專利名稱：用于制備快速崩解的片劑的藥物配制劑的制作方法
用于制備快速崩解的片劑的藥物配制劑本發(fā)明涉及用于制備快速崩解的片劑的附聚物形式的藥物配制劑，所述配制劑包 含糖或糖醇、崩解劑和水不溶性聚合物。在口中快速崩解和/或快速溶解的片劑對藥物的口服給藥而言變得日益重要。這 種片劑必須在短時間內(nèi)，優(yōu)選在30秒內(nèi)在口腔內(nèi)崩解，具有愉悅的味道和必須不留下沙礫 感。此外，它們應(yīng)易于制備，其中直接制片具有相對于濕造粒的明顯優(yōu)勢，且應(yīng)具有高機械 強度從而使它們經(jīng)受得住包裝程序、運輸以及從包裝中壓出而不損壞。至今描述的產(chǎn)品和方法不能或僅非常不足地滿足這些要求?？焖俦澜獾钠瑒┩ǔＳ商呛吞谴肌⑴蒡v體系、微晶纖維素和其它水不溶性填料、磷 酸氫鈣、纖維素衍生物、玉米淀粉或多肽組成。此外，使用水溶性聚合物、常規(guī)崩解劑(交聯(lián) 的PVP、交聯(lián)的羧甲基纖維素的鈉和鈣鹽、羧甲基淀粉的鈉鹽、低度取代的羥基丙基纖維素 L-HPC)和基本無機的水不溶性成分(硅石、硅酸鹽、無機顏料)。此外，片劑還可包含表面 活性劑。WO 2003/051338描述了包含甘露醇和山梨醇的可直接制片且易于壓制的賦形劑 配制劑。首先，通過將甘露醇和山梨醇溶于水中并隨后噴霧干燥(常規(guī)噴霧干燥和SBD方 法)而制備賦形劑預(yù)混物。也可將甘露醇加入此共加工的混合物中。額外包含崩解劑、助 流劑、顏料和活性成分的片劑據(jù)說在口腔中在60秒內(nèi)崩解。US 2002/0071864A1描述了在口腔中在60秒內(nèi)崩解且主要由噴霧干燥的甘露醇、 粗粒交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和有限選擇的活性成分的物理混合物配制的片劑。這些片劑的硬 度為約40N并產(chǎn)生不愉悅的沙礫口感。根據(jù)US 6，696，085B2，將類型C的甲基丙烯酸共聚物用作崩解劑。類型C的甲基 丙烯酸共聚物為抗胃液且在酸性PH范圍內(nèi)不溶但在如存在于口腔中的7的pH范圍內(nèi)可溶 于水的聚合物。除低硬度(< 20N)外，所述片劑具有高脆性(> 7% )和15重量％的高粗 粒崩解劑含量。它們因此具有低機械強度，并由于高粗粒崩解劑含量而產(chǎn)生不愉悅的沙礫 口感。EP 0839526A2描述了由活性成分、赤蘚醇、晶體纖維素和崩解劑組成的藥物劑型。 此外，加入甘露醇并將交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮用作崩解劑，從而形成物理混合物。據(jù)說所述 片劑在口腔中在60秒內(nèi)分解。申請JP 2004465216描述了在口中在60秒內(nèi)崩解且由活性成分、水溶性聚乙烯 醇/聚乙二醇共聚物、糖/糖醇(甘露醇)和崩解劑組成的片劑。本發(fā)明的目的是提供在口中快速崩解，留下愉悅口感且非常機械穩(wěn)定的片劑。相應(yīng)地，發(fā)現(xiàn)用于制備在口中快速崩解的片劑的藥物制劑，所述制劑由包含如下 組分的附聚物組成a) 60-97重量％至少一種糖或糖醇或其混合物，b) 1-25重量％選自交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)的羧甲基淀粉鈉和L-羥基丙基纖維 素的崩解劑，C) 1-15重量％水不溶性聚合物，
d) 0-15重量％水溶性聚合物，和e) 0-15重量％其它藥物常規(guī)賦形劑，其中組分a)_e)的總和為100重量％。此外，發(fā)現(xiàn)一種制備這種附聚物的方法。此外，發(fā)現(xiàn)在口中快速崩解且包含這種制劑的片劑。所述片劑在口中或在含水介 質(zhì)中在40秒內(nèi)，優(yōu)選在30秒內(nèi)，特別優(yōu)選在20秒內(nèi)崩解?！八銎瑒┰趐H 7. 2的磷酸鹽 緩沖液中和37°C下表現(xiàn)出< 60秒的崩解時間。崩解時間遵循USP或Wmrm. Eur在崩解測 試儀中測定。”所述藥物制劑包含60-97重量％，優(yōu)選70-95重量％，特別優(yōu)選75_93重量％糖、 糖醇或其混合物作為組分a)。適合的糖或糖醇為海藻糖、甘露醇、赤蘚醇、異麥芽糖、麥芽糖 醇、乳糖醇、木糖醇和山梨醇。糖或糖醇組分優(yōu)選是細碎的，平均粒度為5-100 μ m。如果需 要，粒度可通過研磨調(diào)整。優(yōu)選的粒度為30-50 μ m。然而，合理的是也可使用小于30μπι的 粒度。同樣合理的是可使用包含粒度不同的部分的混合物的糖或糖醇，例如30-70重量％ 平均粒度為< 30 μ m的粒度部分和30-70重量％平均粒度為30-50 μ m的粒度部分的混合 物。優(yōu)選使用甘露醇、赤蘚醇或其混合物。將量為1-25重量％，優(yōu)選2-15重量％，特別優(yōu)選3-10重量％的崩解劑用作組分 b)。這種崩解劑為水不溶性但非成膜性的。適合的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)的羧 甲基纖維素，其中根據(jù)本發(fā)明交聯(lián)羧甲基纖維素還指其鈉和鈣鹽。此外，羧甲基淀粉鈉是適 合的。同樣適合的是優(yōu)選具有5-16%羥基丙氧基的L-羥基丙基纖維素。將量為1-15重量％，優(yōu)選1-10重量％的水不溶性聚合物用作組分c)。這些為聚 合物。優(yōu)選的聚合物為在1-14的pH范圍下不溶，即具有在每個pH下為pH獨立的水不溶 性的那些。然而，在6-14的pH范圍中的任何pH下為水不溶性的聚合物也適合。聚合物應(yīng)為成膜聚合物。在本上下文中，成膜指聚合物在水分散體中的最低成膜 溫度為-20至+150°C，優(yōu)選0-100°C。適合的聚合物為聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚 物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基銨乙基酯三聚物。甲基丙烯酸丁 酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯三聚物。歐洲藥典以聚丙烯酸酯分散 體30%、USP以Ammonio甲基丙烯酸酯共聚物和JPE以甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E更 詳細地描述了丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物。將聚乙酸乙烯酯用作優(yōu)選的組分c)。其 可以固體含量為10-45重量％的水分散體使用。另外，優(yōu)選的聚乙酸乙烯酯為分子量為 100000-1000000道爾頓，特別優(yōu)選200000-800000道爾頓的那種。此外，所述配制劑可包含量為0-15重量％的水溶性聚合物作為組分d)。適合的水 溶性聚合物例如為聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙 烯醇/聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇、乙二醇/丙二醇嵌段共聚物、羥基丙基甲基纖維素、 羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、角叉菜聚糖、果膠、黃原膠和藻酸鹽。如果需要，由所述配制劑獲得的片劑的味道和外觀可通過加入量為0-15重量％ 的藥物常規(guī)賦形劑(組分e))如酸化劑、緩沖物質(zhì)、增甜劑、香料、香味增強劑和著色劑而進 一步改善。在本文中如下物質(zhì)特別適合檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、磷酸二氫鈉、環(huán)己烷氨 基磺酸鹽、糖精鈉、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、薄荷醇、薄荷香料、水果香料、香草香料、谷氨酸鹽、核黃素、胡羅卜素、水溶性著色劑和細碎的色淀。通過加入增稠劑如高分子量多糖，口感可另外通過提高軟度和體積感(sensation of volume)而改善。此外，表面活性劑也可作為組分e)加入。適合的表面活性劑例如為月桂基硫酸 鈉、磺基琥珀酸二辛酯、烷氧基化脫水山梨糖醇酯如聚山梨醇酯80、蓖麻油或氫化蓖麻油的 多烷氧基化衍生物如Cremophor RH 40、烷氧基化脂肪酸、烷氧基化羥基脂肪酸、烷氧 基化脂肪醇、脂肪酸的堿金屬鹽和卵磷脂。此外，也可加入細碎的顏料以進一步改善崩解，因為它們增加了內(nèi)部界面，水因此 可更快速地滲入片劑中。這些顏料如鐵氧化物、二氧化鈦、膠狀或沉淀硅石、碳酸鈣或磷酸 鈣當然必須非常細碎，因為否則再次產(chǎn)生粒狀味覺。本發(fā)明配制劑可通過在混合機、流化床設(shè)備或噴霧塔中附聚而制備。首先將固體 原料和造粒液體相互混合，然后將濕的混合原料干燥。根據(jù)本發(fā)明，所用造粒液體為組分C) 水不溶性聚合物的水分散體。在流化床附聚中，將水不溶性聚合物的水分散體噴霧在糖或糖醇和交聯(lián)的PVP的 流化混合物上，進而導(dǎo)致細顆粒的附聚。入口氣溫為30-100°C，出口氣溫為20-70°C。當在噴霧塔中制備時，優(yōu)選使用所謂FSD或SBD技術(shù)(FSD 流化噴霧干燥；SBD 噴 霧床干燥)。此時，首先將糖或糖醇的水溶液噴霧干燥，并在噴霧干燥器的較低部分或在連 接的流化床中加入交聯(lián)的PVP和噴入水不溶性聚合物的水分散體，從而產(chǎn)生顆粒附聚物。 此外，可在糖或糖醇溶液的噴嘴前方再次吹細顆粒，并另外使其附聚。從晶體形式的糖或糖 醇開始的程序在噴霧塔、FSD或SBD中也可以。在噴霧塔的頂部加入晶體糖或糖醇或?qū)⑵?加入細原料的再循環(huán)料流中。通過噴霧水不溶性聚合物的水分散體，該晶體固體在塔中附 聚ο可證明對附聚法有利的是進行多級噴霧加工。開始時，保持低噴霧速率以防止初 始加入的產(chǎn)物過濕及其因此的粘附。隨著加工時間的增加，可提高噴霧速率，并因此可提高 附聚的傾向。也可在加工期間以適當方式調(diào)整入口氣流速率和/或溫度。特別是在干燥相 期間，有利的是降低入口氣流速率并因此防止附聚體由于高機械應(yīng)力而磨損?？蓪⒄澈蟿┤芤夯蚍稚Ⅲw的噴霧液滴的細度(可通過霧化氣壓調(diào)整)、噴嘴幾何 形狀和噴嘴至產(chǎn)物床的距離認為是附聚體大小的其它調(diào)整參數(shù)。噴霧越細且越均勻，所得 附聚體越細且越均勻。噴嘴離產(chǎn)物床越遠，附聚行為越差。此外，附聚也可在混合機中通過在混合下連續(xù)聚集而進行。這種在混合下的連 續(xù)聚集形式為所謂的“khugi造?！薄４藭r，使固體原料和包含水不溶性聚合物的造粒液 體在連續(xù)操作的垂直設(shè)置高速混合機中相互完全混合(還參見M. Bohnet, "Mechanische Verfahrenstechnik", Wiley VCHVerlag, Weinheim 2004，第 198 頁及隨后各頁)。根據(jù)具體實施方案，將交聯(lián)的PVP懸浮在水不溶性聚合物的水分散體中。因此得到的附聚體的平均粒度為100-600 μ m，優(yōu)選120-500 μ m,特別優(yōu)選 140-400 μ m。水不溶性成膜聚合物用作用于使細糖或糖醇晶體和崩解劑顆粒附聚的凝結(jié) 劑。有利的是本發(fā)明配制劑也可用于制備使用前在一杯水中崩解的片劑。當然制備完 整吞服的片劑也可以。
對片劑的制備而言，可使用常規(guī)方法，其中直接制片和輥壓特別有利。由于本發(fā)明 配制劑的特殊性能，通常僅需要活性成分、本發(fā)明配制劑和潤滑劑。因此，所述片劑配制劑 非常簡單，非常易可再生產(chǎn)，且所述方法易于確立。本發(fā)明顆粒原則上適于與所有活性成分一起加工。所述顆粒尤其適于制備具有以 下所述劑量相應(yīng)活性成分的藥物劑型，其中也可使用掩味形式的活性成分佐米曲普坦2. 5mg，利扎曲普坦5mg，鹽酸苯海拉明(掩味的)20mg，溴苯那敏5mg， 氯苯那敏5mg，偽麻黃堿(掩味的)30mg，對乙酰氨基酚(掩味的)250mg，布洛芬(掩味 的)200mg，乙酰水楊酸250mg(掩味的)，硫酸莨菪堿0. 125mg，米氮平15mg，鹽酸司來吉蘭 1. 25mg,昂丹司瓊％ig，奧氮平5mg，氯硝西泮lmg，鹽酸西替立嗪10mg，地氯雷他定5mg，馬來 酸依那普利5mg，馬來酸多潘立酮10mg，東莨菪堿0. 25mg,奧沙西泮15mg，勞拉西泮2. 5mg, 氯氮平25mg，甲磺酸雙氫麥角胺5mg，尼麥角林5mg，間苯三酚80mg，美托哌丙嗪7. 5mg,三唑 倉0. 5mg,溴替唑倉(protizolam) 0. 5mg,曲馬多50mg，灑石酸唑吡坦5mg,西沙必利5mg，利 培酮ang，阿奇霉素IOOmg (掩味的)，羅紅霉素50mg (掩味的)，克拉霉素125mg (掩味的)， 依托紅霉素250mg(掩味的)，阿撲嗎啡20mg，芬太尼0. 6mg。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)水不溶性成膜聚合物明顯加速了片劑的崩解。這更加令人驚訝， 因為這種聚合物通常用于制備在幾小時內(nèi)不崩解的緩釋藥物劑型。使用聚乙酸乙烯酯作為 水不溶性聚合物時的崩解時間比水溶性聚合物的情況明顯更短。此外，本發(fā)明配制劑具有極好的可流動性和可壓制性，這導(dǎo)致機械上非常穩(wěn)定的 片劑。借助本發(fā)明藥物配制劑制備的片劑的硬度> 50N。硬度通常為80N以上，即便是使用 難以壓制的活性成分。脆性<0.2%。因此在常規(guī)片劑加工期間不存在損壞。實施例附聚體在流化床(GPCG 3. 1，Glatt)中通過頂噴法制備引入糖醇和崩解劑(交 聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)的羧甲基淀粉鈉、L-羥基丙基纖維素)，并使其與粘合劑水分散體 附聚。所用粘合劑水分散體為市售的聚乙酸乙烯酯分散體(來自BASF AG的icollieoat SR30D)。所用L-羥基丙基纖維素為羥基丙氧基含量為11%的類型。表1 以重量％表示的配制劑組成
權(quán)利要求
1.一種附聚物形式的藥物配制劑，所述配制劑包含a)60-97重量％糖或糖醇，b)1-25重量％選自交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉和L-羥基丙基纖維素的崩解劑，c)1-15重量％水不溶性成膜聚合物，d)0-15重量％水溶性聚合物，和e)0-15重量％其它藥物常規(guī)賦形劑， 其中組分a)-e)的總和為100重量％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的配制劑，其中附聚物的平均粒度為100-600μ m。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的配制劑，所述配制劑包含甘露醇或赤蘚醇或其混合物作為糖
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的配制劑，所述配制劑包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或鈣Τττ . ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的配制劑，所述配制劑包含具有5-16%羥基丙氧基的L-羥基丙基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的配制劑，其中將聚乙酸乙烯酯用作水不溶性成膜聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的配制劑，其中以水分散體的形式使用水不溶性成膜聚 合物聚乙酸乙烯酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的配制劑，其中將聚乙烯吡咯烷酮用作水溶性聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的配制劑，其中將酸化劑、增甜劑、香料、香味增強劑、著 色劑、增稠劑、表面活性劑和細碎的顏料用作其它藥物常規(guī)物質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的配制劑，所述配制劑包含由如下組分組成的附聚物a)70-95重量％糖或糖醇，b)2-15重量％選自交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉和L-羥基丙基纖維素的崩解劑，c)1-10重量％水不溶性成膜聚合物，d)0-2重量％水溶性聚乙烯吡咯烷酮，和e)0-15重量％其它藥物常規(guī)賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的配制劑，所述配制劑包含由如下組分組成的附聚物a)75-95重量％甘露醇或赤蘚醇或其混合物，b)3-10重量％選自交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉和L-羥基丙基纖維素的崩解劑，c)1-10重量％聚乙酸乙烯酯，d)0-2重量％水溶性聚乙烯吡咯烷酮，和e)0-15重量％其它藥物常規(guī)賦形劑。
12.一種使用根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的藥物配制劑得到的片劑，其中所述片劑在 含水介質(zhì)中的崩解時間小于30秒。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的片劑，其中所述片劑的硬度大于50N。
14.根據(jù)權(quán)利要求10或11的片劑，所述片劑包含基于總片劑重量為20-99重量％根據(jù) 權(quán)利要求1-9中任一項的藥物配制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項的片劑，所述片劑包含其它賦形劑。
16.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的藥物配制劑的方法，其中使細碎的糖或糖 醇顆粒和崩解劑與水不溶性聚合物的水分散體一起附聚。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中使細碎的糖或糖醇顆粒與還包含懸浮崩解劑的水不 溶性聚合物的水分散體一起附聚。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的方法，其中附聚在流化床造粒機、混合機或噴霧塔中進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及壓塊形式的藥物配制劑，所述配制劑包含a)60-97重量％糖或糖醇，b)1-25重量％選自交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉和L-羥基丙基纖維素的崩解劑，c)1-15重量％水不溶性成膜聚合物，d)0-15重量％水溶性聚合物，和e)0-15重量％其它常規(guī)藥物輔助劑，其中組分a)-e)的和為100重量％。
文檔編號A61K9/20GK102046147SQ200880018908
公開日2011年5月4日 申請日期2008年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月6日
發(fā)明者A·馬施克, K·科爾特, K·邁爾-伯姆, M·舍恩赫爾, S·格伯特 申請人:巴斯夫歐洲公司