專利名稱：：骨架型透皮給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及骨架型透皮給藥系統(tǒng)及其制備方法，該系統(tǒng)包括辣椒素或辣椒素衍生物作為活性成分，其用于治療神經(jīng)病變、疼痛或炎癥。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及骨架型透皮給藥系統(tǒng)及其制備方法，該系統(tǒng)包括辣椒素或辣椒素衍生物作為活性成分，用于治療神經(jīng)病變、疼痛或炎癥。更具體地說，本發(fā)明涉及骨架型透皮給藥系統(tǒng)，其能夠增強(qiáng)皮膚滲透性，延長活性成分辣椒素及其衍生物的藥效持續(xù)時(shí)間。本發(fā)明還涉及骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備方法，該方法能夠在很短的時(shí)間更容易地制備骨架型透皮給藥系統(tǒng)。辣椒素是引起辣椒具有辛辣味的活性成分，其化學(xué)名為N-(4-羥基-3-甲氧芐基)-8-甲基壬-6-烯酰胺)。已知辣椒素刺激感覺神經(jīng)的疼痛神經(jīng)元從而引起疼痛，給藥初期釋放各種炎癥介質(zhì)，但其持續(xù)給藥使神經(jīng)元失能并導(dǎo)致對(duì)其它外界刺激同對(duì)辣椒素一樣無感覺，辣椒素的這種作用稱為脫敏作用。眾所周知，鎮(zhèn)痛作用也是由于這種脫敏作用，其機(jī)制不同于其它鎮(zhèn)痛劑，而鎮(zhèn)痛效果與嗎啡一樣強(qiáng)。此外，已知辣椒素可有效地用于治療神經(jīng)病變或炎癥。然而，辣椒素口服給藥在早期表現(xiàn)出刺激作用，可能會(huì)引起體溫過低、支氣管收縮、胃腸活動(dòng)增加，對(duì)心血管系統(tǒng)的副作用如張力減退，或?qū)粑到y(tǒng)的副作用。為抑制因口服辣椒素而引起的副作用，已經(jīng)開展了各項(xiàng)將辣椒素制備成透皮藥物的研究。比較有代表性地，軟膏產(chǎn)品已經(jīng)出現(xiàn)在市場(chǎng)上，同時(shí)，目前正在進(jìn)行制備透皮藥物，即貼劑的研究。美國專利No.5,178,879、5,910,512、6,348,501和6,593,370披露了關(guān)于局部功能性藥品如軟膏的技術(shù)。特別是，在這些專利中所披露的技術(shù)，主要是與醫(yī)學(xué)組成有關(guān)，如凝膠劑、洗劑、或軟膏，而且這些醫(yī)學(xué)組成沒有利用密閉活性成分的保護(hù)層而直接用于皮膚。然而，當(dāng)辣椒素被配制成軟膏等沒有保護(hù)層的藥物時(shí)，因?yàn)槔苯匪叵鄬?duì)高的揮發(fā)性，其氣味刺激呼吸系統(tǒng)，可能會(huì)導(dǎo)致類似口服情況下的副作用。此外，當(dāng)辣椒素被配制成軟膏等藥物時(shí)，因?yàn)槔苯匪氐钠つw滲透性可能會(huì)減少和藥效持續(xù)時(shí)間可能會(huì)縮短，所以需要一天用手擦軟膏三四次或者更多次。此外，辣椒素殘留在手上，可能徒然產(chǎn)生刺激或疼痛，軟膏也可能會(huì)沾染衣物造成不便。特別是，需要長期涂抹這種軟膏以治療疼痛或此類癥狀，這樣會(huì)增加不便之處。此外，美國專利公開No.2004/0202707中披露了包括藥物保護(hù)層的貼劑。該藥物保護(hù)層是聚硅氧烷基層，包含辣椒素、二乙二醇單乙醚、乙基纖維素、以及硅油。而且，PCT公開WO04/021990中披露了在皮膚上使用包含大量辣椒素的貼劑，去除此貼劑后，利用清潔凝膠清除殘留在皮膚上的辣椒素的方法。在該方法中，大量辣椒素可能嚴(yán)重地刺激皮膚，去除貼劑后必須單獨(dú)利用清潔凝膠清潔皮膚是非常不方便的。此外，盡管辣椒素被配制成貼劑，藥效持續(xù)時(shí)間卻不能充分增加。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了骨架型透皮給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠提高活性成分辣椒素或辣椒素衍生物的皮膚滲透能力，延長活性成分的藥效持續(xù)時(shí)間。另一方面，本發(fā)明提供了該骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備方法，其能夠在短時(shí)間內(nèi)更為容易地制備出該系統(tǒng)。圖1是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的骨架型透皮給藥系統(tǒng)的剖面示意圖。圖2是當(dāng)施用實(shí)施例1-4和比較例1中的骨架型透皮給藥系統(tǒng)時(shí)，滲透的藥物隨時(shí)間的累積圖表。圖3是當(dāng)施用實(shí)施例5-8和比較例2中的骨架型透皮給藥系統(tǒng)時(shí)，滲透的藥物隨時(shí)間的累積圖表。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的技術(shù)方面并不限于上述技術(shù)方面或不被上述技術(shù)方面所限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員能從下面的說明中清楚地理解上面未提及的技術(shù)方面。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了用于治療神經(jīng)病變、疼痛或炎癥的骨架型透皮給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括藥物保護(hù)層，形成在所述藥物保護(hù)層的基質(zhì)層和形成在所述基質(zhì)層上的釋放襯墊，所述基質(zhì)層包括0.1-25重量％的辣椒素或辣椒素衍生物，40-95重量％包括水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑，1-30重量％分子量為600道爾頓或以下的醇，0.1-20重量％的非離子型表面活性劑，以及0.1-20重量％的包括親水性聚合物的增溶劑。以下，更詳細(xì)地解釋根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的骨架型透皮給藥系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，骨架型透皮給藥系統(tǒng)主要包括依次層壓的藥物保護(hù)層、基質(zhì)層、和釋放襯墊。在該骨架型透皮給藥系統(tǒng)的這種層壓結(jié)構(gòu)中，藥物保護(hù)層通過覆蓋含活性成分(藥物)的基質(zhì)層起防止活性成分沾染衣服或揮發(fā)消失的作用。所述藥物保護(hù)層優(yōu)選包括由聚酯、聚氨酯、聚乙烯、或人造絲(rayon)組成的薄膜或無紡布。由于透皮給藥系統(tǒng)包括辣椒素或辣椒素衍生物作為活性成分，用來治療神經(jīng)病變、疼痛或炎癥，這種用途的藥物透皮給藥系統(tǒng)容易施用于身體的彎曲部位，如關(guān)節(jié)、手指或腳趾。因?yàn)樗幬锉Ｗo(hù)層包括由所述材料組成的薄膜或無紡布，所以骨架型透皮給藥系統(tǒng)足以施用于身體的各種彎曲部位。而且，在層壓結(jié)構(gòu)中，釋放襯墊層覆蓋和保護(hù)包含活性成分的基質(zhì)層，直至使用該骨架型透皮給藥系統(tǒng)，且在將該骨架型透皮給藥系統(tǒng)貼敷到皮膚上之前被去除。釋放襯墊可能包括傳統(tǒng)上用作骨架型透皮給藥系統(tǒng)如貼劑的釋放襯墊的藥物不能滲透的膜。此外，形成在藥物保護(hù)層和釋放襯墊之間的基質(zhì)層，包括以下含活性成分的各組分。首先，所述基質(zhì)層包括辣椒素或辣椒素衍生物作為活性組分。因?yàn)榛|(zhì)層包括這樣的活性成分，所述骨架型透皮給藥系統(tǒng)可用于治療神經(jīng)病變、疼痛或炎癥。所述活性成分，即辣椒素或辣椒素衍生物，可包括任何可用于治療神經(jīng)病變、疼痛或炎癥的辣椒素類物質(zhì)。例如，所述辣椒素或辣椒素衍生物可能包括選自辣椒素、二氫辣椒素、降二氫辣椒素、高二氫辣椒素、高辣椒素、capsazepine、N-香草壬酰胺、(Z)辣椒素、(E)-辣椒素和6-碘代降二氫辣椒素中的一種物質(zhì)或者兩種或更多種物質(zhì)的混合物?？梢园ㄕ妓薪M成基質(zhì)層的成分的0.1-25重量％、優(yōu)選0.5-10重量%的含量的辣椒素或辣椒素衍生物。當(dāng)辣椒素或辣椒素衍生物的含量低于0.1重量％，因?yàn)榛钚猿煞譂舛鹊慕档驮斐闪似つw滲透性非常低，所以它很難正常發(fā)揮作用，當(dāng)其重量含量超過25重量％時(shí)，它可能無法正常溶入透皮給藥系統(tǒng)而析出。此外，除辣椒素或辣椒素衍生物外，基質(zhì)層還包含下面的成分。基質(zhì)層包括了含水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑。與用于傳統(tǒng)硬膏劑中作為粘合劑的水溶性聚合物相比，丙烯酸聚合物在粘合力和粘合耐久力方面比較優(yōu)越。由于辣椒素或辣椒素衍生物幾乎不溶于水且具有低熔點(diǎn)(60-65°C)，優(yōu)選包括水不溶性丙烯酸類聚合物作為粘合劑。原因是辣椒素或辣椒素衍生物更易溶于有機(jī)溶劑中，其中水不溶性丙烯酸類聚合物溶于有機(jī)溶劑，從而通過使用水不溶性丙烯酸類聚合物作為粘合劑有可能增加活性成分在基質(zhì)層中的濃度。因此，通過提高活性成分在透皮給藥系統(tǒng)中的濃度，可以增加皮膚吸收率(皮膚滲透性)，因?yàn)閮?yōu)秀的粘合力，即使一天或更長、優(yōu)選三天或更長地施用于皮膚上，也有可能顯示優(yōu)越的醫(yī)療效果或特性。而且通過使用具有良好粘合耐久性的包括水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑，也有可能減少所用粘合劑的用量，并減少了透皮給藥系統(tǒng)的厚度至30-30(Him，優(yōu)選100-200(im，并且即使透皮給藥系統(tǒng)長時(shí)間施用于身體的彎曲部位，它的貼敷感也是好的。水不溶性丙烯酸類聚合物，例如，可包括從選自丙烯酸2-乙基己酯，丙烯酸乙烯酯和乙烯基丙烯酸的一種或者多種單體聚合得來的均聚物或共聚物，并可進(jìn)一步包括由除所述單體外的任何丙烯酸單體聚合得到的均聚物或共聚物而沒有限制。此外，所述粘合劑可能單獨(dú)包括水不溶性丙烯酸類聚合物或可進(jìn)一步包括作為骨架型透皮給藥系統(tǒng)粘合劑一起使用的其他聚合物。例如，天然或合成橡膠如醋酸乙烯基聚合物、聚異丁烯、氯丁橡膠、聚丁二烯、聚異戊二烯等，和乙烯醋酸乙烯酯類的共聚物、聚硅氧垸、聚丙烯酸酯或聚氨酯。包括水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑包括在基質(zhì)層中的含量為40-95重量％、優(yōu)選45-85重量％。當(dāng)粘合劑含量低于40%時(shí)，基質(zhì)層和含該基質(zhì)層的骨架型透皮給藥系統(tǒng)很難有合適的皮膚粘附力，當(dāng)含量大于95%時(shí)，很難包括具有有效含量的其他基質(zhì)層組分。該基質(zhì)層還包括分子量為600道爾頓或以下的醇、非離子型表面活性劑、或其混合物作為皮膚滲透促進(jìn)劑?；钚猿煞掷苯匪鼗蚶苯匪匮苌?，在具有600道爾頓或以下的低分子量的醇中表現(xiàn)出高溶解度。因此，在醇中具有高溶解度的活性成分留在基質(zhì)層中，根據(jù)活性成分的濃度差慢慢地向皮膚遷移，并在此期間，非離子型表面活性劑加快了活性成分向皮膚遷移的步伐。因此，當(dāng)骨架型透皮給藥系統(tǒng)貼敷到皮膚上時(shí)，因?yàn)樽鳛槠つw滲透促進(jìn)劑的醇和非離子型表面活性劑包含在基質(zhì)層中，從而可以大大改善活性成分的皮膚滲透性，藥效持續(xù)時(shí)間可以延長1天或更長，優(yōu)選3天或更長，最多為7天。在皮膚滲透促進(jìn)劑中，醇可包括具有600道爾頓或更少的分子量的C廣d2醇，例如選自乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、甘油三醋酸酯、二乙二醇單乙醚(Tmnscutol)、丙二醇、甘油、具有600道爾頓或以下的分子量的聚乙二醇中的一種物質(zhì)或者它們中的兩種或兩種物質(zhì)以上的混合物，優(yōu)選丙二醇、甘油三醋酸酯、或二乙二醇單乙醚。另一方面，表面活性劑通常分為陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、兩性表面活性劑、和非離子型表面活性劑，所有的表面活性劑都可以加快活性組分向皮膚的遷移。然而，據(jù)報(bào)道，只有非離子型表面活性劑可以減少對(duì)皮膚的損害，其他表面活性劑可能損害皮膚(K.A.Water,Penetrationenhancersandtheiruseintransdermaltherapeuticsystem，TransdermalDrugDelivery,pp212-224，Dekker，(1989》禾口Eagleetal.,J.Toxicol.CutandOculartoxicol，11,77-92(1992))。因此，基質(zhì)層包含非離子型表面活性劑作為皮膚滲透促進(jìn)劑?？梢允褂梅请x子型表面活性劑，例如選自月桂酸單甘酯、油酸單甘酯、亞油酸單甘酯、甘油三月桂酸酯、甘油三油酸酯、三辛酸甘油酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酸甲酯、癸酸10甲酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸乙酯、油酸油酯、失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯十二垸基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、壬基酚聚氧乙烯醚(9)、聚乙二醇(40)氫化蓖麻油、聚乙二醇(35)氫化蓖麻油、辛基酚聚醚-11(octocynol-ll)、吐溫⑧的脂肪酸酯、以及司盤⑧的脂肪酸酯中的一種物質(zhì)或者兩種或更多種物質(zhì)的混合物，優(yōu)選失水山梨醇單油酸酯、月桂酸單甘酯、油酸單甘酯、或失水山梨醇單月桂酸酯。不過，這些例子并不僅限于這些物質(zhì)，任何其他非離子型表面活性劑都可以使用而無限制。皮膚滲透促進(jìn)劑與其含量成比例地增加活性成分的皮膚滲透性到一定程度，但活性成分的皮膚滲透性在超越這一范圍的含量下是不增加的，對(duì)皮膚的刺激或損傷卻會(huì)增加。因此，在皮膚滲透促進(jìn)劑中，醇在基質(zhì)層的含量是1-30重量％、優(yōu)選5-25重量％，非離子型表面活性劑在基質(zhì)層的含量是0.1-20重量％、優(yōu)選1-15重量％。此外，皮膚滲透促進(jìn)劑，即非離子型表面活性劑和醇，可以以1:1到1:4的非離子型表面活性劑和醇重量比包括在基質(zhì)層中。它可以改善活性成分的皮膚滲透性和藥效持續(xù)時(shí)間，同時(shí)減少對(duì)皮膚的刺激或損害，因此，皮膚滲透促進(jìn)劑以此重量比加入?；|(zhì)層中還包括了含親水性聚合物的增溶劑。這種增溶劑起穩(wěn)定地保持基質(zhì)層中的活性成分的濃度或進(jìn)一步提高其穩(wěn)定性的作用。例如，包括在增溶劑中的親水性聚合物可包括選自聚乙烯吡咯烷酮、膠體二氧化硅、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡波普、以及泊洛沙姆中的一種物質(zhì)或者兩種或更多種物質(zhì)的混合物，它還可以包括除這些物質(zhì)外的其他親水性聚合物而無限制，優(yōu)選包括聚乙烯吡咯烷酮、膠體二氧化硅、或泊洛沙姆中的一種物質(zhì)或者兩種或更多種物質(zhì)的混合物。此外，增溶劑包括在基質(zhì)層的含量為0.1-20重量％、優(yōu)選含量為1-15重量％?；|(zhì)層可以形成為單一的層或兩層或更多層的疊層結(jié)構(gòu)。例如，基質(zhì)層可形成至少包含一個(gè)粘合層和含藥層的疊層結(jié)構(gòu)，并且上述成分可以分別地包含在各層中，或者也可以一同包含一部分所述成分。下面提供根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案的骨架型透皮給藥系統(tǒng)。這種骨架型透皮給藥系統(tǒng)包括藥物保護(hù)層；形成在藥物保護(hù)層上的第一粘合層，其包括包含水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑；形成在第一層粘合層上的含藥層，其包括辣椒素或辣椒素衍生物；形成在含藥層上的第二粘合層，其包括包含水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑；和形成在第二粘合層上的釋放襯墊。第一、第二粘合層中的至少一個(gè)可能進(jìn)一步包括分子量為600道爾頓或以下的醇、非離子型表面活性劑、或含親水性聚合物的增溶劑，含藥層可能進(jìn)一步包括分子量為600道爾頓或以下的醇、非離子型表面活性劑，或含親水性聚合物的增溶劑。該骨架型透皮給藥系統(tǒng)包括辣椒素或辣椒素衍生物作為活性成分，用于治療神經(jīng)病變、疼痛或炎癥。具體來說，所述骨架型透皮給藥系統(tǒng)包括藥物保護(hù)層；形成在藥物保護(hù)層上的第一粘合層，其包括包含水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑；形成在第一層粘合層上的含藥層，其包括辣椒素或辣椒素衍生物、分子量為600道爾頓或以下的醇、和含親水性聚合物的增溶劑；形成在含藥層上的第二粘合層，其包括包含水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑；和形成在第二粘合層上的釋放襯墊。圖1是根據(jù)本發(fā)明的此實(shí)施方案的骨架型透皮給藥系統(tǒng)的剖面示意圖。參照?qǐng)Dl，所述骨架型透皮給藥系統(tǒng)包括依次層壓的藥物保護(hù)層l，基質(zhì)層2a'、2b、2a"，和釋放襯墊3。如本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案中所示，藥物保護(hù)層1和釋放襯墊3可以分別包括由所述物質(zhì)組成的薄膜或無紡布和藥物不滲透的膜。此外，基質(zhì)層2a'、2b、2a"包括辣椒素或辣椒素衍生物作為活性成分，還包括含水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑、皮膚滲透促進(jìn)劑分子量為600道爾頓或以下的醇和非離子型表面活性劑、以及含親水性聚合物的增溶劑。關(guān)于這些成分的詳細(xì)解釋以下省略，因?yàn)樗龀煞值脑斍樵诒景l(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案中已經(jīng)說明。本實(shí)施方案的骨架型透皮給藥系統(tǒng)中，基質(zhì)層2a'、2b、2a"包括依次層壓的第一粘合層2a'，含藥層2b和第二粘合層2a"。在層壓結(jié)構(gòu)中，第一粘合層2a'和第二粘合層2a"可以在基質(zhì)層2a'、2b、2a"的成分中包括不揮發(fā)性成分。舉例來說，第一粘合層2a'和第二粘合層2a"包含含有水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑，并且第一粘合層2a'和第二粘合層2a"中的至少一個(gè)進(jìn)一步包括分子量為600道爾頓或以下的醇、非離子型表面活性劑、或含親水性聚合物的增溶劑。此外，含藥層2b主要包括揮發(fā)性成分，例如，活性成分辣椒素或辣椒素衍生物、分子量為600道爾頓或以下的醇、和含親水性聚合物的增溶劑。含藥層2b可進(jìn)一步包括非離子型表面活性劑。通過將成分分成不揮發(fā)性成分和揮發(fā)性成分并且分別將其包含在各層中，這樣就有可能在短時(shí)間內(nèi)容易地制備包括基質(zhì)層2a'、2b、2a"的骨架型透皮給藥系統(tǒng)。具體來說，可以通過下面的步驟來制備該骨架型透皮給藥系統(tǒng)在藥物保護(hù)層1和釋放襯墊3上涂布包括粘合劑和其他不揮發(fā)性成分的組合物，蒸發(fā)并干燥除去所述組合物中的包含的有機(jī)溶劑以制備第一粘合層2a'和第二粘合層2a"，以及在第一粘合層2a'和第二粘合層2a"上涂布包括揮發(fā)性成分(即活性成分)的組合物。在該方法中，可在相對(duì)較高的溫度下短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行干燥過程，而無揮發(fā)性成分的損失，特別是活性成分的損失，原因是揮發(fā)性成分的組合物是在不包含揮發(fā)性成分(特別是活性成分辣椒素或辣椒素衍生物)的不揮發(fā)性成分的組合物的涂布和干燥步驟后單獨(dú)涂布。因此，可以在短時(shí)間內(nèi)容易地制備包括所述基質(zhì)層的骨架型透皮給藥系統(tǒng)。另一方面，第一粘合層2a'或第二粘合層2a"可分別單獨(dú)地包括除粘合劑以外的所述非離子型表面活性劑成分、所述醇、或所述增溶劑中的任何一種成分或兩種或更多種成分，或可以在一個(gè)層中包括所有成分，也可只有第一或第二粘合層中的一個(gè)層包括任何一種成分或兩種或更多種成分，或第一粘合層2a'和第二粘合層2a"都包括任何一種成分或兩種或更多種成分。此外，第一粘合層2a'或第二粘合層2a"可不包括這些組成，并且第一粘合層2a'和第二粘合層2a"的組成可以彼此相同也可以不同。但是，第二粘合層2a"可優(yōu)選包括除粘合劑外的所述非離子型表面活性劑、醇、以及增溶劑。由于這些組分包含在與皮膚接觸的第二粘合層2a"中，因此當(dāng)貼敷所述骨架型透皮給藥系統(tǒng)時(shí)，由于濃度差，在含藥層2b的醇中高度溶解的活性成分慢慢地向皮膚附近的第二粘合層2a"遷移，并且在增溶劑的幫助下可以慢慢溶解在醇中。第二粘合層2a"的非離子型表面活性劑促進(jìn)了活性成分的遷移，使活性成分能迅速滲透進(jìn)皮膚。在粘合劑層中包含的非離子型表面活性劑和醇的重量比為1:1至1:4非離子型表面活性劑比醇。骨架型透皮給藥系統(tǒng)貼敷于皮膚上時(shí)，因?yàn)榛|(zhì)層包括皮膚滲透促進(jìn)劑醇和非離子型表面活性劑，由于上述機(jī)理，可以大大提高活性成分的皮膚滲透性，同時(shí)，藥效持續(xù)時(shí)間可以延長1天或更長，優(yōu)選3天或更長，最多為7天。此外，定位在含藥層2b和藥物保護(hù)層l之間的第一粘合層2a',不接觸皮膚，并可只包括粘合劑，然而，第一粘合層2a'優(yōu)選除了粘合劑外還包括非離子型表面活性劑、醇和增溶劑。這有可能進(jìn)一步改善活性成分的皮膚滲透性和藥效持續(xù)時(shí)間。在基質(zhì)層2a'、2b、2a"的層壓結(jié)構(gòu)中，基于第一粘合層2a'、含藥層2b和第二粘合層2a"的總重量，第一粘合層2a'可包括20-75重量％的粘合齊U、0-19.9重量％的非離子型表面活性劑、0-29重量％的醇和0-19.9重量％的增溶劑，含藥層2b可包括0.1-25重量％的辣椒素或辣椒素衍生物、0-15重量％的非離子型表面活性劑、0-30%的分子量為600道爾頓或以下的醇和0-20重量％的含親水性聚合物的增溶劑，而第二粘合層2a"可包括20-75重量％的粘合劑、0-20重量％的非離子型表面活性劑、0-29重量Q^的醇、和0-19.9重量Q/^的增溶劑。第一粘合層2a'和第二粘合層2a"中的至少有一個(gè)可包括分子量為600道爾頓或以下的醇、非離子型表面活性劑、或含親水性聚合物的增溶劑。在上述基質(zhì)層2a'、2b、2a"的層壓結(jié)構(gòu)中，例如，基于基質(zhì)層2a'、2b、2a"的總重量，第一粘合層2a'可包括20-75重量％的粘合劑、0-19.9重量％的非離子型表面活性劑、0-29%的醇和0-19.9重量％的增溶劑，含藥層2b可包括0.1-25重量％的辣椒素或辣椒素衍生物、0-15重量％的非離子型表面活性劑、1-30重量％的分子量為600道爾頓或以下的醇和0.1-20重量％的含親水性聚合物的增溶劑，而第二粘合層2a"可包括20-75重量％的粘合劑、0.1-20重量％的非離子型表面活性劑、0-29重量％的醇、和0-19.9重量％的增溶劑。在上述基質(zhì)層2a'、2b、2a"的層壓結(jié)構(gòu)中，優(yōu)選地，基于基質(zhì)層2a'、142b、2a"的總重量，第一粘合層2a'可包括20-75重量％的粘合劑、0.1-10重量％的非離子型表面活性劑、0.1-15%的醇和0.1-5重量％的增溶劑，含藥層2b可包括0.1-25重量％的辣椒素或辣椒素衍生物、0-5重量％的非離子型表面活性劑、1-15重量。/^的分子量為600道爾頓或以下的醇和0.1-5重量％的含親水性聚合物的增溶劑，而第二粘合層2a"可包括20-75重量％的粘合劑、0.1-10重量％的非離子型表面活性劑、0.1-15重量％的醇、和0.1-5重量％的增溶劑。當(dāng)基質(zhì)層2a'、2b、2a"包括以這樣的濃度比單獨(dú)地存在每個(gè)層中的這些成分時(shí)，有可能進(jìn)一步改善活性成分辣椒素或辣椒素衍生物的皮膚滲透性，也有可能大大地延長藥效持續(xù)時(shí)間到1天或更長、優(yōu)選3天或更長、并且最長達(dá)7天。在上述基質(zhì)層2a'、2b、2a"的層壓結(jié)構(gòu)中，優(yōu)選地，在第一粘合層含藥層第二粘合層中包含的醇的重量比為1:1-6:0.5-3，優(yōu)選的重量比為l:3-4:1，以及在第一粘合層含藥層第二粘合層中包含的非離子型表面活性劑的重量比為1:0-1:0.5-2，優(yōu)選的重量比為1:0:1。在第一粘合層含藥層第二粘合層包含的增溶劑的重量比為1:0-1:0.2-5，優(yōu)選的重量比為3:1:3。當(dāng)皮膚滲透促進(jìn)劑醇和非離子型表面活性劑以及增溶劑以此重量比單獨(dú)地存在于每個(gè)層內(nèi)時(shí)，可將高濃度的活性成分辣椒素或辣椒素衍生物包含在含藥層2b中，而且當(dāng)骨架型透皮給藥系統(tǒng)貼敷于皮膚上時(shí)，還有可能由于活性成分的濃度差和溶解度，最大限度地提高活性成分的皮膚滲透性和延長藥效持續(xù)時(shí)間。在上述基質(zhì)層2a'、2b、2a"的層壓結(jié)構(gòu)中，第一粘合層2a'的厚度可以為10-60，，第二粘合層2a"的厚度可以為10-120^m。此外，第一粘合層2a'和第二粘合層2a"的總厚度可以是30-300卿，優(yōu)選為50-200卿。此外，本發(fā)明的該實(shí)施方案還提供了骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備方法。通過下面的步驟可以制備單層骨架型透皮給藥系統(tǒng)均勻混合藥物及輔料，將其涂布在藥物保護(hù)層1上，將其干燥以形成單一的基質(zhì)層，然后覆蓋釋放襯墊3。在具有兩層或者多層層壓結(jié)構(gòu)的骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備方法中，首先分別將包括水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑的粘合劑溶液在涂布在藥物保護(hù)層1和釋放襯墊3上。在涂布步驟中，可使用通過在正己垸、甲苯，、酸乙酯等有機(jī)溶劑中溶解包含所述粘合劑成分的粘合劑得到的粘合劑溶液，涂布在藥物保護(hù)層1和釋放襯墊3中的至少一個(gè)層上的粘合劑溶液可以進(jìn)一步包括非離子型表面活性劑、分子量為600道爾頓或以下的醇、含親水性聚合物的增溶劑，或所有這些成分的組合。換句話說，可通過粘合劑溶液的涂布并在必要時(shí)將其干燥形成除粘合劑外還選擇性地包含所述非離子型表面活性劑成分、醇、或增溶劑第一粘合層2a'或第二粘合層2a"。此外，涂布步驟實(shí)施后干燥涂布在藥物保護(hù)層1和釋放襯墊3上的各粘合劑溶液。此時(shí)，可在80-12(TC的高溫下干燥l-10分鐘的較短的時(shí)間，從而蒸發(fā)和干燥去除包括在粘合劑溶液的有機(jī)溶劑。這樣，第一粘合層2a'和第二粘合層2a"分別形成在藥物保護(hù)層1和釋放襯墊3上。可在高溫下在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行干燥步驟，因?yàn)榉謩e涂布在藥物保護(hù)層1和釋放襯墊3上的粘合劑溶液不包含活性成分辣椒素或辣椒素衍生物，并且也沒有在干燥過程經(jīng)蒸發(fā)損失的活性成分。此外，干燥步驟后，通過在第一粘合層2a'或第二粘合層2a"上涂布活性成分辣椒素或辣椒素衍生物、含親水性聚合物的增溶劑、和分子量為600道爾頓或以下的醇制備含藥層2b。還可一起涂布非離子型表面活性劑。由于在制備含藥層2b的步驟過程中不進(jìn)行干燥，因此可在短時(shí)間內(nèi)容易地制造包含辣椒素或辣椒素衍生物作為活性成分的骨架型透皮給藥系統(tǒng)，并且不損失活性成分。利用噴霧法噴涂含揮發(fā)性成分的溶液或者利用噴嘴涂布定量的溶液來進(jìn)行涂布步驟。此時(shí)，適當(dāng)?shù)奶砑雍H水性聚合物的增溶劑到活性成分辣椒素或辣椒素衍生物和分子量為600道爾頓或以下的醇(或離子表面活性劑)的混合溶液中，從而獲得具有適合于涂布的粘度的溶液。而且，在涂布步驟中，適當(dāng)控制溶液的噴涂時(shí)間、計(jì)量泵的速度、噴嘴大小等，以此控制活性成分的含量和含有活性成分的含藥層。涂布步驟后，通過形成包括第一粘合層2a'、含藥層2b和第二粘合層2a"的基質(zhì)層，彼此相對(duì)地粘附第一粘合層2a'和第二粘合層2a"來依次層壓，從而最終制得骨架型透皮給藥系統(tǒng)。同上所述，通過將辣椒素或辣椒素衍生物配制為本發(fā)明的骨架型透皮給藥系統(tǒng)，可大大改善活性成分的皮膚滲透性，并且可延長藥效持續(xù)時(shí)間到1天或更長、最長達(dá)7天。因此，本發(fā)明的骨架型透皮給藥系統(tǒng)可以施用于需要長期給藥治療的神經(jīng)病變或者疼痛，而且可以使所述長期給藥變得容易。此外，經(jīng)濟(jì)性地大批量生產(chǎn)骨架型透皮給藥系統(tǒng)是可能的，因?yàn)榭啥虝r(shí)間內(nèi)更容易地生產(chǎn)出所述含有活性成分的骨架型透皮給藥系統(tǒng)。以下通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)介紹本發(fā)明。但是，下面的實(shí)施例僅僅是為了理解本發(fā)明，并不限制本發(fā)明。實(shí)施例[實(shí)施例1-11]依據(jù)下列方法通過在兩個(gè)粘合劑層2a'和2a"之間層壓含藥層2b制備骨架型透皮給藥系統(tǒng)(貼劑)，表l至3揭示了基質(zhì)層2a'、.2b、2a"的成分構(gòu)成。將丙烯酸酯粘合劑(NationalStarch&Duro-Tak,87-2196，87-4098，87-4350,87-2852,87-2100)引入到50毫升的采樣瓶中，將表1至3顯示的皮膚滲透促進(jìn)劑和增溶劑進(jìn)一步引入其中，以產(chǎn)生粘合劑溶液，然后在200rpm下攪拌直到該溶液完全均勻。儲(chǔ)備該粘合劑溶液10分鐘或更長時(shí)間，以消除泡沫。通過將該粘合劑溶液涂布在藥物保護(hù)膜(Vilene無紡布聚酯，3M無紡布聚氨酯9905，3M水剌無紡布聚酯1538，3M人造絲無紡布1533，3M醋酸人造絲)上，然后利用"LabcoaterandDryer"(瑞士，Mathis公司)在80-120"C下干燥8-12分鐘，從而制得藥物保護(hù)層1和第一粘合層2a'。利用相同的方法，通過將所述粘合劑溶液涂布在剝落膜3(3MScotchpak9744，1022，3M剝離型紙墊1361,9743)上，然后在80-120。C下將其干燥8_12分鐘，從而制得釋放襯墊3和第二粘合層2a"。然后，引入表1至3所示的皮膚滲透促進(jìn)劑、增溶劑、和辣椒素(臺(tái)灣，F(xiàn)ormosa實(shí)驗(yàn)室)到50毫升的采樣瓶中，在200rpm下攪拌，直至該溶液完全均勻。儲(chǔ)備所制備的溶液10分鐘或更長時(shí)間，以消除泡沬。通過利用噴嘴涂布該溶液，使含藥層2b形成于第二粘合層2a"上。形成包括第一粘合層2a'、含藥層2b和第二粘合層2a"的基質(zhì)層，彼此相對(duì)地粘附第一粘合層2a'和第二粘合層2a"來依次層壓各層，從而最終制得實(shí)施例1-11的骨架型透皮給藥系統(tǒng)。實(shí)施例1-11中的貼劑不包含用于活性組分的控釋的額外的膜。因此，活性組分向皮膚控釋的唯一的障礙可能是皮膚本身或皮膚組織的上部——角質(zhì)層。因此，基于所述理論，將相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員所共知的弗朗茲擴(kuò)散池自動(dòng)洗脫儀(美國，漢森研究公司)應(yīng)用于實(shí)施例1-11中的貼劑，針對(duì)一具尸體的皮膚(52歲，男性，白人，大腿部分)進(jìn)行了藥物(即有效成分辣椒素)的滲透試驗(yàn)。在表1-3中列出了試驗(yàn)結(jié)果。在試驗(yàn)結(jié)果中，將隨著時(shí)間的推移藥物滲透到皮膚的累積列舉在圖2和3中。作為參考，表1和圖2中比較了實(shí)施例l-4的貼劑的試驗(yàn)結(jié)果和比較例l(商業(yè)辣椒素軟膏)的試驗(yàn)結(jié)果，表2和圖3中比較了實(shí)施例5-8的貼劑的試驗(yàn)結(jié)果和比較例2的試驗(yàn)結(jié)果，表3中比較了實(shí)施例9-11的貼劑的試驗(yàn)結(jié)果和比較例3的試驗(yàn)結(jié)果。作為參考，比較例1-3的商業(yè)辣椒素軟膏，按操作手冊(cè)，每天施用4次，每隔6小時(shí)一次，以及所用辣椒素衍生物的濃度是10-40ug/cm2，這是德國專著，"Capsicum",1990中所建議的濃度。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表1中，其他成分分別分布于第一粘合層含藥層第二粘合層中的重量比為粘合劑1:0:1、丙二醇1:3:1、司盤201:0:1、聚乙烯吡咯烷酮2:1:2、以及膠體二氧化硅3:1:3。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表3中，實(shí)施例9的其他成分分別分布于第一粘合層含藥層第二粘合層中的重量比為粘合劑1:0:1，丙二醇0:1:0，失水山梨醇單油酸酯1:0:0，聚乙烯吡咯垸酮2:1:2，和膠體二氧化硅3:1:3。實(shí)施例10的其他成分分別分布于第一粘合層含藥層第二粘合層中的重量比為粘合劑1:0:1，丙二醇1:4:1，失水山梨醇單油酸酯0:0:0，聚乙烯吡咯烷酮3丄3，和膠體二氧化硅2:1:2。此外，實(shí)施例11中所有的其他成分均分布于非層壓結(jié)構(gòu)的單一基質(zhì)層中。利用普通的骨架型透皮給藥系統(tǒng)的成分構(gòu)成制備了比較例4。參照表1_3，與比較例1-4相比，實(shí)施例1-11中的片劑具有大大改善的活性成分的皮膚滲透性，即藥物滲透量。另外，在其他成分分別包含在各層中的情況下，會(huì)進(jìn)一步改善藥物滲透量。而且，圖2和3表明，與比較例1-4相比，貼敷實(shí)施例1-8的貼片會(huì)使?jié)B透進(jìn)皮膚的藥物的累積隨時(shí)間而大大增加，同時(shí)可大大增加藥效持續(xù)時(shí)間。權(quán)利要求1.骨架型透皮給藥系統(tǒng)，包括藥物保護(hù)層；基質(zhì)層，其形成在所述藥物保護(hù)層上，并包含0.1-25重量％的辣椒素或辣椒素衍生物，40-95重量％的包括水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑，1-30重量％的分子量為600道爾頓或以下的醇，0.1-20重量％的非離子型表面活性劑，以及0.1-20重量％的含親水性聚合物的增溶劑；和釋放襯墊，其形成在所述基質(zhì)層上。2.骨架型透皮給藥系統(tǒng)，包括藥物保護(hù)層；第一粘合層，其形成在所述藥物保護(hù)層上，并包含20-75重量％的包括水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑，0-19.9重量％的非離子型表面活性劑，0-29重量％的分子量為600道爾頓或以下的醇，和0-19.9重量％的含親水性聚合物的增溶劑；含藥層，其形成在所述第一粘合層上，并包含0.1-25重量Q/^的辣椒素或辣椒素衍生物，0-15重量％的非離子型表面活性劑，0-30重量％的分子量為600道爾頓或以下的醇，和0-20重量％的含親水性聚合物的增溶劑；第二粘合層，其形成在所述含藥層上，并包含20-75重量％的包括水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑，0-20重量％的非離子型表面活性劑，0-29重量％的分子量為600道爾頓或以下的醇，和0-19.9重量％的含親水性聚合物的增溶劑；和釋放襯墊，其形成在所述第二粘合層上，其中各成分的含量均是基于第一粘合層、含藥層和第二粘合層的總重量o3.權(quán)利要求1或2中所述的骨架型透皮給藥系統(tǒng)，其中所述辣椒素或辣椒素衍生物包括選自辣椒素、二氫辣椒素、降二氫辣椒素、高二氫辣椒素、高辣椒素、capsazepine、N-香草壬酰胺、(Z)-辣椒素、(E)-辣椒素和6-碘代降二氫辣椒素中的一種物質(zhì)或者兩種或更多種物質(zhì)的混合物。4.權(quán)利要求1或2中所述的骨架型透皮給藥系統(tǒng)，其中所述的水不溶性丙烯酸類聚合物包括從選自丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸乙烯酯和乙烯基丙烯酸中的一種或者多種單體聚合得來的均聚物或共聚物。5.權(quán)利要求1或2中所述的骨架型透皮給藥系統(tǒng)，其中所述的醇包括選自乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、甘油三醋酸酯、二乙二醇單乙醚、丙二醇、甘油、和具有600道爾頓或以下的分子量的聚乙二醇中的物質(zhì)或者它們中的兩種或更多種的混合物。6.權(quán)利要求1或2中所述的骨架型透皮給藥系統(tǒng)，其中所述的非離子型表面活性劑包括選自月桂酸單甘酯、油酸單甘酯、亞油酸單甘酯、甘油三月桂酸酯、甘油三油酸酯、三辛酸甘油酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酸甲酯、癸酸甲酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸乙酯、油酸油酯、失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、壬基酚聚氧乙烯醚(9)、聚乙二醇(40)氫化蓖麻油、聚乙二醇(35)氫化蓖麻油、辛基酚聚醚-11、吐溫的脂肪酸酯、和司盤⑧的脂肪酸酯中的物質(zhì)或者它們中的兩種或更多種的混合物。7.權(quán)利要求1或2中所述的骨架型透皮給藥系統(tǒng)，其中所述的親水性聚合物包括選自聚乙烯吡咯烷酮、膠體二氧化硅、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡波普、和泊洛沙姆中的物質(zhì)或者它們中的兩種或更多種的混合物。8.權(quán)利要求1或2中所述的骨架型透皮給藥系統(tǒng)，其中所述的藥物保護(hù)層包括由聚酯、聚氨酯、聚乙烯、或人造絲組成的薄膜或無紡布。9.權(quán)利要求1中所述的骨架型透皮給藥系統(tǒng)，其中所述基質(zhì)層中包含的所述非離子型表面活性劑和醇的重量比為1:1至1:4。10.權(quán)利要求2中所述的骨架型透皮給藥系統(tǒng)，其中在第一粘合層、含藥層和第二粘合層中包含的所述醇的重量比為1:1-6:0.5-3。11.權(quán)利要求2中所述的骨架型透皮給藥系統(tǒng)，其中在第一粘合層、含藥層和第二粘合層中包含的所述非離子型表面活性劑的重量比為1:0-1:0.5-2。12.權(quán)利要求2中所述的骨架型透皮給藥系統(tǒng)，其中在第一粘合層、含藥層和第二粘合層中包含的所述增溶劑的重量比為h0-1:0.2-5。13.所述骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備方法，包括在藥物保護(hù)層和釋放襯墊上分別涂布含有包括水不溶性丙烯酸類聚合物粘合劑的粘合劑溶液；干燥所涂布的粘合劑溶液；在涂布到藥物保護(hù)層和釋放襯墊上的粘合劑溶液上涂布辣椒素或辣椒素衍生物、含親水性聚合物的增溶劑、和分子量為600道爾頓或以下的醇；和粘合藥物保護(hù)層和釋放襯墊以使涂布有粘合劑溶液的面彼此相向。14.權(quán)利要求13中所述的骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備方法，其中在藥物保護(hù)層和釋放襯墊中的至少一個(gè)上涂布進(jìn)一步包含非離子型表面活性劑、分子量為600道爾頓或以下的醇或它們的混合物的粘合劑溶液。15.權(quán)利要求13或14中所述的骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備方法，其中在藥物保護(hù)層和釋放襯墊中的至少一個(gè)上涂布進(jìn)一步包含包括親水性聚合物的增溶劑的粘合劑溶液。16.權(quán)利要求15中所述的骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備方法，其中在釋放襯墊上涂布包含所述粘合劑、非離子型表面活性劑、醇和增溶劑的粘合劑溶液。17.權(quán)利要求16中所述的骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備方法，其中在藥物保護(hù)層上涂布包含所述粘合劑、非離子型表面活性劑、醇和增溶劑的粘合劑溶液。全文摘要本發(fā)明提供了骨架型透皮給藥系統(tǒng)及其制備方法，該系統(tǒng)包括辣椒素或辣椒素衍生物作為活性成分，用于治療神經(jīng)病變、疼痛或炎癥。該骨架型透皮給藥系統(tǒng)，包括藥物保護(hù)層；基質(zhì)層，其形成在藥物保護(hù)層上，并包函0.1-25重量％的辣椒素或辣椒素衍生物、40-95重量％的包括水不溶性丙烯酸類聚合物的粘合劑、1-30重量％的分子量為600道爾頓或以下的醇、0.1-20重量％的非離子型表面活性劑、以及0.1-20重量％的含親水性聚合物的增溶劑；和釋放襯墊，其形成在所述基質(zhì)層上。該系統(tǒng)用于治療神經(jīng)病變、疼痛或炎癥。文檔編號(hào)A61K9/70GK101677969SQ200880019309公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年6月5日優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日發(fā)明者宋鎮(zhèn)德,金東元申請(qǐng)人:株式會(huì)社三養(yǎng)社