專利名稱：用于化學(xué)物質(zhì)成癮的新治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)物質(zhì)成癮的治療，特別是涉及酒精相關(guān)紊亂的治 療。更具體地說，本發(fā)明涉及一種通過施用阻斷生長素釋放肽作用的 化合物，用于治療化學(xué)物質(zhì)成癮，尤其是酒精相關(guān)紊亂的方法。
背景技術(shù)：
據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，約有76.3百萬人具有可診斷的酒 精使用紊亂。從公共健康的觀點(diǎn)來看，在世界大部分國家中與酒精消 費(fèi)相關(guān)的總體負(fù)擔(dān)在發(fā)病率和死亡率上都是相當(dāng)可觀的。由于中毒 (醉酒)、酒精依賴以及酒精的其他生化效應(yīng)，因此酒精消費(fèi)具有健康 和社會(huì)后果。除在大量飲酒多年后可能影響嗜酒者的慢性疾病之外， 酒精還會(huì)促成在相對年輕的年齡時(shí)的死亡或殘廢的創(chuàng)傷性結(jié)果，由于 死亡或殘廢又導(dǎo)致?lián)p失了多年壽命。有增加的證據(jù)表明除酒精量之 外，飲酒方式與健康結(jié)果有關(guān)?？偟膩碚f，在酒精消費(fèi)與超過60種 疾病和損傷之間存在著因果關(guān)系。據(jù)估計(jì)在世界范圍內(nèi)酒精導(dǎo)致約 20- 30%的食道癌、肝癌、肝硬化、殺人、癲癇發(fā)作和機(jī)動(dòng)車輛事故 (WHO， 2002)。酒精導(dǎo)致1.8百萬例死亡(占總數(shù)的3.2°/。)和58.3百萬 (占總數(shù)的4。/。)的傷殘調(diào)整生命年(DALY)的損失(WHO， 2002)。無意 傷害僅占1.8百萬例死亡的約1/3，而神經(jīng)精神性疾病則占58.3百萬 的DALY的近40M。該負(fù)擔(dān)在各國之間并不是均勻分布的。酒精消 費(fèi)在低死亡率的發(fā)展中國家中是疾病負(fù)擔(dān)的首要危險(xiǎn)因素，以及在發(fā) 達(dá)國家中則是疾病負(fù)擔(dān)的第三大的危險(xiǎn)因素。僅在歐洲，在1999年 酒精消費(fèi)就造成了超過55 000例的15-29歲年輕人死亡(Rehm S & Eschmann J, Soz Praventivmed. 2002;47:48-58)。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織所收集的酒精濫用的經(jīng)濟(jì)成本，其估值占國家 GDP的l-6y。。據(jù)一位澳大利亞人估計(jì)，烈酒的社會(huì)成本占所有藥物濫用成本的24%; —項(xiàng)類似的加拿大人研究作出結(jié)論，酒精占41%。一項(xiàng)研究量化了英國所有類型的酒精濫用成本，為每年185-200億英鎊(2001年的數(shù)字)。在瑞典，據(jù)估計(jì)每年酒精使用紊亂的總成本高達(dá)每年800-1000億SEK。
目前用于治療酒精相關(guān)紊亂的治療策略完全不能令人滿意。 一種更加陳舊的方法包括于其間——戒酒硫治療，其依賴于使用導(dǎo)致患者經(jīng)歷不愉快結(jié)果例如嘔吐和惡心的藥物，如果他們消費(fèi)酒精。這種令人厭惡的策略通常會(huì)失敗，原因在于它們無法干擾潛伏在成癮過程自身之下的機(jī)制。我們之前已顯示酒精激活了膽堿能-中腦邊緣(mesolimbic)多巴胺能獎(jiǎng)賞連接，對于濫用藥物以及成癮行為其似乎通常是神經(jīng)化學(xué)品的共同特性。業(yè)己表明對于治療酒精使用紊亂，間接干擾該連接的藥物是具有治療價(jià)值的，例如阿坎酸或納曲酮。然而，這些藥物的療效并不足夠，從而凸顯對酒精使用紊亂新療法的急迫需要。此外，酒精中毒是一種具有多樣化神經(jīng)化學(xué)品基礎(chǔ)的異質(zhì)性疾病。這暗示需要開發(fā)一種具有多樣化的腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)干擾模式的藥理學(xué)策略。
在發(fā)現(xiàn)生長激素釋放激素(GHRH)之前，Bowers和同事首先于1981年描述了生長激素釋放肽(GHRPs) (Momany FA,等.Endocrinology 108: 31-39, 1981. Bowers CY，等.Endocrinology 1984;114: 1537-1545)。雖然Bowers研究組證實(shí)了這種肽可刺激由分離的腦垂體中釋放生長激素(GH)，他們大致報(bào)道了當(dāng)體內(nèi)施用GHRPs時(shí)一種較強(qiáng)的GH應(yīng)答。這些報(bào)道于1980年代早期的數(shù)據(jù)暗示這樣的GHRPs在下丘腦和垂體兩處都起作用。在差不多10年后，報(bào)道了非肽基GH促分泌素(GHS)，并且在GHS的效力、生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)上取得了許多額外的改善(Smith RG,等,Science 1993; 260:1640-1643)。
在Smith和同事鑒定了 GHS之后，他們從垂體和下丘腦中都分離到GHS受體(GHS-R)cDNA(Howard AD,等.Science 1996; 273:974-977)。在1999年12月，鑒定了 GHS-R的內(nèi)源性配體并命名為生長素釋放肽(Kojima M,等.Nature 1999; 402: 656-60)。他們證實(shí)了其GHS-R可被認(rèn)為是生長素釋放肽受體。對該主題的評述參見BowersCY, J. Clin. Endocrinol. Metab.2001 : 86: 1464-1469。
盡管大多數(shù)GHS和GHRP研究旨在利用促生長激素軸(axis)的刺激，但已證實(shí)這些合成的分子誘導(dǎo)食物攝取(Locke W，等.Life Sci.1995; 56:1347-1352; Okada K， 等.Endocrinology 1996;137:5155-5158)。此夕卜，Bennett等.(Endocrinology 1997. 8: 4552-4557)證實(shí)了 GHS-R在弓狀核中高度表達(dá)。在1993年，我們觀察到在GHRP外周施用后，這樣的下丘腦神經(jīng)元的激活(Dickson SL,等.Neuroscience 1993; 53: 303-306)。我們還證實(shí)了大多數(shù)的這些激活的神經(jīng)元是那些表達(dá)神經(jīng)肽-Y mRNA的神經(jīng)元(Dickson SL和LuckmanSM., Endocrinology 1997; 138: 771-777)。已顯示生長素釋放肽和GHS增加身體脂肪(Tsch6p M,等.Nature 2000; 407: 908-913; Lall S,等.Biochem Bi叩hys Res Commun. 2001; 280: 132-138)。己基于生長素釋放肽水平在餐前激增，提出了生長素釋放肽在饑餓起始中的作用(CummingsDE,等.Diabetes. 2001; 50:1714-1719)。即使這樣，在肥胖
患者中循環(huán)生長素釋放肽水平依然是低的，暗示了生長素釋放肽抑制劑如生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RAs)和生長素釋放肽受體逆激動(dòng)齊lJ(GHS-RIAs)作為抗肥胖癥治療的有限應(yīng)用。 一個(gè)值得注意的例外是Pmdder-Willi患者，其中高的生長素釋放肽水平被認(rèn)為是強(qiáng)迫性進(jìn)餐行為的致因并隨之導(dǎo)致肥胖癥(Cummings DE,等.Nature Medicine2002; 8:643-4)。
驅(qū)使動(dòng)物(和人)工作并搜尋食物的行為應(yīng)當(dāng)是具有高動(dòng)機(jī)的并且在某種程度上要得到獎(jiǎng)賞。進(jìn)食獎(jiǎng)賞尤其受中腦皮支邊緣多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。通過天然獎(jiǎng)賞以及所有產(chǎn)生依賴的藥物，該神經(jīng)系統(tǒng)(一種獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的共同特性)可被激活，從而引起伏核(N.Acc.)中多巴胺釋放。這種伏核(accumbal)多巴胺釋放己被暗示是引起天然和人工刺激快感的原因。此外，伏核多巴胺釋放也己被證明與呈現(xiàn)可口食物刺激過程中對食物的渴望有關(guān)，從而提出了多巴胺在進(jìn)食動(dòng)機(jī)中的作用。此外，多巴胺獎(jiǎng)賞系統(tǒng)牽涉成癮行為例如強(qiáng)迫性過食、病態(tài)嗜賭和藥物成癮。此外，在腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)中將膽堿能輸入到中腦伏核(mesoaccumbal)多巴胺能神經(jīng)元中，即膽堿會(huì)卜多巴胺能獎(jiǎng)賞連接已被暗示能介導(dǎo)加強(qiáng)天然獎(jiǎng)賞，如食物攝取以及成癮性藥物如酒精。有累積的證據(jù)表明中腦邊緣系統(tǒng)是生長素釋放肽的靶標(biāo)。除下丘腦之外，也己在VTA和LDTg(對于強(qiáng)迫性成癮行為的獎(jiǎng)賞和加強(qiáng)效應(yīng)而言重要的區(qū)域)中鑒定到生長素釋放肽受體GHS-R。我們具有研究結(jié)果，顯示生長素釋放肽對食物攝取的作用部分為涉及獎(jiǎng)賞-搜尋行為的中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)所介導(dǎo)(Jerlhag E,等.Addict Biol. 2006 11 :45-54;JerlhagE,等.Addict Biol. 2007 12:6-16)。
生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)，包括生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)、生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)和生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA)描述于例如WO 01/87335、 WO 01/92292、WO 02/08250、 WO 2003/004518、 WO 2004/004772、 WO 2004/013274、WO 2005/112903 、 WO 2005/114180 、 WO 2007/020013 、 WO2005/097788、 WO 2006/020959、 WO 2005/012331 、 WO 2008/008286，以及相應(yīng)的US 2003/0211967、 US 2005/0201938、 US 6,967,237、 US2003/0186844 、 US 2002/0187938 、 US 2006/0276381 、 US2006/0257867、 US 60/707,941、 US 60/787,543、 US 2005/0171132、US 2005/0070712 、 US 2006/0089398 、 US 2005/0261332 、 US2006/0199796、 US 2005/0137127、 US 2005/0272648中，這些文獻(xiàn)在此并入本文中作為參考。
生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)描述于例如Hoist B，等.Mol Pharmacol. 2006. 70(3): 936-46和WO 2007/020013(基于US60/707,941和US 60A787,543)中。
WO 02/08250披露了具有下式的肽
Gly-Ser-Ser(辛?；?-Phe-A
其中A是-OH 、-NH2 、-Leu-Ser-Pro-Glu-B 或-Ala-Ly s-Leu-Gln-Pro-Arg-B,其中B是-OH或-NH2
該肽是生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)。發(fā)明概述
本發(fā)明提供了一種通過選擇性抑制人中生長素釋放肽活性的用于治療化學(xué)物質(zhì)濫用的方法，包括向需要該治療的人施用治療有效量
的生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)。生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)可選自由生長素釋放肽受體拮抗齊!J(GHS-RA)、生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)和生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA)組成的組。更具體地說，本發(fā)明提供了一種用于治療人中酒精相關(guān)紊亂的方法，包括向需要該治療的人施用治療有效量的化合物，該化合物是生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)，選自由生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)、生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)和生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA)組成的組。定義
對本發(fā)明來說，治療或處理描述了為了抗擊疾病、病癥或紊亂目的的患者的處理和護(hù)理。治療包括施用本發(fā)明的化合物以防止癥狀或并發(fā)癥發(fā)作、緩解癥狀或并發(fā)癥或消除疾病、病癥或紊亂。因此，治療酒精相關(guān)紊亂包括減少酒精攝取、抑制酒精依賴、干擾依賴過程發(fā)展以及復(fù)發(fā)預(yù)防。
生長素釋放肽受體與生長激素促分泌素受體(GHS-R)同義。
己克隆了編碼人生長激素促分泌素受體的cDNA并指定為GHS-R1A。 Genbank登記號U60179。蛋白質(zhì)序列可見于SwissProt登記號Q92847， GHSR—HUMAN。
生長激素促分泌素受體配體(GHS-RL)與生長素釋放肽受體配體同義。生長激素促分泌素受體拮抗劑(GHS-RA)與生長素釋放肽受體拮抗劑同義。生長激素促分泌素受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)與生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑同義，以及生長激素促分泌素受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA)與生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑同義。
生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)是一種結(jié)合生長素釋放肽受體(GHS-R)并抑制和/或刺激受體活性和/或在結(jié)合分析中與該受體的天然配體競爭的化合物。生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)是一種部分或完全拮抗、阻斷或以其他方式抑制生長素釋放肽對生長素釋放肽受體(GHS-R)的生物作用的化合物。
生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)是一種減少生長素釋放肽受體(GHS-R)的基本組成活性的化合物。該術(shù)語還包括生長素釋放肽受體部分逆激動(dòng)劑，其僅減少受體的基本活性至一定水平但非完全。
生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA)是一種與在完全激動(dòng)劑存在下例如在生長素釋放肽存在下可獲得的活性的完全水平相比，增加生長素釋放肽受體(GHS-R)的功能性活性至一定水平但非完全的化合物。
單獨(dú)的生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)既可在沒有生長素釋放肽的情況下起激動(dòng)劑作用，也可在生長素釋放肽存在下作為拮抗劑。
對本發(fā)明來說，術(shù)語"酒精相關(guān)紊亂"包括但不限于酒精的過度消費(fèi)、豪飲、酒精依賴的發(fā)展、戒酒、渴求酒精以及復(fù)發(fā)。
當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語'施用'或'給藥'包括任何用于將GHS-RL、 GHS-RA、 GHS-RPA或GHS-RIA導(dǎo)入體內(nèi)使得該物質(zhì)能與GHS-R或分泌的生長素釋放肽相互作用的手段。優(yōu)選的給藥途徑應(yīng)將物質(zhì)導(dǎo)入體循環(huán)中。實(shí)例包括但不限于經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)皮，或皮下、靜脈內(nèi)和肌內(nèi)注射。
依照已知方法，向人施用本發(fā)明的活性劑，例如作為大丸劑靜脈內(nèi)施用或通過在一段時(shí)間內(nèi)連續(xù)輸注，通過肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、損傷內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)口、局部、吸入或通過持續(xù)釋放施用。
給予人治療益處所必需的活性劑的治療有效量至少是最小量，但小于中毒量。換句話說，治療有效量是一種誘發(fā)、改進(jìn)或以其他方式引起改善以減少酒精攝取、抑制酒精依賴、干擾依賴過程發(fā)展以及復(fù)發(fā)預(yù)防的量。
當(dāng)在本文中使用時(shí)，'載體，包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或穩(wěn)定劑，在所使用的劑量和濃度下其對于暴露于其的細(xì)胞或哺乳動(dòng)物是無毒的。通常，生理學(xué)可接受的載體是一種含水的pH緩沖溶液。 生理學(xué)上可接受的載體的實(shí)例包括緩沖劑例如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其 他有機(jī)酸;抗氧化劑包括抗壞血酸;低分子量(小于約10個(gè)殘基)多肽; 蛋白質(zhì)，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水聚合物例如聚乙 烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或賴 氨酸；單糖類、二糖類和其他碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或糊精 類；螯合劑例如EDTA;糖醇類例如甘露糖醇或山梨糖醇；成鹽抗衡 離子例如鈉；和/或非離子型表面活性劑例如吐溫(TWEEN)、聚乙二 醇(PEG)和普流羅尼類(PLURONICS)。
附圖簡述
Si顯示了中樞性生長素釋放肽注射對小鼠的酒精攝取(A)和酒 精偏愛(B)的作用。(所顯示的是8-10只動(dòng)物的平均值士SEM)。
1_^_顯示了與野生型(^/^)和雜合子(^-)相比，在生長素釋放 肽受體基因敲除小鼠(GHS-R V-沖抑制了酒精誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)行為。誦酒 精1.0g/kgi.p.， 口載體。(所顯示的是6-13只動(dòng)物的平均值士SEM)。
^1_顯示了與野生型(^/^)厶和雜合子(>1/-)0相比，在生長素釋 放肽受體基因敲除小鼠(GHS-R -/-)口的伏核中不存在酒精誘導(dǎo)的多巴 胺釋放。(所顯示的是6-13只動(dòng)物的平均值士SEM)。
發(fā)明詳述
本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型中心室內(nèi)施用生長素釋放肽既增加 了酒精攝取又增加了酒精偏愛(實(shí)施例4)。此外，他們已發(fā)現(xiàn)不同于 野生型小鼠，生長素釋放肽受體基因敲除小鼠不顯示酒精誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng) 行為(實(shí)施例5)。推斷生長素釋放肽經(jīng)其受體(GHS-R)的信號傳導(dǎo)是酒 精激活中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)所必需的，因此干擾該信號傳導(dǎo)的化合物 ——生長素釋放肽受體配體(GHS-RLs)可用于治療酒精相關(guān)紊亂以及
其他化學(xué)物質(zhì)成癮相關(guān)紊亂。
在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種用于治療人中化學(xué)物質(zhì)成癮相 關(guān)紊亂的方法，包括向需要該治療的人施用治療有效量的化合物，該化合物是生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)。化學(xué)物質(zhì)成癮相關(guān)紊亂 可選自酒精相關(guān)紊亂、可卡因成癮、安非他明成癮、海洛因成癮、大 麻素成癮和尼古丁成癮。生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)可選自生 長素釋放肽受體拮抗劑(GHS- RA)、生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑 (GHS-RIA)和生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA)。
在一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供了一種用于治療人中酒精相關(guān) 紊亂的方法，包括向需要該治療的人施用治療有效量的化合物，該化 合物是生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)。生長素釋放肽受體配體 (GHS-RL)可選自生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)、生長素釋放肽 受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)和生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑 (GHS-RPA)。
在另一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供了一種用于治療人中酒精成 癮的方法，包括向需要該治療的人施用治療有效量的化合物，該化合 物是生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)。生長素釋放肽受體配體 (GHS-RL)可選自生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)、生長素釋放肽 受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)和生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑 (GHS畫RPA)。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包含用于治療 化學(xué)物質(zhì)成癮相關(guān)紊亂的生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)。化學(xué)物 質(zhì)成癮相關(guān)紊亂可選自酒精相關(guān)紊亂、可卡因成癮、安非他明成癮、 海洛因成癮、大麻素成癮和尼古丁成癮。生長素釋放肽受體配體 (GHS-RL)可選自生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)、生長素釋放肽 受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)和生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑 (GHS-RPA)。
在一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包含用于 治療滴精相關(guān)紊亂的生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)。生長素釋放 肽受體配體(GHS-RL)可選自生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)、生 長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)和生長素釋放肽受體部分激動(dòng) 劑(GHS-RPA)。在一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包含用于
治療酒精成癮的生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)。生長素釋放肽受 體配體(GHS-RL)可選自生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)、生長素 釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)和生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑 CGHS-RPA)。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了生長素釋放肽受體配體(GHS-RL) 在制造用于治療化學(xué)物質(zhì)成癮相關(guān)紊亂的藥物中的應(yīng)用。化學(xué)物質(zhì)成 癮相關(guān)紊亂可選自但不限于酒精相關(guān)紊亂、可卡因成癮、安非他明成 癮、海洛因成癮，大麻素成癮和尼古丁成癮。生長素釋放肽受體配體 (GHS-RL)可選自生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)、生長素釋放肽 受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)和生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑 (GHS-RPA)。
在一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供了生長素釋放肽受體配體 (GHS-RL)在制造用于治療酒精相關(guān)紊亂的藥物中的應(yīng)用。生長素釋 放肽受體配體(GHS-RL)可選自生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)、 生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)和生長素釋放肽受體部分激 動(dòng)齊U(GHS-RPA)。
在一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供了生長素釋放肽受體配體 (GHS-RL)在制造用于治療酒精成癮的藥物中的應(yīng)用。生長素釋放肽 受體配體(GHS-RL)可選自生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)、生長 素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)和生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑 (GHS-RPA)。
在又一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種用于鑒定適合于治療化學(xué)物
質(zhì)成癮相關(guān)紊亂的化合物的方法，所述方法包括以下步驟
a) 提供測試化合物；
b) 將所述測試化合物與生長素釋放肽受體接觸；
c) 測定所述測試化合物對生長素釋放肽受體用作逆激動(dòng)時(shí)的 IC50、用作部分激動(dòng)時(shí)的IC50和/或用作拮抗時(shí)的IC50;d)將所述用作逆激動(dòng)時(shí)的IC50、用作部分激動(dòng)時(shí)的IC50和/或 用作拮抗時(shí)的IC50與己知的生長素釋放肽受體配體的相應(yīng) IC50值進(jìn)行比較；以及
d)確定所述測試化合物適合于治療化學(xué)物質(zhì)成癮相關(guān)紊亂。
化學(xué)物質(zhì)成癮相關(guān)紊亂可選自酒精相關(guān)紊亂、酒精成癮、可卡因 成癮、安非他明成癮、海洛因成癮、大麻素成癮和尼古丁成癮。
用于根據(jù)本發(fā)明的方法中的生長素釋放肽受體可以是人生長素 釋放肽受體(SwissProt登記號Q92847)、任何其的直系同源物例如非 人生長素釋放肽受體，如鼠科動(dòng)物(SwissProt登記號Q99P50)、大鼠 (SwissProt登記號008725)、兔(SwissProt登記號A5A4K9)、豬 (SwissProt登記號Q95254)和靈長類動(dòng)物生長素釋放肽受體，以及任 何其的遺傳性或等位基因變體。
優(yōu)選地，生長素釋放肽受體是人生長素釋放肽受體，或其變體例 如具有與人生長素釋放肽受體SwissProt登記號Q92847相比，具有 大于80%,例如大于85°/。、優(yōu)選大于90%或甚至更優(yōu)選大于95%的 序列同一性的氨基酸序列的多肽，包括能結(jié)合生長素釋放肽的這樣的 多肽的片段，或包含這樣的片段的多肽，例如融合蛋白。
按如下所述確定兩條氨基酸序列之間的同一性百分?jǐn)?shù)。首先，使 用來自包含BLASTN 2.0.14版和BLASTP 2.0.14版的獨(dú)立版本的 BLASTZ的BLAST 2 Sequences (B12seq)程序，將一條氨基酸序列與 例如SwissProt登記號Q92847進(jìn)行比較。該獨(dú)立版本的BLASTZ可 獲得自位于ncbi.nlm.nih.gov的美國政府的國家生物技術(shù)信息中心網(wǎng) 站。解釋如何使用B12seq程序的使用說明書可在BLASTZ所附的自 述文件中找到。B12seq使用BLASTP算法執(zhí)行兩條氨基酸序列之間 的比較。為比較兩條氨基酸序列，B12s叫的選項(xiàng)設(shè)定如下-i設(shè)定為 包含荽被比較的第一條氨基酸序列的文件(如C:\soil.txt);-j設(shè)定為包 含要被比較的第二條氨基酸序列的文件(如C:\seq2.txt); -p設(shè)定為 blastp; -o設(shè)定為任何需要的文件名(如C:\outpuUxt);以及所有其他 選項(xiàng)設(shè)定為它們的缺省設(shè)定。例如，可使用以下命令來產(chǎn)生包含兩條 氨基酸序列之間的比較的輸出文件C:\B12seq -i c:\seql.txt -jc:\seq2.txt -p blastp -o c:\output.txt。如果這兩條被比較的序列享有同源 性，則所指定的輸出文件將會(huì)存在于那些同源性區(qū)域中作為比對的序 列。如果兩條被比較的序列不享有同源性，則所指定的輸出文件則不 會(huì)出現(xiàn)在比對的序列中。 一旦進(jìn)行了比對(aligned)，可通過計(jì)算在兩 條序列中存在相同的核苷酸或氨基酸殘基的位置數(shù)目，從而確定匹配 數(shù)目。通過將該匹配數(shù)目除以被標(biāo)識(shí)序列的所示序列長度，然后將所 得到的值乘以100，從而確定同一性百分?jǐn)?shù)。例如，如果將一條序列 與中SwissProt登記號Q92847中所示序列(該序列的長度為366個(gè)) 進(jìn)行比較，并且匹配數(shù)目為359，則該序列與根據(jù)SwissProt登記號 Q92847的序列具有98%的同一性(艮卩360 + 366 * 100 = 98.087)。
根據(jù)本發(fā)明可被使用的生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)用作與 生長素釋放肽競爭性結(jié)合時(shí)，優(yōu)選具有小于100nM、更優(yōu)選小于30 nM以及甚至更優(yōu)選小于10nM的IC50。可如實(shí)施例2中所描述的， 測定根據(jù)本發(fā)明的潛在的生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)用作競爭 性結(jié)合時(shí)的IC50。
根據(jù)本發(fā)明可被使用的生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)用作 拮抗時(shí)，優(yōu)選具有小于100 nM、更優(yōu)選小于30 nM以及甚至更優(yōu)選 小于10 nM的IC50。可如實(shí)施例2中所描述的，測定根據(jù)本發(fā)明的 潛在的生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)用作拮抗時(shí)的IC50。
根據(jù)本發(fā)明可被使用的生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA) 用作逆激動(dòng)時(shí)，優(yōu)選具有小于300nM、更優(yōu)選小于100nM以及甚至 更優(yōu)選小于30 nM的IC50?？扇鐚?shí)施例2中所描述的，測定根據(jù)本 發(fā)明的潛在的生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)用作逆激動(dòng)時(shí) 的IC50。
根據(jù)本發(fā)明可被使用的生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA) 用作拮抗時(shí)，優(yōu)選具有大于100nM、更優(yōu)選大于300 nM以及甚至更 優(yōu)選大于1 的IC50?？扇鐚?shí)施例2中所描述的，測定根據(jù)本發(fā)明 的潛在的生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)用作拮抗時(shí)的IC50。根據(jù)本發(fā)明可被使用的生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA) 用作逆激動(dòng)時(shí)的IC50與用作拮抗時(shí)的IC50的比值優(yōu)選為 1:1000-1:10，更優(yōu)選1:200-1:50。
根據(jù)本發(fā)明可被使用的生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA) 用作部分激動(dòng)時(shí)，優(yōu)選具有小于300nM、更優(yōu)選小于100nM以及甚 至更優(yōu)選小于30 nM的IC50。可如實(shí)施例1中所描述的，測定根據(jù) 本發(fā)明的潛在的生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA)用作部分 激動(dòng)時(shí)的IC50。
根據(jù)本發(fā)明可被使用的生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA) 用作拮抗時(shí)，優(yōu)選具有大于100 nM、更優(yōu)選大于300 nM以及甚至更 優(yōu)選大于1 的IC50。
根據(jù)本發(fā)明可被使用的生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA) 用作逆激動(dòng)時(shí)的IC50與用作拮抗時(shí)的IC50的比值優(yōu)選為 1:1000-1:10，更優(yōu)選1:200-1:50。
根據(jù)本發(fā)明可被使用的生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA) 的應(yīng)答最大值優(yōu)選小于95%的用10 mM生長素釋放肽獲得的應(yīng)答， 例如小于90%、小于80%、小于70%、小于60%或小于50%的用10 pM生長素釋放肽獲得的應(yīng)答，以及甚至更優(yōu)選小于40%的用10 nM 生長素釋放肽獲得的應(yīng)答，例如小于30%或小于20%。
在本文所請求保護(hù)的方法中有用的GHS-RLs(GHS-RAs 、 GHS-RIA和GHS-RPAs)包括但不限于天然產(chǎn)物、合成的有機(jī)化合物、 肽、蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、單鏈抗體和基于抗體的構(gòu)建體。受體 結(jié)合和生長素釋放肽受體測定領(lǐng)域的當(dāng)前技術(shù)水平使得GHS-RLs能 很好地落入本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的范圍之內(nèi)。有幾種用于鑒定 GHS-RL的常規(guī)方法。 一種基本方案涉及根據(jù)實(shí)施例1的受體競爭性 結(jié)合分析。在該方案中，首先檢查GHS-RL測試化合物以確定其是否 結(jié)合GHS-R。其使用常規(guī)的輻射測量結(jié)合法來完成。
用于GHS-R拮抗和激動(dòng)的測定包括如實(shí)施例2中所描述的第二 信使報(bào)告基因分析例如肌醇磷酸累積和鈣流出，以及如實(shí)施例3中所 描述的CRE和NFAT報(bào)告基因分析。用于GHS-R拮抗和激動(dòng)的生物測定包括弓狀核中生長素釋放肽 誘導(dǎo)的Fos誘導(dǎo)的抑制或生長素釋放肽誘導(dǎo)的食物攝取的抑制。
用于測定根據(jù)本發(fā)明的生長素釋放肽受體配體(GHS-RLs)對酒精 攝取、酒精誘導(dǎo)的增加的運(yùn)動(dòng)行為、多巴胺釋放和條件性位置偏愛 (CPP)的影響的生物測定概述于實(shí)施例5、 6和7中。
根據(jù)本發(fā)明可被使用的化合物可選自但不限于
具有式(A)的化合物
其中R,選自氫，烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、氰基、環(huán)垸基、 環(huán)烷基垸基、鹵垸氧基、鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基垸基、雜環(huán)、 雜環(huán)烷基、羥基、巰基、硝基和-NRaRb;
Ra和RB各自獨(dú)立地選自氫、烷氧羰基，烷基、烷基羰基、烷氧 基磺?；⑼榛酋；⒎蓟?、芳基烷基和甲酰基；
R2選自氫、烷基、垸氧基、烷氧羰基、芳基、芳基垸基、氰基、 環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、鹵垸氧基、鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷 基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羥基、巰基，硝基、-NRcRd和(NRcRd)院基；
Rc和RD各自獨(dú)立地選自氫、烷氧羰基、烯基、烷基、烷基羰基、 烷氧基磺?；?、烷基磺?；⒎蓟?、芳基烷基、環(huán)垸基，環(huán)烷基烷基、 甲?；土u垸基；
R3選自烯基、烯基垸氧基烷基、烯氧基，烯氧基垸基、垸氧基、 烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基垸基、烷氧基羰基、烷氧 羰基烷基、烷氧基磺?；?、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、 烷基亞磺?；?、垸基亞磺酰基烷基、垸基磺?；?、烷基磺?；?、 烷硫基、烷硫基烷基、炔基、炔基烷氧基烷基、炔氧基，炔氧基烷基、 芳基、芳基烷氧基、芳基垸氧基烷基、芳基垸基、芳基烷硫基、芳基 烷硫基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基垸氧基、環(huán)烯基烷氧基烷基、環(huán)烯 基烷基、環(huán)烯基烷硫基、環(huán)烯基烷硫基烷基、環(huán)烯氧基，環(huán)烯氧基烷 基、環(huán)烯硫基、環(huán)烯硫基垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸氧基、環(huán)烷基烷氧 基垸基、環(huán)垸基烷基、環(huán)烷基烷硫基，環(huán)烷基烷硫基烷基、環(huán)烷氧基、 環(huán)烷氧基烷基、環(huán)垸硫基、環(huán)烷硫基烷基、甲?；?、鹵烷氧基、鹵素、 雜芳基、雜芳基垸氧基、雜芳基垸氧基垸基、雜芳基烷基、雜芳基烷 硫基、雜芳基烷硫基垸基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、雜芳硫基、雜 芳硫基垸基、雜環(huán)、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán) 烷硫基、雜環(huán)烷硫基烷基、雜氧環(huán)、雜氧環(huán)烷基、雜硫環(huán)、雜硫環(huán)垸
基、羥基、羥垸基、巰基、硝基、-NRERH、 (NReRh)院基、(NReRf) 羰基烯基、(NRERp)羰基烷基、(NRERp)磺?；?NRER?；酋；榛?； RE和Rp各自獨(dú)立地選自氫、垸氧基垸基、烷氧基烷基羰基、垸 氧羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷硫基烷基、 烷硫基烷基羰基、烷硫基羰基、芳基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、 芳基羰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)垸基羰基、甲?；?、雜芳基、雜 芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、雜環(huán)羰基、(NZ,Z2)烷基
和(NZ!Z2)羰基；
Z,和Z2各自獨(dú)立地選自氫、烷氧羰基、烷基、垸基羰基、烷氧 基磺?；?、烷基磺?；?、芳基、芳基烷基、芳基羰基、環(huán)烷基、環(huán)烷 基烷基、環(huán)垸基羰基、甲?；?、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、
雜環(huán)、雜環(huán)烷基和雜環(huán)羰基；
R4選自烯基、烯氧基、烯氧基垸基、垸氧基、垸氧基烷氧基、烷
氧基垸氧基垸基、烷氧基烷基、烷氧羰基、垸氧羰基烷基、垸氧基磺 ?；?、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、垸基羰氧基、烷基亞磺?；?垸基亞磺?；?、垸基磺?；?、烷基磺?；榛?、烷硫基、垸硫基 垸基、炔基、炔氧基、炔氧基烷基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷氧基 烷基、芳基垸基、芳基烷硫基、芳基烷硫基烷基、芳氧基、芳氧基垸 基、芳硫基、芳硫基垸基、羧基、羧基烷基、氰基、氰烷基、環(huán)烯基、 環(huán)烯基烷氧基、環(huán)烯基垸氧基烷基、環(huán)烯基垸基、環(huán)烯基烷硫基、環(huán) 烯基垸硫基垸基、環(huán)烯氧基、環(huán)烯氧基烷基、環(huán)烯硫基、環(huán)烯硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸氧基、環(huán)烷基烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷 基烷硫基、環(huán)烷基垸硫基垸基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷硫基、 環(huán)垸硫基烷基、甲?；⒓柞；榛⒇胀檠趸?、卣烷基、卣素、雜 芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷氧基垸基、雜芳基烷基、雜芳基烷基 硫、雜芳基烷硫基垸基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、雜芳硫基、雜芳 硫基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基垸基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷 硫基、雜環(huán)垸硫基烷基、雜氧環(huán)、雜氧環(huán)垸基、雜硫環(huán)、雜硫環(huán)烷基、
羥基、羥垸基、巰基、硝基、-NRgRh、 (NRgRh)焼基、(NRcRh)幾基
和(NRoRH)磺?；?；
Ro和RH各自獨(dú)立地選自氫、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷 氧羰基、垸氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷基磺?；⑼榱蚧榛?、 烷硫基烷基羰基、烷硫基羰基、芳基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、 芳基羰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷氧基垸基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基羰基、 甲?；?、雜芳基、雜芳基烷氧基垸基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜
環(huán)、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)羰基、(NZ3Z4)烷基和(NZ3Z4)
羰基；
Z3禾0^各自獨(dú)立地選自氫、烷氧羰基、烷氧基磺?；?、烷基、 垸基羰基、烷基磺?；⒎蓟?、芳基烷基、芳基羰基、環(huán)烷基、環(huán)烷 基烷基、環(huán)烷基羰基、甲酰基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、 雜環(huán)、雜環(huán)烷基和雜環(huán)羰基；
A選自芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基和雜環(huán)；
RA1、 RA2、 Ra3和RA4各自獨(dú)立地選自氫、烯基、烯氧基、烷氧
基、垸氧基烷氧基、烷氧基烷氧基垸基、垸氧基烷基、烷氧羰基、烷 氧羰基烷基、烷氧基磺酰基、垸基、垸基羰基、烷基羰基烷基、烷基 羰氧基、烷基亞磺?；?、烷基亞磺酰基烷基、垸基磺?；?、烷基磺酰 基垸基、烷硫基、垸硫基垸基、炔基、芳基、羧基、羧基垸基、氰基、 氰烷基、環(huán)垸基、甲酰基、鹵烷氧基、鹵垸基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)、 羥基、羥烷基、巰基、硝基、-NRjRK、 (NRjRk)院基、(NR』Rk)幾基和
(NRjRk)橫酷基；和Rj和RK各自獨(dú)立地選自氫、烷氧羰基、烷基、垸基羰基、烷氧
基磺?；⑼榛酋；⒎蓟?、芳基垸基和甲酰基； 式(A)的具體化合物包括但不限于
6-[(芐氧基)甲基]-5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺； 5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2，4-二胺； 5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-{[(2-氟-3-甲基芐基)氧基]甲基}嘧 啶-2,4-二胺；
5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-(3-苯丙基)嘧啶-2，4-二胺； 5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-(苯氧基甲基)嘧啶-2,4-二胺； 5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-{[(3-甲芐基)氧基]甲基}嘧啶-2,4-二胺；
5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-{[(2-甲氧芐基)氧基]甲基}嘧啶 一2,4-二胺；
5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-{[(3-甲氧芐基)氧基]甲基}嘧啶 一2,4匿二胺；
5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-{[(4-甲氧芐基)氧基]甲基}嘧啶 一2,4畫二胺；
5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-{[(2-氟芐基)氧基]甲基}嘧啶-2,4-二胺'.
5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-{[(4-氟芐基)氧基]甲基}嘧啶-2,4-
二胺；
5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-{[(2-氯芐基)氧基]甲基}嘧啶-2,4-
二胺；
5- {4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-{[(4-氯芐基)氧基]甲基}嘧啶-2,4-二胺；
6- {[(2-溴芐基)氧基]甲基}-5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}嘧啶-2,4-
二胺；
5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基} -6-({[3-(三氟甲基)節(jié)基]氧基}甲基) 嘧啶-2,4-二胺；5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-({[4-(甲硫基)芐基]氧基}甲基)嘧 啶-2,4-二胺；
5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-{[(2,4-二甲基芐基)氧基]甲基}嘧 啶-2,4-二胺；
5_{4—[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-{[(3，5-二甲基芐基)氧基]甲基}嘧 啶-2,4-二胺；
5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-{[(2，3-二氯芐基)氧基]甲基}嘧啶 一2,4畫二胺；
5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-{[(2,5-二氯芐基)氧基]甲基}嘧啶 -2,4-二胺；
5- {4-[(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基)氨基]苯基}-6-[(芐氧基) 甲基]嘧啶-2,4-二胺；
叔丁基2-[(4-{2，4-二氨基-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)氨蜀 氨基甲酸乙酯；
6- [(芐氧基)甲基]-5-{4-[(3-呋喃基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2,4-二
胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-{4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨蜀苯基}嘧啶-2,4-二胺；
4_氣_;^一(4_{2,4-二氨基-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)苯甲酰
胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2,4-二
胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2,4-二
胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-(4-[(lH-咪唑-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-[4-(二甲基氨基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； 6-[(芐氧基)甲基]-5-[4-(甲基氨基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； 6-[(芐氧基)甲基]-5-[4-(乙基氨基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； 6-[(芐氧基)甲基 5-[4-(丙基氨基)苯基]嘧啶-2,4-二胺；6-[(芐氧基)甲基]-5-[4-(異丁基氨基)苯基]嘧啶-2,4-二胺； 6-[(芐氧基)甲基]-5-[4-(新戊基氨基)苯基]嘧啶-2,4-二胺； 6-[(芐氧基)甲基]-5-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨蜀苯基}嘧啶-2,4-二胺； 2-丁氧基-N-(4-(2,4-二氨基-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基〉苯基)乙 酰胺；
5- {4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-四氫呋喃-2-基嘧啶-2,4-二胺；
6- [(2-丁氧基乙氧基)甲基]-5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}嘧啶-2,4-二胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-{4-[(1-乙基丙基)氨基]苯基}嘧啶-2,4-二胺； 4-{[(4-{2，4-二氨基_6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)氨基]甲基}
芐腈；
4- {[(4-{2,4-二氨基-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)(甲基)氨基] 甲基}芐腈；
5- {4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-[(3-甲基丁氧基)甲基]嘧啶-2，4-二
胺；
N-(4-(2,4-二氨基-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基〉苯基)丙酰胺；
6- [(節(jié)氧基)甲基]-5-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二
胺；
N-(4-氯芐基)-N-(4-(2，4-二氨基-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基)苯基) 乙酰胺；
4-氯芐基(4-{2,4-二氨基-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)甲酰
胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-(4-[(lH-咪唑-2-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2,4-二胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-(4-{[(6-氯吡啶_3-基)甲基]氨基}苯基)嘧啶 -2，4-二胺；
N一節(jié)基-3-(2,6-二氨基—5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)丙 -(2,6-二氨基-5-(4-[(4-氯芐基)氨基]苯基)嘧啶-4-基)-N-丙酰苯
胺；6-[(芐氧基)甲基]-5-{4-[(1-吡啶-4-基乙基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二
胺；
4- {1-[(4-{2,4-二氨基-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)氨基]乙基}芐腈；
6-[(芐氧萄甲基]-5-{4-[(4-甲氧芐基廣基]苯基}嘧啶-2,4-二胺；6-[(芐氧基)甲基]-5-(4-{[1-(4-氯苯基)乙基]氨基}苯基)嘧啶-2,4-二胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-{4-[(環(huán)己基甲基嵐基]苯基}嘧卩定-2，4-二胺；N—丁基-3-(2,6-二氨基-5-(4-[(4-氯芐基)氨基]苯基〉嘧啶-4-基)丙酰胺；
3- (2，6-二氨基-5-H-[(4-氯芐基)氨基]苯基〉嘧啶-4-基)-N-(3-甲基苯基)丙酰胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-{4-[(4-氯芐基)氧基]苯基}嘧啶-2,4-二胺；6-[(芐氧基)甲基]-5-(4-{[(4-氯芐基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2,4-二
胺；
5- [4-(芐基氨基)苯基]-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-2，4-二胺；
6- [(芐氧基)甲基]-5-(4-{[(4-硝基苯基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2,4-二胺；
N-(4-(2,4-二氨基-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基)芐基)-N'-丙基脲；
4- {[(4-{2,4-二氨基-6-[(環(huán)丁基甲氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基廣基〗甲基}節(jié)腈；
4- [(4-{2,4-二氨基-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯氧基)甲基]芐
腈；
5- {4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-[(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)甲基]嘧啶-2,4-二胺；
6- [(芐氧基)甲基]-5-[4-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)苯基]嘧啶-2,4-二胺；
4-[(4-{2,4-二氨基-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基}芐基)氨基]芐腈；3_[(4_{2,4_二氨基_6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯氧基)甲基]芐
腈；5- {[(4-{2,4-二氨基-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)氨基]甲基}
吡啶-2-腈；
6- [(芐氧基)甲蜀-5-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}嘧啶-2,4-二胺；6-[(芐氧基)甲基]-5-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]嘧啶-2,4-二胺；6-[(芐氧基)甲基]-5-(4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基〉嘧啶
畫2,4陽二胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-(4-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}苯基)嘧啶國2，4-二胺；
5- {4-[(4-氯芐基)氨基〗苯基}-6-[(環(huán)己基甲氧基)甲基]嘧啶-2,4-二
胺；
4- {[(4-{2,4-二氨基-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)氨基]甲基}吡啶-2-腈；
6- [(4-{2,4-二氨基-6-[(芐氧基)甲基]嘧啶-5-基}芐基)氨蜀煙腈；5_{4_[(4_氣芐基廣基]苯基}各{[(3-氯芐基)氧基]甲基}嘧啶-2,4-
二胺；
5- {4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-{[(2-甲芐基)氧基]甲基}嘧啶-2,4畫二胺；
6- [(芐氧基)甲基]-5-{4-[(4-硝基芐基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；6-[(芐氧基)甲基]-5-(4-{[(2-氯吡啶-4-基)甲基]氨基}苯基)嘧啶
一2,4-二胺；
6-[(節(jié)氧基)甲基]-5-{4-[(嘧啶-5-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2,4-二
胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-{4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二
胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-{4-[(噻吩-3-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2,4-二
胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-[4-({[1-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-(4-{[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}苯基)嘧啶-2,4-二胺；6-[(芐氧基)甲基]-5-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}苯基)嘧啶-2，4-二胺；
6-[(芐氧基)甲基]-5-{4-[(環(huán)庚基氨基)甲基]苯基}嘧啶-2,4-二胺；6-芐氧基甲基-5-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-乙基嘧啶-2,4-二胺；
4- ({[4-(2,4-二氨基-6-乙基嘧啶-5-基)苯基]氨基}甲基)芐腈；
5- {4-[(3，4-二氯芐基)氨基]苯基} -6-乙基嘧啶-2，4-二胺；5-{4-[(4-氯芐基)氨基]苯基}-6-丙基嘧啶-2,4-二胺；
5- (4-{[2-(芐氧基)乙基]氨基}苯基)-6-乙基嘧啶-2，4-二胺；和
6- 乙基-5-{4-[(4-硝基芐基廣基]苯基}嘧啶-2,4-二胺；
具有式(B)的化合物<formula>formula see original document page 26</formula>其中R,選自垸氧基烷基、垸基、烷基C(O)NH烷基、烷基S(0)2NH垸基、烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羥烷基、RaRbN-、RaRbN垸基、RaRbN羧基垸基，其中所述芳基烷基的烷基和所述雜環(huán)垸基的烷基可為0、 1或2個(gè)選自鹵素和羥基的基團(tuán)取代；
R2選自烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷氧基、芳基、鹵素、鹵垸基、環(huán)垸基、氰基和硝基；
Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基，垸基磺?；⒎佳趸榛蚏cRdN羧基烷基羰基；和
Rc和Rd各自獨(dú)立地選自氫和垸基；
式(B)的具體化合物包括但不限于3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-甲基異噁唑-4-氨甲
酰；
3畫(2-氯-6-氟苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-甲基異噁唑-4-氨甲
酰；
5-丁-3-烯基-3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(3，4-二羥基丁基)異噁唑_4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-乙基異噁唑-4-氨甲
酰；
3-(2-氯-6-硝基苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-甲基異噁唑-4-氨甲酰；
3-(M-二氯苯基)-N-[t(二乙基氨基)苯基]-5-(4-羥基丁基)異噁唑一4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)-2-甲基苯基]-5-甲基異噁唑-4-氨甲酰；
N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-甲基-3-(2-硝基苯基)異噁唑-4-氨甲
酰；
3-(2,6-二氯苯基)-N-(4-[乙基(異丙基)氨基]苯基)-5-甲基異噁唑-4-氨甲酰；
5-(4-氨基丁基)-3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯蜀異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2-溴苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯蜀-5-甲基異噁唑-4-氨甲酰；3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-丙基異噁唑-4-氨甲
酰；
3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-異丙基異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-1^[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(2-呋喃基)異噁唑-4-氨甲酰；3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)-2-甲氧基苯基]-5-甲基異噁 唑-4-氨甲酰；
N-(4-[叔丁基(乙基)氨基]苯基卜3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑 -4-氨甲酰；
3-(2，6-二氯苯基)-1^-[4-(二乙基氨基)-2-羥苯基]-5-甲基異噁唑畫4-氨甲酰；
N-(4-[(2-氯乙基)(乙基)氨基]苯基卜3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁
唑-4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-1^-{4-[乙基(丙基)氨基]苯基}-5-甲基異噁唑-4-氨甲酰；
1^-{4-[丁基(乙基)氨基]苯基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)-2-甲基苯基]-5-丙基異噁唑 _4-氨甲酰；
3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)-2-(哌啶-l-基羰基)苯基]-5-甲基異噁唑-4-氨甲酰；-5-(2-苯乙基)異噁唑 一4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)-2-乙基苯基]-5-甲基異噁唑 -4-氨甲酰；
3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[2-(l,3-二噁烷-2-基) 乙基]異噁唑-4-氨甲酰；
5-[4-(乙酰氯基)丁基]-3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基] 異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-{4-[(甲磺酰基)氨基] 丁基}異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[3-(l,3-二噁烷-2-基)
丙基:i異噁唑-4-氨甲酰；3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(3-羥基丙基)異噁唑 -4-氨甲酰；
3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(2-羥基-2-苯乙基)異 噁唑-4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-:^-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(2-四氫-211-吡喃-2-基乙基)異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基 甲基)異噁唑-4-氨甲酰；
5-丁基-3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]異噁唑-4-氨甲
酰；
3-(2,6- 二氯苯基)-5-[2-(1,3- 二噁烷-2-基)乙基]-N-{2-[(2-甲基 -1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)甲基]苯基}異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[(2-氧代吡咯烷-l-基) 甲基]異噁唑-4-氨甲酰；
^(2-{[(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]羰基}苯基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-^[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[2-(3-甲基-2-氧代咪 唑烷-1 -基)乙基]異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-1^-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[2-(3，3-二甲基-2-氧 代吡咯烷-1-基)乙基]異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)環(huán)己基]-5-甲基異噁唑-4-氨 甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)-2-甲基苯基]-5-[2-(l，3-二噁 烷-2-基)乙基]異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)->1-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]異噁唑-4-氨甲酰；3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(2-甲氧基乙基)異噁 唑-4-氨甲酉先；
3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(2-四氫呋喃-2-基乙 基)異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2，6-二氯苯基)-N-[2-(3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基羰基)苯基]-5-甲 基異噁唑_4_氨甲酰；
3-(2，6-二氯苯基)-N-(2-U(2,3-二氫-l-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]羰 基}苯基)-5-甲基異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2，6-二氯苯基)-N-((lR)-l-[4-(二乙基氨基)苯基]乙基卜5-甲基 異噁唑_4-氨甲酰；
3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[2-(2-氧代哌啶-l-基) 乙基]異噁唑-4-氨甲酰；
5-(2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基H-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨 基)苯基]異噁唑-4-氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)-N-(4-(2-[(3-乙氧基丙基)氨基]乙基)苯基)-5-甲 基異噁唑_4_氨甲酰；
3-(2,6-二氯苯基)->1-(4-{2-[(3-異丙氧基丙基)氨基]乙基}苯基)-5-甲基異噁唑-4-氨甲酰；和
3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-N-(4-P-[(2-苯氧基乙基)氨基]乙基〉苯 基)異噁唑-4-氨甲酰
具有式(C)的化合物<formula>formula see original document page 30</formula>
其中R1和W各自獨(dú)立地是氫或Cl-6垸基，或R1和W結(jié)合起來 形成C2-5亞垸基；J是任選地為1個(gè)或多個(gè)Cl-6烷基或鹵素取代的基團(tuán)
<formula>formula see original document page 31</formula> m是2或3; R3是Cl-6烷基；p是l、 2或3; G是任選地為1個(gè)或多個(gè)Cl-6垸基或鹵素取代的基團(tuán)<formula>formula see original document page 31</formula>
W和RS各自獨(dú)立地是氫或Cl-6烷基；和 RS是氫或Cl-6垸基，優(yōu)選氫。
式(C)的具體化合物包括但不限于
(2E)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸{(R)-l-[N-[l-(3-(N-甲基氨甲酰 基)-1 ，2,4.-噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-N-甲基氨甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基}
酰胺
(2￡)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸(l-[N-[l-(3-(N,N-二甲基氨甲酰 基)-l,2，4-噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-N-甲基氨甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基〉
酰胺
(2E)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸N-((R)-l-[N-[l-(3-(N,N-二甲基氨甲 ?；?-l ,2,4-噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-N-甲基氨甲?；鵠-2-(2-萘基)-乙 基卜N-甲基酰胺
(R，E)-5-(1 —(2-(4-氨基-N，4-二甲基戊-2-烯酰氨基)-N-甲基-3-(萘-2-基)丙酰氨基)-2-苯乙基)-N,N-二甲基-l，2，4-噁二唑-3-氨甲酰
具有式(D)的化合物
<formula>formula see original document page 31</formula>其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自"氫原子、烷基、烯基、炔基、環(huán) 烷基、環(huán)烷基垸基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)、 雜環(huán)烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基垸基磺酰基"，在垸基、 環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán) 和/或雜環(huán)烷基中任選地為至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地 選自"卣素、國F、 -C1、國Br、 -1、 -N3、 -CN、扁NR7R8、 -OH、 -N02、烷 基、芳基、芳基烷基、-O-垸基、-O-芳基、-O-芳基垸基"；以及優(yōu)選 自任選地為至多3個(gè)取代基取代的"垸基、芳基、雜芳基，芳基烷基、 雜芳基垸基"，所述取代基獨(dú)立地選自"鹵素、-F、 -Cl、 -Br、 -1、 -N3、 -CN、 -NR7R8、 -OH、 -N02、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、 芳基、-O-芳基烷基"；
基團(tuán)R3和R4之一是氫原子，而另一基團(tuán)選自"氫原子、垸基、 芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)垸基、-垸基-O-芳基、-烷基-O-芳基烷基、-烷基-O-雜芳基、-垸基-O-雜芳基烷基、-烷基-O-雜環(huán)、烷基-O-雜環(huán)烷基、-垸基-CO-芳基、-垸基-CO-芳基烷 基、-烷基-CO-雜芳基、-垸基-CO-雜芳基垸基、-烷基-CO-雜環(huán)、-烷 基-CO-雜環(huán)烷基、-烷基-C(O)O-芳基、-垸基-C(O)O-芳基烷基、-烷基
-c(o)o-雜芳基、-烷基-c(o)o-雜芳基垸基、-烷基-c(o)o-雜環(huán)、-烷 基-c(o)o-雜環(huán)烷基、-烷基-<:0-,2、-烷基-co-OH、-烷基-,2、-
烷基-NH-C(NH)-NH2、烷基磺酰基、芳基磺?；?、芳基垸基磺?；?、 烷基-S-垸基、烷基-S-H"，在芳基、雜芳基，芳基垸基、雜芳基垸基、 雜環(huán)和/或雜環(huán)垸基中任選地為至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú) 立地選自"鹵素、-F、 -Cl、 -Br、 -1、 -N3、 -CN、 -NR7R8、 -OH、 -N02、 烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基"；以及優(yōu) 選自"芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)垸基、-烷基-O-芳基、-烷基-O-芳基烷基、-垸基-O-雜芳基、-烷基-O-雜芳基烷基、-垸基-O-雜環(huán)、烷 基國O-雜環(huán)垸基、-烷基-CO-芳基、-垸基-CO-芳基烷基、-烷基-CO-雜 芳基、-烷基-CO-雜芳基垸基、-烷基-CO-雜環(huán)、烷基-CO-雜環(huán)烷基、
-烷基-c(o)o-芳基、-垸基-c(o)o-芳基垸基、-垸基-c(o)o-雜芳基、-烷基-c(o)o-雜芳基垸基、-烷基-c(o)o-雜環(huán)、-烷基-c(o)o-雜環(huán)烷基、-烷基-(30-,2 、-烷基-CO-OH 、-烷基-,2 、-垸基-NH-C(NH)-NH2"， 在芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基、雜環(huán)和/或雜環(huán)烷基中任 選地為至多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自"鹵素、-F、 -Cl、 -Br、 -1、 -N3、 -CN、 -NR7R8、 -OH、 -N02、烷基、芳基、芳基烷基、 -O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基"；
R5選自任選地為至多3個(gè)取代基取代的"氫原子、烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)垸 基、-CO-烷基、-CO-環(huán)烷基、-CO-環(huán)烷基烷基、-CO-芳基、-CO畫芳 基烷基、-CO-雜芳基、-CO-雜芳基垸基、-CO-雜環(huán)、-CO-雜環(huán)垸基、 - CO-C*(R9R10)-NH2 、 -CO- CH2-C*(R9R10)-NH2 、 -CO-C(R9R10)-CH2-NH2、烷基磺?；?、芳基磺?；⒎蓟榛酋?基"，所述取代基獨(dú)立地選自"鹵素、-F、 -Cl、 -Br、 -1、 -N3、 -CN、 -NR7R8、 -OH、 -N02、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷 基"；以及優(yōu)選自任選地為至多3個(gè)取代基取代的"氫原子、-CO-烷基、 -CO-環(huán)烷基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、-CO-芳基垸基、-CO-雜芳基 烷基、-CO-雜環(huán)、-CO-C*(R9R10)-NH2、 -CO-CH2-C*(R9R10)-NH2、 -CO-C*(R9R10)-CH2-NH2，，，所述取代基獨(dú)立地選自"鹵素、-F、 -Cl、 -Br、 -1、 -N3、 -CN、 -NR7R8、 -OH、 -N02、烷基、芳基、芳基烷基、 -O-垸基、-O-芳基、-O-芳基垸基"；
R6選自"氫原子、垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基"以及優(yōu)選地是氫 原子；
R7和R8彼此獨(dú)立地選自"氫原子、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基" 以及優(yōu)選地是氫原子；
R9和R10彼此獨(dú)立地選自"氫原子、烷基、天然a-氨基酸側(cè)鏈、 非天然a-氨基酸側(cè)鏈"以及優(yōu)選自"氫原子、烷基"；
m是0、 l或2以及優(yōu)選地是0;和忖旨在手性時(shí)R或S構(gòu)型的碳
原子；
式(D)的具體化合物包括但不限于
("-^-(1-(5-(2-(111-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧芐基)-411-1,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-卩引哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺(/ )-AK 1 -(5-(2-( 1H-卩引哚-3-基)乙基)-4-苯乙基-4H-1 ，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(7 )-AKl-(5-(3-(lH-吲哚-3-基)丙基)-4-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(/0-AKl-(5-芐基-4-(萘-l-基甲基)-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引
哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(i )-7V-(l-(5-(2-(lH』引哚-3-基)乙基)-4-(萘-l-基甲基)-4H-l,2,4-三 唑-3-基)-2-GH』引噪—3-基)乙基)-2-氣基-2-甲基丙酰胺，
(i )-iV-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-甲氧芐基)-4H-l,2,4-三 唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(W)-iV-(l-(4-(3-甲氧節(jié)基)-5-節(jié)基-4H-l，2，4-三唑-3-基)-2-(lH-n引哚 -3 -基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(i )-iV-(l-(5-(2-(lH-剛哚_3_基)乙基》4_節(jié)基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(/ )-AM>(5-(3-(lH-吲哚-3-基)丙基)-4-芐基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
唑_3-基)國2-
(Z )-TV-唑-3-基)-2-
(W)國iV-唑-3-基)-2-
(T )誦iV--3-基)乙基
(，-
(，. 基)-2-(lH-
l-(5-(3-(lH-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-甲氧芐基)-4H-l,2,4-三
1H』引哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺
l-(5-(3-(lH-卩引哚-3-基)丙基)-4-(萘-l-基甲基)-4H-l,2，4-三
111-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧芐基)-4H-l，2,4-三
lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-:甲基丙酰胺，
l一(4-(4-甲氧芐基)-5-芐基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-2-(lH』引哚
-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
l-(5-(3-(lH-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-溴芐基)-4H-l，2，4-三唑
3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
唑-3-
l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-己基-4H-1,2,4-;l哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺， l-(5-(3-(lH-卩引哚-3-基)丙基-4-己基-4H-1,2,4-三唑-3-
基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，(i )-AKl-(4,5- 二 (2-(lH- H引哚_3_基)乙基)_4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，、
(5>^-(1-(5-(2-(111-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧芐基)-411-1,2,4-三唑-3-基)-2-( 1 H』引哚-3 -基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(A)-AKl-(4-(3-甲氧節(jié)基)-5-苯乙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引 哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(i )-iV-(l-(4-(4-甲氧節(jié)基)-5-苯乙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引 哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(及)-7/"(1-(5-(2-(1&吲哚-3-基)乙基)-4-(3,5-二甲氧芐基)-411-1,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
CR)-7V-(l-(4-(4-甲氧節(jié)基)-5-(3-苯丙基)-4H-l，2,4-三挫-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(i )-AKl-(5-(3-(lH-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-甲氧芐基)-4H-l，2，4-三 唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(i )-7V畫(l畫(4-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-(lH國吲哚-3-基)丙 基)-4H-l，2，4-三唑-3-基)-2-(lH-卩引哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰 胺，
(及)-AKl-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-甲氧基)芐基)-4H-l，2,4-三唑—3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(/ )-iV-(l-(4-(2-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l，2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(/ )-^-(2-(舊-吲哚-3-基)-1-(4-(萘-1-基甲基)-5-苯乙基-41^1,2,4-三唑-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
CR)-AKl-(5-(2-(lH』引哚-3-基)乙基)-4-(3,4-二氯芐基)-4H-l,2,4隱三 唑_3—基)—2-(lH-卩引哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(W)-AKl-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-氟芐基)-4H-l,2，4三唑 -3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(/ )-^-(1-(4-(4-氟芐基)-5-芐基-411-1，2，4-三唑-3-基)-2-(11€-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，(及)-7V-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧芐基)-4H-l，2，4扁 三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，
(及)-AKl-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧芐基)-4H-l,2,4畫 三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)哌啶-3-氨甲酰，
(i )-AKl-(4-(4-甲芐基)-5-(3-苯丙基)-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-剛哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(及)-AKl-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲芐基)-4H-l，2,4-三唑 -3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(及)-^-(1-(5-(2-(舊-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧芐基)-4^1,2,4-三唑-3-基)-2—(lH-吲哚-3-基)乙基)哌啶-2-氨甲酰，
(及)-AKl-(4-(4-甲節(jié)基)-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引哚
-3-萄乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(及)-AKl-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧芐基)-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2—(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基苯甲酰胺，
(及)-^-(1-(5-芐基-4-(吡啶-2-基甲基)-4&1,2,4-三唑-3-基)-2-(1& 吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(2&4i )-iV-(0R)-l-(4-(4-甲氧節(jié)基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-羥基吡咯烷-2-氨甲酰，
CS)-AKCR)-l誦(4-(4-甲氧芐基)-5畫苯乙基隱4H-1,2，4-三唑-3-基)-2-( 1 H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-3-氨甲酰，
(及)畫iV-,l-(4-(4國甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-1,2，4-三唑-3-基)-2-( 1 H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-3-氨甲酰，
(及)-iV-(l-(4-(4-乙基芐基)-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
AKl-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-塞)乙基)哌啶-4-氨甲酰，
(巧-AT-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧芐基)-4H-1,2，4-三 唑-3-基)-2-(lH』引哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，
CS)-7V柳-1-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-氨甲酰，(及)-AK(/0誦l-(4畫(4-甲氧節(jié)基)國5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-( 1 H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-氨甲酰，
(5)-7V-((/ H-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)哌啶-2-氨甲酰，
(i )畫iV柳-l國(4-(4國甲氧節(jié)基)國5-苯乙基-4H-12,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)哌啶-2-氨甲酰，
(及)-AKl-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)-2-氨基乙酰胺，
(及)-AKl-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，
(及)-AKl-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺，
(W)-iV-(l-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)環(huán)己垸氨甲酰，
(/ )-AKl-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-芐基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，
(A)-AKl-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-芐基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-3-氨基丙酰胺，
(/ )-iV-(l-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)-3-氨基丙酰胺，
(5>iV-(W-l-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H國1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基丙酰胺，
(/0-AKl-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引 哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺，
(及)-AKl-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-2-(1H』引 哚-3-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺，
(i )-AKl-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-芐基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，
(/ )-AKl-(5-(2-(lH』引哚-3_基)乙基)-4-(2,4-二甲氧芐基)-4H-l,2，4-三唑_3_基)_2_(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，(及)哉1誦(4-(2,4- 二甲氧節(jié)基)-5-苯乙基-4H-1,2，4-三唑-3-基)-2-( 1 H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，
(7 )-AM-(4-(2,4- 二甲氧芐基)畫5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)哌啶-2-氨甲酰，
(/ )-AKl-(4-(2,4- 二甲氧節(jié)基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，
(i )-AKl-(4-(2，4- 二甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(lH』引哚-3-基)乙基)異煙酰胺，
(i )-AKH4-(2，4國二甲氧卡基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)吡嗪-2-氨甲酰，
(70-^-1 _(4-(2，4- 二甲氧節(jié)基)-5-苯乙基-4H-1,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-2-氨甲酰，
(/2)-7V-l-(4-(2,4- 二甲氧節(jié)基)-5-苯乙基-4H-1,2，4-三唑-3-基)-2-( 1 H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-氨甲酰，
(i )-AKl-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧芐基)-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基乙酰胺，
(5>^-((70-1-(5-(2-(1\￥-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4- 二甲氧芐 基)-4H-l,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)吡咯垸-2-氨甲酰，
(7 )-7^-(1-(5-(2-(111-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧芐基)-411-1,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)卩比嗪-2-氨甲酰，
CR)-iV-l-(5-(2-(lH』引哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧芐基)-4H-l,2,4-三唑_3_基)_2_(lH』引哚-3-基)乙基)哌嗪-氨甲酰，
(/ )-^-(1-(5-(2-(111-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧芐基)-411-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，
(i0-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧芐基)-4H-l，2，4-三 唑-3-塞)-2-(lH-吲哚-3-基)乙胺，
(i )-AKl-(4-(2,4- 二甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基>2-( 1 H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基乙酰胺，
(i )-AHH4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引 哚-3-基)乙基)吡嗪-2-氨甲酰，(i )-」/V-(l-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)異煙酰胺，
(及)-AM-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引
哚-3-基)乙基)哌嗪-2-氨甲酰，
(及)-AKl-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-2-(lH』引
哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，
(及)-AKl-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧芐基)-4H-l,2，4-三 唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，
(/ )-7V-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧芐基)-4H-l,2,4-三 唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-2-氨甲酰，
(/0-^-(1-(4-(4-乙基節(jié)基)-5-苯乙基-411-1，2,4-三唑-3-基)-2- (1H』引 哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，
(A)-iV-(l-(4-(4-乙基節(jié)基)-5-苯乙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引 哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，
(i )-7V-l-(4-(4-乙基節(jié)基)-5-苯乙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引 哚-3-基)乙基)哌嗪-2-氨甲酰，
(A)-AKl-(4-(4-乙基芐基)-5-苯乙基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-2-(lH』引 哚-3-基)乙基)吡嗪-2-氨甲酰，
(及)-7^(1-(5-(2-(111』引哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧芐基)-411-1，2,4-三唑-3-基)-2—(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-順式-氨基環(huán)己垸氨甲酰
(5)-7V-((i )-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧芐基)-4H-l,2,4-三唑-3-基)—2-(lH-吲哚-3-基)乙基)哌啶-3-氨甲酰)
(/0-7V-((X)-l-(5-(2-(lH』引哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧芐基)-4H-l,2，4陽 三唑-3-基)一2-(lH-吲哚-3-基)乙基)哌啶-2-氨甲酰，
(5)-7\K(i H-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧芐基)-4H-1,2,4-三唑_3_基)_2-(1H-卩引哚-3-基)乙基)卩比咯烷-2-氨甲酰，
("-叢((/ )-1-(5-(2-(11"1-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧芐基)-411-1，2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)吡咯垸-2-氨甲酰，
(Z )-iV-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧芐基)-4H-l，2,4-三 唑一3-基)-2-(lH』引哚—3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，(i0-AKl-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-溴芐基)-4H-l,2,4-三唑 -3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(Z )-iV-(l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧芐基)-4H-l,2,4-三 唑-3_基)_2_苯乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(/ HV-(2-(lH-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-(噻吩-2-基甲 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，
(/ )-7V-( 1-(4-(2-( 1 H-卩引哚-3-基)乙基)-411-1,2,4-三唑-3-基)-2-( 1 H畫口引 哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(Z )-iV-(l-(5-((lH- B引哚-3-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(/ )-AKl-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-( 1 H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(/ )-AKl-(5-((lH』引哚-3-基)甲基)-4H-l,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-口引 哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(i )-7V-( 1 _(5-(( 1 AV』引哚-3-基)甲基)-4-(2，4-二甲氧芐基)-4H-1,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(i )-AHl-(4-(2,4-二甲氧芐基)-5-甲基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(XMV-(l-(5-((lH』引哚-3-基)甲基)-4-(4-甲氧芐基)-4H-l,2,4-三唑 -3-基)-2-(111』引哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(^)-叢(1-(4-(2,4-二甲氧芐基)-5-芐基-41~1-1，2,4-三唑-3-基)-2-(1^1-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(^)-^-(1-(5-(3-(111-吲哚-3-基)丙基)-4-(2，4-二甲氧芐基)-4&1,2，4-三唑-3-基)—2《lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(及)-AKl-(5-((lH-吲哚-3-基)甲基)-4-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
AKH5-芐基-4-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引哚-3-基) 乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(i )-AKl-(5-芐基-4-(2，2-二苯乙基)-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，(i )-AKl-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,2-二苯乙基)-4H-l，2，4-三 唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(W)-AKl-(4-(3，5-二甲氧芐基)-5-芐基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(/ )-7V"( 1 -(4，5- 二卡基-4H-1,2,4-三唑-3 -基)-2-( 1H- n引哚-3-基)乙 基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(i )-7V-(l-(5-節(jié)基-4-己基-4H-l，2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙 基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(/ )-AKl-(4-(2-(lH- H引哚_3-基)乙基)_5-節(jié)基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-( 1 H-吲哚)基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(5>叢(1-(4-(2，4-二甲氧芐基)-5-芐基-411-1,2,4-三唑-3-基)-2-(111-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(i )-i\Kl-(4-(3,5- 二甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(及)-^-(1-(4-(4-溴芐基)-5-芐基-411-1,2，4-三唑-3-基)-2-(冚-卩引哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(A)-AKl-(4-(2-甲氧節(jié)基)-5-節(jié)基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚 -3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
0S)-iV-(l-(4-(2,4- 二甲氧芐基)畫5-苯乙基畫4H-1,2,4誦三唑-3-基)-2-(lH』引哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(i )-AKl-(4，5-二苯乙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙 基)-2-氨基-2-
(iO-AK卜(4-(3，4-二氯芐基)-5-芐基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引 哚-3 -基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(i )-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧芐基)-4H-l，2，4-三 唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙胺，
(i )-AK 1 -(4-(4-甲氧芐基)-5-芐基-4H-1 ，2,4-三唑-3-基)-2-苯乙 基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(7 )-AKH4-(4-氟芐基)-5-苯乙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚 -3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，("-^-(1-(4-(3,4-二氯節(jié)基)-5-苯乙基-411-1，2，4-三唑-3-基)-2-(111-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(及)-^-(1-(4-(4-甲節(jié)基)-5-芐基-411-1，2,4-三唑-3-基)-2-(111』引哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(5)-iV-(l-(4-(4-甲氧節(jié)基)-5畫(3-苯丙基)-4H-l,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
CS)-AKl-(4-(4-甲氧芐基)-5-芐基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚 -3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
iV-((i )-l-(4-(4-硝基節(jié)基)-5-苯乙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
CS)-AKl-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(A)-AKl-(4-(4-甲氧基苯乙基)-5-苯乙基-4H-1,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(i )-7V-(2-(lH-卩引哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4國(噻吩-2-基甲基)-4H-l，2,4-三唑-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(Z0-AK2扁(1H-吲哚-3-基)-l-(5國苯乙基-4國(吡啶-2-基甲 基MH-1 ，2,4-三唑-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
(i )-AK2誦(lH畫吲哚-3-基)-l-(5-苯乙基腸4-(吡啶-2-基甲 基)-4H-l,2，4-三唑-3-基)乙基)哌啶-3-氨甲酰，
(5)-AM-(4-(4-乙基芐基)-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(1H』引 哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-氨甲酰，
AK(i )-1-(4-(4-乙基芐基)-5-苯乙基-4H-1,2，4-三唑-3-基)-2-(1H誦吲 哚-3-基)乙基)-2-氨基乙酰胺，
AMX及H-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧芐基)-4H-l,2,4-三 唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺，
(2i )-AKW-H4-(4-乙基芐基)-5-苯乙基-4H-1,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-
AK(i )-l-(4-(4-乙基芐基)-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，AK(i )-l-(4-(4-乙基芐基)-5-苯乙基-4H-l，2，4-三唑-3-基)-2-(lH』引 哚-3-基)乙基)-2-氨基吡啶-3 -氨甲酰，
(25>iV-((70-l-(4-(4-乙基芐基)-5-苯乙基-4H-1,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基丙酰胺，
AK(及)-l-(4-(4-乙基芐基)-5-苯乙基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-2-(lH』引 哚-3-基)乙基)異煙酰胺，
AK(及)-2-(lH-吲哚-3-基)-l-(5-苯乙基-4-苯基-4H-l，2,4-三唑-3-基) 乙基)哌啶-4-氨甲酰，
(25>AMXi )-2-(l H-吲哚-3-基)-l-(5-苯乙基-4-苯基-4H-l，2,4-三唑 -3-基)乙基)妣咯烷-2-氨甲酰，
AK(及)-2-(lH-卩引哚-3-基)-l-(5-苯乙基-4-苯基-4H-l,2,4-三唑-3-基) 乙基)-2-氨基乙酰胺，
AK(i )-2-(lH』引哚-3-基)-l-(5-苯乙基-4-苯基-4H-l，2,4-三唑-3-基) 乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，
AK(及)-2-(lH-卩引哚-3-基)-l-(5-苯乙基-4-苯基-4H-l,2,4-三唑-3-基) 乙基)吡啶酰胺，
AK(及)-l-(5-(2-(lH-剛哚-3-基)乙基)-4-(4-乙基苯基)-4H-l,2，4-三 唑-3—基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，
AK(^)-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-乙基苯基)-4H-l，2,4-三 唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，
AK(A)-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-乙基苯基)-4H-l，2，4-三 唑-3-基)-2《lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基乙酰胺，
(25)-AK(及)畫l-(5-(2-(lH畫口引哚-3-基)乙基)-4-(4-乙基苯 基)-4H-l,2，4-三唑-3-基)-2-(lH』引哚-3-基)乙基)妣咯烷-2-氨甲酰，
1 _(5-(2-(lH-卩引哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧芐基MH-1 ，2,4-三 唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基乙酰胺，
l-(4-(4-甲氧節(jié)基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引 哚-3-基)乙基)-2-反式-氨基環(huán)己烷氨甲酰，
iV一((及)-l-(4-(4-乙基芐基)-5-苯乙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺，(35>AKW-l-(4-(4-乙基卡基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)哌啶-3-氨甲酰，
AK(/ )-l-(4-(4-乙基節(jié)基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH』引 哚-3-基)乙基)-2-氨基苯甲酰胺，
AK(i H-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，
AK(及)-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，
7\K("-2-(lH-吲哚-3-基)-1-(4-(2，4- 二甲氧基苯基)-5-苯乙基 -4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)卩比啶酰胺，
AK(i )-2-(lH- B引哚-3-基)-1-(4-(2，4- 二甲氧基苯基)-5-苯乙基-4H-1 ，2,4-三唑-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，
AT—((/ )-2-(lH- B引哚-3-基)-1-(4-(2，4- 二甲氧基苯基)-5-苯乙基-H-1 ，2,4-三唑-3 -基)乙基)吡嗪-2-氨甲酰，
iV-(P)-2-(lH-剛哚-3-基)-1-(4-(2，4- 二甲氧基苯基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3 -基)乙基)-2-氨基乙酰胺，
AK("-2-(lH-剛哚-3-基)-1-(4-(2,4- 二甲氧基苯基)-5-苯乙基 -4&，2,4-三唑-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，
AK(及)-l-(5-芐基-4-((吡啶-2-基)甲基)-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，
^國((及)-1-(5-節(jié)基-4-((吡啶-2-基)甲基)-411-1,2,4-三唑-3_基)-2-1^1-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-乙酰胺，
^畫(("-1-(5-芐基-4-((吡啶-2-基)甲基)-4&1,2,4-三唑-3-基)-2-(111-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，
AK(及)-l-(5-芐基-4-((吡啶-4-基)甲基)-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-剛哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
AMPH-(5-(4-甲氧芐基)-4-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
AHP)-l-(5-芐基-4-((吡啶-4-基)甲基)-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)口比啶酰胺，H5-節(jié)基-4-((吡啶-4-基)甲基)-411-1,2,4-三唑-3-基)-2-(1H畫 吲哚-3-基)乙基)2-氨基-乙酰胺，
(/ )-芐基-3-(2-氨基異丁基酰胺基)-3-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧芐基)-4H-l，2，4-三唑-3-基)-丙酸酯，
AK(^M-(5-節(jié)基-4-((吡啶-3-基)甲基)-4H-l，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
AK("-l-(4-節(jié)基-5-苯乙基-4H-l，2，4-三唑-3-基)-2-(lH-卩引哚-3-基) 乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
AK(i )-2-(lH』引哚-3-基)-l-(4-甲基-5-苯乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基) 乙基)吡啶酰胺，
AK(及)-l-(5-(2-(lH- H引哚-3-基)乙基)-4-苯基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
AHPH-(4-(4-甲氧節(jié)基)-5-苯乙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)苯甲酰胺，
(及)_1_(4-(2,4-二甲氧芐基)-5-苯乙基-411-1,2,4-三唑-3-基)-2-(1& 吲哚-3-基)-N-苯基甲烷磺酰胺，
(及)一l-(4-(2,4-二甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)-N-甲苯磺酰乙胺，
AK(^M-(4-(2，4- 二甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-1,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-卩引哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
iV-l-((i )-l-(4-(2，4- 二甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)乙垸-l,2-二胺，
iV一((外1_(4—((呋喃-2-基)甲基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-卩引哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，
iV-((及)-l-(4-((呋喃-2-基)甲基)畫5-苯乙基誦4H國1，2，4畫三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，
AK(/ H隱(4-((呋喃-2-基)甲基)-5畫苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)哌啶-冬氨甲酰，
iV-((i )-i—(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-2-(lH-吲 哚-3-基)乙基)-四氫-2W-吡喃-4-氨甲酰，AHP)-l-(5-((lH』引哚-3-基)甲基)-4-(3-甲氧節(jié)基)-4H-l,2，4-三唑 -3-基)-2-(11"1-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺
(25)-ak(i )-l-(4-(4-甲氧芐基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-3-丙酰苯胺，
(/ )-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(2,4-二甲氧芐基)-4H-l，2,4-三 唑_3_基)_2_( i H-吲哚-3 -基)-N-甲苯磺酰乙胺，
akc^)-l-(4-(2,4- 二甲氧節(jié)基)-5-苯乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-疊氮苯甲酰胺，
iV-節(jié)基1 -(4-(2,4- 二甲氧節(jié)基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3 -基)-2-(lH』引哚-3-基)乙胺，
(25)-AK(")-l-(5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧芐 基)-4H-l，2，4-三唑-3-基)-2-(lH』引哚-3-基)乙基)-2，5-二氫-lH-吡咯-2-氨甲酰；
具有式(E)的肽 Gly-Ser-Ser(辛?；?-Phe-A 其中A是-OH 、 -Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-B ， 其中B是-OH或-NH2;
(E)
-NH2 、陽Leu畫Ser-Pro-Glu-B 或
選自如下的肽
rPKPfQwFwlili-NH2 PKPfQwFw!LL-麗2 KPfQwFwLL—, PfQwFWLL-NH2 fQwFwLL-NH2 ]tPKPAQwFwL;l—NH2rPKPfAwFwLL—NH2 rPKPfQwAwLL—NH2 rPKPfQwFwLA—NH2 rPKPfQWFwLL—NH2 rPKPFGwFwLL—NH2
rPKPwQwFwLL—NH2 rPKP GwFwLL—NH2;
其中r是D-精氨酸，P是脯氨酸，K是賴氨酸，F(xiàn)是苯丙氨酸， f是D-苯丙氨酸，Q是谷氨酰胺，w是D-色氨酸，L是亮氨酸，A是 丙氨酸，y是D-酪氨酸。
具有式(F)的化合物
A4
其中X選自
(1) 鍵，
(2) -(CH2)m-，
(3) -(CH2)mC2.6雜環(huán)烷基-，
(4) -(CH2)nC2.6雜環(huán)烷基-(CH2)n-NR6-，
(5) ->1116-(0^2)11(:3_6環(huán)垸基-((:112)11-^16-，
(7) -NR6-(CH2)m-，
(8) -(CH2)n-NRHCHym-NR6-,
(9) -NR6-C2V烯基-，
(10) -NR6-C2-6炔基-，
(11) -NR6-苯基-，
(12) -NR6-笨基-NR6-，
(13) -NR6-(CH2)n-C2-6雜環(huán)垸基-，(14) -NR6-(CH2)n-雜芳基-，和
(15) -NR6-雜芳基-NR6-
其中烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基和(CH2)是 未被取代的或?yàn)?-4個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧、卣素和CM 院基；
R'選自
(1) 氫，
(2) -CF3，
(3) 鹵素，
(4) 匿C"8烷基，
(5) -C2-8烯基，
(6) -<:2_8炔基，
(7) -(CH2)nOH，
(8) -((^2)11苯基，
(9) -(CHb)n雜芳基，
(10) -(CH2)nC3.7環(huán)烷基，
(11) -(CH2)。C2-9雜環(huán)烷基，
(12) -(CH2)nN(R6)CH2苯基，
(13) -((^112)1^(116)(:(0)苯基，
(14) -(CH2)nN(R6)C(0)雜芳基，
(15) -CN，
(16) -C(O)R5，
(17) -(:(0)(:2.8烯基，
(18) 《(0)<:2-8炔基，
(19) -<:(0)<:3.7環(huán)烷基，
(20) -C(0)C2.9雜環(huán)烷基，
(21) -C02R5，
(22) -C(0)N(r6)2和
(23) -(CH2)3-7R2，其中烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基是未
被取代的或?yàn)?-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自CF3、 Cw烷氧 基、Cm焼基、鹵素和苯基，其中苯基取代基是未被取代的或?yàn)镃F3、 Qv烷氧基、CM烷基和鹵素取代； R2選自
(1) 氫，
(2) -Ci-8院基，
(3) -C2-8烯基，
(4) -<:2.8炔基，
(5) -(CH2)nC3-7環(huán)烷基，
(6) -(0112)11(^9雜環(huán)垸基，
(7) -(0~12)11苯基，
(8) -(CH2)n萘基，
(9) -(CH2)n雜芳基，
(10) 國OR6，
(11) -C(O)R6，
(12) =CH-N(R6)2，
(13) -(CH2)nN(R6)2，
(14) -(012)1^(116)0)2(:|.8烷基，
(15) -(CH2)nC02H，
(16) -C(0)C!.8烷基，
(17) -C(0)C3-7環(huán)垸基，
(18) 《(0)(:2.9雜環(huán)垸基，
(19) 畫C(0)(CH2)n芳基，
(20) -C(0)(CH2)n雜芳基，
(21) -C(0)CF3，
(22) -C(0)(CH2)nN(R6)2，
(23) -C(0)N(R6)CL8烷基，
(24) -C(0)N(R6)(CH2)nC3.7環(huán)垸基，
(25) -C(0)N(R6)(CH2)nC2.7雜環(huán)垸基，(26) -C(0)N(R6)(CH2)n苯基，
(27) -C(0)N(R6)( CH2)n萘基，
(28) -C(0)N(R6)(CH2)n雜芳基，
(29) -C(S)N(R6)(CH2)n苯基，
(30) -C02CL8垸基，
(31) -C02(CH2)nC3.7環(huán)烷基，
(32) 《02(012)11(:2.9雜環(huán)烷基，
(33) -C02(CH2)n苯基，
(34) -C02(CH2)n萘基，
(35) -C02(CH2)n雜芳基，
(36) -802<:1_8烷基，
(37) -802<:3.7環(huán)烷基，
(38) -802(:2.9雜環(huán)烷基，
(39) -802苯基，
(40) -S02萘基，
(41) -S02雜芳基，
(42) -8(0)1^(116)苯基，
(43) -8-(:1.8垸基，
(44) -8七3.7環(huán)烷基，
(45) -8-<:2.9雜環(huán)烷基，
(46) -S-苯基，
(47) -S-萘基，和
(48) -S-雜芳基，
其中烷基、烯基、炔基、環(huán)浣基、雜環(huán)垸基、芳基、苯基、萘基， 雜芳基和(CH2)是未被取代的或?yàn)?-4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú) 立地選自R7，以及其中位于同一個(gè)(CH2)碳上的兩個(gè)C,-4垸基取代基 可環(huán)化形成3-至6-元環(huán)，前提是當(dāng)X是鍵或-(CH2)m時(shí)，W不是氫、
C,-8烷基、《2.8烯基、-C2-8炔基、-(CH2)nC3-7環(huán)垸基、《2_9雜環(huán)垸基、
-苯基、-芐基、-萘基、-雜芳基、-OR6、 -C(0)R6或-S-C,-8烷基，進(jìn)一 步的前提是當(dāng)X是鍵時(shí)，le不是-NH2、 -032<:|-8垸基、-<:02(:3.7環(huán)垸基、-C02(CH2)(m苯基，以及前提是當(dāng)X是-(CH2)mNR6-時(shí)，R2不是
-C(0)R6;
R3選自
(1) -Cu烷基，
(2) -(CH2)n苯基，
(3) -(CH2)n萘基，
(4) -(CH2)nCw環(huán)烷基，
(5) -(3(0)(:1-8垸基，
(6) -C。2R5，
(7) -C(0)N(R6)Od-8烷基，
(8) -C(O)CM烯基苯基，
(9) -C(O)CM炔基苯基，
(10) -C(O)苯基，
(11) -C(O)萘基，
(12) -C(0)雜芳基，禾口
(13) 《(0)<:3_7環(huán)垸基，
其中烷基、烯基、炔基、苯基、萘基、雜芳基和環(huán)烷基是未被取
代的或?yàn)?-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自R8，以及各個(gè)(CH。。 是未被取代的或?yàn)閘-2個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自C卜4烷基、 -OH、囪素和C,V烯基； R4選自
(1) -(CH2)n-苯基，
(2) -(012)11-萘基，
(3) -(CH2)n-雜芳基，
(4) -(CH2)nC2-9雜環(huán)垸基，
(5) -(CH2)nC3-7環(huán)垸基，和
(6) -8(0)2苯基，
其中苯基、萘基、雜芳基、雜環(huán)垸基、環(huán)垸基和(CH2)是未被取 代的或?yàn)閘-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自R 各個(gè)尺5獨(dú)立地 選自(1) -Ci-s烷基，
(2) -(CH2)n苯基，和
(3) -(CHA雜芳基，
其中-Q-8垸基中的各個(gè)碳是未被取代的或?yàn)?-3個(gè)基團(tuán)取代，所 述基團(tuán)獨(dú)立地選自Cm院基； 各個(gè)W獨(dú)立地選自
(1) 氫，
(2) -Q-s烷基，
(3) -C2-8烯基，
(4) 《2.8炔基，
(5) (CH2)n苯基，
(6) 《2-8烯基苯基，和
(7) -(CH2)nC02H
其中垸基、烯基、炔基和(CH2)n是未被取代的或各個(gè)碳為1或2 個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自-OCM烷基和-CM烷基；以及 苯基是未被取代的或?yàn)?-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自一Od-4烷基和
-C"4院基；
各個(gè)R7獨(dú)立地選自
(1) 鹵素，
(2) 氧，
(3) =NH，
(4) -CN，
(5) -CF3，
(6) -OCF3，
(7) -Ci-6烷基，
(8) -C2-6稀基，
(9) -<:2-6炔基，
(10) -(CH2)nC3-6環(huán)烷基，
(11) -(CH2)。C2-9雜環(huán)垸基，
(12) -(CH2)nOR6，(14) -(CH2)nC02(CH2)n苯基；
(15) -(<^12)11苯基；
(16) -(CH2VO-苯基；
(17) -(CH2)n萘基，
(18) -(0^2) -雜芳基，
(19) -N(R6)2，
(20) 擺6C(0)R6，
(21) -NR6C(0)2R6，
(22) -C(O)苯基，
(23) -C(0)雜芳基，
(24) -SR5，
(25) -S02Cl6院基，和
其中烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、雜環(huán)垸基、萘基、環(huán)烷基和(CH2)n是未被取代的或?yàn)閘-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自
氧、鹵素、Cw垸基和ORS;各個(gè)R8獨(dú)立地選自
(1) 畫C"6烷基，
(2) -Cl6稀基，
(3) -q-6炔基，
(4) -C"烷氧基，
(5) ~C3—6環(huán)烷基，
(6) -(0112)11-苯基，未被取代的或?yàn)辂u素取代，
(7) -0-(0112)11-苯基，
(8) -CN5
(9) 國OH，
(10) 鹵素，
(11) -CF3，
(12) -NH2，
(13) -N(cl6烷基)2，
(14) -冊2和(15) -801-6烷基；
各個(gè)W獨(dú)立地選自
(1) 鹵素、
(2) -Ci_6院基，
(3) -C2-6烯基，
(4) 七2-6炔基，
(5) -苯基，
(6) -CH2苯基，
(8) ~CN，
(9) ~OCF3，
(10) 畫CF3，
(11) -N02，
(12) -NR5COR5，
(13) -C02R5，和
(14) -C02H;n是0、 1、 2、 3、 4、m是l、 2、 3、 4、 5
5、 6、 7或8;和
6、 7或8;
具有式(G)的化合物Ri
、
其中；Rl是芳基、雜芳基、芳基垸基、雜芳基烷基、環(huán)基、環(huán)基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、烷基、烯基、炔基，其中每一個(gè)任選地為1-4個(gè)116取代；
Z是鍵、O、 C(O)、 C(O)O、 OC(O)、 C(O)NR3、 NR3C(0)、 S、SO、 S02、 CR2^CR2或C三C;n是l-6，優(yōu)選l-3;
R"是氫、CrQ烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；W是氫、CrC6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
A是<formula>formula see original document page 55</formula>
x和y各自獨(dú)立地是0-6;
M是芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)，其中每一個(gè)任選地為1-4個(gè)R6取代；
R"和RS各自獨(dú)立地是氫、垸基、烯基、鹵垸基、環(huán)基或雜環(huán)，或R4和R5可結(jié)合起來形成雜環(huán)，或R4和R5可結(jié)合起來形成疊氮基部分;其中各個(gè)114和115任選地為l-5個(gè)鹵素、l-3個(gè)羥基、l-3個(gè)烷基、1-3個(gè)烷氧基或1-3個(gè)氧取代；
W是鹵素、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、垸氧基、鹵垸基、鹵烷氧基、鹵烷硫基、乙?；⑶杌?、硝基、羥基、氧、C(0)Oie、OC(0)R2、N(R3)2、 C(0)N(R3)2、 NR3C(0)R2、 SR2;
R^和R卩b各自獨(dú)立地是氫、烷基、烯基、鹵烷基、環(huán)垸基或雜環(huán)，各自可任選地為l-5個(gè)鹵素、l-3個(gè)羥基、l-3個(gè)烷基、或l-3個(gè)烷氧基取代；或1173和R7b的之一或兩者可獨(dú)立地連接R"和R5的之一或兩者以在連接R"和R5的氮與R"和R^之間形成一個(gè)或多個(gè)橋，其中各個(gè)橋包含1-5個(gè)碳；或R^和R7b的之一或兩者可獨(dú)立地連接R4和R5的之一或兩者以形成一個(gè)或多個(gè)包含連接R4和R5的氮的雜環(huán)；
X是CH2CH2CH2，其中一個(gè)或多個(gè)CH2可獨(dú)立地為O、 C(O)、NR3、 S、 S(O)、 S(0)2或鍵取代；
Y是其中，
B是CHC(0)OR8、CHC(0)R8、CHC(0)N(R8)2、NS02R8、CHN(R8)2、C(O)、 CHN(R8)S02R8、 CHCH2OR8、 CHR8、 NR8、 NC(O)R8、 NC(O)OR8、NC(0)NR3R8，或當(dāng)與D結(jié)合起來時(shí)是CR8-CR8;
D是(CH2)p、 CHd-CV烷基、O、 C(O)，或當(dāng)與B結(jié)合起來時(shí)是CR8= CR8;
其中p是l、 2或3;
E獨(dú)立地是任選地為l-4個(gè)RW取代的芳基或雜芳基；m是0、 1或2;
各個(gè)RS獨(dú)立地是氫、C,-C6烷基、芳基(Q-C6)垸基、環(huán)烷基(QrC6)垸基、雜環(huán)(Co-C6)垸基、芳基(QrC6)烷基或雜芳基(QrC6)烷基；各自可獨(dú)立地為一個(gè)或多個(gè)W取代；
各個(gè)R"蟲立地是氫、(VC6垸基、芳基(d-C6)垸基、環(huán)烷基(Co-C6)烷基、雜環(huán)(Q)-C6)垸基、芳基(C。-C6)烷基或雜芳基(C(rC6)垸基、鹵素、OR3、 NR4S02R3、 N(R3)2、 CN、 C(O)OR2、 OC(O)R2、 COR2、 N02、S02N(R3)2、 S。2R3、 S(O)R3、 SR3、 CF3、 CH2CF^OCF3;
各個(gè)R'G獨(dú)立地是鹵素、d-C6烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、
烷氧基、鹵垸基、鹵垸氧基、鹵垸硫基、乙?；?、氰基、硝基、羥基、c(o)or'、 oc(0)r2、 n(rj)2、 c(0)n(r 、oc(0)n(r3)2、 nr3c(0)or2、nr3c(0)n(r3)2、 NR3C(0)R2或SR2;
各個(gè)r^獨(dú)立地是鹵素、d-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、垸氧基、鹵垸基、鹵烷氧基、鹵烷硫基、乙?；?、氰基、硝基、羥基、氧、c(o)or2、 oc(o)r2、 n(r3)2、 c(0)n(r2)2、 nr3c(0)r2或sr2;
f和g各自獨(dú)立地是芳基或雜芳基，其中每一個(gè)任選地為1-4個(gè)r"取代，其中f和h位于g的相鄰原子上；
h是芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)基、烷基、烯基、炔基、n(r3)2、or2、sr2、c(0)n(r3)2、nr3c(0)r2、cn、n(r3)c(0)or2、r2oc(0)n(r3)
垸基、N(r3)c(o)N(r3)2、 n(r3)2C(o)n(r3)院基、oc(o)n(r3)2、n(r3)c(o)o烷基或c(o)or2;其中每一個(gè)任選地為l-4個(gè)r1、 or5、nr4so2r3、 n(r3)2、 cn、 c(o)or2、 oc(o)r2、 cor2、 no2、 so2n(r3)2、
s02r3、 s(o)r3、 sr3、 cf3、 ch2cf3或ocf3取代；
j、 k和l各自獨(dú)立地是芳基或雜芳基，其中每一個(gè)任選地為1-4個(gè)r^取代，其中x和l位于k的相鄰原子上；
q、 r和s各自獨(dú)立地是芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基，其中每一個(gè)任選地為RW'取代，其中X和S位于R的非相鄰原子上；
w是ch2ch2ch2，其中一個(gè)或多個(gè)ch2可獨(dú)立地為o、 c(o)、nr3、 s、 s(o)、 s(0)2或鍵取代；
t、 u和v各自獨(dú)立地是芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基；其中每一個(gè)任選地為r^'取代；和
z是CH2、 nr3、 o、 c(o)、 s(0)或s(0)2;
具有式(h)的化合物
其中:<formula>formula see original document page 57</formula>A、 B和D獨(dú)立地選自直接鍵合、-C(R'XR2)-、 -C(R3)-、 C(O)-、-N(R4)-、 -N=、 -O-和-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)，前提是A、 B和D的至少之一不是鍵；以及進(jìn)一步的前提是當(dāng)A和B之一是《(111^2)-和其他的是-:^114)-時(shí)，W可任選地與R1、 f或re結(jié)合形成包含連接R4的氮原子和0-2個(gè)選自N、 O和S的額外的雜原子的5或6-元稠環(huán)；
E是N或CH;
R1、 R2、 R3和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、胺、羥基、氰基、(CrC8)
烷基、(C2-C8)烯基、(C2-Cs)炔基和(d-C8)烷氧基；
G選自-C(O)畫、-C(S)-、 -C(NOR5)-、 -C(N-NHR -C(R7)(R8)-;
各個(gè)Ra獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、(C,-Cs)烷基、(C2-Cs)烯
基、(C2-C8)炔基、(d-Q)烷氧基和-NR9R1 p是0-3的整數(shù)；
X選自-C(R"XR12)-、 -C(O)-、 -C(S)畫、-O-、 -S(O)n誦、-N(R")和-N(OR")-，其中n是0-2的整數(shù)；
R5、 R6和R"獨(dú)立地選自氫、(d-Cs)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-Q)炔基；
R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R^和R"獨(dú)立地選自氫、(C廣Cs)烷基、
(C2-Cs)烯基、(C2-C8)炔基和(Q-C8)烷氧基；
W是環(huán)，選自芳基、雜芳基、(C3-Q)環(huán)烷基、(C5-C6)雜環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基和(C5-C6)雜環(huán)烯基；
Y選自氫、(C,-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-Q)炔基、芳基、雜芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)雜環(huán)烷基、(C5-Q)環(huán)烯基和(CrC8)雜環(huán)烯
基；
Z1和Z3獨(dú)立地選自鍵和(d-C8)亞垸基；
任選地，Z3可與Rb或Re結(jié)合形成包含連接Z3的氮原子和0-2個(gè)選自N、 0和S的額外的雜原子的3-、 4-、 5-、 6-、 7-或8-元環(huán)；
Z2選自(C2-Q)亞烯基、(C2-Q)亞炔基、-C(O)O-、 -N(R')(R")-、陽C(O)N(R')-、 -O畫、-S(OX-、 N(R')C(O)N(R")畫、-N(R')C(O)O-、 -OC(O)O-、亞芳基、雜亞芳基、芳基-(C,-Cs)亞垸基、(CrC8)環(huán)亞垸基、(C3-C8)雜環(huán)亞烷基、(C5-Q)環(huán)亞烯基、(C5-C8)雜環(huán)亞烯基和(CVC8)雜環(huán)亞垸基
國C(O)-，其中k是O、 l或2;
R鄰R"獨(dú)立地選自氫、(C廣Cs)垸基、(C2-Q)烯基禾口(C2-C8)炔基； Rb和Re獨(dú)立地選自氫、(d-Q)垸基、(C2-Cs)烯基、(C2-Cs)炔基、
(C3-Cs)環(huán)烷基、(C3-Q)雜環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烯基、(CrC8)雜環(huán)烯基、
芳基、雜芳基、卣-(Cj-Q)烷基、芳基-(d-C5)垸基、(C3-C8)環(huán)垸基-(C廣C5)
垸基、(C3-C8)雜環(huán)垸基-(d-C5)烷基、(C3-Q)雜環(huán)烯基-(CrC5)垸基、 雜芳基-(C廣Cs)垸基、-CR15C02R16、 -CR15N(R16)S02R17、 -C02R15、 -C(0)NR15R16、 -C(0)N(R15)OR16、 -C(=NOR15)NR16R17、 -C(R15)=NOR16、 -C(0)R17C(0)NRl5R16 、 -NR15R16 、 -NR15S02R16 、 -NR15(OR16)、 -NR17C(0)NR15C(0)R16、 -NR15C(0)NR16R17、 -OR15和-502順151116; 任選地，W和Re可結(jié)合形成包含連接它們的氮原子和0-3個(gè)選自N、 0和S的額外的雜原子的3-、 4-、 5-、 6-、 7-或8-元環(huán)；和
R15、 Ri6和R'7獨(dú)立地選自氫、(Q-Cs)垸基、(C2-Q)烯基、(CrC8) 炔基、鹵-(CVCO烷基、雜(d-Q)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-Cs)雜環(huán) 垸基、(C3-Cs)環(huán)烯基、(C3-Q)雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基和芳基-(C,-CO 院基；
式(H)的具體化合物包括但不限于
AKl-節(jié)基-哌啶-4-基)-2-(2，5-二氧代-7-苯氧基-l，2，3，5-四氫-苯并 [6][1,4]二氮雜卓-4-基)--甲基-丁酰胺，
AT-(l-芐基-哌啶-4-基)-2-(2，5-二氧代-7-苯氧基-l，2,3,5-四氫-苯并 [e][l,4]二氮雜卓-4-基)-3,3-二甲基-丁酰胺，
2-[7-(2，6-二甲基-苯氧基)-2,5-二氧代-l，2,3，5-四氫-苯并[e][l,4]二 氮雜卓-4-基]-3-甲基-N-[l-(1 -苯基-乙基)-哌啶-4-基]-丁酰胺，
2-[7_(2，6-二甲基-苯氧基)-2，5-二氧代-l ,2，3，5-四氫-苯并[e][l ,4] 二 氮雜卓-4-基]-N-( 1 -茚滿-1 -基-哌啶-4-基)-3-甲基-丁酰胺，
4-{1-[2-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基)-乙基]-2-甲基-丙基}-7-(2,6-二 氟-苯氧基)-3,4-二氫-lH-苯并[e][l,4]二氮雜卓-2，5-二酮，7-(2-乙基-苯氧基)-4-{1-[4-(4-氟-芐基氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基卜3，4-二氫-lH-苯并[e][l,4]二氮雜卓-2,5-二酮，
4-0(4-環(huán)丙基氨基-哌啶小羰基)-2-甲基-丙基]-7-(2-乙基-苯氧 基)-3，4-二氫-lH-苯并[e][l,4]二氮雜卓-2,5-二酮，
7-(2，4- 二氟-苯氧基)-4- [1-(3 -二甲基氨基甲基-苯基)-2-甲基-丙 基]-3,4-二氫-lH-苯并[e][l,4]二氮雜卓-2,5-二酮，
7-(2,4-二氟-苯氧基)-4-{1-[3-(異丙基氨基-甲基)-苯基]-2-甲基-丙 基卜3,4-二氫-lH-苯并[e][l，4]二氮雜卓-2,5-二酮，
2-(2，5- 二氧代-7-苯氧基-1,2,3,5-四氫苯并[e] [ 1 ，4] 二氮雜卓-4-萄-3-甲基-丁酸l-芐基-哌啶-4-基酯，
1- 芐基-哌啶-4-羧酸2-[7-(4-氟-苯氧基)-2,5-二氧代-l，2，3,5-四氫-b 苯并[e] [ 1,4] 二氮雜卓-4-基]-3-甲基-丁基酯，
(l-芐基-哌啶-4-基)-氨基甲酸2-[7-(4-氟-苯氧基)-2，5-二氧代 -1,2,3,5-四氫-苯并[e][l,4]二氮雜卓-4-基]-3-甲基-丁基酯，-氨基甲酸2- [7-( 4-氟-苯氧基)-2,5-二氧 代-l,2,3,5-四氫-苯并[e][l,4]二氮雜卓-4-基]-3-甲基-丁基酯，
iV-(l-芐基-哌啶-4-基)-2-(2，5-二氧代-7-苯氧基-l,2,3,5-四氫-苯并 [e] [ 1 ，4] 二氮雜卓-4-基)-3 -甲基-丁酰胺，
7-(2-叔-丁基-苯氧基)-4-[1-(4-環(huán)丙基氨基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-3,4-二氫-lH-苯并[e][l，4]二氮雜卓-2,5-二酮，
7V-(l-芐基-哌啶-4-基)-2-(2.5-二氧代-7-苯氧基-l,2,3.5-四氫-苯并 [e][l,4]二氮雜卓-4-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺，
^-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-環(huán)己基-2-(2,5-二氧代-7-苯氧基-1,2，3,5-四氫-苯并[e] [ 1,4] 二氮雜卓-4-基)-乙酰胺，
2- [7-(4-氟-苯氧基)-2,5-二氧代-l,2,3，5-四氫-苯并[e][l,4]二氮雜卓 一4-基]-3-甲基-N-(l-苯基-哌啶-4-基)-丁酰胺，
7-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-{1-[4-(4-氟-芐基氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基)-3，4-二氫-lH-苯并[e][l，4]二氮雜卓-2，5-二酮，
7-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-(1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-羰基)-2-甲基-丙基)-3,4-二氫-lH-苯并[e][l,4]二氮雜卓-2,5-二酮，1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-羰基卜2-甲基-丙基)-3，4-二氫-lH-苯并[e][l，4]二氮雜卓-2,5-二酮，
2-{1-[2-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基)-乙基]-2-甲基-丙基}-7-(2,4-二 氟-苯氧基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-l-酮，
2-[b(4-環(huán)丙基氨基-哌啶-l-羰基)-2-甲基-丙基]-7-(2,4-二氟-苯氧 基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-l-酮，
7-(2,4-二氟-苯氧基)-2-{1-[4-(4-氟-芐基氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基 -丙基}-3,4-二氫-2&異喹啉-1-酮，
7-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基鞍基]-哌啶-1-羰 基〉-2-甲基-丙基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-l-酮，
2-[1-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基羥甲基)-2-甲基-丙基]-7-(2,4-二氟-苯氧基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-l-酮，
2-(環(huán)丙基-{3-[2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-乙基]-苯基}-甲基)-7-(2，4-二 氟-苯氧基)-3.4-二氫-2H-異喹啉-l-酮，
2-{1-[4-(環(huán)丙基甲基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-7-(2，4-二氟-苯氧基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-l-酮，
JV-(l-芐基-哌啶-4-基)-3-甲基-2-(4-氧代-6-o-甲苯氧基-4H-喹啉-3-基)-丁酰胺，
-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-[8-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-1-甲基-6-氧代 -訓(xùn),6&3，5，101>三氮雜-苯并|6]奠-5-基]-3-甲基-丁酰胺，
4-{1-[4-(茚滿-2-基氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-7-0-甲苯氧 基-l，2,3,4-四氫-苯并[e][l，4]二氮雜卓-5-酮， ，
8畫(2,4-二氟-苯氧基)-2_{1-[4-(4-氟-芐基氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲 基-丙基)-2.3-二氫-苯并[e]氮雜卓-l-酮，
2-[i-(4—環(huán)丙基氨基—環(huán)己基甲基)-2-甲基—丙基]-8-(2，4-二氟-苯氧 基)-2，3,4，5-四氫-苯并[e]氮雜卓-l-酮，
2_(i_{4-[(環(huán)丙基甲基-氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙 基)一8畫(2,4一二氟-苯氧基)-2,3,4.5畫四氫-苯并[e]氮雜卓-l-酮，
2-{1一[4-(環(huán)丙基甲基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-8-(2，4畫 二氟-苯氧基)-1，2,4，5-四氫-苯并[e]氮雜卓-3-酮，4-(1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-1-甲基_7_0_甲苯氧基-1,2,3,4-四氫苯并[e] [ 1,4] 二氮雜卓-5-酮，
2-(環(huán)丙基(6-((環(huán)丙基甲基氨基)甲基)妣啶-2-基)甲基)-7-(2,4-二氟
苯氧基)-3,4-二氫異喹啉-l(2H)-酮，
，zTXEFf宜/v; /YTr市宜每宜人田宜、n&nA ，宜人田宜人刁/， /i 一氣關(guān)気 厶一V,r k'j <Hi\w-v^""r i"j ^aij^^fry i. ^ir乂r"ub「/c一二一^afr乂 i- i&乂一 / 一、厶,，_~>沖、+芊、
基)-3，4-二氫異喹啉-l(2H)-酮，
2-(環(huán)丙基(6-((1-羥基丙-2-基氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-7-(2,4-二 氟苯氧基)-3,4-二氫異喹啉-l(2H)-酮，
2-(環(huán)丙基(6-((l-羥基-2-甲基丙-2-基氨基)甲基)吡啶-2-基)甲 基)-7-(2,4-二氟苯氧基)-3,4-二氫異喹啉-l(2H)-酮，
2-(環(huán)丙基(6-((2-氟乙基氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-7-(2,4-二氟苯 氧基)-3，4-二氫異喹啉-l(2H)-酮，和
2國(環(huán)丙基(6-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)卩比啶-2-基)甲基)-7-(2,4-二 氟苯氧基)-3,4-二氫異喹啉-l(2H)-酮；
或任何上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
基于抗體的GHS-Ras也相容于所請求保護(hù)的方法?？赏ㄟ^多種 眾所周知的方法產(chǎn)生抗-GHS-R抗體，包括傳統(tǒng)的抗血清生產(chǎn)和單克 隆抗體技術(shù)。
本發(fā)明的藥物組合物的劑量和所需的藥物濃度可隨所預(yù)見的具 體應(yīng)用而改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知確定合適的給藥劑量或途徑。動(dòng) 物實(shí)驗(yàn)提供了確定用于人治療的有效劑量的可靠指導(dǎo)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種包含在本文所請求保 護(hù)的方法中有用的物質(zhì)的制品。該制品包含容器和標(biāo)簽。合適的容器 包括例如瓶子、管形瓶、注射器和試管。容器可由多種材料例如玻璃 或塑料形成。該容器容納有一種有效用于特異性抑制生長素釋放肽作 用的組合物，并且可具有無菌入口(例如該容器可以是一種靜脈內(nèi)注 射溶液包或具有為皮下注射針頭所能戳穿的塞子的管形瓶)。
在組合物中的活性劑是GHS-RL、 GHS-RA、 GHS-RPA禾口/或 GHS-RIA。在容器上或與之相連的標(biāo)簽指示該組合物用于治療肥胖癥 和/或相關(guān)紊亂。制品可進(jìn)一步包含第二容器，該容器包含藥學(xué)上可
6接受的緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖鹽水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其 可進(jìn)一步包含其它從商業(yè)最終用戶立場所期望的物質(zhì)，包括其他緩沖 劑、稀釋劑、過濾器、針頭、注射器和指導(dǎo)使用的包裝說明書。
所提供的下列實(shí)施例僅作為例證目的，并不旨在以任何方式限制 本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
由于人生長素釋放肽受體具有驚人的高水平經(jīng)多重信號傳導(dǎo)途 徑的組成型信號傳導(dǎo)活性之特性，因此可使用肽及非肽逆激動(dòng)劑抑制
該活性(Hoist等.Mol. Endocrinology. 2003 17:2201-2210; WO 2004/056869)。生長素釋放肽受體的高組成型活性打開了開發(fā)針對生 長素釋放肽受體的逆激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑化合物的新的藥物治療機(jī) 會(huì)。
實(shí)施例1.放射性同位素標(biāo)記的配體競爭性結(jié)合分析
使用膜制備物進(jìn)行生長素釋放肽結(jié)合分析。將表達(dá)人生長素釋放 肽受體(GHS-R1A)的CHO-K細(xì)胞(PerkinElmer)懸浮在蔗糖緩沖液 (0.25 M蔗糖，10 mM Hepes pH 7.4， 1 mM PMSF， 5 pg/ml抑胃酶 肽-A， 3 mM EDTA和0.025%桿菌肽)中，并使用例如振動(dòng)室(vibra cell) 在70%負(fù)載比下以15-秒脈沖在冰上超聲破裂2.5分鐘。在60，000xg 下離心勻漿60分鐘，并將沉淀懸浮于Tris緩沖液(20 mM Tris pH 7.4， 5嗎/ml抑胃酶肽-A， 0.1 mM PMSF和3 mM EDTA)中。
結(jié)合反應(yīng)應(yīng)得包含如通過BCA蛋白測定(Pierce)所測定的-l嗎 膜、0.1nM[^I]-生長素釋放肽(PerkinElmer)，含有或不含有額外的化 合物的100 pl結(jié)合緩沖液(25 mM Hepes pH 7.4， 1 mM CaCl2， 5 mM MgSO4和0.5。/。無蛋白酶BSA)。在室溫下溫育2小時(shí)，然后通過使用 例如之前在0.5%聚乙醇胺中浸泡2小時(shí)的在GF/C濾板(Millipore)之 上的Filtermate Harvester(PerkinElmer)進(jìn)行過濾以終止反應(yīng)。使用例 如Top Count NXT (PerkinElmer)通過閃爍計(jì)數(shù)測定結(jié)合的[1251]-生長 素釋放肽?；衔锏男Ч硎緸閇1251]-生長素釋放肽結(jié)合的％抑制。使用例如Prism 3.0軟件(GraphPad Software, San Diego)通過結(jié)合曲線的 非線性回歸測定所研究化合物的IC50競爭性結(jié)合值。
已知的GHS-RA拮抗劑，例如可購自Bachem的 [D-Lys3]-GHRP-6(H-His-D-Trp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys)可用作陽性對
實(shí)施例2.肌醇磷酸轉(zhuǎn)變
如在自發(fā)的、不依賴配體的肌醇磷酸轉(zhuǎn)變刺激中所測定的，生長 素釋放肽受體信號組成性地通過磷脂酶C途徑。為研究生長素釋放肽 受體的不依賴配體、自發(fā)的活性，在瞬時(shí)轉(zhuǎn)染生長素釋放肽受體的細(xì) 胞中測定如通過肌醇磷酸轉(zhuǎn)變所測定的磷脂酶C活性改變。該方法被 進(jìn)一步用于鑒定可作為生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)和生 長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA)的化合物。 原料和方法 眾會(huì)欽
生長素釋放肽和[D-Arg1， D-Phe5, D-Trp7'9, Leu"]-物質(zhì)P可購自 Bachem (Bubendorf, Switzerland)。
好全激學(xué)
可通過PCR由人腦cDNA文庫中克隆人生長素釋放肽受體 (GHS-R1A) cDNA (GenBank登記號U60179)。將cDNA克隆入真核表 達(dá)載體如pcDNA3(Invitrogen, Carlsbad, CA)中。 機(jī)微織線
在補(bǔ)充有10 %胎牛血清、2 mM谷氨酰胺和0.01 mg/ml慶大霉素 的Dulbecco氏改良的Eagle氏培養(yǎng)基1885中培養(yǎng)COS-7細(xì)胞。使用 添加有氯喹的磷酸鈣沉淀法轉(zhuǎn)染細(xì)胞。
在補(bǔ)充有10 %胎牛血清、2 mM谷氨酰胺和0.01 mg/ml慶大霉素 的具有高葡萄糖的D-MEM，Dulbecco氏改良的Eagle氏培養(yǎng)基31966 中培養(yǎng)HEK-293細(xì)胞。用脂質(zhì)轉(zhuǎn)染胺試劑2000(Life Technologies)轉(zhuǎn) 染細(xì)胞。轉(zhuǎn)染1天后，在每孔1 ml補(bǔ)充有10%胎牛血清、2 mM谷氨酰胺 和0.01 mg/ml慶大霉素的培養(yǎng)基中，將COS-7細(xì)胞與5 pCi卩H]-肌 醇(Amersham，PT6-271)溫育24小時(shí)。細(xì)胞在補(bǔ)充有140mMNaCl， 5 mMKCl， lmMMgS04， lmMCaCl2， 10mM葡萄糖，0.05 % (w/v) 牛血清的緩沖液20mMHEPES， pH7.4中洗滌兩次；然后在37°C下 于0.5ml補(bǔ)充有10mMLiCl的緩沖液中溫育30分鐘。在于37°C下 用不同濃度生長素釋放肽受體配體的剌激45分鐘后，用10%冰冷的 高氯酸抽提細(xì)胞，然后在冰上溫育30分鐘。在HEPES緩沖液中用 KOH中和所得到的上清液，并在例如Bio-Rad AG l-X8陰離子交換 上純化所產(chǎn)生的[3印-肌醇磷酸。
將肌醇磷酸累積測定用作為經(jīng)Gq，瞬時(shí)轉(zhuǎn)染人生長素釋放肽受 體的COS-7細(xì)胞中磷脂酶C途徑信號傳導(dǎo)的量度。該量度又被用作 為生長素釋放肽受體活性的量度。
在1 生長素釋放肽存在下測定用作拮抗時(shí)IC50。在生長素釋 放肽不存在下測定用作部分激動(dòng)時(shí)的IC50和用作逆激動(dòng)時(shí)的IC50。 綠
使用例如Prism 3.0軟件(GraphPad Software, San Diego)通過非線 性回歸測定用作拮抗時(shí)的IC50值、用作部分激動(dòng)時(shí)的IC50值和用作 逆激動(dòng)時(shí)的IC50值。
對于具有非常高水平的組成型活性的生長素釋放肽受體信號，可 通過將其活性與轉(zhuǎn)染空表達(dá)載體的細(xì)胞所顯示的活性進(jìn)行比較，從而 得到證實(shí)。
生長素釋放肽受體的組成型信號傳導(dǎo)可完全被有效的逆激動(dòng)劑 例如[D-Arg、，D-Phe5,D-Trp7，9,LeuU]-物質(zhì)P (Hoist等，見上)所抑制。 該肽是一種生長素釋放肽受體的低效拮抗劑和生長素釋放肽受體的 高效逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)，因此可作為一個(gè)具有期望的能選擇性消除 生長素釋放肽受體的不依賴配體的信號傳導(dǎo)能力的化合物的實(shí)例，并 因此可成為根據(jù)本發(fā)明可被使用的化合物的一個(gè)實(shí)例。
可使用作為生長素釋放肽受體信號傳導(dǎo)量度的肌醇磷酸累積來 證實(shí)[D-Arg1, D-Phe5， D-Trp7，9, Leu"]-物質(zhì)P的低效拮抗效應(yīng)。物質(zhì)P類似物抑制了生長素釋放肽刺激的肌醇磷酸累積，具有630±20 nM的 用作拮抗時(shí)的EC50(Hoist等，見上)。當(dāng)在生長素釋放肽不存在下將 [D-Arg1， D-Phe5, D-Trp7，9, Leu"]-物質(zhì)P應(yīng)用于生長素釋放肽受體時(shí)， 可顯示該肽還起高效、完全逆激動(dòng)劑的作用，因?yàn)槠湟种妻D(zhuǎn)染生長素 釋放肽受體的細(xì)胞中自發(fā)的、不依賴配體的信號傳導(dǎo)降至在轉(zhuǎn)染空表 達(dá)載體的細(xì)胞中所觀察到的水平(Hoist等，見上)?？捎^察到[D-Arg1， D-Phe5, D-Trp7'9, Leu"]-物質(zhì)P作為逆激動(dòng)劑的效力為5.2±0.7 nM (Hoist等，見上)，與在被研究作為抗生長素釋放肽的拮抗劑時(shí)相同 的肽的效力相比，其高出大約100倍。因此，對于人生長素釋放肽受 體的組成型、不依賴配體的信號傳導(dǎo)，[D-Arg1, D-Phe5, D-Trp7，9, Leu"]-物質(zhì)P是高效力的高效逆激動(dòng)劑，與此同時(shí)對于生長素釋放肽 誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，其還起著相對低效的拮抗劑作用。
實(shí)施例3. CRE和NFAT報(bào)告基因分析
通過cAMP響應(yīng)元件(CRE)和活化T細(xì)胞因子(NFAT)基因轉(zhuǎn)錄途 徑來闡明生長素釋放肽受體信號組成性通過多重細(xì)胞內(nèi)途徑。本實(shí)施 例可用于證實(shí)生長素釋放肽受體信號組成性通過下游的cAMP響應(yīng) 元件(CRE)途徑(可以想象的是通過某些中間激酶途徑得到活化)。事 實(shí)上，可在多重胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑中檢測到生長素釋放肽受體的高組 成型信號傳導(dǎo)活性。在本實(shí)施例中，其通過在報(bào)告基因分析中測定活 化T細(xì)胞因子(NFAT)基因轉(zhuǎn)錄活性得以進(jìn)一步證實(shí)。 嚴(yán)柳膽
(對于一般的分子藥理學(xué)方法等，參見以上實(shí)施例2) C朋浙M^r叛告基茵分析
在兩種報(bào)告基因分析中，瞬時(shí)轉(zhuǎn)染接種在96-孔板中的HEK293 細(xì)胞(30 000個(gè)細(xì)胞/孔)。在CRE報(bào)告基因分析的情況下，將所示量 的報(bào)告基因DNA與pFA2-CREB禾卩pFR-Luc報(bào)告質(zhì)粒的混合物 (PathDetect CREB trans-Reporting System, Stratagene)共轉(zhuǎn)染，以及在 NFAT報(bào)告基因分析的情況下，將所示量的報(bào)告基因DNA與 pNFAT-luc共轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染1天后，在100 |il培養(yǎng)基的分析體積中用各自配體處理細(xì)胞5小時(shí)。在用配體處理時(shí)，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中細(xì)胞保 持在低血清(2.5%)中。通過用PBS洗滌細(xì)胞兩次終止分析并添加100 |il熒光素酶分析試劑(LucLite, Packard)。在例如Top計(jì)數(shù)器(Top CountNXT, Packard)中測定發(fā)光，持續(xù)5秒。發(fā)光值作為相對光單位 (RLU)給出。
生長素釋放肽受體信號組成性通過多重胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑。在此 其可通過使用分別針對cAMP響應(yīng)元件(CRE)轉(zhuǎn)錄活性和活化T細(xì)胞 因子(NFAT)轉(zhuǎn)錄活性的兩種報(bào)告基因分析得以證實(shí)。在暴露于增加 量的編碼生長素釋放肽受體的DNA的瞬時(shí)轉(zhuǎn)染細(xì)胞中，基礎(chǔ)的、不 依賴配體的CRE活性可顯示得到增加。因此，生長素釋放肽受體以 不依賴配體方式刺激經(jīng)CRE途徑的轉(zhuǎn)錄活性。
實(shí)施例4:中樞性生長素釋放肽注射對酒精攝取和酒精偏愛的影響
下列研究探尋確定在基于它們的自發(fā)酒精攝取水平所選擇的小 鼠中是否生長素釋放肽增加酒精攝取以及對酒精偏愛。我們在小鼠中 測試了生長素釋放肽注射入腦室中對酒精消費(fèi)和酒精偏愛的影響。 誠..
基于它們的自發(fā)酒精攝取中值水平選擇所有用于該研究的小鼠。 起初，小鼠能自由地在酒精溶液(10%)和水之間進(jìn)行選擇。當(dāng)它們建 立穩(wěn)定的酒精攝取(大約20-80%的它們的總液體攝取為酒精)時(shí)，它們 開始訓(xùn)練計(jì)劃，在超過兩周的時(shí)間內(nèi)每天讓它們接近10%酒精90分 鐘。然后為了隨后的注射將插管插入小鼠的第三腦室中。在基線期， 使用雙瓶自由選擇范式(即水或10%酒精)，在90分鐘內(nèi)測定自發(fā)的 酒精攝取，3天內(nèi)平均進(jìn)行3次測量。在實(shí)驗(yàn)日生長素釋放肽/載體注 射后使用相同的實(shí)驗(yàn)方案。 鄉(xiāng)
我們發(fā)現(xiàn)生長素釋放肽注射到第三腦室(2嗎，處于1 ^鹽水載體 中)中明顯增加了酒精攝取和酒精偏愛(P0.05， ANOVA，接著配對t-檢驗(yàn)；圖l)。與實(shí)驗(yàn)前一天相比，心室內(nèi)施用生長素釋放肽增加了酒 精攝取(p0.05，配對t-檢驗(yàn))(

圖1A)，而載體處理并不影響酒精攝取天的平均酒精攝取(基線)為1.65 g/kg/1.5小時(shí)，實(shí)驗(yàn)第一天為1.72 g/kg/1.5小時(shí)以及第二天為2.15 g/kg/1.5小時(shí)。此外，與實(shí)驗(yàn)前一天的偏愛相比，在生長素釋放肽處 理的小鼠中還觀察到了明顯的酒精偏愛增加(p〈0.05，配對t-檢驗(yàn))(圖 1B)。實(shí)驗(yàn)前一天的平均偏愛為26.76%，而實(shí)驗(yàn)第一天為31.72%以及 第二天為33.70%。載體處理并不明顯影響偏愛(pX).05，配對t-檢驗(yàn))。
實(shí)施例5.在生長素釋放肽受體(GHS-R1A)基因敲除小鼠中酒精對運(yùn) 動(dòng)行為和伏核中多巴胺釋放的影響
酒精刺激運(yùn)動(dòng)行為是一種用來顯示中腦邊緣多巴胺獎(jiǎng)賞系統(tǒng)激 活的沿用已久的方法。大多數(shù)的藥物濫用導(dǎo)致增加的運(yùn)動(dòng)行為——一 種至少部分受它們增加伏核多巴胺胞外濃度的能力所介導(dǎo)的效應(yīng)。在 該實(shí)施例中，我們確定在生長素釋放肽受體基因敲除小鼠中是否酒精 具有增加運(yùn)動(dòng)行為以及改變伏核中多巴胺釋放的作用。這將確定是否 生長素釋放肽經(jīng)其受體(GHS-R1A)信號傳導(dǎo)對于酒精激活中腦邊緣 多巴胺系統(tǒng)是必需的。 誠
我們在缺少生長素釋放肽受體的小鼠(GHS-R1A基因敲除)和野 生型小鼠中檢測酒精注射(1.0g/kg，腹膜內(nèi)注射)對運(yùn)動(dòng)行為的影響。 在環(huán)繞消聲、通風(fēng)和微暗照明的運(yùn)動(dòng)箱(420 x 420 x 200 mm， Plexiglas⑧)中記錄運(yùn)動(dòng)行為。位于箱子地板上的5 X 5光電管光束使 得計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能記錄小鼠行為。在用藥和實(shí)驗(yàn)開始前讓小鼠習(xí)慣箱中 環(huán)境1小時(shí)。這是因?yàn)樵谶\(yùn)動(dòng)行為中未經(jīng)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物最初顯示高探察 行為，隨后該行為減弱。為減少注射誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)過強(qiáng)的影響，在酒精 施用5分鐘后開始記錄運(yùn)動(dòng)行為。運(yùn)動(dòng)行為被規(guī)定為在60分鐘內(nèi)被 打斷的新光電管光束的累積數(shù)目。
體內(nèi)微量透析技術(shù)能測量蘇醒的、自如運(yùn)動(dòng)的小鼠腦中胞外神經(jīng) 遞質(zhì)水平。該方法是基于物質(zhì)從探針的外側(cè)移動(dòng)到內(nèi)側(cè)的運(yùn)動(dòng)。將微 量透析探針植入小鼠伏核中用于測量胞外多巴胺水平。然后，將探針 與微量灌流泵(U-864注射泵:AgnTh6s AB)連接并用載體(林格氏溶液)以1.5 |il/min流速灌注。通過液體轉(zhuǎn)動(dòng)軸(CMA/Microdialysis AB， Stockholm, Sweden)將小鼠連于微量透析裝置上使之在實(shí)驗(yàn)過程中能
自如運(yùn)動(dòng)。在習(xí)慣于微量透析灌注設(shè)置1小時(shí)后，每隔20分鐘收集 灌注樣品(30W)。在第一次使用酒精前收集5份樣品。基線多巴胺水 平被規(guī)定為在第一次酒精使用前三份連續(xù)樣品的平均濃度。其后，在 0分鐘時(shí)間施用載體(鹽水，ip)。 l小時(shí)后，施用酒精(1.0g/kg， ip)并 收集9份連續(xù)樣品。 絲
我們發(fā)現(xiàn)不同于野生型小鼠，生長素釋放肽受體基因敲除小鼠并 不顯示酒精誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)行為(P〈0.05,在統(tǒng)計(jì)顯著ANOVA后，進(jìn)行 Tucky-Kramer; 圖2)。
我們發(fā)現(xiàn)在GHSR基因敲除小鼠中酒精誘導(dǎo)的伏核多巴胺釋放 削弱(圖3)。在wt/wt和wtA之間以及在wt/wt和-/-之間存在顯著差異， 隨著時(shí)間間隔過去數(shù)據(jù)暴跌。在-A和-Avt之間沒有差異。統(tǒng)計(jì)顯著 ANOVA后接Bonferoni。
實(shí)施例6:中樞性GHS-RL對酒精攝取的影響
下列研究可確定在基于它們的自發(fā)酒精攝取水平所選擇的小鼠 中，GHS-RL是否能抑制酒精攝取和酒精偏愛。這里使用的模型已在 之前用于提供目前用于酒精相關(guān)紊亂的藥物(如Revia 、 Campml ) 的臨床前使用依據(jù)。
可在小鼠中檢測GHS-RL(全身性或局部進(jìn)入腦中)對酒精消費(fèi)和
酒精偏愛的影響?；谒鼈兊淖园l(fā)酒精攝取水平選擇所有用于該研究 的小鼠。起初，小鼠能自由地在酒精溶液(10%)和水之間進(jìn)行選擇。 當(dāng)它們建立穩(wěn)定的酒精攝取時(shí)，讓它們面對訓(xùn)練計(jì)劃，在超過兩周的 時(shí)間內(nèi)每天讓它們接近10%酒精90分鐘，連續(xù)接近水。在基線期， 使用雙瓶自由選擇范式(即水或10%酒精)，在90分鐘內(nèi)測定自發(fā)的 酒精攝取，3天內(nèi)平均進(jìn)行3次測量。在實(shí)驗(yàn)日GHS-RL/載體注射后 使用相同的實(shí)驗(yàn)方案。實(shí)施例7:中樞性GHS-RL對酒精誘導(dǎo)的增加的運(yùn)動(dòng)行為和伏核中多 巴胺釋放的影響
酒精刺激運(yùn)動(dòng)行為是一種用來顯示中腦邊緣多巴胺獎(jiǎng)賞系統(tǒng)激 活的沿用已久的方法。大多數(shù)的藥物濫用導(dǎo)致增加的運(yùn)動(dòng)行為^~一 種至少部分受它們增加伏核多巴胺胞外濃度的能力所介導(dǎo)的效應(yīng)。在 該實(shí)施例中，確定是否GHS-RL干擾酒精誘導(dǎo)的增加的運(yùn)動(dòng)行為和作 為多巴胺獎(jiǎng)賞系統(tǒng)抑制指示的伏核中多巴胺釋放。
研究了小鼠中GHS-RL(全身性或局部進(jìn)入腦中)對酒精(l.0-1.75 g/kg, ip)誘導(dǎo)的增加的運(yùn)動(dòng)行為的影響。在環(huán)繞消聲、通風(fēng)和微暗照 明的運(yùn)動(dòng)箱(420 x 420 x 200 mm, Plexiglas⑧)中記錄運(yùn)動(dòng)行為。位于箱 子地板上的5 X 5光電管光束使得計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能記錄小鼠行為。在用 藥和實(shí)驗(yàn)開始前讓小鼠習(xí)慣箱中環(huán)境1小時(shí)。為減少注射誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng) 過強(qiáng)的影響，在藥物施用5分鐘后開始記錄運(yùn)動(dòng)行為。運(yùn)動(dòng)行為被規(guī) 定為在60分鐘內(nèi)被打斷的新光電管光束的累積數(shù)目。
體內(nèi)微量透析技術(shù)能測量蘇醒的、自如運(yùn)動(dòng)的小鼠腦中胞外神經(jīng) 遞質(zhì)水平。該方法是基于物質(zhì)從探針的外側(cè)移動(dòng)到內(nèi)側(cè)的運(yùn)動(dòng)。將微 量透析探針植入小鼠伏核中用于測量胞外多巴胺水平。然后，將探針 與微量灌流泵(U-864注射泵:AgnTh6s AB)連接并用載體(林格氏溶液) 以1.5 pl/min流速灌注。通過液體轉(zhuǎn)動(dòng)軸(CMA/Microdialysis AB, Stockholm, Sweden)將小鼠連于微量透析裝置上使之在實(shí)驗(yàn)過程中能 自如運(yùn)動(dòng)。在習(xí)慣于微量透析灌注設(shè)置1小時(shí)后，每隔20分鐘收集 灌注樣品(30pl)。在第一次使用藥物前收集5份樣品?；€DA水平 被規(guī)定為在第一次藥物使用前三份連續(xù)樣品的平均濃度。其后，在0 分鐘時(shí)間施用載體(鹽水，ip)。 l小時(shí)后，施用酒精(1.0-1.75g/kg， ip) 并收集9份連續(xù)樣品。
實(shí)施例8:中樞性GHS-RL:條件性位置偏愛(CPP)的獎(jiǎng)賞效應(yīng)
為評價(jià)酒精的獎(jiǎng)賞效應(yīng)是否依賴于生長素釋放肽信號傳導(dǎo)或受 之影響，讓生長素釋放肽基因敲除和/或GHS-R-基因敲除小鼠完成使用酒精的CPP測試。我們預(yù)計(jì)生長素釋放肽基因敲除和GHS-R基因 敲除小鼠在應(yīng)答酒精中會(huì)顯示較小的CPP。
使用由兩個(gè)25x25x25 cm3帶有截然不同的視覺和觸覺信號的隔 室組成的兩室CPP裝置。這兩個(gè)隔室為可移動(dòng)的間隔物所隔斷。在 測試過程中這兩個(gè)隔室都使用具有40-60 lux亮度暗光燈照明。該過 程由三個(gè)不同的階段組成預(yù)訓(xùn)練(第1天)、訓(xùn)練(第2-5天)和訓(xùn)練后 (第6天)。為控制可能的對這兩個(gè)訓(xùn)練隔室之一的先天偏愛，小鼠將 經(jīng)歷單次預(yù)訓(xùn)練期。在鹽水注射后立即讓小鼠自由訪問這兩個(gè)訓(xùn)練隔 室20分鐘。通過在20分鐘試驗(yàn)中小鼠花費(fèi)超過600秒所處的一側(cè)， 從而確定最初的位置偏愛。使用有偏向的方法進(jìn)行位置偏愛訓(xùn)練。在 訓(xùn)練期間用酒精注射處于較不偏愛的隔室中的動(dòng)物，另一隔室中動(dòng)物 則注射鹽水。隨機(jī)指定經(jīng)歷早晨藥物訓(xùn)練或下午鹽水訓(xùn)練的動(dòng)物，或 反之亦然。動(dòng)物每天接受總共2次注射。為了藥物訓(xùn)練，隨機(jī)指定動(dòng) 物鹽水或酒精(在0.5-2.5 g/kg i.p.的不同的劑量范圍中，在鹽水中在 15-20%下制備的)。注射后立即將動(dòng)物禁閉于兩個(gè)訓(xùn)練隔室中的某一 個(gè)，持續(xù)20分鐘。在所有的組中隨機(jī)化并平衡藥物和鹽水配對訓(xùn)練 隔室以及藥物或鹽水訓(xùn)練期鐘點(diǎn)(早晨或下午)。每天進(jìn)行兩次訓(xùn)練期， 持續(xù)4天，每兩次訓(xùn)練期之間最小間隔5小時(shí)。
在最后一次訓(xùn)練期的下一天，通過將動(dòng)物置于兩個(gè)隔室(沒有間 隔物)之間并讓它們自由地訪問這兩個(gè)隔室20分鐘對它們測試CPP。 通過比較在預(yù)訓(xùn)練期過程中在藥物配對的隔室中所花費(fèi)的時(shí)間(以秒 計(jì))和在測試(訓(xùn)練后)期過程中在藥物配對的隔室中所花費(fèi)的時(shí)間，從 而確定CPP。
權(quán)利要求
1、一種用于治療人化學(xué)物質(zhì)成癮相關(guān)紊亂的方法，包括向需要該治療的人施用治療有效量的化合物，所述化合物是生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中生長素釋放肽受體配體(GHS-RL) 是生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)是一種肽，選自以下的組rPKPfQwFwL:L-NH2 PKPfQwFwLL-NH2 KPfQwFwLL—NH2 PfQwFWLL-NH2 fQwFwLL_NH2 rPKPAQwFwLL—NH2 rPKPf AwFwL:L—NH2 rPKPfQwAwLL—, rPKPfQwFwLA_NH2 rPKPfQWFwl^-NH2 rPKPFQwFwLiL—腿2 rPKPyQwFwliL—, r"PKPwQwFw:LL—NH2 rPKP QwFwL:L-麗2.
4、 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中生長素釋放肽受體配體(GHS-RL) 是生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中生長素釋放肽受體配體(GHS-RL) 是生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中化學(xué)物質(zhì)成癮相關(guān)紊 亂是酒精相關(guān)紊亂。
7、 一種藥物組合物，包含用于治療化學(xué)物質(zhì)成癮或酒精相關(guān)紊亂的生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中生長素釋放肽受體配體 (GHS-RL)是生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)是一種肽，選自以下的組rPKPfQwFwL!L-NH2PKPfQwFwLL—,KPfQwFwLL—NH2PfQwFWLL—,fQwFw!L:L—NH2rPKPAQwFwLL—,rPKPfAwFwLL—NH2rPKPfQwAwLL—NH2rPKPfQwFwLA—NH2rPKPfQWFwL!L—NH2rPKPFQwFwL:L_NH2rPKPyQwFwLL—NH2tpkpwQwFw:l:l-:nh2rPKP QwFwLL—,.
10、 根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中生長素釋放肽受體配體 (GHS-RL)是生長素釋放肽受體部分激動(dòng)齊lJ(GHS-RPA)。
11、 根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中生長素釋放肽受體配體 (GHS- RL)是生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)。
12、 根據(jù)權(quán)利要求7-10任一項(xiàng)的藥物組合物，其中化學(xué)物質(zhì)成癮相關(guān)紊亂是酒精相關(guān)紊亂。
13、 生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)在制造用于治療化學(xué)物質(zhì)成癮相關(guān)紊亂或酒精相關(guān)紊亂的藥物中的應(yīng)用。
14、 根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中生長素釋放肽受體配體 (GHS-RL)是生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)。
15、 根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑 (GHS-RIA)是一種肽，選自以下的組rPKPfQwFwLL—NH2 PKPfQwFwLLi—, KPfGwFwLL—, PfQwFWLL_NH2 fQwFwLL—, rPKPAQwFwLL-NH2 rPKPf AwFwI^-匪2 rPKPfQwAwLL_NH2 rPKPfQwFw!LA—NH2 rPKPfQWFwLL—, rPKPF(2wFwLL-NH2 rPKPyQwFwLL—NH2 rPKPwQwFw:LL-NH2 rPKP QwFwLL—NH2.。
16、 根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)是生長素釋放肽受體部分激動(dòng)齊U(GHS-RPA)。
17、 根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中生長素釋放肽受體配體 (GHS-RL)是生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)。
18、 根據(jù)權(quán)利要求13-17任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中化學(xué)物質(zhì)成癮相關(guān) 紊亂是酒精相關(guān)紊亂。
19、 一種用于鑒定適合于治療化學(xué)物質(zhì)成癮相關(guān)紊亂的化合物的 方法，所述方法包括步驟a) 提供測試化合物；b) 將所述測試化合物與生長素釋放肽受體接觸；C)測定所述測試化合物對生長素釋放肽受體用作逆激動(dòng)時(shí)的IC50、用作部分激動(dòng)時(shí)的IC50和/或用作拮抗時(shí)的IC50;d)將所述用作逆激動(dòng)時(shí)的IC50、用作部分激動(dòng)時(shí)的IC50和/或用作拮抗時(shí)的IC50與已知的生長素釋放肽受體配體的相應(yīng)IC50值進(jìn)行比較；以及d)確定所述測試化合物適合于治療物質(zhì)成癮相關(guān)紊亂。
20、根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中化學(xué)物質(zhì)成癮相關(guān)紊亂是酒精相關(guān)紊亂。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通過選擇性抑制人中生長素釋放肽活性的用于治療化學(xué)物質(zhì)濫用的方法，包括向需要該治療的人施用治療有效量的生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)。生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)可選自生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)、生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)和生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA)。更具體地說，本發(fā)明提供了一種用于治療人中酒精相關(guān)紊亂的方法，包括向需要該治療的人施用治療有效量的化合物，其是生長素釋放肽受體配體(GHS-RL)，例如生長素釋放肽受體拮抗劑(GHS-RA)、生長素釋放肽受體逆激動(dòng)劑(GHS-RIA)和生長素釋放肽受體部分激動(dòng)劑(GHS-RPA)。
文檔編號A61P25/32GK101687011SQ200880016115
公開日2010年3月31日 申請日期2008年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月14日
發(fā)明者伊麗莎白·耶林哈格, 埃米爾·埃格喬魯, 約根·恩格爾, 蘇珊·L.·迪克松 申請人:蘇珊·L.·迪克松;約根·恩格爾;埃米爾·埃格喬魯;伊麗莎白·耶林哈格