。優(yōu)選的烷基為具有l(wèi)-4個碳原子的基團(tuán)。
本文中所使用的術(shù)語"低級烷氧基，，代表其中烷基如上文所定義并且通過氧原子連接的基團(tuán)。
本文中所使用的術(shù)語"被囟素取代的低級烷基，，代表如上文所定義的烷
基，其中至少一個氫原子被鹵素代替，例如CF3、 CHF2、 CH2F、 CH2CF3、 CH2CH2CF3、 CF2CHF2、 CH2CF2CF:^。 術(shù)語"鹵素"代表氯、碘、氟和溴。
術(shù)語"可藥用的酸加成鹽"包括與無機(jī)和有機(jī)酸形成的鹽，例如鹽酸、 硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒 石酸、曱磺酸、對甲笨璜酸等。
本發(fā)明的目標(biāo)為式I化合物自身、式I化合物及其可藥用鹽在生產(chǎn)用 于治療與P-淀粉樣蛋白調(diào)節(jié)劑有關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的生產(chǎn)、 基于本發(fā)明化合物的藥物和它們的生產(chǎn)以及式I化合物在控制或預(yù)防下列 疾病中的用途阿爾茨海默病和其他疾病，例如腦淀粉樣血管病、遺傳性 腦出血伴淀粉樣變、荷蘭型(HCHWA-D)、多發(fā)梗塞性癡呆、拳擊手癡呆 癥和唐氏綜合征。
本發(fā)明的另一個目標(biāo)是所有形式的式I化合物的光學(xué)純對映體、外消 旋體或非對映異構(gòu)體混合物。
優(yōu)選的式I化合物為式I-A-l化合物或可藥用的活性酸加成鹽
其中
W為氫、低級烷氧基或氰基； R2/R3彼jt匕獨(dú)立為氫， 低級烷基，
被卣素取代的低級烷基， CHO，
苯基或-CRR，-苯基，所述苯基環(huán)為未取代的或者被一個或多個 下列基團(tuán)取代卣素、M、低級烷基、被由素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或低級烷氧基，或?yàn)?br> -c(o)o-低級烷基，
-CHrC(O)O-低級烷基， CH2-C(0)-哌啶-l-基， -CH2-C(0)NH-低級烷基， -CHrC(O)NH-苯基，任選4皮卣素取代， -CHR-NHC(O)O-低級烷基， -CHRNH2，
-CHR-NH-CH2-苯基，任選被卣素取代， -CHR-NH畫(CH2)2-苯基，任選被卣素取代， -CHR-NH-苯基，任選被卣素取代， -CHR-NH-環(huán)烷基，
-CHR-NHC(O)-CHr苯基，任選被卣素取代，
CHR-NHC(0)-CH20-低級烷基， -CHR-NHC(O)-低級烷基， -CHR-NHC(O)O-低級烷基，,皮卣素取代， -CHR-NHC(O)-苯基，任選被卣素取代，
CHR-NHCH2CH20-低級烷基，
-CHR-NH-S(0)2-苯基，任選4皮卣素或低級烷基取代，
-<^1111"^11-8(0)2-<:112-苯基，任選被卣素取代，
畫CHR岡NH畫S(0)2-低級烷基，
-CH2-p底咬-1-基，
-CHr嗎啉基或
-吲咮-2-曱酸-(3，4-二氟-苯基)酰胺； R/R，彼此獨(dú)立為氫、低級烷基、節(jié)基或羥基；
Rs為氫、卣素、被羥基取代的低級烷基，或?yàn)榈图壨榛?特別優(yōu)選的式I-A-l化合物為其中基團(tuán)如下定義的那些化合物或可藥 用的活性酸加成鹽，其中
R'為氬、低級烷氧基或氰基；
20R"RS彼此獨(dú)立為氫、低級烷基、被卣素取代的低級烷基、-CRR，-
苯基，該苯基為未取代的或者被一個或多個下列基團(tuán)取代閨素、低
級烷基、被卣素取代的低級烷基、被卣素取代的低級烷氧基或低級烷
氧基，或者為
-0 2-<^(0)]\11-苯基，任選被卣素取代，或?yàn)?-CHR-NHC(O)O-低級烷基、CHR-NHC(O)O-低級烷基，被鹵
素取代，或?yàn)?br> 畫CHR畫NHC(0)-CH2-苯基，任選被卣素取代，或?yàn)?-CHR-NHC(O)-苯基，任選被卣素取代，或?yàn)?-CHR-NH畫S(0)2-苯基，4壬選4皮卣素iU氐級烷基取代，或?yàn)?-CHR-NH-S(O);rCH:r苯基，任選被卣素取代，或?yàn)?-CHR-NH-S(O)r低級烷基；
R/R， 其中R/R，中至少一個不為氫，或者彼此獨(dú)立為氫、
低級烷基、節(jié)基或羥基；
Rs為氫或低級烷基；
例如下列化合物-[4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基-胺， [4_(5_澳_2_甲氧基-苯基)-噻唑-2-基1-(4-咪唑-1-基-3-甲狄-苯基)-胺， N-(4-氟-苯基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基J-乙酰胺，
((S)-l-{2-3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基 -丁基)-氨基曱酸叔-丁基酯，2-(4-氟-苯基)-^((8)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基氨基卜 瘞唑-4-基}-3- 曱基-丁基)- 乙酰胺，
4-氟-^((8)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}_3_甲基-丁基)-苯甲酰胺，
3，3，3-三氟-]\-((8)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑小基)-苯基氨基l-噻唑
一4-基}-3-曱基-丁基)-丙酰胺，
4-氟-N-((S)-l-(2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}_3_甲基一丁基)_笨碌酰胺，
N-((S)-l-{2-3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基卜噻唑-4-基}-3-曱 基-丁基)-C-苯基-甲磺酰胺，
N-((S)-l-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}-3-甲 基-丁基)-曱磺酰胺，
2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨基-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸 乙酯，
N-((S)-l-{2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基卜噻唑-4-基}-2-苯
基-乙基)-4-甲基-恭晴酰胺，
{2-3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯基-甲醇， (4-氯代-苯基)-{2-3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基氨基I-噻唑-S-
基}-曱醇，
{4-[1-(4-氯代-苯基)-1-甲基-乙基]-噻唑-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑 -l-基)-苯基j-胺，或-[4-曱基-5-(3-三氟甲基-芐基)-噻 唑-2-基l-胺，
5-(4-氯代-3-三氟甲基-芐基)-4-甲基-噻唑-2-基1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基j-胺，-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑 -l-基)-苯基-胺，或
5-(3，4-二氯代-節(jié)基)-4-甲基-噻唑-2-基卜3-甲氧基4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基卜胺。
另外優(yōu)選式I-A-2化合物或可藥用的活性酸加成鹽
其中
R'為氫、低級烷氧基或氰基； R2/R3 4皮此獨(dú)立為氫， 低級烷基，
被卣素取代的低級烷基， CHO，下列基團(tuán)取代卣素、氰基、低級烷基、被卣素取代的低級烷基、被卣素 取代的低級烷氧基或低級烷氧基，或?yàn)?br> -C(O)O-低級烷基，
-CHrC(O)O-低級烷基，
-rw.畫rrYTu峻峻畫i-篡
-CH:rC(O)NH-低級烷基， -CH2-C(0)NH-苯基，任選被卣素取代， -CHR-NHC(O)O-低級烷基， -CHR-NH2，
-CHR-NH-CH2-苯基，任選被卣素取代， -CHR-NH-(CH2)2-苯基，任選被卣素取代， -CHR-NH-苯基，任選被卣素取代， -CHR畫NH畫環(huán)烷基，
-CHR-NHC(O)-CH:r苯基，任選被囟素取代，
CHR-NHC(0)-CH20-低級烷基， -CHR-NHC(O)-低級烷基， -CHR-NHC(O)O-低級烷基，被卣素取代， -CHR-NHC(O)-苯基，任選被卣素取代，
CHR-NHCH2CH20-低級烷基，
-CHR-NH-S(O)r苯基，任選被卣素或低級烷基取代， -CHR-NH-S(0)2-CH2-苯基，任選被卣素取代， CHR-NH-S(0)2-低級烷基， 國CH;r哌咬畫l陽基， -CHr嗎啉基，或 畫吲咮-2-甲酸-(3，4-二氟-苯基)酰胺； R/R，彼此獨(dú)立為氫、低級烷基、千基或羥基。 還優(yōu)選下式化合物或可藥用的活性酸加成鹽特別優(yōu)選式I-B-l化合物，其中R'為低級烷氧基，R5為低級烷基，n 為0或1，例如下列化合物[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基-(4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-胺，或 (5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并噻唑-2-基H3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基卜胺。還優(yōu)選式I-C-l化合物或可藥用的活性酸加成鹽其中R'為低級烷氧基； R4為氫，-C(O)O-低級烷基， -C(O)-苯基，任選凈皮卣素取代， -C(O)-低級烷基，被卣素取代， -C(O)-低級烷基， -S(O)r苯基，任選,皮卣素取代，-S(0)2-低級烷基，S(0)2-CH:r苯基， 任選被囟素取代的千基， CH:rCH2-苯基，-(:(0)-<:112-苯基，任選被卣素取代，或-C(O)-CHr低級烷氧基； R5為氫或^f氐級烷基； 例如2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨基卜6，7-二氫-4H-噻唑并5，4-cj 吡啶-5-曱酸叔-丁基酯，[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基1-(4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-<:1吡啶 -2-基)-胺三鹽酸鹽，(4-氟-苯基H2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基絲]-6，7-二氫-4H-瘞唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮，3，3，3-三氟-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨基-6，7-二氫 -4H-噻唑并5，4-c吡咬-5-基)-丙-l-酮，1- {2-3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基氨基卜6，7-二氫-4H-噻唑并 15，4-c]吡啶-5-基)-2，2-二曱基-丙-l-酮，[5-(4-氟-苯磺?；?-4，5，6，7-四氫-噻唑并5，4-c]吡啶-2-基-[3-甲氧基 -4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基-胺，(5-曱磺?；?4，5，6，7-四氫-噻唑并5，4-cj吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -咪唑-l-基)-苯基卜胺，13-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基卜(5-苯基甲磺?；?4，5，6，7-四氫-噻 峻并[S，4-c]吡咬-2-基)-胺，[5-(4-氟-節(jié)基)-4，5,6，7-四氫-噻唑并[5，4-c吡啶-2-基H3-曱氧基-4-(4-甲 基-咪唑-l-基)-苯基-胺，3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基H5-苯乙基-4，5，6，7-四氫-噻唑并 [5，4-cI吡咬-2-基)-胺，2- (4-氟-苯基)-1-{2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基氨基I-6，7-二氫 -4H-噻唑并5，4-cl吡咬-5-基)-乙酮，或2-曱氧基-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-6，7-二氫-411-噢唑并[5，4-c處咬-5-基}-乙酮。本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可以根據(jù)本領(lǐng)域已知方法制備，例 如通過下面所述方法制備，該方法包括26, HN' \> Shet3ryl IIII其中hetaryl為雜芳基， 與下式化合物反應(yīng)oIII獲得下式化合物:HN、> S-R3I-A其中hetaryl為雜芳基，取代基的定義如上所述，并且 如果需要，將該化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽； 或者b)使下式化合物IV其中hetaryl為雜芳基， 與下式化合物反應(yīng)sFTRV獲得下式化合物R、 Y丫V-R2I畫A其中hetaryl為雜芳基，取代基的定義如上所述并且X為鹵素:并且，如果需要，將該獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽；或者 c)使下式化合物<formula>formula see original document page 28</formula>
其中hetaryl為雜芳基， 與下式化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 28</formula>
獲得下式化合物:<formula>formula see original document page 28</formula>
其中hetaryl為雜芳基，取代基的定義如上所述，并且 如果需要，將該獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽；或者d)使下式化合物<formula>formula see original document page 28</formula>
其中hetaryl為雜芳基， 與下式化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 28</formula>
獲得下式化合物:
<formula>formula see original document page 28</formula>I-a，其中hetaryl為雜芳基，并且將式I-a化合物脫保護(hù)，如果需要，將下式化合物胺化、烷基化、酰基化 或磺?；?lt;formula>formula see original document page 29</formula>其中hetaryl為雜芳基，其中hetaryl為雜芳基 獲得下式化合物<formula>formula see original document page 29</formula>取代基的定義如上所述，并且 如果需要，將該獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
詳細(xì)的描述可以在下面和實(shí)施例1-63中發(fā)現(xiàn)?？梢杂米骰衔颕制 備原料的苯胺IV和硫脲II分別可以根據(jù)流程1所述制備。于室溫或升高 的溫度(例如，回流或壓力下采用微波爐)下，在中性或堿性條件下，在純 堿(例如碳酸鉀等)存在下或在極性溶劑(例如THF或DMSO等)中，通過 取代的4-硝基-苯基卣化物II與5-元雜芳族環(huán)(例如咪唑，優(yōu)選5-甲基咪唑) 的親核取代，獲得硝基衍生物X,在催化條件下(例如10%鈀炭)，采用氫 在溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中將其還原，或者采用金屬(例如鐵)或金屬鹽 (例如氯化亞錫)在極性溶劑(例如乙酸或四氫呋喃)中將其還原，獲得苯胺衍 生物IV?；蛘?，在催化條件下(例如鈀(O)或銅(II)催化)，苯胺IV可以自相 應(yīng)的N-保護(hù)的4-卣代-苯胺XI和5-元雜芳族環(huán)IX制備，隨后將其去保護(hù)。 采用硫光氣(例如1，1，-硫代羰基二-2(lH)-吡啶酮)處理并隨后進(jìn)行氨解，或 者采用?；惲蚯杷狨?例如苯曱酰基異硫氰酸酯)處理并隨后進(jìn)行水解， 可以將苯胺IV轉(zhuǎn)化為硫脲II。流程1<formula>formula see original document page 30</formula>其中hetaryl代表雜芳基，
通過用元素卣素或卣化物轉(zhuǎn)移試劑(例如NXS等)卣化，可以自相應(yīng)的 酮XII制備a-卣代-酮in。于低的溫度下，在惰性溶劑(例如四氫呋喃)中， 采用鋰化的溴曱烷處理羧酸酯XIII(R-例如烷基，優(yōu)選甲基)，獲得a-溴-酮IIl(X = Br)?；蛘撸ㄟ^活化為相應(yīng)的酰氯或酸酐(例如采用iPrOCO)， 采用重氮甲烷或三曱基甲硅烷基重氮甲烷處理，并隨后在惰性溶劑中采用 HBr分解，可以自酸XIII(X = H)制備a-溴-酮III(X = Br)。
通過Meerwein反應(yīng)，經(jīng)重氮化試劑(例如tBuONO)的重氮化作用，并 在惰性溶劑(例如乙腈)中，于低溫或升高的溫度下用氯化銅(II)處理，可以 以一鍋法自相應(yīng)的苯胺和a，(3-不飽和的酮制備a-氯代酮XV。或者，通過采 用氯化試劑(如NCS或硫酰氯(sulfuryl chloride))進(jìn)行a氯化反應(yīng)，隨后經(jīng) 酸性酮裂解，可以自相應(yīng)的2-節(jié)基-P酮酯制備a-氯代酮XV (參見Mcphee， W. D.; Klingsberg, E.丄Am Chem. Soc. (1944) 66， 1132和Yang D.， Yan Y. L.， Lui B. J Org. Cem. 67 (21) 7429 (2002))。<formula>formula see original document page 31</formula>
Ph可以如RVW定義中所述被取代。
如流程3所示，在惰性溶劑(例如乙醇)中，于室溫或升高的溫度下，在 堿(例如碳酸鉀或Hiinigs堿)存在或不存在下，使得硫脲II與a-鹵代-或a-亞硫酰基(sulfoxy)-酮III或XV縮合，獲得氨基噻唑I?；蛘撸诖呋瘎┖?配體(例如鈀(O)和膦配體或銅(II)和菲配體)存在下，通過適當(dāng)?shù)?-卣代-噻 唑V與苯胺IV的直接胺化，也可以制備結(jié)構(gòu)I化合物。
流程3
其中hetaryl代表雜芳基。
如流程4所示，在惰性溶劑(例如乙醇)中，于室溫或升高的溫度下，在 堿(例如碳酸鉀或Hiinigs堿)存在或不存在下，通過硫脲II與相應(yīng)的環(huán)狀a-卣代-或a-亞硫?；?酮VI的縮合，可以獲得環(huán)化的氨基噻唑衍生物I-B或 I-C。當(dāng)采用相應(yīng)的哌咬衍生物時，在縮合進(jìn)行之前應(yīng)當(dāng)將"tJ^加以保護(hù)(例 如采用叔-丁氧基羰基)?？s合成功后，保護(hù)基團(tuán)(PG)可以除去并通過通過 還原胺化、烷基化、?；蚧酋；捎闷渌〈鶎⑵涮娲Ｆ渲衕etaryi代表雜芳基。
根據(jù)下文中所述實(shí)驗(yàn)對化合物進(jìn)行研究。
"y-分泌酶分析描述 細(xì)胞Y-分泌酶分析
將過度表達(dá)人APP的人神經(jīng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤H4細(xì)胞以30,000個細(xì)胞/孔 /200pl的濃度在含有10%FCS、 0.2mg/l潮霉素B的IMDM培養(yǎng)基的96 孔板中涂板，在加入實(shí)驗(yàn)化合物之前，將其于37。C、 5。/。C02中培養(yǎng)。
將實(shí)驗(yàn)化合物溶于100%Me2SO，得到10mM的儲備溶液。通常，將 12|^1的這些溶液在1000^1的IMDM培養(yǎng)基(Wo FCS，)中進(jìn)一步稀釋。隨后 依次進(jìn)行1:1的稀釋，由此獲得10個點(diǎn)的劑量響應(yīng)曲線。將100nl的每一 種稀釋液加至96孔板中的細(xì)胞中。該分析采用適當(dāng)?shù)闹徊捎萌苊胶蛥⒈然?合物的對照。Me2SO的終濃度為0.4%。
于37°C、 5%C02中培養(yǎng)22小時后，將SOW上清液轉(zhuǎn)移到圓底96孑L 聚丙烯板中，用于測定A(342。向孔中加入50W分析緩沖液(50mMTris/Cl， pH7.4， 60mM NaCl，0.5。/oBSA， 1。/。TWEEN 20)，隨后加入100^1檢測抗
32體(釕化的(ruthenylated) BAP15 0.0625嗎/inl分析緩沖液)。在加入分析板 之前，將50jal的捕獲抗體(生物素化的6E10抗體，1嗎/ml)和鏈霉親合素 包被的磁珠(Dynal M-280， 0.125 mg/ml)的預(yù)混合物于室溫下預(yù)培養(yǎng)1小 時。將分析板在振蕩器上于室溫下培養(yǎng)3小時，最后根據(jù)制造商說明書 (Bioveris)在Bioveris M8 Analyser中讀數(shù)。
才艮據(jù)制造商i兌明書，采用比色分析(CellTiter 96TM AQ分析， Promega)，通過化合物處理的細(xì)胞的細(xì)胞生存能力實(shí)驗(yàn)，監(jiān)測化合物的毒 性。簡而言之，移除用于測定AP42的50^1細(xì)胞培養(yǎng)上清液后，將20|^1 的1 xMTS/PES溶液加至細(xì)胞中，于37。C、 5。/oCO2中培養(yǎng)30分鐘。然后 于490nm處測定光密度。
采用XLfit4.0軟件(IDBS)，通過非線性回歸擬合分析，計(jì)算抑制A卩42 分泌的ICso值。
優(yōu)選化合物的IC5。< l.OQiM)。在下表中描述了 AP42分泌抑制的數(shù)據(jù)
實(shí)施例編號體外IC5o實(shí)施例編號體外ic50
10.21390.91
20.24400.55
40.75410.9
60.87420.64
了0.52430.79
80.57550.8
90.92620.57
160.9680.89
210.88690,73
220.79700.71
290.95710.28
300.39760.34
340.52770.14
370.41780.68
380.29
33式I化合物以及式I化合物的可藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物制 劑的形式用作藥物。藥物制劑可以口服給藥，例如以片劑、包衣片劑、錠 劑、硬明皿嚢和軟明膠膠嚢、溶液、乳劑或混懸液。然而，也可以通過 直腸給藥，例如以栓劑的形式給藥，也可以通過胃腸外給藥，例如以注射 溶液的形式給藥。
式I化合物可以與用于藥物制劑生產(chǎn)的可藥用的惰性、無機(jī)或有機(jī)載 體一起加工。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其 鹽等，例如作為片劑、包衣片劑、錠劑、硬明膠膠嚢和軟明膠膠嚢的栽體。 軟明膠膠嚢的適當(dāng)栽體為例如植物油、蠟類、脂肪類、半固體和液體多元 醇類等。然而，才艮據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明皿嚢的情況下，通常不需 要載體。用于生產(chǎn)溶液和糖漿的適當(dāng)載體為例如水、多元醇類、甘油、植 物油等。栓劑的適當(dāng)載體為例如天然或硬化油類、蠟類、脂肪類、半固體 和液體多元醇類等。
另外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、 甜味劑、著色劑、香料、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。 它們也可以含有其他有治療價值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性栽體的藥物也是本發(fā)明的 目標(biāo)之一，還包括其生產(chǎn)方法，該方法包括將一或多種式I化合物和/或其 可藥用的酸加成鹽和一或多種其他有治療價值的物質(zhì)(如果需要的話)與一 或多種治療惰性載體一起加工制成蓋倫給藥制劑。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可以用于控制或預(yù)防基于AJ342分泌 的抑制的疾病，例如阿爾茨海默病。
劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變動，當(dāng)然，在每一個具體的病例中，它必 須根據(jù)個體的需要而調(diào)節(jié)。在口服給藥的情況下，成人劑量可以在每天約 O.Olmg至約1000mg通式I化合物或其藥用鹽的相應(yīng)量的范圍內(nèi)。日劑量 可以以單劑量給藥，或者分劑量給藥，另外，如果需要的話，也可以超過 上限。片劑配方(濕法制粒)
項(xiàng)目 成分 mg/片
5mg"mg100mg500 mg
1式I化合物525100500
2無水乳糖DTG12510530150
3Sta-Rx 150066630
4孩吏晶纖維素303030150
5硬脂酸鎂1111
總量167167167831
制備方法
1. 將項(xiàng)目1、 2、 3和4中所述的組分混合，用純化水制粒。
2. 于5(TC將顆粒干燥。
3. 將顆粒通過適當(dāng)?shù)难心ピO(shè)備。
4. 加入項(xiàng)目5中所述的組分并混合3分鐘；在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)上壓制。
膠嚢配方
項(xiàng)目 成分 mg/膠嚢
5mg"mg100mg500 mg
1式I化合物25100500
2含水乳糖159123148—
3玉米淀粉25354070
4滑石粉10151025
硬脂酸鎂1225
總量200200300600
制備方法
1. 將項(xiàng)目1、 2和3中所述的組分在適當(dāng)?shù)幕旌蠙C(jī)中混合30分鐘。
2. 加入項(xiàng)目4和5中所述的組分并混合3分鐘。
3. 填充到適當(dāng)?shù)哪z嚢中。
實(shí)施例5-(3-氯代-節(jié)基)-4-甲基-噻唑-2-基-[3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基j-胺
a) 1-(2-曱氧基_4-硝基-苯基)-4_甲基-lH-咪唑
將187mg (lmmol) 2畫氯代-5-硝基苯甲醚、335mg (4mmo1) 4畫甲基咪峻 和99mg (1.5mmol)氫氧化鉀的DMSO(0.86ml)溶液于80°C、氮?dú)猸h(huán)境中攪 拌5小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物倒在水/水上。沉淀形成，將懸浮液攪 拌15分鐘。過濾固體，用水洗滌，溶于二氯曱烷中，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾 并減壓蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，采用二氯曱 烷/甲醇19/1洗脫，獲得106mg (45%) l-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-lH-咪唑，為淺黃色固體。或者，產(chǎn)物也可以采用粗品在乙醚中結(jié)晶獲得。MS ISP (m/e): 234.3 (100) (M+H)+。 'H醒R (CDC13， 250 MHz): 5 (ppm)= 7.97(d, 1H)， 7.96(s， 1H), 7.83(s， 1H)， 7.42(d， 1H)， 7.00(s, 1H)， 4.00(s， 3H)， 2.31(s， 3H)。
b) 3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯胺
在252mg的10。/。鈀炭存在下，在氫氣環(huán)境中，將溶于乙醇(110ml)中 的2520mg (lOAmmol) l-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)4-曱基-lH-咪唑于室溫下 7K合3 /2小時。濾除催化劑，用乙醇洗滌。減壓蒸發(fā)濾液中的溶劑。粗品 產(chǎn)物經(jīng)硅膠色鐠純化，采用二氯甲烷/曱醇19/1洗脫。將含有產(chǎn)物的組分 懸浮于乙醚，攪拌15分鐘，過濾并干燥，得到1719mg (78%) 3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯胺，為黃色固體。MSISP(m/e): 204.3 (100) (M+H)+。 'H匪R (CDC13， 250 MHz): S (ppm)= 7.48(s， 1H), 6'91(d， 1H)， 6'88(s， 1H)， 6.35(s, 1H)， 6.17(d， 1H)， 3.68(s， 3H)， 2.11(s， 3H)。
0)1_(4_異硫氰氧基(^0仂1(^73113仂)-2-曱氧基-苯基)-4-甲基-lH-咪唑 將203mg (lmmol) 3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯胺和263mg (l.lmmol) 1，r-硫代羰基二-2(lH)-吡啶酮的二氯甲烷(10ml)溶液于室溫下 攪拌過夜，得到橙色溶液。將反應(yīng)物減壓濃縮至其體積的％,直接在硅膠 色譜上純化，采用二氯甲烷/甲醇95/5洗脫，獲得230mg (94%) l-(4-異硫 氰氧基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-lH-咪唑，為黃色油狀物，其靜置后固化。 MSISP(m/e): 246.3 (100) (M+H)+, &匪R (CDC13， 250 MHz): 5 (ppm)=
367.67(s， 1H)， 7.21(d， 1H), 6.91 - 6.86(m， 3H), 3.86(s， 3H)， 2.29(s， 3H)。 d)[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基-硫脲
將227mg (0.93mmo1) l-(4-異硫氰氧基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-lH-咪唑 溶于四氫呋喃(2.3ml)。于0。C，在攪拌下，將氨氣吹過溶液5分鐘。固體 沉淀出來。將混懸液于室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物與乙醚 一起攪拌30分鐘。過濾固體并干燥，獲得nOmg (70%)3-曱氧基-4_(4一 曱基-咪唑-l-基)-苯基]-硫脲，為淺黃色固體。MS ISP (m/e): 263.3 (100) (M+H)+。 ^醒R (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 9.84(s， 1H)， 7.卯-7.20(br s， 2H)， 7'71(s， 1H)， 7.46(s， 1H)， 7.28(d， 1H)， 7'07(s， 1H)， 7.03(d， 1H)， 3.79(s， 3H)， 2.15(s， 3H)。
6)[5-(3-氯代-千基)-4-曱基-噻唑-2-基-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基-胺
將78.7mg (0.3mmo1) [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基卜硫脲和 71.6mg (0.33mmo1) 3-氯代-4-(3-氯代苯基)-2-丁酮的乙醇(3ml)懸浮液加熱 至回流過夜，獲得黃色溶液。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物經(jīng) 珪膠色譜純化，采用二氯曱烷/甲醇19/1洗脫，獲得55mg(43。/。) [5-(3-氯 代-芐基)-4-甲基-噻唑-2-基1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基l-胺，為黃 色固體。MS ISP (m/e): 425.1/427.2(100/43) (M+H)+.。力NMR (DMSO-D6， 250 MHz): S (ppm)= 10.16(s， 1H)， 7.64(s， 1H)， 7'53(s， IH)， 7.35 — 7.19(m， 6H)， 7'01(s， IH)， 4'01(s， 2H), 3.78(s, 3H)， 2'24(s, 3H)， 2.14(s， 3H)。
實(shí)施例5-(4-氯代-芐基)-4-甲基-噻唑-2-基-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯 基卜胺
根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的類似方法，自72mg (0.33mmol) 3-氯代-4-(4-氯 代苯基)-2-丁酮和79mg (0.3mmol) [3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基卜 硫脲，制備該目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物經(jīng)珪膠色鐠純化，采用二氯曱烷/甲醇 9/1洗脫，獲得78mg (61%) [5-(4-氯代-芐基)-4-甲基-噻唑-2-基-[3-甲氧基 -4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基-胺，為淺棕色固體。MS ISP (m/e): 425.1/427.1(100/42) (M+H)+。H匪R (DMSO-D6， 250 MHz): S (ppm)=
3710.15(s， 1H), 7.64(s， 1H)， 7.52(s， 1H)， 7.37(d， 2H)， 7'26(d， 2H)， 7'23(s， 2H), 3.98(s， 2H)， 3.77(s， 3H)， 2.23(s， 3H)， 2.14(s， 3H)。
實(shí)施例3-胺，為棕色固體。MS ISP (m/e): 447.3 (100) (M+H)+。 NMR (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.12(s， 1H)， 7.63(s， 1H)， 7.53(s， 1H)， 7.32(d， 2H)， 7-22(s， 2H)， 7.15(d， 2H)，7,01(s51H)， 3,92(s， 2H)， 3.77(s， 3H), 2.24(s， 3H)， 2.13(s， 3H)。
實(shí)施例9-胺
才艮據(jù)實(shí)施例7的類似方法，無需對中間體進(jìn)行純化，自161mg(lmmo1) 3-三氟甲基苯胺和421mg (6mmol)甲基乙烯基酮制備該目標(biāo)化合物。粗品 氯代酮無需另外純化，可以與53mg ((Ummo1) [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基卜疏脲一起直接用于下一步驟。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠色鐠純化，采用二 氯甲烷/甲醇19/1洗脫，獲得50mg (55%) [3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基卜4-曱基-5-(3-三氟甲基-芐基)-噻唑-2-基I-胺，為棕色固體。MS ISP (m/e): 459.1 (100) (M+H)+。 'H NMR (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.18(s， 1H)， 7.66 — 7.53(m， 7H)， 7.23(s， 1H)， 7'01(s， 1H)， 4'll(s, 2H)， 3Z77(s， 3H)， 2.25(s， 3H)， 2.14(s， 3H)。
實(shí)施例10-硫脲制備 該目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物于室溫下通過與二氯甲烷一起攪拌純化，獲得 104mg (88%) [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基H4-(2-甲氧基-苯基)畫噻 唑-2-基-胺，為淺黃色固體。MSISP(m/e): 393.2 (100) (M+H)+。 ，H NMR (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.65(s， 1H), 9.32(s， IH)， 8.17(d， IH)， 8.05(s， IH)， 7.70(s， IH)， 7.53(d， 1H), 7'51(s， IH)， 7.32 — 7.29(m， 2H), 7.15(d， IH)， 7.07(t, IH)， 3.94(s， 3H)， 3'93(s， 3H)， 2.35(s， 3H)。
實(shí)施例12-[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑小基)-苯基卜胺 才艮據(jù)實(shí)施例1步驟e)的類似方法，自72mg (0.33mmol) 2-氟苯曱酰曱 基溴和"mg ((Ummol) [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基-硫脲制備該 目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物于室溫下通過與二氯甲烷一起攪拌純化，獲得121mg (99%) [4_(2-氟-苯基)-噻唑-2-基卜[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基卜胺， 為淺綠色固體。MSISP(m/e): 381.3 (100) (M+H)+。 'H NMR (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.77(s， 1H)， 9'29(s， 1H)， 8.12(t， 1H)， 8'02(s， 1H)， 7'69(s， 1H), 7.53(d， 1H)， 7.38 - 7.29(m， 5H)， 3.92(s, 3H)， 2.35(s， 3H)。
實(shí)施例13
|[4-(2，4-二氯代-苯基)-噻唑-2-基卜[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯 基j-胺
才艮據(jù)實(shí)施例1步驟e)的類似方法，自90mg(0,33mmol)2-溴-2'，4'-二氯 代苯乙酮和"mg (0.3mmo1) [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基-硫脲制 備該目標(biāo)化合物。粗品反應(yīng)物用乙醚稀釋，過濾沉淀物并干燥，得到128mg(99%) [4-(2，4-二氯代-苯基)-噻唑-2-基]-[3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯 基1-胺，為淺黃色固體。MS ISP (m/e): 431.1/433.2(100/65) (M+H)+。 'H NMR (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.78(s， 1H)， 9'28(s， 1H)， 7'99(s， 1H)， 7.97(d， 1H)， 7.74(s， 1H)， 7.67(s， 1H)， 7.55(d, 1H)， 7.53(s， 1H)， 7.50(d， 1H)， 7.25(d， 1H)， 3.88(s， 3H)， 2.34(s， 3H)。
實(shí)施例14-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基卜胺，為白色固體。MSISP(m/e): 472.8/470.9(100/93) (M+H)+。 'H NMR (DMSO-D6， 250 MHz): S (ppm)= 10.74(s， 1H)， 9'30(s， 1H)， 8.34(dd， 1H)， 7，70(s， 1H)， 7.60(s， 1H)， 7.51(d， 1H), 7.47(d， 1H)， 7.13(d， 1H), 7.05(d, 1H)， 4.00(s， 3H)， 3.95(s， 3H)， 2.35(s， 3H)。
實(shí)施例17-[4-(3-曱氧基-苯基)-噻唑-2-基-
胺
才艮據(jù)實(shí)施例1步驟e)的類似方法，自77mg (0.33mmo1) 2-溴-3'-甲氧基 苯乙酮和79mg (0.3mmo1) [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基I-疏脲制備 該目標(biāo)化合物。減壓蒸發(fā)溶劑，將粗品反應(yīng)物與乙醚和少量乙醇一起于室 溫下攪拌15分鐘。將產(chǎn)物過濾并干燥，得到118mg (100%) [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1 -基)-苯基l- [4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基I-胺，為淺綠色固體。 MS ISP (m/e): 393.2 (100) (M+H)+。 'H NMR (DMSO-D6， 250 MHz): S (ppm)= 10.72(s， 1H)， 9.31(s， IH)， 8.06(s， IH)， 7'69(s， IH)， 7.54 - 7.51(m， 4H)， 7'35(t， 1H), 7.28(d， IH)， 6.90(d, 1H)， 3'93(s， 3H)， 3.81(s， 3H)， 2.35(s, 3H)。
實(shí)施例18-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基卜胺 根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的類似方法，自77mg (0.33mmol) 3-氯代苯曱酰 甲基溴和"mg (0.3mmol) [3-甲氧基4-0-甲基-咪唑-l-基)-苯基卜硫脲制備 該目標(biāo)化合物。減壓蒸發(fā)溶劑，將粗品反應(yīng)物與二氯甲烷/乙醚/乙醇一起 于室溫下攪拌15分鐘。將產(chǎn)物過濾并干燥，得到118mg (100%) [4-(3-氯代 -苯基)-噻唑-2-基-3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基-胺，為淺黃色固 體。MSISP(m/e): 397,1/399.2(100/46) (M+H)+。 'H NMR (DMSO-D6， 250 MHz): S (ppm)= 10.78(s， 1H), 9'29(s， IH)， 8.10(s， IH), 8.01(s, IH)， 7.90(d， IH)， 7'69(s， IH)， 7'64(s， 1H)， 7'52(d， IH), 7.48(t， IH)， 7.38(d, IH)， 7.24(d， IH)， 3'95(s， 3H)， 2.35(s， 3H)。
實(shí)施例20
4-(2-氯代-苯基)-噻唑-2-基-[3-甲氧基4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基l-胺 才艮據(jù)實(shí)施例1步驟e)的類似方法，自77mg (0.33mmol) 2-氯代苯甲酰 甲基溴和79mg (0.3mmol) [3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基]-硫脲制備 該目標(biāo)化合物。減壓蒸發(fā)溶劑，將粗品反應(yīng)物與二氯甲烷/乙醚/乙醇一起 于室溫下攪拌15分鐘。將產(chǎn)物過濾并干燥，得到118mg (100%)4-(2-氯代 -苯基)-噻唑-2-基1-3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基I-胺，為淺黃色固 體。MSISP(m/e): 397.1/399.2(100/44) (M+H)+。 ，H NMR (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.71(s， 1H)， 9'27(s， 1H)， 7.98(s， 1H)， 7'93(d， 1H)， 7'67(s， 1H)， 7.56(d， 1H)， 7.51 一 7.38(m， 4H)， 7'27(d， 1H)， 3.88(s， 3H)， 2.34(s， 3H)。
實(shí)施例21-硫脲，為淺椋色固體。MS ISP (m/e): 216.1 (100) (M-NH3+H)+， 232.7(70) (M+H)+。
b)[4-(5-溴甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-[4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基-胺 才艮據(jù)實(shí)施例1步驟e)的類似方法，自21911^(0.7111111101)2-溴-1-(5誦溴畫2-甲氧基苯基)丙酮和150mg (0.65mmo1) [4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基-硫脲制 備該目標(biāo)化合物，得到196mg (69%)〖4-(5-溴-2-曱氧基-苯基)-噻唑-2-基]_4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基-胺，為白色固體。MS ISP (m/e): 441.2.1/443.2.2(95/100) (M+H)+。
實(shí)施例22
|4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基卜(4-咪唑-1-基-3-甲氧基-苯基)-胺
a) l-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-lH-咪唑
根據(jù)實(shí)施例4步驟a)的類似方法，自1000mg (5.3mmo1) 2-氯代-5-硝基 苯甲醚和1751mg (21.3mmol)咪唑制備該目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物經(jīng)珪膠色 謙純化，采用二氯甲烷/曱醇95/5洗脫，獲得430mg(35y。) l-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-lH-咪唑， 為棕色固體。MSISP(m/e): 220.1 (100) (M+H)+。
b) 3-甲氧基-4-(咪唑-l-基)-苯胺
將350mg (1.6mmo1) 1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-lH-咪唑和1873mg (8.3mmol)二氯化錫在乙酸乙酯(5ml)和乙醇(2.5ml)中的溶液加熱至70°C35 分鐘。將反應(yīng)物倒入7jC/冰中，采用碳酸氫鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取 3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得 到255mg(84。/。)3-甲氧基-4-(咪唑-l-基)-苯胺，為棕色固體。MSISP(m/e): 190.0 (100) (M+H)+。
￡)(4-咪唑-1-基-3-曱氧基-苯基)-硫脲
根據(jù)實(shí)施例4步驟c)的類似方法，自250mg (1.32mmo1) 3-甲氧基-4-(咪 唑-l-基)-苯胺和226mg (1.39mmol)苯曱?；惽杷狨ブ苽湓撃繕?biāo)化合物， 獲得180mg(55。/。)(4-咪唑-l-基-3-甲氧基-苯基)-硫脲，為淺棕色固體。MS ISP (m/e): 231.8 (卯)(M-NH3+H)+， 248.8 (100) (M+H)+。
(1)[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-(4-咪唑小基-3-甲氧基-苯基)-胺 根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的類似方法，自232mg (0.75mmo1) 2-溴-1-(5-溴-2-
47曱氧基苯基)乙酮和170mg (0.68mmol) (4-咪唑-l-基-3-甲氧基-苯基)-硫脲 制備該目標(biāo)化合物，獲得130mg (41%) [4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基卜(4-咪唑-l-基-3-甲氧基-苯基)-胺，為淺黃色固體。MS ISP (m/e): 457.1/459.3(100/卯)(M+H)+。
實(shí)施例23
2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基卜4-甲基-噻唑-5-曱酸乙酯 將46mg (0.25mmo1) 2-氯代乙酰乙酸乙酯和36mg (0.375mmol)硫氰酸 鉀的乙醇(0.75ml)溶液于室溫下攪拌1小時。加入51mg (0.25mmo1) 3-甲氧 基_4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯胺，將反應(yīng)物加熱至回流3小時。固體沉淀出來。 將反應(yīng)物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取2次。過濾不溶性沉淀物，乙酸乙酯 洗涂并干燥，得到16.5mg目標(biāo)化合物。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真 空蒸發(fā)溶劑。將殘留物經(jīng)珪膠色i普純化，采用二氯曱烷/甲醇19/1洗脫。 含有產(chǎn)物的組分與乙醚一起于室溫下攪拌，過濾固體。合并產(chǎn)物，獲得32mg (35%) 2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙 基酯，為黃色固體。MS ISP (m/e): 373.2 (100) (M+H)+。H NMR (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.93(s, 1H)， 8-49(s， 1H)， 7-61(s， 1H)， 7.43(d， 1H)， 7.37(s， 1H)， 7-31(s， 1H)， 4'22(q， 2H)， 3.84(s， 3H)， 2.55(s， 3H)， 2.24(s， 3H)， 1.27(t， 3H)。
實(shí)施例24-胺，為淺黃色固體。 MS ISP (m/e): 327.3 (100) (M+H)。 'H醒R (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.25(s， 1H)， 7.64(s， 1H)， 7.44(s， IH)， 7.32(d， 1H), 7.23(d， IH)， 7'01(s， 1H)， 3.78(s， 3H)， 2.78(br t， 2H)， 2.67(br t， 2H)， 2.35(m， 2H)， 2.14(s， 3H)。
實(shí)施例26
{2-13-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}-乙酸乙酯 根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的類似方法，自56mg (0.33mmol) 4-氯代乙酰乙 酸乙酯和79mg (0.3mmoi) [3-曱氧基-4-(4"曱基-咪唑-l-基)-苯基j-硫脲制備 該目標(biāo)化合物。將粗品產(chǎn)物與乙醚一起攪拌純化，獲得115mg (98%) {2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基狄-噻唑-4-基}-乙酸乙基酯，為灰白色 固體。MS ISP (m/e): 373.1 (100) (M+H)。力NMR (DMSO-D6， 250 MHz):
5 (ppm)= 10.68(s， 1H)， 9'26(s， 1H), 7.83(s， 1H)， 7'65(s， 1H)， 7.46(d， IH)， 7.22 n(d， IH)， 6.79(s， IH)， 4'09(q， 2H)， 3.83(s， 3H)， 3.67(s， 2H)， 2'33(s， 3H)， 1.19(t. 3H)。
實(shí)施例27
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基卜噻唑-4-基}-1-哌啶-1-基-乙酮
向80mg (0.94mmol)哌啶的二氧六環(huán)(lml)溶液中小心地加入2M三甲 基鋁的庚烷溶液(0.94mmo1， 0.47ml)。將溶液于室溫下攪拌1小時。加入 100mg (0.27mmo1) ({2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4國 基)-乙酸乙酯的二氧六環(huán)(3ml)懸浮液，將反應(yīng)物回流過夜。小心地加入水， 反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，
49得到llOmg (99%) 2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}-l-哌咬-l-基-乙酮，為棕色泡沫狀物。MS ISP (m/e): 410.1 (100) (M+H)+。'H醒R (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.35(s， IH)， 7.70(s， IH)， 7.65(s，IH)， 7'23(d， IH)， 7'17(d， 1H)， 7'03(s， 1H)， 6'64(s， 1H)， 3.79(s， 3H)， 3.67(s，2H)， 3.49(br t， 2H)， 3.42(br t， 2H)， 2.14(s， 3H)， 1.58 - l'32(m， 6H)。
實(shí)施例28
^丁基_2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}-乙
才艮據(jù)實(shí)施例27的類似方法，自100mg (0.27mmo1) ({2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯和70mg (0.94mmol)正-丁基胺制備該目標(biāo)化合物，獲得95mg (89%) N-丁基-2-口-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}-乙酰胺，為棕色泡沫狀物。MS ISP(m/e): 400.3 (100) (M+H)+, 'H匪R (DMSO-D6， 250 MHz): S (ppm)-10.45(s， 1H)， 7.93(t， 1H)， 7-68(s， 1H)， 7'64(s， 1H)， 7.23(d， 1H)， 7.19(d， 1H)，7.02(s， 1H), 6.62(s， 1H), 3.79(s， 3H)， 3.57(s， 2H)， 3.05(br q， 2H)， 2.14(s， 3H)，1.39 — 1.26(m， 6H)， 0.85(t, 3H)。
實(shí)施例29
N-(4-氟-苯基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}-乙酰胺
才艮據(jù)實(shí)施例27的類似方法，自92mg (0.25mmo1) ({2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯和98mg (0.87mino1) 4-氟苯胺制備該目標(biāo)化合物。第一次加入后轉(zhuǎn)化不完全。因此，加入相同量的苯胺和三甲基鋁，將反應(yīng)物再次加熱過夜。如實(shí)施例27處理，隨后在硅膠柱上純化，采用二氯甲烷/曱醇19/1洗脫，獲得95mg (89%) N-(4-氟-苯基)-2-{2-3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}-乙酰胺，為棕色油狀物。MS ISP (m/e): 438.1 (100) (M+H)+。 'H NMR (CDC13， 250MHz): 5 (ppm)= 9.08(s， 1H)， 7.65(s， 2H)， 7.45(dd， 2H)， 7.31(s， 1H)， 7.21(d，1H), 7.06 _ 6.88(m， 3H), 6.51(s， 1H)， 3.80(s， 3H)， 3.73(s， 2H)， 2.30(s, 3H)。
實(shí)施例30((S)-H2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}_3-曱基-丁基)-氨基曱酸叔-丁基酯
根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的類似方法，自102mg (0.33mmo1) (S)-l-(2-溴-乙?；?-3-曱基-丁基l-^J^曱酸叔-丁基酯、42mg (0.33mmo1) N，N-二異丙基乙胺和7911^ (0.3mmo1) [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基1-硫脲制備該目標(biāo)化合物。將粗品反應(yīng)物倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠色i普純化，采用二氯甲烷/曱醇19/1洗脫，獲得97mg (69%) ((S)-l-(2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基1-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔-丁基酯，為淺黃色固體。MS ISP (m/e): 472.3 (100) (M+H)+。 'H NMR(DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.35(s， IH)， 7.95(s， 1H)， 7.65(s， IH)，7.23(d， IH)， 7,15(d， 1H)， 7'03(s， IH)， 6'99(d， 1H)， 6'55(s， IH)， 4.59(m， IH)，3.82(s， 3H)， 2.14(s, 3H)， 1.70 _ 1.55(m， 3H)， 1.39(s， 9H)， 0.90(s， 6H)。 589 =-43.2; T = 20°C; c= lg/m 100ml，溶劑=MeOH。
實(shí)施例31-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-苯曱酰 胺，為黃色固體。MSISP(m/e): 494.0 (100) (M+H)+。力NMR (DMSO-D6， 250 MHz): S (ppm)= 10.38(s， 1H)， 8'65(d， 1H)， 8.02 - 7.88(m， 3H)， 7'65(s， 1H)， 7.30(t， 2H)， 7.23(d， 1H)， 7.02(s， 1H)， 6.99(d， 1H)， 6.64(s， 1H)， S.17(q， 1H)， 3'77(s， 3H)， 2.14(s， 3H)， 1.83(m， 2H)， 1.68(m， 1H)， 0.94(d， 3H)， 0.92(d, 3H)。
實(shí)施例38
3，3，3-三氟-1\-((8)-1-{2_[3-曱氧基4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨基l-噻唑 _4-基}-3-甲基-丁基)-丙酰胺
根據(jù)實(shí)施例36的類似方法，自96mg (0.2mmo1) [4-((S)-l-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基卜[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基-胺三鹽酸鹽和 30mg (0.2mmo1) 3，3，3-三氟丙酰氯制備該目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物經(jīng)珪膠色語 純化，采用二氯曱烷/甲醇19/1洗脫，獲得32mg (33%) 3，3，3-三氟 -N-((S)-l-{2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基卜噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-丙酰胺，為黃色固體。MSISP(m/e): 482.1 (100) (M+H)+。 'H醒R(DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.39(s， IH)， 8'50(d， 1H)， 7'91(s， IH)， 7'66(s， IH)， 7'24(d， IH)， 7.03(s， IH)， 7.01(d, 1H)， 6'64(s， IH)， 4.92(q， IH)， 3'82(s， 3H)， 2.14(s， 3H)， 1.75(m， 1H)， L62(m， 2H)， 0.91(d， 3H)， 0.88(d， 3H)。
實(shí)施例39
4-氟-N-((S)-l-(2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基1-噻唑-4-基}-3-曱基-丁基)-苯磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例36的類似方法，自96mg (0.2mmo1) [4-((S)-l-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基H3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑小基)-苯基卜胺三鹽酸鹽和 40mg (0.2mmo1) 4-氟笨璜酰氯制備該目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物經(jīng)珪膠色語純 化，采用二氯甲烷/曱醇19/1洗脫，獲得85mg (80%) 4-氟-N-((S)-l-{2-[3-甲 氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-苯磺酰 胺，為淺黃色固體。MS ISP (m/e): 530.0 (100) (M+H)+. 'H NMR (DMSO-D6， 250 MHz): S (ppm)= 10.24(s， 1H)， 8'16(d， 1H)， 7.78 - 7.65(m， 3H)， 7.23 — 7.17(m， 3H)， 7'03(s， 1H)， 7.02(d， 1H)， 4.23(q， 1H)， 3.83(s， 3H)， 2.15(s， 3H)， 1.59(m， 2H)， 1.49(m， 1H)， 0.82(d， 3H)， 0.76(d， 3H)。
實(shí)施例40
N-((S)-l-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}-3-曱 基-丁基)-C-苯基-甲磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例36的類似方法，自96mg (0.2mmo1) [4-((S)-l-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基I-胺三鹽酸鹽和 39mg (0.2mmol)a-曱笨璜酰氯制備該目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠色語純 化，采用二氯甲烷/曱醇19/1洗脫，獲得40mg(38。/。)N-((S)-l-(2-3-甲氧基 -4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基1-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-C-苯基-甲磺酰 胺，為淺黃色固體。MS ISP (m/e): 525.9 (100) (M+H)+。 'H NMR (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.48(s， IH)， 7.97(s， 1H), 7'65(s， 1H), 7.60(d， IH)， 7.26 —7.21(m， 6H)， 7'06(d， 1H)， 7'03(s， 1H)， 4'39(q， 1H)， 4'13(d， 1H)， 4.03(d， 1H)， 3.83(s， 3H)， 2.14(s, 3H)， 1.69(m， 2H)， 1.56(m， 1H)， 0.86(d， 6H)。
實(shí)施例41
N-((S)-l-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基卜噻唑-4-基}-3-曱
55基-丁基)-曱磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例36的類似方法，自96mg (0.2mmo1) [4-((S)-l-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基卜3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基卜胺三鹽酸鹽和 23mg (0.2mmol)甲基磺酰氯制備該目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠色鐠純化， 采用二氯曱烷/甲醇19/1洗脫，獲得45mg (50%) N-((S)-l-(2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基1-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-甲磺酰胺，為淺黃色 固體。MS ISP (m/e): 450.1 (100) (M+H)+。 NMR (DMSO-D6， 250 MHz):
S (ppm)= 10.40(s， 1H)， 7.卯(s， IH)， 7.65(s， 1H)， 7.54(d， 1H)， 7'24(d， 1H)， 7.06(d， IH)， 7.03(s， IH)， 6，81(s， IH)， 4.36(q， IH)， 3.84(s, 3H)， 2.14(s， 3H)， 1.65(m， 3H), 0'89(m， 6H)。
實(shí)施例42
2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨基-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸 乙酯
才艮據(jù)實(shí)施例1步驟e)的類似方法，自76mg (0.33mmol) 2-氯代-3-酮 畫4，4,4-三氟丁酸乙酯和79mg (0.3mmol)3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯 基卜硫脲制備該目標(biāo)化合物。將反應(yīng)物回流5天。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠色語純 化，釆用二氯甲烷/甲醇9/1洗脫。粗品產(chǎn)物與二氯甲烷/乙醚一起攪拌。過 濾沉淀物并干燥，得到31mg(24。/o)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基 氨基]-4—三氟甲基-瘞唑-5-甲酸乙酯，為淺黃色固體。MSISP(m/e): 4".1 (100) (M+H)+。 匪R (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= U.27(s， 1H)， 7.71(s， 1H)， 7.60(s， 1H)， 7.37(d， 1H)， 7.18(d， 1H)， 7.08(d, 1H), 4.29(q， 1H)， 3.81(s， 3H)， 2.15(s， 3H)， 1.28(t， 3H)。
實(shí)施例43
2-13-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨基l-6，7-二氫-4H-噻唑并5，4-cj 吡咬-5-甲酸叔-丁基酯
a)3-溴-4-氧代-哌咬-l-甲酸叔-丁基酯
于室溫、氮?dú)猸h(huán)境中，在攪拌下，向1295mg(5mmol)3-溴-4-哌啶酮?dú)?溴酸鹽和61mg (0.5mmo1) 4-二曱基氨基吡啶的四氫呋喃(50ml)溶液中加入 646mg(5mmol)N，N-二異丙基乙胺。將反應(yīng)物于室溫下攪拌10分鐘。加入1200mg (5.5mmol)二碳酸二-叔-丁基酯，將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜。反 應(yīng)物用水稀釋，用乙醚萃取2次。合并的有機(jī)層用冷的1N HC1水溶液洗 滌一次，用鹽水洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到 1240mg(89。/c))3-溴-4-氧代-哌啶-l-甲酸叔-丁基酯，為無色油狀物，其固化 獲得白色固體。'H NMR (CDC13， 250 MHz): 5 (ppm)= 4.35(br m， 1H)， 3.98(br m， 2H)， 3.62(br m， 2H)， 3.04(br m, 1H)， 2.44(m， 2H)， 1.51(s, 9H)。
b)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨基-6，7-二氫-4H-噻唑并 [5,4-c吡啶-5-甲酸叔-丁基酯
根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的類似方法，自92mg (0.33mmo1) 3-溴-4-氧代-哌 啶-l-曱酸叔-丁基酯、79mg (0.3mmo1) [3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯 基l-硫脲和43mg (0.33mmo1) N，N-二異丙基乙胺制備該目標(biāo)化合物。將反 應(yīng)物倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸 鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，采用二氯曱烷/ 甲醇19/1洗脫，獲得99mg (75%) 2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨 基卜6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-cl吡咬-5-甲酸叔-丁基酯，為淺黃色泡沫狀物。 MS ISP (m/e): 442.3 (100) (M+H)+。 'H醒R (DMSO-D6， 250 MHz): S (ppm)= 10.32(s， 1H), 7.64(s, IH)， 7.47(s, IH)， 7.31(d， IH)， 7.25(d， IH)， 7.02(d， IH)， 4.43(s， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3'64(t， 2H), 2.63(m, 2H)， 2.14(s， 3H)， 1.43(s， 9H)。
實(shí)施例44吡啶-5-基)-甲酮
將90mg (0.2mmol)3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基卜(4，5，6，7-四氬 -噻唑并[5，4-c吡啶-2-基)-胺三鹽酸鹽和33mg (0.2mmol) 4-氟苯曱酰氯懸浮 于二氯曱烷(2ml)，于室溫下加入101mg(lmmol)三乙胺。將反應(yīng)物攪拌過 夜，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌一次，鹽水洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過 濾并減壓蒸發(fā)溶劑。反應(yīng)物經(jīng)硅膠色鐠純化，采用二氯曱烷/甲醇19/1洗
脫，獲得5211^ (56%) (4-氟-苯基)-{2-[3-曱氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基 氨基l-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c吡啶-5-基卜甲酮，為黃色固體。MS ISP (m/e): 464.1 (100) (M+H)+。 醒R (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.34(s， 1H)， 7.57 一 7.49(m， 3H)， 7.34 一 7.24(m， 4H)， 7.02(d， IH)， 4,70 — 4.45(br m, 2H)， 4.00 - 3'55(br m， 2H)， 3'78(s， 3H)， 2.73(m， 2H)， 2.14(s， 3H)。
實(shí)施例46
3，3，3-三氟-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨基]-6，7-二氫 -411-瘞唑并15，4-(:1吡咬-5-基}-丙-1-酮
根據(jù)實(shí)施例45的類似方法，自90mg (0.2mmo1) [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基卜(4,5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-cI吡啶-2-基)-胺三鹽酸鹽和 30mg (0.2mmo1) 3，3，3-三氟丙酰氯制備該目標(biāo)化合物，獲得29mg (32%) 3，3，3-三氟-1-{2-3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基氨基I-6，7-二氫-4H-噻 唑并[5，4《]吡啶-5-基}-丙-1-酮，為淺黃色固體。MSISP(m/e): 452.0(100) (M+H)+。 ！11 NMR (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.33(s， 1H)， 7.65(S， lh) 7，47(S， lh)， 7.30 — 7.25(m， 2H)， 7.02(s， IH)， 4'57(br s， 2H), 3.85 — 3.59(br m, 2H)， 3.78(s, 3H)， 2.75(m， IH)， 2.62(m ，IH)， 2.14(s， 3H)。
實(shí)施例47
l-{2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基氨基卜6，7-二氫-4H-噻唑并5，4-c吡啶-5-基)-2，2-二甲基-丙-l-酮
才艮據(jù)買施存3 45 6^類十以方-法，自90mg (0.2mmoi) [3-甲鞏、基一4-(4-曱基國 咪唑-l-基)-苯基H4，5，6，7-四氫-噻唑并[5,4-cj吡啶-2-基)-胺三鹽酸鹽和 25mg (0.2mmol)新戊酰氯(pivoloylchloride)制備該目標(biāo)化合物，獲得53mg (62%) 1-{2-3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨基-6，7-二氫-4H-噻唑并5，4-cj吡啶-5-基)-2，2-二曱基-丙-l-酮，為淺黃色固體。MSISP(m/e): 426.1 (100) (M+H)+。 'H醒R (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.33(s， 1H)， 7.65(s， 1H)， 7.48(s， 1H)， 7'30(d， 1H)， 7'25(d， IH)， 7.02(s， 1H)， 4.60(br s， 2H), 3'83(br t， 2H), 3.78(s， 3H), 2.68(br t， 2H)， 2'14(s， 3H)。
實(shí)施例48-[3-甲氧基 一4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基卜胺
根據(jù)實(shí)施例45的類似方法，自卯mg (0.2mmo1)3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基-(4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-cI吡啶-2-基)-胺三鹽酸鹽和 40mg (0.2mino1) 4-氟^Mt酰氯制備該目標(biāo)化合物，獲得74mg (74%) [5-(4畫 氟-苯磺?；?-4，5，6，7-四氫-痿唑并[S，4-c]吡啶-2-基卜[3-曱氧基-4-(4-曱基-咪 唑-l-基)-苯基卜胺，為黃色固體。MSISP(m/e): 499.9 (100) (M+H)+。 'H 醒R (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.31(s， 1H)， 7.91(dd， 2H)， 7-64(s， 1H)， 7.48(t， 2H)， 7.43(s， 1H)， 7.25(s， 2H), 7.01(s， 1H)， 4.25(br s， 2H)， 3.77(s， 3H), 3.43(t， 2H)， 2.64(br t， 2H)， 2.13(s， 3H)。
實(shí)施例49
(5-甲磺?；?4,5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-甲氧基-4-(4-甲基 -咪唑-l-基)-苯基]-胺
根據(jù)實(shí)施例45的類似方法，自90mg (0.2mmo1) [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基H4，5，6，7-四氫-噻唑并5，4-c吡啶-2-基)-胺三鹽酸鹽和 23mg (0.2mmol)甲磺酰氯制備該目標(biāo)化合物，獲得39mg (46%) (5-甲磺酰 基-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5,4-01吡啶-2-基)-[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯 基-胺，為黃色固體。MS ISP (m/e): 420.1 (100) (M+H)+。 'H NMR (DMSO-D6， 250 MHz): 5 (ppm)= 10.38(s， 1H)， 7.65(s, 1H)， 7'48(s， IH)，7.30(d， 1H)， 7.25(d， 1H)， 7.02(s， 1H)， 4.34(br s， 2H), 3.79(s， 3H)， 3.52(t， 2H)， 2.96(s， 3H)， 2.76(br t， 2H)， 2.14(s， 3H)。
實(shí)施例50
3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基1-(5-苯基甲磺酰基-4，5，6，7-四氫-噻 哇并[5，4-c]吡咬-2-基)-胺
根據(jù)實(shí)施例45的類似方法，自卯mg (0.2mmo1) [3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基-(4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺三鹽酸鹽和 39mg (0.2mmol)a-曱苯磺酰氯制備該目標(biāo)化合物，獲得18mg (18%) [3-曱 氧基_4—(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基]-(5-苯基曱磺?；?4，5，6，7-四氫-噻唑并 [5，4-cj吡啶-2國基)-胺，為黃色固體。MSISP(m/e): 496.1 (100) (M+H)+。 'H NMR (DMSO-D6， 250 MHz): S (ppm)= 10.36(s， 1H)， 7.64(s， 1H)， 7.47(s， 1H). 7.38 — 735(m， 6H)， 7.30(d， 1H)， 7.25(d， 1H)， 7.02(s， 1H)， 4.50(s， 2H)， 4.29(s， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.48(t, 2H)， 2.64(br t, 2H)， 2.14(s， 3H)。
實(shí)施例51吡^:-2-基)-胺三鹽酸鹽懸浮于四氫呋喃(3ml)中。于室溫、氮 氣環(huán)境中，加入103mg (0.8mmo1) N，N-二異丙基乙胺，將反應(yīng)物攪拌10 分鐘。加入28mg (0.22mmo1) 4-氟苯甲醛、24mg (0.4mmo1)乙酸和127mg (0.6mmol)三乙酰氧基硼氬化鈉。將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜。加入 2NNaOH水溶液(6ml)，反應(yīng)物用乙醚萃取二次。合并的有機(jī)層用鹽水洗 滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠色語純化，采 用二氯甲烷/甲醇19/1洗脫，獲得58mg (65%) [5-(4-氟-卡基)-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-cl吡啶-2-基H3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基-胺，為黃色 固體。MS ISP (m/e): 450.1 (100) (M+H)+。力NMR (DMSO-D6， 250 MHz):
S (ppm)= 10.25(s， 1H)， 7.64(s， IH)， 7.47(s， 1H), 7.39(dd， 2H)， 7'30(d， IH)， 7'24(d， IH)， 7'16(t， 2H)， 7'01(s， 1H)， 3'77(s， 3H)， 3.68(s， 2H)， 3.48(s， 2H)， 2.78(m， 3H)， 2.64(m， 2H)， 2.14(s， 3H)。實(shí)施例52-胺，為黃色油狀物。 MSISP(m/e): 374.2 (100) (M+H)。 'H NMR (CDC13， 250 MHz): 5 (ppm)= 7.64(s, 1H)， 7.26(s， 1H)， 7.18(d, 1H)， 7.12(s, 1H), 6.95(d， 1H)， 6.87(s， 1H)， 3.93(s， 2H)， 3.85(s， 3H)， 3.51(t， 2H)， 3.36(s， 3H)， 2.83(t， 2H)， 2.30(s， 3H)。
實(shí)施例62
{2-|3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基卜噻唑-5-基}-苯基-甲醇 于-72。C、氮?dú)猸h(huán)境中，向100mg (0.32mmo1) 2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基氨基-噻唑-5-甲醛的DMPU(lml)和四氫呋喃(2ml)溶液中 緩慢加入0.67 ml (1.27mmol) 1.9M苯基鋰的乙醚溶液。40分鐘內(nèi)將反應(yīng) 物溫?zé)嶂?。C。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物在乙酸乙酯和lNNaOH水溶液之 間分配。水層用乙酸乙酯萃取一次。合并的有機(jī)層用水洗滌二次，經(jīng)硫酸 鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠色鐠純化，采用二氯甲烷/ 曱醇9/1洗脫，獲得39mg (22%) {2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨 基卜蓉唑-5-基}-苯基-甲醇，為黃色油狀物。MS ISP (m/e): 393.0 (100) (M+H)+。 'H醒R (CDC13, 250 MHz): 5 (ppm)= 7.56(s， 1H)， 7.47 - 6.84(m， 11 H)， 5.99(s, 1H)， 3-79(s， 3H)， 2.28(s， 3H)。
實(shí)施例63
(5-節(jié)基-噻唑-2-基)-3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑小基)-苯基-胺 于室溫下，向35mg(0.09mmol)(2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基 氨基l-噻唑-5-基)-苯基-曱醇的二氯甲烷(2ml)溶液中加入12mg (O.lmmol) 三乙基硅烷，再加入三氟乙酸鹽(2ml)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌6小時，減 壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物懸浮于飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取 二次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，
得到"mg (98%) (5_千基-噻唑-2-基)-[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基j隱胺，為棕色固體。MSISP(m/e): 377.4 (100) (M+H)+。 ^NMR(CDCb，250 MHz): S (ppm)= 7'64(s, 1H)， 7'53(s， 1H), 7.35 — 7.22(m， 7H)， 7.07(s， 1H)，7.01(s， 1H)， 4.03(s， 2H)， 3.77(s， 3H)， 2.13(s， 3H)。
實(shí)施例64
4-(4-溴-咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基卜胺
a)4_溴_ 1 _(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1 H-咪唑
將2.0g (10.7mmo1) 2-氯代-5-硝基苯曱醚、1.65g (11.2mmo1) 4-溴咪唑和5.21g (16.0mmol)碳酸銫的50 ml乙腈溶液回流過夜。濃縮反應(yīng)混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有才M目干燥，蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，釆用乙酸乙酯/庚烷3/7洗脫。用乙醚研磨后，分離得到707mg(22 %)4-溴-l-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-lH-咪唑，為淺棕色固體。MS ISP(m/e):298.1/300.0 (100/87) (M+H)+。 ！11 NMR (CDC13， 300 MHz): 5 (ppm)= 7'96(d,2H)， 7.77(s， 1 H)， 7.44(d， 1H)， 7.26(s， 1H)， 4.02(s， 3H)。
1>)4-(4-溴-咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺
將700mg (2.35mmo1) 4-溴-l-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-lH-咪唑和2.755g(12.2mmol)二氯化錫二水合物懸浮于40ml乙酸乙酯和10ml乙醇的混合物中，于70。C攪拌1小時。將獲得的混合物倒入冷水中，通過加入飽和的碳酸氫鈉溶液中和。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸發(fā)，獲得627mg (100%)4畫(4-溴-咪唑-l-基)-3-甲氧基-苯胺，為微黃色固體。MS ISP (m/e):268.0/270.1 (100/82) (M+H)+。 NMR (CDC13， 300 MHz): 5 (ppm)= 7'49(s，1H), 7.77(s， 1 H)， 7.05(s， 1H)， 6.99(d， 2H)， 6.35-6.25(m, 2H)， 3.86(s寬峰，2H),3.77(s， 3H)。
c)4-(4-溴-咪唑-l-基)-3-甲氧基-苯基卜硫脲
才艮據(jù)實(shí)施例4b)的類似方法，自620mg (2.31mmo1) 4-(4-溴-咪唑-1-基)一3-甲氧基-苯胺和396mg (2.43mmol)苯甲?；惲蚯杷狨ブ苽?。分離獲得624mg(82。/。)產(chǎn)物，為孩t黃色固體。MSISP(m/e): 327.1/329.0(100/87)(M+H)+。 'HNMR(CDCl3，300MHz): S (ppm)= 9.90(s寬峰，1H)， 7,84(d, 1H)， 7.53(d， 2H)， 7.35(d， 1H)， 7.07(dxd， 1H)， 3.80(s， 3H)。
(1)4-(4-溴-咪唑-1-基)-3-曱氧基-苯基-[4-(5-溴-2-曱氧基-苯基)-噻唑-2-
66200880014085.1 基l-胺
將200mg (0.61mmol) 4-(4-溴-咪唑-l-基)-3-甲H^-苯基I-硫脲和198mg(O.Mmmol) 2_溴-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)丙酮在10ml乙醇中的懸浮液于"70。C攪拌l小時。將獲得的沉淀物過濾并干燥，得到258mg (79%)目標(biāo)化合物，為無色固體。MS ISN(m/e): 535.2/537.2 (100/29) (M-H) 。 'H醒R(DMSO-D6， 300 MHz): S (ppm)= 10'62(s寬峰，1H)， 8.31(dd， 2H)， 7.92(d，1H)， 7.57(dd， 2H)， 7.47(dd， 1H)， 7.37(d， 1H), 7.12(d， 1H)， 6.97(dd， 1H)，3.97(s， 3H)， 3.95(s， 3H)。
實(shí)施例65
4_(5-溴-2-曱氧基-苯基)-噻唑-2-基H3-異丙氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基]-胺
a) 1 -(2-異丙氧基-4-硝基-苯基)-4-曱基-1 H-咪唑
將2.0g (11.5mmo1) 2-氯代-5-硝基苯酚的15ml乙腈溶液采用11.26g(34.6mmol)碳酸銫和2.06g(12.1mmol)2-珙丙烷處理，回流加熱過夜。加入993mg(12.1mmol)4-甲基咪唑，將混合物再次回流過夜。蒸發(fā)溶劑后，加入水，粗品產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。產(chǎn)物經(jīng)硅膠色i普純化，采用乙酸乙酯洗脫，獲得337mg(llo/o)l-(2-異丙氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-lH-咪唑，為淺棕色固體。MS ISP (m/e): 262.0 (100) (M+H)+。 'H NMR (CDC13， 300 MHz):5 (ppm)= 7.95隱7.85(m， 3H)， 7.40(d， 1 H)， 6.99(s， 1H)， 4.73(sept， 1H)， 2.31(s，3H)， 1.40(d， 6H)。
b) 3-異丙氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯胺
才艮據(jù)實(shí)施例64b)的類似方法，自330mg (1.26mmo1) 1-(2-異丙氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-lH-咪唑和1.48g (6.56mmol)二氯化錫二水合物制備。分離獲得269mg (92%)產(chǎn)物，為孩i黃色膠狀物。MS ISP (m/e): 232.1 (100)(M+H)+。 ，H NMR (CDC13， 300 MHz): S (ppm)= 7.57(s， 1H)， 7.00(d， 1 H)，6.80(s， 1H)， 6.33(d, 1H), 6.28(dd， 1H)， 4.39(sept， 1H)， 3.75(s寬峰，2H)，2.28(s， 3H)， 1.25(d， 6H)。
c) [3-異丙氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基-硫脲
根據(jù)實(shí)施例64c)的類似方法，自260mg(1.12mg)3-異丙氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯胺和193mg(1.18mmol)苯甲?；惲蚯杷狨ブ苽?。分離獲得157mg(48。/。)產(chǎn)物，為淺棕色固體。MSISP(m/e): 291.0 (100) (M+H)+。 ，HNMR (DMSO-D6， 300 MHz): 5 (ppm)= 9.82(s寬峰，1H)， 7.73(s， 1 H)， 7.54(s，1H), 7-27(d， IH)， 7'08(s， 1H), 6.97(d， 1H)， 4.53(sept， 1H)， 2'14(s， 3H)， l'26(d，6H)。
d)4-(5-溴-2-曱氧基-苯基)-噻唑-2-基H3-異丙氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基-胺
才艮據(jù)實(shí)施例64d)的類似方法，自150mg (0.52mmo1) [3-異丙氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基卜硫脲和175mg (0.57mmo1) 2-溴-l-(5-溴-2-曱氧基苯基)丙酮制備。分離獲得235mg(91。/。)產(chǎn)物，為淺棕色固體。MSEI(m/e):498.2/500.2(100/84)(M+)。H NMR (CDC13, 300 MHz): S (ppm)= 8.32和7.99(s寬峰，1H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.45 - 6.80(m， 9H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.79(sept，1H), 3.96和3.94(s， 3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.43和2.19(s， 3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.44和1.40(d， 6H, 4t轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
實(shí)施例66
(1-{4-[4-(5-溴-2-曱氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基-2-曱氧基-苯基)-lH-咪唑-4-基)-甲醇
a)l-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-lH-咪唑-4-基卜甲醇
根據(jù)實(shí)施例64 a)的類似方法，自l.Og (5.8mmo1) 4-氟-3-甲氧基苯、602mg (6.1mmo1) (1H-咪唑-4畫基)-曱醇和2.86g (8.8mmoI)碳酸銫制備。分離獲得517mg (35%)產(chǎn)物，為孩i黃色固體。MS ISP (m/e): 250.1(51)(M+H)+。 'H NMR (CDCb， 300 MHz): 5 (ppm)= 8.00-7.85(m， 3H)， 7.45(d， 1H)， 7.26(d， 1H)， 4.70(s， 2H)， 4.01(s， 3H)。
&)[1-(4-氨基-2-曱氧基-苯基)-lH-咪唑-4-基1-曱醇
根據(jù)實(shí)施例64b)的類似方法，自500mg(2.0mmo1) [l-(2-甲氧基-4-硝基一苯基)-lH-咪唑-4-基l-曱醇和2.35g (10.4mmol)二氯化錫二7JC合物制備。分離獲得311mg(71。/。)產(chǎn)物，為孩支黃色粘性油狀物。MSISP(m/e): 220.1(46)(M+H)+。 ，H NMR (CDC13， 300 MHz): 5 (ppm)= 7.61(s， 1H)， 7.01(d， 2 H)，6.35-6.25(m， 2H), 4.66(s， 2H)， 3.85(s寬峰，2H)， 3.77(s， 3H)。
68^(1_{4-[4-(5-溴-2-曱氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-2-曱氧基-苯基)-lH-咪哇_4-基)-甲醇
根據(jù)實(shí)施例64c)和64d)的類似方法制備，中間體硫脲無需分離，采用300mg (1.37mmo1)l-(4-氨基-2-曱氧基-苯基)-lH-咪唑-4-基畫曱醇、234mg(1.43mmol)苯甲?；惲蚯杷狨ズ?64mg (1.51mmo1) 2-溴-l-(5-溴-2-甲氧基苯基)丙酮作為原料。分離獲得3:36mg (50%)產(chǎn)物，為淺棕色固體。MSISN(m/e): 487.4/485.4(100/89) (M-H)。 NMR (DMSO-D6， 300 MHz): 5(ppm)= 10.71和10.66(s寬峰，1H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，9.43和8.65(s寬峰，1H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.40-7.00(m， 8H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.52和4.50(s， 2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.98(s， 3H)， 3.95(s, 3H)。
實(shí)施例64-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-(3-曱氧基-4-[l，2，3I三唑-l-基-苯基)-胺
a) 1 -(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1H- [ 1 ，2,3三哇
根據(jù)實(shí)施例64 a)的類似方法，自3.0g (16.0mmo1) 4-氯代-3-甲氧基苯、2.26g (32.7mmo1) 1H曙l，2，3-三唑和7.82g (24.0mmol)碳酸銫制備。分離獲得97mg(3。/。)產(chǎn)物，為淺椋色固體。MSISP(m/e): 221.1 (100) (M+H)+。 'H醒R (CDCb， 300 MHz): 5 (ppm)= 8.33(s， 1H)， 8'17(d， 1 H)， 8.05(dxd， 1H)，8.00(d， 1H)， 7.87(s， 1H)， 4.07(s， 3H)。
b) 3-曱氧基-4-[l,2，3三唑-l-基-苯胺
根據(jù)實(shí)施例"b)的類似方法，自1S0mg (0.68mmol) 1-(2-曱氧基-4-硝基-苯基)-lH-l，2，3三唑和799mg (3.54mmol)二氯化錫二7K合物制備。分離獲得311mg (71%)產(chǎn)物，為淺黃色粘性油狀物。MS ISP (m/e): 191.3 (100)(M+H)+。 'H NMR (CDC13， 300 MHz): 5 (ppm)= 7.95(s， IH)， 7.78(s， 1 H)，7.45(d， IH)， 6-36(d， 2H)， 3'92(s寬峰，2H)， 3.81(s, 3H)。
(04-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基1-(3-甲氧基-4-l，2，3三唑-l-基-苯基)-胺
根據(jù)實(shí)施例64c)和64d)的類似方法制備，無需分離中間體硫脲，采用120mg (0.63mmo1) [3-甲氧基-4-[l，2，3三唑-l誦基-苯胺、108mg (0.66mmo1)苯曱?；惲蚯杷狨ズ?14mg (0.69mmol) 2-溴-l-(5-溴-2-曱氧基苯基)丙酮 作為原料。分離獲得22mg (8%)產(chǎn)物，為淺灰色固體。MS ISN(m/e): 457.9/456.0(100/98) (M畫H)。H NMR (DMSO-D6， 300 MHz): S (ppm)= 10.68(s寬峰，1H), 8.45-8.35(m， 3H)， 7.89(s， 1H)， 7.60畫7.45(m， 3H)， 7'12(d， 1H)， 6.98(d， 1H)， 3.99(s， 3H)， 3，95(s， 3H)。
實(shí)施例68-氨基甲 酸叔-丁基酯
于0。C、氮?dú)猸h(huán)境中，向100mg (0.32mmo1) 2-3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基氨基1-噻唑-5_曱醛的二氯甲烷(2ml)溶液中加入77mg (0.35mmol)二碳酸二+又丁基酯和4mg (0.03mmo1) 4-二甲基氨基吡啶。將反 應(yīng)物于室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用二氯曱烷稀釋，用水洗滌一次，用鹽水 洗滌一次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠 色i普純化，采用二氯曱烷/甲醇19/1作為洗脫劑，獲得100mg (49%)目標(biāo) 化合物，為黃色油狀物。iHNMR(DMSO-D6，300MHz): 5 (ppm)= 9.94(s， 1H)， 8.26(s， 1H)， 7.85(s， 1H)， 7.46(d， 1H)， 7眉(s， 1H)， 7.20(s, 1H)， 7.10(d， 1H)， 3.80(s， 3H), 2.17(s, 3H)， 1.44(s， 9H)。
&)(4-氯代-苯基)-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-5-基}-曱醇
于-78。C、氮?dú)猸h(huán)境中，向100mg(0.24Inmol)(5-甲酰基-遙唑-2-基H3-甲 氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基]-氨基曱酸叔-丁基酯的四氫呋喃(2ml)溶 液中緩慢加入0.36ml (0.36mmol) 1M 4-氯代苯基溴化鎂的乙醚溶液。將反 應(yīng)物于-78""C攪拌lh，于0。C攪拌30分鐘。將反應(yīng)物用飽和的氯化銨溶液 處理，用二氯甲烷萃取二次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥， 過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠色語純化，采用二氯甲烷/曱醇/飽 和NH3水溶液9/1/0.1洗脫，獲得14mg (14%)目標(biāo)化合物，為黃色膠狀物。 H醒R (CDCI3， 300 MHz): 5 (ppm)= 7.58(s， 1H)， 7.41(d， 2H)， 7.35(d， 2H)， 7.19(s， 1H)， 7.16(d， 1H)， 7.05(s， 1H)， 6.卯(d， 1H)， 6.85(s， 1H)， 5.98(s， 1H)，3.81(s， 3H)， 2.28(s， 3H)。
實(shí)施例77
{4-[1-(4-氯代-苯基)-1-甲基-乙基-噻唑-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑 -l-基)-苯基卜胺
將78.7mg (0.3mmo1)3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基卜硫脲和 76.2mg (0.33mmo1) 3，4'-二氯代-2，2-二甲基-苯丙酮(CAS: 30127-02-7)的乙 醇(3ml)懸浮液加熱至回流過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱色語純化， 采用二氯曱烷/曱醇19/1至9/1作為洗脫液，得到103mg (78%)目標(biāo)化合物， 為無色泡沫狀物，靜置后結(jié)晶。MSISP(m/e): 439.2/441.3(100/47) (M+H)+。 'H醒R (DMSO-D6， 300 MHz): 5 (ppm)= 10.32(s, 1H)， 7'84(s， 1H)， 7.61(s， 1H), 7.32(dd， 4H)， 7'19(d， IH)， 6,99(s， 1H), 6.85(d， IH)， 6'67(s， IH)， 3.60(s， 3H)， 2'12(s， 3H)， 1.64(s， 6H)。
實(shí)施例78。 'H NMR (DMSO-D6， 300 MHz): 5 (ppm)= 10.38(s， 1H)， 7.83(s, 1H)， 7'63(s， IH)， 7.23 — 7.18(m， 3H)， 7'01(s， IH)， 6.88(d， IH)， 6'69(s， 1H)， 3.68(s， 3H)， 2.13(s, 3H)， 1.65(s， 6H)。
7權(quán)利要求
1.通式I化合物或可藥用活性酸加成鹽其中hetaryl為雜芳基，雜芳基I為雜芳基II為R1為氫、低級烷氧基或氰基；R2/R3彼此獨(dú)立為氫，低級烷基，被鹵素取代的低級烷基，CHO，苯基或-CRR’-苯基，所述苯基環(huán)為未取代的或者被一個或多個下列基團(tuán)所取代鹵素、氰基、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或低級烷氧基，或者為-C(O)O-低級烷基，-CH2-C(O)O-低級烷基，-CH2-C(O)-哌啶-1-基，-CH2-C(O)NH-低級烷基，-CH2-C(O)NH-苯基，任選被鹵素取代，-CHR-NHC(O)O-低級烷基，-CHR-NH2，-CHR-NH-CH2-苯基，任選被鹵素取代，-CHR-NH-(CH2)2-苯基，任選被鹵素取代，-CHR-NH-苯基，任選被鹵素取代，-CHR-NH-環(huán)烷基，-CHR-NHC(O)-CH2-苯基，任選被鹵素取代，-CHR-NHC(O)-CH2O-低級烷基，-CHR-NHC(O)-低級烷基，-CHR-NHC(O)O-低級烷基，被鹵素取代，-CHR-NHC(O)-苯基，任選被鹵素取代，-CHR-NHCH2CH2O-低級烷基，-CHR-NH-S(O)2-苯基，任選被鹵素或低級烷基取代，-CHR-NH-S(O)2-CH2-苯基，任選被鹵素取代，-CHR-NH-S(O)2-低級烷基，-CH2-哌啶-1-基，-CH2-嗎啉基或-吲哚-2-甲酸-(3，4-二氟-苯基)酰胺；R/R’彼此獨(dú)立為氫、低級烷基、芐基或羥基；R4為氫，-C(O)O-低級烷基，-C(O)-苯基，任選被鹵素取代，-C(O)-低級烷基，被鹵素取代，-C(O)-低級烷基，-S(O)2-苯基，任選被鹵素取代，-S(O)2-低級烷基，-S(O)2-CH2-苯基，-任選被鹵素取代的芐基，-CH2-CH2-苯基，-C(O)-CH2-苯基，任選被鹵素取代或-C(O)-CH2-低級烷氧基；R5為氫、鹵素、被羥基取代的低級烷基，或者為低級烷基；n為0或1。
2.權(quán)利要求1所包含的式I-A-l化合物或可藥用活性酸加成鹽:<formula>formula see original document page 4</formula>其中R'為氫、低級烷氧基或氰基； R2/R3彼此獨(dú)立為氫， 低級烷基，被面素取代的低級烷基， CHO,苯基或-CRR，-苯基，所述苯基環(huán)為未取代的或者被一個或 多個下列基團(tuán)所取代卣素、氰基、低級烷基、被卣素取代的低級烷基、 被卣素取代的低級烷氧基或低級烷氧基，或者為-C(O)O-低級烷基，-CH:rC(O)O-低級烷基，畫CH2-C(0)-哌咬-l-基，-CH:rC(O)NH-低級烷基，-CH;rC(O)NH-苯基，任選被卣素取代，-C服-NHC(O)O-低級烷基，-CHR-NH2，-CHR-NH-CH:r苯基，任選被卣素取代， -<:1111-~11-( 12)2-苯基，任選被卣素取代， -CHR-NH-苯基，任選被卣素取代， -CHR-NH-環(huán)烷基，-CHR-NHC(O)-CH;r苯基，任選被卣素取代，CHR-NHC(0)-CH20-低級烷基， 畫CHR-NHC(O)-低級烷基， 畫CHR-NHC(O)O-低級烷基，被卣素取代， -CHR-NHC(O)-苯基，任選被卣素取代，CHR-NHCH2CH20-低級烷基，-CHR-NH畫S(O);r苯基，任選4皮囟素或低級烷基取代，-CHR-NH-S(0)2-CH2-苯基，任選被卣素取代，畫CHR-NH-S(0)2畫低級烷基，-CHr哌咬-l-基，-CHr嗎啉基或-吲哚-2-甲酸-(3，4-二氟-苯基)酰胺； R/R，彼此獨(dú)立為氫、低級烷基、節(jié)基或羥基；Rs為氫、卣素、被羥基取代的低級烷基，或者為低級烷基。
3.權(quán)利要求2所包含的式I-A-l化合物或可藥用活性酸加成鹽，其中 lV為氫、低級烷氧基或氰基；RVW彼此獨(dú)立為氫、低級烷基、被卣素取代的低級烷基、-CRR，-苯基， 它是未取代的或者被一個或多個下列基團(tuán)取代卣素、低級烷基、被卣素 取代的低級烷基、被囟素取代的低級烷氧基或低級烷氧基，或者為-CH;rC(O)NH-苯基，任選被卣素取代，或?yàn)?-CHR-NHC(O)O-低級烷基、CHR-NHC(O)O-被卣素取代 的低級烷基，或?yàn)?CHR-NHC(O)-CHr苯基，任選被囟素取代，或?yàn)?-CHR-NHC(O)-苯基，任選被囟素取代，或?yàn)?-CHR-NH-S(O)r苯基，任選^皮卣素或低級烷基取代，或?yàn)?-CHR-NH-S(0)2-CH2-苯基，任選被卣素取代，或?yàn)?腳CHR-NH-S(0)2-低級烷基； R/R，其中R/R，中的至少一個不為氫，或者彼此獨(dú)立為氫、低級烷基、 節(jié)基或羥基；R5為氫或4氐級烷基。
4.權(quán)利要求3所包含的式I-A-1化合物，其中所述化合物為 [5-(3-氯代-節(jié)基)-4-甲基-噻唑-2-基卜[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯 基j-胺，[5-(4-氯代-千基)-4-甲基-噻唑-2-基H3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基]-胺，5-[5-(3-氯代-芐基)-4-甲基-噻唑-2-基氨基-2-(4-曱基-咪唑-l-基)-芐腈， [4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯 基卜胺，4_(5_溴_2_甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基-胺， [4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-(4-咪唑-1-基-3-甲氧基-苯基)-胺， N-(4-氟-苯基)-2-{2-3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基卜乙酰胺，((S)-l-{2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基卜噻唑-4-基}-3-甲基 -丁基)-氨基甲酸叔-丁基酯，2-(4-氟-苯基)- -((8)-1-{2-3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨基l-塞唑-4-基}-3-曱基-丁基)-乙酰胺，4-氟_^((8)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}-3-曱基-丁基)-苯曱酰胺，`3,3，3-三氟-N-((S)-l-口-P-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨基l-噻唑 _4-基}-3-曱基-丁基)-丙酰胺，4-氟-N-((S)-l-口-3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}-3-曱基-丁基)-苯磺酰胺，N-((S)-l-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-4-基}-3-曱 基-丁基)-C-苯基-甲磺酰胺，N-((S)-l-{2-3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基1-噻唑-4-基}-3-甲 基-丁基)-甲磺酰胺，2-13-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨基I-4-三氟曱基-噻唑-5-甲酸 乙酯，N-((S)-l-{2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基1-噻唑-4-基}-2-苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-噻唑-5-基}-苯基-曱醇， (4-氯代-苯基)-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基卜噻唑-5-基}-甲醇，{4-[1-(4-氯代-苯基)-1-甲基-乙基卜噻唑-2-基H3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑 -l-基)-苯基l-胺，或[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基-{4-[1-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基1-噻唑-2-基}-胺。
5. 權(quán)利要求2的式I-A-l化合物或可藥用活性酸加成鹽，其中 W為氫或低級烷氧基；R"R S彼此獨(dú)立為低級烷基或千基，它是未取代的或者被一個或多個下 列基團(tuán)所取代卣素、M、低級烷基、被卣素取代的低級烷基或被鹵素 取代的低級烷氧基，并且R5為低級烷基。
6. 權(quán)利要求5的式I-A-1化合物，所述化合物為4-{2-|3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基卜4-曱基-噻唑-5-基甲 基}-千腈，5-(2-氯代-節(jié)基)-4-曱基-噻唑-2-基-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基-胺，[5-(4-叔-丁基-千基)-4-甲基-噻唑-2-基-3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基卜胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基卜4-甲基-5-(3-三氟甲基-千基)-噻 唑-2-基j-胺，5-(4-氯代-3-三氟曱基-芐基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基-胺，3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基-{4-曱基-5-[3-(1，1，2，2_四氟-乙氧 基)-千基卜噻唑-2-基}-胺，[5-(3-氯代-4-曱基-千基)-4-甲基-噻唑-2-基H3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基]-胺，或5-(3，4-二氯代-節(jié)基)-4-曱基-噻唑-2-基-[3-甲氧基畫4畫(4-曱基陽咪唑國l畫 基)-苯基j-胺。
7.權(quán)利要求1的式I-A-2化合物或可藥用活性酸加成鹽，<formula>formula see original document page 8</formula>其中R'為氫、低級烷氧基或氰基； R2/R3彼此獨(dú)立為氫， 低級烷基，被閨素取代的低級烷基， CHO，苯基或節(jié)基，它們是未取代的或者被下列基團(tuán)所取代卣 素、氰基、低級烷基、被卣素取代的低級烷基或低級烷氧基，或?yàn)?CHR-苯基， -C(O)O-低級烷基， -CH;rC(O)O-低級烷基， -CH;rC(O)-哌啶-l-基， -CH2-C(0)NH-低級烷基， -CH2-C(0)NH-苯基，任選被卣素取代， -CHR-NHC(O)O-低級烷基， CHR-NH2，-CHR-NH-CH2-苯基，任選被卣素取代， -CHR-NH-(CH2)2-苯基，任選被卣素取代， -CHR-NH-苯基，任選被卣素取代， -CHR-NH-環(huán)烷基，-CHR-NHC(O)-CH:r苯基，任選被卣素取代， 陽CHR-NHC(0)-CH20-低級烷基，-CHR-NHC(O)-低級烷基，HC(O)O-低級烷基，被鹵素取代， 陽CHR畫NHC(O)-苯基，任選被面素取代， CHR-NHCH2CH20-低級烷基，-CHR-NH-S(O)r"苯基，任選被卣素或低級烷基取代, -CHR-NH-S(0)2-CH2-苯基，任選被囟素取代， -CHR-NH-S(O)r低級烷基， -CH2-哌咬-l-基或-CHr嗎啉基； R為氫、低級烷基、節(jié)基或羥基。
8. 權(quán)利要求7的式I-A-2化合物，其中 R'為氫或低級烷氧基，并且R2/R3彼此獨(dú)立為被囟素取代的低級烷基或千基。
9. 權(quán)利要求8的式I-A-2化合物，所述化合物為[5-(3-氯代-節(jié)基)-4-甲基-噻唑-2-基卜(4-[ 1 ，2，4三唑-1-基-苯基)-胺。
10. 權(quán)利要求1所包含的式I -B-l化合物或可藥用活性酸加成鹽:其中R'為氫、低級烷氧基或氰基； R5為氫或低級烷基； n為0或1。
11. 權(quán)利要求10的式I-B-l化合物，其中W為低級烷氧基、R5為低 級烷基并且n為0或1。
12. 權(quán)利要求11的式I-B-l化合物，所述化合物為3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基H4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-胺(5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并噻唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基卜胺。
13.權(quán)利要求1所包含的式I-C-l化合物或可藥用活性酸加成鹽<formula>formula see original document page 10</formula>其中W為低級烷氧基； R4為氫，畫C(O)O-低級烷基，畫C(O)-苯基，任選被卣素取代，-C(O)-低級烷基，被囟素取代，-C(O)-低級烷基，一S(0)2-苯基，任選被卣素取代， -S(0)2-低級烷基，-8(0)2-<:112畫苯基，任選被面素取代的節(jié)基，-CH;rCH:r苯基，-C(0)-CH2-苯基，任選被鹵素取代或 畫C(O)-CH;r低級烷氧基； R5為氫或低級烷基。
14.權(quán)利要求13的式I-C-1化合物，所述化合物為2-3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基氨基卜6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c 吡咬-5-曱酸叔-丁基酯，[3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基H4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c吡啶 -2-基)-胺三鹽酸鹽，(4-氟-苯基)-{2-3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基絲-6，7-二氫-4H-瘞唑并[5，4-(^吡咬-5-基}-甲酮，-三氟-1-{2-3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨基-6，7-二氫 -4H-瘞唑并15，4-cI p比咬-5-基1丙-l-酮，1- {2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基氨基j-6，7-二氫-4H-噻唑并 [5，4-c]吡啶-5-基}-2,2-二甲基-丙-1 -酮，[5-(4-氟-苯磺?；?-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5,4-c吡啶-2-基H3-甲氧基 -4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基-胺，(5-甲磺?；?4,5，6，7-四氫-噻唑并[5，4《]吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -咪唑-l-基)-苯基卜胺，[3-曱氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基]-(5-苯基甲磺?；?4，5，6，7-四氫-噻 唑并5，4-cI吡啶-2-基)-胺，[5-(4-氟-千基)-4，5，6，7-四氫-噻唑并5，4-cl吡啶-2-基-[3-曱氧基-4-(4-曱 基-咪唑-l-基)-苯基]-胺，[3-曱氧基-4-(4-曱基-咪唑-l-基)-苯基卜(5-苯乙基-4，5，6，7-四氫-噻唑并 [5，4-cj吡啶-2-基)-胺，2- (4-氟-苯基)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-6，7-二氫 -411-痿唑并[5，4-c]吡咬-5-基}-乙酮或2-曱氧基-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基M-6，7-二氫-4H-漆唑并[5，4《1吡咬-5-基}-乙酮。
15.制備權(quán)利要求1-14中所定義的式I化合物的方法，該方法包括 a)使下式化合物其中hetaryl為雜芳基， 與下式化合物反應(yīng)獲得下式化合物:其中hetaryl為雜芳基， 取代基的定義如上所述，并且如果需要，將該獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽; 或者b)使下式化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中hetaryl為雜芳基， 取代基的定義如上所述并且X為鹵素， 并且，如果需要，將該獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽；或者 c)使下式化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中hetaryl為雜芳基 與下式化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 12</formula>獲得下式化合物:<formula>formula see original document page 12</formula>其中hetaryl為雜芳基，與下式化合物反應(yīng):獲得下式化合物:其中hetaryl為雜芳基， 取代基的定義如上所述，并且如果需要，將該獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽；或者 d)使下式化合物其中hetaryl為雜芳基， 與下式化合物反應(yīng)N^ VIII-a，其中hetaryl為雜芳基，并且使得式I-a化合物脫保護(hù)，如果需要，將下式化合物胺化、烷基化、 酰化或磺?；?，獲得下式化合物:其中hetaryl為雜芳基，獲得下式化合物取代基的定義如上所述，并且如果需要，將該獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
16. 任何通過權(quán)利要求15所要求保護(hù)的方法或通過相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涞?權(quán)利要求1 - 14中任一項(xiàng)的化合物。
17. 藥物，該藥物含有權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的一或多 種化合物以及可藥用賦形劑。
18. 權(quán)利要求17的藥物，該藥物用于治療阿爾茨海默病、腦淀粉樣蛋 白血管病、遺傳性腦出血伴淀粉樣變、荷蘭型(HCHWA-D)、多發(fā)梗塞性 癡呆、拳擊手癡呆癥或唐氏綜合征。
19. 權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療下列疾病的藥 物中的用途阿爾茨海默病、腦淀粉樣蛋白血管病、遺傳性腦出血伴淀粉 樣變、荷蘭型(HCHWA-D)、多發(fā)梗塞性癡呆、拳擊手癡呆癥或唐氏綜合 征。
20. 上文中所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或可藥用活性酸加成鹽，在式(I)中hetaryl為雜芳基，雜芳基I為式(II)，雜芳基II為式(III)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的式(I)化合物是β-淀粉樣蛋白調(diào)節(jié)劑，因此，它們可以用于治療或預(yù)防與β-淀粉樣蛋白腦內(nèi)沉積有關(guān)的疾病，特別是阿爾茨海默病。
文檔編號A61K31/428GK101675045SQ200880014085
公開日2010年3月17日 申請日期2008年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月11日
發(fā)明者A·弗洛爾, H·雅各布森, K·鮑曼, S·喬里頓, T·呂貝斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司