專利名稱：：具有slp受體調(diào)節(jié)活性的酞嗪及異喹啉衍生物的制作方法第l/22頁(yè)具有SLP受體調(diào)節(jié)活性的酞嚷及異喹啉衍生物本發(fā)明涉及新型雜環(huán)化合物、它們的制備、它們作為藥物的應(yīng)用以及包含它們的藥物。更具體而言，本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的式I的化合物(i)，其中R,和R5在每種情況下均具有相同的含義，為d-CV烷基、d-C6-烷氧基、Cl、Br或CF3;R2和R4在每種情況下均具有相同的含義，為氫、C,-CV烷基、Q-C6-烷氧基、F、Cl、Br或CF3;R3為氫、d-Cr烷氧基、F、Cl、CF3或任選地被單或雙取代的C廣CV烷基，所述烷基上的任選取代基獨(dú)立地選自閨素、硝基、氰基、甲?；?、d-CV烷基羰基、羥基、d-CV烷氧基、曱?；趸?、d-C4-烷基g氧基、C廣C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C廣Cr烷基M、甲?；z、Q-CV烷基羰基氨基和CVQ-烷氧基羰基氨基；R6為氫；任選地被單或雙取代的CrCs-烷基、C2-CV鏈烯基或C3-C7-環(huán)烷基，所述烷基、鏈烯基或環(huán)烷基上的任選取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、曱酰基、CrCr烷基羰基、羥基、CrCr烷氧基、甲?；趸廣CV烷基羰基氧基、C廣CV烷氧基皿氧基、氨基、d-C4-烷基氣基、帶有2個(gè)相同或不同的C廣Cr烷基部分的雙-(C廣Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、曱酰基氨基、C,-CV烷基羰基氨基和CrCV烷氧基羰基氨基；任選地被單或雙取代的雜芳基，所述雜芳基上的任選取代基獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、曱?；?、d-Cr烷基羰基、羥基、d-Q-烷氧基、d-C4-烷基、羥基-C,-C4-烷基、d-Cr烷氧基-C廣C4-烷基、甲酰基氧基、C廣CV烷基羰基氧基、HO-C一O)-、CrCV烷氧基羰基、CrCV烷氧基羰基氧基、、C,-Cr烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的C廣CV烷基部分的雙-(C廣C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌1^、嗎啉基、氨基-C廣C4-烷基、C廣CV烷基氨基-CrCV烷基、在其雙-(CrC4-烷基)^^部分中帶有2個(gè)相同或不同C廣C4-烷基部分的雙-(C廣Cr烷基)氨基-C廣C4-烷基、吡咯烷基-C廣CV烷基、哌"錄-d-Cr烷基、嗎啉基-d-Cr烷基、甲?；被?、C廣Cr烷基羰基氨基和CrCV烷氧基羰基氨基；雜芳基-d-CV烷基，其雜芳基部分任選地被單或雙取代，所述雜芳基上的任選取代基獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、甲?；廣Cr烷基羰基、羥基、C廣C4-烷氧基、d-CV烷基、羥基-d-Cr烷基、d-Cr烷氧基-d-C4-烷基、曱?；趸廣Cr烷基羰基氧基、HO-C(-O)-、d-CV烷氧基羰基、C,-CV烷氧基羰基氧基、氨基、d-C4-烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的C廣Cr烷基部分的雙-(Q-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、氨基-d-C4-烷基、d-C4-烷基氨基-d-C4-烷基、在其雙-(CrCr烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同d-CV烷基部分的雙-(c廣C4-烷基)^J^d-C4-烷基、吡咯烷基-c廣C4-烷基、哌^&-(:1-(:4-烷基、嗎啉基-C廣CV烷基、甲?；鵷t、C廣CV烷基羰基氨基和C廣Cr烷氧基羰基氨基；任選地被單或雙取代的苯基，所述苯基上的任選取代基獨(dú)立地選自氰基、甲?；?、C廣Cr烷基羰基、羥基、羥基-C廣C4-烷基、Q-Cr烷氧基、C廣Cr烷氧基-C,-C4-烷基、HO-C(-O)-、C廣Cr烷氧基羰基、曱酰基氧基、C廣Cr烷基羰基氧基、C廣Cr烷氧基羰基氧基、氨基、Q-CV烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同d-Cr烷基部分的雙-(d-Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌"錄、嗎啉基、氨基-C廣C4-烷基、C廣C4-烷基氨基-C廣C4-烷基、在其雙-(CVC4-烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同CrCr烷基部分的雙-(C廣C4-烷基)氨基-C廣C4-烷基、吡咯烷基-C廣C4-烷基、^^^-d-Cr烷基、嗎啉基-CVCr烷基和d-CV烷氧基羰基氨基；或任選地被單或雙取代的非芳香族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基上的任選取代基獨(dú)立地選自d-Cr烷基、羥基-Ci-Cr烷基、C廣Cr烷氧基-d-C4-烷基、氨基-C廣CV烷基、C廣CV烷基氨基-C廣CV烷基、在其雙-(C廣C4-烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C廣C4-烷基部分的雙-(C廣C4-烷基)氨基-C廣Cr烷基、吡咯烷基-Q-C4-烷基、哌"^-CrCr烷基、嗎啉基-d-C4-烷基、曱?；-Cr烷基羰基、甲酰基氧基、d-CV烷基羰基氧基、甲?；被虲,-CV烷基羰基氨基；R為氫；任選地被單或雙取代的C廣CV烷基、C2-Cr鏈烯基或C3-C7-環(huán)烷基，所述烷基、鏈烯基或環(huán)烷基上的任選取代基獨(dú)立地選自閨素、硝基、氰基、曱?；?、C廣CV烷基羰基、羥基、C廣Cr烷氧基、曱酰基氧基、C廣O烷基羰基氧基、d-CV烷氧基羰基氧基、氨基、C廣C4-烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的CrC4-烷基部分的雙-(d-Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、曱酰基氨基、d-C4-烷基羰基氨基和d-C4-烷氧基羰基氨基；任選地被單或雙取代的雜芳基，所述雜芳基上的任選取代基獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、甲?；?、d-CV烷基羰基、羥基、C,-CV烷氧基、C廣C4-烷基、羥基-C廣Cr烷基、C廣C4-烷氧基-C廣Cr烷基、甲?；趸廣O烷基羰基氧基、HO-C(-O)-、d-CV烷氧基羰基、CrCV烷氧基羰基氧基、氨基、C,-Cr烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的d-Cr烷基部分的雙-(C廣CV烷基)^^、吡咯烷基、哌口M、嗎啉基、氨基-C廣C4-烷基、Q-C4-烷基氨基-C，-C4-烷基、在其雙-(d-C4-烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C廣C4-烷基部分的雙-(C廣Cr烷基)氨基-d-C4-烷基、吡咯烷基-C廣C4-烷基、哌^-C廣Cr烷基、嗎啉基-C廣C4-烷基、甲?；被廣Cr烷基羰基氨基和CVCV烷氧基羰基氨基；雜芳基-C,-C4-烷基，其雜芳基部分任選地被單或雙取代，所述雜芳基上的任選取代基獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、甲?；廣Cr烷基M、羥基、C廣Cr烷氧基、C廣Q-烷基、羥基-C廣C4-烷基、C廣C4-烷氧基-CrCr烷基、甲?；趸?、C廣Cr烷基羰基氧基、HO-C(=0)-、C廣C4畫烷氧基羰基、C廣C4畫烷緣?mèng)驶趸?、氨基、C廣C4畫烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的C廣C4-烷基部分的雙-(d-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌^L&、嗎啉基、氨基-d-C4-烷基、C廣CV烷基氨基-C廣C4-烷基、在其雙-(CrCr烷基)^^部分中帶有2個(gè)相同或不同d-CV烷基部分的雙-(C廣Cr烷基)^J^C廣C4畫烷基、吡咯烷基-C廣C4-烷基、旅P紐-C廣C4-烷基、嗎啉基-C廣Cr烷基、甲?；被-Cr烷基羰基氨基和C廣Cr烷氧基羰基氨基；任選地被單或雙取代的苯基，所述苯基上的任選取代基獨(dú)立地選自氰基、曱酰基、d-Cr烷基羰基、羥基、幾基-C廣Cr烷基、C廣Cr烷氧基、C廣Cr烷氧基-CrC4-烷基、HO-C(K))-、C廣Cr烷氧基羰基、曱酰基氧基、C廣Cr烷基羰基氧基、C,-Cr烷氧基羰基氧基、氨基、C廣Cr烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同d-Cr烷基部分的雙-(C廣C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、氨基-d-C4-烷基、CrCV烷基氨基-CrC4-烷基、在其雙-(CrCr烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C廣C4-烷基部分的雙-(C廣C4-烷基)氨基-d-C4-烷基、吡咯烷基-C廣C4-烷基、哌^^-C廣C4-烷基、嗎啉基-CVC4-烷基和d-CV烷氧基羰基氨基；或任選地被單或雙取代的非芳香族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基上的任選取代基獨(dú)立地選自d-Cr烷基、羥基-d-CV烷基、C廣C4-烷氧基-C廣C4-烷基、氨基-C廣CV烷基、C,-C4-烷基氨基-C廣Cr烷基、在其雙-(Q-Cr烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同d-C4-烷基部分的雙-(C廣C4-烷基)氨基-CrC4-烷基、吡咯烷基-d-CV烷基、哌梵基-d-Cr烷基、嗎啉基-C廣CV烷基、甲?；?、C廣Cr烷基羰基、甲?；趸?、C廣C4-烷基羰基氧基、甲?；被虲,-Cr烷基羰基氨基；Rs為氫、C廣Cr烷基、C廣Cr烷氧基、F或Cl;且X為CH或N。例如，由于式I化合物中可能存在一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，相應(yīng)的式I化合物可能以純旋光體或旋光異構(gòu)體的混合物例如外消旋混合物的形明的一部分。式I化合物可以以游離形式或鹽形式存在，例如酸加成鹽形式的堿性化合物或與堿成鹽的酸性化合物。所有這些游離化合物和鹽均為本發(fā)明的一部分。式I化合物可以以互變異構(gòu)形式存在。所有這些互變異構(gòu)體均為本發(fā)明的一部分。面素指氟、溴、氯或碘。雜芳基是芳香族的5元或6元環(huán)，其中，1、2或3個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子，如呋喃基、p比咯基、噻汾基、噻唑基、異噻唑基、噍唑基、異噁唑基、歧溱基、嘧咬基或吡咬基，并且所述的環(huán)還可以稠合于苯環(huán)，如苯并噻唑基、苯并噁唑基或壹啉基。非芳香族雜環(huán)基是非芳香族5元或6元環(huán)，其中，1、2或3個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子，如吡咯啉基、吡咯烷基、四氫p夫喃基、四氫瘞汾基、哌1^^、哌喚基或嗎啉基。任何具有多于1個(gè)碳原子的非環(huán)狀含碳基團(tuán)或部分為直鏈或支鏈。除非另有說明，含碳的基團(tuán)、部分或分子含有1至8、優(yōu)選1至6、更優(yōu)選1至4、最優(yōu)選1至2個(gè)碳原子。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的式I化合物，其中(1)R，和Rs在每種情況下均具有相同的含義，為C廣CV烷基、d-CV烷氧基、Cl、Br或CF3;優(yōu)選d-C6-烷基；優(yōu)選乙基，或優(yōu)選甲基；(2)R2和Rt在每種情況下均具有相同的含義，為氫、d-C6-烷基、C廣CV烷氧基、F、Cl、Br或CF3;優(yōu)選氫；(3)R3為氫、C廣C4-烷氧基、F、C1、CF3或任選地被單或雙取代的C廣Cs-烷基，所迷烷基上的任選取代基獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、甲?；?、d-C4-烷基羰基、羥基、C廣C4-烷氧基、甲?；趸廣Cr烷基羰基氧基、C廣C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C廣CV烷基氨基、甲?；被?、C廣CV烷基羰基氨基和C廣CV烷氧基羰基M;優(yōu)選氫、F、Cl或CrCV烷基；優(yōu)選氫、F、Cl或d-Cr烷基；優(yōu)選氫、F、Cl或甲基；(4)R6為氫；任選地被單或雙取代的d畫Qr烷基、C2-Cr鏈烯基或C3-CV環(huán)烷基，所述烷基、鏈烯基或環(huán)烷基上的任選取代基獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、甲?；,-C4-烷基羰基、羥基、d-CV烷氧基、曱?；趸-CV烷基羰基氧基、Q-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、d-CV烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的d-Cr烷基部分的雙-(d-CV烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、曱?；被rCV烷基羰基氨基和CrCr烷氧基羰基氨基；任選地被單或雙取代的雜芳基，所述雜芳基上的任選取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、甲?；廣C4-烷基羰基、羥基、C廣Cr烷氧基、C廣Cr烷基、羥基-d-Cr烷基、d-Cr烷氧基-d-C4-烷基、曱?；趸-Cr烷基羰基氧基、HO-C(=0)-、d-C4-烷氧基羰基、Q-CV烷氧基羰基氧基、氨基、CrCr烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的CrC4-烷基部分的雙-(C廣C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、M-C，-Cr烷基、C,-C4-烷基氨基-d-C4-烷基、在其雙-(d-Q-烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C廣Cr烷基部分的雙-(C廣C4-烷基)氨基-C廣C4-烷基、吡咯烷基-C廣CV烷基、哌口^^-CrCr烷基、嗎啉基-Q-C4-烷基、曱?；被-CV烷基羰基氨基和C,-C4-烷氧基羰基氨基；雜芳基-d-CV烷基，其雜芳基部分任選地被單或雙取代，所述雜芳基上的任選取代基獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、甲?；?、d-0烷基羰基、羥基、d-CV烷氧基、d-cv烷基、羥基-d-Cr烷基、CrCr烷氧基-d-Cr烷基、曱?；趸?、d-Cr烷基羰基氧基、HO-C(-O)-、CrCV烷氧基羰基、CrO烷氧基羰基氧基、氨基、d-Cr烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的C,-C4-烷基部分的雙-(Q-Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、氨基-d-C4-烷基、d-C4-烷基氨基-d-C4-烷基、在其雙-(CrCr烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同d-Cr烷基部分的雙-((:1-<:4-烷基)氨基-(:1-(:4-烷基、吡咯烷基-<:廣(:4-烷基、哌1^-(:1-(:4-烷基、嗎啉基-C廣C4-烷基、曱酰基氨基、C廣Cr烷基羰基氨基和C廣C4-烷氧基.羰基氨基；任選地被單或雙取代的苯基，所述苯基上的任選取代基獨(dú)立地選自氰基、甲?；-Cr烷基羰基、羥基、羥基-Q-Cr烷基、C廣Cr烷氧基、C廣C4-烷氧基-CrCr烷基、HO-C(=0)-、C廣Cr烷氧基羰基、曱?；趸?、C,-Cr烷基羰基氧基、CrCV烷氧基羰基氧基、氨基、CrC4-烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的d-Cr烷基部分的雙-(C廣Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌17^、嗎啉基、^J^-C廣C4-烷基、C廣C4-烷基氨基-C廣Cr烷基、在其雙-(CrCr烷基)M部分中帶有2個(gè)相同或不同C,-CV烷基部分的雙-(c廣C4-烷基)氨基-c廣C4-烷基、吡咯烷基-c,-C4-烷基、p^^t^-d-cv烷基、嗎啉基-C廣C4-烷基和d-CV烷氧基羰基氨基；或任選地被單或雙取代的非芳香族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基上的任選取代基獨(dú)立地選自CVCr烷基、羥基-C廣Cr烷基、C廣C4-烷氧基-C廣C4畫烷基、氨基-C廣C4曙烷基、C廣Cr烷基氨基-CrCV烷基、在其雙-(CVCr烷基)^J^部分中帶有2個(gè)相同或不同d-C4-烷基部分的雙-(C廣C4-烷基)氨基-d-C4-烷基、吡咯烷基-C廣C4-烷基、哌"絲-CrC4-烷基、嗎啉基-C廣C4-烷基、甲酰基、C廣CV烷基羰基、曱?；趸?、d-CV烷基羰基氧基、甲?；鵐和d-CV烷基羰基氨基；優(yōu)選氫；或任選地被單或雙取代的d-Q-烷基，所述烷基上的任選取代基獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、甲?；?、CrCr烷基羰基、羥基、CrCV烷氧基、曱?；趸-CV烷基羰基氧基、C,-CV烷氧基羰基氧基、氨基、d-C4-烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的C廣C4-烷基部分的雙-(C廣CV烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、曱?；被?、d-C4-烷基羰基氨基和d-CV烷氧基羰基氨基；優(yōu)選氫；C廣CV烷基；或單或雙-羥基-C廣CV烷基；優(yōu)選氫；C廣CV烷基；或單-羥基-d-C4-烷基；(5)R7為氫，任選地被單或雙取代的C廣CV烷基、C2-Cr鏈烯基或C3-CV環(huán)烷基，所述烷基、鏈烯基或環(huán)烷基上的任選取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、甲?；?、Q-CV烷基羰基、羥基、Q-CV烷氧基、甲?；趸,-CV烷基羰基氧基、d-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、d-CV烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的C廣Cr烷基部分的雙-(d-CV烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、曱?；被?、CVCV烷基羰基氨基和d-Cr烷氧基羰基氨基；任選地被單或雙取代的雜芳基，所述雜芳基上的任選取代基獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、曱?；?、C廣Cr烷基羰基、羥基、d-C4-烷氧基、d-Cr烷基、羥基-d-Cr烷基、d-C4-烷氧基-C廣Cr烷基、甲酰基氧基、C廣Cr烷基羰基氧基、HO-C(=0)-、C廣Cr烷氧基羰基、C廣Cr垸氧基羰基氧基、、C,-Cr烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的d-CV烷基部分的雙-(C廣C4-烷基)^&、吡咯烷基、哌""、嗎啉基、氨基-c廣cv烷基、C,-Cr烷基氨基-CrC4-烷基、在其雙-(C,-Cr烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同d-Cr烷基部分的雙-(C廣C4-烷基)^J^Q-Cr烷基、吡咯烷基-C,-CV烷基、哌淀基-C,-Q-烷基、嗎啉基-C,-(:4-烷基、甲?；被?、C,-C4-烷基羰基氨基和C,-C4-烷氧基羰基氨基；雜芳基-Q-C4-烷基，其雜芳基部分任選地被單或雙取代，所述雜芳基上的任選取代基獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、甲酰基、d-CV烷基羰基、羥基、d-d-烷氧基、d-CV烷基、幾基-d-Cr烷基、C廣0烷氧基-d-C4-烷基、曱?；趸廣Cr烷基羰基氧基、HO-C(O)-、C廣C4-烷氧基羰基、d-CV烷氧基羰基氧基、氨基、d-Cr烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的d-C4-烷基部分的雙-(d-Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、M-d-C4-烷基、CrC4-烷基tt-d-C4-烷基、在其雙-(CVCV烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C,-C4-烷基部分的雙-(<:1-<:4-烷基>^-(:1-(:4-烷基、吡咯烷基-(:1-<:4-烷基、哌>!^-(:1-(:4-烷基、嗎啉基-d-CV烷基、甲酰基氨基、Q-C4-烷基羰基氨基和d-C4-烷氧基羰基氨基；任選地被單或雙取代的苯基，所述苯基上的任選取代基獨(dú)立地選自氰基、甲?；?、C廣C4-烷基羰基、羥基、羥基-C廣Cr烷基、C廣CV烷氧基、C廣Cr烷氧基-C廣Cr烷基、HO-C(二O)-、C廣Cr烷氧基羰基、曱?；趸廣Cr烷基羰基氧基、C廣CV烷氧基羰基氧基、氨基、d-O烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的d-C4-烷基部分的雙-(C廣Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌^^、嗎啉基、氨基-d-Q-烷基、C廣CV烷基氨基-C廣C4-烷基、在其雙-(CrCr烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C,-Cr烷基部分的雙-(C廣C4-烷基)氨基-C-C4-烷基、吡咯烷基-Cq-烷基、p底^^-C廣C4畫烷基、嗎啉基-C,-Cr烷基和CrQ-烷氧基羰基氨基；或任選地被單或雙取代的非芳香族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基上的任選取代基獨(dú)立地選自CrCr烷基、羥基-C廣CV烷基、C廣Cr烷氧基-C廣C4-烷基、氨基-C廣CV烷基、CrC4-烷基氨基-C廣Cr烷基、在其雙-(C廣CV烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C廣C4-烷基部分的雙-(C廣C4-烷基)^J-d-C4-烷基、吡咯烷基-C廣C4曙烷基、哌^^-d-Cr烷基、嗎啉基-C廣C4-烷基、甲?；?、C廣Cr烷基羰基、甲?；趸-CV烷基羰基氧基、曱?；被蚫-Cr烷基羰基氨基；優(yōu)選氫；(6)Rs為氫、C廣Cr烷基、C廣Cr烷氧基、F或Cl;優(yōu)選氫；(7)X為CH或N;優(yōu)選N。所述優(yōu)選的實(shí)施方案(1)至(7)是獨(dú)立地、共同地或者在任何組合或亞組合中優(yōu)選的。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種或多種如下文實(shí)施例中所述的游離形式或鹽形式的式I化合物。此外，本發(fā)明還涉及用于制備游離形式或鹽形式的式I化合物的方法，所述方法包括如下步驟a)為制備其中X為N的式I化合物，將游離形式或鹽形式的式II化合物與游離形式或鹽形式的式III化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中，R，、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rs如對(duì)式I所定義，且L，是離去基團(tuán)，或者H,N—NH，b)將游離形式或鹽形式的式IV化合物與游離形式或鹽形式的式V化合物反應(yīng)，(iv)'其中，R6、R7、Rs和X如對(duì)式I所定義，"是離去基團(tuán)R，(V>，其中，R"R2、R3、R4和Rs如對(duì)式I所定義，或者c)為制備式I化合物，其中X是CH，R6是式(R6a)(R6b)(H)C(Ia)的基團(tuán)，且所述式la基團(tuán)選自經(jīng)由攜帶至少一個(gè)氫原子的碳原子鍵合于攜帶R6的環(huán)碳原子的那些R6基團(tuán)，使游離形式或鹽形式的式VI化合物進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合，(vi)，其中，R,、R2、R3、R4、R5、R7和Rs如對(duì)式I所定義，R6a和R^如對(duì)式Ia所定義，且L3是離去基團(tuán)，在各情況下，任選的后續(xù)步驟為所得化合物的還原反應(yīng)、氧化反應(yīng)或其他官能團(tuán)反應(yīng)，和/或任何任選地存在的保護(hù)基團(tuán)的裂解反應(yīng)；所述方法還包括回收由此獲得的游離形式或鹽形式的式I化合物的步驟。離去基團(tuán)L!、L2或L3例如是鹵素，如F、Cl或Br，羥基或Q-CV烷氧基如曱氧基。所述反應(yīng)可通過常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)，例如實(shí)施例中所描述。進(jìn)行。可通過已知方法將游離化合物制備成鹽，反之亦然。式i化合物還能通過其它常規(guī)方法制備，這些方法是本發(fā)明的其他方面，例如如實(shí)施例中所述的方法。式ii、ni、iv、v和vi的起始材料為已知材料或者可通過常規(guī)方法從已知化合物起始來制備，例如如實(shí)施例中所述。在下文通常稱為"本發(fā)明的活性劑"的游離形式或可藥用鹽形式的式i化合物在體外或體內(nèi)試驗(yàn)中顯示出重要的藥理學(xué)性質(zhì)，且因此可用作藥物。例如，本發(fā)明的活性劑是鞘氨醇-l-磷酸酯(SlP)受體的調(diào)節(jié)劑。S1P是一種具有生物活性的鞘脂類代謝物。它由造血細(xì)胞分泌，儲(chǔ)存于并且釋放自活化的血小板。S1P作為G蛋白偶聯(lián)受體(S1P受體)家族的激動(dòng)劑發(fā)揮調(diào)節(jié)(尤其是)血小板聚集以及細(xì)胞增殖、形態(tài)學(xué)、分化、趨化性、存活、遷移和活動(dòng)的作用。已確認(rèn)了5種S1P受體亞型，分別為S1P!、S1P2、S1P3、SlP4和SlPs受體。S1P,受體例如可調(diào)節(jié)T細(xì)胞運(yùn)輸，S1P,和S1P3受體的配體誘導(dǎo)活化例如可促進(jìn)血管發(fā)生及趨化作用。S1P2受體的激動(dòng)例如可促進(jìn)神經(jīng)突收縮和抑制趨化作用。S1P4受體局限在造血細(xì)胞及組織。SlPs受體主要是神經(jīng)元受體，例如其在少突膠質(zhì)細(xì)胞及其前體細(xì)胞中表達(dá)，而某些在淋巴組織和NK細(xì)胞中表達(dá)，且參與例如DNA的合成、胂瘤細(xì)胞的增殖和遷移以及將NK細(xì)胞動(dòng)員至存在炎癥的器官。S1P刺激血管生長(zhǎng)和分化，但也表現(xiàn)出心血管效應(yīng)，例如降低的心率和血壓，這限制了其治療效用，并且據(jù)才艮道這與其在所有的5種SIP受體亞型上的強(qiáng)的激動(dòng)劑活性有關(guān)。因此，需要例如帶來更少治療不利效果的另外的S1P受體調(diào)節(jié)劑。意外的是，本發(fā)明的活性劑作為S1P受體的改善調(diào)節(jié)劑，有很好的效果，其具有例如需要的激動(dòng)選擇性，即對(duì)一種或幾種S1P受體亞型的作用超過一種或幾種其他的S1P受體亞型。例如，本發(fā)明的活性劑可以是對(duì)一種S1P受體亞型的選擇性強(qiáng)的激動(dòng)劑，而對(duì)其他S1P受體亞型具有例如拮抗、反向激動(dòng)、無調(diào)節(jié)或僅有弱激動(dòng)特性的調(diào)節(jié)作用。因此，本發(fā)明的活性劑可用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的狀況、疾病或障礙。本發(fā)明的活性劑的S1P受體調(diào)節(jié)性質(zhì)可以在例如下文所述的試驗(yàn)中得到評(píng)價(jià)。試驗(yàn)1:35S-GTPyS結(jié)合分析分別在人SlPj、S1P2、S1P3、S1P4和SlPs受體亞型上測(cè)試本法活性劑的SIP受體調(diào)節(jié)性質(zhì)。通過對(duì)化合物誘導(dǎo)的與由穩(wěn)定表達(dá)適宜的SIP受體亞型的轉(zhuǎn)染的異源性細(xì)胞制得的膜蛋白結(jié)合的35S-GTPYS進(jìn)行定量來對(duì)功能受體活化進(jìn)行評(píng)價(jià)。使用CHO細(xì)胞(CHO-Kl，中國(guó)倉(cāng)鼠，ATCC編號(hào)CCL61)[也可4吏用RH7777細(xì)胞(大鼠Morris肝細(xì)月包瘤，ATCC編號(hào)CRL1601)1。這種膜蛋白由表達(dá)適宜SIP受體亞型的野生型細(xì)胞和不同細(xì)胞克隆而制得。使用的分析技術(shù)是SPA(閃爍親近測(cè)定法)。將測(cè)試化合物的DMSO溶液系列稀釋，然后加入到SPA-小珠(Amersham-Pharmacia)固定的表達(dá)SIP受體的膜蛋白(10-20照/孔)中，其中存在50mMHEPES、100mMNaCl、10mMMgCl2、10juMGDP、0.1%去脂BSA和0.2nM35S-GTPyS(1200Ci/mmol)(pH7.4)。在室溫下在96孔微量滴定板中培養(yǎng)120分鐘后，通過離心分離出未結(jié)合35S-GTPyS。通過TOPcount讀板器(Packard)對(duì)通過膜結(jié)合的35S-GTPyS觸發(fā)的SPA小珠的發(fā)光進(jìn)行定量。為了評(píng)價(jià)SIP受體調(diào)節(jié)作用，與基線相比的刺激作用(％)用化合物存在時(shí)的結(jié)合數(shù)值除以配體不存在時(shí)的結(jié)合數(shù)值，然后再乘以100來計(jì)算。使用非線性回歸曲線擬合程序繪制劑量反應(yīng)曲線，EC5()定義為得到其最大刺激量50。/。所需的化合物濃度。優(yōu)選地是，本發(fā)明的活性劑在該試驗(yàn)中的EC50值為IO，OOOnM或更少?；衔飳?duì)S1P受體亞型的選擇性通過測(cè)定對(duì)于每一種不同S1P受體亞型而言使用每種不同膜蛋白、在化合物存在時(shí)35S-GTPyS結(jié)合的水平來確定。試驗(yàn)l的結(jié)果表明，例如，對(duì)實(shí)施例4中所描述的本發(fā)明的活性劑而言，對(duì)受體亞型S1P,為2，063nM(58%效用)，對(duì)S1P2和S1P3>10，000nM，對(duì)S1P4為929nM(74。/。效用)且對(duì)SlPs為117nM(80。/。效用)，對(duì)在實(shí)施例8中所描述的本發(fā)明的活性劑而言，對(duì)受體亞型S1P!為1，262nM(73%效用)，對(duì)s1p2、SlP3和SlP4〉10，000nM且對(duì)SlPs為27nM(81。/。效用)。試驗(yàn)2:FLIPR分析將表達(dá)需要的S1P受體亞型的CHO(CHO-Kl,中國(guó)倉(cāng)鼠，ATCC編號(hào)CCL61)或RH7777(大鼠Morris肝細(xì)胞瘤，ATCC編號(hào)CRL1601)細(xì)胞置入含培養(yǎng)基CHO細(xì)胞RPMI1640培養(yǎng)基(Gibco，Invitrogen公司)、10y。FBS(熱滅活，Gibco)、50pg/ml慶大霉素(50mg/ml，Gibco)或IO，OOO單位/ml青霉素及10mg/ml鏈霉素；RH7777細(xì)胞DMEM(Gibco)、10%FBS(熱滅活，Gibco)、50fig/ml慶大霉素(50mg/ml，Gibco)j的黑色Costar培養(yǎng)板(分別為96或384孔，50，000或12，500細(xì)胞)中，并且在37。CC02培養(yǎng)箱中孵育20到24小時(shí)。對(duì)于RH7777細(xì)胞，培養(yǎng)板上涂覆有多聚-D-賴氨酸。去除培養(yǎng)基后，將細(xì)胞在37。C的條件下、在包含2nMFluo4AM(MolecularProbes,編號(hào)F-1241;在DMSO中的1mg/ml儲(chǔ)備液)和5mM丙磺舒的HBSS培養(yǎng)基中醉育1小時(shí)，然后用HBSS緩沖液和2.5mM丙磺舒沖洗，并覆蓋同樣的培養(yǎng)基(96孔板75pl，384孔板50pl)。將培養(yǎng)板轉(zhuǎn)移至FLIPR。在40秒的基線測(cè)量后，加入在HBSS中的測(cè)試化合物，以2秒的間隔測(cè)定熒光，持續(xù)3到5分鐘。為了獲得高質(zhì)量的信號(hào)，在加入測(cè)試化合物之前將表達(dá)S1P受體亞型的CHO細(xì)胞用10|iMATP預(yù)孵育20至30分鐘。這些細(xì)胞也可用50ng/ml百日咳毒素(Sigma，編號(hào)P2980)預(yù)處理5小時(shí)。在測(cè)定前20至40分鐘，將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋方文的阻斷劑2-APB(Calbiochem，編號(hào)100065)直接加入(50或150iuM)至細(xì)胞培養(yǎng)基中。EC50的計(jì)算通過4吏用非線性回歸曲線擬合程序完成，例如如Origin7RS2軟件包(()riginLabCorporation)中所提供的程序。試驗(yàn)3:多發(fā)性硬化模型嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性自身免疫腦脊髓炎(EAE討莫型可用作多發(fā)性硬化才莫型，例如慢性漸進(jìn)性EAE的SJL/J小鼠模型。在第0天，通過在其脅腹皮下注射200jil接種物免疫雌性SJL/J小鼠，所述接種物包含500!ig在完全弗氏佐劑中被乳化的牛髓磷脂堿蛋白(MBP)。在第9天，這些小鼠接受了第二次MBP注射，另外進(jìn)行了一次靜脈內(nèi)佐劑注射，所述注射物由200ng百日咳巴爾通氏體(B.pertussis)毒素組成。在第11天，進(jìn)行最后的百日咳巴爾通氏體注射。多數(shù)MBP免疫鼠在第21天前出現(xiàn)嚴(yán)重的EAE發(fā)作。其后在約第25天開始進(jìn)入恢復(fù)階段，在此階段小鼠持續(xù)無癥狀約20天。在第45至47天前，大約50。/。的小鼠ii^此病的漸進(jìn)期。使用測(cè)試化合物的治療從第21天此疾病已完全建立時(shí)開始，并持續(xù)至第70天。將重組小鼠干擾素|3(Calbiochem/Biosciences)溶于鹽水中，并一周3次通過W^內(nèi)注射給藥。此測(cè)試化合物通過管飼法一周施用5次。介質(zhì)對(duì)照組的小鼠為MBP-免疫的并且給予的是水。每一個(gè)實(shí)驗(yàn)組包括10只小鼠，每天檢查其臨床EAE癥狀，采用從0到3的分?jǐn)?shù)評(píng)價(jià)。發(fā)病率及EAE的出現(xiàn)也記錄在案。將治療開始后出現(xiàn)的疾病相關(guān)的死亡記錄為最高分3。在此模型中，當(dāng)施用劑量為約1至約100mg/kg的測(cè)試化合物時(shí)，開始顯現(xiàn)出有利的效果。因?yàn)槠銼1P受體調(diào)節(jié)活性，本發(fā)明的活性劑可用于例如治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的多種精神病學(xué)的、精神病的、神經(jīng)病學(xué)的、自身免疫性的、免疫調(diào)節(jié)的或炎癥性的狀況、障礙或疾?。挥糜谝浦仓?，例如用于抑制急性或慢性移植排斥反應(yīng)；或者作為化學(xué)療法方案的一部分以治療癌癥或腫瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、'淋巴瘤或白血病。所述精神病學(xué)的、精神病的、神經(jīng)病學(xué)的狀況、障礙或疾病包括例如焦慮癥，如有或無廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥，無恐慌癥病史的廣場(chǎng)恐怖癥，對(duì)動(dòng)物或其它特定事物的恐怖癥，包括社交恐怖癥，社交焦慮癥，強(qiáng)迫癥，應(yīng)激障礙，包括創(chuàng)傷后或急性應(yīng)激障礙，或廣泛性或物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥；神經(jīng)癥；發(fā)作性疾病(seizures);癲癇，尤其是部分性癲癇發(fā)作，單純性、復(fù)雜性或部分發(fā)作進(jìn)展為二次全身性發(fā)作或全身性發(fā)作[失神型(典型或非典型)、肌痙攣、陣攣性、強(qiáng)直性、強(qiáng)直-陣攣性或無張力性癲癇發(fā)作];驚厥；偏頭疼；情感障礙，包括抑郁癥或雙相性精神障礙，例如單發(fā)型或反復(fù)重性抑郁癥，重性抑郁癥，心境障礙，精神抑郁癥，抑郁癥NOS,雙向I或雙向II躁狂性精神病或循環(huán)性情感障礙；精神性疾病，包括精神分裂癥；腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)變性；急性、創(chuàng)傷性或慢性變性和/或神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病變，如帕金森病，唐氏綜合征，老年性癡呆，認(rèn)知障礙，阿爾茨海默病，亨廷頓舞蹈病，肌萎縮側(cè)索硬化，視神經(jīng)脊髓炎，急性播散性腦脊髓炎，變應(yīng)性腦脊髓炎，胼胝體進(jìn)行性變性，進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病，感染后腦炎，橋腦中央髓鞘溶解癥，腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，克拉伯病，異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，亞歷山大病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)海綿狀變性，科凱恩綜合征，佩利措伊斯-梅茨巴赫病，脂肪軟骨營(yíng)養(yǎng)不良，絡(luò)氏綜合征，脊髓損傷，橫貫性脊髓炎，吉-巴綜合征，苯丙酮尿癥，植烷酸貯積癥，進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮癥，戈謝病，多發(fā)性硬化癥，脆性X染色體綜合征或病灶脫髓鞘疾??；注意力障礙，如注意缺陷多動(dòng)癥；圖雷特氏病；言語障礙，包括口吃；晝夜節(jié)律障礙，如受時(shí)差或輪班影響的個(gè)體中的障礙；疼痛或傷害感受；癢；嘔吐，包括急性、延遲或預(yù)期的嘔吐，如化療或放療所致的嘔吐，暈動(dòng)病或術(shù)后惡心或嘔吐；飲食失調(diào)，包括神經(jīng)性厭食癥或神經(jīng)性貪食癥；經(jīng)前期綜合征；肌肉痙攣或強(qiáng)直，如截癱患者；聽力障礙，如耳鳴或年齡相關(guān)性聽力障礙；尿失禁；或物質(zhì)相關(guān)疾患，包括物質(zhì)濫用或依賴，包括的物質(zhì)如酒精，戒斷性病癥。本發(fā)明的活性劑還可用于增強(qiáng)認(rèn)知，例如，用于有癡呆狀況如阿爾茲海默病的患者；或作為麻醉或小操作如包括胃鏡在內(nèi)的內(nèi)窺鏡檢查的術(shù)前用藥。所述自身免疫、免疫調(diào)節(jié)或炎癥性狀況、障礙或疾病包括，例如，結(jié)節(jié)病，纖維性肺病，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，呼吸道阻塞性疾病，包括如哞喘，內(nèi)源性哞喘，外源性哮喘，塵埃性哮喘，慢性哮喘，頑固性津喘，晚期哞喘，氣道高反應(yīng)，支氣管炎，支氣管哞喘或小兒哮喘，變應(yīng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，腎病綜合征性狼瘡，橋本甲狀腺炎，重癥肌無力，I型糖尿病及其并發(fā)癥，II型成人型糖尿病，葡萄膜炎，腎病綜合征，類固醇依賴型腎病，類固醇抵抗型腎病，掌跖膿皰病，腎小球腎炎，銀屑癬，銀屑病關(guān)節(jié)炎，特應(yīng)性濕滲，特應(yīng)性皮炎，接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苔痺，天皰瘡，大皰性類天皰瘡，大皰性表皮松解，蕁麻滲，血管性水腫，血管炎，紅腫，皮膚嗜酸性細(xì)胞增多，痤瘡，斑禿，嗜酸細(xì)胞性筋膜炎，動(dòng)脈粥樣硬化，結(jié)膜炎，角膜結(jié)膜炎，角膜炎，春季結(jié)膜炎，白塞病相關(guān)性葡萄膜炎，皰疹性角膜炎，圓錐形角膜，角膜上皮營(yíng)養(yǎng)不良，角膜白斑，眼天皰瘡，莫倫潰瘍，鞏膜炎，格雷夫斯眼病，重型眼內(nèi)炎癥，粘膜或血管炎癥，如白三烯B4-介導(dǎo)的疾病，胃潰瘍，缺血性疾病或血栓形成造成的血管損害，缺血性腸疾病，炎性腸病，克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，壞死性小腸結(jié)腸炎，腎臟疾病，如間質(zhì)性腎炎，古德帕斯丘綜合征，溶血性尿毒癥綜合征或糖尿病腎病，選自多發(fā)性肌炎、梅尼埃病和神經(jīng)根病的神經(jīng)疾病，膠原疾病，硬皮病，韋格納肉芽腫病，舍格倫綜合征，慢性自身免疫性肝疾病，例如自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化或硬化性膽管炎，肝部分切除，急性肝壞死，例如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的急性肝壞死，乙型病毒性肝炎，非甲/非乙型肝炎及肝硬化，暴發(fā)性肝炎，膿皰性銀屑病，白塞病，慢性活動(dòng)性肝炎，伊文思綜合征，花粉熱，特發(fā)性甲狀旁腺功能減退，艾迪生病，自身免疫性萎縮性胃炎，狼瘠樣肝炎，腎小管間質(zhì)腎炎，膜性腎炎或風(fēng)濕熱。對(duì)于以上適應(yīng)癥，適宜劑量根據(jù)下述因素而變化，例如，使用的化合物、宿主、施用的模式、狀況、障礙或疾病的特性和嚴(yán)重程度或者需要的效果。一般來說，在動(dòng)物中在約0.1至約100、優(yōu)選約1至約50mg/kg動(dòng)物體重的日劑量提示可獲得滿意效果。在較大型的動(dòng)物、例如人中，提示的日劑量在約0,5至約2000、優(yōu)選約2至約200mg本發(fā)明的活性劑的范圍內(nèi)，例如，以分劑量最多每日4次或以持續(xù)釋放劑型方便地施用。本發(fā)明的活性劑可以經(jīng)任何常規(guī)途徑施用，特別是腸內(nèi)途徑，優(yōu)選口服，例如以片劑或膠嚢劑形式；或胃腸外途徑，例如以注射用溶液劑或混懸劑的形式；局部施用，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑、霜?jiǎng)┬问交蛞员菄婌F劑或栓劑的形式。依據(jù)以上所述，另一方面，本發(fā)明涉及用作藥物的本發(fā)明的活性劑，例如，用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的狀況、疾病或障礙。在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑作為藥物中的活性成分的應(yīng)用，例如，用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的狀況、疾病或障礙。在另一方面，本發(fā)明涉及包含作為活性成分的本發(fā)明的活性劑以及至少一種藥物栽體或稀釋劑的藥物組合物。所述組合物可以由常規(guī)方法制備，例如通過混合其各成分來制備。單位劑型包含例如約0.1至約1000、優(yōu)選約1至約500mg的本發(fā)明活性劑。本發(fā)明的活性劑可以單獨(dú)作為活性成分施用或作為與至少一種其他藥用有效的活性成分的組合來施用，例如用于治療或預(yù)防上文所提及的其中調(diào)節(jié)S1P發(fā)揮作用的精神病學(xué)的、精神病的、神經(jīng)病學(xué)的、自身免疫性的、免疫調(diào)節(jié)的或炎癥性的狀況、障礙或疾??；用于移植中，例如用于抑制急性或慢性移植排斥反應(yīng)；或者作為化學(xué)療法方案的一部分以治療癌癥或肺瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤或白血病。所述藥物組合可以是單位劑型形式，其中，每個(gè)單位劑量包含預(yù)定量的至少2種活性成分以及至少一種藥物載體或稀釋劑。或者，所述組合可以是單獨(dú)地包含至少兩種活性成分的包裝的形式，例如，適用于相伴的或單獨(dú)的施用所述兩種活性成分的包裝或分樣裝置，其中這些活性成分是單獨(dú)排布的。在另一方面，本發(fā)明涉及所述藥物組合。例如，本發(fā)明的活性劑可與如下成分組合使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢菌素、子嚢霉素或其免疫抑制性類似物或衍生物，例如環(huán)孢菌素A、ISA-Tx247、FK-506、ABT-281或ASM畫981;抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或雷帕霉素的類似物(rapalogue)，例如AP23464、AP23573、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus7或biolimus9;皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；石克哇嘌呤；甲氨蝶呤；S1P受體調(diào)節(jié)劑，例如FTY720或其類似物；來氟米特或其類似物；咪唑立賓；麥考酚酸或其鹽，如鈉鹽；麥考酚酸莫酯；15-脫氧精胍菌素或其類似物；PKC抑制劑，例如在WO-02/38561或WO-03/82859所公開的化合物；免疫抑制單克隆抗體，例如白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CDlla/CD18、CD25、CD27、CD40、CD45、CD58、CD137、CD150(SLAM)、B7、ICOS、0X40、4-1BB或其配體，例如CD154;或其他免疫調(diào)節(jié)性化合物，例如具有至少一部分CTLA4的胞外域的重組結(jié)合分子或其突變體，例如與非-CTLA4蛋白序列連接的至少一部分CTLA4的胞外域的部分或其突變體，例如CTLA4Ig(ATCC68629)或其突變體，例如LEA29Y，或另外的粘附分子抑制劑，例如單克隆抗體或低分子量抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、選擇蛋白拮抗劑或VLA-4拮抗劑。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑在制備用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的狀況、疾病或障礙的藥物中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防需要所述治療的個(gè)體中的調(diào)節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的狀況、疾病或障礙的方法，所述方法包括向所述個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明的活性劑。下列實(shí)施例非限制性地闡述本發(fā)明。實(shí)施例縮寫DCM二氯甲烷DMF二甲基曱酰胺ES1電噴霧離子化Et()H乙醇<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>HPLC的常規(guī)信息系統(tǒng)Gilson331泵，裝配GilsonUV/VIS152檢測(cè)器及FinniganAQA質(zhì)譜儀(ESI);50nL定量環(huán)的進(jìn)樣閥柱尺寸50x4.6mm柱型號(hào)WatersXTerraMSC183.5Jim洗脫液A)水+0.05體積％TFAB)乙腈+0.05體積％TFA梯度從5%至卯％B實(shí)施例1:4-甲基-8-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-2H-酞溱-l-酮a)2-溴-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酸在0。C，將正丁基鋰(24mL,1.6M，在己烷中)加入二異丙基胺(5.45mL,38.4mmol)在THF(15mL)中的溶液中。在0。C攪拌此混合物15分鐘，然后降溫至-78。C，在此溫度下加入2，4，6-三甲基苯胺(3.77mL，26.85mmol)。攪拌10分鐘后，在-78。C條件下加入在THF(10mL)中的2-溴-6-氟-苯曱酸(2.8g，12.78mmol)。使此反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并將其攪拌過夜，濃縮，用10%HC1水溶液酸化至pH1,再用乙酸乙酯萃取。有枳湘經(jīng)Na2S04干燥，然后在真空下蒸發(fā)。使用己烷研磨殘余物，濾出固體，在真空下千燥，得到呈褐色固體狀的2-溴-6-(2，4，6-三曱基-苯基M)-苯甲酸。ESI畫MS:334.3[M+H+;rt=6.01min。b)2-溴-6-(2，4,6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酸甲酯在0。C，將三曱基硅烷基重氮甲烷(26.0mL，52mmol)滴加到2-溴-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯甲酸(22.0g,43.4mmol)在曱醇(25mL)和THF(83mL)中的溶液中。將所述混合物在25。C攪拌18小時(shí)。然后加入乙酸(3.9mL)，將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)。用己烷至己烷/乙酸乙酯8:2作為洗脫液經(jīng)快速色譜純化殘余物，得到黃色油狀的2-溴-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯曱酸甲酯。ESI-MS:348.M+H+;rt=6.81min。c)2-乙?；?6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酸曱酯將2-溴-6-(2,4，6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酸甲酯(14.0g，40.2mmol)、三丁基(l-乙氧基乙烯基)錫(20.4mL,60.4mmol)和四(三苯基膦)鈀(2.3g，2.0mmol)加入至在烘干燒瓶中的二噁烷(l卯mL)中。使用隔膜封閉此燒瓶，并將該混合物在85。C攪拌過夜，然后使用乙酸乙酯稀釋，使用飽和碳酸氫鹽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S()4干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶解于THF(200mL)。加入INHC1(60mL),攪拌該混合物18小時(shí)。在真空下移除溶劑，用己烷至己烷/乙酸乙酯8:2作為洗脫液經(jīng)快速色鐠純化粗品，得到黃色殘余物。向其中加入乙酸乙酯。濾出黃色固體并將其干燥，得到橙色油狀的2-乙?；?6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯曱酸曱酯。ES1畫MS:312.M+H+;rt=6.31min。d)4-甲基-8-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-2H-酞嗪-l-酮將單水合肼(1.87mL,38.5mmol)加入2-乙?；?6-(2，4,6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酸甲酯(6.0g,19.3mmol)在乙醇(110mL)中的溶液中。將混合物在95。C攪拌18小時(shí)，然后冷卻至室溫。濾出沉淀的固體，將其干燥并從Et()H中重結(jié)晶，得到米黃色固體狀的4-曱基-8-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-2H-酞嗪-l-酮。ESI-MS:294.2[M+H+;rt=5.92min。實(shí)施例2:4-曱基-8-(2,4，6-三曱基-苯基氨基)-2H-異會(huì)啉-l-酮a)N-烯丙基-2-溴-6-(2，4，6-三曱基-苯基M)-苯曱酰胺將2-溴-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酸(0.30g，0.90mol)溶解于DMF(9mL)。加入HATU(0.614g，1.61mmol)，并在室溫下攪拌該棕色混合物3天。然后加入烯丙胺(0.69mL,9mmol)，并在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。加入乙酸乙酯和2NNaOH。分離出有才幾層后，用水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，并進(jìn)行濃縮。用己烷至己烷/乙酸乙酯6:4作為洗脫液經(jīng)快速色譜純化殘余物，得到橙色粗品。向其中加入己烷，并濾出沉淀物，用己烷洗滌并干燥，得到白色固體狀的N-烯丙基-2-溴-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯曱酰胺。ESI-MS:373.3[M+H]+;rt=6.16min。b)4-甲基-8-(2，4,6-三甲基-苯基氨基)-2H-異奮啉-l-酮將N-烯丙基-2-溴-6-(2，4,6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酰胺(0.074g,0.20mmol)、Pd(OAc)2(0.0023g,0.01mmol)、三環(huán)己基膦(0.0057g，0.02mmol)和N，N-二環(huán)己基甲胺(O.nmL，0.85mmol)置于干燥燒瓶中。加入二甲基乙酰胺(2mL)，并在80。C、氮?dú)夥障?，攪拌此黃色混合物過夜。蒸發(fā)溶劑后，用己烷至己烷/乙酸乙酯6:4作為洗脫液經(jīng)快速色i普純化殘余物，得到淡黃色粗品。向其中加入己烷，并濾出沉淀物，用己烷洗滌，并進(jìn)行干燥，得到黃色固體狀的4-甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基氨基)-2H-異奮啉-l-酮。ESI-MS:293.3[M+H]+;rt=6.41min。實(shí)施例3:8-(2,6-二甲基-苯基氨基)-2H-異奮啉-l-酮將2，6-二曱基苯胺(681nL，5.18mmol)、8-溴-2H-異會(huì)啉-l-酮(0.20g，0.89mmol)，K2C03(0.136g，0.98mmol)和Cu(0.68mg，0.01mmol)的混合物在135。C下攪拌18小時(shí)，用2NHCl酸化至pH0并攪拌15分鐘，同時(shí)冷卻至室溫。濾出固體，用0.5NHC1洗滌，并進(jìn)行干燥，得到棕色粗品，然后用DCM至DCM/甲醇90:10作為洗脫液經(jīng)快速色譜純化所述粗品，得到灰白色固體狀的8-(2，6-二曱基-苯基氨基)JH-異奮啉-l-酮。ESI-MS:265.3[M+H+;rt=5.78min。實(shí)施例4至10:實(shí)施例4至10的化合物可通過與前文所述的相似方法制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>權(quán)利要求1.游離形式或鹽形式的式I化合物其中R1和R5在每種情況下均具有相同的含義，為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、Cl、Br或CF3；R2和R4在每種情況下均具有相同的含義，為氫、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、F、Cl、Br或CF3；R3為氫、C1-C4-烷氧基、F、Cl、CF3或任選地被單或雙取代的C1-C8-烷基，所述烷基上的任選取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、甲?；?、C1-C4-烷基羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、甲?；趸1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、甲?；被?、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；R6為氫；任選地被單或雙取代的C1-C8-烷基、C2-C4-鏈烯基或C3-C7-環(huán)烷基，所述烷基、鏈烯基或環(huán)烷基上的任選取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、甲?；趸?、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、甲?；被?、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；任選地被單或雙取代的雜芳基，所述雜芳基上的任選取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、甲?；趸?、C1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其雙-(C1-C4-烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基、甲?；被1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；雜芳基-C1-C4-烷基，其雜芳基部分任選地被單或雙取代，所述雜芳基上的任選取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、甲?；趸?、C1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其雙-(C1-C4-烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基、甲?；被?、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；任選地被單或雙取代的苯基，所述苯基上的任選取代基獨(dú)立地選自氰基、甲?；?、C1-C4-烷基羰基、羥基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、甲?；趸?、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其雙-(C1-C4-烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；或任選地被單或雙取代的非芳香族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基上的任選取代基獨(dú)立地選自C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其雙-(C1-C4-烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基、甲?；1-C4-烷基羰基、甲酰基氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、甲?；被虲1-C4-烷基羰基氨基；R7為氫；任選地被單或雙取代的C1-C8-烷基、C2-C4-鏈烯基或C3-C7-環(huán)烷基，所述烷基、鏈烯基或環(huán)烷基上的任選取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、甲?；1-C4-烷基羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、甲酰基氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；任選地被單或雙取代的雜芳基，所述雜芳基上的任選取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、甲?；1-C4-烷基羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、甲?；趸1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其雙-(C1-C4-烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基、甲?；被?、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；雜芳基-C1-C4-烷基，其雜芳基部分任選地被單或雙取代，所述雜芳基上的任選取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、甲?；?、C1-C4-烷基羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、甲?；趸1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同的C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其雙-(C1-C4-烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基、甲?；被?、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；任選地被單或雙取代的苯基，所述苯基上的任選取代基獨(dú)立地選自氰基、甲?；?、C1-C4-烷基羰基、羥基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、甲?；趸?、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、帶有2個(gè)相同或不同C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其雙-(C1-C4-烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；或任選地被單或雙取代的非芳香族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基上的任選取代基獨(dú)立地選自C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在其雙-(C1-C4-烷基)氨基部分中帶有2個(gè)相同或不同C1-C4-烷基部分的雙-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、嗎啉基-C1-C4-烷基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、甲?；趸?、C1-C4-烷基羰基氧基、甲?；被虲1-C4-烷基羰基氨基；R8為氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、F或Cl；且X為CH或N。2.用于制備如權(quán)利要求1中所定義的游離形式或鹽形式的式I化合物的方法，所述方法包括如下步驟a)為制備其中X為N的式I化合物，將游離形式或鹽形式的式II化合物與游離形式或鹽形式的式III化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rs如對(duì)式I所定義，且L,是離去基團(tuán)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或者b)將游離形式或鹽形式的式IV化合物與游離形式或鹽形式的式V化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R7、Rs和X如對(duì)式I所定義，L2是離去基團(tuán)，R，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R,、R2、R3、Rj和Rs如對(duì)式I所定義，或者c)為制備式I化合物，其中X是CH，R6是式(R6a)(R6b)(H)C(Ia)的基團(tuán)，且所述式la基團(tuán)選自經(jīng)由攜帶至少一個(gè)氫原子的碳原子鍵合于攜帶R6的環(huán)碳原子的那些R6基團(tuán)，使游離形式或鹽形式的式VI化合物進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合，其中，R。R2、R3、R4、R5、R7和Rs如對(duì)式I所定義，R^和R6b如對(duì)式Ia所定義，且L3是離去基團(tuán)，在各情況下，任選的后續(xù)步驟為所得化合物的還原反應(yīng)、氧化反應(yīng)或其他官能團(tuán)反應(yīng)，和/或任何任選地存在的保護(hù)基團(tuán)的裂解反應(yīng)；所述方法還包括回收由此獲得的游離形式或鹽形式的式I化合物的步驟。3.用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的狀況、疾病或障礙的方法，所述方法包括向有需要的個(gè)體施用治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1所定義的式I化合物。4.包含作為活性成分的游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1所定義的式I化合物以及藥物載體或稀釋劑的藥物組合物。5.用作藥物的游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1所定義的式I化合物。6.用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的狀況、疾病或障礙的游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1所定義的式I化合物。7.用于同時(shí)或依次施用的包含治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1所定義的式I化合物和第二種藥物的組合。8.游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1所定義的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)S1P受體發(fā)揮作用的狀況、疾病或障礙的藥物中的應(yīng)用。9.游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1所定義的式I化合物作為藥物中的活性成分的應(yīng)用。10.游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1所定義的式I化合物用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)SIP受體發(fā)揮作用的狀況、疾病或障礙的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的式(I)的新型雜環(huán)化合物，其中所有的變量均在說明書中進(jìn)行了定義，還涉及它們的制備、它們作為藥物的應(yīng)用以及包含它們的藥物。文檔編號(hào)A61K31/502GK101679274SQ200880014650公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年4月21日優(yōu)先權(quán)日2007年4月23日發(fā)明者D·奧蘭,H·馬特斯,J·諾祖拉克,K·K·戴夫申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司