專利名稱：：使用血管加壓素拮抗劑與蒽環(huán)類化療試劑以減少心臟中毒和/或提高存活率的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種在使用蒽環(huán)類化療試劑(如多柔比星(Adriamycin))治療患者時(shí)，使用血管加壓素拮抗劑以減少心臟中毒和/或提高存活率的方法，該方法包括在施用蒽環(huán)類藥物之前或與其同時(shí)向患者施用治療有效量的包含血管加壓素拮抗劑化合物作為有效成分的組合物，本發(fā)明還涉及其有用的組合物。
背景技術(shù)：
：蒽環(huán)類試劑為抗腫瘤藥，其用于包括乳腺癌以及白血病的血原性和實(shí)體性人惡性腫瘤的廣譜治療的化療。然而，由于累積性和劑量相關(guān)性的心肌損失會導(dǎo)致充血性心力衰竭(CHF)u，如多柔比星(Adriamycin)的蒽環(huán)類藥物的應(yīng)用受到限制。據(jù)估計(jì)，多達(dá)20%的用多柔比星治療的患者可能患有CHF3。除了累積劑量，年齡、綜合治療、高血壓、肝病、以往癌癥治療的胸壁放射和先前存在的心臟疾病都增加了多柔比星誘導(dǎo)CHF的危險(xiǎn)因素4。盡管其是公認(rèn)的心臟毒素，多柔比星仍是最廣泛使用的化療藥物之一，因?yàn)槠渚哂醒娱L癌癥患者生命的效果。據(jù)估計(jì)，50%以上長期存活的癌癥兒童使用多柔比星或另一蒽環(huán)類藥物治療5。然而，許多用多柔比星治療的存活者有長期的問題，即常常有心臟疾病的表現(xiàn)。他們常常出現(xiàn)心電圖變化和心律失常，或出現(xiàn)導(dǎo)致CHF的心肌癥，以及猝死和心臟病導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加6。多柔比星誘導(dǎo)的心臟中毒與患者的多柔比星終生累積劑量相關(guān)。CHF的特點(diǎn)是減少了心臟輸送血液的能力，導(dǎo)致液體滯留和有害的神經(jīng)激素活化作用。如果不進(jìn)行治療，CHF患者有非常高的死亡率。這種多柔比星誘導(dǎo)的心臟中毒的基本機(jī)制并不清楚。減少多柔比星對心臟的毒性的唯一有效的策略是限制多柔比星的暴露。但是，這也限制了多柔比星治療癌癥的效果。右丙亞胺(Zinecard)是目前為降低蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟中毒唯一批準(zhǔn)的治療藥物，但其療效非常有限6_8。因此，一項(xiàng)緊迫而未解決的醫(yī)療需求是開發(fā)出可降低多柔比星誘導(dǎo)心臟中毒的治療方法。減少中毒還能夠?qū)崿F(xiàn)向癌癥患者安全地施用更高劑量的多柔比星。血管加壓素(也稱為抗利尿激素(ADH))是一個(gè)在下丘腦視上核和室旁核中合成并儲存于腦垂體后葉中的很小的9氨基酸肽。它的釋放是由血漿滲透壓濃度和血量/血壓調(diào)節(jié)的9。血管加壓素通過在血管平滑肌細(xì)胞中的V1受體造成血管收縮，并通過在腎臟集合管中的V2受體造成水滯留1(1。癌癥患者的血管加壓素水平經(jīng)常升高"_14。由于血管加壓素水平異常高導(dǎo)致的低鈉血癥在癌癥患者中也很普遍12’15。此外，高血清血管加壓素水平已被證明與小細(xì)胞肺癌患者的低存活率相關(guān)16，這表明了在癌癥患者中血管加壓素的不利作用。研究表明，多柔比星可以增加血管加壓素水平。在多柔比星治療的大鼠中，血管加壓素和將水從腎集合管轉(zhuǎn)移到血液循環(huán)中的水通道蛋白-2的表達(dá)升高了17。此外，多柔比星治療的兔子對血管加壓素越來越敏感18。越來越多的證據(jù)表明，血管加壓素在CHF的發(fā)展和惡化中可發(fā)揮非常重要的作用CHF的血管加壓素和水通道蛋白_2水平上升19_22，且在患有CHF的被試者中，V2拮抗劑對減少充血和改善癥狀有所裨益23’24。水滯留和全身水腫是CHF的標(biāo)志。在此之前，一些研究調(diào)查了在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中血管加壓素拮抗劑減少多柔比星誘導(dǎo)心臟損傷和促進(jìn)存活的可能性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血管加壓素拮抗劑可減輕多柔比星注射液造成的CHF的癥狀18。然而，在先前的研究中，0PC-31260，一種血管加壓素％受體拮抗劑，在多柔比星治療的大鼠中可輕微但并不顯著的降低死亡率25。因此，雖然這些研究顯示了血管加壓素拮抗劑在治療多柔比星誘導(dǎo)的中毒時(shí)的裨益，但效果并不顯著。在這些以前的研究中，血管加壓素拮抗劑施用在多柔比星給藥幾個(gè)星期后。因此，永久性心肌損傷可能在血管加壓素拮抗劑治療開始前已經(jīng)發(fā)生。重要的是，這些以往的研究模型因?yàn)橹挥昧苏５慕】荡笫螅赡懿⑽粗覍?shí)地再現(xiàn)癌癥患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的升高的血管加壓素環(huán)境。具有升高的血管加壓素的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂赡軐υu價(jià)V2拮抗劑的治療潛力是理想的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，如果血管加壓素拮抗劑的施用同時(shí)或先于蒽環(huán)類藥物的施用，血管加壓素拮抗劑化合物對用蒽環(huán)類藥物(如多柔比星)進(jìn)行化療處理的被試者減少心臟中毒和/或提高其存活率有效果。因此，本發(fā)明涉及一種減少心臟中毒和/或提高存活率的方法，該方法包括在施用蒽環(huán)類試劑(如多柔比星)之前或與其同時(shí)向需要蒽環(huán)類試劑的患者施用血管加壓素拮抗劑化合物。本發(fā)明的方法和組合物可以用來減輕化療相關(guān)的副作用，如心臟損傷，特別是心臟衰竭。本發(fā)明的方法和組合物也可用于提高多柔比星治療的存活率。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，血管加壓素進(jìn)一步增加了用蒽環(huán)類藥物(如多柔比星)治療的被試者的死亡率。因此血管加壓素拮抗劑化合物對多柔比星治療的血管加壓素升高的患者可能會特別有用和有效。因此，本發(fā)明包括下列多項(xiàng)實(shí)施方式。在第一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了在蒽環(huán)類藥物抗癌治療中減少心臟中毒和/或提高存活率的方法，該方法包括在向需要蒽環(huán)類藥物抗癌治療的患者施用蒽環(huán)類試劑之前或與之同時(shí)施用治療有效量的組合物，該組合物包含作為活性成分的血管加壓素拮抗劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第二個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種減少心臟中毒的方法。在第三個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種提高存活率的方法。在第四個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為由通式(I)所代表的化合物或?yàn)槠渌帉W(xué)上可接受的鹽。在第五個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑選自，但不限于，托伐普坦(tolvaptan)、莫扎伐普坦(mozavaptan)、考尼伐坦(conivaptan)、利希普坦(Iixivaptan)、薩特普坦(satavaptan)、RWJ-351647、RWJ-339489、SSR-149415、YM-222546、YM-471、YM-35471、YM-218、FR-218944、JNJ-17079166、JNJ-17308616、VMAX-367、VMAX-382、VMAX-372、0RG-52186、SRX-251和其藥學(xué)上可接受的鹽中。在第六個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為V2選擇性血管加壓素拮抗劑或V1A2血管加壓素拮抗劑。在第七個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種方法，其中，蒽環(huán)類藥物由柔紅霉素、多柔比星、表柔比星和伊達(dá)比星同時(shí)組成。在第八個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為托伐普坦。在第九個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為莫扎伐普坦鹽酸鹽。在第十個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為考尼伐坦鹽酸鹽。在第十一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為利希普坦。在第十二個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為薩特普坦。在第十三個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為托伐普坦，且所述蒽環(huán)類藥物為多柔比星。在第十四個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為托伐普坦，且所述蒽環(huán)類藥物為柔紅霉素。在第十五個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為托伐普坦，且所述蒽環(huán)類藥物為表柔比星。在第十六個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明根據(jù)第一實(shí)施方式提供了一種方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為托伐普坦，且所述蒽環(huán)類藥物為伊達(dá)比星。在第十七個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括一種血管加壓素拮抗劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其在蒽環(huán)類藥物給藥前或與其同時(shí)施用，以在蒽環(huán)類藥物化療中減少心臟中毒和/或提高存活率。在第十八個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的血管加壓素拮抗劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療有效量的蒽環(huán)類藥物。在第十九個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了血管加壓素拮抗劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物上的用途，所述藥物在蒽環(huán)類藥物給藥前或與其同時(shí)施用，以在蒽環(huán)類藥物化療中減少心臟中毒和/或提高存活率。圖1顯示了托伐普坦處理的大鼠的時(shí)序檢驗(yàn)(Log-Ranktest)的卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)生存分析。圖2是顯示多柔比星治療完成后開始用托伐普坦治療的結(jié)果的圖表。圖3顯示了實(shí)施例2的DDAVP(血管加壓素激動(dòng)劑[deamino-Cys1，D_Arg8]-血管加壓素)研究記錄。圖4顯示了多柔比星處理的大鼠的時(shí)序檢驗(yàn)的卡普蘭-邁耶生存分析。圖5顯示了實(shí)施例3的藥物治療記錄和為測定多柔比星濃度的血液取樣記錄。圖6是顯示托伐普坦對多柔比星的血藥濃度影響結(jié)果的圖表。圖7是顯示托伐普坦對多柔比星骨髓抑制影響的圖表。圖8是顯示在靜脈注射模型中托伐普坦治療后的左心室縮短分?jǐn)?shù)百分比的圖表。圖9是顯示在靜脈注射模型中托伐普坦治療后的左心室射血分?jǐn)?shù)的圖表。圖10是顯示多柔比星處理的大鼠中重量校正的左心室舒張末期容積的圖表。圖11是顯示多柔比星處理的大鼠中重量校正的左心室舒張末期直徑的圖表。圖12顯示了托伐普坦處理的大鼠的收縮指數(shù)的改善。圖13顯示了實(shí)施例5調(diào)查V2受體激動(dòng)劑是否惡化了多柔比星毒性的研究記錄。圖14顯示了用具有提高的血管加壓素釋放的托伐普坦處理的大鼠的卡普蘭-邁耶生存分析。具體實(shí)施例方式蒽環(huán)類試劑為抗腫瘤藥，其用于包括乳腺癌以及白血病的血原性和實(shí)體性人惡性腫瘤廣譜治療的化療。然而，由于累積性和劑量相關(guān)性的心肌損傷，如多柔比星(Adriamycin)酌蒽環(huán)類藥物的應(yīng)用受到限制2。多柔比星相關(guān)的毒性常常表現(xiàn)為心電圖變化和心律失?；虺霈F(xiàn)導(dǎo)致CHF的心肌癥，以及猝死和心臟病導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加6。本發(fā)明的方法適用于治療任何受腫瘤/癌癥折磨的個(gè)體。由本發(fā)明的方法殺死的贅生性細(xì)胞包括腫瘤、贅生物、癌、肉瘤、乳頭狀瘤、白血病、淋巴瘤等的細(xì)胞。特別是實(shí)體瘤。本文使用的術(shù)語“癌癥”包括任何正常生長控制機(jī)制被破壞從而具有細(xì)胞增殖失控的可能性的細(xì)胞。術(shù)語“癌癥”包括神經(jīng)系統(tǒng)和周邊的良性和惡性贅生性細(xì)胞/腫瘤，其中“周邊”意指大腦或脊髓以外的身體的所有其他部分。本文所述的“患者”包括患有如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌或肺癌的癌癥并用蒽環(huán)類試劑治療的被試者。本發(fā)明還提供預(yù)防和/或治療由如多柔比星的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物引起的如心臟中毒的哺乳動(dòng)物心肌組織損傷的方法。本文所用的“心臟中毒”包括臨床心力衰竭，臨床心臟中毒，如急性心力衰竭和充血性心力衰竭和/或心律失常和亞臨床心臟中毒，如通過在心肌活組織檢查和/或血液化學(xué)中的病理變化或心室射血分?jǐn)?shù)的減少檢測到的亞臨床心臟中毒。本發(fā)明的方法也可以用于增加抗癌治療期間和之后被試者的存活率。在本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明用于減少蒽環(huán)類藥物治療相關(guān)的心臟中毒的活性成分是一種血管加壓素拮抗劑化合物。本發(fā)明的血管加壓素拮抗劑化合物包括，但不限于，托伐普坦、莫扎伐普坦、考尼伐坦、利希普坦、薩特普坦、RWJ-351647、RWJ-339489、SSR-149415、YM-222546、YM-471、YM-35471、YM-218、FR-218944、JNJ-17079166、JNJ-17308616、VMAX-367、VMAX-382、VMAX-372、ORG-52186、SRX-251或其藥學(xué)上可接受的鹽，和在W02007/074915中所述的苯并氮雜貨(benzoazepine)化合物或其鹽等。本發(fā)明的血管加壓素拮抗劑化合物還包括具有如血管加壓素拮抗劑的活性的苯并氮雜草化合物。這種苯并氮雜草化合物對精氨酸加壓素(AVP)IA型(Via)和2型(V2)受體(即V1A2)具有活性或?qū)2受體具有選擇性。本發(fā)明的苯并氮雜革化合物，包括但不限于由下列通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽通式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，R1是氫原子或鹵素原子，R2是羥基或是如下通式的基團(tuán)--NR5R6，其中，R5和R6相同或不同，并且各自為氫原子或低級烷基，R3是氫原子、鹵素原子、低級烷基或低級烷氧基，R4是鹵素原子、低級烷基或低級烷氧基。在說明書和權(quán)利要求書中，上述通式(I)的基團(tuán)表示以下基團(tuán)?！胞u素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。“低級烷基”表示具有16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基。“低級烷氧基”表示具有16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。通式⑴的苯并氮雜草化合物及其制備方法在W091/05549、美國專利No.5，258，510和美國專利No.5，753，677及其日本同族專利JP-A-6-80641中被公開，其各自的全部內(nèi)容在此引入作為參考。本發(fā)明通式(I)的苯并氮雜化合物可以很容易地與藥學(xué)上可接受的酸形成藥學(xué)上可接受的酸附加鹽(acidadditionsalt)。在藥學(xué)上可接受的酸包括無機(jī)酸，如硫酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸等，和有機(jī)酸，如乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸等。在通式(I)的苯并氮雜〔革化合物中，具有酸基團(tuán)的化合物可以很容易地與藥學(xué)上可接受的堿性化合物形成鹽。堿性化合物包括金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣等；堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；和堿金屬醇鹽，如甲醇鈉、甲醇鉀等。本發(fā)明通式(I)的血管加壓素拮抗劑化合物以傳統(tǒng)藥物制劑形式使用。該制劑用傳統(tǒng)稀釋劑或載體，如填充劑、增稠劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑，表面活性劑，潤滑劑等制備。該藥劑按照所期望的效用可以選自各種形式，代表性的形式為片劑、丸劑、粉末、溶液、懸浮液、乳液、粒劑、膠囊、栓劑、注射液(溶液、懸浮液等)等。為了形成片劑，使用了眾所周知的藥物載體，如賦形劑(例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、木糖醇、甘露醇、赤蘚糖醇、山梨醇、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、硅酸等)，粘合劑(例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解劑(例如干淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、海帶多糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂單酸甘油酯、淀粉、乳糖等)，崩解抑制劑(如白糖、硬脂酸、可可脂、氫化油等)，吸收促進(jìn)劑(如季銨堿、十二烷基硫酸鈉等)，潤濕劑(如甘油、淀粉等)，吸附劑(如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體硅酸鹽等)，潤滑劑(如凈化滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等)等。此外，片劑也可以是傳統(tǒng)的包衣片形式，如糖衣片、明膠衣片、腸溶片、薄膜包衣片、或雙層或多層包衣片。在丸劑的制備中，可以使用和包含傳統(tǒng)的載體，例如，賦形劑(如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石等)，粘合劑(如阿拉伯樹膠粉、黃蓍樹膠粉、明膠、乙醇等)，崩解劑(如海帶多糖、瓊脂等)等。在栓劑的制備中，可以使用和包含傳統(tǒng)的載體，例如，聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇酯、明膠、半合成甘油脂等。膠囊可以通過將本發(fā)明化合物的混合物和上述載體以通常方式填入硬明膠膠囊、軟膠囊或羥丙基甲基纖維素膠囊(HPMCcapsules)中以制備。注射劑的制備中，將溶液、乳液和懸浮液進(jìn)行消毒，并優(yōu)選制成與血液等滲。在這些溶液、乳液和懸浮液的制備中，使用了傳統(tǒng)的稀釋劑，如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇(polyoxylatedisostearylalcohol)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。在這種情況下，藥物制劑也可以以足以使其等滲的量納入氯化鈉、葡萄糖、或甘油，也可以納入傳統(tǒng)的增溶劑、緩沖劑和麻醉劑。此外，如果需要，藥物制劑可以非必需地加入著色劑、防腐劑、香料、香精、甜味劑和其他藥劑。納入本發(fā)明的藥物組合物的通式(I)的血管加壓素拮抗劑化合物的量可選自一個(gè)較寬的范圍。通常，基于組合物的重量，其優(yōu)選的量在170襯％范圍內(nèi)，更優(yōu)選550wt%。本發(fā)明組合物的適當(dāng)?shù)慕o藥方法可以根據(jù)多種制劑形式、患者的年齡、性別和其他情況、疾病的嚴(yán)重程度等決定。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒劑和膠囊口服。注射液通過靜脈單獨(dú)施用或與傳統(tǒng)的輔助液體(如葡萄糖，氨基酸溶液)共同施用，且如果需要，可進(jìn)一步非必需地單獨(dú)在肌肉、皮內(nèi)、皮下或腹腔進(jìn)入給藥。栓劑通過直腸路線給藥。本發(fā)明的血管加壓素拮抗劑化合物的劑量可以根據(jù)用法、患者的年齡、性別和其他情況、疾病的嚴(yán)重程度等決定。合適的劑量范圍為每天0.ImgIOOOmg/人，優(yōu)選每天0.5mg500mg/人,更優(yōu)選每天ImgIOOmg/人。本發(fā)明血管加壓素拮抗劑化合物包括，但不限于，托伐普坦、莫扎伐普坦、考尼伐坦、利希普坦、薩特普坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。此外，RWJ-351647、RWJ339489、SSR-149415、YM-222546、YM-471、YM-35471、YM-218、FR-218944、JNJ-17079166禾P17308616、VMAX-367、VMAX-382、VMAX-372、0RG-52186、SRX-251等或其藥學(xué)上可接受的鹽也可用作本發(fā)明的血管加壓素拮抗劑。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療癌癥的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的血管加壓素拮抗劑化合物和蒽環(huán)類藥物的組合物。蒽環(huán)類藥物包括但不限于柔紅霉素(Cembidine)、多柔比星(Adriamycin，Rubex)、表柔比星(Ellence,Pharmorubicin)和伊達(dá)比星(Idamycin)。本發(fā)明的組合物可包括藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。血管加壓素拮抗劑化合物和蒽環(huán)類藥物劑量的選擇是通過可提供對患者的緩解進(jìn)行，其以因單獨(dú)蒽環(huán)類藥物治療的心臟中毒的減少和/或癌癥治療效果的改善來衡量。眾所周知，各個(gè)組成份的劑量取決于若干因素，如選定特定化合物的藥效、給藥方式、患者的年齡和體重、病情的嚴(yán)重程度等。這些被認(rèn)為是在所屬領(lǐng)域人員的技術(shù)范圍內(nèi)且其能檢索各組成相關(guān)的現(xiàn)有文獻(xiàn)以確定最佳劑量。目前根據(jù)本發(fā)明所使用的優(yōu)選的血管加壓素拮抗劑是托伐普坦。托伐普坦，也稱為7-氯-5-羥基-l-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲?；被?苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-IH-苯并氮雜摩,是一種選擇性血管加壓素V2拮抗劑。托伐普坦的結(jié)構(gòu)如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>托伐普坦在不改變血清電解質(zhì)平衡，且沒有活化腎素-血管緊張素系統(tǒng)的情況下，生成了增加的、劑量依賴的稀釋尿液產(chǎn)物。其他可使用的血管加壓素拮抗劑包括，但不限于莫扎伐普坦(在美國專利No.5，258，510中所述，其全部內(nèi)容在此引用作為參考)、考尼伐坦(在美國專利No.5，723，606中所述，其全部內(nèi)容在此引用作為參考)、利希普坦(在EP636625和美國專利No.5，516，774中所述，其各自的全部內(nèi)容在此引用作為參考)、薩特普坦(在W0971556中所述，其全部內(nèi)容在此引用作為參考)。此外，RWJ-351647、RWJ339489、SSR-149415、YM-222546、YM-471、YM-35471、YM-218、FR-218944、JNJ-17079166和17308616、VMAX-367、VMAX-382、VMAX-372、0RG-52186、SRX-251和在W02007/074915中所述的苯并氮雜:氧化合物或其鹽等也可用于本發(fā)明的血管加壓素拮抗劑。對于醫(yī)療上的應(yīng)用，藥學(xué)上可接受的鹽在根據(jù)本發(fā)明的血管加壓素拮抗劑化合物的制劑上是有用的。措辭“藥學(xué)上可接受的鹽”包括藥學(xué)上可接受的酸附加鹽和藥學(xué)上可接受的陽離子鹽。本文所用術(shù)語“治療有效量”是指在可用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理的裨益/風(fēng)險(xiǎn)比的可減少梗塞(如心肌梗死)的足量的化合物。任何特定患者的具體治療有效量水平將取決于多種因素，包括病情的嚴(yán)重程度、所用的具體化合物的活性、所用的具體組合物和被試者的年齡。然而，根據(jù)接受治療的被試者的情況，必然出現(xiàn)一些劑量的變化。無論如何，負(fù)責(zé)給藥的人將確定個(gè)體被試者的適當(dāng)劑量。本發(fā)明的血管加壓素拮抗劑和蒽環(huán)類藥物的組合物可以以標(biāo)準(zhǔn)方式給藥，如口服給藥、非腸道給藥、通過粘膜給藥(例如，通過口腔或舌下給藥)、外用給藥、通過皮膚給藥、直腸給藥、通過吸入給藥(例如，鼻或深肺吸入)。非腸道給藥包括，但不限于靜脈、動(dòng)脈、腹腔、皮下、肌肉、鞘內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi)，或通過高壓技術(shù)，如Powderject。對口腔給藥，組合物可以以傳統(tǒng)的方式作成藥片或含片形式。例如，口服給藥的片劑和膠囊可以包含傳統(tǒng)的輔藥，如粘合劑(例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇，黃蓍樹膠，淀粉膠或聚乙烯吡咯烷酮)，填充劑(如乳糖，蔗糖，微晶纖維素，玉米淀粉，磷酸鈣或山梨醇)，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石粉，聚乙二醇或硅石)，崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)，或潤濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)。這些片劑可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的方法包衣。此外，本發(fā)明組合物可以配制為注射或持續(xù)的靜脈注射方式的非腸道給藥。注射劑型的配方可以為在油性或水性賦形劑中懸浮液、溶液或乳液的形式，且可以包含配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑、和/或分散劑。另外，活性成分可以在使用前以粉末形式與合適的賦形劑(如，無菌、無熱原水)組合。對于口服給藥，藥物組合物可以采用溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊和粉末等形式。含有多種輔藥，如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑與多種崩解劑，如淀粉，且優(yōu)選為馬鈴薯淀粉或木薯淀粉，和復(fù)合硅酸鹽，連同粘合劑，如聚乙烯吡咯酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。此外，潤滑劑，如硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石粉通常用于壓片的目的。相似類型的固體成分也作為軟和硬明膠膠囊中的填充劑；這方面的優(yōu)選材料也包括乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇。另外，本發(fā)明的化合物可以納入口服的液體配制劑，例如水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿或酏劑。此外，含有這些化合物的配方在與水或其他合適的賦形劑組成使用前，可為干的產(chǎn)品形式。這種液體制劑可以包含傳統(tǒng)的添加劑，如懸浮劑，如山梨醇糖漿；合成和天然膠質(zhì)，如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鋁膠；乳化劑，如卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水賦形劑(其中可以包括食用油)，如杏仁油、分餾椰子油、油性酯、丙二醇和乙醇；和防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯和山梨酸。可納入口服或注射給藥的本發(fā)明的組合物的液體形式包括水溶液、適當(dāng)調(diào)味糖漿、水或油懸浮液、含有食用油，如棉籽油、麻油、椰子油或花生油的調(diào)味乳劑以及酏劑和類似的藥物賦形劑。當(dāng)水懸浮液和/或酏劑用于口服給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物可與不同的甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑以及水、乙醇、丙二醇、甘油等的稀釋劑組合。水懸浮液的合適的分散劑或懸浮劑包括合成和天然膠質(zhì)，如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。本發(fā)明的血管加壓素拮抗劑和蒽環(huán)類藥物的組合物也可以以控制釋放配方給藥，如緩釋或快速釋放配方。這種本發(fā)明組合物的控制釋放配方可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。給藥的方法將在對病人的狀況和需求評估后，由隨行的醫(yī)生或其他所屬領(lǐng)域技術(shù)人員確定。本發(fā)明的藥物組合物可由立即釋放和控制釋放特性的組合物構(gòu)成。這種組合物可以采取有效成分為從納米粒子到微米粒子范圍的大小，或具有不同釋放速率的多個(gè)藥丸的組合形式。本發(fā)明的組合物也可以以非腸道方式給藥。對于非腸道給藥，可以使用芝麻油或花生油或水性丙二醇溶液，以及相應(yīng)水溶性鹽的無菌水溶液。如有需要，這種水溶液可以適當(dāng)緩沖，且液體稀釋劑首先與足量的鹽水或葡萄糖等滲。這些水溶液尤其適用于靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和腹腔注射的目的。在這方面，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)很容易獲得所用的無菌水介質(zhì)。對于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員而言，具有一定量活性成分的多種藥物組合物的制備方法是已知的，或根據(jù)本公開是顯而易見的。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以包含0.195%的本發(fā)明的治療藥物，優(yōu)選是170%。無論如何，施用的組合物或配方將根據(jù)本發(fā)明包含有效量的治療藥物，以治療接受治療的被試者的狀況或疾病。本發(fā)明的兩種不同的化合物，即血管加壓素拮抗劑化合物和蒽環(huán)類藥物，可同時(shí)共同施用或先施用血管加壓素拮抗劑然后施用蒽環(huán)類藥物。本發(fā)明將通過下列實(shí)施例詳細(xì)說明。實(shí)施例實(shí)施例1方法已知在動(dòng)物中反復(fù)注射多柔比星會導(dǎo)致心肌損傷并增加死亡率。設(shè)計(jì)了一項(xiàng)旨在探討托伐普坦對多柔比星誘導(dǎo)的心臟中毒和動(dòng)物死亡的影響的研究。評估四組大鼠；在兩個(gè)星期的時(shí)間內(nèi)全部注射6支多柔比星(每支2.5mg/kg)。為了測試托伐普坦防止毒性的能力，每日給予一組大鼠托伐普坦(10mg/kg口服)(Tol+Dox)。另一組大鼠只給予載體(Veh+Dox)。為了測試托伐普坦扭轉(zhuǎn)毒性的能力，在多柔比星給藥完成后開始每日給予一組大鼠托伐普坦(10mg/kg口服)(Dox+Tol)。另一組大鼠只給予載體(Dox+Veh)。表1總結(jié)了小組標(biāo)識表1多柔比星腹腔注射模型治療組。Dox多柔比星，Tol托伐普坦，Veh載體。~小組名稱藥物劑量大鼠數(shù)量在13天時(shí)間內(nèi)注射6次多柔比星(每次2.5mg/kg,腹腔)。第一次注1Veh+Dox12射多柔比星開始，每天給予口服載體。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>觀察這些大鼠12周。用卡普蘭_邁耶生存分析與時(shí)序檢驗(yàn)分析其存活率。圖1顯示出托伐普坦治療顯著降低了死亡率(ρ<0.001)。如圖2所示，當(dāng)在6支多柔比星注射完成后開始托伐普坦治療時(shí)，托伐普坦的保護(hù)作用大部分失去了。托伐普坦僅使大鼠的死亡很小延遲。在給予多柔比星和托伐普坦的大鼠和只給予多柔比星和載體的大鼠的兩個(gè)組中，共24只大鼠接受多柔比星注射。然而，多柔比星給藥完成后，大量的大鼠顯示出重病，有人認(rèn)為，即使是一種有效的療法也可能無法扭轉(zhuǎn)重病的大鼠的傷害。這些大鼠中只選擇了10只接受了托伐普坦(5只)或載體(5只)治療。圖2所示的結(jié)果表明如果托伐普坦與多柔比星共同給藥，托伐普坦在預(yù)防多柔比星導(dǎo)致的死亡上是非常有效的。如果6支多柔比星注射完成后才開始治療，降低死亡率的能力大部分消失了。因此，本研究的新發(fā)現(xiàn)在于，血管加壓素拮抗劑需要先于化療試劑施用或與化療試劑同時(shí)施用，以具有保護(hù)作用。實(shí)施例2本發(fā)明人研究了V2受體的激活是否可以加速多柔比星誘導(dǎo)的死亡。使用滲透微泵(輸注率:0.5μL/h,ALZET模型2002，DURECT公司，Cupertino,CA)對每個(gè)動(dòng)物進(jìn)行DDAVP(deamino-Cysl，D-Arg-血管加壓素)lng/h連續(xù)皮下注射14天。這項(xiàng)研究的記錄如圖3所示。在0天時(shí)將滲透微泵植入皮下。模擬對照組大鼠有同樣的植入步驟，但微泵中只是鹽水。然后將大鼠分為兩組一組在13天內(nèi)腹腔注射六支多柔比星(2.5mg/kg)，另一組注射生理鹽水。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中用流質(zhì)食品喂養(yǎng)大鼠。隨著DDAVP的持續(xù)靜脈滴注，流質(zhì)食品喂養(yǎng)增加了系統(tǒng)容量過度負(fù)荷和水腫，這是在CHF患者中常常觀察到的狀況。如圖4所示，與僅使用多柔比星處理的大鼠組(ρ<0.001，時(shí)序檢驗(yàn))相比，血管加壓素V2受體對多柔比星誘導(dǎo)毒性的有害作用得到證實(shí)，DDAVP統(tǒng)計(jì)上顯著的增加了多柔比星的毒性，且大大加速了因多柔比星的死亡率。因此，在多柔比星治療的患者中，升高的血管加壓素水平可進(jìn)一步加重毒性。實(shí)施例3為確定托伐普坦是否影響多柔比星的血藥濃度，獲取第一次(第1日)和第六次(第13日)多柔比星與載體或托伐普坦注射后的血漿樣品，并測定多柔比星的血藥濃度。圖5顯示了藥物治療記錄和本研究的血液取樣記錄。如圖6所示，托伐普坦不影響多柔比星的血藥濃度。已知包括多柔比星的蒽環(huán)類藥物可引起骨髓抑制，因?yàn)樗麄兙哂星度隓NA的能力，并抑制骨髓中的新蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞增殖(涉及癌細(xì)胞增殖抑制類似的機(jī)制)。骨髓抑制被用來作為多柔比星抑制細(xì)胞增殖和抗腫瘤效應(yīng)的指數(shù)。如圖7所示，托伐普坦不影響多柔比星的骨髓抑制效果，這表明十三天的多柔比星治療顯著降低了白細(xì)胞總數(shù)(WBC)和淋巴細(xì)胞(LY)計(jì)數(shù)。多柔比星治療1或13天后，抽取血液樣本。在載體處理和托伐普坦處理的大鼠之間血細(xì)胞計(jì)數(shù)相似的下降。多柔比星處理一天不影響血細(xì)胞計(jì)數(shù)。這些結(jié)果表明，托伐普坦不影響多柔比星的抗癌效果。實(shí)施例4在臨床上，多柔比星通過靜脈注射施用于癌癥患者。此外，多柔比星治療相關(guān)的主要副作用為心功能不全和充血性心力衰竭(CHF)的發(fā)展。因此，在多柔比星靜脈注射大鼠模型中評估了托伐普坦對CHF的影響。采用高分辨率超聲成像圖測定心功能。方法如表2所示，大鼠分為3組，觀察10周。表2多柔比星靜脈注射模型治療組。Dox多柔比星，Tol托伐普坦，Veh載體。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>對照組大鼠未處理。用多柔比星處理的第2和第3組，給大鼠靜脈注射三支多柔比星(每支3mg/kg)，每隔一天一次(總劑量9mg/kg)。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中選擇了比較低劑量的多柔比星(與實(shí)施例1中的劑量相比)，以允許在10周時(shí)期內(nèi)引發(fā)CHF。多柔比星注射的第一天開始每日給予大鼠載體或者托伐普坦(10mg/kg)。在多柔比星與托伐普坦共同給藥時(shí)，托伐普坦在多柔比星靜脈注射前45分鐘口服灌食。心功能通過超聲波心動(dòng)描記儀(Vevo770，VisualsonicsInc,Toronto，加拿大)評價(jià)?；芈晥D像連續(xù)10周每周測量一次。大鼠用異氟醚麻醉，并記錄胸骨旁長短軸回聲圖像。進(jìn)行心功能(射血分?jǐn)?shù)和縮短分?jǐn)?shù))和心臟解剖數(shù)據(jù)(左心室(LV)舒張末期直徑和容量)的離線分析。10周時(shí)間結(jié)束時(shí)，對心肌收縮性(LVdp/dtmax/ip)侵入性測量。結(jié)果數(shù)據(jù)以平均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(標(biāo)準(zhǔn)偏差)表示。如圖8和圖9所示，多柔比星治療逐步降低左心室縮短分?jǐn)?shù)和射血分?jǐn)?shù)，這表明心臟衰竭。托伐普坦顯著改善心臟功能，并延緩心臟衰竭的發(fā)展。除了心功能不全，CHF的標(biāo)志還包括左心室的改變心室增大并擴(kuò)張了。事實(shí)上，如圖10和11所示，回波數(shù)據(jù)顯示，因多柔比星治療，左心室舒張末期容積和直徑逐步增加。托伐普坦減緩了改變過程。侵入血液動(dòng)力學(xué)測量在10周時(shí)間結(jié)束時(shí)進(jìn)行。如圖12所示，與載體處理的大鼠相比，托伐普坦處理的大鼠的收縮指數(shù)較高，其中收縮指數(shù)由LVdp/dtmax對LVdp/dtmax的即時(shí)LV壓力的歸一化定義。實(shí)施例5本發(fā)明人研究了托伐普坦在靜脈注射多柔比星處理的大鼠中持續(xù)活化V2受體(通過持續(xù)注入V2激動(dòng)劑DDAVP)情況下是否可以提高存活率。這種情況可能涉及某些提高的血管加壓素釋放并接受如多柔比星的化療的癌癥患者。研究了兩組大鼠且在圖13中做出記錄。向大鼠每隔一天一次靜脈注射3支多柔比星(3mg/kg)，共9mg/kg(與實(shí)施例4所述相同)。向一組(Dox+DDAVP)給予載體，且向其他組(Dox+DDAVP+Tol)施用托伐普坦(10mg/kg)，每日一次。向每只大鼠植入滲透微泵(輸注率0.15μ1/h，ALZET模型2006，ALZA公司)，并以lng/h連續(xù)皮下注入DDAVP(—種血管加壓素V2激動(dòng)劑[deamino-Cysl，D_Arg8]-血管加壓素)。卡普蘭-邁耶生存分析如圖14所示。DDAVP的注入導(dǎo)致了多柔比星的劇烈毒性且大鼠死于2個(gè)星期內(nèi)，而托伐普坦顯著提高了存活率。這些數(shù)據(jù)表明，提高的血管加壓素的條件下，多柔比星的毒性增強(qiáng)了。托伐普坦在提高的血管加壓素的癌癥患者中對于減少多柔比星的毒性特別有效。本文所提到的所有專利、專利申請、科研和醫(yī)療出版物均全文在此引用作為參考。應(yīng)該理解的是，當(dāng)然，上述只涉及本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，且所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明所附權(quán)利要求的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)可作出許多修改或變更。參考文獻(xiàn)(1)ChristiansenS,AutschbachR.Doxorubicininexperimentalandclinicalheartfailure.EurJCardiothoracSurg2006October；30(4)611-6.(2)IarussiD,IndolfiP,CasaleF,MartinoV,DiTullioMT,CalabroR.Anthracycline-inducedcardiotoxicityinchildrenwithcancerstrategiesforpreventionandmanagement.PaediatrDrugs2005；7(2)67~76.(3)SwainSM,WhaleyFS,EwerMS.Congestiveheartfailureinpatientstreatedwithdoxorubicin:aretrospectiveanalysisofthreetrials.Cancer2003June1；97(11):2869_79.(4)SingalPK,IliskovicN.Doxorubicin-inducedcardiomyopathy.NEnglJMedl998September24；339(13):900_5.(5)KrischerJP,EpsteinS,CuthbertsonDD,GoorinAM,EpsteinML,LipshultzSE.ClinicalcardiotoxicityfollowinganthracyclinetreatmentforchildhoodcancerthePediatricOncologyGroupexperience.JClinOncol1997April；15(4)1544-52.(6)LipshultzSE,RifaiN，DaltonVMetal.Theeffectofdexrazoxaneonmyocardialinjuryindoxorubicin-treatedchildrenwithacutelymphoblasticleukemia.NEnglJMed2004July8；351(2)145-53.(7)CvetkovicRS，ScottLJ.Dexrazoxaneareviewofitsuseforcardioprotectionduringanthracyclinechemotherapy.Drugs2005；65(7)1005-24.(8)SwainSM,WhaleyFS,GerberMCetal.Cardioprotectionwithdexrazoxanefordoxorubicin-containingtherapyinadvancedbreastcancer.JClinOncol1997April；15(4):1318_32·(9)BrennerB，RectorF.TheKidney.7thed.Philadelphia，PA:Saunders；2004.(IO)TangWH,BhavnaniS，F(xiàn)rancisGS.Vasopressinreceptorantagonistsinthemanagementofacuteheartfailure.ExpertOpinInvestigDrugs2005May；14(5)593-600.(11)CamplingBG,SardaIRiBaerKAetal.Secretionofatrialnatriureticpeptideandvasopressinbysmallcelllungcancer.Cancer1995Mayl5；75(10)2442-51.(12)MizobuchiMiKunishigeM，KuboKiKomatsuM,BandoHiSaitoS.SyndromeofinappropriatesecretionofADH(SIADH)duetosmalleelllungcancerwithextremelyhighplasmavasopressinlevel.InternMed1994August；33(8):501_4·(13)NorthWG.Generegulationofvasopressinandvasopressinreceptorsincancer.ExpPhysiol2000March；85SpecNo:27S-40S.(14)NorthWG,PaiS,FriedmannA，YuX，F(xiàn)ayM，MemoliV.Vasopressingenerelatedproductsaremarkersofhumanbreastcancer.BreastCancerResTreat1995June；34(3):229_35·(15)TalmiYP，HoffmanHT，McCabeBF.Syndromeofinappropriatesecretionofargininevasopressininpatientswithcanceroftheheadandneck.AnnOtolRhinolLaryngol1992November；101(11):946_9.(16)UmemuraS，SegawaY，UeokaHetal.Serumlevelofarginine-vasopressininfluencestheprognosisofextensive-diseasesmall-celllungcancer.JCancerResClinOncol2007August；133(8):519_24·(17)MaJ，F(xiàn)anS，ChenJ，GuY，LinS.MessengerRNAexpressionsofvasopressinsystemandaquaporin-2inadriamycin-inducednephroticratsandeffectsofastragalusmembranaceus.ChinMedJ(Engl)1999December；112(12)1068-72.(18)JohnstonCl，ArnoldaL，AbrahamsJ，McGrathB.Roleofvasopressininexperimentalcongestivecardiacfailure.JCardiovascPharmacol1986；8Suppl7:S96-100.(19)PriceJF,TowbinJA,DenfieldSWetal.ArginineVasopressinLevelsAreElevatedandCorrelateWithFunctionalStatusinInfantsandChildrenWithCongestiveHeartFailure.Circulation2004May17.(20)BurrellLM，PhillipsPA，RisvanisJ，ChanRK，AldredKL，JohnstonCl.Long-termeffectsofnonpeptidevasopressinV2antagonist0PC—31260inheartfailureintherat.AmJPhysiol1998July；275(lPt2):Η176_Η182·(21)FrancisGS,TangWH.Vasopressinreceptorantagonists:wi11the"vaptans"fulfilltheirpromise？JAMA2004April28；291(16):2017_8.(22)XuDL,MartinPY,OharaMetal.Upregulationofaquaporin-2waterchannelexpressioninchronicheartfailurerat.JClinInvest1997Aprill；99(7)1500-5.(23)BurrellLM,RisvanisJ，JohnstonCl，NaitohM，BaldingLC.Vasopressinreceptorantagonism—atherapeuticoptioninheartfailureandhypertension.ExpPhysiol2000March；85SpecNo:259S_65S·(24)GheorghiadeM，NiaziI，OuyangJetal.VasopressinV2_receptorblockadewithtolvaptaninpatientswithchronicheartfailure:resultsfromadouble-blind，randomizedtrial.Circulation2003June3；107(21):2690_6·(25)TakeuchiM，LeeJD,ShimizuH，UedaΤ.Effectsoflong-termoraltreatmentwithselectivevasopressinV2receptorantagonist(0PC-31260)onadriamycin-inducedheartfailureinrats.IntJCardiol2006April4；108(2)231-6.權(quán)利要求一種在蒽環(huán)類藥物化療中減少心臟中毒和/或提高存活率的方法，該方法包括在向需要蒽環(huán)類藥物化療的患者施用蒽環(huán)類藥物的同時(shí)或之前施用治療有效量的組合物，該組合物包含作為活性成分的血管加壓素拮抗劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其用于減少心臟中毒。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其用于提高存活率。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為由通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽通式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，R1是氫原子或鹵素原子，R2是羥基或如下通式的基團(tuán)--NR5R6，其中，R5和R6相同或不同并且各自為氫原子或低級烷基，R3是氫原子、鹵素原子、低級烷基或低級烷氧基，R4是鹵素原子、低級烷基或低級烷氧基。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑選自托伐普坦、莫扎伐普坦、考尼伐坦、利希普坦、薩特普坦、RWJ-351647、RWJ-339489、SSR-149415、YM-222546、YM-471、YM-35471、YM-218、FR-218944、JNJ-17079166、JNJ-17308616、VMAX-367、VMAX-382、VMAX-372、ORG-52186、SRX-251和其藥學(xué)上可接受的鹽中。6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為V2選擇性血管加壓素拮抗劑或V1A2血管加壓素拮抗劑。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述蒽環(huán)類藥物選自柔紅霉素、多柔比星、表柔比星和伊達(dá)比星中。8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為托伐普坦。9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為莫扎伐普坦鹽酸鹽。10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為考尼伐坦鹽酸鹽。11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為利希普坦。12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為薩特普坦。13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為托伐普坦，且所述蒽環(huán)類藥物為柔紅霉素。14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為托伐普坦，且所述蒽環(huán)類藥物為多柔比星。15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為托伐普坦，且所述蒽環(huán)類藥物為表柔比星。16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管加壓素拮抗劑為托伐普坦，且所述蒽環(huán)類藥物為伊達(dá)比星。17.—種藥物組合物，其包含一種血管加壓素拮抗劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該藥物組合物在蒽環(huán)類藥物給藥前或與其同時(shí)施用，以在蒽環(huán)類藥物化療中減少心臟中毒和/或提高存活率。全文摘要本發(fā)明涉及一種在蒽環(huán)類試劑治療中減少心臟中毒和/或提高存活率的方法，該方法包括在施用蒽環(huán)類試劑的同時(shí)或之前施用治療有效量的組合物，該組合物包含作為活性成分的血管加壓素拮抗劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。文檔編號A61K31/554GK101808517SQ200880015930公開日2010年8月18日申請日期2008年5月12日優(yōu)先權(quán)日2007年5月15日發(fā)明者上林純一,劉勇格申請人:大塚制藥株式會社