專利名稱：：可溶性差的藥物的藥物組合物的制作方法可溶性差的藥物的藥物組合物借助醫(yī)藥工業(yè)中進(jìn)行的高通量篩選，已經(jīng)鑒定了大量的低水溶性化合物。這些低水溶性的藥物在開發(fā)過程的全部階段中由于其生物利用度而遇到顯著的障礙，繼而影響到其體內(nèi)效力和安全性。可溶性差的化合物還在開發(fā)中造成了技術(shù)困難。其中一種困難是低溶解度和溶出度導(dǎo)致吸收較低和生物利用度下降。另一種困難是造成個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的藥代動力學(xué)性質(zhì)的高度差異，需要更寬的安全界限。這些化合物常常需要高劑量來達(dá)到預(yù)期的療效，導(dǎo)致了不希望的副作用。而且，這些化合物經(jīng)常有可能受到食物對生物利用度的影響，使給藥方案變復(fù)雜。因此，正在開發(fā)創(chuàng)新的制藥工藝，來改善所述可溶性差的藥物的所需性質(zhì)，包括但不限于下述(參見RLiu，Water-InsolubleDrugFormulation,InterpharmPress,2000):降低粒度、液體制劑、共溶劑、絡(luò)合作用、共結(jié)晶和固體分散體。由于其低溶解性，一些化合物的吸收/生物利用度受到溶出度的限制。降低粒度可顯著改善溶出度，其提供了更好的吸收潛力并有可能導(dǎo)致治療改善。濕磨法(參見例如美國專利號5，494，683)和納米技術(shù)(參見例如PCT國際申請WO2004/022100和美國專利號6，811，767、7，037，528和7，078，057)是能夠用于使可溶性差的藥物降低粒度的技術(shù)的兩個(gè)例子?？扇苄圆畹乃幬锟梢员人越橘|(zhì)中更高的濃度溶解在基于脂質(zhì)的溶媒中。因此，在脂質(zhì)制劑中配制藥物可以提高這些藥物的治療特性。在給藥后，所述脂質(zhì)制劑被分散于胃液和腸液中，這提供了藥物從其脂質(zhì)溶液向胃液或腸液中擴(kuò)散的很大表面積。藥物在脂質(zhì)制劑中的高溶解度提供了對擴(kuò)散的強(qiáng)驅(qū)動力。自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)是脂質(zhì)制劑技術(shù)的一種例子。根據(jù)所選擇的脂質(zhì)溶媒，所形成的水性分散體可以產(chǎn)生極細(xì)的或粗的乳劑(參見例如美國專利號5，969，160、6，057，289、6，555，558和6，638，522)?？梢允褂霉踩軇﹣砼渲扑苄圆畹乃幬?，以達(dá)到更好的增溶作用，進(jìn)而得到更好的生物利用度(參見例如美國專利6，730，679)。絡(luò)合劑例如環(huán)糊精類及其衍生物，可以用來使溶解性差的用于胃腸外制劑的藥物增溶(參見例如美國專利號7，034，013)，或改善口服制劑的生物利用度(參見例如美國專利號6,046，177;MJHabib，PharmaceuticalSolidDispersionTechnology,TechnomicPublishingCo.，Inc.2001;以及TLoftsson禾PMEBrewster,J.Pharm.Sci.85(10):1017-1025，1996)。水溶性差的藥物可以與其它化合物形成具有改善的溶解度的共結(jié)晶。因此，這些藥物的共結(jié)晶可以用于開發(fā)，提供改善的溶解度和生物利用度。(參見例如美國專利號2005/0267209)固體分散體是將溶解性差的藥物以固態(tài)分散在聚合物基質(zhì)中的一種方法。該藥物可能以無定形或微晶形式存在于混合物，這提供了在胃液和腸液中快速的溶解速率和/或表觀溶解度(參見例如ATMSerajuddin，J.Pharm.Sci.88(10):1058-1066(1999)和MJHabib，PharmaceuticalSolidDispersionTechnology,TechnomicPublishingCo.，Inc.2001)。已經(jīng)建立了一些制備固體分散體的技術(shù)，包括共沉淀(參見例如美國專利號5，985，326和6，350，786)、熔合、噴霧干燥(參見例如美國專利號7，008，640)和熱熔擠出方法(參見例如美國專利號7，081，255)。所有這些技術(shù)都提供了在聚合物基質(zhì)中通常以分子水平或以微晶形式高度分散的藥物分子。固體分散體系統(tǒng)提供了對于化合物溶出過程的很大的表面積，顯著地改善了溶出度。因此，如果腸的通透性不是限制因素，即，生物藥劑分類體系(BCS)的2類化合物，那么這些化合物的吸收可以得到改善(Amidon等人，1995)。在固體分散體中的無定形或微晶形式的原料藥比其在同一物理狀態(tài)下的純形式更為穩(wěn)定，這是由于固體分散體中的聚合物分子與原料藥(API)分子間的相互作用(Matsumoto和Zografi，1999)。但是，用不同方法制備的固體分散體可能在性質(zhì)上有所不同，例如孔隙度、表面積、密度、穩(wěn)定性、吸濕性、溶出度以及生物利用度。有可能的是，使用不同方法制備固體分散體可以造成不同的物理化學(xué)性質(zhì)。例如，共沉淀和噴霧干燥一般提供更為疏松的網(wǎng)絡(luò)，造成較大的表面積。這種較大的表面積具有快速的溶解速率，可以提供快速的起效。但是，通過熱熔擠出方法制備的固體分散體通常更為致密，趨向于具有較小的表面積，其可以在體內(nèi)提供持續(xù)的藥物釋放曲線。不管這些一般觀念如何，在文獻(xiàn)中沒有證據(jù)表明一種方法比另一種方法在達(dá)到預(yù)期的藥代動力學(xué)特性方面、特別是更好的劑量比例方面更有優(yōu)勢。在美國專利號6，350，786中，公開了使用分子量大于80，000D的水溶性離子型聚合物的固體分散體來提供穩(wěn)定的無定形制劑。美國專利號6，548，555描述了包括醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)在內(nèi)的離子型聚合物在制備用于改善溶解度和更好的生物利用度的固體分散體中的用途。不管藥物科學(xué)家可采用的各種制劑工具如何，可能都不能使這類可溶性差的化合物的藥代動力學(xué)特性完全合適，特別是劑量依賴性的給藥，這對于控制化合物的安全性和效力非常重要。一些過飽和的制劑，例如用共溶劑或固體分散體的方法來增溶的系統(tǒng)，可能會恢復(fù)到結(jié)晶形式，導(dǎo)致在較高劑量下生物利用度的損失。本發(fā)明提供了使用熱熔擠出方法來達(dá)到較高生物利用度和較好劑量比例的可溶性差的藥物的固體分散體。除了改善生物利用度外，本發(fā)明的目標(biāo)還有達(dá)到對藥代動力學(xué)(PK)特性的更好控制。具體而言，本發(fā)明提供了使用熱熔擠出制備的在水性溶媒中可溶性差的(2S，35)-2-{(1)-4-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-l-基}-3-苯基-N-(4-丙?；?噻唑-2-基)-丁酰胺(HEP)的固體分散體，該化合物結(jié)構(gòu)描述于圖1中。所述固體分散體包含HEP和HPMC-AS。該固體分散體與通過共沉淀制備的含有相同成分的固體分散體相比，具有更高的生物利用度和更好的劑量比例。本發(fā)明也提供了使用熱熔擠出或共沉淀來制備可溶性差的藥物的固體分散體的方法。本發(fā)明提供了包含具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和離子型或非離子型聚合物的固體分散體.本發(fā)明的固體分散體可以包含具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和離子型或非離子型聚合物，其中所述固體分散體具有比該化合物的結(jié)晶形式更高的生物利用度。本發(fā)明的固體分散體可以包含具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和離子型或非離子型聚合物，其中所述化合物以無定形態(tài)存在。圖l顯示了(2S，3S)-2-KR)-4-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-I-基}_3-苯基_N-(4-丙?；?噻唑-2-基)_丁酰胺(HEP)的分子結(jié)構(gòu)。圖2是實(shí)施例1制備的固體分散體的粉末X射線衍射(PXRD)圖，表明了共沉淀物(CP)的無定形性質(zhì)。圖3是實(shí)施例2制備的固體分散體的粉末X射線衍射圖，表明了熱熔擠出物(HME)的無定形性質(zhì)。圖4是分別在實(shí)施例1和2中制備的CP和HME產(chǎn)物在1%SLSp朋.850mM磷酸鹽緩沖液中的溶出度曲線，顯示出CP產(chǎn)物具有更快的溶解速率。圖5是CP和HME產(chǎn)物在1%SLSpH6.850mM磷酸鹽緩沖液中的特性溶出曲線。圖6是實(shí)施例1制備的CP產(chǎn)物的水蒸氣吸收/脫附曲線。圖7是實(shí)施例2制備的HME產(chǎn)物的水蒸氣吸收/脫附曲線。圖8顯示了CP產(chǎn)物在懸浮液中一周的粉末X射線衍射圖。圖9顯示了HME產(chǎn)物在懸浮液中一周的粉末X射線衍射圖。圖10顯示了CP產(chǎn)物在40°C/75%RH的室中三個(gè)月的粉末X射線衍射圖(RH=相對濕度，其中空氣-水混合物的相對濕度被定義為在某一給定溫度下混合物中的水蒸氣分壓與水的飽和蒸氣壓的比例)。圖11顯示了HME產(chǎn)物在40°C/75%RH的室中三個(gè)月的粉末X射線衍射圖。無論下述術(shù)語是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，在本說明書中所用的這些通用術(shù)語采用以下的定義。需要注意的是，除非上下文另有清楚說明，否則用于本說明書和所附權(quán)利要求中的單數(shù)形式"一種"和"該"包括復(fù)數(shù)形式。如本文所用，熱熔擠出是指利用擠出機(jī)的高剪切混合和控制溫度的能力將兩種或多種成分混合的方法。熱熔擠出機(jī)由四個(gè)基本部分組成控制螺桿轉(zhuǎn)速的馬達(dá)、螺桿(剪切和移動材料的主要來源)、盛裝螺桿并提供溫度控制的桶，以及控制擠出物形狀和大小的模具(出料口)。粉末物質(zhì)(顆?；蚍勰┬问?通常以受控的速率加入擠出機(jī)的進(jìn)料口，同時(shí)擠出機(jī)的螺桿保持旋轉(zhuǎn)。接著利用螺桿的旋轉(zhuǎn)和物質(zhì)與桶表面的摩擦將物質(zhì)向前傳送。根據(jù)擠出機(jī)的類型，可以使用單螺桿或雙螺桿以反向或共同旋轉(zhuǎn)的模式來操作。螺桿可以適宜地進(jìn)行設(shè)計(jì)，以達(dá)到所需的混合度。一般而言，桶可被分段，以便在整個(gè)螺桿長度上對每個(gè)區(qū)段進(jìn)行溫度調(diào)節(jié)。出料口(模具系統(tǒng))控制著擠出物的形狀和大小。共沉淀是通過以下方法中的一種而將兩種或多種成分一起從溶液中沉淀的過程包括但不限于加入非溶劑、改變溫度、改變pH或蒸發(fā)。術(shù)語"具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物"是指在2(TC下可以溶解在水性流體(水、模擬胃液和腸液、pHl-8的水性緩沖液)中的最大量為lmg/ml或更低的化合物。離子型聚合物是指具有重復(fù)的單體單元的聚合物賦形劑，所述單元含有可電離的基團(tuán)。離子型聚合物通常在水中是不可溶的，但是可以根據(jù)電離基團(tuán)的類型采用PH的改變來增溶。例如，EudragitE10(^(德固賽公司(Degussa))具有在pH<5時(shí)電離的季銨基團(tuán)，使這種特定的聚合物在低PH下能夠增溶。非離子型聚合物是指具有重復(fù)的單體單元的聚合物賦形劑，所述單元不含可電離的基團(tuán)，因此其溶解度不依賴于pH。5可用于本發(fā)明的離子型和非離子型聚合物的非限制性例子有聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲酸甲基纖維素和聚合物表面活性劑如泊洛沙姆。優(yōu)選的聚合物是醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯。醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)或醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯是用于腸溶或持續(xù)釋放制劑的腸溶包衣材料。其也用于對水溶性差的化合物改善生物利用度的固體分散體技術(shù)。根據(jù)聚合物中不同含量的乙?；顽牾；?，存在幾種類型的HPMC-AS，其在不同的pH水平下溶解。L型具有高比例的琥珀?；〈c乙酰基取代之比(S/A比例)，而H型具有低的S/A比例，M型具有中等的S/A比例。具有高的S/A比例的L型HPMC-AS溶解在較低的pH下(>5.5)，相比而言M型為pH^6.0，H型為pH^6.8(Shin-Etsu化學(xué)品有限公司)。所有這些等級都適合于使用這兩種方法(HME和CP)來制備固體分散體。本文所用的術(shù)語"物理上穩(wěn)定的"是指在儲存于40°C/75%RH的室中12周后，使用X射線衍射方法檢測不到晶體峰。本發(fā)明提供了制備可溶性差的藥物的固體分散體的方法，其使用熱熔擠出方法來達(dá)到較高的生物利用度和較好的劑量比例。需要的是藥物的無定形態(tài)(分子分散體)，因?yàn)樗ǔ＞哂斜染w形式更高的溶解度或溶出度。HEP(參見PCT國際申請W02006/018188和W02006/029862)是一種水溶解度差的MEKl/2抑制劑。當(dāng)其晶體形式對動物給藥時(shí)，即使是納米晶體，HEP也只能提供非常低的接觸量(e鄧osure)。本發(fā)明提供了無定形態(tài)的HEP的固體分散體，其具有改善的生物利用度。HEP的固體分散體按照所附的實(shí)施例所述，采用共沉淀、熱熔擠出和噴霧干燥進(jìn)行制備。在各種情況下，均采用相同比例的HEP和HPMC-AS。經(jīng)HME和CP制備的無定形制劑還通過幾種補(bǔ)充的技術(shù)來表征。在共沉淀物(CP)和熱熔擠出物(HME)中的藥物是無定形態(tài)，如它們的粉末X射線衍射(PXRD)圖所示。但是，通過噴霧干燥制備的固體分散體不提供藥物的無定形態(tài)。CP和HME產(chǎn)物具有相似的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，分別為106t:和104°C。在偏光顯微鏡下，這兩種產(chǎn)物都不顯示雙折射。CP產(chǎn)物的顆粒形態(tài)是薄片狀，而HME產(chǎn)物是具有不規(guī)則形狀的玻璃狀顆粒。這兩種產(chǎn)物的SEM顯微照片表明，共沉淀過程產(chǎn)生具有粗糙表面的多孔顆粒，而熱熔擠出過程產(chǎn)生具有平滑表面和尖銳邊緣的顆粒。根據(jù)BET結(jié)果，CP產(chǎn)物具有6.29m2/g的比表面積，而HME產(chǎn)物為0.13m7g，這驗(yàn)證了在SEM顯微照片中觀察到的表面性質(zhì)。但是，這兩種產(chǎn)物具有大致相當(dāng)?shù)恼婷芏?，CP產(chǎn)物為1.33g/cm3，HME產(chǎn)物為1.30g/cm3。水蒸氣吸收/脫附試驗(yàn)表明，這兩種產(chǎn)物具有類似的總體吸濕性，在試驗(yàn)后進(jìn)行的顯微鏡檢查中未發(fā)現(xiàn)樣品中出現(xiàn)HEP結(jié)晶。但是，在吸附等溫線中，CP產(chǎn)物吸收了比HME產(chǎn)物稍多的水分。兩種產(chǎn)物的脫附等溫線之間沒有顯著性差異。出乎意料的是，考慮到CP產(chǎn)物具有大得多的比表面積，其在每表面平方單位上有較少的水分。這兩種產(chǎn)物間的細(xì)微差別無法通過DSC或分光光度設(shè)備進(jìn)行區(qū)分。然而，對這些制劑的體外和體內(nèi)評價(jià)提供了產(chǎn)物間的差別，特別是在穩(wěn)定性和生物利用度方面。在500ml的1%SLS、pH6.8、50mM磷酸鹽緩沖液中使用USP的攪拌槳方法進(jìn)行溶出試驗(yàn)。CP產(chǎn)物具有比HME產(chǎn)物快得多的溶出度，明顯是由于比表面積的差異所致。CP產(chǎn)物花費(fèi)了約半小時(shí)達(dá)到100%釋放，相比而言，HME產(chǎn)物花費(fèi)了8小時(shí)。使用相同的試驗(yàn)條件，CP和HME產(chǎn)物測定的特性溶出速率(IDR)分別為0.040±0.006mg/分鐘/cm2和0.070±0.003mg/分鐘/cm2。此外，在特性溶出試驗(yàn)后，兩種產(chǎn)物的小片表面通過PXRD和顯微鏡進(jìn)行檢查，結(jié)果表明沒有結(jié)晶現(xiàn)象。對共沉淀和熱熔擠出所制備的無定形形式的進(jìn)一步評價(jià)顯示，在藥物的生物利用度方面有顯著的改善。盡管兩種制劑的生物利用度是相當(dāng)?shù)?，但劑量依賴性的接觸量顯著不同。當(dāng)以50mg/kg和250mg/kg的劑量進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)時(shí)，通過熱熔擠出方法制備的固體分散體與相同劑量的通過共沉淀方法制備的固體分散體相比具有更高的劑量依賴性的接觸量。這一結(jié)果是出乎意料的，表明通過熱熔擠出方法制備的固體分散體能提供對劑量效應(yīng)曲線的更好的控制。此外，通過熱熔擠出方法制備的固體分散體與通過共沉淀制備的固體分散體相比，具有更好的在混懸液中的物理穩(wěn)定性，提供了持續(xù)釋放的特性。正如出現(xiàn)小衍射峰所表明的那樣，在環(huán)境條件下一天后，在水性混懸液(2%羥丙基纖維素)中的CP產(chǎn)物的HEP開始結(jié)晶。但是在HME產(chǎn)物中未觀察到結(jié)晶現(xiàn)象。當(dāng)四天后CP產(chǎn)物持續(xù)結(jié)晶時(shí)，在HME產(chǎn)物中僅觀察到一個(gè)小的衍射峰，表明HEP發(fā)生了結(jié)晶。在七天后出現(xiàn)了更多的峰，并且兩種產(chǎn)物中的峰強(qiáng)度都增強(qiáng)?；谶@些觀察結(jié)果，很明顯HME產(chǎn)物具有比CP產(chǎn)物更好的在混懸液中的物理穩(wěn)定性。在40°C/75%RH的室內(nèi)評價(jià)了更長時(shí)間的穩(wěn)定性。在40°C/75%RH室內(nèi)，兩種產(chǎn)物一直到3個(gè)月時(shí)都沒有顯示出任何結(jié)晶的跡象。HME產(chǎn)物的較好的物理穩(wěn)定性可能是由于其較小的表面積，導(dǎo)致較少的水分子滲透到塊狀顆粒中，因此，由于存在水分而發(fā)生的塑化效應(yīng)較小，而且結(jié)晶較慢(Tong和Zografi，2004)。共沉淀和熱熔擠出方法都制備了無定形的HEP固體分散體，其具有以下的共同特點(diǎn)分光光度性質(zhì)、粉末X射線衍射、真密度和水蒸氣吸收/脫附性能。此外，API均勻分散在兩種產(chǎn)物中，這一點(diǎn)可由DSC熱分析圖中單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度說明。但是，共沉淀方法制備了由于其較高的孔隙度和粗糙的顆粒表面而具有更大的比表面積的固體分散體，這提供了比熱熔擠出方法制備的產(chǎn)物更快的溶解速率。盡管這兩種產(chǎn)物在4(TC/75%RH室內(nèi)3個(gè)月都表現(xiàn)出可接受的物理穩(wěn)定性，但CP產(chǎn)物在混懸液中的物理穩(wěn)定性較低。CP和HME產(chǎn)物在劑量為50mg/kg和200mg/kg下具有比結(jié)晶形式的藥物更高的生物利用度。在低劑量如50mg/kg時(shí)CP與HME的接觸量相當(dāng)。但是，在較高劑量如250mg/kg時(shí)，這兩種產(chǎn)物的接觸量顯著不同。在較高劑量下，HME表現(xiàn)出比50mg/kg劑量增加5倍的接觸量，而CP僅表現(xiàn)出增加兩倍。用于本發(fā)明的可溶性差的化合物可以是水溶解度低于lmg/mL的任何化合物。在熱熔擠出中使用的聚合物載體可以包括任何適于藥物用途的離子型和非離子型聚合物，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(羥丙甲基纖維素)、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮_聚乙烯醇、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲酸甲基纖維素和聚合物表面活性劑如泊洛沙姆。在聚合物中的化合物載量為1重量％-80重量％。實(shí)施例1制備共沉淀的固體分散體在丙酮中制備HEP(40%)和HPMC-AS(LF級，60%)的溶液。將該丙酮溶液滴加到保持于2-『C的酸化的水中，以使藥物/聚合物混合物共沉淀。接著通過過濾分離沉淀物，用酸化的水洗滌，隨后干燥。干燥的粉末通過40目篩網(wǎng)過篩，得到大小均一的顆粒。實(shí)施例2制備熱熔擠出的固體分散體在箱式混合器(Bohle)中混合來制備HEP和HPMC-AS為40:60(重量比)的混合物。接著將粉末混合物進(jìn)料到其加熱桶設(shè)置為70-14(TC的熱熔擠出機(jī)(AmericanLeistritz公司18mm擠出機(jī))中，以得到擠出物條棒。將擠出物條棒冷卻到室溫，通過機(jī)械碾磨方法進(jìn)行碾磨。經(jīng)碾磨的顆粒通過40目篩網(wǎng)，得到均一的粒度分布。實(shí)施例3制備噴霧干燥的固體分散體將HEP(40%)和HPMC-AS(60%)溶解于丙酮(一種具有對藥物和聚合物而言為低沸點(diǎn)的共同溶劑)。借助噴霧干燥，蒸發(fā)溶劑，留下沉淀的藥物和聚合物。將粉末通過40目篩網(wǎng)過篩，得到均一的粒度分布，隨后進(jìn)行進(jìn)一步的評價(jià)?！┕腆w分散體通過適宜方法制備后，可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的其他加工工藝來制備藥物制劑，例如膠囊和片劑。所述藥物制劑可以通過任何適合于達(dá)到預(yù)期療效的途徑向個(gè)體給藥。但是，就本評價(jià)而言，將固體分散體懸浮在水性溶媒中以方便給藥。實(shí)施例4X射線衍射使用砂磨機(jī)通過將粒度降低到獲得200-500nm粒度來制備參照制劑。使用帶有CuKa射線源的AdvancedDiffractionSystem(Scintag公司，Cupertino,CA，美國)來采集粉末X射線衍射(PXRD)圖譜。掃描在2e為2°-40°之間進(jìn)行，步進(jìn)為0.02°，停留時(shí)間為1.2秒，電壓為45kV，電流為40mA。在數(shù)據(jù)收集之前，將樣品裝入樣品架的空腔內(nèi)，使粉末表面為水平。接著將樣品架裝載于12-點(diǎn)的樣品轉(zhuǎn)換器上，在上述的設(shè)置條件下用所述儀器采集PXRD衍射圖譜。按照實(shí)施例1和2制備的制劑顯示為無定形態(tài)，如它們的粉末X射線衍射圖所示(圖2和3);但是，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例3的產(chǎn)物為晶態(tài)。實(shí)施例5玻璃化轉(zhuǎn)變溫度采用示差掃描量熱法(DSC7，Perkin-Elmer公司，Wellesley，MA，美國)在30ml/分鐘的氮?dú)獯祾呦?、?0°C/分鐘的加熱速率測量玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。使用帶有小孔的密封盒來盛裝約5mg重量的樣品。該樣品在DSC密封盒的盒體中稱重，然后將其蓋上蓋子密封。將盒子放到DSC的小室內(nèi)，開始加熱，從室溫加熱到160°C。當(dāng)樣品在中操作完后，通過PerkinElmer軟件來分析數(shù)據(jù)以確定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。兩種產(chǎn)物具有相似的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，共沉淀物和HME分別為106t:和104°C。實(shí)施例6比表面積使用TriStar3000表面積分析儀(MicromeriticsInstrument公司，Norcross，GA，美國)，通過多點(diǎn)的BET方法來測定比表面積，采用氮?dú)庾鳛楸晃轿?。將樣品在管中真空脫氣，隨后分析，其中樣品重量通過在脫氣后從總重量(管+樣品)中減去管的重量來計(jì)算。接著將樣品管放置在儀器的分析孔上。在液氮溫度下抽空和用氦氣清洗后，測量樣品管中的自由空間體積。接著對樣品管進(jìn)行第二次評價(jià)，隨后在特定的相對壓力下測定氮?dú)馕降葴鼐€。在樣品表面吸附的氣體量通過氣體的脫附來測量。使用BET方程，根據(jù)其每種相對壓力下的氮?dú)馕搅縼碛?jì)算比表面積。共沉淀物的比表面積測定為6.29m7g，HME測定的值為0.13m7g。實(shí)施例7真密度使用AccuPyc1330比重計(jì)(MicromeriticsInstrument公司，Norcross，GA，美國)和氮?dú)鈦頊y量真密度。真密度是用樣品重量除以其體積來計(jì)算。樣品重量通過分析天平測量。為了精確測量樣品體積，該儀器有兩個(gè)室樣品室(體積VS)和膨脹室(體積vx)。分析包括最初的清洗階段，以除去大氣氣體并以純氮?dú)膺M(jìn)行替換。隨后將氣體充填到樣品室中，平衡到穩(wěn)定狀態(tài)的壓力，接著記錄壓力(p》。隨后使氣體膨脹進(jìn)入膨脹室，此時(shí)再次使氣體達(dá)到平衡并記錄壓力(p2)。隨后將氣體排出到大氣中，重復(fù)該循環(huán)直到連續(xù)測量達(dá)到一致并且可重復(fù)為止。樣品體積計(jì)算為(Vd)/(l-P乂P》。共沉淀物測定的真密度為1.33g/cc，HME產(chǎn)物測定值為1.30g/cc。實(shí)施例8溶解速率使用Distek溶出裝置(DistekDissolutionSystem2100A,Distek公司，NorthBrunswick,NJ，美國)，測定CP和HME產(chǎn)物在500mL的1%十二烷基硫酸鈉(SLS)50mM磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中、在37t:、攪拌速率50rpm下的溶出度。對于溶出試驗(yàn)，將lOOmg的CP或HME產(chǎn)物懸浮在lml水性溶媒(2%羥丙基纖維素的水溶液)中，接著轉(zhuǎn)移至溶出介質(zhì)中進(jìn)行測定。由于其較大的比表面積，共沉淀物具有比HME更快的溶解速率(圖4)。實(shí)施例9特性溶出速率使用恒定表面積的小片，采用攪拌槳方法在Distek溶出裝置(DistekDissolutionSystem2100A,Distek公司，NorthBrunswick,NJ，美國)中測定特性溶出速率(IDR)。使用Carver壓力機(jī)(Carver公司，Wabash，IN，美國)將粉末在2000磅下壓制成用于試驗(yàn)的小片，溶出表面積為O.5cm2。將小片轉(zhuǎn)移至在37t:、攪拌速率50rpm下的500mL1%十二烷基硫酸鈉(SLS)50mM磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中。試驗(yàn)后，將小片表面通過PXRD和偏光顯微鏡(LeitzAristomet，Leitz，德國)檢查。HME具有比共沉淀物更高的特性溶出速率(圖5)。實(shí)施例10吸濕性使用水蒸氣吸附分析儀(modelSGA_100，VTI公司，Hialeah，F(xiàn)L，美國)來評價(jià)兩種產(chǎn)物在25t:下的吸濕性，樣品量為約15mg。該試驗(yàn)在相對濕度(RH)循環(huán)為10%—90%—10%的條件下、在濕度10%的步驟中進(jìn)行。平衡的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為在兩分鐘內(nèi)重量改變0.01%或最多300分鐘的平衡時(shí)間。在水蒸氣吸收/脫附試驗(yàn)中，兩種產(chǎn)物顯示了類似的吸濕性(圖6和7)。對實(shí)施例1和2所制備的無定形產(chǎn)物的各種物理化學(xué)測試的比較概述于表1。表1共沉淀和熱熔擠出的固體分散體的物理化學(xué)性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>CP產(chǎn)物的較大表面積和較快的溶解速率表明其能夠快速起效。另一方面，HME產(chǎn)物較慢的溶解速率表明其持續(xù)釋放的特性。雖然來自物質(zhì)溶出的溶解速率較慢，但HME的特性溶出速率較高，說明具有良好穩(wěn)定性的無定形態(tài)藥物的釋放恒定。由于其較低的吸濕性，預(yù)計(jì)HME比CP更為穩(wěn)定。實(shí)施例11物理穩(wěn)定性在水性混懸液中和在40°C/75%RH室內(nèi)評價(jià)了兩種產(chǎn)物的穩(wěn)定性。實(shí)際上，在兩種產(chǎn)物懸浮于水性溶媒一周后，HME顯示出更低的結(jié)晶速率(圖8和9)，這可能是由于水分子滲透到HME顆粒中更慢的原因。但是，在4(TC/75%RH室內(nèi)儲存3個(gè)月后，通過粉末X射線衍射未檢測到任何一種產(chǎn)物的結(jié)晶(圖10和ll)，表明這兩種產(chǎn)物在該儲存條件下至少三個(gè)月內(nèi)是物理穩(wěn)定的。HME較好的混懸液穩(wěn)定性清楚地說明了熱熔擠出方法在制備穩(wěn)定的無定形固體分散體中的優(yōu)勢。制備無定形的制劑是有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，尤其是生產(chǎn)規(guī)模放大時(shí)。從這一角度來說，熱熔擠出方法由于其能連續(xù)加工和能獲得從研發(fā)到規(guī)模化生產(chǎn)的設(shè)備而表現(xiàn)得更為可靠。與之相反，共沉淀方法取決于藥物和聚合物在共同溶劑中的溶解度，取決于與可控沉淀有關(guān)的條件和批量方式加工的規(guī)模放大。實(shí)施例12體內(nèi)試驗(yàn)表2中概述的數(shù)據(jù)顯示了用CP和HME產(chǎn)物對大鼠給藥后HEP的接觸量。結(jié)果表明，與晶態(tài)藥物混懸液(納米級顆粒范圍)相比，這兩種產(chǎn)物都具有改善的生物利用度，而且在50mg/kg和250mg/kg劑量下，HME產(chǎn)物具有比CP產(chǎn)物更好的劑量_接觸量比例。在劑量水平為50mg/kg時(shí)，數(shù)據(jù)(表2)顯示固體分散體制劑(CP和HME產(chǎn)物)的接觸量比納米制劑(晶體)高約40倍。劑量的進(jìn)一步增加未顯示出對納米制劑的接觸量的改善。盡管在50mg/kg劑量下CP和HME產(chǎn)物的接觸量大致相當(dāng)，但在較高劑量水平(250mg/kg)下觀察到了顯著的差異。HME的接觸量相對于50mg/kg劑量顯示出劑量依賴性的增加(5倍)；但是CP僅顯示出2倍的增加。HME的這種更好的性能可以解釋為基于固體狀態(tài)性質(zhì)的差異，例如低表面積、高堆積密度和略低的吸濕性。但是，這種更好的藥代動力學(xué)性能和穩(wěn)定性是無法預(yù)先估計(jì)到的，尤其是對于HME產(chǎn)物具有快速的特性溶出速率。表2藥物A的CP與HME制劑與其納米制劑相比的大鼠藥代動力學(xué)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求一種物理上穩(wěn)定的固體分散體，其包含具有低于1mg/ml的水溶解度的化合物和離子型或非離子型聚合物。2.權(quán)利要求l所述的固體分散體，其中離子型或非離子型聚合物選自聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(羥丙甲基纖維素)、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮_聚乙烯醇、醋酸羥丙基甲基纖維素(羥丙甲基纖維素)琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲酸甲基纖維素和泊洛沙姆。3.權(quán)利要求1或2所述的固體分散體，其中離子型或非離子型聚合物是羥丙甲基纖維素琥珀酸酯。4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的固體分散體，其中具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物是(25，35)-2-{(1)-4-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙?；?噻唑-2-基)-丁酰胺(HEP)。5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的固體分散體，其中具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物與離子型或非離子型聚合物的比例為1重量％-80重量％。6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的固體分散體，其中具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物是HEP，且所述離子型或非離子型聚合物是羥丙甲基纖維素琥珀酸酯。7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的固體分散體，其是通過熱熔擠出而獲得的。8.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的固體分散體，其是通過共沉淀而獲得的。9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的固體分散體，其包含具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和離子型或非離子型聚合物，并且具有比該化合物的結(jié)晶形式更高的生物利用度。10.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的固體分散體，其包含具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和離子型或非離子型聚合物，其中所述化合物以無定形形式存在。11.制備具有低于lmg/ml的水溶解度的化合物和離子型或非離子型聚合物的固體分散體的方法，該方法包括形成所述化合物和聚合物的粉末混合物，并將混合物通過熱熔擠出機(jī)擠出。12.按照權(quán)利要求ll的方法獲得的固體分散體。全文摘要本發(fā)明涉及可溶性差的化合物的固體分散體，其通過共沉淀和熱熔擠出而形成，導(dǎo)致了改善的穩(wěn)定性和生物利用度。本發(fā)明還涉及用于制備這類固體分散體的熱熔擠出方法。文檔編號A61K9/14GK101702878SQ200880015496公開日2010年5月5日申請日期2008年4月30日優(yōu)先權(quán)日2007年5月11日發(fā)明者A·查特基,H·K·桑德胡,N·H·莎,Z·董申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司