專利名稱：：芳基吡啶基磺酰胺衍生物，它們的制備和作為藥劑的應(yīng)用的制作方法芳基吡啶基磺酰胺衍生物，它們的制備和作為藥劑的應(yīng)用本發(fā)明涉及新的芳基吡啶基磺酰胺衍生物，制備它們的方法，包含它們的藥物組合物及其制備以及這些化合物作為藥物活性劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：癌癥疾病的治療在醫(yī)學(xué)中是非常重要的。在世界范圍內(nèi)都存在對于有效癌癥療法的需求，目的在于獲得適合于患者并且是靶標(biāo)定向的治療。這可以在最近在應(yīng)用腫瘤學(xué)和與癌癥治療相關(guān)的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中出現(xiàn)的大量科學(xué)研究中看到。腫瘤抑制劑的作用是由非常廣泛多樣的機制所導(dǎo)致的，僅了解這些機制中的一些。發(fā)現(xiàn)已知腫瘤藥物具有新的作用機制，這并不少見。這對于本發(fā)明的化合物而言預(yù)計也是如此。許多腫瘤藥物通過這樣機制作用，所述機制如阻滯細胞中細胞分裂的機制，防止給腫瘤供應(yīng)營養(yǎng)物和氧(抗血管發(fā)生)，預(yù)防轉(zhuǎn)移，防止腫瘤細胞接收并向外傳遞生長信號或迫使腫瘤細胞進入編程性細胞死亡(細胞凋亡)。因為它們具有不同的作用機制，包括與不同的細胞內(nèi)靶標(biāo)相互作用，所以臨床相關(guān)的細胞生長抑制劑經(jīng)常組合施用從而獲得協(xié)同治療作用。Delarge,J.等,Annales.Pharmaceutiques.Francaises.41(1983)55-60，描述了一些具有降血脂(hypolipemic)性質(zhì)的4-苯基硫代吡啶-3-磺酰胺。US4018929涉及作為炎癥抑制劑和利尿劑的吡啶磺酰胺。Owa，T.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有機藥物化學(xué)通訊)12(2002)2097-2100涉及作為抗腫瘤劑的N-(7-吲哚基)-3-吡啶磺酰胺衍生物。WO2003/029217涉及新的吡啶磺酰胺衍生物以及它們作為治療劑在治療炎癥、關(guān)節(jié)病、癌癥、血管發(fā)生和哮喘中的應(yīng)用。WO2003/035629涉及作為抗瘤劑的噻吩-和噻唑磺酰胺。WO02/098848和WO2004/048329涉及作為抗瘤劑的苯甲?；酋０?。US2006270874描述了作為抗癌劑的苯乙烯磺酰胺及其制備。US2007010564涉及作為抗癌劑的雜芳基乙烯磺酸N-苯甲酰胺衍生物的制備。發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式I的雜環(huán)基吡啶基磺酰胺:式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>W是氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；W是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；R"是氫或甲基；W是烷氧基，垸基，烷硫基，鹵氣三氟甲基，三氟甲氧基，-S(0)2CH3或-麗鄰)2CH3;Rs是氫，垸氧基，垸基，鹵素，三氟甲基或三氟甲氧基；W是氫，烷基或三氟甲基；及其藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示抗增殖活性并且在體外和體內(nèi)抑制腫瘤細胞生長。本發(fā)明的目的是式I的化合物和它們的互變異構(gòu)體、藥用鹽、對映異構(gòu)體形式、非對映異構(gòu)體和外消旋物，它們用于抑制腫瘤生長的應(yīng)用，上述化合物的制備，包含它們的藥物及其制備，以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病或在制備相應(yīng)的藥物中的應(yīng)用，所述疾病尤其是癌癥如結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經(jīng)細胞瘤、宮頸癌、腎癌或腎臟癌、白血病或淋巴瘤。發(fā)明詳述1.定義術(shù)語"垸基"用于本文時是指飽和的、直鏈或支鏈烴，其包含1-4個碳原子，優(yōu)選地1-3個碳原子和更優(yōu)選地1-3個碳原子，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基或叔丁基，優(yōu)選地甲基。術(shù)語"烷氧基"用于本文時，指通過氧原子連接的如上定義的垸基(烷基-o-)，如甲氧基、乙氧基或異丙氧基，優(yōu)選地甲氧基。術(shù)語"烷硫基"用于本文時指通過硫原子連接的如上定義的垸基(垸基-S-)，如甲硫基，乙硫基(ethylsulfonyl)或異丙硫基，優(yōu)選地甲硫基。術(shù)語"鹵素"用于本文時是指氟，氯和溴，優(yōu)選地氟或氯。用于本文時，"藥用載體"意欲包括與藥物給藥相容的任何和所有的物質(zhì)，包括溶劑、分散介質(zhì)、涂料、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑，和與藥物給藥相容的其他物質(zhì)和化合物。除非與活性化合物不相容，考慮任何常規(guī)介質(zhì)或試劑在本發(fā)明的組合物中的應(yīng)用。還可以將補充活性化合物結(jié)合在組合物中。用于本文時，術(shù)語化合物的"治療有效量"是指有效預(yù)防、緩和或改善疾病的癥狀或延長被治療的受試者的存活的化合物的量。確定治療有效量在本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療有效量或劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變化并且可以以本領(lǐng)域已知的方式確定。所述劑量在每個特定的情形中根據(jù)個體需求進行調(diào)整，所述個體需要包括施用的具體化合物，給藥途徑，治療的疾病，以及被治療的患者。一般而言，就向體重約為70Kg的成人口服或腸胃外給藥而言，約10mg到約IO，OOOmg，優(yōu)選地約200mg到纟勺1,000mg的日劑量應(yīng)該是適合的，但是當(dāng)指定時可以超過所述上限。所述日劑量可以作為單一劑量或分劑量進行施用，或?qū)τ谀c胃外施用，其可以作為連續(xù)輸注液進行給藥。2.詳細描述W是氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；優(yōu)選地氯，甲氧基或三氟甲基。f是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；優(yōu)選地氟或氯。W是氫或甲基；優(yōu)選地氫。R"是烷氧基，烷基，烷硫基鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基-S(0)2CH3或-NH-S(0)2CH3;優(yōu)選地甲氧基，甲基甲硫基，氯，三氟甲基，-S(0)2CH3或-NH-S(0)2CH3;Rs是氫，烷氧基，烷基，鹵素，三氟甲基或三氟甲氧基；優(yōu)選地氫，甲氧基,甲基或氟。W是氫，垸基或三氟甲基，優(yōu)選地氫，甲基，或三氟甲基；和更優(yōu)選地氫。本發(fā)明的一個實施方案是式I的化合物，其中R1是氯。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中W是氯；且W是氟或氯。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R1是氯；且W是氟。所述化合物，例如可以選自由下列各項組成的組6-(2-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R'是氯;且R2是氯。所述化合物，例如可以選自由下列各項組成的組6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-卩比啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；禾口6-(2-甲磺?；?苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；鉀鹽。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中Ri是甲氧基。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中Ri是甲氧基；且R2是氯。所述化合物例如，可以選自由下列各項組成的組6-(2-氯-苯基)-5-甲基-卩比啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2,6-二甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2,4，6-三甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；鉀鹽；禾口6-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；鉀鹽。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中W是三氟甲基。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中W是三氟甲基；且R2是氟。所述化合物例如，可以選自由下列各項組成的組6-(2-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；鉀鹽;和6-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是氫。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中W是甲基。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中W是甲氧基，甲基甲硫基氯，三氟甲基,-S(0)2CH3或-NH-S(0)2CH3;Rs是氫，甲氧基，甲基或氟；且W是氫，甲基或三氟甲基。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中Rj是氯，甲氧基或三氟甲基；R"是氟或氯；W是甲氧基，甲基，甲硫基，氯，三氟甲基-S(0)2CH3或-NH-S(0)2CH3;Rs是氫，甲氧基，甲基或氟；且^是氫，甲基或三氟甲基。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中W是氯，甲氧基或三氟甲基W是氟或氯；且R"是甲氧基，甲基，甲硫基氯，三氟甲基-S(0)2CH3或-NH-S(0)2CH3。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中W是氯，甲氧基或三氟甲基W是氟或氯；且R4是甲氧基，甲硫基，氯，-S(0)2CH3或-NH-S(0)2CH3.R5是氫;且R6是氫。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中Ri是氯，甲氧基或三氟甲基112是氟或氯；R"是甲氧基或甲基；Rs是甲氧基，甲基或氟；且W是氫或甲基。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中W是氯，甲氧基或三氟甲基R"是氟或氯；R"是三氟甲基；R5是氫；W是甲基或三氟甲基。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中W是氯，甲氧基或三氟甲基K"是氟或氯；且Rs是氫，甲氧基，甲基或氟。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中W是氯，甲氧基或三氟甲基R"是氟或氯；且w是氫，甲基或三氟甲基。本發(fā)明的一個實施方案是用于制備式I的化合物的方法，所述方法通過下述進行使式V的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式v，其中R4,R5和W具有關(guān)于式I給出的含義，與式IV的化合物進行反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式IV，其中1^,112和^具有關(guān)于式1給出的含義，從而得到式I的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式I，其中R1,R2,R3,R4，RS和W具有關(guān)于式I給出的含義。作為本發(fā)明主題的式I的化合物，或其藥用鹽，可以通過已知可應(yīng)用于制備化學(xué)相關(guān)的化合物的任何方法進行制備。當(dāng)用于制備式I的化合物或其藥用鹽時，所述方法通過下列代表性的方案1和2(和實施例)舉例說明，其中除非另外指出，R^RS具有上述關(guān)于式I給出的含義。必要的原料可以商購或它們可以通過有機化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。所述原料的制備描述在例如后附的實施例或在下面引用的關(guān)于方案1和2的文獻中。備選地，必要的原料可通過與普通有機化學(xué)工作者了解的那些類似的方法來獲得。方案l:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>方案l反應(yīng)順序(方案l)的步驟1是一步法，其中使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，用式m的苯甲酰衍生物對式n的磺酰胺進行酰化，從而得到式iv的酰基磺酰胺衍生物。所述反應(yīng)典型地在溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二噁垸、四氫呋喃、氯仿、二甲基甲酰胺及其混合物中進行，反應(yīng)溫度在-io。c到ioo°c。典型使用的堿是氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。反應(yīng)順序的步驟2是Suzuki-型的鈀催化的式V的苯基硼酸與式IV的2-氯吡啶的交叉偶聯(lián)，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。所述反應(yīng)典型地在溶劑如醇(例如，乙醇、異丙醇、正丁醇、叔戊醇)，四氫呋喃或甲苯及其混合物中進行，反應(yīng)溫度典型地在室溫到120。C之間。常用的堿是鉀和鈉的碳酸鹽，叔丁醇鉀和氫氧化鉀。已知有很多種鈀催化劑的配體并且在文獻中進行了充分的記載。最常用的是三苯基膦和二亞芐基丙酮(dba)。備選地，置換的順序可以如方案2中所顯示進行變化。方案2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>方案2從式VI的叔辛基保護的磺酰胺開始，進行如方案1的步驟2所述的Suzuki-型的交叉偶聯(lián)，之后在酸性條件下，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸進行磺酰胺的去保護，以及如在方案1的步驟1中所述的?；襟E。式I的化合物可以包含一個或多個手性中心并且因此可以以外消旋、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式存在。所述外消旋物可以根據(jù)已知方法分離為對映異構(gòu)體。例如，可以通過結(jié)晶分離的非對映異構(gòu)體形式的鹽通過與旋光酸如例如D-或L-樟腦磺酸反應(yīng)從外消旋混合物形成。備選地，對映異構(gòu)體的分離還可以通過使用在可商購的手性HPLC-相上的色譜法實現(xiàn)。包含本發(fā)明化合物或其藥用鹽和藥用載體的藥物組合物或藥物是本發(fā)明的目的，并且它們的制備方法也是本發(fā)明的目的，所述方法包括將本發(fā)明的一種或多種化合物和/或藥用鹽，以及如果需要，一種或多種其他的有治療價值的物質(zhì)與一種或多種藥用載體一起形成蓋侖制劑給藥形式。本發(fā)明的一個實施方案是藥物組合物，其包含一種或多種根據(jù)式I的化合物，以及藥用載體。本發(fā)明的另一個實施方案是藥物組合物，其包含一種或多種根據(jù)式I的化合物，用于抑制腫瘤生長。本發(fā)明的另一個實施方案是藥物組合物，其包含一種或多種根據(jù)式I的化合物，用于治療癌癥。本發(fā)明的另一個實施方案是藥物組合物，其包含作為活性成分的一種或多種式I的化合物以及藥用載體，用于治療結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經(jīng)細胞瘤、宮頸癌、腎癌或腎臟癌、白血病或淋巴瘤。本發(fā)明的另一個實施方案是根據(jù)式I的化合物用于制備相應(yīng)的抑制腫瘤生長的藥物組合物的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個實施方案是根據(jù)式I的化合物用于制備相應(yīng)的治療癌癥的藥物組合物的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物作為抗增殖劑的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個實施方案是一種或多種式I的化合物用于治療癌癥的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以其藥用鹽的形式存在。術(shù)語"藥用鹽"指保留式I的化合物的生物學(xué)效力和性質(zhì)的常規(guī)酸加成鹽，并且是從適合的非毒性有機或無機堿形成，或如果式I的化合物包含R1中的堿性基團，從有機或無機酸形成。堿加成鹽的實例包括來自鈉、鉀、銨、季銨氫氧化物(如，例如，氫氧化四甲銨)的那些，尤其是來自鈉的鹽。酸加成鹽的實例包括來自無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸的那些，和來自有機酸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、延胡索酸等的那些。將藥物化合物(即藥物)化學(xué)改性為鹽是藥物化學(xué)師公知的技術(shù)，以獲得化合物改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動性和溶解性。見，例如Stahl,P.H.,和Wermuth,G.(編輯)，HandbookofPharmaceuticalSalts(藥物鹽手冊)，VerlagHelveticaChimicaActa(VHCA)，ZUrich(2002)，或Bastin,R丄，等，OrganicProc.Res.Dev.4(2000)427-435。藥理學(xué)活性式I的化合物及其藥用鹽具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述化合物顯示抗增殖活性。因此，本發(fā)明的化合物有效用于治療和/或預(yù)防增殖性疾病如癌癥。本發(fā)明化合物作為抗增殖劑的活性通過下面的生物學(xué)測定得到證明.-在HCT116細胞中的CellTiter-Gl()TM測定CellTiter-Glo發(fā)光細胞存活性測定(普洛麥格(Promega))是一種基于量化存在的ATP來確定培養(yǎng)物中存活細胞數(shù)量的均相方法，所述ATP顯示代謝活性細胞的存在。將HCT116細胞(人結(jié)腸癌，ATCC-No.CC1-247)培養(yǎng)在含有GlutaMAXTMI(Invitrogen,目錄號61870-010),5%胎牛血清(FCS，西格瑪(Sigma)目錄號F4135(FBS));100單位/ml青霉素/100pg/ml鏈霉素(=來自Invitrogen的Pen/Strep，目錄號15140)的RPMI1640培養(yǎng)基中。對于該測定，將細胞接種在384孔板中的相同培養(yǎng)基中，.每孔1000個細胞。次日，將測試化合物以30pM到0.0015pM(10個濃度，1:3稀釋)的不同濃度加入。5天后，按照生產(chǎn)商(CdlTiter-GloTM發(fā)光細胞存活性測定，來自普洛麥格)的說明書進行CellTiter-Gl()TM測定。簡單地說，將細胞-板平衡到室溫約30分鐘，并且接著加入CdlTiter-GloTM試劑。將內(nèi)容物小心混合15分鐘以誘導(dǎo)細胞裂解。45分鐘后，在Victor2,(掃描多孔分光光度計(scanningmultiwellspectrophotometer),Wallac)中領(lǐng)糧發(fā)光信號。詳情第l天-培養(yǎng)基RPMI1640，其含有GlutaMAXI(Invitrogen,目錄號61870),5%FCS(西格瑪目錄號F4135),Pen/Strep(Invitrogen,目錄號15140).-HCT116(ATCC-No.CCl-247):在384孔平板的每孔中含有在60中的1000個細胞(Greiner781098,^Clear-板白色)-接種后，將板在37。C，5。/。C02溫育24小時第2天誘導(dǎo)(用化合物處理，10個濃度)為了獲得30^M的終濃度作為最高濃度，將3,5pl的10mM化合物貯液直接加入163pl培養(yǎng)基，接著進行下述稀釋方法的步驟e)。為了獲得次高濃度到最低濃度，根據(jù)下述方法(a-e)進行具有1:3稀釋步驟的連續(xù)稀釋a)對于次高濃度，將10|il的10mM的化合物貯液加入20pl二甲亞砜(DMSO)b)在該DMSO稀釋行中稀釋8x1:3(始終10pl加到20|ilDMSO)(得到9孔，濃度從3333，3juM到0.51pM)c)稀釋每個濃度1:47,6(3,5pl化合物稀釋到163pl培養(yǎng)基)e)加入10pl的每個濃度到細胞板中的60pl培養(yǎng)基中在每個孔中得到DMSO:0.3%的終濃度并且得到范圍在30pM到0.0015pM的10個終濃度的化合物-每種化合物一式三份地測定。-在37°C,5%C02溫育120小時(5天)分析-每孔加入30)ilCellTiter-GloTM試劑，-在室溫搖動15分鐘-在不搖動的情況下，在室溫再溫育45分鐘測量-Victor2掃描多孔分光光度計(Wallac)，發(fā)光模式(0.5秒/讀數(shù)，477nm)-使用非線性曲線擬合(XLfit軟件(ID商業(yè)解決方案有限公司(IDBusinessSolutionLtd.)，吉爾福德，薩里，UK))測定IC50關(guān)于所有的化合物，檢測到對HCT116細胞存活的顯著抑制，其由表1中的化合物所示例。結(jié)果表1<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物組合物的形式使用。所述藥物組合物可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑和混懸劑進行施用。然而，所述施用還可以通過直腸，例如以栓劑的形式施用或通過腸胃外，例如以注射液的形式進行施用。上述藥物組合物可以通過用藥用、無機或有機載體加工根據(jù)本發(fā)明的化合物來獲得。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，作為用于片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的適合的載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中，通常不需要使用載體。用于制備溶液和糖漿的適合的載體例如是水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適合的載體例如是天然或固化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物組合物可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、風(fēng)味劑，用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以包含其他有治療價值的物質(zhì)。藥物組合物例如包含下列各項a)片劑制劑(濕法制粒).-<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制備方法1.混合項目1，2，3和4并用純化的水成粒。2.在50。C干燥顆粒。3.將所述顆粒傳送通過適合的研磨機器。4.加入項目5并混合3分鐘；在適合的壓片機上壓片。b)膠囊制劑.-<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>制備方法1.在適合的混合器中混合項目1，2和3達30分鐘。2.加入項目4和5并混合3分鐘。3.填充到適合的膠囊中。提供下面的實施例以幫助理解本發(fā)明，本發(fā)明真實范圍在后附的權(quán)利要求中限定。應(yīng)當(dāng)理解可以在不背離本發(fā)明實質(zhì)的情況下對方法進行改變。實驗方法.-6-氯-吡啶-3-磺酰氯將亞硝酸鈉(3.45g，0.05mol)逐份加入6-氯-卩比啶-3-基胺(6.4g,0.05mol)在乙酸(56ml)和(濃)HCl(9.92ml)中的攪拌溶液中，同時維持溫度低于15°C。接著在5。C，將該溶液逐滴加入二氧化硫(17.2g,0.27mol)、氯化銅(II)(1.85g,0.011mol)和水(2.2ml)在乙酸(37ml)中的攪拌溶液中。容許將所述反應(yīng)混合物升溫到室溫并傾在冰水上，再攪拌15分鐘。將得到的沉淀物通過過濾收集，用水洗滌并且在真空爐中干燥過夜以得到6-氯-吡啶-3-磺酰氯(6.4lg,60.5%產(chǎn)率)；(400MHz;d6-DMSO)8.54(1H,d)，7.96(1H,dd),7.50(1H,d)。6-氯-吡啶-3-磺酰胺在-5。C，將6-氯-口比啶-3-磺酰氯(5.0g，0.024mol)溶解于氨在二噁烷(125mL)中的0.5M溶液。使所述混合物升溫到室溫并將所述混合物攪拌1小時。將所述混合物通過C鹽(cditef過濾，用二噁烷洗滌2次并在真空中濃縮以得到6-氯-吡啶-3-磺酰胺，其為灰白色固體，4.55g(98%收率)。LC@UV215nm;Rt1.05:100%,m/z(ES+):193/195(400MHz;d6-DMSO)8,79(1H,d),8.21(1H,dd)，7.75(1H,d)7.70(2H,brS)6-氯-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺將1,1，-羰二咪唑(4.22g,26mmol)加入2,4-二氯苯甲酸(4.73g，24.8mmol)在100ml二氯甲烷的溶液中，將混合物在室溫攪拌30分鐘，隨后回流30分鐘。接著，加入6-氯-妣啶-3-磺酰胺(5.00g，26mmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]H^—碳-7-烯(3.96g，26mmol)并將所述混合物在室溫攪拌過夜。在蒸發(fā)到干燥后，將所述殘余物用100ml乙酸乙酯吸收，并用1MHC1和1MNaOH洗滌，將所述有機相通過硫酸鈉進行干燥并在真空中濃縮。快速色譜法(Flashchromatography)(Si02,庚垸-乙酸乙酯梯度)產(chǎn)生作為白色固體的6.72g標(biāo)題化合物，m/z=365(ES+),363(ES-)。6-氯-吡啶-3-磺酸(l，l，3，3-四甲基-丁基)-酰胺將6-氯-吡啶-3-磺酰氯(148.0g,0.7mol)懸浮在1000ml無水二氯甲烷中并在45分鐘內(nèi)逐份將其加入在2800ml無水二氯甲垸中的1,1,3,3-四甲基丁胺(465ml2.8mol)和三乙胺(195ml，1.4mol)溶液中，保持溫度在-40。C到-30。C。在加入后，使混合物升溫到室溫并再攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用1MHC1(每次2000ml)洗滌3次和用水(每次1000ml)洗滌2次。將有機層通過硫酸鈉進行干燥并蒸發(fā)到干燥。將殘余物用異已垸研磨并濾去，在真空中在40。C迸行干燥從而產(chǎn)生卯g的標(biāo)題化合物。6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁萄-酰胺將2,6-二甲氧基苯基硼酸(1.0g，5.5mmol)，6-氯-吡啶-3-磺酸(1,1,3,3-四甲基-丁基)-酰胺(555mg,1.8mmol)和碳酸鉀(l.Og,7.3mmol)加入四(三苯膦)鈀(404mg,0,35mmol)在甲苯(12ml)和乙醇(6ml)的脫氣溶液中并在90°C在微波反應(yīng)器中加熱90分鐘。將混合物蒸發(fā)到干燥，懸浮在50甲醇中并過濾。將濾液蒸發(fā)到干燥并將所述殘余物通過快速色譜法(Si02,庚烷-乙酸乙酯梯度)進行純化從而回收639mg作為灰白色固體的標(biāo)題化合物，m/z=407(ES+),405(ES-)。6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰胺將三氟乙酸(3.6ml,47mmol)加入6-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸(1，1,3，3-四甲基-丁基)-酰胺(1.90g,4.7mmol)在40ml二氯甲垸的溶液中并在室溫攪拌(通過TLC監(jiān)測)。將混合物蒸發(fā)到干燥，吸收在10ml乙酸乙酯中并用碳酸氫鈉水溶液進行洗滌。將有機層蒸發(fā)到干燥并將所述殘余物通過快速色譜法(Si02,庚烷-乙酸乙酯梯度)進行純化從而回收作為灰白色固體的1.28g的標(biāo)題化合物，m/z=295(ES+)，293(ES-)。6-氯-5-甲基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺將NaH(2.0g，84.9mmol，60%在礦物油中的混懸液)加入THF(50ml)并攪拌15分鐘。在0°C，向該混懸液中加入6-氯-5-甲基-妣啶-3-磺酰胺(例如在US3,718,654中所述)(7.0g，33mmol)在THF(50ml)中的溶液，使反應(yīng)混合物加溫到室溫，并攪拌30分鐘。在0°C，向該混合物中加入2,4-二氯苯甲酰氯[2,4-二氯苯甲酸(9.73g,50.9mmol)，甲苯(200ml)和SOCl2(10ml,135mmol)的混合物回流3小時。將所述反應(yīng)混合物冷卻到室溫，濃縮并用無水THF(100ml)進行稀釋]，并在室溫攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物用飽和的NH4C1溶液(100ml)猝滅，濃縮并用乙酸乙酯提取。用飽和的NaHC03、鹽水洗滌合并的有機物，干燥，蒸發(fā)并通過結(jié)晶從甲醇中純化從而得到6.5g(51。/。)作為灰白色固體的7。iHNMR(400MHz，DMSO-d6):52.30(s，1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H)，7.46-7.49(m，2H)，8.12(s，1H)，8.56(s，1H).FIA-MS:(m/z379).最終產(chǎn)物鈉鹽或鉀鹽形成取決于合成路徑和后處理方法，即HPLC純化條件，在下面所述的最終產(chǎn)物(在實施例1-1到1-16中M乍為磺酰胺鉀鹽獲得(中性HPLC條件，例如水性洗脫劑是水(pH是7)/乙腈9:l并且有機洗脫劑是乙腈)或它們作為它們的鹽游離形式的磺酰胺獲得(路徑2，酸性HPLC條件，例如水性洗脫劑是具有0.2%乙酸的水并且有機洗脫劑是具有0.2%乙酸的乙腈)。使用下列方法，將這些獲得的磺酰胺或磺酰胺鉀鹽轉(zhuǎn)化為它們的鈉鹽將1當(dāng)量(例如1mmol)甲醇鈉(在甲醇中的25%溶液)加入磺酰胺(1當(dāng)量，例如lmmol)在四氫呋喃(例如，10ml)中的溶液，并將所述混合物在室溫攪拌1小時。在真空中去除四氫呋喃并將所述殘余物懸浮在二乙醚(例如50-100ml沖，并加熱到回流l小時，冷卻到室溫，過濾并干燥。實施例1-16-(2，6-二甲氧基苯萄-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺(及其鈉鹽).將2,6-二甲氧基苯基硼酸(286mg，1.6mmol)，6-氯-卩比啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺(190mg，0.5mmol)和碳酸鉀(290mg，2.1mmol)加入四(三苯膦)鈀(116mg,0.1mmol)在甲苯(3.3ml)和乙醇(1.7ml)的脫氣溶液中，并在微波反應(yīng)器中在90°C加熱達90分鐘。將所述混合物蒸發(fā)到干燥，懸浮在1.5ml的乙腈、水和甲醇的1:1:1混合物中，并過濾。將濾液蒸發(fā)到干燥并將殘余物通過快速色譜法(Si02,庚垸-乙酸乙酯梯度)進行純化從而得到133mg的作為淺色固體的標(biāo)題化合物，m/z=467(ES+)，465(ES-)。如上所述進行與在THF中的甲醇鈉的反應(yīng)從而得到相應(yīng)的鈉鹽。實施例1-26-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡據(jù)-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺及其鈉鹽將U，-羰二咪唑(60mg，0.4mmol)加入2-氯-4-氟苯甲酸(56mg,0.3mmol)在10ml二氯甲烷的溶液中，將所述混合物回流30分鐘。接著，加入6-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.3mmol)禾卩1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]H^—碳-7-烯(56mg，0.4mmol)并將所述混合物在室溫攪拌過夜。在蒸發(fā)到干燥后，將所述殘余物通過制備HPLC/MS(RP18,包含1%乙酸的甲醇-水-梯度)進行純化從而產(chǎn)生107mg的作為白色固體的標(biāo)題化合物，m/z=451(ES+),449(ES-)。如上所述進行與在THF中的甲醇鈉的反應(yīng)從而得到相應(yīng)的鈉鹽。實施例1-3到1-16使用適當(dāng)?shù)脑?，以分別與實施例1-1或l-2類似的方式制備下面的實施例<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>權(quán)利要求1.根據(jù)式I的化合物，式I其中R1是氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；R2是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；R3是氫或甲基；R4是烷氧基，烷基，烷硫基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，-S(O)2CH3或-NH-S(O)2CH3；R5是氫，烷氧基，烷基，鹵素，三氟甲基或三氟甲氧基；R6是氫，烷基或三氟甲基；及其所有藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氯，甲氧基或三氟甲基；且R2是氟或氯。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氯，甲氧基或三氟甲基；R2是氟或氯；R4是甲氧基，甲基，甲硫基，氯，三〗R5是氫，甲氧基，甲基或氟；且R6是氫，甲基或三氟甲基。甲氧基，-S(0)2CH3或甲基，-S(0)2CH3或-NH-S(0)2CH3;4.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其選自由下列各項組成的組6-(2-氯-苯基)-5-甲基-B比啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；6-(2-甲磺?；?苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2,6-二甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；鉀鹽；6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-卩比啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；鉀鹽;和6-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺。5.—種制備式I的化合物的方法，其中使式V的化合物，式V,其中R4,R5和R6具有以上關(guān)于權(quán)利要求1中的式I給出的含義，與式IV的化合物反應(yīng)，式iv，其中R、W和R3具有以上關(guān)于權(quán)利要求l中的式I給出的含義，從而得到式I的化合物其中r、rrrrs和r6具有以上關(guān)于權(quán)利要求l中的式i給出的含義。6.藥物組合物，其包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物和藥用載體。7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其用于治療癌癥。8.根據(jù)權(quán)利要求l-4的化合物用于制備相應(yīng)的藥物組合物的應(yīng)用，所述藥物組合物用于抑制腫瘤生長。9.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物用于抑制腫瘤生長的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明的目的是式(I)的化合物，它們的藥用鹽，對映異構(gòu)體形式，非對映異構(gòu)體和外消旋物，上述化合物的制備，包含它們的藥物以及它們的制備，以及上述化合物在控制或預(yù)防諸如癌癥的疾病中的應(yīng)用。文檔編號A61K31/435GK101675033SQ200880014520公開日2010年3月17日申請日期2008年5月14日優(yōu)先權(quán)日2007年5月16日發(fā)明者烏爾麗克·里夫,弗雷德里克·布魯克菲爾德,托馬斯·馮希爾施霍夫德特,沃爾夫?qū)ゑT德塞爾,洛塔爾·克林申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司