專利名稱：創(chuàng)傷修復(fù)組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及創(chuàng)傷愈合。更具體而言，本發(fā)明涉及共價結(jié)合的匪P抑制劑用以促進(jìn)
慢性創(chuàng)傷愈合的用途。
背景技術(shù)：
慢性創(chuàng)傷的治療在醫(yī)療保健系統(tǒng)中是個很大的負(fù)擔(dān)。目前，在澳大利亞1_3%的人 口因慢性創(chuàng)傷而蒙受損害，醫(yī)療保健費用每年超過5億美元。 慢性創(chuàng)傷使患者感到虛弱，并負(fù)面影響他們的生活質(zhì)量。對創(chuàng)傷疼痛的治療經(jīng)常 被確定為慢性創(chuàng)傷處理中的主要優(yōu)先考慮之一。在極端的情況下，必須進(jìn)行患肢的截肢。
目前，對于慢性創(chuàng)傷沒有單一的可接受的療法。使用生長因子的局部療法已顯示 出僅部分有效。已經(jīng)提議的是，這種療法僅有有限的成功，這是由于在慢性創(chuàng)傷液中發(fā)現(xiàn)高 水平的蛋白酶，導(dǎo)致生長因子降解。特別是在慢性創(chuàng)傷液中發(fā)現(xiàn)高水平的基質(zhì)金屬蛋白酶 (匪P)，它們可以解釋細(xì)胞外基質(zhì)以及對于創(chuàng)傷愈合關(guān)鍵的關(guān)鍵因子(包括生長因子)的降 解。為解決該問題，一些療法集中在抑制一種或多種匪P以減少蛋白水解環(huán)境。
美國專利5， 652， 227公開了作為匪P抑制劑的二膦酸鹽(bisphosphonate)用以 減少哺乳動物的結(jié)締組織基質(zhì)蛋白組分的過度降解的用途。使用氯膦酸鹽(clodronate) 抑制匪P-1和匪P-8被描述為特別合意的。二膦酸鹽通過口服、靜脈或局部遞送，即意圖使 得全身以及創(chuàng)傷組織和創(chuàng)傷液可獲得二膦酸鹽。 PCT公布W0 2006/126926教導(dǎo)了具有匪P抑制劑附著其上的縫合線可用于預(yù)防在 外科手術(shù)后縫周圍組織的弱化或軟化。抑制劑可通過吸附、靜電作用或共價結(jié)合附著于縫 合線。因此，該發(fā)明的目的是使得匪P抑制劑與縫合的組織直接接觸以抑制組織降解并由 此抑制縫的松弛。 組織與抑制劑的局部接觸對于系統(tǒng)給藥是有利的。但是，其中記載到，合意的是 匪P抑制劑應(yīng)該逐漸從與縫合線相關(guān)的纖維蛋白原基質(zhì)中釋放出來，因此共價和靜電裝填 的結(jié)合是優(yōu)選的附著于縫合線的方法。因此，較大比例的匪P抑制劑待釋放進(jìn)入創(chuàng)傷中和 創(chuàng)傷周圍的組織中。 W0 2002/40058公開了一種與聚合物(例如聚(乙二醇))共價結(jié)合的二膦酸鹽， 其也具有通過可降解交聯(lián)劑結(jié)合的生物活性劑。在該發(fā)明中的二膦酸鹽僅使用其羥基磷灰 石的目標(biāo)能力。 二膦酸鹽用于使聚合物定位于骨表面，且隨著可降解交聯(lián)劑降解，釋放生物活性 劑。這使得骨表面能夠用作可釋放的生物制劑的貯器。二膦酸鹽僅僅作為目標(biāo)部分存在， 其通過很多可能的遞送路徑全身可得。 已經(jīng)報道在慢性創(chuàng)傷中匪P的作用并不像最初想象的那么簡單，它們在生成創(chuàng)傷 液的蛋白水解環(huán)境中的破壞作用僅代表了其部分作用。

發(fā)明內(nèi)容
創(chuàng)傷組織中的一些匪P已顯示在諸如傷口床中的生長因子活化和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié) (它們是創(chuàng)傷愈合中的重要步驟)的過程中起很多重要的作用。現(xiàn)有技術(shù)的方法為，在創(chuàng)傷 液和創(chuàng)傷床中的所有匪P均暴露于匪P抑制劑，但這并不是實現(xiàn)正常愈合的最佳方式。
發(fā)明人已經(jīng)確定了對于創(chuàng)傷的有效治療所必需的方面。在一個具體形式中，本發(fā) 明使用共價結(jié)合至聚合物的匪P抑制劑作為待施用于創(chuàng)傷的創(chuàng)傷敷料組合物(dressing composition)的一部分。這將確保慢性創(chuàng)傷液中的匪P得以抑制，由此減少該液體的蛋白 水解含量，而在創(chuàng)傷床中正常愈合所需的匪P并不受影響或受到的影響程度基本上較小。
在一個形式中，所述形式未必是唯一或最寬的形式，本發(fā)明提供一種敷料組合物， 所述組合物包括與聚合物共價結(jié)合的匪P抑制劑，由此大部分的匪P抑制劑保持與敷料結(jié) 合而不能進(jìn)入創(chuàng)傷組織中。 本發(fā)明的第一個方面為敷料組合物，所述組合物包括與聚合物共價結(jié)合的二膦酸 鹽和/或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，當(dāng)敷料與創(chuàng)傷接觸時，基本上所有的二膦 酸鹽留在敷料中而不能進(jìn)入創(chuàng)傷組織中。
合適地，二膦酸鹽為氨基_ 二膦酸鹽。 優(yōu)選地，所述氨基_ 二膦酸鹽為阿倫膦酸鹽(alendronate)。 合適地，所述聚合物為水凝膠聚合物。典型地，所述水凝膠聚合物包括聚(甲基丙烯 酸2-羥乙酯)。優(yōu)選地，所述水凝膠聚合物包括聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)和聚(乙二醇)。
如果需要，二膦酸鹽與引入聚合物中的單體共價結(jié)合。合適地，所述單體選自丙烯 酸酯、甲基丙烯酸酯、乙烯砜或聚(乙二醇)醛。優(yōu)選地，所述單體為甲基丙烯酰氯。
本發(fā)明的第二個方面為制備敷料組合物的方法，該方法包括使得二膦酸鹽與聚合 物共價結(jié)合從而制備所述敷料組合物的步驟。 本發(fā)明的第三個方面為匪P抑制劑_單體結(jié)合物，其包括結(jié)合至單體的匪P抑制 劑。 合適地，所述匪P抑制劑為阿倫膦酸鹽。
優(yōu)選地，所述單體為甲基丙烯酰氯。 本發(fā)明的第四個方面為制備匪P抑制劑_單體結(jié)合物的方法，該方法包括使匪P 抑制劑與單體結(jié)合以形成匪P抑制劑_單體結(jié)合物的步驟。 本發(fā)明的第五個方面為具有匪P抑制劑_單體結(jié)合物與之結(jié)合的敷料組合物。
本發(fā)明的第六個方面為選擇性抑制需要這種療法的患者的創(chuàng)傷液中的匪P而不 抑制創(chuàng)傷組織中的匪P的方法，該方法包括使創(chuàng)傷液接觸敷料組合物中的與聚合物共價結(jié) 合的匪P抑制劑從而選擇性抑制創(chuàng)傷液中的所述匪P而不抑制創(chuàng)傷組織中的所述匪P的步驟。 優(yōu)選地，在創(chuàng)傷液中受抑制的匪P為匪P-9。 本發(fā)明的第七個方面為動物創(chuàng)傷的治療性處理方法，該方法包括向動物給予第一 或第三方面的敷料組合物的步驟。
優(yōu)選地，所述動物為哺乳動物。
更優(yōu)選地，所述動物為人類。 在整個說明書中，除非上下文另有需要，詞語"包括"應(yīng)被理解為表示含有所述的一個整數(shù)或一組整數(shù)，但是并不排除任何其他的一個整數(shù)或一組整數(shù)。


圖1顯示了阿倫膦酸鹽與甲基丙烯酰氯反應(yīng)形成結(jié)合物及其包含至pHEMA聚合物 中。 圖2顯示了在用阿倫膦酸鹽溫育(incubation)前和溫育后六個慢性創(chuàng)傷液樣品 的骨膠原類型1酶譜法測定的結(jié)果。 圖3顯示了在用阿倫膦酸鹽_甲基丙烯酸酯結(jié)合物溫育前和溫育后六個慢性創(chuàng)傷 液樣品的骨膠原類型1酶譜法測定的結(jié)果。 圖4為相比于未處理的對照樣，用阿倫膦酸鹽和阿倫膦酸鹽_甲基丙烯酸酯結(jié)合 物進(jìn)行抑制而獲得的蛋白酶活性的相對減少的圖。 圖5顯示了在用引入共價結(jié)合的阿倫膦酸鹽的聚合物溫育前和溫育后慢性創(chuàng)傷 液樣品的骨膠原類型1酶譜法測定的結(jié)果。 圖6為相比于未處理的對照樣，用引入共價結(jié)合的阿倫膦酸鹽的聚合物進(jìn)行抑制 而獲得的蛋白酶活性的相對減少的圖。
具體實施例方式
本發(fā)明的一個方面為敷料組合物，其包括與聚合物共價結(jié)合的二膦酸鹽和/或其 衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，當(dāng)敷料與創(chuàng)傷接觸時，基本上所有的二膦酸鹽留在敷 料中而不能進(jìn)入創(chuàng)傷組織中。 在特定的具體實施方案中，所述創(chuàng)傷為慢性創(chuàng)傷。 本文中所用的術(shù)語"慢性創(chuàng)傷"通常表示皮膚的任何破裂或潰瘍，所述破裂或潰瘍
為長期的或頻繁復(fù)發(fā)的，或者不能通過有序和及時的連續(xù)修復(fù)而有所進(jìn)展。 本文中用于描述留在敷料組合物中的匪P抑制劑，例如二膦酸鹽的量的術(shù)語"基
本上所有"是指80X或更多的匪P抑制劑保持結(jié)合。在特定的具體實施方案中，其包括
80% 、85% 、90% 、91 % 、92% 、93% 、94% 、95% 、96% 、97% 、98% 、99%和100%。 盡管不愿受限于任何特定理論，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，與急性創(chuàng)傷相比，在慢性創(chuàng)傷的
創(chuàng)傷液中存在升高水平的匪P，這極大地促成了創(chuàng)傷的蛋白水解環(huán)境，該環(huán)境極不利于正常
愈合所必需的生長因子和結(jié)締組織蛋白質(zhì)裝配。本發(fā)明人已經(jīng)顯示匪P-9是造成慢性創(chuàng)傷
液中骨膠原降解的主要匪P。 已經(jīng)顯示的是，在創(chuàng)傷床的活組織檢查中發(fā)現(xiàn)的活性匪P的降低的水平導(dǎo)致不愈 合創(chuàng)傷的慢性化。已證明從慢性創(chuàng)傷床中分離的成纖維細(xì)胞中的匪P水平也顯著降低。因 此，認(rèn)為這些匪P對于創(chuàng)傷組織的正常愈合發(fā)揮作用。例如，在現(xiàn)有的療法中，向創(chuàng)傷中引 入匪P抑制劑，由此所述抑制劑自由擴(kuò)散至創(chuàng)傷組織和全身體循環(huán)中，以及與創(chuàng)傷液接觸， 因此并不能提供對于創(chuàng)傷愈合起作用的因子的最佳控制。 在此呈現(xiàn)的對于該問題的一個解決方案是抑制引起骨膠原基質(zhì)和生長因子降解
的慢性創(chuàng)傷液中的匪P，同時確保所用匪P抑制劑基本上不能擴(kuò)散或移動至創(chuàng)傷床和外圍
組織中，從而使得合適水平的活性匪P可以維持在用于正常愈合的創(chuàng)傷床中。 這可通過提供一種或多種匪P抑制劑與之共價結(jié)合的創(chuàng)傷敷料組合物得以實現(xiàn)。所述敷料將接觸慢性創(chuàng)傷液，這樣其中的匪P將受到抑制。這樣，慢性創(chuàng)傷液的蛋白水解環(huán) 境受到控制，從而促進(jìn)骨膠原基質(zhì)的形成并因此愈合。由于一種或多種匪P抑制劑被共價 結(jié)合，它們基本上不釋放至創(chuàng)傷床中，這樣在正常愈合所必需的組織中的活性匪P的水平 可得以維持。由此在創(chuàng)傷的表面上獲得改進(jìn)的愈合環(huán)境，且不破壞創(chuàng)傷組織中的正常愈合 機(jī)制。 因此，應(yīng)該理解的是，結(jié)合的匪P抑制劑將優(yōu)先抑制、禁止、鈍化或以某種方式降 低創(chuàng)傷液中一種或多種匪P的活性，而不是抑制、禁止、鈍化或以某種方式降低創(chuàng)傷組織中 的一種或多種匪P的活性。 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)將用于描述創(chuàng)傷滲出液的術(shù)語"創(chuàng)傷液"理解為從血管中滲出 并已沉積在創(chuàng)傷組織上的富含蛋白質(zhì)和細(xì)胞元素的液體。 術(shù)語"創(chuàng)傷組織"和"創(chuàng)傷床"應(yīng)被理解為包括暴露于大氣的創(chuàng)傷的上層細(xì)胞層以 及參與組織再生和其他愈合過程的較深細(xì)胞層。 當(dāng)創(chuàng)傷敷料與創(chuàng)傷液接觸時，創(chuàng)傷液被引入敷料中。這是特別需要的，因為隨著更 多的創(chuàng)傷液從創(chuàng)傷床中弓I出，其中更多的匪P通過與敷料中的匪P抑制劑接觸而受到抑制。 這也表明匪P抑制劑并不必然需要與創(chuàng)傷床密切接觸以確保創(chuàng)傷液中的匪P受到抑制，因 此在創(chuàng)傷床的上層細(xì)胞層中的匪P被不慎抑制的機(jī)會較少。在本發(fā)明的一個具體實施方案 中，有能力吸收創(chuàng)傷液并存儲創(chuàng)傷液的敷料組合物是特別適合的。 水凝膠聚合物可用于此目的。水凝膠為天然或合成聚合物，其具有高度吸收能力， 且由于它們具有高的含水量，因而具有與天然組織類似的靈活度(flexibility)。聚乙烯吡 咯烷酮(PVP)，丙烯酰胺凝膠和聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)(pHEMA)都是水凝膠的例子。在 本發(fā)明的一個優(yōu)選的具體實施方案中，創(chuàng)傷敷料組合物聚合物為丙烯酸的羥烷基酯或甲基 丙烯酸的羥烷基酯。在一個特別優(yōu)選的具體實施方案中，敷料組合物聚合物為包括聚(甲 基丙烯酸2-羥乙酯)的水凝膠。更優(yōu)選地，創(chuàng)傷敷料聚合物為包括聚(甲基丙烯酸2-羥 乙酯)和聚(乙二醇)(PEG)的水凝膠。 匪P的任何抑制劑都適合與用于治療慢性創(chuàng)傷的創(chuàng)傷敷料共價結(jié)合。這樣的抑制 劑的例子包括但不限于陽離子螯合劑，例如乙二胺四醋酸(EDTA)，四環(huán)素及其衍生物，氧肟 酸和二膦酸鹽。 二膦酸鹽表現(xiàn)出低毒性和良好的耐受性，主要在鈣的管理和骨代謝紊亂方面具有 數(shù)年的人類使用。在本發(fā)明的一個優(yōu)選具體實施方案中，與創(chuàng)傷敷料結(jié)合的匪P抑制劑為 二膦酸鹽。這樣的二膦酸鹽的非限制性的例子為依替膦酸鈉、氯膦酸鹽、替魯膦酸鹽、帕 米膦酸鹽、奈立膦酸鈉、奧帕膦酸鹽、阿倫膦酸鹽、伊班膦酸鹽、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鹽、 YH529、伊卡膦酸鹽(YM175)和EB_1053。 由于敷料組合物易于制備(這將在下文進(jìn)行描述)，特別優(yōu)選固定于聚合物上的 二膦酸鹽為氨基_ 二膦酸鹽。非限制性例子包括阿倫膦酸鹽、氨羥二磷酸二鈉、奈立膦酸鈉 或伊卡膦酸鹽。 考慮到發(fā)明人發(fā)現(xiàn)匪P-9是引起慢性創(chuàng)傷液中骨膠原降解的主要蛋白酶，特別希 望的是選擇為匪P-9的特異性抑制劑的匪P抑制劑。這對于最佳地抑制創(chuàng)傷液的蛋白水解 環(huán)境具有合意的作用。這樣的匪P-9特異性抑制劑的一個非限制性例子為阿倫膦酸鹽。在 一個優(yōu)選的具體實施方案中，阿倫膦酸鹽為與本發(fā)明的創(chuàng)傷敷料組合物結(jié)合的匪P-抑制劑。 匪P抑制劑的另一例子為抗-匪P抗體。 在這方面，抗-MMP-9單克隆的抗體是可市購得到的(例如，獲自Calbiochem 的小鼠mAb 606B)，在Symowicz等人，2007， Cancer Res. 67 2030和Andrews等人，2000， Am. J. Pathol. 157303中也有所描述。 本發(fā)明還提供了一種制備匪P抑制劑_單體結(jié)合物的方法，該方法包括使匪P抑 制劑與單體結(jié)合以形成匪P抑制劑_單體結(jié)合物的步驟。如果需要，然后將匪P抑制劑_單 體結(jié)合物引入敷料組合物的聚合物中。 在一個特定的具體實施方案中，提供一種制備匪P抑制劑_甲基丙烯酸酯結(jié)合物 的方法，該方法包括使匪P抑制劑與甲基丙烯酸酯單體結(jié)合以形成匪P抑制劑_甲基丙烯 酸酯結(jié)合物的步驟。 這種類型的反應(yīng)的一個例子示于圖1。在下文中進(jìn)一步描述了形成結(jié)合物的反應(yīng)。
在另一方面，本發(fā)明為制備敷料組合物的方法，該方法包括使得二膦酸鹽與聚合 物共價結(jié)合從而制備所述敷料組合物的步驟。 在一個具體實施方案中，首先使得二膦酸鹽與引入聚合物中的單體共價結(jié)合。因
此，本發(fā)明包括制備敷料組合物的方法，該方法包括如下步驟 a)使匪P抑制劑與單體結(jié)合以形成匪P抑制劑_單體結(jié)合物；以及 b)將匪P抑制劑_單體結(jié)合物引入聚合物中由此制得敷料組合物。 用以形成匪P抑制劑-單體結(jié)合物的單體可以選自廣泛范圍內(nèi)的合適的單體。非
限制性的例子為丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，乙烯砜或聚(乙二醇)(PEG)醛。丙烯酸酯和甲
基丙烯酸酯是特別有用的，在一個優(yōu)選的具體實施方案中，所選單體為甲基丙烯酸酯單體。 所用的特定的單體可基于其必須具有或能夠被改性為具有的兩個官能團(tuán)
(functionality)進(jìn)行選擇。第一個是與二膦酸鹽反應(yīng)以使兩者共價結(jié)合在一起的官能團(tuán)，
第二個是具有能夠通過另一共價鍵(如果需要)使得匪P抑制劑-單體結(jié)合物引入聚合物
中的官能團(tuán)。 上述用于與匪P抑制劑反應(yīng)的單體的可顯示的有用的官能團(tuán)的一些例子為羧酸， 酰鹵、醛、酮、環(huán)氧化基團(tuán)(印oxide)、磺酰和琥珀酸亞胺，例如N-羥基琥珀酰亞胺和蘋果酰 胺。這些官能團(tuán)對于二膦酸鹽具有的例如羥基或氨基基團(tuán)部分的親核攻擊特別敏感。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在單體中存在的可用雙鍵，例如乙烯基，特別適合將匪P抑制劑_單體結(jié) 合物隨后引入敷料組合物的聚合物中。 應(yīng)該理解的是所述的與單體相關(guān)的官能團(tuán)實際上可通過二膦酸鹽引入，反之亦 然。重要的一點在于兩者能夠反應(yīng)以形成共價鍵并具有待引入聚合物中的必要官能團(tuán)。
在一個優(yōu)選的具體實施方案中，所選單體為甲基丙烯酰氯，其具有與二膦酸鹽的 親核試劑結(jié)合的高反應(yīng)性酰氯官能團(tuán)和與聚合物組分單體聚合的乙烯基團(tuán)。
有利地，多于一種匪P抑制劑與一種創(chuàng)傷敷料結(jié)合。當(dāng)多于一種副型(sub-type) 蛋白酶特別地用于抑制目的時，這是有用的。為實現(xiàn)此目的，制備抑制劑和/或抑制劑_單 體結(jié)合物的各個組合物。然后，在初始化聚合反應(yīng)前使這些組合物結(jié)合以形成創(chuàng)傷敷料組 合物。如果抑制劑或結(jié)合物的官能團(tuán)不同，則應(yīng)該仔細(xì)選擇聚合物或反應(yīng)條件以確保沒有 不良反應(yīng)或副反應(yīng)。
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使匪P抑制劑與單體結(jié)合以形成匪P抑制劑_單體結(jié)合物的確切機(jī)理將隨著所選 的特定抑制劑和單體而變化。 在一個優(yōu)選的具體實施方案中，當(dāng)匪P抑制劑為阿倫膦酸鹽時，則如上所述，所選 用于結(jié)合的單體為甲基丙烯酰氯。這些化合物的反應(yīng)示于圖1，其中阿倫膦酸鹽的伯胺與甲 基丙烯酰氯的酰氯官能團(tuán)反應(yīng)以得到酰胺鍵。酰胺鍵是特別合意的，因為與例如酯鍵相比， 其不易于被天然存在的酶分開。只要所選匪P抑制劑能夠與存在于單體中的官能團(tuán)反應(yīng)， 則所述單體可用于本發(fā)明的創(chuàng)傷敷料，但是優(yōu)選匪P抑制劑與單體官能團(tuán)的結(jié)合以反應(yīng)形 成強(qiáng)和穩(wěn)定的共價鍵，例如酰胺鍵。簡而言之，在匪P抑制劑與單體結(jié)合以形成結(jié)合物和/ 或與聚合物結(jié)合時，特別優(yōu)選在創(chuàng)傷液的生理學(xué)條件下不可能被水解或分開至任何較大的 程度的任何鍵的形成。 如上所述，通過甲基丙烯酰基(methacryloyl)單體與匪P抑制劑的反應(yīng)得到的結(jié) 合物通常具有使其能夠引入聚合物中的官能團(tuán)。在如圖l所示的例子中，該官能團(tuán)為鏈烯 烴部分(在此情況下為乙烯基團(tuán))。這適合在聚合反應(yīng)過程中通過輻射與甲基丙烯酸2-羥 乙酯(HEMA)單體的可利用雙鍵進(jìn)行反應(yīng)。接著形成具有引入的共價結(jié)合的阿倫膦酸鹽的 最終聚合物，如圖l所示。 阿倫膦酸鹽和甲基丙烯酰氯的這種結(jié)合以形成結(jié)合物以及將其引入pHEMA是特 別有利的方法。阿倫膦酸鹽具有自由胺官能團(tuán)，其通?？膳c甲基丙烯酰氯的酰氯反應(yīng)而無 需在反應(yīng)前進(jìn)行任何改性或官能團(tuán)轉(zhuǎn)化。這提供了通過酰胺鍵連接的阿倫膦酸鹽和甲基丙 烯酸酯的結(jié)合物，所述酰胺鍵在慢性創(chuàng)傷液的生理學(xué)條件下對于水解或酶解特別穩(wěn)定。然 后，將該結(jié)合物引入HEMA(其形成特別有用的水凝膠)，具有引入的結(jié)合物的聚合物在單一 輻射步驟中形成。因此，在最少的步驟中形成穩(wěn)定和超吸收能力的具有共價結(jié)合的二膦酸 鹽(阿倫膦酸鹽)的敷料組合物，其以引起骨膠原降解的創(chuàng)傷液中的主要匪P(匪P-9)為目 標(biāo)。 有利的是將敷料組合物的抑制劑活性集中在引起創(chuàng)傷液中不需要的蛋白水解活 性的主要匪P(匪P-9，如發(fā)明人所述)上。這確保了結(jié)合的療法均以最小化由該匪P引起的 損害為目標(biāo)并由此為創(chuàng)傷提供最佳的愈合機(jī)會。由于使用了目標(biāo)方法，這也進(jìn)一步減少了 正常愈合所必需的其他匪P的活性被大幅降低的可能性。 取決于用于形成創(chuàng)傷敷料所選擇的MMP抑制劑和所用聚合物，有可能向聚合物中 直接引入匪P抑制劑而無需首先使匪P抑制劑與甲基丙烯酰基單體反應(yīng)。例如，上述適合 單體的官能團(tuán)可由聚合物直接提供或由聚合前的組成單體提供。而且，如果聚合所需官能 團(tuán)不是鏈烯烴，則可以使用具有所需官能團(tuán)以及與抑制劑結(jié)合的能力的不同種類的單體。
實施例部分給出了操作方法以制得根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選具體實施方案的創(chuàng)傷 敷料。在該例子中，在組合物中包括平均分子量為20，000的聚(乙二醇)(PEG)以形成聚 合物。PEG不是必需的組分，可以不與交聯(lián)的pHEMA化學(xué)結(jié)合。其作為添加劑存在以改進(jìn)所 得水凝膠的物理特性和生物相容性。 PEG在創(chuàng)傷敷料組合物中的存在百分比為10重量％至80重量％ 。優(yōu)選地，PEG在 創(chuàng)傷敷料組合物中的存在百分比為20重量％至60重量％ 。更優(yōu)選地，PEG在創(chuàng)傷敷料組 合物中的存在百分比為25重量％至40重量％。甚至更優(yōu)選地，PEG占創(chuàng)傷敷料組合物的 30重量％。
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其它添加劑可存在于敷料組合物中以改進(jìn)所得創(chuàng)傷敷料的各種物理性能，例如其 物理強(qiáng)度，密度，溶脹特性，即改進(jìn)的吸收創(chuàng)傷液的能力，生物相容性等。這樣的添加劑是聚 合物化學(xué)和其他領(lǐng)域中經(jīng)常使用的，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。 該實施例描述了 pHEMA作為阿倫膦酸鹽化學(xué)引入的聚合物。匪P抑制劑能夠被引 入且能夠用作或制成創(chuàng)傷敷料的任何聚合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。傳統(tǒng)的布創(chuàng)傷敷料是適 當(dāng)?shù)?，但是如前所述，水凝膠聚合物因其具有的吸收能力而受到優(yōu)選。 當(dāng)聚合時具有水凝膠性質(zhì)的任何單體均適合包括在本發(fā)明的創(chuàng)傷敷料組合物中。 優(yōu)選地，用于形成聚合物的單體為甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)單體。
取決于要求水凝膠具有的性質(zhì)，HEMA單體在預(yù)聚合創(chuàng)傷敷料組合物中的重量百分 比存在量為5重量％至80重量％。優(yōu)選地，HEMA單體的存在量為10重量％至60重量％。 更優(yōu)選地，HEMA單體的存在量為15重量％至40重量％ 。甚至更優(yōu)選地，HEMA單體形成創(chuàng) 傷敷料組合物的20重量％。 構(gòu)成創(chuàng)傷敷料組合物的溶劑的選擇取決于所選用于聚合反應(yīng)的單體的性質(zhì)。有機(jī) 和水溶液是適合的。在一個優(yōu)選的形式中，所選溶劑為水。 本發(fā)明的又一方面為匪P抑制劑-甲基丙烯酸酯結(jié)合物，其包括與甲基丙烯酸酯 單體結(jié)合的匪P抑制劑。 本發(fā)明的敷料組合物通常如上所述進(jìn)行配制。但是，在一個具體實施方案中，并不 進(jìn)行向聚合物中的引入。這得到了匪P抑制劑-甲基丙烯酸酯結(jié)合物。該結(jié)合物可用于通 過許多方法處理創(chuàng)傷，這些方法使得匪P抑制劑與創(chuàng)傷液中的匪P接觸但是不釋放至創(chuàng)傷 組織中。在實施例中所述的引入聚合物中以形成創(chuàng)傷敷料僅僅是一個例子，是給予結(jié)合的 匪P抑制劑的非限制方式。 本發(fā)明還在于一種具有匪P抑制劑_單體結(jié)合物結(jié)合其中的敷料、植入物或修補(bǔ) 物。優(yōu)選的結(jié)合物為匪P抑制劑-甲基丙烯酸酯結(jié)合物。 如上所述，匪P抑制劑-單體結(jié)合物可被結(jié)合至除了創(chuàng)傷敷料的一些其他器件上， 例如植入物或修補(bǔ)物。這些器件，與敷料一樣，能夠使得匪P抑制劑與創(chuàng)傷液接觸而不會使 得抑制劑釋放至創(chuàng)傷組織中至任何較大的程度。 本發(fā)明的另一方面為選擇性抑制需要這種療法的患者的創(chuàng)傷液中的匪P而不抑 制創(chuàng)傷組織中的匪P的方法，該方法包括使創(chuàng)傷液接觸敷料組合物中的與聚合物共價結(jié)合 的匪P抑制劑從而選擇性抑制創(chuàng)傷液中的所述匪P而不抑制創(chuàng)傷組織中的所述匪P的步驟。 在一個具體實施方案中，所述匪P抑制劑為二膦酸鹽。
優(yōu)選地，所述匪P抑制劑為阿倫膦酸鹽。 合適的聚合物和將匪P抑制劑直接或通過單體固定于聚合物的方法如前所述。
優(yōu)選地，治療的患者為哺乳動物，例如但不限于人類、家畜、表演動物和寵物。
更優(yōu)選地，所述患者為人類。
優(yōu)選地，在創(chuàng)傷液中受抑制的匪P為匪P-9。 如前所述，創(chuàng)傷的處理應(yīng)該包括使用匪P抑制劑降低創(chuàng)傷液的蛋白水解含量，但 是不希望同時抑制創(chuàng)傷組織中的匪P，因為這些匪P對于正常創(chuàng)傷愈合起重要作用。
在一個優(yōu)選的具體實施方案中，匪P抑制劑作為敷料組合物的一部分遞送。應(yīng)該理解的是將結(jié)合的匪P遞送至創(chuàng)傷液且不使其進(jìn)入創(chuàng)傷組織的任何方法均在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。 可以預(yù)期的是匪P抑制劑也能夠通過聚合物噴霧方式進(jìn)行遞送。在一個特定的具 體實施方案中，可使用聚合物噴霧從而在原位形成包括所述匪P抑制劑的聚合物層，薄膜 或海綿。包含聚合物的使得匪P抑制劑不釋放至創(chuàng)傷組織中的軟膏或乳膏也是在本發(fā)明的 范圍內(nèi)考慮的敷料組合物。 聚合物薄膜的特定優(yōu)點在于慢性創(chuàng)傷經(jīng)常陷入炎癥階段的事實。例如，這能夠通 過束縛于聚合物薄膜的氨基_ 二膦酸鹽得以控制，使得與創(chuàng)傷床接觸的聚合物薄膜的層能 夠控制炎癥。這也能夠最小化由于過度發(fā)炎和免疫應(yīng)答的增量調(diào)節(jié)而導(dǎo)致的生物膜的形 成。 本發(fā)明還在于對動物創(chuàng)傷的治療性處理方法，該方法包括用如前所述的創(chuàng)傷敷料 組合物治療(administering)動物的步驟。 特別適合采用本發(fā)明的敷料組合物治療的慢性創(chuàng)傷為通過遵循階段的有序設(shè)置 和在最急性創(chuàng)傷的正常時線內(nèi)不愈合的任何創(chuàng)傷。大量慢性創(chuàng)傷可歸為靜脈曲張性潰瘍、 糖尿病性潰瘍和壓迫性潰瘍?nèi)悺＿@些慢性創(chuàng)傷花費數(shù)年愈合或從不愈合。
實施例部分描述了阿倫膦酸鹽作為匪P抑制劑的功效。在圖2中，在分析時看 到蛋白酶活性作為在深色背景上的清晰帶，在六個不同患者的慢性創(chuàng)傷液的樣品的道 (lane) 1-6中都能看到該帶。這清楚地顯示了創(chuàng)傷液中的蛋白水解環(huán)境。道7_12代表用阿 倫膦酸鹽溫育后的相同的創(chuàng)傷液樣品?？梢姷那逦鷰У臄?shù)目和強(qiáng)度降低，表明蛋白酶活性 得以極大降低。因此，二膦酸鹽，特別是阿倫膦酸鹽是用于本發(fā)明的創(chuàng)傷敷料中的合適類型 的創(chuàng)傷液匪P抑制劑。認(rèn)為這些采用阿倫膦酸鹽的結(jié)果是特別引人注目的，因為其抑制了 匪P-9，所述MMP-9被發(fā)明人確定為對骨膠原形成起作用的主要蛋白酶。對于創(chuàng)傷液中骨膠 原的降解并不特別有活性的畫P的特定抑制劑明顯不會呈現(xiàn)這樣優(yōu)異的結(jié)果，因此優(yōu)選該 目標(biāo)方法。 本發(fā)明的優(yōu)點在于匪P抑制劑與創(chuàng)傷敷料共價結(jié)合從而使得基本上所有的匪P抑 制劑保持固定。再一次，以這種方式，創(chuàng)傷液中的匪P受到抑制、禁止、鈍化，或者相比于創(chuàng) 傷組織中的那些匪P其活性以某種方式降低至更大的程度。 這不僅阻止了對于正常愈合有利的創(chuàng)傷組織中的活性匪P受抑制，而且減少甚至 消除了 MMP抑制劑的任何潛在副作用。例如，四環(huán)素及其類似物被用作匪P抑制劑，但是它 們表現(xiàn)出大量不合意的副作用，例如胃腸道紊亂和潛在的抗生素抗性問題。
由于其他現(xiàn)有技術(shù)療法考慮使得匪P抑制劑全身可得或至少不阻止其擴(kuò)散至組 織或循環(huán)系統(tǒng)，因此這些副作用是真正的問題。本發(fā)明的創(chuàng)傷敷料使得基本上所有的匪P 抑制劑保持結(jié)合，因此避免了所用匪P抑制劑可能會帶來的任何潛在的副作用的問題。
本發(fā)明的進(jìn)一步的優(yōu)點在于為具有慢性創(chuàng)傷的患者提供一種簡化的治療方案。將 治療性處理引入創(chuàng)傷敷料避免了需要口服、靜脈、局部給藥等。通常可以任何方式涂抹創(chuàng) 傷，因此將治療性分子包括在敷料組合物中是方便和省時的。 本發(fā)明的創(chuàng)傷敷料組合物可提供作為患有慢性創(chuàng)傷的患者的唯一療法或者其可 以與其他現(xiàn)有的療法結(jié)合使用以改進(jìn)創(chuàng)傷的愈合狀態(tài)。施用所述創(chuàng)傷敷料直至創(chuàng)傷已經(jīng)愈 合或者觀察到愈合狀態(tài)至少已改進(jìn)。由于匪P抑制劑并不釋放至創(chuàng)傷組織中，因此不必由
10醫(yī)療保健專業(yè)人員控制其劑量。只要需要就可以使用創(chuàng)傷敷料。
由本發(fā)明的創(chuàng)傷敷料組合物提供了另一優(yōu)點。通常，創(chuàng)傷敷料吸收包含蛋白酶的
創(chuàng)傷液。因此，如果同時通過創(chuàng)傷敷料遞送對蛋白酶敏感的治療劑，例如生長因子、抗微生
物齊U、藥品、抗生素，則存在于敷料中的匪P抑制劑可以鈍化或降低蛋白酶遠(yuǎn)離創(chuàng)傷床的活
性，并阻止或最小化這些療法的破壞作用，減少蛋白水解產(chǎn)物釋放至創(chuàng)傷床中。 提及如下非限制性實施例以使得本發(fā)明易于理解并付諸實際效果。 實施例 采用阿倫膦酸鹽的匪P抑制 由于發(fā)明人已經(jīng)確定匪P-9是涉及降解慢性創(chuàng)傷液中的細(xì)胞外基質(zhì)的主要蛋白 酶，因此測試二膦酸鹽抑制匪P，特別是匪P-9活性的能力。選擇阿倫膦酸鹽(如其鈉鹽) 作為代表性的二膦酸鹽。 用濃度為2mM的慢性創(chuàng)傷液樣品在37t:下溫育阿倫膦酸鈉鹽24小時。然后使用 骨膠原類型1酶譜法確定蛋白酶活性。膠原酶靈敏度可根據(jù)酶譜中深色背景上的清晰帶來 確定，且可通過光密度分析法進(jìn)行定量。 圖2顯示了該分析的結(jié)果。道1-6為六個不同患者的慢性創(chuàng)傷液樣品，每個樣品 加載500ng的總蛋白質(zhì)。道7-12表示在用2mM阿倫膦酸鹽在37。C溫育24小時后相同的慢 性創(chuàng)傷液樣品l-6，每個樣品加載500ng的總蛋白質(zhì)。 清晰可見的是，在用阿倫膦酸鹽溫育后蛋白酶活性大幅下降。這證明了二膦酸鹽， 特別是阿倫膦酸鹽是匪P的有效抑制劑，因此具有中和慢性創(chuàng)傷中存在的過量蛋白水解環(huán) 境并使它們向著愈合狀態(tài)調(diào)整的潛力。
阿倫膦酸鹽結(jié)合物形成和水凝膠弓|入 如圖1所示，其中二膦酸鹽為阿倫膦酸鹽，阿倫膦酸鹽的伯氨基能夠與甲基丙烯 酰氯的酰氯官能團(tuán)反應(yīng)。這提供了結(jié)合物，其呈現(xiàn)阿倫膦酸鹽并具有鏈烯烴官能團(tuán)以使得 引入聚合物中，該聚合物為在圖1中的pHEMA水凝膠聚合物。 為實現(xiàn)該目的，使得阿倫膦酸鈉鹽(300毫克，0. 92毫摩爾)溶解在含4-甲氧基酚 的NaOH水溶液(在7.4毫升1120中，148毫克，3.70毫摩爾)中以抑制聚合。在分步加入 新近蒸餾的甲基丙烯酰氯(120毫克，l. 15毫摩爾)和NaOH(在5.5毫升H20中，lll毫克， 2. 768毫摩爾)之前，在冰鹽浴中冷卻該溶液，并維持pH在11以上。在用HC1酸化至pH7 之前劇烈攪拌反應(yīng)20小時。蒸發(fā)所得產(chǎn)物至干燥，并用氯仿提取以除去任何雜質(zhì)。然后用 DMF沉淀水層以獲得49%產(chǎn)率的阿倫膦酸鹽-甲基丙烯酸酯結(jié)合物。
然后以大約50 %水30% PEG :20% HEMA的比例制備蒸餾的甲基丙烯酸2_羥乙 酯(HEMA)和PEG 20,000的水溶液。然后加入合適濃度的阿倫膦酸鹽/甲基丙烯?；Y(jié)合 物，例如20mM。然后將溶液置于兩個用硅橡膠墊圈分開的玻璃板之間并用氬氣吹掃。
然后采用6°&)源，用Y-細(xì)胞220對模制品進(jìn)行Y輻射以獲得5kGY至10kGy 的總劑量。使用NIR FT-拉曼光譜表征聚合，其表明HEMA單體完全聚合為其聚合物形式 (pHEMA)，由此確保沒有阿倫膦酸鹽能從水凝膠中釋放。通過鑒別1639cm—1處的特征C = C 峰的變化對此進(jìn)行確定。
創(chuàng)傷敷料匪P抑制作用的表征 利用官能骨膠原降解測定法(functional collagen degrading assay)分析包含水凝膠的合成二膦酸鹽抑制慢性創(chuàng)傷液中的MMP的能力。 如上所述，使慢性創(chuàng)傷液的混合樣品在骨膠原類型I酶譜上運行，利用在非還原 條件下在10%總丙烯酰胺凝膠中最終濃度為0. 5毫克/毫升的骨膠原類型I。在Laemmli 條件下，在4t:進(jìn)行電泳。然后在2. 5% Triton X-100中清洗凝膠30分鐘，接著進(jìn)一步清洗 60分鐘，然后在pH7. 6的50mM Tris-HCl， CaCl2(10mM)和NaCl (50mM)中在37"C下溫育24 小時。將阿倫膦酸鹽官能化水凝膠(根據(jù)如上方法制得)切成小片，并包括在溫育緩沖液 中，然后在37t:下溫育24小時。使用兩個濃度(2mM和20mM)的單體溶液中阿倫膦酸鹽_甲 基丙烯酸酯的當(dāng)量二膦酸鹽部分以制備兩個獨立的水凝膠。也對2慮的阿倫膦酸鹽-甲基 丙烯酸酯結(jié)合物進(jìn)行酶譜分析。 當(dāng)慢性創(chuàng)傷液中的蛋白酶在37°C /24小時溫育步驟中為活性時，將它們固定在基 質(zhì)凝膠中，然后暴露于抑制劑。在溫育后，對凝膠適當(dāng)染色，蛋白酶活性可視化為清晰(未 染色)帶。 圖3顯示阿倫膦酸鹽_甲基丙烯酸酯結(jié)合物在生理溫度下能夠抑制匪P超過24 小時。圖3中的道l-6為六個不同患者的慢性創(chuàng)傷液樣品(500ng蛋白質(zhì))，與圖2中的樣 品相同。道7-12表示在用如圖1所示的2mM阿倫膦酸鹽-甲基丙烯酸酯結(jié)合物溫育之后 的相同樣品。抑制活性與單獨的阿倫膦酸鹽相比處在略微降低的水平。
圖4為相比于未處理對照樣，用阿倫膦酸鹽和阿倫膦酸鹽_甲基丙烯酸鹽結(jié)合物 進(jìn)行抑制而獲得的蛋白酶活性的相對減少的圖示，因此表示了在圖2和3中所示的結(jié)果。使 用光密度法定量化通過酶譜法顯示的蛋白水解活性的降低，并將其圖示于圖4。其中顯示了 阿倫膦酸鹽-甲基丙烯酸酯結(jié)合物(標(biāo)記為官能化的A2mM)和阿倫膦酸鹽自身(標(biāo)記為A 2mM)與未處理的對照樣相比，骨膠原降解活性的匪P特異性抑制。如Tukey測試所確定的 統(tǒng)計顯著性是相對于未處理的樣品，并顯示為#(P < 0. 01)。 圖4表明，當(dāng)用2mM的阿倫膦酸鹽處理時，類型I骨膠原降解為在未處理對照樣中 所見的10%或更少。阿倫膦酸鹽-甲基丙烯酸酯結(jié)合物為在對照樣中所見的30% -40%， 因此表明了骨膠原降解的非常顯著水平的抑制。 包含阿倫膦酸鹽-甲基丙烯酸酯結(jié)合物的水凝膠也表現(xiàn)出良好水平的匪P抑制。 與非水凝膠處理的對照樣相比，包含20mM阿倫膦酸鹽_甲基丙烯酸酯的水凝膠顯示出能夠 顯著降低骨膠原類型I降解的能力。 圖5顯示了在用引入共價結(jié)合的阿倫膦酸鹽的水凝膠聚合物溫育前和溫育后慢 性創(chuàng)傷液樣品的骨膠原類型1酶譜法分析的結(jié)果。生成三個不同的水凝膠樣品并將它們用 在該分析中。所有的水凝膠如上所述使用5. 0克H20， 2. 0克HEMA和3. 0克PEG 20， 000加 以合成。第一個樣品(在圖6中標(biāo)記為"G")僅有不含二膦酸鹽的這些組分，因此用作水凝 膠對照樣。第二個(在圖6中標(biāo)記為"GA1X")水凝膠樣品進(jìn)一步包括7.68毫克阿倫膦酸 鹽-甲基丙烯酸酯結(jié)合物，第三個樣品(在圖6中標(biāo)記為"GA10X")包含76.80毫克的阿倫 膦酸鹽-甲基丙烯酸酯結(jié)合物。 在圖5中，道1為不含任何抑制劑的混合的慢些創(chuàng)傷液樣品，而道2-4分別顯示了 含有水凝膠G，GA1X和GA10X的相同的創(chuàng)傷液樣品，它們被切成小片，并在37t:下溫育24小 時。盡管對照樣水凝膠和2慮阿倫膦酸鹽-甲基丙烯酸酯結(jié)合物均降低了蛋白水解活性， 但是大部分清晰帶的消失清楚地表明20mM結(jié)合物(GA10X)為最有效的樣品。
圖6表示了在圖5所示的實驗中所得蛋白酶活性的相對降低。圖6的產(chǎn)生方式如 對圖4的所述。 圖6表明不含阿倫膦酸鹽(樣品"G")的水凝膠樣品具有某種程度的抑制匪P的 能力。這是在本發(fā)明的敷料組合物中使用這種類型的聚合物的又一優(yōu)點。雖然不愿受限于 任何特定的理論，但是本發(fā)明人假定這可歸因于存在于HEMA單體中的三個氧原子，其可用 于與陽離子的螯合作用，這是匪P的穩(wěn)定性所需的。 圖6進(jìn)一步顯示了 2mM(GAlX)水凝膠-結(jié)合物樣品表現(xiàn)出抑制活性，但是20mM樣 品(GA10X)顯示了較高水平的活性，并有效地證明了在慢性創(chuàng)傷的治療中束縛于水凝膠作 為創(chuàng)傷敷料組合物一部分的二膦酸鹽的效力。 因此，可以成功地使用本發(fā)明的包括與聚合物共價結(jié)合的二膦酸鹽的敷料組合物 以抑制創(chuàng)傷液中的匪P。 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，本發(fā)明并不限于在文中詳細(xì)描述的具體實施方
案，仍可以預(yù)期很多符合本發(fā)明的較寬精神和范圍的其他具體實施方案。 在該說明書中提及的所有計算機(jī)程序、算法、專利和科學(xué)文獻(xiàn)均全文引入本文中
作為參考。
1權(quán)利要求
一種敷料組合物，其包括與聚合物共價結(jié)合的二膦酸鹽和/或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，當(dāng)敷料與創(chuàng)傷接觸時，基本上所有的二膦酸鹽留在敷料中而不能進(jìn)入創(chuàng)傷組織中。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的敷料組合物，其中，所述二膦酸鹽為氨基_ 二膦酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的敷料組合物，其中所述氨基_ 二膦酸鹽選自阿倫膦酸鹽、氨羥 二磷酸二鈉、奈立膦酸鈉或伊卡膦酸鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的敷料組合物，其中，所述氨基_ 二膦酸鹽為阿倫膦酸鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的敷料組合物，其中，所述聚合物為水凝膠聚合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的敷料組合物，其中所述水凝膠聚合物包括丙烯酸的羥烷基酯 或甲基丙烯酸的羥烷基酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的敷料組合物，其中，所述丙烯酸的羥烷基酯或甲基丙烯酸的 羥烷基酯為聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的敷料組合物，其中所述水凝膠聚合物進(jìn)一步包括聚(乙二 醇)。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的敷料組合物，其中所述二膦酸鹽與共價結(jié)合至聚 合物的單體共價結(jié)合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的敷料組合物，其中所述單體選自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、 乙烯砜或官能化的聚(乙二醇)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的敷料組合物，其中所選單體具有選自如下的官能團(tuán)羧酸、 酰鹵、醛、酮、環(huán)氧化基團(tuán)、磺?；蜱晁醽啺?。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的敷料組合物，其中，所述單體為甲基丙烯酰氯。
13. —種選擇性抑制需要治療的患者的創(chuàng)傷液中的基質(zhì)金屬蛋白酶(匪P)而不抑制創(chuàng) 傷組織中的匪P的方法，該方法包括使創(chuàng)傷液與敷料組合物中與聚合物共價結(jié)合的匪P抑 制劑接觸從而選擇性抑制創(chuàng)傷液中的所述匪P而不抑制創(chuàng)傷組織中的所述匪P的步驟。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述匪P抑制劑為二膦酸鹽和/或其衍生物或 其藥學(xué)上可接受的鹽。
15. 根據(jù)權(quán)利要求2至權(quán)利要求12中任一項所述的權(quán)利要求14的方法。
16. 根據(jù)權(quán)利要求13至權(quán)利要求15中任一項所述的方法，其中在創(chuàng)傷液中被抑制的所 述匪P為匪P-9。
17. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述患者為哺乳動物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述哺乳動物為人類。
19. 一種制備敷料組合物的方法，該方法包括使得二膦酸鹽與聚合物共價結(jié)合以制備 所述敷料組合物的步驟。
20. 根據(jù)權(quán)利要求2至權(quán)利要求12中任一項所述的權(quán)利要求19的方法。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述二膦酸鹽通過輻射與引入聚合物中的單 體共價結(jié)合。
全文摘要
本發(fā)明提供一種敷料組合物，其包括與聚合物共價結(jié)合的二膦酸鹽基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，其中，當(dāng)敷料與創(chuàng)傷接觸時，基本上所有的二膦酸鹽留在敷料中而不能進(jìn)入創(chuàng)傷組織中。本發(fā)明還提供一種創(chuàng)傷的治療方法，該方法包括使得包含共價結(jié)合的MMP抑制劑的敷料組合物與創(chuàng)傷液接觸以選擇性地抑制創(chuàng)傷液中的一種或多種MMP而不抑制創(chuàng)傷組織中的那些MMP。
文檔編號A61L15/44GK101754775SQ200880019336
公開日2010年6月23日 申請日期2008年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日
發(fā)明者E·A·雷蒙特, T·達(dá)加維爾, Z·厄普頓 申請人:昆士蘭技術(shù)大學(xué)