專(zhuān)利名稱(chēng)：：奈韋拉平的延長(zhǎng)釋放制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含奈韋拉平(nevir即ine)的藥物組合物。現(xiàn)有技術(shù)奈韋拉平或11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4_甲基-6H-二吡啶并[3，2_b:2'，3'_e][1，4]二氮雜革-6-酮，為一種治療HIV-l(人類(lèi)免疫缺陷性病毒，l型)感染的已知藥物，其通過(guò)特異性抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶發(fā)揮作用。其合成與用途闡述在多種出版物中，尤其包括美國(guó)專(zhuān)利5，366，972和歐洲專(zhuān)利0429987B1。Viramune⑧片劑，一種包含奈韋拉平的藥物，在很多國(guó)家已被批準(zhǔn)用于治療HIV-1感染。目前市售的Viramune⑧片劑為一種立即釋放(immediaterelease,IR)制劑，其需要每天給藥兩次以保持活性成份(奈韋拉平)在治療上適宜的血液濃度。為了方便患者，并有助于確保適當(dāng)?shù)慕o藥順應(yīng)性，對(duì)于能每天僅給藥一次，同時(shí)仍能保持活性成份的治療上適宜的血液濃度的奈韋拉平的口服給藥、延長(zhǎng)釋放(extendedrelease,XR)制劑有著長(zhǎng)期未滿足的需求。藥物領(lǐng)域且熟悉奈韋拉平的普通技術(shù)人員知道奈韋拉平具有使XR制劑可行性產(chǎn)生問(wèn)題的物化性質(zhì)。具體而言，應(yīng)該理解，XR制劑通常被設(shè)計(jì)為在經(jīng)過(guò)高pH的腸期間被逐漸吸收。奈韋拉平為弱堿性，因此，預(yù)期其在腸內(nèi)表現(xiàn)為低溶解性。(根據(jù)生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)，奈韋拉平為II類(lèi)藥品)。出于該原因，可以合理預(yù)期到奈韋拉平XR制劑能經(jīng)過(guò)胃腸道且在奈韋拉平未完全溶出且吸收的情況下被排出。這使得XR制劑未能發(fā)揮其作用。奈韋拉平具有至少一個(gè)使XR制劑的發(fā)展異常艱難的其它不利條件為了達(dá)到安全、耐受且有效，血漿水平絕不允許低于抑制病毒復(fù)制的臨界值，并且也決不允許高至有毒性或無(wú)法耐受的水平。就奈韋拉平而言，兩者之間的區(qū)域相對(duì)較窄。這意味著Cmax,ss/Cmin,ss必須相當(dāng)平坦(flat)。先前已經(jīng)確定了在每天給藥兩次后在穩(wěn)定狀態(tài)下，立即釋放制劑的安全性/耐受性及效力，同時(shí)觀察到顯示出非常"平坦"的PK曲線(Cmax,ss/Cmin,ss=約1.8)。盡管XR每天給藥一次，但任一延長(zhǎng)釋放(XR)制劑也必須顯示出等于或甚至小于每天給藥兩次的IR制劑的峰/谷比。否則，具有比IR觀察到的更大的峰/谷比的XR制劑的臨床風(fēng)險(xiǎn)/效益性質(zhì)會(huì)較差。在這些相當(dāng)艱巨的挑戰(zhàn)之下，本發(fā)明的目的為提供奈韋拉平的口服給藥XR制劑。發(fā)明概述本發(fā)明為奈韋拉平的延長(zhǎng)釋放(XR)制劑，其適于每天僅給藥一次且仍保持活性成分在治療上適宜的血液濃度。圖1與2分別顯示的為奈韋拉平在血漿中的濃度_時(shí)間關(guān)系，其通過(guò)向健康個(gè)體給藥本發(fā)明的奈韋拉平延長(zhǎng)釋放劑型的單400mg或300mg片劑而獲得。圖3顯示的為奈韋拉平在血漿中的穩(wěn)態(tài)濃度_時(shí)間關(guān)系，其通過(guò)向健康個(gè)體重復(fù)每天給藥一次本發(fā)明的奈韋拉平延長(zhǎng)釋放劑型的400mg片劑而獲得。圖4顯示的為本發(fā)明延長(zhǎng)釋放制劑的溶出曲線。發(fā)明詳述在最寬的方面中，在單劑給藥空腹健康志愿者之后，本發(fā)明提供的延長(zhǎng)釋放制劑顯示出獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，其特征為對(duì)于包含300mg奈韋拉平的劑型而言，具有下列兩項(xiàng)參數(shù)(a)Cmax幾何平均值為1，000至2，300ng/mL;及(b)AUC?！獁幾何平均值為73，400至178，lOOngh/mL;以及對(duì)于包含400mg奈韋拉平的劑型而言，具有下列兩項(xiàng)參數(shù)(a)Cmax幾何平均值為1，210至2，740ng/mL;及(b)AUC?！獁幾何平均值為109，000至237，OOOngh/mL。本發(fā)明提供的延長(zhǎng)釋放制劑進(jìn)一步特征為T(mén)max幾何平均值為10至48小時(shí)(仍是在空腹給藥單劑后)。本發(fā)明提供的延長(zhǎng)釋放制劑進(jìn)一步特征為在穩(wěn)態(tài)情況下重復(fù)每天給藥一次后觀察到下列的PK參數(shù)對(duì)于300mg劑量(a)Cmax,ss幾何平均值為2，300至3，700ng/mL;及(b)AUC。—24h,ss幾何平均值為45，000至75，OOOngh/mL;且對(duì)于400mg劑量(a)Cmax,ss幾何平均值為3，100至4，900ng/mL;及(b)AUC?！?4h,ss幾何平均值為60，000至99，OOOngh/mL。以上注明的多劑量PK參數(shù)是在藥物血漿濃度已達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的24小時(shí)間隔于禁食、本發(fā)明提供的延長(zhǎng)釋放制劑進(jìn)一步特征為對(duì)于300與400mg兩種劑量，Cmax,ss/Cmin,ss比率幅度極窄，其為1.1至2，該參數(shù)是在穩(wěn)態(tài)期間測(cè)量的。應(yīng)當(dāng)注意，這些PK參數(shù)是從觀察數(shù)據(jù)而不是從模型數(shù)據(jù)中得到的。更進(jìn)一步地，本發(fā)明延長(zhǎng)釋放制劑的特征為當(dāng)在37t:，于含有6%w/w的月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法(USPPaddleMethod)測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少2%w/w且不超過(guò)30%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少20%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少40%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平。在優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明延長(zhǎng)釋放制劑的特征為當(dāng)在37t:，于含有6%w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少5%w/w且不超過(guò)20%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少30%w/w且不超過(guò)80%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少50%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平，。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明延長(zhǎng)釋放制劑的特征為當(dāng)在37t:，于含有6^w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少8%w/w且不超過(guò)15%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少45%w/w且不超過(guò)60%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少75%w/w且不超過(guò)95^w/w的奈韋拉平。本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)將奈韋拉平與常規(guī)載體或賦形劑混合來(lái)配制。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為片劑。同樣優(yōu)選的為包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的本發(fā)明的實(shí)施方案，該基質(zhì)包含賦予奈韋拉平控制釋放的親水性聚合物。該親水性聚合物可為，但不限于，羥丙基甲基纖維素(HPMC，亦稱(chēng)為羥丙甲纖維素(hypromellose))、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、黃原膠、海藻酸鈉、聚氧化乙烯，以及丙烯酸的交聯(lián)均聚物和共聚物。亦可使用上述親水性聚合物的混合物。優(yōu)選的親水性聚合物為HPMC(羥丙甲纖維素)，尤其是羥丙甲纖維素2910USP、羥丙甲纖維素2906USP或羥丙甲纖維素2208USP，或其混合物。本發(fā)明提供的制劑也可任選包含其它常規(guī)賦形劑，例如填充劑、稀釋劑、助流劑及粘合劑。本發(fā)明提供的制劑可通過(guò)混合單個(gè)組分(奈韋拉平藥物物質(zhì)、親水性聚合物和任選的填充劑、稀釋劑、助流劑及粘合劑)，然后使用制粒溶液制粒直至完全而制備。然后將顆粒干燥。將干燥的顆粒研磨，與潤(rùn)滑劑合并并混合以制備用于壓制為片劑的最終摻合物。片劑經(jīng)約10-25kN，優(yōu)選11-19kN，且更優(yōu)選13-17kN的力壓制為硬度為約11-26kP，優(yōu)選為16-21kP的所需大小及形狀。優(yōu)選包含有含由約20%至25重量％的羥丙甲纖維素的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的制劑。更優(yōu)選的為包含羥丙甲纖維素2208(MethocelK4MPremiumCR)的制劑。尤其優(yōu)選的為藥物片劑，其中每個(gè)片劑包含(a)400mg無(wú)水奈韋拉平；(b)270mg羥丙甲纖維素2208(MethocelK4MPremiumCR);(c)400mg乳糖單水合物；及(d)10mg硬脂酸鎂；其中每個(gè)片劑經(jīng)約10-25kN的力壓制。本發(fā)明可通過(guò)下列描述具體片劑的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1400mg強(qiáng)度奈韋拉平XR片劑EX.1AEX.IBEX.1CEX.ID成份HPMC20%HPMC25%HPMC30%HPMC40%奈韋拉平，無(wú)水概OOmg400.OOOmg概OOOmg400.OOOmg乳糖單水合物，NF概OOmg400.OOOmg概OOOmg400.OOOmg8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備方法將乳糖、奈韋拉平藥物物質(zhì)與羥丙甲纖維素混合，然后使用水制粒直至完全。隨后將顆粒干燥。將干燥顆粒研磨，與潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂)合并并混合以制備用于壓制為片劑的最終摻合物。片劑通過(guò)約10-25kN的力壓制為9.3X19.Omm的片劑。實(shí)施例2300mg強(qiáng)度奈韋拉平XR片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備方法將乳糖、奈韋拉平藥物物質(zhì)與羥丙甲纖維素混合，然后使用水制粒直至完全。隨后將顆粒干燥。將干燥顆粒研磨，與潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂)合并并混合以制備用于壓制為片劑的最終摻合物。片劑通過(guò)約10-25kN的力壓制為9.3X19.Omm的片劑。實(shí)施例3400mg強(qiáng)度奈韋拉平XR片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備方法將乳糖、奈韋拉平藥物物質(zhì)與羥丙甲纖維素混合，然后使用水制粒直至完全。隨后將顆粒干燥。將干燥顆粒研磨，與潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂)合并并混合以制備用于壓制為片劑的最終摻合物。片劑壓制為9.3X19.0mm的片劑。實(shí)施例4300mg強(qiáng)度奈韋拉平XR片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備方法將乳糖、奈韋拉平藥物物質(zhì)與羥丙甲纖維素混合，然后使用水制粒直至完全。隨后將顆粒干燥。將干燥顆粒研磨，與潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂)合并并混合以制備用于壓制為片劑的最終摻合物。片劑通過(guò)約10-25kN的力壓制為9.3X19.Omm的片劑。上述制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在單劑給藥于健康個(gè)體群(N=17)之后進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果總結(jié)于下述表l中。表1:奈韋拉平制劑在正常個(gè)體(N=17)中的單劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)[幾何平均值(X幾何CV)]的總結(jié)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>上述制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也在感染HIV且先前經(jīng)Viramune⑧主即釋放片劑治療的病人多劑給藥(每日一次奈韋拉平XR，持續(xù)17天)后評(píng)估。結(jié)果總結(jié)于下述表2中。表2:立即釋放(IR)和400mg延長(zhǎng)釋放(XR)片劑在感染HIV病人的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>gMean=幾何平均值，gCV=幾何CV。表3:300mg延長(zhǎng)釋放(XR)片劑在感染HIV病人的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>溶出實(shí)施例1、2、3和4描述的五種制劑的溶出曲線繪于圖4中。所示的溶出數(shù)據(jù)通過(guò)下述測(cè)試方法得到。溶出測(cè)試方法USP槳法為例如U.S.PharmacopoeiaXXII(1990)中描述的槳法。[OO82]USP裝置1(吊籃)于50rpm在37°C的900mL介質(zhì)中。選擇吊籃(#10篩目)以用于確保片劑不粘附于容器底部且因此使測(cè)試期間可到達(dá)溶液的表面積減至最小。片劑溶出使用VanKelVK750D加熱器/循環(huán)器型號(hào)65-3000，VanKelVK7000或7010溶出測(cè)試臺(tái)，及VanKel泵型號(hào)17-2200(VanKel，Cary，NC)進(jìn)行。藥物物質(zhì)溶出速率使用聯(lián)機(jī)Cary50紫外-可見(jiàn)光分光光度計(jì)(VarianAustraliaPtyLTD)在330nm下相對(duì)于外部標(biāo)準(zhǔn)物測(cè)量。測(cè)試的溶出介質(zhì)0.05M磷酸鹽緩沖液(NaH2P04/NaOH或NaH2P04/Na2HP(VNaOH-均為EMScience,Darmstadt,Germany)，含6%月桂基硫酸鈉(13%月桂基硫酸鈉的去離子水溶液，AnachemiaChemicals,RousesPoint，NY或月桂基硫酸納，SpectrumChemicalMFG.CORP.)，并調(diào)節(jié)至p朋.8。溶出使用10篩目不銹鋼吊籃進(jìn)行。溶出參數(shù)-介質(zhì)體積900mL_溫度37.3°C-轉(zhuǎn)速50rpm-取樣時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始四小時(shí)是每隔30分鐘，然后每隔一小時(shí)(4-24小時(shí))-旋轉(zhuǎn)(infinityspin):250rpm，15分鐘_聯(lián)機(jī)過(guò)濾器10um滿流過(guò)濾器(VanKel，Cary，NC或QualityLabAccessoriesL.L.S.)。權(quán)利要求藥物組合物，其(a)在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中包含300mg奈韋拉平，且當(dāng)以單劑給藥于空腹的人時(shí)，顯示(1)Cmax幾何平均值為1,000至2,300ng/mL；及(2)AUC0-∞幾何平均值為73,400至178,100hr(ng/mL)；或(b)在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中包含400mg奈韋拉平，且當(dāng)以單劑給藥于空腹的人時(shí)，顯示(1)Cmax幾何平均值為1,210至2,740ng/mL；及(2)AUC0-∞幾何平均值為109,000至237,000hr(ng/mL)。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，顯示的單劑空腹Tmax為10至48小時(shí)。3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其(a)在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中包含300mg奈韋拉平，且當(dāng)以多劑給藥于人時(shí)，顯示(1)C隨,ss幾何平均值為2，300至3，700ng/mL;及(2)AUC?！?4,ss幾何平均值為45，000至75，OOOhr(ng/mL);或(b)在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中包含400mg奈韋拉平，且當(dāng)以多劑給藥于人時(shí)，顯示(1)C隨,ss幾何平均值為3，100至4，900ng/mL;及(2)AUC。—24,ss幾何平均值為60，000至99，OOOhr(ng/mL)。4.權(quán)利要求1的藥物組合物，顯示在多次給藥期間測(cè)定的Cmax,ss/Cmin,ss為1.1至2。5.藥物組合物，其在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中包含奈韋拉平，當(dāng)在37°C，于含有6%w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，所述組合物具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少2%w/w且不超過(guò)30%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少20%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少40%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平。6.權(quán)利要求5的藥物組合物，當(dāng)在37°C，于含有6%w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少5%w/w且不超過(guò)20%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少30%w/w且不超過(guò)80%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少50%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平。7.權(quán)利要求5的藥物組合物，當(dāng)在37°C，于含有6%w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少8%w/w且不超過(guò)15%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少45%w/w且不超過(guò)60%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少75%w/w且不超過(guò)95%w/w的奈韋拉平。8.藥物組合物，其(a)在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中包含300mg奈韋拉平，且當(dāng)以單劑給藥于空腹的人時(shí)，顯示(1)Cmax幾何平均值為1，000至2，300ng/mL;及(2)AUC?！獁幾何平均值為73，400至178，lOOhr(ng/mL);或(b)在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中包含400mg奈韋拉平，且當(dāng)以單劑給藥于空腹的人時(shí)，顯示(1)C隨幾何平均值為1，210至2，740ng/mL;及(2)AUC?！猑幾何平均值為109，000至237，OOOhr(ng/mL);且當(dāng)在37t:，于含有6^w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，該組合物具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少2%w/w且不超過(guò)30%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少20%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少40%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平。9.權(quán)利要求8的藥物組合物，當(dāng)在37°C，于含有6%w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少5%w/w且不超過(guò)20%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少30%w/w且不超過(guò)80%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少50%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平。10.權(quán)利要求8的藥物組合物，當(dāng)在37°C，于含有6%w/V月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少8%w/w且不超過(guò)15%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少45%w/w且不超過(guò)60%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少75%w/w且不超過(guò)95%w/w的奈韋拉平。11.藥物組合物，其(a)在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中包含300mg奈韋拉平，且當(dāng)以單劑給藥于空腹的人時(shí)，顯示(1)Cmax幾何平均值為1，000至2，300ng/mL;及(2)AUC?！獁幾何平均值為73，400至178，100hr(ng/mL);且當(dāng)以多劑給藥于人時(shí)，顯示(1)C隨,ss幾何平均值為2，300至3，700ng/mL;及(2)AUC?！?4,ss幾何平均值為45，000至75，OOOhr(ng/mL);或(b)在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中包含400mg奈韋拉平，且當(dāng)以單劑給藥于空腹的人時(shí)，顯示(1)C隨幾何平均值為1，210至2，740ng/mL;及(2)AUC?！猑幾何平均值為109，000至237，OOOhr(ng/mL);且當(dāng)以多劑給藥于人時(shí)，顯示(1)C隨,ss幾何平均值為3，100至4，900ng/mL;及(2)AUC?！?4,ss幾何平均值為60，000至99，OOOhr(ng/mL);其顯示的單劑空腹Tmax為10至48小時(shí)；其顯示在多次給藥期間測(cè)得的Cmax,ss/Cmin,ss為1.1至2;且當(dāng)在37t:，于含有6^w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少2%w/w且不超過(guò)30%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少20%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少40%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平。12.權(quán)利要求11的藥物組合物，當(dāng)在37°C，于含有6%w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少5%w/w且不超過(guò)20%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少30%w/w且不超過(guò)80%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少50%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平。13.權(quán)利要求11的藥物組合物，當(dāng)在37°C，于含有6%w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少8%w/w且不超過(guò)15%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少45%w/w且不超過(guò)60%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少75%w/w且不超過(guò)95%w/w的奈韋拉平。14.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的藥物組合物，其中該延長(zhǎng)釋放基質(zhì)包含20重量％至25重量％的羥丙甲纖維素。15.片劑藥物劑型，其中每個(gè)片劑包含(a)400mg無(wú)水奈韋拉平；(b)270mg羥丙甲纖維素2208(MethoCelK4MPremiumCR);(c)400mg乳糖單水合物；及(d)lOmg硬脂酸鎂；其中每個(gè)片劑經(jīng)10-25kN的力壓制。16.權(quán)利要求15的片劑劑型，當(dāng)以單劑給藥于空腹的人時(shí)，顯示(1)C隨幾何平均值為1，210至2，740ng/mL;及(2)AUC?！猑幾何平均值為109，000至237，000hr(ng/mL)。17.權(quán)利要求16的片劑劑型，顯示的單劑空腹Tmax為10至48小時(shí)。18.權(quán)利要求15的片劑劑型，當(dāng)在37°C，于含有6%w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少2%w/w且不超過(guò)30%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少20%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少40%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平。19.權(quán)利要求18的片劑劑型，當(dāng)在37°C，于含有6%w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少5%w/w且不超過(guò)20%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少30%w/w且不超過(guò)80%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少50%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平。20.權(quán)利要求19的片劑劑型，當(dāng)在37°C，于含有6%w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少8%w/w且不超過(guò)15%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少45%w/w且不超過(guò)60%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少75%w/w且不超過(guò)95%w/w的奈韋拉平。21.片劑藥物劑型，其中每個(gè)片劑包含(a)400mg無(wú)水奈韋拉平；(b)270mg羥丙甲纖維素2208(MethocelK4MPremiumCR);(c)400mg乳糖單水合物；及(d)10mg硬脂酸鎂；其中每個(gè)片劑經(jīng)10-25kN的力壓制；當(dāng)以單劑給藥于空腹的人時(shí)，顯示(1)C隨幾何平均值為1，210至2，740ng/mL;及(2)AUC?！猑幾何平均值為109，000至237，000hr(ng/mL);且當(dāng)在37t:，于含有6^w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少2%w/w且不超過(guò)30%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少20%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少40%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平。22.權(quán)利要求21的片劑劑型，當(dāng)在37°C，于含有6%w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少5%w/w且不超過(guò)20%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少30%w/w且不超過(guò)80%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少50%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平。23.權(quán)利要求22的片劑劑型，當(dāng)在37°C，于含有6%w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少8%w/w且不超過(guò)15%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少45%w/w且不超過(guò)60%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少75%w/w且不超過(guò)95%w/w的奈韋拉平。24.權(quán)利要求15的片劑劑型，當(dāng)以多劑給藥于人時(shí)，顯示(1)C隨,ss幾何平均值為3，100至4，900ng/mL;及(2)AUC?！?4,ss幾何平均值為60，000至99，OOOhr(ng/mL);其顯示的單劑空腹Tmax為10至48小時(shí)；其顯示在多次給藥期間測(cè)得的Cmax,ss/Cmin,ss為1.1至2:且當(dāng)在37t:，于含有6^w/w月桂基硫酸鈉的pH為6.8的體積為900mL的水性緩沖液中，以50rpm，經(jīng)USP槳法測(cè)量溶出時(shí)，其具有體外溶出曲線在2小時(shí)釋放至少2%w/w且不超過(guò)30%w/w的奈韋拉平；在8小時(shí)釋放至少20%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平；在14小時(shí)釋放至少40%w/w及最多100%w/w的奈韋拉平。全文摘要本發(fā)明涉及包含奈韋拉平的延長(zhǎng)釋放藥物組合物。文檔編號(hào)A61K9/20GK101784263SQ200880019357公開(kāi)日2010年7月21日申請(qǐng)日期2008年6月4日優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日發(fā)明者馮-京·陳,斯維特拉納·西恩基維茨,格倫·C·斯諾,邁克爾·L·卡波拉申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司