專利名稱：：堅固的快速崩解片劑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供一種快速崩解的低脆碎度片劑制劑。該片劑制劑包括乙基纖維素粘合劑，其與典型的崩解劑和其它普通的片劑助劑如填充劑、片劑潤滑劑和助流劑共同配制。經(jīng)試驗，由該制劑生產(chǎn)的片劑具有約5%或更低的脆碎度并能夠在少于約60秒的時間內(nèi)崩解。
背景技術(shù)：
：目的在于在口腔內(nèi)快速崩解并遞送活性成分的快速崩解或速溶片劑或口服劑型作為用于給藥保健食品和藥物活性成分的運載體正日益得到重視，尤其是在兒童和老年人群中。一般希望這種片劑具有極短的口腔停留時間。因此使用標(biāo)準(zhǔn)的USP片劑崩解試驗進(jìn)行試驗時，這種片劑應(yīng)該在少于60秒的時間內(nèi)崩解，更理想的是在30秒內(nèi)崩解。另外，該片劑不應(yīng)產(chǎn)生不良口感，在被咀嚼時不應(yīng)過于堅硬，也不應(yīng)產(chǎn)生不良味道。從生產(chǎn)角度來看，希望該片劑制劑可以產(chǎn)生具有低脆碎度的機械上堅固的片劑并且可被直接壓縮，從而避免耗費時間的共處理(coprocess)例如粒化步驟、噴霧干燥和冷凍干燥。合理的脆碎度可以定義為在標(biāo)準(zhǔn)脆碎度測定器中磨損時重量損失小于1%，理想的是小于0.5%。通?；钚猿煞趾涂扇苄云瑒┨畛鋭┯绕涫翘谴?多元醇)相組合，這是因為其中很多不但是可溶可壓縮的，而且能提供良好的口感，還能夠提供一些不產(chǎn)生熱量的增甜作用。常用的多元醇包括甘露醇、木糖醇、山梨醇和乳糖醇(lactiol)。其它的可溶性片劑填充劑包括可溶性糖和淀粉衍生物如蔗糖、乳糖、葡萄糖(dextrose)、麥芽糊精、異麥芽酮糖醇和聚葡萄糖(polydextrose)。通常，將可溶性填充劑如糖醇進(jìn)一步與高含量(5重量％或更高)的親水性的高膨脹性的崩解劑例如交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲纖維素鈉)、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(淀粉乙醇酸鈉)或低取代羥丙基纖維素組合。然而，當(dāng)使用這種制劑來制造可直接壓縮片劑時，難以同時使崩解時間、脆碎度和吸濕性最小化，舉例來說，崩解劑類一般不容易壓縮、具有低的片劑粘合性能且極易吸濕。通過增加崩解劑的量來縮短崩解時間，所得片劑具有增加的吸濕性和較低的可壓縮性，并具有增加的脆碎度。而且，在直接壓縮和不使用添加劑如粘合劑的情況下，上述合適的片劑填充劑中的大多數(shù)往往產(chǎn)生僅邊緣堅固的片劑。添加普通的水溶性片劑粘合劑例如羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)或聚維酮(PVP)往往是無效的，或者由于該粘合劑使粘度增加，產(chǎn)生凝膠，和阻礙濕片劑的崩解從而導(dǎo)致較長的崩解時間。綜上所述，以上制劑的共同的缺點是由于所用物質(zhì)的性質(zhì)，因此與傳統(tǒng)的直接壓縮立即釋放片劑相比，這些制劑往往易于吸濕而且相對而言難以被壓縮，由此導(dǎo)致穩(wěn)定性問題、高脆碎度和相對差的機械處理性質(zhì)。由于許多藥物難以被直接壓縮，因此隨著藥物在片劑中的比例增加，片劑的性能變差。因此在大量處理和包裝快速崩解片劑的過程中需要特別注意，以保護(hù)這些片劑免受過度的大氣濕度和過度的機械力影響?，F(xiàn)已開發(fā)出了若干制劑策略。在國際專利申請WO2006058250Al中公開了包含兩種糖醇的組合的快速崩解的口服片劑制劑，其中將其共處理以產(chǎn)生非絲狀的顆粒。該混合物由第三種追加的糖醇、崩解劑和其它組分如助流劑組成。該制劑產(chǎn)生具有低脆碎度的快速崩解片劑。美國專利第6,284,272號中教導(dǎo)了在與唾液接觸時能導(dǎo)致片劑快速分解的泡騰劑的應(yīng)用。然而，泡騰劑一般是酸和堿的組合，其使許多活性成分不穩(wěn)定。美國專利第5,631,023號教導(dǎo)了由活性物質(zhì)和賦型劑的凍干混合物制備的快速崩解片劑。通過將片劑制劑冷凍干燥使得所述制劑呈無定形狀且多孔，因此極易溶于水。然而，冷凍干燥是特殊且耗時的過程，生成的片劑極易吸濕，使得在生產(chǎn)和包裝時要額外注意控制濕度。美國專利申請第20030138369A1號公開了具有低顆粒長寬比和高油或水吸收特性的等級的偏硅酸鈣。根據(jù)制造文獻(xiàn)，當(dāng)以高至30%的水平用于速溶制劑中時，這些偏硅酸鈣產(chǎn)品與其他已知的崩解劑一起起助劑作用。然而，添加偏硅酸鈣可能會使片劑的強度和成形性受損。如美國專利申請第20050244343A1號的實施例6中所述，當(dāng)偏硅酸鈣與磷酸二鈣組合時發(fā)現(xiàn)類似的作用。還應(yīng)注意的是總體上硅酸鈣的特征在于具有堿性的表面pH值，這可能會不利于對堿性不穩(wěn)定的藥物的穩(wěn)定性。同樣也已經(jīng)公開了其它無機添加劑如二氧化鈦、二氧化硅或碳酸鈣與崩解劑和糖醇的組合的類似的應(yīng)用，例如在國際專利申請WO2005110376A3中。美國專利第5747068號教導(dǎo)了用于易溶片劑的物質(zhì)，包括用于速溶片劑的專門改性淀粉。在文獻(xiàn)中還能找到大量用于具體藥物的快速崩解的制劑。例如美國專利第5747068號還公開了包含氟西汀和不同崩解劑和溶解填充劑的分散片劑。美國專利第6592901號教導(dǎo)了包含乙基纖維素的藥物劑型組合物，該乙基纖維素具有49.6。/。的乙氧基含量下限和低于53cps的粘度。該藥物劑型高度可壓縮且可壓緊，能夠形成具有良好的緩釋作用的較硬的片劑或者小丸劑。仍需要快速崩解的機械上堅固且脆碎度低的片劑制劑，以在口腔內(nèi)快速且有效地遞送活性成分。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及乙基纖維素在快速崩解片劑中以約1-20重量％的水平作為不溶于水的惰性片劑粘合劑的應(yīng)用。乙基纖維素的藥物緩釋特性及其在非崩解的疏水性基質(zhì)片劑中的應(yīng)用是公知的。然而，本發(fā)明涉及乙基纖維素在通常被認(rèn)為需要快速崩解且在水中具有高的溶解度的劑型中的應(yīng)用，這是出人意料的，特別是在粘合劑的應(yīng)用水平相對較高時(例如片劑制劑的15重量％)。更具體地，本發(fā)明涉及快速崩解的低脆碎度的片劑制劑，該制劑包含約1-20重量％的乙基纖維素粘合劑和約2-15重量％的崩解劑。此乙基纖維素粘合劑的乙氧基含量為44°/。-54.9%，它在80:20的甲苯乙醇的混合溶劑中的5%溶液的粘度為約3-200cps。所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、淀粉乙醇酸鈉、低取代羥丙基纖維素和瓜爾膠。本發(fā)明還涉及制備快速崩解的低脆碎度片劑的方法。該方法包括獲得乙基纖維素粘合劑、崩解劑、和任選的填充劑及助流劑并將其混合以制備混合物。將此混合物共處理，將經(jīng)共處理的混合物壓縮從而形成所述快速崩解的低脆碎度片劑。所述共處理可以通過混合物的共磨、碾壓、或者濕法團(tuán)聚完成。可以在壓縮成片劑形式前添加潤滑劑。本發(fā)明的快速崩解的低脆碎度片劑還可以與至少一種活性藥物成分組合。具體實施例方式已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，乙基纖維素是不溶于水的疏水性纖維素醚，其一般在隔離膜包衣(barrierfilmcoating)或疏水性非崩解基質(zhì)片劑中用作藥物緩釋劑，可以在快速崩解片劑制劑中起增效的片劑粘合劑的作用。不吸濕的、無活性的乙基纖維素片劑粘合劑易與其他的制劑組分一起干式混合或共處理(例如通過共磨或者通過應(yīng)用團(tuán)聚技術(shù)包括但不限于碾壓和濕式?；?以提供以下特性的組合快速崩解(少于60秒，常常少于20秒)，相對惰性，pH接近中性，容易利用傳統(tǒng)的直接壓縮片劑技術(shù)制造，和由低片劑脆碎度(低于1重量％，常常低于0.5重量％)定義的高的片劑堅固度。本發(fā)明還提供了在壓成片劑之前具有低吸濕性的片劑制劑且片劑盡管在水中快速分散卻同樣具有極低的吸濕性。在50%相對濕度和25°C條件下，典型的濕氣吸收量低于2%(基于干重)。乙基纖維素(EC)是具有多種用途的纖維素醚。美國專利第6592901號中描述了優(yōu)選的EC，該專利通過引用全文并入本文。下述等級的EC可購自HerculesIncorporated。__<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>K、N和T型EC可以用于食品及食品接觸物(contact)應(yīng)用中。更具體地，K和T型用于食品和食品接觸物如與食品接觸的紙或紙板。N型在藥物應(yīng)用中用作粘合劑或者包衣。X型用在墨水和其他工業(yè)應(yīng)用中。雖然任何等級的EC都可以用在本發(fā)明中，但是最佳的直接壓縮等級如高乙氧基、低粘度EC(TIOPharm級EC，可購自HerculesIncorporated的業(yè)務(wù)部門AquakmDivision)是特別優(yōu)選的。該型的EC同時具有高的可壓縮性和良好的粉末流動特性。盡管可能不如T10Pharm級EC有效，但具有較低乙氧基含量和較低或較高的粘度的可商購的乙基纖維素等級(如N7、N10、N14、N22、N50和N100醫(yī)用級EC，它們都可購自HerculesIncorporated的業(yè)務(wù)部門AqualonDivision)也可以用在本發(fā)明的片劑制劑中。如何制備EC是本領(lǐng)域中公知的。一般使用化學(xué)級棉絨或木漿制備EC?；瘜W(xué)反應(yīng)的順序與纖維素甲基化的順序類似。在商業(yè)實踐中，采用濃度為50%或更高的氫氧化鈉來制備堿性纖維素。反應(yīng)過程中，分階段添加固體氫氧化鈉以減少副反應(yīng)。在90-I5(TC和828-965kPa(120-140psi)條件下，在鍍鎳反應(yīng)器中將氯乙烷加入到堿性纖維素中，持續(xù)6-12小時?？梢允褂孟♂寗├绫交蚣妆?。在反應(yīng)最后，將揮發(fā)物如氯乙烷、乙醚、乙醇和稀釋劑回收并再利用。溶液中的乙基纖維素以顆粒的形式沉淀，進(jìn)一步回收載體溶劑。最后用水洗滌?？刂平饘傩噪s質(zhì)對于獲得存儲穩(wěn)定性是非常重要的。還可以添加抗氧化劑來抑制粘度損失。盡管任意等級的EC均可以用在本發(fā)明中，但本發(fā)明優(yōu)選的EC具有較高的乙氧基含量(大于49.6。/。)同時具有低粘度(小于53cps)，且平均粒徑大于50微米。本發(fā)明中優(yōu)選使用的EC的乙氧基含量的下限是49.6%，優(yōu)選49.8%，更優(yōu)選50.0%。EC的乙氧基含量的上限是54.88%，優(yōu)選53.0%，更優(yōu)選52.0c/o。EC的粘度低于53.0cps，優(yōu)選低于25cps，更優(yōu)選低于約17cps，其下限是約3cps。EC粘合劑可以與典型的崩解劑和其他普通的片劑助劑如填充劑和片劑潤滑劑和助流劑一起配制。典型的崩解劑包括并可以選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、淀粉乙醇酸鈉、低取代的羥丙基纖維素和瓜爾膠。低取代的羥丙基纖維素可以定義為羥丙基含量為5.0-16.0重量％且表觀平均聚合度為350-700。美國專利第6380381號中公開了低取代的羥丙基纖維素，該專利通過引用并入本文。適合的填充劑包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖醇、麥芽糊精、異麥芽糖醇、聚葡萄糖、淀粉和微晶纖維素。潤滑劑和助流劑包括硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、氨基酸類、富馬酸十八烷酯、滑石和膠體二氧化硅。通常用量少但是對于感官增強很重要的其他添加劑包括甜味劑、香料、掩味劑(tastemaskingagent)和色素。甜味劑包括三氯半乳蔗糖、糖精鈉、安賽蜜和阿司帕坦。香料和掩味劑的實例包括薄荷油、柑桔和香草提取物、和氨基酸衍生物如谷氨酸基衍生物。上述并不是可能的感官增強助劑的全部列表。EC的適當(dāng)用量是1-20%，更優(yōu)選3-18%，最優(yōu)選5-15%。崩解劑的適當(dāng)用量是2-15%，更優(yōu)選3-12%，最優(yōu)選5-10%。潤滑劑的適當(dāng)用量是0.1-2.5°/。，更優(yōu)選0.25-2.0%，最優(yōu)選0.5-1.5%。雖然任何等級的EC都可以用在本發(fā)明中，但最佳的直接壓縮等級的EC如高乙氧基、低粘度EC(TIOPharm級EC,可購自HerculesIncorporated的業(yè)務(wù)部門AqualonDivision)是特別優(yōu)選的。該型EC同時具有高的可壓縮性和良好的粉末流動特性。盡管可能不如T10pharm級EC有效，但具有較低乙氧基含量和較低或較高的粘度的其他可商購的EC等級(如N7、N10、N14、N22、N50和N100醫(yī)用級EC，它們都可購自HerculesIncorporated的業(yè)務(wù)部門AqualonDivision)也可以用在本發(fā)明的片劑制劑中。本發(fā)明的快速崩解的低脆碎度的片劑制劑還可以與活性藥物成分或藥物組合以制備適合壓片或造粒的制劑。在單一的劑型中可以將一種或更多種活性藥物成分組合，這取決于組合的活性成分的化學(xué)相容性和各活性成分獲得期望的自所述劑型中釋放的釋放速率的能力。熟練的醫(yī)生可以容易地確定每單位劑量中的藥品的有效量。代表性的活性藥物組分類型包括抗酸劑、抗炎物質(zhì)、抗感染藥、精神藥物、抗躁狂藥、抗帕金森藥物、抗阿爾茨海默病藥物、抗帕金森藥物、抗阿爾茨海默病藥物、興奮劑、抗組胺藥、輕瀉藥、減充血劑、營養(yǎng)補充劑、胃腸鎮(zhèn)靜藥、止瀉藥、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、血管收縮劑和偏頭痛的治療藥、抗凝血和抗血栓藥物、止痛藥、解熱劑、催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、止吐藥、止惡心藥、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉藥物，升糖藥和降糖藥、甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿劑、止痙攣藥、子宮松弛劑、礦物質(zhì)和營養(yǎng)添加劑、減肥藥物、合成代謝藥物、紅細(xì)胞生成的藥物、平喘藥、祛痰藥、止咳藥、粘液溶解藥、抗尿酸血癥藥物(antiuricemicdrugs)、局部鎮(zhèn)痛劑、局部麻醉劑、多肽藥物、抗HIV藥物、抗糖尿病藥物、化療藥及抗腫瘤藥物。具體的活性藥物成分的實例包括氫氧化鋁、潑尼松龍、地塞米松、阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、二硝酸異山梨酯、煙酸、四環(huán)素、氨芐西林、右溴苯那敏、氯苯那敏、沙丁胺醇偽麻黃堿、氯雷他定、茶堿，抗壞血酸、維生素E、維生素B6、滅吐靈、氫氧化鎂、維拉帕米、鹽酸普魯卡因胺、普萘洛爾、卡托普利、麥角胺、氟西泮、地西泮、碳酸鋰、胰島素、呋塞米、氫氯噻嗪、愈創(chuàng)甘油醚、右美沙芬、苯佐卡因、昂丹司瓊、西替利嗪、茶苯海明、苯海拉明、維生素B12、法莫替丁、雷尼替丁、奧美拉唑(omerpazole)、雷貝拉唑、艾美拉唑、西地那非、他達(dá)拉非、阿托伐他汀、辛伐他汀、纈沙坦、氯沙坦(Iorsartan)、多奈哌齊、加蘭他敏、利斯的明、卡比多巴、左旋多巴、舍曲林(sertaline)、普拉克索和羅匹尼羅。應(yīng)理解的是與本發(fā)明中的EC在物理上和化學(xué)上相容的任何活性藥物組分和其它劑型成分均可用于本發(fā)明。在下面提到的實施例中，發(fā)現(xiàn)占總制劑的5重量。/。的交聯(lián)CMC是非常有效的，可產(chǎn)生快速崩解和低的脆碎度。然而，根據(jù)制劑的要求如藥物溶解度、裝載量和期望的崩解時間，預(yù)期崩解劑的含量可以在制劑的2-15重量％的范圍內(nèi)變化。然而，本發(fā)明的一個區(qū)別性的優(yōu)點是即使該制劑包含25%的疏水性藥物茶苯海明，片劑依然在約15秒內(nèi)崩解，而僅需要5重量％的崩解劑——少量的崩解劑與非吸濕性的EC的組合由此降低了整個制劑的吸濕性。類似地，發(fā)現(xiàn)5-10重量％的T10EC在降低片劑脆碎度和保持低的崩解時間方面是非常有效的。然而，應(yīng)理解的是，根據(jù)制劑特性，特別是可壓實性和機械性質(zhì)以及藥物劑量，EC粘合劑的含量可在總制劑的1-20重量％范圍內(nèi)變化。下面的實施例將用于說明本發(fā)明，除非特別注明，否則份數(shù)和百分?jǐn)?shù)都是重量份數(shù)和重量百分比。實施例測定性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)方法乙氧基含量與ASTM04794—致，利用Zeisel(密封)管方法，通過使EC和氫碘酸反應(yīng)，纖維素鏈上的每摩爾乙氧基取代基釋放一摩爾的碘乙烷從而測定乙氧基含量。隨后用鄰二甲苯提取碘乙烷，通過以甲苯作為內(nèi)標(biāo)的氣相色譜定量。下面列舉了用于該試驗的典型的一套裝置、試劑和步驟。裝置1.氣相色譜儀，Perkin-Elmer900，或配有熱導(dǎo)檢測器、圖表記錄儀和積分儀的同等物。2.色譜柱為填充有10°/。SP-2100on100/120Supelcoport的6'xl/8"的不銹鋼柱，Supelco，Inc.，Bellefonte,Pa.在收到后，將該柱在200。C下適應(yīng)(condition)過夜。3.反應(yīng)瓶，5ml，配有mininert閥(PierceChemicalCo.，#13223和#10135)。4.Silli-Therm加熱模塊，IIOV，19791，PierceChemicalCo.，Rockford，III。5.Reacti-Bar21(6)19785，PierceChemicalCo.，Rockford，III。6.蓋，不銹鋼，用來覆蓋Silli-Therm加熱模塊上的六(6)個Reacti-Bar21單元。7.分配器0-5ml，LabindustriesRepipet，或同等物。注射器100^1,Hamilton710N或同等物。8.注射器，Hamilton,可調(diào)節(jié)設(shè)置用于遞送l.Opl的注射劑。9.微吸量管，經(jīng)調(diào)節(jié)用于遞送2.0ml(Lancer產(chǎn)品弁8885-890007)。10.天平O.OOOlg精度；0.0002g精確度。試劑1碘乙烷，試劑純2甲苯，試劑純3鄰二甲苯，試劑純4氫碘酸，57%水溶液氣相色譜儀和積分儀參數(shù)烘箱130。C注射口200。C檢測器電流175mA流速氦30ml/min檢測器溫度250。C衰減3記錄速度1.0峰寬0.04閥值4積分儀參數(shù)用于HewlettPackard3390A型報告積分儀。步驟1.在烘箱中在105'C下干燥約0.5g樣品。2.設(shè)定加熱模塊溫度為150°C。3.將0.05-0.08克冷卻的樣品加入配衡的5ml的反應(yīng)瓶,記錄重量到接近0.0001克，重復(fù)兩次或三次。4.用移液管加2ml的氫碘酸，蓋上樣品。5.用repipet分配器或相同物加入2ml內(nèi)標(biāo)溶液。6.立即用mininert閥帽蓋上樣品瓶，搖動樣品瓶。用溫度計在180+/-5°C下監(jiān)測模塊溫度。147.將瓶置入模塊中，替換金屬蓋，加熱時使樣品保持在安全防護(hù)物后。8.將模塊溫度在150+A5'C下保持2小時。9.除去瓶，將其冷卻到室溫。10.劇烈搖晃每個樣品，靜置約20分鐘。11.在氣相色譜儀中對每個樣品的10^1上層溶劑層進(jìn)行色譜分析。粘度通過在甲苯乙醇(80:20)混合溶劑中制備5。/。的EC溶液來測定粘度。使用Hercules水平毛細(xì)管粘度計(按照ASTMD914-00，33.1)測量溶液的粘度。裝置，試劑和步驟列舉如下。裝置1.天平，O.lg精確度。2.滴定管(任選的)，能夠轉(zhuǎn)移U1.8ml。3.浴，保持25。C恒溫。4.8oz.，廣口，帶蓋螺旋蓋瓶。5.塞璐玢或其他合適的瓶帽內(nèi)襯。6.粘度計，Hercules水平毛細(xì)管粘度計——經(jīng)校準(zhǔn)以得到粘度厘泊讀數(shù)。7.溫度計，在o.rc細(xì)分標(biāo)記。8.振蕩器試劑1.乙醇SDA28-3級2.甲苯滿足ASTMD362標(biāo)準(zhǔn)3.甲苯醇溶劑重量比80:20步驟1.測定所用80:20溶劑的溫度。如果使用111.8ml滴定管測定，溶劑的溫度必須控制在20-30'C之間。2.稱量5.0克樣品，精確到0.1克。3.從滴定管量取111.8ml80:20溶劑(相當(dāng)于95.0g溶劑)到8-oz.瓶中。將樣品加入溶劑中，盡可能使樣品分散并避免結(jié)塊。用一片塞璐玢蓋住瓶頸，使用螺旋瓶蓋。4.將樣品放置在振蕩器上進(jìn)行震蕩直到完全溶解。5.將瓶子置于25'C浴中保持30分鐘，溶液中沒有氣泡。6.將粘度計放置在抬起的位置(垂直于水槽)，加水至刻度線。確定樣品中無空氣殘留，將手指放置在毛細(xì)管端部上方。釋放支撐物，小心降低粘度計至水平面(在將手指置于毛細(xì)管端部上方并降低至水平面之前必須使液體處于平衡。)7.松開手指，測量液體在毛細(xì)管中從第一刻度線至第二刻度線的流動時間，記錄為時間t。8.用下列公式計算粘度N=td/D，其中N-粘度，厘泊；tHf品流動時間；d-樣品溶液在25。C的密度(0.86);D:用于粘度計校正的油的密度。通過將20片精確稱量的樣品放置在標(biāo)準(zhǔn)的Roche-型脆碎度測定器的轉(zhuǎn)筒中，并將轉(zhuǎn)筒旋轉(zhuǎn)250轉(zhuǎn)。隨后，以脆碎度測定器中旋轉(zhuǎn)后的脫塵片劑相對于旋轉(zhuǎn)前的同一片劑的重量損失來計算脆碎度％。通過將6片片劑置于無圓盤嵌入物的標(biāo)準(zhǔn)的USP崩解儀中而測定崩解時間。隨后在pH值為6.8的磷酸鹽緩沖溶液(如USP中所定義)中浸漬這些片劑，往復(fù)運動，小心觀察并計時。當(dāng)無可辨別的片劑芯殘留并且崩解片的所有碎片已經(jīng)通過崩解室的篩孔落下時，將此時間記錄為崩解時間。試驗溶液的溫度為37+ArC。片劑制劑和制備在所有的實施例中，除了硬脂酸鎂和硬脂酸外，各種制劑成分首先在Patterson-KellyV型攪拌機中干攪拌15分鐘。然后，通過20目的篩將硬脂酸鎂和硬脂酸添加到混合物中，隨后將全部混合物繼續(xù)攪拌3分鐘。除指明使用更大的工具外，隨后以37rpm的轉(zhuǎn)速在配有1/4"標(biāo)準(zhǔn)凹面工具的儀表化的ManestyBeta壓縮機上直接壓縮片劑。除指明不同重量外，將目標(biāo)重量設(shè)定為100mg。使用5kN和約8kN的壓縮力壓縮片劑，例如使用1/4"標(biāo)準(zhǔn)凹面工具。對于更大的工具使用15、20和25kN的壓縮力。使用KeyPharmatestHT500S硬度測試儀，通過直接壓縮片劑來測定片劑的破碎強度。比較例1制備一批500克不含EC的干混粉末，隨后將其壓成100mg片齊'J，作為對照制劑重量份數(shù)茶苯海明25顆粒狀甘露醇69.25交聯(lián)羧甲纖維素鈉5硬脂酸0.5硬脂酸鎂0.25表l.例1中的對照制劑得到的破碎強度、脆碎度和崩解時間。使用旋轉(zhuǎn)式壓片機在5kN和8kN的壓縮力下制備片劑。組<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>'在脆碎度試驗中頂裂(分層)的片劑甘露醇和交聯(lián)羧甲纖維素的組合能夠使包含25%的低溶藥物茶苯海明的片劑相對快速地崩解。然而，片劑脆碎度高，高達(dá)9%重量損失，這是不可接受的。比較例2如上所述，制備一批500克干混粉末，然而，加入可購自HerculesIncorporated的業(yè)務(wù)部門AqualonDivision的低粘度水溶性粘合劑KlucelEXFPharm羥丙基纖維素，并壓成100mg片劑重量份數(shù)茶苯海明25羥丙基纖維素15顆粒狀甘露醇54.25交聯(lián)羧甲纖維素5硬脂酸0.5硬脂酸鎂0.25表2.例2中的對照制劑得到的破碎強度、脆碎度和崩解時間。使用旋轉(zhuǎn)式壓片機在5kN和8kN的壓縮力下制備片劑。表2特性5kN壓縮力8kN壓縮力破碎強度(kP)3.244.72脆碎度(％)0.160崩解時間(secs.)185200加入羥丙基纖維素在降低脆碎度和增強片劑強度方面非常有效，但是得到的崩解時間超過180秒。實施例1如比較例2所述制備一批500克干混粉末，然而，在組合物中用可購自HerculesIncorporated的業(yè)務(wù)部門AqualonDivision的水不溶性TIOPharmEC替代羥丙基纖維素，壓成100mg片劑重量份數(shù)茶苯海明25T10PharmEC15顆粒狀甘露醇54.25交聯(lián)羧甲纖維素5硬脂酸0.5硬脂酸鎂0.25表3.實施例1中的對照制劑得到的破碎強度、脆碎度和崩解時間。使用旋轉(zhuǎn)式壓片機在5kN和8kN的壓縮力下制備片劑。特性5kN壓縮力8kN壓縮力破碎強度(kP)2.13.3脆碎度(％)0.3%5%崩解時間(secs.)1522與對照相比，用TIOPharmEC替代羥丙基纖維素在保持低脆碎度和改善片劑強度非常有效，且在保持少于30秒的快速崩解時間方面非常有效。實施例2如上述實施例1所述制備一批500克干混粉末，然而，用僅10%的TIOPharmEC替代15%的水不溶性TIOPharmEC，壓成100mg片劑重量份數(shù)茶苯海明25T10PharmEC10顆粒狀甘露醇59.25交聯(lián)羧甲纖維素5硬脂酸0.5硬脂酸鎂0.2519表4.實施例2中對照制劑得到的破碎強度、脆碎度和崩解時間。使用旋轉(zhuǎn)式壓片機在5kN和8kN的壓縮力下制備片劑。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>將EC成分由15%降至10%并未損害片劑的低脆碎度，同時提供了與對照相似的快的崩解時間。實施例3如上述實施例2所述制備一批500克的干混粉末，然而，用僅5%的TIOPharmEC替代10%的水不溶性TIOPharmEC，壓成100mg片齊!h茶苯海明T10PharmEC顆粒狀甘露醇交聯(lián)羧甲纖維素硬脂酸硬脂酸鎂表5.實施例3中對照制劑得到的破碎強度、脆碎度和崩解時間。使用旋轉(zhuǎn)式壓片機在5kN和8kN的壓縮力下制備片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>相對于比較例1中的對照，再次將EC成分由10%降至5%顯著改善了片劑脆碎度，同時保持低于30秒的快速崩解時間。實施例4如上述實施例2所述制備一批500克干混粉末，然而，用25%直接可壓縮的(預(yù)先?；?對乙酰氨基酚顆粒替代茶苯海明。將片劑重量由比較例1-2和實施例1-3中使用的100mg增加至120mg。重量份數(shù)可直接壓縮的對乙酰氨基酚25T10PharmEC5顆粒狀甘露醇64.45交聯(lián)羧甲纖維素5硬脂酸0.5硬脂酸鎂0.25表6.實施例2中的對照制劑得到的破碎強度、脆碎度和崩解時間。使用旋轉(zhuǎn)式壓片機在5kN、8kN和15kN的壓縮力下制備片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>—般認(rèn)為對乙酰氨基酚是一種難以壓縮的藥物。上述數(shù)據(jù)顯示該制劑系統(tǒng)能夠適應(yīng)一系列不同的藥物物理-化學(xué)特性，同時保持低脆碎度和快速崩解。實施例5如上述實施例4所述制備一批500克干混粉末，然而，除顆粒狀甘露醇外，在藥物、乙基纖維素、甘露醇和交聯(lián)羧甲基纖維素的初步干混后加入10%的液體山梨醇。逐漸加入該液體山梨醇(70%山梨醇，在30%水中)并攪拌以形成均相，"觸覺上干燥的"自游流動的粉末。還增加乙基纖維素和羧甲基纖維素的量。在加入潤滑劑后如實施例4中所述壓制成120mg片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表7<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例6如上述實施例5所述，制備一批500克干混粉末，然而，用10%噴霧干燥的山梨醇替代液體山梨醇。使用在沖孔面的中心具有環(huán)形隆起的5/8"圓形錠劑工具壓縮片劑，使得片劑的中心比片劑的周邊薄。片劑的目標(biāo)重量是900mg，在15、20和25kN下壓縮片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例5和6表明具有不同的片劑大小和幾何形狀，以及包含不同含量和物理形態(tài)的糖醇和其它成分的系統(tǒng)的通用性。本文所述實施例不應(yīng)被理解為是對本發(fā)明的限制，而是用于說明本發(fā)明的一些具體的實施方案。權(quán)利要求1.快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其包含a)約1-20重量％的乙基纖維素粘合劑、b)約2-15重量％的崩解劑，其中乙基纖維素粘合劑的乙氧基含量為44％-54.9％，其在80∶20的甲苯∶乙醇混合溶劑中的5％溶液的粘度為約3-200cps，所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、淀粉乙醇酸鈉、低取代羥丙基纖維素和瓜爾膠。2.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中乙基纖維素粘合劑占片劑制劑的約3-18重量％。3.如權(quán)利要求2所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中乙基纖維素粘合劑占片劑制劑的約5-15重量％。4.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中乙基纖維素粘合劑的乙氧基含量下限為49.6%。5.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中乙基纖維素粘合劑的乙氧基含量下限為49.8%。6.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中乙基纖維素粘合劑的乙氧基含量下限為50.0%。7.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中乙基纖維素粘合劑的乙氧基含量上限為53.0%。8.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中乙基纖維素粘合劑的乙氧基含量上限為52.0%。9.如權(quán)利要求l所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中乙基纖維素粘合劑的乙氧基含量上限為51.0%。10.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中乙基纖維素粘合劑在80:20的甲苯乙醇混合溶劑中的5%溶液的粘度低于53.0cps。11.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中乙基纖維素粘合劑在80:20的甲苯乙醇混合溶劑中的5。/。溶液的粘度低于25cps。12.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中乙基纖維素粘合劑在80:20的甲苯乙醇混合溶劑中的5%溶液的粘度低于17cps。13.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中所述崩解劑占所述片劑制劑的約3-12重量％。14.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中所述崩解劑占所述片劑制劑的約5-10重量％。15.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中所述快速崩解的低脆碎度片劑制劑進(jìn)一步包含填充劑，其中所述填充劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖醇、麥芽糊精、異麥芽酮糖醇、聚葡萄糖、淀粉和微晶纖維素。16.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中所述快速崩解的低脆碎度片劑制劑進(jìn)一步包含潤滑劑，其中所述潤滑劑占所述片劑制劑的約0.1-2.5重量％。17.如權(quán)利要求16所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中所述潤滑劑占所述片劑制劑的約0.25-2.0重量％。18.如權(quán)利要求17所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中所述潤滑劑占所述片劑制劑的約0.5-1.5重量％。19.如權(quán)利要求16所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中所述潤滑劑選自硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、氨基酸以及富馬酸十八烷酯。20.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中所述快速崩解的低脆碎度片劑制劑進(jìn)一步包含助流劑，其中所述助流劑選自滑石和膠體二氧化硅。21.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中所述快速崩解的低脆碎度片劑制劑進(jìn)一步包含活性藥物成分。22.如權(quán)利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中所述活性藥物成分選自抗酸劑、抗炎物質(zhì)、抗感染藥、精神藥物、抗躁狂藥、抗帕金森藥物、抗阿爾茨海默病藥物、興奮劑、抗組胺藥、輕瀉藥、減充血劑、營養(yǎng)補充劑、胃腸鎮(zhèn)靜藥、止瀉藥、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、血管收縮劑和偏頭痛的治療藥、抗凝血和抗血栓藥物、止痛藥、解熱劑、催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、止吐藥、止惡心藥、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉藥物，升糖藥和降糖藥、甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿劑、止痙攣藥、子宮松弛劑、礦物質(zhì)和營養(yǎng)添加劑、減肥藥物、合成代謝藥物、紅細(xì)胞生成的藥物、平喘藥、祛痰藥、止咳藥、粘液溶解藥、抗尿酸血癥藥物、局部鎮(zhèn)痛劑、局部麻醉劑、多肽藥物、抗HIV藥物、抗糖尿病藥物、化療藥及抗腫瘤藥物。23.如權(quán)利要求22所述的快速崩解的低脆碎度片劑制劑，其中所述活性藥物成分選自氫氧化鋁、潑尼松龍、地塞米松、阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、二硝酸異山梨酯、煙酸、四環(huán)素、氨芐西林、右溴苯那敏、氯苯那敏、沙丁胺醇偽麻黃堿、氯雷他定、茶堿，抗壞血酸、維生素E、維生素B6、滅吐靈、氫氧化鎂、維拉帕米、鹽酸普魯卡因胺、普萘洛爾、卡托普利、麥角胺、氟西泮、地西泮、碳酸鋰、胰島素、呋塞米、氫氯噻嗪、愈創(chuàng)甘油醚、右美沙芬、苯佐卡因、昂丹司瓊、西替利嗪、茶苯海明、苯海拉明、維生素B12、法莫替丁、雷尼替丁、奧美拉唑、雷貝拉唑、艾美拉唑、西地那非、他達(dá)拉非、阿托伐他汀、辛伐他汀、纈沙坦、氯沙坦、多奈哌齊、加蘭他敏、利斯的明、卡比多巴、左旋多巴、舍曲林、普拉克索和羅匹尼羅。24.制備快速崩解的低脆碎度片劑的方法，其包括以下步驟a)獲得乙基纖維素粘合劑、崩解劑、和任選的填充劑和助流劑并將其混合以制備混合物；b)將所述混合物壓縮從而形成所述快速崩解的低脆碎度片劑。25.如權(quán)利要求24所述的制備快速崩解的低脆碎度片劑的方法，其進(jìn)一步包括在將所述混合物壓縮從而形成所述快速崩解的低脆碎度片劑之前的將所述混合物共處理的步驟，其中所述共處理步驟選自共磨、碾壓和濕法團(tuán)聚。26.如權(quán)利要求25所述的制備快速崩解的低脆碎度片劑的方法，其進(jìn)一步包括在經(jīng)共處理的混合物中添加潤滑劑的步驟。27.如權(quán)利要求24所述的制備快速崩解的低脆碎度片劑的方法，其進(jìn)一步包括在所述混合物中添加潤滑劑的步驟。全文摘要本發(fā)明涉及快速崩解的口服給藥的片劑或壓縮劑型，其包含乙基纖維素(EC)作為可直接壓縮的粘合劑，其增強片劑堅固度，表現(xiàn)為改善強度、降低脆碎度、降低吸濕性，并且盡管其本身為疏水性的但并不會阻礙崩解，相反當(dāng)與崩解劑和其他水溶性賦形劑如糖醇共同配制時能縮短崩解時間或不影響崩解時間。文檔編號A61K31/00GK101677945SQ200880019353公開日2010年3月24日申請日期2008年5月8日優(yōu)先權(quán)日2007年5月8日發(fā)明者T·迪里希申請人:赫爾克里士公司