嘧啶二酮衍生物及其應用的制作方法

文檔序號：1285165閱讀：525來源：國知局

專利名稱：嘧啶二酮衍生物及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及嘧咬二酮衍生物，包含嘧咬二酮衍生物的組合物和使用所述嘧啶二酮衍生物治療或預防代謝障礙、異常脂血癥、心血管疾病、神經(jīng)障礙、血液疾病、癌癥、炎癥、呼吸疾病、腸胃疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、肥胖相關病癥或非酒精性脂肪肝病的方法。
背景技術：
煙堿酸(通常稱為煙酸)在幾種性激素和壓力相關激素(尤其由腎上腺產生的那些激素)的產生中起重要作用。其也在自身體移除有毒和有害化學物質中起作用。
當以大劑量服用時，煙酸增加血液中高密度脂蛋白(HDL)含量，且有時給HDL低且處于心臟病發(fā)作高度危險中的患者開此藥。煙酸也用于治療高脂質血癥，此是因為其降低極低密度脂蛋白(VLDL)(自肝分泌的低密度脂蛋白(LDL)的前體)且抑制膽固醇合成。煙酸也已用以治療代謝綜合征，但對臨床使用煙酸存在問題，包括皮膚潮紅和腹瀉，甚至在適度劑量下也如此。
雜環(huán)化合物作為煙酸受體激動劑的用途在本領域中是已知的，并且所述化合物公開于例如M. Ridi, Gazzetta Chim. Ital. (1950),第80巻，笫121頁和M. Ridi， Gazzetta Chim. Ital. (1952),第82巻，第23頁中，其公開了用作煙酸受體激動劑的巴比妥酸(barbituric acid)衍生物的合成。FR 2563223公開了核苦類似物。T. Paterson等人，J. Chem. Soc.， Perkins Trans. I (1972),第8巻，第1041-1050頁公開了 8-取代的吡啶并 [2,3-d]嘧啶的合成。S. Rao, Indian J. Chem. (1974)， 12(10),第1028-1030 頁公開了吡喃并[2,3-d]嘧啶的合成。M. Skof, Heterocvcles， (1999), 51(5)，第1051-1058頁公開了(S)-l-苯曱?；?3-[(E)-二曱基氨基亞曱基]-5-甲氧基羰基-吡咯烷-2-酮一步轉變?yōu)猷夯?取代的丙氨酸衍生物和2H-2-吡喃酮基-取代的丙氨酸衍生物。R. Toplak J. Heterocyclic Chem. (1999), 36(1),第225-235頁公開了吡喃-2-酮的合成。
國際公開第WO 04/110368號描述了用于治療高血壓的組合治療，其包含抗肥胖劑與抗高血壓劑的組合。國際公開第WO 05/000217號描述了用于治療異常脂血癥的組合治療，其包括給藥抗肥胖劑與抗異常脂血癥劑的組合。
國際公開第WO 04/110375號描述了用于治療糖尿病的組合治療，其包括給藥抗肥胖劑與抗糖尿病劑的組合。
美國專利公開第2004/0122033號描述了用于治療肥胖癥的組合治療，其包括給藥食欲抑制劑和/或代謝速率增強劑和/或營養(yǎng)吸收抑制劑的組合。美國專利公開第2004/0229844號描述了用于治療動脈粥樣硬化的組合治療，其包括給藥煙酸或另一煙酸受體激動劑與DP受體拮抗劑的組合。
國際公開第WO 05/077950號描述了黃嘌呤衍生物，所述黃噤呤衍生物為煙酸受體HM74A的激動劑。
盡管藥物化學研究努力是關于發(fā)現(xiàn)NAR受體調節(jié)劑，但在本領域中對具有改良的效力和減少的副作用的NAR激動劑仍然存在需要。本發(fā)明滿足了該需要。
發(fā)明概述
在一個方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物<formula>formula see original document page 15</formula>
及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥，其中
R1為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基V
環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基V雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，
其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以
是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、卣素、鹵代烷基、雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -(^(0)0115和國0:0)1^(116)2;
R2為H、烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基V
環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并
且選自烷基、芳基、囟素、卣代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5、 -NHC(O)陽R6和-C(0)N(R6)2;
R3為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基V 環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基V雜環(huán)烯基、-(亞烷基V雜芳基、 -OR5、 -N(R6)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可
相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、卣代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、曙CN、 -0(0)0115和隱(:(0^(116)2;
R4為H、烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基V雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜芳基、 -OR5、 -N(R6)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯
基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(0)OR5*-C(0)N(R6)2;
RS在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；
116在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、-(亞烷基V芳基或環(huán)烷基；且
n在每次出現(xiàn)時獨立地為0或1。
在另一個方面，本發(fā)明提供了式(II)化合物
及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥，其中
R1為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基V雜芳基，
其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以
是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、卣素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、
16<formula>formula see original document page 17</formula>R2為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基V雜芳i, 其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并
且選自烷基、芳基、鹵素、卣代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(0)OR5和-C(0)N(r6)2;
W為H、烷基、卣代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基V
雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -0;0)0115或-(:(0)忖(116)2，其中任
一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取
代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、卣素、閨代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5 和陽C(0)N(R6)2;
W為H、烷基、卣代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞
烷基V環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-
雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(0)OR5或陽C(0)N(R6)2,其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、卣素、卣代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5 和-C(0)N(R6)2;
RS在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；
116在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、-(亞烷基V芳基或環(huán)烷基；且
n在每次出現(xiàn)時獨立地為0或1。
在一個方面，本發(fā)明提供了式(III)化合物
R2
(m)
17及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥，其中
a為
<formula>formula see original document page 18</formula>或
R1為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基V 環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基V雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并
且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、
-cn、-(:(〇)0115和-(:(0)]^(116)2;
R2為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基V 環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并
且選自烷基、芳基、卣素、卣代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、
-C(0)OR4p-C(0)N(R6)2;
RS在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、芳基或環(huán)烷基； W在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、-(亞烷基V芳基或環(huán)烷基； R〒為H、烷基、卣代烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞
烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-
雜芳基、國OR5、 -O-亞烷基-O-芳基、誦SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5或 -C(0)N(R6)2,其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、面素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、《(0)0115和-0;0)]^(尺6)2;
rs為H、烷基、囟代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基V雜環(huán)烯基、-(亞烷基V 雜芳基、-OR5、 -N(R6)2,其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取
代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、畫SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(0)OR^p-C(0)N(R6)2;
W為H、烷基、面代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基V環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜芳基、-OR5、 -N(R6)2,其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、
雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、畫CN、 -(3(0)0115和-(:(0)>^116)2;
R"為H、烷基、卣代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、 -(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷
基V雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -。(0)0115或-0;0^(116)2,其
中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是
未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5 和-C(0)N(R"2;且
n在每次出現(xiàn)時獨立地為0或1。
式(i)、 (n)和(m)的化合物("嘧啶二酮衍生物")可用于治療或預防患者中的代謝障礙、異常脂血癥、心血管疾病、神經(jīng)障礙、血液疾病、癌癥、炎癥、呼吸疾病、腸胃疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、月巴胖相關病癥或非酒精性脂肪肝病(各為"病癥")。
在另一個方面，本發(fā)明提供了治療患者的病癥的方法，其包括對該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
在另一個方面，本發(fā)明提供了包含有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物和可藥用載體的組合物。
發(fā)明詳述
除非另有說明，否則應理解如上文和本公開通篇所用的以下術語具
有以下含義
"患者"為人類或非人類哺乳動物。在一個實施方案中，患者為人類。在另一個實施方案中，患者為非人類哺乳動物，包括但不限于猴狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔。在另一個實施方案中，患者為伴侶動物，包括但不限于狗、貓、兔、馬或雪貂。在一個實施方案中，患者為狗。在另一個實施方案中，患者為貓。
如本文所用的術語"葡萄糖耐受性異常"定義為如使用75 g 口服葡萄糖耐受性試驗所量測，兩小時葡萄糖水平為每140至199 mg/dL (7.8 至ll.Ommol)。當患者在2小時后葡萄糖水平立即升高時，稱患者處于葡萄糖耐受性異常的情況下，其中該水平低于將符合2型糖尿病的要求。
如本文所用的術語"空腹葡萄糖異常"定義為空腹血糖含量為100 至125mg/dL;正?？崭蛊咸烟侵档陀?00 mg/dL。
如本文所用的術語"肥胖"是指患者過重且具有25或25以上的身體質量指數(shù)(BMI)。在一個實施方案中，肥胖患者具有25或25以上的 BMI。在另一個實施方案中，肥胖患者具有25至30的BMI。在另一個實施方案中，肥胖患者具有大于30的BMI。在另一個實施方案中，肥胖患者具有大于40的BMI。
如本文所用的術語"肥胖相關病癥，，是指(i)由具有25或25以上 BMI的患者產生的病癥；和(ii)飲食障礙和與過量攝入食物相關的其他病癥。肥胖相關病癥的非限制性實例包括水腫、呼吸短促、睡眠呼吸暫停、皮膚病癥和高血壓。
如本文所用的術語"代謝綜合征，，是指使患者更易患心血管疾病和 /或2型糖尿病的一組危險因素。如果患者同時具有以下五個危險因素中的三個或三個以上，則稱患者具有代謝綜合征
1) 如通過男性腰圍大于40英寸和女性腰圍大于35英寸所量測的中央/腹部肥胖；
2) 空腹三酸甘油酯水平大于或等于150mg/dL;
3) 男性HDL膽固醇水平低于40 mg/dL或女性HDL膽固醇含量低于50 mg/dL;
4) 血壓大于或等于130/85 mm Hg;和
5) 空腹葡萄糖水平大于或等于110mg/dL。
如本文所用的術語"有效量，，是指在向罹患病癥的患者給藥時有效產生所需治療、改善、抑制或預防效應的嘧啶二酮衍生物和/或另一治療劑或其組合物的量。當存在一種以上嘧啶二酮衍生物或在本發(fā)明的組合治療中時，有效量可指各個單獨藥劑或作為整體的組合，其中所有給藥的藥劑的量一起有效，但其中組合的組份藥劑可能單獨并不以有效量存在。
20如本文所用的術語"烷基"是指可為直鏈或支鏈且含有約1至約20
個碳原子的脂族烴基。在一個實施方案中，烷基含有約1至約12個碳原子。在另一個實施方案中，烷基含有約1至約6個碳原子。烷基的非限制性實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基和新己基。烷基可以是未取代的或者被一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、-O-烷基、 -O-芳基、-亞烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、 -NH(烷基)、-N(烷基)2、 -NH(環(huán) 烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一個實施方案中，烷基是未取代的。在另一個實施方案中，烷基是直鏈的。在另一個實施方案中，烷基是支鏈的。
如本文所用的術語"烯基，，是指含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或支鏈且含有約2至約15個碳原子的脂族烴基。在一個實施方案中，烯基含有約2至約12個碳原子。在另一個實施方案中，烯基含有約2 至約6個碳原子。烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、 3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。烯基可以是未取代的或者被一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。在一個實施方案中，烯基是未取代的。
如本文所用的術語"炔基"是指含有至少一個碳-碳參鍵且可為直鏈或支鏈且含有約2至約15個碳原子的脂族烴基。在一個實施方案中，炔基含有約2至約12個碳原子。在另一個實施方案中，炔基含有約2 至約6個碳原子。炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-曱基丁炔基。炔基可以是未取代的或者被一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、芳基和環(huán)烷基。在一個實施方案中，炔基是未取代的。
如本文所用的術語"亞烷基"是指如上所定義的其中烷基的一個氫原子被鍵置換的烷基。亞烷基的非限制性實例包括-CHr、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2- 、 -CH2CH2CH2CH2- 、 -CH(CH3)CH2CH2- 和 -CH2CH(CH3)CH2-。在一個實施方案中，亞烷基具有1至約6個碳原子。在另一個實施方案中，亞烷基是支鏈的。在另一個實施方案中，亞烷基是直鏈的。"芳基"意謂包含約6至約14個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。在一個實施方案中，芳基含有約6至約10個碳原子。芳基可任選被一個或多個可相同或不同且如下文定義的"環(huán)系取代基"取代。芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。在一個實施方案中，芳基是未取代的。在另一個實施方案中，芳基是苯基。
如本文所用的術語"環(huán)烷基"是指包含約3至約10個環(huán)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。在一個實施方案中，環(huán)烷基含有約5至約10
個環(huán)碳原子。在另一個實施方案中，環(huán)烷基含有約5至約7個環(huán)原子。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán) 庚基和環(huán)辛基。多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括l-十氫萘基、降水片烷基和金剛烷基。環(huán)烷基可任選被一個或多個可相同或不同且如下文定義的"環(huán)系取代基"取代。在一個實施方案中，環(huán)烷基是未取代的。
如本文所用的術語"環(huán)烯基"是指包含約3至約10個環(huán)碳原子且含有至少一個內環(huán)雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。在一個實施方案中，環(huán)烯基含有約5至約10個環(huán)碳原子。在另一個實施方案中，環(huán)烯基含有5或6個環(huán)原子。單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-l，3-二烯基等。環(huán)烯基可任選被一個或多個可相同或不同且如下文定義的"環(huán)系取代基"取代。在一個實施方案中，環(huán)烯基是未取代的。
如本文所用的術語"雜芳基"是指包含約5至約14個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)原子中的1至4個獨立地為O、 N或S且其余環(huán)原子為碳原子。在一個實施方案中，雜芳基具有5至IO個環(huán)原子。在另一個實施方案中，雜芳基為單環(huán)且具有5或6個環(huán)原子。雜芳基可任選被一個或多個可相同或不同且如下文定義的"環(huán)系取代基"取代。雜芳基經(jīng)由環(huán)碳原子連接且雜芳基的任一氮原子可任選氧化成相應N-氧化物。術語"雜芳基，，也包括已與苯環(huán)稠合的如上所定義的雜芳基。雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮基(包括N-取代的吡啶酮基)、異嗜唑基、異噻唑基、嗜唑基、噻峻基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1,2,4-p塞二唑基、吡。秦基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b] 瘞唑基、苯并呋咱基、。引咮基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、p塞吩并吡咬基、喹唑啉基、p塞吩并嘧。定基、吡咯并吡
22吲哚基、1,2，4-三嗪基、苯并噢唑基等。術語"雜芳基，，也指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。如本文所用的術語"雜環(huán)烷基"是指包含3至約10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)原子中的1至4個獨立地為O、 S或 N,且其余環(huán)原子為碳原子。在一個實施方案中，雜環(huán)烷基具有約5至約10個環(huán)原子。在另一個實施方案中，雜環(huán)烷基具有5或6個環(huán)原子。在環(huán)系中出現(xiàn)的氧和/或硫原子不相鄰。雜環(huán)烷基環(huán)中的任一-NH基團均可以例如-N(Boc)、 -N(Cbz)、 -N(Tos)基團等的形式被保護而存在;認為所述被保護的雜環(huán)烷基為本發(fā)明的部分。雜環(huán)烷基可任選被一個或多個可相同或不同且如下文定義的"環(huán)系取代基"取代。雜環(huán)基的氮原子或硫原子可任選氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內酰胺、內酯等。雜環(huán)烷基的環(huán)碳原子可官能化為羰基。該雜環(huán)烷基的示例性實例為吡咯烷酮基如本文所用的術語"雜環(huán)烯基"是指如上所定義的雜環(huán)烷基，其中該雜環(huán)烷基含有3至10個環(huán)原子和至少一個內環(huán)碳-碳或碳-氮雙鍵。在一個實施方案中，雜環(huán)烯基具有5至10個環(huán)原子。在另一個實施方聿中，雜環(huán)烯基為單環(huán)且具有5或6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基可任選被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中"環(huán)系取代基"是如上所定義。雜環(huán)烯基的氮原子或硫原子可任選氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。雜環(huán)烯基的非限制性實例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡咬基、1,2,3,6-四氬p比。定基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫喁唑基、二氫^惡二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等。雜環(huán)烷基的環(huán)碳原子可官能化為羰基。該雜環(huán)烯基的示例性實例為如本文所用的術語"5元雜環(huán)烯基"是指具有5個環(huán)原子的如上所定義的雜環(huán)烯基。也應注意，例如以下部分的互變異構體形式在本發(fā)明的某些實施方案中是等同的。如本文所用的術語"環(huán)系取代基"是指與芳族或非芳族環(huán)系連接的取代基，其例如置換環(huán)系上的可用氫。環(huán)系取代基可相同或不同，各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-烷基-芳基、-芳基-烷基、-亞烷基-雜芳基、-亞烯基-雜芳基、-亞炔基-雜芳基、羥基、羥基烷基、面代烷基、-O-烷基、-亞烷基-O-烷基、-O-芳基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卣素、硝基、氰基、羧基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、 -C(O)O-亞烷基-芳基、-S(O)-烷基、-8(0)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)r芳基、-S(O)-雜芳基、-3(0)2-雜芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、國S-亞烷基-芳基、-S-亞烷基-雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-O-C(O)-烷基、 -O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-C(=N-CN)-NH2 、 -C(=NH)-NH2 、 -C(二NH)-NH(烷基)、YJ2N曙、Y^2N-烷基畫、Yj2NC(0)-和YJ^SOr, 其中Y!和Y2可相同或不同，且獨立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和 -亞烷基-芳基。"環(huán)系取代基"也可意謂同時置換環(huán)系上兩個相鄰碳原子上的可用氬(每個碳上一個H)的單一部分。該部分的實例為亞甲二氧基、亞乙二氧基、-。(0"13)2-等，其形成例如以下的部分"卣素"意謂-F、 -Cl、 -Br或-I。在一個實施方案中，卣素是指-Cl或誦Br。如本文所用的術語"面代烷基，，是指其中烷基氫原子的一個或多個被卣素置換的如上所定義的烷基。在一個實施方案中，卣代烷基具有1 至6個碳原子。在另一個實施方案中，卣代烷基被1至3個氟原子取代。卣代烷基的非限制性實例包括-CH2F、 -CHF2、 -CF3、 -CH2CW-CC13。如本文所用的術語"羥基烷基"是指其中烷基氫原子的一個或多個被-OH基團置換的如上所定義的烷基。在一個實施方案中，羥烷基具有 1至6個碳原子。羥烷基的非限制性實例包括-CH20H、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3。如本文所用的術語"烷氧基'，是指-O-烷基，其中烷基如上所定義。烷氧基的非限制性實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基經(jīng)由其氧原子鍵合。術語"被取代"意謂指定原子上的一個或多個氫被選自所指示基團的基團置換，其限制條件為在現(xiàn)有情況下不超過指定原子的正常原子價且取代產生穩(wěn)定化合物。只有當取代基和/或變量的組合產生穩(wěn)定化合物時，才容許所述組合。"穩(wěn)定化合物"和"穩(wěn)定結構"意謂足夠穩(wěn)固以在從反應混合物中分離至適用純度且配制成有效治療劑之后繼續(xù)存在的化合物。關于化合物的術語"純化的"、"純化形式"或"分離和純化的形式"是指該化合物在從合成方法(例如，從反應混合物中)或天然來源或其組合中分離之后的物理狀態(tài)。因此，關于化合物的術語"純化的"、"純化形式"或"分離和純化的形式"是指該化合物在由本文所迷或本領域技術人員熟知的純化方法(例如，色譜、重結晶等)獲得之后的物理分析4支術加以表4正。也應注意，^底定在本文正文、反應方案、實施例和表才各中具有不飽和價數(shù)的任何碳原子以及雜原子均具有足夠氫原子數(shù)目以使價數(shù)飽和。當化合物中的官能團稱為"被保護"時，此意謂該基團呈改性形式，以在化合物進行反應時防止經(jīng)保護位點處發(fā)生不期望的副反應。合適的保護基將為一般本領域技術人員以及通過參考例如T. W. Greene等人，尸ro"c"ve GVo，(9廠gam'c S聲/^i^ (1991), Wiley, New York的標準課本所知曉。當任一變量(例如，R1、 R2、 n等)在任一組份或式(I)中出現(xiàn)一次以上時，其在每次出現(xiàn)時的定義與每一其他次出現(xiàn)時的定義無關。如本文所用的術語"組合物"意欲包括包含指定量的指定組分的產物，以及由指定量的指定組分組合直接或間接產生的任何產物。本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物也包括于本文中。有關前藥的討論才是供于A.C.S. Symposium Series的T. Higuchi和V. Stella, /Vo-d廠wgs <xy iVove/ jDe/,Ve7 S-ews (1987) 14中和Aoreve^s7力/e C"m.ew z." Dei7'g", (1987) Edward B. Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語"前藥"意謂在體內轉化產生嘧。定二酮衍生物或該化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物的化合物(例如，藥物前體)。轉化可通過多種機制(例如，通過代謝或化學過程)發(fā)生，例如經(jīng)由血液中的水解發(fā)生。A.C.S. Symposium Series的T. Higuchi和W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"第14巻和Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中提供有關前藥使用的討論。舉例而言，如果嘧啶二酮衍生物或該化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物含有羧酸官能團，則前藥可包含通過以例如以下各基的基團置換該酸基的氫原子形成的酯(d-Cs)烷基、(C2-C!2)烷酰氧基甲基、具有 4至9個碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的l-甲基 -l-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基曱基、具有4 至7個碳原子的l-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基 -l-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的l-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、y-丁內酯-4-基、二-N，N-(C廣C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如，(3-二曱基氨基乙基)、胺曱?；?(C廣C2)烷基、N，N-二(d-C2)烷基胺甲?；?(CrC2)烷基和哌啶子基(C2-C3)烷基、吡咯烷子基(C2-C3)烷基或嗎啉代(CrC3)烷基等。26衍生物含有醇官能團，則前藥可通過以例如以下各基的基團置換醇基的氫原子而形成(C廣C6)烷酰氧基甲基、 l-((C廣C6)烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-((C廣C6)烷酰氧基)乙基、(C廣Q)烷氧羰基氧基甲基、N-(CrC6)烷氧錟基氨基曱基、琥珀?；?d-C6)烷?；?、 oc-氨基(d-C4)烷基、a-氨基(d-Q)亞烷基-芳基、芳基?；蚢-氨基?；?或a-氨基?；?a-氨基?；渲懈鱝-氨基?；毩⒌剡x自天然存在的 L-氨基酸、P(0)(OH)2、 - (0)(0((31-€:6)烷基)2或糖基(由移除半縮醛形式的碳水化合物的羥基而產生的基團)等。如果嘧。定二酮衍生物中并入胺官能團，則前藥可通過以例如以下各基的基團置換氨基中的氫原子而形成R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基(其中R和R'各自獨立地為(C廣do)烷基、(C3-C )環(huán)烷基、芐基，或R-羰基為天然a-氨基?；?、-C(OH)C(0)OY乂其中Y1為H、(C廣QO烷基或芐基)、-c(oy2)y3(其中y2為(d-C4)烷基，且y3為(d-C6)烷基、羧基(c廣C6)烷基、氨基(CrC4)烷基或單-N-(d-C6)烷基氨基或二-N,N-(d-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y"YS(其中丫4為H或甲基，且YS為單-N-(d-C6)烷基氨基或二-N,N-(d-C6)烷基氨基)、嗎啉代、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基等。一種或多種本發(fā)明的化合物可以非溶劑化物形式以及與可藥用溶劑(例如，水、乙醇等)形成的溶劑化物形式存在，且意欲本發(fā)明包含溶劑化物形式與非溶劑化物形式。"溶劑化物"意謂本發(fā)明的化合物與一個或多個溶劑分子的物理性締合。此物理性締合涉和不同程度的離子鍵結和共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況中，例如當將一個或多個溶劑分子并入結晶固體的晶格中時，溶劑化物將能夠分離。"溶劑化物"包括溶液相和可分離的溶劑化物。溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、曱醇化物等。"水合物"為其中溶劑分子為H20的溶劑化物。一種或多種本發(fā)明的化合物任選可轉化為溶劑化物。一般已知溶劑化物的制備。因此，例如M. Caira等人，J.尸/z畫鏡w"ca/93(3), 601-611 (2004)描述在乙酸乙酯以及水中制備抗真菌氟康唑(fluconazole) 的溶劑化物。溶劑化物、半溶劑化物、水合物等的類似制備由E. C. van Tonder等人，^L4尸51尸/7^mSczrec/zow&， 5(1),文章12 (2004);和A. L. Bingham等人，C/ze肌Commw"., 603-604 (2001 )描述。典型非限制性方法包含在高于周圍溫度的溫度下將本發(fā)明的化合物溶解于所需量的所需溶劑(有機物或水或其混合物)中，且以足以形成晶體的速率冷卻該溶液，27其接著通過標準方法分離。例如紅外光譜分析的分析技術顯示溶劑化物 (或水合物)形式的晶體中溶劑(或水)的存在。
嘧啶二酮衍生物可形成也在本發(fā)明范圍內的鹽。除非另有指示，否則應了解本文中提和嘧啶二酮衍生物包括提及其鹽。如本文所用的術語 "鹽"表示與無機酸和/或有機酸形成的酸式鹽，以及與無機堿和/或有機堿形成的堿式鹽。此外，當嘧啶二酮衍生物含有例如但不限于吡。定或咪唑的堿性部分與例如但不限于羧酸的酸性部分時，可形成兩性離子("內鹽")，且所述兩性離子包括于如本文所用的術語"鹽"內。在一個實施方案中，鹽為可藥用(也即，無毒性、生理學上可接受的)鹽。在另一個實施方案中，鹽不為可藥用鹽。例如，可通過使嘧啶二酮衍生物與一定量(例如等當量)的酸或堿于例如鹽于其中沈淀的介質或含水介質中反產隨后凍干來形成式(I)化合物的鹽。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽等。此外，例如
P. Stahl等人,Camille G.(編)/Z"w必ooA o/尸/w環(huán)acew"ca/ 尸ra/ eWes, 5Wec"o" (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等人，Jowtw/ o/
尸/2"rwGcewdc〃/ Sc/ewces (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, /"化/72"〃'owa/ >/. o/ 尸/^rmacew〃'cs (1986) 33 201-217; Anderson等人，尸nac"ce o/ A/W"'w/ C7zew旨少(1996)， Academic Press, New York; 和T7ze Orawge Soo^: (Food & Drug Administration, Washington, D.C.,在其網(wǎng)3占上)中i寸論一般認為適于與堿性醫(yī)藥化合物形成醫(yī)藥學上有用的鹽的酸。此等公開內容以引用的方式并入本文中。
示例性》威式鹽包括銨鹽；；威金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽；石威土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽；與有機堿(例如有機胺，例如二環(huán)己胺、叔丁胺)形成的鹽；和與例如精氨酸、賴氨酸等的氨基酸形成的鹽?？梢岳?低級烷基卣化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和典化物)、二烷硫酸鹽(例如，二曱基疏酸鹽、二乙基硫酸鹽和二丁基疏酸鹽)、長鏈卣化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣化物(例如，千基溴和苯乙基溴)及其他試劑的試劑使堿性含氮基團四級化。
意欲所有所述酸式鹽和堿式鹽均為處于本發(fā)明范圍內的可藥用鹽，且認為所有酸式鹽和堿式鹽均與用于完成本發(fā)明的目的的游離形式的相應化合物等效。
本發(fā)明化合物的可藥用酯包括以下各組(1 )通過酯化羥基化合物的羥基獲得的羧酸酯，其中該酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，千基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基曱基)、芳基(例如，任選經(jīng)(例如)卣素、CM烷基或CM烷氧
基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺?；蚍纪榛酋；?例如，曱烷磺?；?；(3)氨基酸酯(例如，L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；(4) 膦酸酯；和(5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進一步經(jīng)(例
如)Cl2Q醇或其反應衍生物酯化或經(jīng)2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
可基于物理化學差異通過本領域技術人員熟知的方法(例如，色譜和
/或分步結晶)將非對映異構體混合物分離成其個別非對映異構體。可通過如下步驟來分離對映異構體使對映異構體混合物與適合光學活性化
合物(例如對手性助劑，例如對手性醇或摩歇爾氏酰基氯(Mosher's acid chloride))反應將其轉化為非對映異構體混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如，水解)為相應純對映異構體。立體化學純
些嘧咬二酮衍生物也可為阻轉異構體(例如，經(jīng)取代的聯(lián)芳基)且也被視為本發(fā)明的部分。對映異構體也可通過使用對手性HPLC柱來分離。
嘧。定二酮衍生物也可能以不同互變異構形式存在，且所有所述形式均包含在本發(fā)明的范圍內。例如，所述化合物的所有酮基-烯醇和亞胺-烯胺形式也均包括于本發(fā)明中。
本發(fā)明的范圍內包括本發(fā)明化合物的所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體等)(包括所述化合物的鹽、溶劑化物、水合物、酯和前藥以及所述前藥的鹽、溶劑化物和酯的立體異構體)，例如可因各種取代基上的不對稱碳而存在的那些立體異構體，包括對映異構形式(其甚至可在不存在不對稱碳的情況下存在)、旋轉異構形式、滯轉異構體和非對映異構形式，位置異構體(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也然。(舉例而言，如果嗜啶二酮衍生物中并入雙鍵或稠環(huán)，則順式與反式形式以及混合物均包含于本發(fā)明的范圍內。例如，所述化合物的所有酮基-烯醇和亞胺-烯胺形式也均包括于本發(fā)明中)。
本發(fā)明化合物的個別立體異構體可(例如)基本上不含其他異構體，或可(例如)混合為外消旋體，或與所有其他立體異構體或其他所選擇的
立體異構體混合。本發(fā)明的對手性中心可具有如由/LtfMC 1974關見則所定義的S或R構型。術語"鹽"、"溶劑化物"、"酯，，、"前藥"及其類似術語的使用意欲同樣適用于本發(fā)明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑化物、酯和前藥。
本發(fā)明也包含經(jīng)同位素標記的本發(fā)明化合物，其中除了一個或多個原子經(jīng)具有與通常在自然界中所發(fā)現(xiàn)的原子質量或質量數(shù)不同的原子質量或質量數(shù)的原子置換外，所述經(jīng)同位素標記的化合物與本文所述的那些化合物相同。可并入本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 180、 170、 31P、 32P、 35S、，和36C1。
某些經(jīng)同位素標記的嘧啶二酮衍生物(例如，經(jīng)3H和14C標記的那
實施方案;，采用:于制備和檢測的i(i即:3H)和碳-14(也即，14C) 同位素。在另一個實施方案中，經(jīng)例如氖(也即，2fi)的重同位素取代可能由于代謝穩(wěn)定性較高高而提供某些治療優(yōu)點(例如，增加活體內半衰期或降低劑量需求)。
經(jīng)同位素標記的嘧啶二酮衍生物
合成化學程序類似于本文所公開的用于制備嘧啶二酮衍生物的方法，其是通過用適當經(jīng)同位素標記的起始物質或試劑取代未用同位素標記的起始物質或試劑完成。
嘧，定二酮衍生物和嘧咬二酮衍生物的鹽、溶劑化物、水合物、酯和前藥的多晶型物意欲包括在本發(fā)明中。
以下縮寫用于本文中且具有以下含義n-Bu為正丁基，CDI為l，l'-羰基二咪唑，dba為二亞節(jié)基丙酮，DMF為WA^-二曱基曱酰胺，DMSO 為二甲亞砜，EtOAc為乙酸乙酯，EtOH為乙醇，HOAc為乙酸，HPLC 為高效液相色譜，Me為甲基，NIS為N-碘代琥珀酰亞胺，PBS為磷酸鹽緩沖生理鹽水，Ph為苯基，PPh3為三苯基膦，且TFAA為三氟乙酸。
30式(T)化合物
本發(fā)明提供了具有式(I)化合物:
及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥，其中R1、 R2、 W和W是如上文
關于式(I)化合物所定義。
在一個實施方案中，W為H。在另一個實施方案中，Ri為烷基。
在另一個實施方案中，w為芳基。在另一個實施方案中，w為環(huán)烷基。
在另一個實施方案中，W為環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜芳基。在一個實施方案中，W為-(亞烷基)-芳基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-環(huán)烯基。在另一個實施方案中，R為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-雜芳基。在一個實施方案中，W為甲基。在另一個實施方案中，W為正丁基。在另一個實施方案中，W為 <formula>formula see original document page 31</formula>在一個實施方案中，！^為H。在另一個實施方案中，W為烷基。在另一個實施方案中，R"為芳基。在另一個實施方案中，W為環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R"為環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，f為雜芳基。在一個實施方案中，R"為-(亞烷基)-芳基。在另一個實施方案中，112為-(亞烷基)-環(huán)烷基。在另一個實施方案中，112為-(亞烷基)-環(huán)烯基。在另一個實施方案中，R"為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R"為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-雜芳基。在一個實施方案中，W為H。在另一個實施方案中，W為甲基。在另一個實施方案中，W為乙基。在另一個實施方案中，112為正丙基。在另一個實施方案中，R 為正丁基。在另一個實施方案中，W為正戊基。在另一個實施方案中，W為正己基。在一個實施方案中，113為H。在另一個實施方案中，W為烷基。在另一個實施方案中，W為芳基。在另一個實施方案中，W為環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R 為環(huán)烯基。在另一個實施方案中，R"為雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜芳基。在一個實施方案中，113為-(亞烷基)-芳基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-環(huán)烷基。在另一個實施方案中，113為-(亞烷基)-環(huán)烯基。在另一個實施方案中，113為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，113為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-雜芳基。在另一個實施方案中，R^為-OR5。在另一個實施方案中，！^為-N(R6)2。在一個實施方案中，R 為H。在另一個實施方案中，W為曱基。在一個實施方案中，W為H。在另一個實施方案中，R"為烷基。在另一個實施方案中，R"為芳基。在另一個實施方案中，W為環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R"為環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R"為雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜芳基。在一個實施方案中，114為-(亞烷基)-芳基。在另一個實施方案中，114為-(亞烷基)-環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R"為-(亞烷基)-環(huán)烯基。在另一個實施方案中，114為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，114為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，114為-(亞烷基)-雜芳基。在另一個實施方案中，W為-OR5。在另一個實施方案中，R"為-N(R6)2。在一個實施方案中，114為H。在另一個實施方案中，R"為甲基。在一個實施方案中，W為H且I^為烷基。在另一個實施方案中，R'為H且R 為正丁基。在一個實施方案中，R^和R 各自為烷基。在另一個實施方案中，W為甲基且I^為烷基。在另一個實施方案中，W為甲基且I^為正丁基。在另一個實施方案中，W與RM目同。在另一個實施方案中，R^與R 不同。在另一個實施方案中，W和I^各自為正戊基。
在一個實施方案中，W為H且I^為烷基。在另一個實施方案中，W為烷基且I^為H。在另一個實施方案中，R^和R^各自為H。在另一個實施方案中，113與114相同。在另一個實施方案中，113與114不同。在另一個實施方案中，R^和R卩各自為烷基。在一個實施方案中，R1、 R 和I^各自為H。在另一個實施方案中，R1、 113和114各自為H且W為烷基。在另一個實施方案中，1^和112各自為烷基且113和114各自為H。在另一個實施方案中，W為H且R2、 113和114各自為烷基。在另一個實施方案中，W和I^各自為H且W和I^各自為烷基。在另一個實施方案中，1^和114各自為H且R 和W各自為烷基。式(I)化合物的非限制性實例包括以下化合物<formula>formula see original document page 35</formula>及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥。式(II)化合物
本發(fā)明提供了具有式(II)化合物
<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>
A2 R3 (H)
及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥，其中R1、 R2、 113和114是如上文關于式(II)化合物所定義。
在一個實施方案中，R'為H。
在另一個實施方案中，R'為烷基。
在另一個實施方案中，W為芳基。
在另一個實施方案中，W為環(huán)烷基。
在另一個實施方案中，W為環(huán)烯基。
在另一個實施方案中，Ri為雜環(huán)烷基。
在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烯基。
在另一個實施方案中，W為雜芳基。
在一個實施方案中，W為-(亞烷基)-芳基。
在另一個實施方案中，R'為-(亞烷基)-環(huán)烷基。
在另一個實施方案中，Ri為-(亞烷基)-環(huán)烯基。
在另一個實施方案中，Ri為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。
在另一個實施方案中，Ri為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。
在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-雜芳基。
在一個實施方案中，W為甲基。
在另一個實施方案中，W為正丁基。
在一個實施方案中，W為H。
在另一個實施方案中，W為烷基。
在另一個實施方案中，W為芳基。
在另一個實施方案中，W為環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R 為環(huán)烯基。
在另一個實施方案中，R"為雜環(huán)烷基。
在另一個實施方案中，R 為雜環(huán)烯基。
在另一個實施方案中，W為雜芳基。
在一個實施方案中，R"為-(亞烷基)-芳基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-環(huán)烷基。在另一個實施方案中，112為-(亞烷基)-環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。
在另一個實施方案中，R 為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-雜芳基。在一個實施方案中，R 為H。在另一個實施方案中，R"為曱基。在另一個實施方案中，W為乙基。在另一個實施方案中，R"為正丙基。在另一個實施方案中，W為正丁基。在另一個實施方案中，W為正戊基。在另一個實施方案中，W為正己基。在一個實施方案中，R 為H。在另一個實施方案中，W為烷基。在另一個實施方案中，W為鹵代烷基。在另一個實施方案中，W為芳基。在另一個實施方案中，W為環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為環(huán)烯基。在另一個實施方案中，R 為雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R"為雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜芳基。在一個實施方案中，W為-(亞烷基)-芳基。在另一個實施方案中，113為-(亞烷基)-環(huán)烷基。在另一個實施方案中，113為-(亞烷基)-環(huán)烯基。在另一個實施方案中，113為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-雜芳基。在另一個實施方案中，W為-OR5。在另一個實施方案中，RS為-N(R6)2。在另一個實施方案中，W為-SR5。在另一個實施方案中，W為-CN。在另一個實施方案中，W為-C(0)OR5。在另一個實施方案中，RS為-C(0)N(R6)2。在一個實施方案中，R 為H。在另一個實施方案中，W為甲基。在一個實施方案中，114為H。在另一個實施方案中，R"為烷基。在另一個實施方案中，W為卣代烷基。在另一個實施方案中，W為芳基。在另一個實施方案中，R"為環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為環(huán)烯基。在另一個實施方案中，R"為雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜芳基。在一個實施方案中，114為-(亞烷基)-芳基。在另一個實施方案中，114為-(亞烷基)-環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R"為-(亞烷基)-環(huán)烯基。在另一個實施方案中，114為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，114為-(亞烷基)-雜芳基。在另一個實施方案中，W為-OR5。在另一個實施方案中，！^為-N(R6)2。在另一個實施方案中，W為-SR5。在另一個實施方案中，W為-CN。在另一個實施方案中，R"為-C(0)OR5。在另一個實施方案中，R"為-C(0)N(R6)2。在一個實施方案中，114為H。在另一個實施方案中，W為甲基。在一個實施方案中，W為H且I^為烷基。在另一個實施方案中，R^為H且R 為正丁基。在一個實施方案中，Ri和I^各自為烷基。在另一個實施方案中，W為甲基且I^為烷基。在另一個實施方案中，1^為曱基且112為正丁基。在另一個實施方案中，W與R 相同。在另一個實施方案中，1^與112不同。在另一個實施方案中，W和I^各自為正戊基。
在一個實施方案中，W為H且I^為烷基。在另一個實施方案中，RS為烷基且R"為H。在另一個實施方案中，W和I^各自為H。在另一個實施方案中，113與114相同。在另一個實施方案中，113與114不同。在另一個實施方案中，Ri和R^各自為烷基。在一個實施方案中，R1、 RS和I^各自為H。在另一個實施方案中，R1、 113和114各自為H且W為烷基。在另一個實施方案中，1^和112各自為烷基且113和114各自為H。在另一個實施方案中，W為H且R2、 113和114各自為烷基。在另一個實施方案中，W和RS各自為H且R"和I^各自為烷基。在另一個實施方案中，1^和114各自為H且I^和RS各自為烷基。式(II)化合物的非限制性實例包括以下化合物
及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥。式(III)化合物
本發(fā)明提供具有式(III)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥，其中A、 R1、 R2、 R7、 R8、 R' 和RW是如上文關于式(III)化合物所定義。在一個實施方案中，A為<formula>formula see original document page 41</formula>在一個實施方案中，W為H。在另一個實施方案中，W為烷基。在另一個實施方案中，W為芳基。在另一個實施方案中，W為環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜芳基。在一個實施方案中，W為-(亞烷基)-芳基。在另一個實施方案中，Ri為-(亞烷基)-環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-雜芳基。在一個實施方案中，R'為曱基。在另一個實施方案中，W為正丁基。在另一個實施方案中，W為
在另一個實施方案中，A為:在一個實施方案中，R 為H。在另一個實施方案中，R"為烷基。在另一個實施方案中，W為芳基。在另一個實施方案中，W為環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R 為環(huán)烯基。在另一個實施方案中，R"為雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜芳基。在一個實施方案中，R"為-(亞烷基)-芳基。在另一個實施方案中，112為-(亞烷基)-環(huán)烷基。在另一個實施方案中，112為-(亞烷基)-環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基, 在另一個實施方案中，W為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，112為-(亞烷基)-雜芳基。在一個實施方案中，R 為H。在另一個實施方案中，W為甲基。在另一個實施方案中，R 為乙基。在另一個實施方案中，W為正丙基。在另一個實施方案中，W為正丁基。在另一個實施方案中，W為正戊基。在另一個實施方案中，R"為正己基。在一個實施方案中，R 為H。在另一個實施方案中，W為烷基。在另一個實施方案中，W為卣代烷基。在另一個實施方案中，R7為芳基。在另一個實施方案中，117為環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜芳基。在一個實施方案中，R 為-(亞烷基)-芳基。
在另一個實施方案中，R 為-(亞烷基)-環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R 為-(亞烷基)-環(huán)烯基。在另一個實施方案中，R7為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R 為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，R 為-(亞烷基)-雜芳基。在另一個實施方案中，W為-OR5。在另一個實施方案中，R7為-N(R6)2。在另一個實施方案中，R7為-SR5。在另一個實施方案中，R〒為-CN。在另一個實施方案中，W為-C(0)OR5。在另一個實施方案中，！^為-C(0)N(R6)2。在一個實施方案中，W為H。在另一個實施方案中，R"為曱基。在另一個實施方案中，117為-0-烷基。在另一個實施方案中，R"為甲氧基。在另一個實施方案中，R 為-CHF2。在另一個實施方案中，R"為
在一個實施方案中，R8為H。在另一個實施方案中，RS為烷基。在另一個實施方案中，118為芳基。在另一個實施方案中，118為環(huán)烷基。在另一個實施方案中，118為環(huán)烯基。在另一個實施方案中，R8為雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，RS為雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜芳基。在一個實施方案中，RS為-(亞烷基)-芳基。在另一個實施方案中，118為-(亞烷基)-環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R8為-(亞烷基)-環(huán)烯基。在另一個實施方案中，RS為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，RS為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，RS為-(亞烷基)-雜芳基。在另一個實施方案中，RS為-OR5。在另一個實施方案中，R8為-N(R6)2。在一個實施方案中，RS為H。在另一個實施方案中，W為甲基。在一個實施方案中，W為H。在另一個實施方案中，W為烷基。在另一個實施方案中，W為芳基。在另一個實施方案中，W為環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，W為雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為雜芳基。在一個實施方案中，119為-(亞烷基)-芳基。在另一個實施方案中，119為-(亞烷基)-環(huán)烷基。在另一個實施方案中，119為-(亞烷基)-環(huán)烯基。在另一個實施方案中，W為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。在另一個實施方案中，119為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。在另一個實施方案中，119為-(亞烷基)-雜芳基。在另一個實施方案中，W為-OR5。在另一個實施方案中，！^為-N(R6)2。在一個實施方案中，119為H。在另一個實施方案中，W為甲基。在一個實施方案中，R"為H。在另一個實施方案中，R^為烷基。在另一個實施方案中，R"為囟代烷基。在另一個實施方案中，111()為芳基。在另一個實施方案中，R"為環(huán)烷基。
在另一個實施方案中，RW為環(huán)烯基。
在另一個實施方案中，R"為雜環(huán)烷基。
在另一個實施方案中，R"為雜環(huán)烯基。
在另一個實施方案中，R"為雜芳基。
在一個實施方案中，R1()為-(亞烷基)-芳基。
在另一個實施方案中，R^為-(亞烷基)-環(huán)烷基。
在另一個實施方案中，R"為-(亞烷基)-環(huán)烯基。
在另一個實施方案中，R1G為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。
在另一個實施方案中，R"為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。
在另一個實施方案中，R"為-(亞烷基)-雜芳基。
在另一個實施方案中，RW為國OR5。
在另一個實施方案中，R'。為-N(R6)2。
在另一個實施方案中，R"為-SR5。
在另一個實施方案中，RJ0為-CN。
在另一個實施方案中，R10》-C(O)OR5。
在另一個實施方案中，R)。為-C(0)N(R6)2。
在一個實施方案中，R10為H。
在另一個實施方案中，R^為曱基。
在另一個實施方案中，R川為-0-烷基。
在另一個實施方案中，RW為曱氧基。
在另一個實施方案中，R"為-CHF2。
在一個實施方案中，W為:
且
R7為:在一個實施方案中，A為:
<formula>formula see original document page 46</formula>
0 , W與R 中的一個為H且另一個為烷基。
在另一個實施方案中，A為
<formula>formula see original document page 46</formula>
且Ri和R2各自為烷基。
在另一個實施方案中，A為
q ， w和i^各自為烷基，且w為卣代烷基。
在另一個實施方案中，A為
o , W和R2各自為烷基，且R7為-CHF2。
在另一個實施方案中，A為
<formula>formula see original document page 46</formula>
0 ， R^和P^各自為烷基，且W為烷基。
在另一個實施方案中，A為<formula>formula see original document page 47</formula>o , !^和R2各自為烷基，且R7為-0-烷基,
在另一個實施方案中，A為
<formula>formula see original document page 47</formula>
O ， Ri和R 各自為烷基，且I^為-OCH3
在另一個實施方案中，A為
<formula>formula see original document page 47</formula>
0 , W和I^各自為烷基，且R8為H。
在另一個實施方案中，A為
<formula>formula see original document page 47</formula>
Q , W和I^各自為烷基，且R8為烷基,
在一個實施方案中，A為
<formula>formula see original document page 47</formula>
O , 1^和112各自為烷基，R 為烷基且RS為H。
在另一個實施方案中，A為
<formula>formula see original document page 47</formula>
0 , !^和R2各自為烷基，117為-0-烷基且118為H-在另一個實施方案中，A為
N、
Q , W和W各自為烷基，W為甲氧基且RS為H。
在另一個實施方案中，A為
;Y、
0 , W和W各自為烷基，R 為囟代烷基且RS為H,
在另一個實施方案中，A為
'N人'R7
.N
Y 、R8
0 , R^和R2各自為烷基，R7為-CHF2且R8為H。
在另一個實施方案中，A為
0 , W和I^各自為烷基，F(xiàn)7為烷基且RS為烷基'
在另一個實施方案中，A為
一Y
iY、
o , R'和I^各自為烷基，R 為卣代烷基且RS為烷基'
在另一個實施方案中，A為
48<formula>formula see original document page 49</formula>, 1^和112各自為烷基，R"為-CHF2且RS為烷基(
在一個實施方案中，A為<formula>formula see original document page 49</formula> , W與W中的一個為H且另一個為烷基。在另一個實施方案中，A為
<formula>formula see original document page 49</formula> ,且R^和R2各自為烷基。在另一個實施方案中，A為<formula>formula see original document page 49</formula>， W和W各自為烷基，且R^為卣代烷基。在另一個實施方案中，A為<formula>formula see original document page 49</formula> , W和R2各自為烷基，且R"為-CHF2。
在另一個實施方案中，A為<formula>formula see original document page 50</formula>R , W和R 各自為烷基，且111()為烷基(
在另一個實施方案中，A為<formula>formula see original document page 50</formula>R1Q , W和Fe各自為烷基，且R"為-0-烷基,在一個實施方案中，A為<formula>formula see original document page 50</formula>R1(>, W和I^各自為烷基，且R^為曱氧基,
，z
在另一個實施方案中，A為
<formula>formula see original document page 50</formula>
'R1° ， W和R2各自為烷基，且R9為H。在另一個實施方案中，A為
<formula>formula see original document page 50</formula> , W和R 各自為烷基，且W為烷基'在一個實施方案中，A為
R9
，Ri和R2各自為烷基，119為H且R"為烷基。在另一個實施方案中，A為
p丫o
R1D , W和R2各自為烷基，119為H且R"為-0-烷基。在另一個實施方案中，A為
R9
p丫o
R1° , R!和R2各自為烷基，119為H且R"為甲氧基。在另一個實施方案中，A為
p丫o
R1Q , R!和I^各自為烷基，尺9為H且R"為卣代烷基。在一個實施方案中，A為
51<formula>formula see original document page 52</formula>
R ， W和R2各自為烷基，119為H且R"為-CHF2。
在另一個實施方案中，A為
'R1(> , W和I^各自為烷基，W為烷基且R"為烷基。在另一個實施方案中，A為
<formula>formula see original document page 52</formula>
R1° , W和R 各自為烷基，119為烷基且111()為-0-烷基(在另一個實施方案中，A為<formula>formula see original document page 52</formula>
R1° , Ri和R卩各自為烷基，119為烷基且111()為甲氧基。在另一個實施方案中，A為
<formula>formula see original document page 52</formula>，！^和RS各自為烷基，RS為烷基且R"為卣代烷基'<formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula>和
及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥。制備嘧啶二酮衍生物的方法
可用于制備嘧啶二酮衍生物的方法闡述于以下反應方案1-8中。替代性合成路徑和類似結構將為有機合成領域技術人員顯而易見。
反應方案1說明一種制備式(I)的嘧咬二酮衍生物的方法，其中R3 和R4各自為H。
工>0<
4
o反應方茉1
<formula>formula see original document page 57</formula>
可使用烷基化劑R^-X或R2-X在氫化鈉存在下將式i化合物在兩個氨基上烷基化以提供式ii的酯化合物。接著可使用硝酸與硫酸的混合物將式ii化合物硝化，繼而使用鋅-乙酸還原隨后將硝基還原，提供式iii 的相應氨基化合物。接著可使式iii化合物與尿素在高溫下反應以提供式 iv化合物，該式iv化合物相當于R 和I^各自為H的式(I)的嘧啶二酮衍生物?？墒褂糜袡C合成領域技術人員已知的方法(包括本文所公開的某些方法)實現(xiàn)式iv化合物的進一步加工以提供113和/或W不為H的式(I)化合物。
反應方案2說明一種制備式(I)和(III)的嘧啶二酮衍生物的方法。<formula>formula see original document page 58</formula>可使式iv的雙環(huán)化合物與過量式R'X化合物在非親核堿(例如，碳酸銫)存在下反應以提供式v的二烷基化化合物，式v的二烷基化化合物相當于W與114相同且相當于R'的式(I)的嘧啶二酮衍生物。
或者，可使式iv的雙環(huán)化合物與化學計量的式R'X化合物在非親核堿(例如，碳酸銫)存在下反應以提供式vi化合物(其相當于114為H且R3 不為H的式(I)的嘧啶二酮衍生物)、式vii化合物(其相當于R3為H且 114不為H的式(I)的嘧啶二酮衍生物)、式viii化合物(其相當于119為H 且R1G為-OR5的式(III)的嘧啶二酮衍生物)和式ix化合物(其相當于R7為 -0115且118為H的式(I)的嘧啶二酮衍生物)的混合物，可使用熟知的分離技術將其分離?？墒故絭i化合物與式R4x化合物在非親核堿(例如，碳酸銫)存在下進一步反應以提供式x化合物，式x化合物相當于RS與R4 不同且彼此不為H的式(I)的嘧啶二酮衍生物。可使用相同方法使式vii 化合物與式WX化合物進一步反應以提供W與W不同且彼此不為H的式(I)的嘧啶二酮衍生物。
反應方案3說明一種制備R7為-CHF2且R8為H的式(III)的嘧啶二酮書f生物的方法。W xi x"
可使式iii的二酮化合物與氨反應以提供式xi的酰氨基化合物。隨后，可使式xi的酰氨基化合物與二氟乙酸曱酯反應以提供式xii的雙環(huán) 化合物，xii的雙環(huán)化合物相當于R7為-CHF2且R8為H的式(III)的嘧咬二酮書f生物。
反應方案4說明一種制備RS為-C1、烷基、芳基、雜芳基或H且R4 是如上文關于式(II)化合物所定義的式(II)的嘧啶二酮衍生物的方法。
反應方案4
經(jīng)由有機金屬偶聯(lián)來安裝R:
反應方菜3
o
POCI3 r1、m^\^nvr4 H2/Pd/C
其中R1、 R 和R"是如上文關于式(II)化合物所定義，且W代表如上文關于式(II)化合物所定義的任一 113基團，其可使用在式xiv的芳基氯化合物下的有機金屬偶聯(lián)來安裝。
nh2 CF2HC02CH3
C02NH2 NaOCH3
C5
N-R
.5
o可4吏式xiii化合物與磷酰氯反應以提供式xiv化合物，該式xiv化合物相當于R 為-C1的式(II)的嘧啶二酮衍生物。接著可使用(例如)Pd/C 將式xiv化合物氬化以提供式xv化合物，該式xv化合物相當于R3為-H 的式(II)的嘧啶二酮衍生物。有機合成領域技術人員將顯而易見如何應用
此方法以獲得R3為-Cl或H且W是如上文關于式(n)化合物所定義的類
似式(II)的嘧咬二酮衍生物?？墒褂糜袡C金屬偶聯(lián)方法(例如，Suzuki偶聯(lián)、Stille偶聯(lián)、Kumada偶聯(lián)等)將式xiv化合物進一步加工以提供式xvi 化合物，該式xvi化合物相當于W為烷基、芳基或雜芳基的式(II)的嘧啶二酮衍生物。除上文所示者外可使用有機合成領域技術人員已知的方法將式xiv化合物進一步加工以提供在式(II)的范圍內的其他化合物。
反應方案5說明一種制備R3為-OR5且R4是如上文關于式(II)化合物所定義的式(II)的嘧啶二酮衍生物的方法。
反應方案5
O
R5-X, Cs2C03 ^ Y 丫
-^ 0、 N
A2 OR5
xviii
其中r1、 r2、 W和rs是如上文關于式(n)化合物所定義且x為優(yōu)良離去基，例如-Cl、 -Br、 -1、 -O-曱苯磺酰基、-O-甲磺?；?O-三氟甲磺酸酯基。
可使式xvii化合物與式R、X化合物在非親核堿(例如，碳酸銫)存在下反應以提供式xviii化合物，該式xviii化合物相當于113為-0115且R4 是如上文關于式(II)化合物所定義的式(II)的嘧啶二酮衍生物。有機合成領域技術人員將顯而易見如何應用此方法以獲得R4為-OR5且R3是如上文關于式(II)化合物所定義的類似式(II)的嘧啶二酮衍生物。
反應方案6說明一種制備式(ni)的嘧啶二酮衍生物的方法，其中r1
為且A為:
其中R1和R2是如上文關于式(II)化合物所定義且X為優(yōu)良離去基，例如 -Cl、 -Br、 -1、 -O-甲苯磺?；?、-O-甲磺?；?O-三氟甲磺酸酯基。
可使式xix的酯(其可使用上文反應方案1的第一步中所述的方法產生)在氬化鈉存在下反應以提供式xx化合物。接著可使用iV-碘代琥珀酰亞胺在三氟乙酸存在下將式xx化合物碘化以提供式xxi的碘代中間物。式xxi化合物的鈀催化偶聯(lián)提供式xxii的雙環(huán)烯丙基化合物。使式xxii 化合物的腈基與2-吡啶曱酸在羥胺和碳酸鉀存在下反應，接著使所得加合物與CDI反應，提供具有所需完整W基團的式xxiii化合物。接著可經(jīng)由在氬化鈉存在下反應將式xxiii化合物進一步衍生以提供式xxiv化合物，可在曱酸存在下用四-三苯基膦鈀(IV)處理該式xxiv化合物以移除烯丙基保護基且提供式xv化合物，該式xv化合物相當于式(III)化合物，其中W為
且A為
<formula>formula see original document page 62</formula>
反應方案7說明一種制備式(I)的嘧啶二酮衍生物的方法，其中R1
為
反應方案7
<formula>formula see original document page 62</formula>
其中R1、 R2、 R"和RS是如上文關于式(II)化合物所定義且X為優(yōu)良離去基，例如-Cl、 -Br、 -1、 -O-曱苯磺?；?、-O-甲磺?；?O-三氟甲磺酸酯基。
可在甲酸存在下用四-三苯基膦把(IV)處理式xxiii化合物以自式 xxiii化合物中移除烯丙基保護基且提供式xvi化合物，該式xvi化合物相當于式(I)化合物，其中W為<formula>formula see original document page 63</formula>反應方案1-8中所迷的起始物質和試劑可自商業(yè)供貨商(例如
Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)和Acros Organics Co.(Fair Lawn， NJ))獲得，或可使用有機合成領域技術人員熟知的方法來制備。
本領域技術人員將認識到式(I)化合物的合成可能需要對某些官能團進行保護(也即，衍生以完成與特定反應條件的化學兼容性的目的)。式(I)化合物的各種官能團的合適保護基及其安裝和移除的方法可見于 Greene等人，/Vo&c,/ve Oow/w z'w CVgam.c S，/7ze57's， Wiley-Interscience, New York，(1999)中。
實施例
以下實施例例示本發(fā)明化合物的示例性實施例且不應將其理解為限制本公開的范圍。在本發(fā)明范圍內的替代性機械路徑和類似結構可為本領域技術人員顯而易見。一般方法
用于制備所述化合物的起始物質和試劑可自商業(yè)供貨商(例如 Aldrich Chemical Co.(Wisconsin, USA)和Acros Organics Co.(New Jersey, USA))獲得，或使用有機合成領域技術人員熟知的方法來制備。所有商業(yè)購得的溶劑和試劑均以原樣使用。使用Applied BiosystemsAPI-100質鐠儀進行LCMS分析，該質語儀裝備有Shimadzu SCL-10A LC柱Altech 鈾C18， 3 jLim， 33 mmx7 mm ID;梯度流動O分鐘，10% CH3CN; 5分鐘，95% CH3CN; 7分鐘，95% CH3CN; 7.5分鐘，10% CH3CN; 9分鐘，停止。使用Selecto Scientific快速硅膠(32-63目)進行快速柱色譜。使用Analtech硅膠GF板進行分析和制備型TLC。使用裝備有Chiralpak OD柱(Chiral Technologies)的Varian PrepStar系統(tǒng)進行對手性HPLC。
實施例1
中間化合物IB和1C的制備在室溫下將NaH(1.08 g, 24.70 mmol, 60%于礦物油中)添加至化合物1A(4.0 g, 23.52 mmol)于DMF/DMSO(30 mL/20 mL)中的溶液中且將所得混合物攪拌40分鐘。接著添加正丁基碘(2.67 mL, 23.52 mmol)且在室溫下將反應攪拌約15小時。接著將反應混合物傾倒至EtOAc(250 mL)與0.5NHC1的混合物中且將有機相用水(3次)和鹽水連續(xù)洗滌，接著干燥(Na2S04),過濾且在真空中濃縮。使用硅膠快速柱色譜(以己烷/EtOAc(vA^l/l)洗脫)純化所得殘余物以提供單烷基化化合物1B (1.4 g,26%)和二烷基化產物1C(1.7g, 26%)。電噴霧MS [M+l廣240.1。
實施例2
中間化合物2B的制備
o
2B
步驟A-化合物2A的合成
在室溫下將NaH(92.9 mg, 2.12 mmol, 60%于礦物油中)添加至化合物1B(0.4 g, 1.77 mmol)于DMF(3.5 mL)中的溶液中且將所得混合物攪拌200880020262.7
40分鐘。接著添加碘甲烷(0.165 mL, 2.65 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌過夜，接著傾倒至EtOAc(lOO mL)與0.5 N HC1的混合物中。將有機相用水(3次)和鹽水連續(xù)洗滌，接著干燥(Na2S04),過濾且在真空中濃縮。使用硅膠快速柱色譜(以己烷/EtOAc(v/v^2/l)洗脫)純化所得殘余物以提供化合物2A(0.39 g, 92%)。步驟B-化合物2B的合成
將HNO3(0.6 mL,發(fā)煙)滴加到化合物2A(0.39 g, 1.62 mmol)于H2S04(2.4mL, 96%)中的0。C溶液中。將混合物在0°C下攪拌1小時，且接著溫至室溫且使其在此溫度下再攪拌1.5小時。接著將反應混合物傾倒至EtOAc/冰中。將有機相用水和鹽水連續(xù)洗滌，接著干燥(Na2S04),過濾且在真空中濃縮以提供化合物2B(0.39 g, 84%),化合物2B在不經(jīng)進一步純化下使用。電噴霧MS [M+l]+285.1。
實施例3
中間化合物3A的制備
o
3A
使用實施例2步驟B中所述的方法且用化合物1B替代化合物2A來制備化合物3A。電噴霧MS [M+l]+271.1。
實施例4化合物1的制備將鋅粉(225 mg, 3.5 mmol)添加至化合物2B(0.1 g, 0.35 mmol)于HOAc(2.5 mL)中的溶液中且將所得混合物加熱至65。C且使其在此溫度下攪拌6小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，且經(jīng)由短硅藻土墊過濾。將所收集的固體用EtOH洗滌且將濾液與洗滌液組合且在真空中濃縮以提供液體殘余物，向該液體殘余物中添加粉末狀尿素(105 mg, 1.75 mmol)且將所得溶液加熱至約208。C且使其在此溫度下攪拌45分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫且使用Gilson反相HPLC純化以提供化合物1(14mg, 15%)。電噴霧MS [M+l]+267.1。
實施例5化合物2的制備
合物2。電噴霧MS [M+l]+ 253.1。
實施例6化合物3的制備
66步驟A-中間化合物6A的合成
<formula>formula see original document page 67</formula>
使用實施例1
物6A。
步驟B-中間化合物6B的合成
<formula>formula see original document page 67</formula>
使用實施例2步驟B中所述的方法且用化合物6A替代化合物2A來制備化合物6B。
步驟C-化合物3的制備
根據(jù)實施例4中所述的方爿備化合物3。電噴霧MS [M+l]+ 308.1
實施例7煙酸受體測定說明書第55/83頁
根據(jù)制造商的方案，使用MesoScale Discovery cAMP檢測試劑盒，通過跟蹤經(jīng)弗斯可林(forskolin)刺激的cAMP于細胞內積累的抑制作用可測定本發(fā)明化合物的煙酸受體激動劑活性。簡言的，酶性收集表現(xiàn)重組人類煙酸受體(NAR)的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，將其于磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS)中洗滌1次且使其以3><106個細胞/毫升再懸浮于含有0.5mM IBMX的PBS中。將10 細胞懸浮液添加至384孔培養(yǎng)平板的各孔中，各孔含有10 pL測試化合物。將測試化合物用含有6 ^M弗斯可林的PBS稀釋。添加細胞后，將培養(yǎng)平板于室溫下培育30分鐘。接著根據(jù)制造商的方案向各孔中添加含有cAMP-Tag的溶解緩沖液(每孔10pL)。接著將培養(yǎng)平板培育45分鐘至過夜。讀取之前，向各孔中添加IOjuL讀取緩沖液且將培養(yǎng)平板以Sector 6000平板成像器讀取。使用對各培養(yǎng)平板進行的標準曲線可將信號轉化為cAMP濃度。接著可由測試化合物的濃度梯度確定化合物的EC5o值。
嘧咬二酮纟汙生物的用途
嘧咬二酮衍生物可用于人類和獸醫(yī)學以治療或預防患者的病癥。根據(jù)本發(fā)明，可向需要治療或預防病癥的患者給藥嘧啶二酮衍生物。治療或預防疼痛的方法
嘧。定二酮書1"生物可用于治療或預防患者的疼痛。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療或預防患者的疼痛的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮^f汙生物。，.
可使用本發(fā)明的方法治療或預防的疼痛的示例性實例包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)痛、傷害感受性疼痛、皮膚疼痛、軀體疼痛、內臟疼痛、幻月支痛、癌癥疼痛(包括爆發(fā)性疼痛)、由藥物治療(例如，癌癥化學療法)引起的疼痛、頭痛(包括偏頭痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛)、由關節(jié)炎引起的疼痛、由損傷引起的疼痛、牙痛或由醫(yī)學程序(例如，外科手術、物理療法或放射療法)引起的疼痛。
在一個實施方案中，疼痛為神經(jīng)痛。
在另一個實施方案中，疼痛為癌癥疼痛。
在另一個實施方案中，疼痛為頭痛。
治療或預防糖尿病的方法
嘧咬二酮衍生物可用于治療或預防患者的糖尿病。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的糖尿病的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
可使用嘧咬二酮衍生物治療或預防的糖尿病的實例包括但不限于I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)、妊娠期糖尿病、自體免疫糖尿病、胰島素病、自發(fā)性I型糖尿病(lb型)、成人隱匿性自體免疫糖尿病、早發(fā)2型糖尿病(EOD)、少年發(fā)作型非典型糖尿病(YOAD)、年青人成年發(fā)作型糖尿病(MODY)、營養(yǎng)不良相關的糖尿病、歸因于胰腺疾病的糖尿病、與其他內分泌疾病(例如，庫興氏綜合征(Cushing's Syndrome)、肢端肥大癥、嗜鉻細胞瘤、胰高血糖素瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥或生長抑素瘤)相關的糖尿病、A型胰島素抵抗綜合征、B型胰島素抵抗綜合征、脂肪萎縮性糖尿病(lipoatrophicdiabete)、 (3細胞毒素誘發(fā)的糖尿病和由藥物治療誘發(fā)的糖尿病(例如，精神抑制劑誘發(fā)的糖尿病)。
在一個實施方案中，糖尿病為I型糖尿病。
在另一個實施方案中，糖尿病為II型糖尿病。
治療或預防糖尿病并發(fā)癥的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預防患者的糖尿病并發(fā)癥。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的糖尿病并發(fā)癥的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
可使用本發(fā)明的方法治療或預防的糖尿病并發(fā)癥的實例包括但不限于糖尿病性白內障、青光眼、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病(例如，糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病、單神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、微量腎性蛋白尿(microaluminuria)和進行性糖尿病性神經(jīng)病)、腎病、腳壞疽、免疫復合物血管炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、動脈粥樣硬化冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、非酮癥高血糖性高滲性昏迷、足潰瘍、關節(jié)問題、皮膚或粘膜并發(fā)癥(例如，感染、皮膚斑、念珠菌感染或類脂質漸進性壞死糖尿病性月巴胖癥(necrobiosis lipoidica diabeticorumobesity))、高月旨質血癥、高血壓、胰島素抵抗綜合征、冠狀動脈疾病、真菌感染、細菌感染和心肌癥。
治療或預防葡萄糖耐受性異常的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預防患者的葡萄糖耐受性異常。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的葡萄糖耐受性異常的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。治療或預防空腹葡萄糖異常的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預防患者的空腹葡萄糖異常。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的空腹葡萄糖異常的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
治療或預防肥胖癥的方法
因此，-二個實:方案中,''i發(fā);月s供一種治療,i者的肥胖癥或肥
胖相關病癥的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧。定二酮彩f生物。
治療或預防血液疾病的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預防患者的血液疾病。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的血液疾病的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
可使用本發(fā)明的方法治療或預防的血液疾病的實例包括但不限于由溶血作用引起的貧血、由紅細胞生成缺乏引起的貧血、凝固障礙、嗜伊紅血球病癥、止血、組織細胞綜合征、嗜中性白細胞減少癥、淋巴細胞減少、血小板減少、血栓性病癥、血小板病癥或凝結障礙。
治療或預防神經(jīng)障礙的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預防患者的神經(jīng)障礙。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的神經(jīng)障礙的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
可使用本發(fā)明的方法治療或預防的神經(jīng)障礙的實例包括但不限于
腦膜炎、運動障礙(例如，帕金森氏癥(Parkinson's disease)或亨廷頓氏癥 (Huntington's disease))、儋妄、癡呆、脫髓鞘病癥(例如，多發(fā)性硬化癥或肌萎縮性側索硬化)、失語癥、外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥、癲癇病、睡眠障礙、脊髓病癥或中風。
治療或預防心血管疾病的方法
嘧。定二酮書于生物可用于治療或預防患者的心血管疾病。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的心血管疾病的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。可^f吏用本發(fā)明的方法治療或預防的心血管疾病的示例'l"生實例包括-
70但不限于動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、心律失常、心肌梗塞、心房顫動、心房樸動、循環(huán)休克、左心室肥厚、心室性心動過速、室上性心動過速、冠狀動脈疾病、絞痛、感染性心內膜炎、非感染性心內膜炎、
心肌病、外周動脈疾病、雷諾氏現(xiàn)象(Reynaud's phenomenon)、深靜脈血栓形成、主動脈瓣狹窄、二尖瓣狹窄、肺動脈狹窄和三尖瓣狹窄。在一個實施方案中，心血管疾病為動脈粥樣^更化。在另一個實施方案中，心血管疾病為充血性心力衰竭。在另一個實施方案中，心血管疾病為冠狀動脈疾病。治療或預防呼吸病癥的方法
嘧咬二酮衍生物可用于治療或預防患者的呼吸病癥。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的呼吸病癥的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
可使用本發(fā)明的方法治療或預防的呼吸病癥的實例包括但不限于哮喘、支氣管擴張、'隄性阻塞性肺部疾病、間質性肺部疾病、縱隔病癥 (mediastinal disorder)、胸膜病癥、肺炎或肉狀瘤病。
治療或預防腸胃病癥的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預防患者的腸胃病癥。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的腸胃病癥的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
可使用本發(fā)明的方法治療或預防的腸胃病癥的實例包括但不限于肛腸病、腹渴、大腸急躁癥、消化不良、胃食道逆流疾病、憩室炎、胃炎、消化性潰瘍疾病、腸胃炎、炎性腸病、吸收不良綜合征或胰腺炎。
治療或預防炎癥的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預防患者的炎癥。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者炎癥的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。治療或預防非酒精性脂肪肝病的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預防患者的非酒精性脂肪肝病。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的非酒精性脂肪肝病的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
治療或預防異常脂血癥的方法
71嘧啶二酮衍生物可用于治療或預防患者的異常脂血癥。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的異常脂血癥的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧。定二酮衍生物。治療或預防代謝障礙的方法
嘧啶二酮衍生物也可用于治療代謝障礙。可治療的代謝障礙的實例包括但不限于代謝綜合征(也稱為"綜合征X")、葡萄糖耐受性異常、空
腹葡萄糖異常、高膽固醇血癥、高脂質血癥、高甘油三酯血癥、低HDL
含量、高血壓、苯丙酮尿癥、正餐后脂血癥、肝糖儲積癥、高雪氏病
(Gaucher's Disease)、泰-薩二氏病(Tay-Sachs Disease)、尼曼-匹克病 (Niemann-Pick Disease)、 @同病和酉臾毒癥。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患者的代謝障礙的方法，其中該方法包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構體。
在一個實施方案中，代謝障礙為高膽固醇血癥。
在另一個實施方案中，代謝障礙為高脂質血癥。
在另一個實施方案中，代謝障礙為高甘油三酯血癥。
在另一個實施方案中，代謝障礙為代謝綜合征。
在另一個實施方案中，代謝障礙為低HDL水平。
治療或預防癌癥的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預防患者的癌癥。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的癌癥的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
可使用本發(fā)明的方法治療或預防的癌癥的非限制性實例包括以下癌癥及其轉移膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌癥、腎癌、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭和頸癌、食道癌、膽嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌；淋巴細胞系的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特淋巴瘤(Burkett's lymphoma);骨髓細胞系的造血胂瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發(fā)育不良綜合征和前髓細胞性白血??；間葉細胞來源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的胂瘤，包括腦胂瘤(例如，星形細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)膠質瘤或神經(jīng)鞘瘤)；及其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌癥和
卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。嘧。定二酮書f生物可用于治療原發(fā)性肺
瘤、轉移性腫瘤和未明原因的腫瘤。
在一個實施方案中，所治療的癌癥為肺癌。在另一個實施方案中，所治療的癌癥為乳癌。在另一個實施方案中，所治療的癌癥為結腸直腸癌。在另一個實施方案中，所治療的癌癥為前列腺癌。在另一個實施方案中，所治療的癌癥為白血病。在另一個實施方案中，所治療的癌癥為淋巴瘤。在另一個實施方案中，所治療的癌癥為轉移性腫瘤。在一個實施方案中，嘧啶二酮衍生物可用于癌癥的化學預防?；瘜W
預防定義為通過阻斷引發(fā)突變事件或通過阻斷已遭受損傷的喁變前細
胞的進展來抑制侵襲性癌癥的發(fā)展或抑制肺瘤復發(fā)。
在另一個實施方案中，嘧啶二酮衍生物可用于抑制腫瘤血管生成和轉移。
組合治療
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患者的病癥的方法，該方法包含向該患者給藥一種或多種嘧啶二酮衍生物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構體和至少一種不為嘧啶二酮衍生物的其他治療劑，其中所給藥的量一起有效治療或預防病癥。
實例包括抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、可用于治療高膽固醇血癥的藥劑、可用于治療異常脂血癥的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布考(probucol)衍生物、IBAT抑制劑、煙酸衍生物、煙酸受體(NAR)激動劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、低密度脂蛋白(LDL)活化劑或此等其他治療劑中的兩者或兩者以上的任一組合。
制性實例包括羥基取代的氮雜環(huán)丁酮化合物、經(jīng)取代的(3-內酰胺化合物、a-淀粉酶抑制劑、oc-糖苷水解酶抑制劑、脂肪酸氧化抑制劑、A2 拮抗劑、c-jun氨基末端激酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動劑、葡萄糖激酶活化劑、煙酸受體拮抗劑、膽汁酸螯合劑、無機膽固醇螯合劑、?；鵆oA:膽固醇O-酰基轉移酶抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、含Q3脂肪酸的魚油、天然水溶性纖維、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧化劑、FXR受體調節(jié)劑、LXR受體激動劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素血管緊張素抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉運蛋白抑制劑、膽汁酸再吸收抑制劑、三酸甘油酯合成抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導劑或活化劑、血小板凝集抑制劑、5-LO 或FLAP抑制劑、PPAR5部分激動劑、5HT轉運蛋白抑制劑、NE轉運蛋白抑制劑、胃內激素拮抗劑、H3拮抗劑/反向激動劑、MCH1R拮抗劑、 MCH2R激動劑/拮抗劑、瘦蛋白激動劑/調節(jié)劑、瘦蛋白衍生物、類鴉片拮抗劑、食;gU大受體拮抗劑、BRS3激動劑、CCK-A激動劑、CNTF、 CNTF衍生物、CNTF激動劑/調節(jié)劑、5HT2c激動劑、Mc4r激動劑、單胺再吸收抑制劑、血清素再吸收抑制劑、苯丁胺(phentermine)、托吡酯 (topiramate)、 phytopharm化合物57、胃內激素抗體、Mc3r激動劑、ACC 抑制劑、(33激動劑、DGAT1抑制劑、DGAT2抑制劑、FAS抑制劑、PDE 抑制劑、曱狀腺激素(3激動劑、UCP-1活化劑、UCP-2活化劑、UCP-3 活化劑、?；?雌激素、糖皮質激素激動劑/拮抗劑、脂肪酶抑制劑、脂肪酸轉運蛋白抑制劑、二羧酸轉運蛋白抑制劑、葡萄糖轉運蛋白抑制劑、磷酸鹽轉運蛋白抑制劑、抗高血壓劑、抗異常脂血癥劑、DP受體拮抗劑、月旨蛋白元-B分泌物/微粒體三酸甘油脂轉移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、擬交感神經(jīng)激動劑、多巴胺激動劑、促黑色素細胞激素受體類似物、雷普頓(lepton)、甘丙胺素受體拮抗劑、鈴蟾素激動劑、擬甲狀腺素劑、去氬表雄固酮、去氫表雄固酮的類似物、尿皮質素結合蛋白拮抗劑、人類刺豚鼠相關蛋白(AGRP)、神經(jīng)調節(jié)肽U受體激動劑、去曱腎上腺素激活的減食欲劑、激素敏感的脂肪酶拮抗劑、MSH受體類似物、a-葡糖苷酶抑制劑、apoAl milano膽固醇逆向轉運抑制劑、脂肪酸結合蛋白抑制劑(FABP)、脂肪酸轉運蛋白抑制劑(FATP)、抗高血壓劑。
但不;于磺酰-、、胰島素增敏劑:葡、糖苷酶抑制';、胰島素1泌素、
降低肝葡萄糖輸出劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、格列奈德(meglitinide)、減緩或阻斷淀粉和糖在活體內分解的藥劑、組胺H3受體拮抗劑、抗高
血壓劑、葡萄糖鈉吸收轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑、增加胰島素產生的
肽、和胰島素或任一含胰島素的組合物。
在一個實施方案中，抗糖尿病劑為胰島素增敏劑。
胰島素增敏劑的非限制性實例包括PPAR活化劑，例如格列酮 (glitazone)類和p塞唑烷二酮類藥劑，其包括羅格列酮(rosiglitazone)、馬來酸羅格歹'j酮(rosiglitazone maleate)(得自 GlaxoSmithKline 的 AVANDIAtm)、吡格列酮(pioglitazone)、吡格列酮鹽酸鹽(得自Takeda 的ACTOS )、環(huán)格列酮(ciglitazone)和MCC-555(Mitstubishi Chemical Co.)、曲格列酮(troglitazone)和恩格列酮(englitazone); 雙胍類 (biguanides)，例如苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍(metformin)、二曱雙胍鹽酸鹽(例如，得自Bristol-Myers Squibb的GLUCOPHAGE )、具有格列本脲(glyburide)的二曱雙胍鹽酸鹽(例如，得自Bristol-Myers Squibb 的GLUCOVANCETM)和丁雙胍(buformin); DPP-IV抑制劑，例如西他列汀(sitagliptin)、薩才各歹'j汀(saxagliptin)(JanuviaTM, Merck)、德才各歹'j汀 (denagliptin)、維格列汀(vildagliptin) (Galvus , Novartis)、阿格列汀 (alogliptin)、阿格列汀苯曱酸鹽、ABT-279和ABT-341 (Abbott)、 ALS-2-0426(Alantos) 、 ARI-2243(Arisaph) 、 BI-A和BI畫B(Boehringer Ingelheim)、 SYR-322(Takeda) 、 MP-513(Mitsubishi) 、 DP-893(Pfizer)、 RO-0730699(Roche)或西他列汀/ 二曱雙胍鹽酸鹽的組合(Janumet , Merck); PTP-1B抑制劑，例如A-401,674、 KR 61639、 00060062、 0083839、 OC-297962、 MC52445和MC52453;和a-葡萄糖激酶活化劑，例如阿卡波糖(acarbose)、脂肪(adipose)、卡才各列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、帕地霉素國Q(pradimicin-Q)、薩波斯汀(salbostatin)、 CDK-711、 MDL-25,637、 MDL醫(yī)73,945和MOR 14。
在一個實施方案中，抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。在另一個實施方案中，抗糖尿病劑為磺酰脲類藥物。磺酰脲類藥物的非限制性實例包括格列他溱(glipizide)、甲苯磺丁脲 (tolbutamide)、才各列本脲、4各列美脲(glimepiride)、氯石黃丙脲 (chlorpropamide)、醋酸己脲(acetohexamide)、才各列胺脲(gliamilide)、才各列齊特(gliclazide)、優(yōu)降糖(glibenclamide)和妥拉石黃脲(tolazamide)。在一個實施方案中，抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。可用于本發(fā)明方法的SGLT-2抑制劑的非限制性實例包括達格列凈
(dapagliflozin)和舍格列凈(sergliflozin) 、 AVE2268(Sanofi-Aventis)和
T-1095(Tanabe Seiyaku)。
在另一個實施方案中，抗糖尿病劑為降低肝葡萄糖輸出劑。降低肝葡萄糖輸出劑的非限制性實例包括格華止(Gluc叩hage)和格
華止XR。
在一個實施方案中，抗糖尿病劑為胰島素促泌素。胰島素促泌素的非限制性實例包括GLP-1、 GLP-1模擬劑、艾生丁 (exendin)、 GIP、分泌素、格列吡嗪、氯磺丙脲、那格列奈(nateglinide)、格列奈德、優(yōu)降糖、瑞格列奈(repaglinide)和格列美脲。
可用于本發(fā)明方法的GLP-1模擬劑的非限制性實例包括艾塞那肽 (Byetta-Exanatide)、列拉才各肽(Limglutinide)、 CJC-113l(ConjuChem)、艾塞那肽-LAR(Amylin) 、 BIM誦51077(Ipsen/LaRoche) 、 ZP-10(Zeaand Pharniaceuticals)和國際公開第WO 00/07617號中公開的化合物。在另一個實施方案中，抗糖尿病劑為胰島素或含胰島素制劑。如本文所用的術語"胰島素"包括胰島素的所有配制物，包括長效和短效形式的胰島素。
可經(jīng)口給藥的胰島素和含胰島素組合物的非限制性實例包括得自 Autoimmune的AL-401和美國專利第4,579,730號、第4,849,405號、第 4,963,526號、第5,642,868號、第5,763,396號、第5,824,638號、第 5,843,866號、第6,153,632號、第6,191,105號和國際公開第WO 85/05029 號(各自以引用的方式并入本文中)中公開的組合物。
在一個實施方案中，抗糖尿病劑為抗肥胖劑，包括但不限于下文所述的那些抗肥胖劑。
在另一個實施方案中，抗糖尿病劑為抗高血壓劑。可用于治療糖尿病的本發(fā)明方法中的抗高血壓劑的非限制性實例包括P-阻斷劑和鈣通道阻斷劑(例如，地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米 (verapamil)、；肖苯i也平(nifedipine)、氨氯地平(amlopidine)禾口麥苯法34 (mybefradil)) 、 ACE抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、賴諾普利 (lisinopril)、依那普利(enalapril)、螺普利(spimpril)、塞諾普利(ceranopril)、佐芬普利(zefenopril)、福辛普利(fosinopril)、西拉普利(cilazopril)和喹那
76普利(quinapril))、 AT-1受體拮抗劑(例如，洛沙坦(losartan)、厄貝沙坦 (irbesartan)和纈沙坦(valsartan))、腎素抑制劑和內皮素受體拮抗劑(例如，西4也生i旦(sitaxsentan))。
在另一個實施方案中，抗糖尿病劑為格列奈德。
可用于治療糖尿病的本發(fā)明方法中的格列奈德的非限制性實例包括瑞格列奈和那格列奈。
在另一個實施方案中，抗糖尿病劑為減緩或阻斷淀粉和糖在活體內分解的藥劑。
減緩或阻斷淀粉和糖在活體內分解且適用于本發(fā)明的組合物和方法中的抗糖尿病劑的非限制性實例包括a-葡糖普酶抑制劑和某些用于增加胰島素產生的肽。a-葡糖苷酶抑制劑通過延遲所攝取的碳水化合物的消化，藉此導致進餐后血液中葡萄糖濃度較小程度升高，從而有助于身體降低血糖。合適a-葡糖普酶抑制劑的非限制性實例包括阿卡波糖；米^f各列醇；卡^f各列波糖；如WO 01/47528(以引用的方式并入本文中)中公開的某些聚胺；伏格列波糖。用于增加胰島素產生的合適肽的非限制性實例包括艾姆林肽(amlintide)(得自 Amylin的CAS寄存號 122384-88-7);普蘭林肽(pmmlintide)、艾生丁、如WO 00/07617(以引用的方式并入本文中)中公開的具有類胰高血糖素肽-l(GLP-l)促效活性的某些化合物。
可經(jīng)口給藥的胰島素和含胰島素組合物的非限制性實例包括得自 Autoimmune的AL-401和美國專利第4,579,730號、第4，849,405號、第 4,963,526號、第5,642，868號、第5，763，396號、第5,824,638號、第 5,843,866號、第6,153,632號、第6,191,105號和國際公開第WO 85/05029 號(各自以引用的方式并入本文中)中公開的組合物。
可用于治療病癥的本發(fā)明方法中的抗肥胖劑的非限制性實例包括食名夂抑制劑；5-HT2C激動劑，例如氯卡色林(lorcaserin); AMP激酶活化劑；組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑；代謝速率增強劑；或營養(yǎng)吸收抑制劑。
可用于治療或預防病癥的本發(fā)明方法中的食欲抑制劑的非限制性實例包括大麻堿受體l(CBO拮抗劑或反向激動劑(例如，利莫那班 (rimonabant));神經(jīng)肽Y(NPY1、 NPY2、 NPY4和NPY5)拮抗劑；代謝型麩氨酸亞型5受體(mGluR5)拮抗劑(例如，2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶和3-[(2-甲基-l,4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)；黑色素濃集的激素受體 (MCH1R和MCH2R)拮抗劑；黑皮素受體激動劑(例如，美拉諾坦國II(Melanotan-II)和Mc4r激動劑)；血清素吸收抑制劑(例如，右芬氟拉明 (dexfenfluramine)和氟西汀(fluoxetine));血清素(5HT)轉運抑制劑(例如，帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、舍曲林(sertaline)和丙咪。秦(imipramine)); 去甲腎上腺素 (NE)轉運蛋白抑制劑(例如，地昔帕明(desipramine)、他舒普侖(talsupram) 和諾米芬辛(nomifensine));胃內激素拮抗劑；瘦蛋白、脂聯(lián)素(adiponectin) 或其衍生物；類鴉片拮抗劑(例如，納美芬(nalmefene)、 3-曱氧基納曲酮 (3-methoxynaltrexone)、纟內〉各酮(naloxone)和4內屈酮(nalterxone)); 阿來#斤拮抗劑；鈴蟾素受體亞型3(BRS3)激動劑；膽嚢收縮素-A(CCK-A)激動劑；睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)或其衍生物(例如，布他濱地(butabindide) 和阿索開(axokine));單胺再吸收抑制劑(例如，西布曲明(sibutramine)); 類胰高血糖素肽l(GLP-l)激動劑；托吡酯；和phytopharm化合物57。
可用于治療或預防病癥的本發(fā)明方法中的代謝速率增強劑的非限制性實例包括乙?；?CoA羧化酶-2(ACC2)抑制劑；卩腎上腺素受體 3(卩3)激動劑；二?；视王；D移酶抑制劑(DGAT1和DGAT2);脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑(例如，淺藍菌素(Cerulemn));磷酸二酯酶(PDE) 抑制劑(例如，茶堿(theophymne)、己酮可可堿(pentoxifylline)、扎普司特(zaprinast)、西地那非(sildenafil)、胺力酮(amrinone)、米力酮 (milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普蘭(rolipram)和西洛司特 (cilomilast));甲狀腺激素(3激動劑；解偶聯(lián)蛋白活化劑(UCP-1 、2或3)(例如，植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四曱基-2-萘基)-l-丙烯基]苯甲酸和視黃酸)； ?；?雌激素(例如，油?；?雌酮)；糖皮質激素拮抗劑；ll-p羥基類固醇脫氬酶型1(11(3HSD-1)抑制劑；黑皮素-3受體(Mc3r)激動劑；和硬脂酰基-CoA去飽和酶-l(SCD-l)化合物。
可用于治療或預防病癥的本發(fā)明方法中的營養(yǎng)吸收抑制劑的非限制性實例包括脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他(orlistat)、泥泊司他汀 (lipstatin)、四氫泥泊司他汀、茶皂素(teasaponin)和磷酸二乙基傘形酯 (diethylumbelHferyl phosphate));脂肪酸轉運蛋白抑制劑；二羧酸轉運蛋白抑制劑；葡萄糖轉運蛋白抑制劑；和磷酸轉運蛋白抑制劑。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的h3拮抗劑/反向激動劑的非限制性
78實例包括硫丙咪胺(thioperamide)、 N-(4-戊烯基)氨基甲酸3-(lH-咪唑-4-基)丙酯、氯苯普特(clobenpropit)、碘苯普特(iodophe叩ropit)、伊普若西芬(imoproxifan)和GT2394(Gliatech)、 WO 02/15905(以引用的方式并入本文中)中所述的那些藥劑；Kiec-Kononowicz, K.等人，Pharmazie， 55:349-55 (2000)(以引用的方式并入本文中)中所述的0-[3-(lH-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、Lazewska, D.等人,Pharmazie, 56:927-32 (2001)(以引用的方式并入本文中)中所述的含哌啶組胺Hr受體拮抗劑、Sasse, A. 等人，Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45-52 (2001)(以引用的方式并入本文中)中所述的二苯甲酮書1"生物和相關4b合物、Reidemeister, S.等人，
苯基氨基甲酸酯和Sasse, A.等人，J. iJec^Chem:43:3335-43 (2000)(先前參考文獻中的每一個以引用的方式并入本文中)中所迷的普若西芬 (proxifan)衍生物和以下化合物<formula>formula see original document page 79</formula>
可用于治療或預防病癥的本發(fā)明方法中的膽固醇生物合成抑制劑的非限制性實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑及其混合物。
可用于治療或預防病癥的本發(fā)明方法中的膽固醇吸收抑制劑的3— 限制性實例包括依替米貝(ezetimibe)。在一個實施方案中，膽固醇吸收抑制劑為依替米貝。
限制性實例包括但不限于角鯊烯合成酶抑制劑，例如角鯊烯司他汀 l(squalestatin 1);和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑，例如NB-598((E)-N-乙基 -^(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3,3'-聯(lián)噻吩-5-基)甲氧基]苯-曱烷胺單
酸鹽)。
可用于治療或預防病癥的本發(fā)明方法中的膽汁酸螯合劑的非限制性實例包括但不限于消膽胺(cholestyramine)(含有能夠結合膽汁酸的四級銨陽離子基團的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，例如可自Bristol-Myers
、考來替潑(colestipol)(二亞乙基三胺與l-氯-2,3-環(huán)氧丙烷的共聚物，例如可自 Pharmacia獲得的COLESTID 片劑)、考來斯蘭鹽酸鹽(colesevelam hydrochloride)(例如，可自Sankyo獲得的與表氯醇交聯(lián)且經(jīng)1-溴癸烷和 (6-溴己基)-三甲基溴化銨烷基化的WelChol⑧片劑(聚(烯丙胺鹽酸鹽)))、水溶性衍生物(例如，3,3-派烯(ioene)、 N-(環(huán)烷基)烷基胺和聚胺葡糖)、不溶性四級化聚苯乙烯、皂素及其混合物。合適的無機膽固醇螯合劑包括水楊酸鉍加上微晶高嶺石粘土、氫氧化鋁和碳酸4丐抗酸劑。 '
可用于治療或預防病癥的本發(fā)明方法中的普羅布考衍生物包括但不限于AGI-1067和美國專利第6,121,319號和第6,147,250號中公開的其他普羅布考衍生物。
可用于治療或預防病癥的本發(fā)明方法中的IB AT抑制劑包括但不限于苯并噻呼(benzothiepine),例如包含2,3,4,5-四氫-1-苯并硫雜罩1,1-二氧化物結構的治療化合物，例如國際公開第WO 00/38727號中所公開者。
可用于治療或預防病癥的本發(fā)明方法中的煙酸衍生物包括^f旦不限于具有吡啶-3-甲酸鹽結構或吡。秦-2-曱酸鹽結構的那些煙酸衍生物，包括酸形式、鹽、S旨、兩性離子和互變異構體(可得情況下)?？捎糜诒景l(fā)明的方法中的煙酸衍生物的其他實例包括煙酸、戊四煙酯(niceritrol)、尼可呋糖(nicofuranose)和阿昔莫司(acipimox)(5-曱基吡嗪-2-甲酸4-氧化物)。合適煙酸產品的一實例為可自Kos Pharmaceuticals, Inc. (Cranbury, NJ)獲得的NIASPAN⑧(煙堿酸延長釋放片劑)?？捎糜谥委熁蝾A防病癥的本發(fā)明方法中的其他煙酸衍生物包括但不限于美國專利公開第 2006/0264489號和第2007/0066630號和美國專利申請案第11/771538號 (各自以引用的方式并入本文中)中所公開的化合物。
可用于治療或預防病癥的本發(fā)明方法中的LDL-受體活化劑包括但不限于HOE-402,其為一種直接刺激LDL受體活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物。參見M. Huettinger等人，"Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway" , JWenosr/er. 7Tzram6. 1993; 13:1005-12。
可用于治療或預防病癥的本發(fā)明方法中的天然水溶性纖維包括但不限于車前草、瓜爾豆、燕麥和果膠。胺化合物的非限制性實例包括美國專利第5,767，115號、第5,624,920號、第5,668,990號、第5,656,624號和第 5,688,787號、第5,756,470號、美國專利申請案第2002/01376卯號和第 2002/0137689號和PCT專利申請案第WO 2002/066464號(各自以全文引用的方式并入本文中)中所公開的那些化合物。優(yōu)選氮雜環(huán)丁酮化合物為依替米貝(例如，可自Schering-Plough Co卬oration獲得的ZETIA )?？捎糜谥委熁蝾A防病癥的本發(fā)明方法中的HMG-CoA還原酶抑制劑的非限制性實例包括洛伐他汀(lovastatin)(例如，可自Merck & Co.獲得的MEVACOR⑧)、辛伐他汀(simvastatm)(例如，可自Merck & Co.獲得的 ZOCOR )、普伐他汀(pravastatin)(例如，可自Bristol Meyers Squibb獲得的PRAVACHOL )、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatm)、西立伐他汀(cerivastatin)、 CI-981 、瑞伐他汀(rivastatin)(7-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基曱基吡啶-3-基)-3,5-二羥基-6-庚酸鈉)、羅蘇伐他汀鈣 (rosuvastatin calcium)(4尋自AstraZeneca Pharmaceuticals的CRESTOR )、匹4戈^f也汀(pitavastatin)(例如，日本的Negma Kowa的NK-104)。可與嘧咬二酮衍生物組合使用的HMG-CoA合成酶抑制劑的非限制性實例為例如L-659,699((E,E)-11 -[3'11-(羥基-甲基)-4'-側氧基-2'R-氧雜環(huán) 丁基]-3，5,7R-三甲基-2,4-十一碳二烯酸)。 "可用于治療或預防病癥的本發(fā)明方法中的?；鵆oA:膽固醇O-酰基轉移酶("ACAT")抑制劑的非卩艮制性實例為阿伐麥布 (avasimibe)([[2,4,6-參(1 -曱基乙基)苯基]乙?；鵠胺磺酸、2,6-雙(1 -甲基乙基)苯基酯，先前稱為CI-1011)、 HL-004、來西貝特(Lecimibide)(DuP-128) 和CL-277082(AH2,4-二氟苯基)-N-[[4-(2,2-二甲基丙基)苯基]甲基]-W-庚基脲)和 P. Chang 等人，"Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000年7月；60(1); 55-93(其以引用的方式并入本文中)中所述的化合物?？捎糜谥委熁蝾A防病癥的本發(fā)明方法中的膽固醇酯轉移蛋白 ("CETP，，)抑制劑的非限制性實例包括PCT專利公開第WO 00/38721 號、美國專利第6,147,090號、第6,958,346號、第6,924,313號、第 6,906,082號、第6,861,561號、第6,803,388號、第6,794,396號、第 6,787,570號、第6,753,346號、第6,723,752號、第6,723,753號、第81號、第6,696,472—，第6,696，435號、第6,683,113號、第5,519,001號、第5,512,548號、第6,410,022號、第6,426,365號、第6,448，295號、第6,387，929第6,683,099號、第6,677,382號、第6,677,380號、第6,677,379號、第6,677,375號、第6,677,353號、第6,677,341號、第6,605,624號、第6,586,433號、第6,451,830號、笫6,451,823號、第6,462,092號、第6,458,849號、第6,458,803號、第6,455,519號、第6,583,183第6,562,976號、第6,555,113號、第6,544,974號、第6,521，607第6,489,366號、第6,482,862號、第6,479,552號、第6,476,075號、第6,476,057號和第Yan Xia等人，"Substituted 1,3,5-Triazines As Cholesteral Ester Transfer Protein Inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,第6巻,第 7期，1996,第919-922頁(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物； S. Coval等人，"Wiedendiol-A and-B, Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors From The Marine Sponge Xestosponga Wiedenmayeri", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter,第5巻，第6期，第605-610爿m. C/zem. Soc., 188, 7863-63 (1996)(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；Kuo等人，J.爿肌C/zem. 117, 10629-34 (1995)(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；Pietzonka等人，5,oorg. MeJ. C/zem.丄e".,物；Busch等人，Z^zA, 25, 216-220, (19卯工)(以引用的方式并入本文中) 所述的化合物；Morton和Zilversmit, J. 35, 836-47 (1982)(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；Connolly等人，說oc/zem. Ac^/z". i^s. Com肌，223, 42-47 (1996)(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；Bisgaier等人，Lipids, 29, 811-8 (1994)(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；EP 818448(以引用的方式并入本文中)中所述公開WO 98/35937、 WO 9914174^ ^VO 9839299和WO 9914215(各自以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；EP申請案EP 796846、 EP 801060、 818448和 82羅布考或其衍生物，例如AGI-1067和美國專利第6，121,319號和第
脂蛋白(LDL)受體活化劑，例如M. Huettinger等人，"Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12(以引用的方式并入本文中)中所述的HOE-402(—種直接刺激LDL受體活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物)；4-羧基氨基-2-取代-1,2,3,4-四氫*啉，例如WO 00/017164、 WO 00/017166、 WO 00/140190、 WO 00/213797和WO 2005/033082(各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些化合物。此等4-羧基氨基-2-取代 -l,2,3,4-四氫喹啉可與例如阿托伐他汀的HMG-CoA還原酶抑制劑組合 (WO 00/213797 、 WO 2004/056358 、 WO 2004/056359 和 WO 2005/011634)。
可與嘧啶二酮衍生物組合使用的含脂肪酸的魚油的非限制性實例為3-PUFA。
可用于治療或預防病癥的本發(fā)明方法中的天然水溶性纖維的非限制性實例包括車前草、瓜爾豆、燕麥和果膠。
可與嘧啶二酮衍生物組合使用的植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的非限制性實例為BENECOI^人造黃油中所用的谷甾烷醇酯。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的抗氧化劑的非限制性實例包括普羅布考。
可與嘧啶二酮衍生物組合使用的NE(去曱腎上腺素)轉運抑制劑的非限制性實例包括GW 320659、德斯普胺(despiramine)、他舒普侖和諾米芬辛。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的CBi拮抗劑/反向激動劑的非限制性實例包括利莫那班、SR-147778(Sanofi Aventis)和US 5,532,237、 US 4,973,587、 US 5,013,837、 US 5,081,122、 US 5,112,820、 US 5,292,736、 US 5,624,941 、 US 6,028,084、 WO 96/33159、 WO 98/33765、 WO 98/43636、 WO 98/43635、 WO 01/09120、 WO 98/31227、 WO 98/41519、 WO 98/37061、 WO 00/10967、 WO 00/10968、 WO 97/29079、 WO 99/02499、 WO 01/58869、
中)中所述的化合物。；鄉(xiāng)、口、、、工，、可與嘧啶二酮衍生物組合使用的胃內激素拮抗劑的非限制性實例包括WO 01/87335和WO 02/08250(前述參考文獻各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些胃內激素拮抗劑。胃內激素拮抗劑也稱為 GHS(生長激素促泌素受體)拮抗劑。因此，本發(fā)明的醫(yī)藥組合和方法包括使用GHS拮抗劑代替胃內激素拮抗劑(與本發(fā)明的煙酸受體激動劑組合)。
可與嘧。定二酮衍生物組合使用的MCH1R(黑色素濃集激素1受體) 拮抗劑和MCH2R(黑色素濃集激素2受體)激動劑/拮抗劑的非限制性實例包括WO 01/82925、 WO 01/87834、 WO 02/06245、 WO 02/04433、 WO 02/51809和JP 13226269(前述參考文獻各自以引用的方式并入本文中) 中所述的那些物和T-226296(Takeda)。
可與嘧p定二酮衍生物組合使用的NPY1拮抗劑的非限制性實例包括 US 6,001,836、 WO 96/14307、 WO 01/23387、 WO 99/51600、 WO 01/85690、 WO 01/85098、 WO 01/85173和WO 01/89528(前述參考文獻各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些NPY1拮抗劑；和BIBP3226、J-115814、 BIB。 3304、 LY-357897、 CP-671906和GI-264879A。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的NPY2激動劑的非限制性實例包括如Batterham等人，Nature. 418:650-654 (2003)中所述的PYY3-36; NPY3-36;及其他Y2激動劑，例如N乙?；鵞Leu(28,31)] NPY 24-36(White-Smith 和 Potter, Neuropeptides 33:526-33 (1999))、 TASP-V(Malis等人，Br.丄Pharmacol. 126:989-96 (1999))、環(huán) 畫(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]陽(25-36)-pNPY(Cabrele 和 Beck-Sickinger J畫Pept-Sci. 6:97-122 (2000))(前述參考文獻各自以引用的方式并入本文中)。
可與嘧啶二酮書1"生物組合使用的NPY4激動劑的非限制性實例包括如Batterham等人，J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992 (2003)中所述的胰腺肽(PP);及其他Y4激動劑，例如1229U91(Raposinho等人， Neuroendocrinology. 71:2-7(2000))(兩參考文獻均以引用的方式并入本文
中)。。 z &、。卩、，；、，
US 6,140,354、 US 6,191,160、 US 6,258,837、 US 6,313,298、 US 6,337,332、 US 6,329,395、 US 6,340,683、 US 6，326,375、 US 6,335，345、 EP-01010691、 EP-01044970 、 WO 97/19682 、 WO 97/20820 、 WO 97/20821 、 WO 97/20822 、WO 97/20823、 WO 98/27063、 WO 00/64880、 WO 00/68197、 WO 00/69849、 WO 01顏20、WO 01/85714、 WO 01/85730、 WO 01/07409、 WO 01/02379、 WO 01/02379、 WO 01/23388、WO 01/23389、 WO 01/44201、 WO 01/62737、 WO 01/62738、 WO 01/09120、 WO 02/22592、 WO 0248152、 WO 02/49648、 WO 01/14376、 WO 04/110375、 WO 05/000217和Norman等人，J.Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)(前述參考文獻各自以引用的方式并入本文中) 中所述的那些NPY5拮抗劑；和152，804、 GW-569180A、 GW誦594884A、 GW-58708IX、 GW-548118X; FR226928、 FR 240662、 FR252384; 1229U91 、 GI-264879A、 CGP71683A、 LY-377897 、 PD-160170、 SR-120562A、 SR-120819A和JCF-104。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的mGluR5(代謝型麩氨酸亞型5受體) 拮抗劑的非限制性實例包括2-曱基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)和3-[(2-甲基-l，3-噻唑-4-基)乙炔基]p比啶(MTEP)和Anderson J.等人，J, Eur J Pharmacol. 2003年7月18日，473(l):35-40; CosfordN.等人,Bioorg Med Chem Lett 2003年2月10日，13(3):351誦4;和Anderson J.等人，J Pharmacol Exp Ther. 2002年12月，303(3):1044-51(前述參考文獻各自以
引用的方式并入本文中)中所述的那些化合物。
可與嘧"定二酮衍生物組合使用的瘦蛋白、瘦蛋白衍生物和瘦蛋白激動劑/調節(jié)劑的非限制性實例包括重組人類瘦蛋白(PEG-OB, Hoffman La Roche)和重組曱硫胺?；祟愂莸鞍?Amgen)。可用于本發(fā)明中的瘦蛋白衍生物(例如，截短形式的瘦蛋白)包括US 5,552,524、 US 5,552,523、 US 5,552,522、 US 5,521,283、 WO 96/23513、 WO 96/23514、 WO 96/23515、 WO 96/23516、 WO 96/23517、 WO 96/23518、 WO 96/23519和WO 96/23520(前述參考文獻各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些物。
括納美芬(RevexTM)、 3-曱氧基納曲酮、納洛酮和納曲酮以及WO 00/21509(以引用的方式并入本文中)中所述的類鴉片拮抗劑。
可與嘧p定二酮衍生物組合使用的食欲肽受體拮抗劑的非限制性實例包括SB-334867-A以及WO 01/96302、 WO 01/68609、 WO 02/51232 和WO 02/51838(前述參考文獻各自以引用的方式并入本文)中所述的那些食欲肽受體拮抗劑。
85可與嘧淀二酮衍生物組合使用的CNTF(特定睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子)的非限制性實例包括GI-181771(Glaxo-SmithKhne); SR146131(Sanofi Aventis);布他濱地；PD170,292、 PD149164(Pfizer)。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的CNTF衍生物和CNTF激動劑/調節(jié) 劑的非限制性實例包括阿索開(Regeneron)和WO 94/09134 、 WO 98/22128和WO 99/43813(各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些物。
可與嘧啶二酮衍生物組合使用的5HT2c激動劑的非限制性實例包括BVT933、 DPCA37215、 WAY161503和R-1065以及US 3，914，250、 WO 02/36596、 WO 02/48124、 WO 02/10169、 WO 01/66548、 WO 02/44152、 WO 02/51844、 WO 02/40456和WO 02/40457(各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些5HT2c激動劑。
可與嘧啶二酮衍生物組合使用的Mc4r激動劑的非限制性實例包括 CHIR86036(Chiron); ME-10142和ME-10145 (Melacure)以及WO 01/991752、 WO 01〃4844、 WO 02/12166、 WO 02/11715和WO 02/12178(各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些Mc4r激動劑。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的單胺再吸收抑制劑的非限制性實
例包括西布曲明(MeridiaTM/ReductilTM)以及WO 01/27068 、 WO 01/62341 、 US 4,746,680 、 US 4,806,570 、 US 5,436,272和US
抑制劑。
可與嘧。定二酮衍生物組合使用的血清素再吸收抑制劑的非限制性實例包括右芬氟拉明、氟西汀和US 6,365,633、 WO 01/27060和WO 抑制劑。、、、," ；、、P
可與嘧。定二酮衍生物組合使用的a-淀粉酶抑制劑的非限制性實例包括淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他汀(trestatin)和Al-3688。 . 可與嘧咬二酮衍生物組合使用的a-葡萄糖激酶活化劑的非限制性
實例包括阿卡波糖、脂肪、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、帕地霉素-Q、薩波斯汀、CDK-711、 MDL-25,637、 MDL-73,945 和MOR 14。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的脂肪酸氧化抑制劑的非限制性實例包括氯莫克舍(clomoxir)和乙莫克舍(etomoxir)。
可與嘧咬二酮書t生物組合使用的A2拮抗劑的非限制性實例包括咪才各列唑(midaglizole)、伊才各列哚(isaglidole)、德才各列咮(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、伊爾克生(earoxan)和氟洛克生(fluparoxan)。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的糖原磷酸化酶抑制劑的非限制性實例包括CP陽368,296、 CP-316，819和BAYR3401。
可用于治療或預防疼痛的本發(fā)明方法中的其他止痛藥的非限制性實例包括對乙酰氨基酚(acetaminophen)、 NSAID、鴉片劑(opiate)或三環(huán) 抗抑郁劑。
在一個實施方案中，另一止痛藥為對乙酰氨基酚或NSAID。在另一個實施方案中，另一止痛藥為鴉片劑。在另一個實施方案中，另一止痛藥為三環(huán)抗抑郁劑。可用于治療或預防疼痛的本發(fā)明方法中的NSAID的非限制性實例包括水楊酸酯，例如阿司匹林(aspirin)、阿莫普令(amoxiprin)、貝諾酯 (benorilate)或二氟尼柳(diflunisal);芳基烷酸，例如雙氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、口引哚美辛(indometacin)、 S同咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、舒林酸(sulindac)或托美丁(tolmetin); 2-芳基丙酸("洛芬 (profen)")，例如布洛芬(ibuprofen)、卡洛芬(carprofen)、非諾洛芬 (fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生 (naproxen)、蓬洛芬酸(tiaprofenic acid)或舒洛芬(suprofen); 芬那酸 (fenamic acid), 例如曱芬那酸(mefenamic acid)或曱氯芬那酸 (meclofenamic acid); p比口坐口定書r生4勿，例^口4呆泰^Kphenylbutazone)、阿4匕丙宗(azapropazone)、安乃近(metamizole)或羥布宗(oxyphenbutazone);昔布(coxib),例如塞內昔布(celecoxib)、依托昔布(etoncoxib)、羅美昔布 (lumiracoxib)或巾白瑞昔布(parecoxib); 昔康(oxicam)，例如他羅昔康 (piroxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)或替諾昔康 (tenoxicam); 或磺酰苯胺(sulfonanilide), 例如尼美舒利(nimesulide)。
可用于治療或預防疼痛的本發(fā)明方法中的鴉片劑的非限制性實, 包括苯胺并哌啶(anilidopiperidine)、苯基艱咬、二苯基丙胺衍生物、苯并嗎喃(benzomorphane)衍生物、東罌粟堿(oripavine)衍生物和嗎啡烷 (morphinane)衍生物。鴉片劑的其他示例性實例包括嗎啡堿(morphine)、二醋嗎啡石威(diamorphine)、 f爭》各因(heroin)、丁丙i若p非(buprenorphine)、地匹p底酮(dipipanone)、。底替咬(pethidine)、右嗎4i胺(dextromoramide)、阿芬太尼(alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、美沙酮 (methadone)、可待因(codeine) 、二氪可待因(dihydrocodeine)、曲馬多 (tramadol)、戊口坐星(pentazocine)、維可丁(vicodin)、 #5考酉同(oxycodone)、氬可酮(hydrocodone)、普可塞特(percocet)、普可丹(percodan)、諾可鹽酸二氫嗎啡酮(dilaudid)、達維塞特(darvocet)或洛日塞特
(lorcet)。
可用于治療或預防疼痛的本發(fā)明方法中的三環(huán)抗抑郁劑的非限制性實例包括阿米替林(amitryptyline)、痛痙寧(carbamazepine)、力o巴噴丁 (gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin)。
嘧啶二酮衍生物也可與一種或多種獨立抗癌治療(例如，》文射療法) 和/或至少一種不同于嘧啶二酮衍生物的抗癌劑組合使用(一起或以任一順序連續(xù)給藥)。本發(fā)明的化合物可以與抗癌劑在同一劑量單元中或以獨立劑量單元存在。
本發(fā)明的另一方面為一種治療一種或多種與周期素依賴性激酶相關的疾病的方法，其包含向需要該治療的患者給藥一定量的第一化合物 (其為嘧啶二酮衍生物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構體) 和一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為不同于嘧啶二酮衍生物的抗癌劑，其中第一化合物和第二化合物的量產生治療效應。
適用于治療癌癥的本發(fā)明方法中的其他抗癌劑的非限制性實例包括細胞生長抑制劑、細胞毒性劑(例如但不限于DNA交互劑(例如，順鉑(cisplatin)或羥道諾紅霉素(doxorubicm)));紫杉烷(taxane)(例如，紫杉德(taxotere)、紫杉醇(taxol));拓樸異構酶II抑制劑(例如，依i乇泊苷 (etoposide)或替尼泊苷(teniposide));拓樸異構酶I抑制劑(例如，伊立替康(irinotecan)(或CPT-11)、抗癌妥星(camptostar)或托泊替康(topotecan)); 微管蛋白交互作用劑(例如，太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇 (docetaxel)或埃坡霉素(epothilone));激素劑(例如，他莫昔芬(tamoxifen)); 胸苷酸合成酶抑制劑(例如，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil));抗代謝物(例如，甲胺喋呤(methoxtrexate));烷基化劑(例如，替莫唑胺(temozolomide)(得自 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey 的 TEMODARTM)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide));法呢基蛋白轉移酶抑制劑(例如，SARASARTM(4-[2-[4-[(llR)-3,10-二溴-8-氯-6,ll-二氫-5H-苯并
88[5,6]環(huán)庚[l,2-b]吡啶-ll-基-]-l-哌啶基]-2-側氧基乙基]-l-哌啶曱酰胺或 SCH 66336，得自Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey)、替普法呢(tipifarnib) (Zarnestra 或 Rl 15777 , 得自 Janssen Pharmaceuticals)、 L778,123(得自Merck&Company, Whitehouse Station, New Jersey的法呢基蛋白轉移酶抑制劑)、BMS 214662(得自 Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey的法呢基蛋白轉移酶抑制劑))；信號轉導抑制劑(例如，愛諾沙(Iressa)(得自Astra Zeneca Pharmaceuticals, England),它賽瓦(Tarceva)(EGFR激酶抑制劑)、 EGFR的抗體(例如，C225)、 GLEEVECTM0f自Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey的C-abl激酶抑制劑))；干擾素(例如，樂能 (intron)(得自 Schering-Plough Corporation),佩樂能(Peg畫Intron)(得自 Schering-Plough Corporation));激素治療組合；芳香酶組合；ara-C、阿霉素(adriamycin)、環(huán)磷酰胺(cytoxan)和吉西他濱(gemcitabine)。
其他有用的其他抗癌劑包括但不限于烏拉莫司汀(Uracil mustard)、氮芥(Chlormethine)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺 (Triethylenemelamine) 、 am-C 、阿霉素、環(huán)磷酰胺、克羅拉濱 (Clofarabine)(得自 Genzyme Oncology, Cambridge, Massachusetts 的 Clolar )、克拉屈濱(cladribine)(得自Janssen-Cilag Ltd.的Leustat )、蟲牙腸霉素(aphidicolon)、利妥昔單抗(rituxan)(得自Genentech/Biogen Idee)、舒尼替尼(sunitinib)(得自Pfizer的Sutent )、達沙替尼(dasatinib)(或 BMS-354825,得自Bristol-Myers Squibb)、替扎他濱(tezacitabine)(得自 Aventis Pharma)、 Smll、氟達拉濱(fludarabine)(得自 Trigan Oncology Associates),噴司他丁(pentostatin)(得自BC Cancer Agency)、三阿呼 (triapine)(得自 Vion Pharmaceuticals)、地多西(didox)(得自 Bioseeker Group)、三米多西(trimidox)(得自 ALS Therapy Development Foundation),艾美多(amidox)、 3-AP(3-氨基吡啶-2-曱醛縮氨基硫脲)、 MDL-101,731 ((E)-2'-脫氧-2'-(氟亞甲基)胞嗜啶核苷)和吉西他賓。
其他有用的其他抗癌劑包括但不限于三亞乙基噻膦胺 (Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀 (Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、鏈佐星(Streptozocin)、達卡巴口秦 (Dacarbazine)、氮尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、 6-巰基嘌呤
89(6-Mercaptopurine) 、 6-硫烏嘌呤(6-Thioguanine)、氟達拉賓磷酸鹽 (Fludarabine phosphate)、奧賽力輛(oxaliplatin)、 4立可維因(leucovirin)、奧賽力鉑(ELOXATIN , 得自Sanofi-Synthdabo Pharmaceuticals, France)、噴司他汀(Pentostatine)、長春花石咸(Vinblastine)、長春新磁< (Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、博來霉素(Bleomycin)、放線菌素 D(Dactinomycin)、道諾霉素(Daunorubicin)、羥道諾紅霉素、表柔比星 (Epirubicin)、黃月旦素、光神霉素(Mithmmycin)、脫氧柯福霉素 (Deoxycoformycin)、絲裂霉素-C(Mitomycin-C)、 L-天門冬酰胺酶、替尼泊普 17oc-炔雌醇(Teniposide 17a-Ethinylestradio1)、己烯雌酚 (Diethylstilbestrol)、睪固酮(Testosterone)、潑尼松(Prednisone)、氟曱睪酉同(Fluoxymesterone)、丙酸屈j也i^酮(Dromostanolone propionate)、睪內酯(Testolactone)、乙酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、曱潑尼龍 (Methylprednisolone)、甲睪酮(Methyltestosterone)、潑尼龍(Prednisolone)、曲安西龍(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羥孕酉同 (Hydroxyprogesterone)、胺魯米4爭(Aminoglutethimide)、必參莫司汀 (Estramustine)、醋酸曱輕孕酉同(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙立德 (Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林 (goserelin)、順鉑、卡鉑(Carboplatin)、奧賽力鉑、阿柔鉑(Aroplatin)、羥基脲、安吖"定(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、纟內維苯(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、來曲哇(Letrazole)、卡西他賓(Capecitabine)、里羅克菲(Reloxafine)、多羅克菲(Droloxafine)、六曱基三聚氰胺、阿瓦浙汀(Avastin)、赫賽汀(herc印tin)、貝斯卡(Bexxar)、萬珂(Velcade)、塞瓦啉(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、希羅達(Xeloda)、長春瑞賓 (Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、艾比特思(Erbitux)、脂質體(Uposomal)、 p塞替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法侖(Melphalan)、曲妥珠單抗(Tmstuzumab)、左旋唑(Lerozole)、氟維司群(Fulvestrant)、依西美坦 (Exemestane)、氟維司群、異環(huán)磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔單抗 (Rituximab)、 C225和卡普司(Campath)。
如果以固定劑量進行配制，則所述組合產品采用在本文所述的劑量范圍內的本發(fā)明化合物和在其劑量范圍內的其他抗癌劑或治療。舉例而言，已發(fā)現(xiàn)CDC2抑制劑奧羅莫新(olomucine)在誘發(fā)細胞凋亡中與已知的細胞毒性劑協(xié)同作用(J. CW/5W., (1995) 108, 2897)。當組合配制物不適當時，嘧咬二酮衍生物也可與已知的抗癌劑或細胞毒性劑相繼給藥。本發(fā)明不受給藥次序的限制；嘧啶二酮衍生物可在給藥已知的抗癌劑或細胞毒性劑之前給藥或在其之后給藥。舉例而言，周期素依賴性激酶抑制劑黃酮吡醇(flavopiridol)的細胞毒素活性受抗癌劑給藥的次序影響。 C朋cw i^wfln:/z, (1997) 57, 3375。所述技術在本領域技術人員以及主治醫(yī)師的技能范圍內。
因此，在一方面中，本發(fā)明包括治療患者的癌癥的方法，其包含向該患者給藥一定量的至少一種嘧啶二酮衍生物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構體，和一種或多種其他抗癌治療形式，其中嘧咬二酮衍生物/其他治療形式的量產生所需治療效應。在一個實施方案中，該至少一種嘧咬二酮衍生物與該一種或多種其他治療形式協(xié)同作用。在一個實施方案中，該至少一種嘧咬二酮衍生物與該一種或多種其他治療形式疊加作用。
在一個實施方案中，其他治療形式為外科手術。在另一個實施方案中，其他治療形式為放射療法。在另一個實施方案中，其他治療形式為生物療法，例如激素療法或抗癌疫苗療法。
在一個實施方案中，用于治療或預防糖尿病的本發(fā)明組合治療包括給藥嘧啶二酮衍生物、抗糖尿病劑和/或抗肥胖劑。
在一個實施方案中，用于治療或預防糖尿病的本發(fā)明組合治療包括給藥嘧啶二酮衍生物和抗糖尿病劑。
在另一個實施方案中，用于治療或預防糖尿病的本發(fā)明組合治療包括給藥嘧咬二酮書1"生物和抗肥胖劑。
在一個實施方案中，用于治療或預防肥胖癥的本發(fā)明組合治療包括給藥嘧啶二酮衍生物、抗糖尿病劑和/或抗肥胖劑。
在一個實施方案中，用于治療或預防肥胖癥的本發(fā)明組合治療包括給藥嘧咬二酮衍生物和抗糖尿病劑。
在另一個實施方案中，用于治療或預防肥胖癥的本發(fā)明組合治療包括給藥嘧咬二酮衍生物和抗肥胖劑。
在一個實施方案中，其他治療劑為膽固醇生物合成抑制劑。在另一個實施方案中，膽固醇生物合成抑制劑為角豊烯合成酶抑制劑。在另一個實施方案中，膽固醇生物合成抑制劑為角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑。在另一
個實施方案中，膽固醇生物合成抑制劑為HMG-CoA還原酶抑制劑。在另一個實施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀(statin)。在另一個實施方案中，他汀為洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀。
在一個實施方案中，其他治療劑包含膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制劑。在另一個實施方案中，其他治療劑包含膽固醇吸收抑制劑和他汀。在另一個實施方案中，其他治療劑包含依替米貝和他汀。在另一個實施方案中，其他治療劑包含依替米貝和辛伐他汀。
在一個實施方案中，用于治療或預防代謝綜合征的本發(fā)明組合治療包括給藥嘧啶二酮衍生物、抗糖尿病劑和/或抗肥胖劑。
在另一個實施方案中，用于治療或預防代謝綜合征的本發(fā)明組合治療包括給藥嘧啶二酮衍生物和抗糖尿病劑。
在另一個實施方案中，用于治療或預防代謝綜合征的本發(fā)明組合治療包括給藥嘧啶二酮衍生物和抗肥胖劑。
在一個實施方案中，用于治療或預防心血管疾病的本發(fā)明組合治療包括給藥一種或多種嘧，定二酮衍生物和可用于治療或預防心血管疾病的其他藥劑。
此外，嘧。定二酮衍生物也可與包含兩種或兩種以上活性組分的另一治療劑組合使用。該另一治療劑的非限制性實例為VYTORD^ft辛伐他汀與依替米貝的組合)。
當向需要該給藥的患者施以組合治療時，可以例如相繼、并行、一起、同時及其類似順序的順序給藥組合中的治療劑或包含治療劑的醫(yī)藥組合物。該組合治療中各種活性物質的量可為不同量(不同劑量)或相同量(相同劑量)。
在一個實施方案中，一種或多種嘧啶二酮衍生物在其他治療劑發(fā)揮其預防或治療作用期間給藥，或其他治療劑在一種或多種嘧啶二酮衍生物發(fā)揮其預防或治療作用期間給藥。
在另一個實施方案中，一種或多種嘧啶二酮衍生物及其他治療劑以所述藥劑依單方療法用于治療或預防病癥時常用的劑量給藥。
在另一個實施方案中，一種或多種嘧啶二酮衍生物及其他治療劑以低于所述藥劑依單方療法用于治療或預防病癥時常用劑量的劑量給藥。
在另一個實施方案中，一種或多種嘧啶二酮衍生物與其他治療劑協(xié)同作用且以低于所迷藥劑依單方療法用于治療或預防病癥時常用劑量的劑量給藥。
在一個實施方案中，一種或多種嗜。定二酮衍生物及其他治療劑存在于同一組合物中。在一個實施方案中，此組合物適于經(jīng)口給藥。在另一個實施方案中，此組合物適于靜脈內給藥。
一種或多種嘧咬二酮衍生物及其他治療劑可累加或協(xié)同作用。協(xié)同組合法可降低其中一種或多種藥劑的給藥劑量和/或降低組合治療中一種或多種藥劑的給藥頻率。其中一種或多種藥劑的較低給藥劑量或較低給藥頻率可在不減少治療功效的情況下降低治療毒性。
在一個實施方案中，給藥一種或多種嘧啶二酮衍生物及其他治療劑可抑制病癥對此等藥劑的4氐抗性。
在一個實施方案中，當關于治療患者的糖尿病或糖尿病并發(fā)癥時，其他治療劑為不為嘧咬二酮衍生物的抗糖尿病劑。在另一個實施方案中，其他治療劑為可用于減少嘧啶二酮衍生物的任何潛在副作用的藥劑。所述潛在副作用包括但不限于惡心、嘔吐、頭痛、發(fā)熱、昏睡、肌痛、腹瀉、全身性疼痛和注射部位疼痛。
在一個實施方案中，其他治療劑以其已知的治療有效劑量使用。在另一個實施方案中，其他治療劑以其通常所開的劑量使用。在另一個實施方案中，其他治療劑以低于其通常所開的劑量或其已知的治療有效劑量使用。
和給藥方案可i過主治臨床醫(yī)師考慮包裝插頁中批準的劑量和給藥方
案；患者的年齡、性別和整體健康；和病毒感染或相關疾病或病癥的類型和嚴重程度來決定。當組合給藥時，用于治療或預防上文所列的疾病或病癥的嘧。定二酮;1汙生物及其他藥劑可同時或相繼給藥。此在該組合的組份以不同給藥時程給予時尤其有用，例如一種組份每日給藥一次而另一組份每六小時給藥一次，或當優(yōu)選醫(yī)藥組合物不同時尤其有用，例如一種為片劑而一種為膠嚢。因此，包含獨立劑型的藥盒為有利的。
一般而言，在以組合治療給藥時，一種或多種嘧啶二酮衍生物及其他治療劑的總日劑量可在約0.1至約2000毫克/天的范圍內，但變化將視治療目標、患者和給藥途徑而必然地發(fā)生。在一個實施方案中，劑量為約0.2至約100毫克/天，以單次給藥或2-4次分次給藥給藥。在另一個實施方案中，劑量為約1至約500毫克/天，以單次給藥或2-4次分次給藥給藥。在另一個實施方案中，劑量為約1至約200毫克/天，以單次給藥或2-4次分次給藥給藥。在另一個實施方案中，劑量為約1至約100 毫克/天，以單次給藥或2-4次分次給藥給藥。在另一個實施方案中，劑量為約1至約50毫克/天，以單次給藥或2-4次分次給藥給藥。在另一個實施方案中，劑量為約1至約20毫克/天，以單次給藥或2-4次分次給藥》會藥。
組合物和給藥
為自本發(fā)明所述的化合物制備醫(yī)藥組合物，惰性的可藥用載體可為固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒、膠嚢、藥包和栓劑。散劑和片劑可包含約5%至約95%的活性組分。合適的固體載體在本領域中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、散劑、藥包和膠嚢可以適合于經(jīng)口給藥的固體劑型使用?？伤幱幂d體的實例和制造各種組合物的方法可見于A. Gennaro(編)，Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版,(1990), Mack Publishing Co., Easton, PA中。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳液。舉例而言，可提和用于
非經(jīng)腸注射的水或水-丙二醇溶液，或用于經(jīng)口溶液、懸浮液和乳液的甜
味劑和遮光劑的添加。液體形式的制劑也可包括用于鼻內給藥的溶液。適于吸入的氣霧劑制劑可包括溶液和散劑形式的固體，其可與可藥
用載體(例如惰性壓縮氣體，例如氮氣)組合。
也包括意欲在即將使用前轉化為經(jīng)口或非經(jīng)腸給藥的液體形式制
劑的固體形式的制劑。所述液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。
嘧啶二酮衍生物也可經(jīng)皮傳遞。經(jīng)皮組合物可采用乳膏、洗劑、氣
霧劑和/或乳液的形式且出于此目的，可包括于如本領域中常規(guī)的基質型
或儲集型經(jīng)皮貼片中。
在一個實施方案中，嘧p定二酮衍生物經(jīng)口給藥。在另一個實施方案中，嘧啶二酮衍生物經(jīng)靜脈內給藥。在另一個實施方案中，嘧啶二酮衍生物經(jīng)鼻內給藥。在另一個實施方案中，嘧啶二酮衍生物經(jīng)局部給藥。在一個實施方案中，醫(yī)藥制劑呈單位劑型。在該形式中，制劑再分
為合適大小的含有適當量活性組份(例如，有效量)的單位劑量以完成所需目的。
單位劑量制劑中活性化合物的量可根據(jù)特定應用在約1 mg至約
150 mg、優(yōu)選約1 mg至約75 mg,更優(yōu)選約1 mg至約50 mg之間變化
或調整。
所采用的實際劑量可視患者的需要和所治療病癥的嚴重程度而變。用于特定情況的合適給藥方案的確定在本領域技能的范圍內。為求方便，總日劑量可分次且如需要在日間分部分給藥。
嘧咬二酮衍生物和/或其可藥用鹽的給藥量和頻率將根據(jù)主治臨床醫(yī)師考慮例如患者年齡、病癥和體型以及所治療癥狀的嚴重程度的因素作出判斷來調節(jié)。用于經(jīng)口給藥的典型推薦日劑量方案可在約1毫克/ 天至約300毫克/天、優(yōu)選1毫克/天至75毫克/天的范圍內，以2至4次分次給藥。
當本發(fā)明包含一種或多種嘧啶二酮衍生物與另一治療劑的組合時，兩種活性組份可同時或相繼共給藥，或可給藥包含于可藥用載體中的一種或多種嘧啶二酮衍生物和另一治療劑的單醫(yī)藥組合物。組合的組份可以任何常規(guī)劑型(例如，膠嚢、片劑、散劑、藥包、懸浮液、溶液、栓劑、
鼻噴霧等)個別或一起給藥。另一治療劑的劑量可由公開的材料決定，且可在約1至約1000毫克/給藥的范圍內。在一個實施方案中，當組合使用時，由于該組合的有利效應，所以個別組份的劑量低于所推薦的個別劑量。
在一個實施方案中，組合治療方案的組份將同時給藥，其可在與可藥用載體的單一組合物中給藥。
在另一個實施方案中，當組合治療方案的組份將單獨或相繼給藥時，其可在各自含有可藥用載體的獨立組合物中給藥。
組合治療的組份可以任何常規(guī)劑型(例如，膠嚢、片劑、散劑、藥包、懸浮液、溶液、栓劑、鼻噴霧等)個別或一起給藥。藥盒
在一方面中，本發(fā)明提供一種包含有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構體和可藥用載體的藥盒。
在另一個方面，本發(fā)明提供一種包含一定量的一種或多種嘧啶二酮衍生物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構體和一定量的上
95文所列的至少一種其他治療劑的藥盒，其中經(jīng)組合的量有效治療或預防患者的病癥。
當組合治療方案的組份將以一種以上組合物給藥時，其可提供于包含含有一個或多個容器的單一包裝的藥盒中，其中一容器含有于可藥用載體中的一種或多種嘧啶二酮衍生物，且第二獨立容器包含于可藥用載體中的另一治療劑，其中各組合物的活性組份以使得組合在治療上有效的量存在。
本發(fā)明不受意欲作為本發(fā)明的一些方面的說明的實例中所公開的特定實施方案和在本發(fā)明的范圍內功能等效的任一個實施方案限制。實際上，除本文中顯示和描述的那些以外，本發(fā)明的各種修改將是本領域技術人員顯而易見的，并且在權利要求書的范圍內。
本文中已引用大量參考文獻，其全部公開內容以引用的方式并入本文中。
權利要求
1.具有下式的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中R1為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；R2為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5、-NHC(O)-R6和-C(O)N(R6)2；R3為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜芳基、-OR5、-N(R6)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；R4為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜芳基、-OR5、-N(R6)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；R5在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基或環(huán)烷基；且n在每次出現(xiàn)時獨立地為0或1。
2.權利要求1的化合物，其中W為H或烷基。
3.權利要求1的化合物，其中R"為H或烷基。
4.杈利要求2的化合物，其中112為H或烷基。
5.權利要求4的化合物，其中W和I^各自為烷基。
6.權利要求4的化合物，其中R^和R2中的一個為H，且另一個為烷基。
7.權利要求1的化合物，其中R為甲基或正戊基。
8.權利要求1的化合物，其中R 為正丁基或正戊基。
9.權利要求1的化合物，其中113為H。
10.權利要求1的化合物:>其中R4為H。
11.權利要求9的化合物:，其中114為H。
12.權利要求5的化合物.,其中113和114各自為H。
13.權利要求6的化合物,其中R3和R4各自為H。
14.具有下式的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中R1為H、烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、-C(O)OR5和-C(0)N(R6)2;R2為H、烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基V環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、-C(O)OR5和-C(0)N(R6)2;W為H、烷基、囟代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基V雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜芳基、-OR5、國SR5、畫N(R6)2、 -CN、 -(3(0)0115或-0:0)1^(116)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、卣素、卣代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5和-C(0)N(R6)2;114為H、烷基、卣代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基V環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)r雜環(huán)烯基、-(亞烷基V雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、畫C(0)OR5或-C(0)N(R6)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5和-C(0)N(R6)2;115在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；116在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基或環(huán)烷基；且n在每次出現(xiàn)時獨立地為0或1。
15.權利要求14的化合物，其中R)為H或烷基。
16.權利要求14的化合物，其中112為H或烷基。
17.權利要求15的化合物，其中112為H或烷基。
18.權利要求17的化合物，其中1^和112各自為烷基。
19.權利要求17的化合物，其中W和I^中的一個為H,且另一個為烷基。
20.權利要求14的化合物，其中W為H、烷基、卣代烷基或-O-烷基。
21. 權利要求14的化合物，其中W為H、烷基、卣代烷基或-O-烷基。
22. 權利要求20的化合物，其中R"為H、烷基、卣代烷基或-O-烷基。
23. 權利要求17的化合物，其中113和114各自獨立地為H、烷基、卣代烷基或-O-烷基。
24. 具有下式的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或煎藥，其中A為<formula>formula see original document page 5</formula>R1為H、烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基V雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、-CN、 -。(0)0115和-(^(0)]^(116)2;R2為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基V環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 -SR/、 -N(R6)2、 -CN、-C(O)OR5和-C(0)N(R6)2;Rs在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；116在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、-(亞烷基V芳基或環(huán)烷基；R 為H、烷基、鹵代烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基V雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜芳基、-OR5、 -O-亞烷基-O-芳基、-SR5、 -N(R6)2、 -CN、垂C(O)OR5或-C(0)N(R6)2,其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR"、-SR5、-N(R6)2、-CN、 -C(0)OR5和-C(0)N(r6)2;RS為H、烷基、卣代烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基V雜芳基、-OR5、 -N(R6)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、-sr5、 -N(r6)2、 -CN、 -C(0)OR5和-C(0)N(r6)2;W為H、烷基、鹵代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜芳基、-OR5、 -N(R6)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、-SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -<:(0)0115和誦(:(0)>^116)2;R"為H、烷基、卣代烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基V雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -0(0)0115或-0:0^(116)2,其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自:烷基、芳基、卣素、卣代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5和-C(0)N(R6)2;且n在每次出現(xiàn)時獨立地為0或1。
25.權利要求24的化合物，其中A為<formula>formula see original document page 7</formula>
26.權利要求24的化合物，其中A為<formula>formula see original document page 7</formula>
27. 權利要求25的化合物，其中W和I^各自獨立地為H或烷基。
28. 權利要求27的化合物，其中R^和R 各自為烷基。
29. 權利要求25的化合物，其中W為烷基、-O-烷基或由代烷基。
30. 權利要求29的化合物，其中I^為-CHF2。
31. 權利要求25的化合物，其中RS為H。
32. 權利要求29的化合物，其中RS為H。
33. 權利要求28的化合物，其中W為烷基、-O-烷基或卣代烷基，且R8為H。
34.權利要求26的化合物，其中R1和W各自獨立地為H或烷基。
35.權利要求34的化合物，其中R1和W各自為烷基。
36.權利要求26的化合物，其中R7為烷基、-O-烷基或面代烷基。
37.權利要求26的化合物，其中R8為H。
38.權利要求36的化合物，其中R8為H。
39.權利要求35的化合物，其中R7為烷基、-O-烷基或卣代烷基，且尺8為H。
40.具有以下結構的化合物:<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥。
41. 一種組合物，所述組合物包含有效量的一種或多種權利要求1 的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥和可藥用載體。
42. —種組合物，所述組合物包含有效量的一種或多種權利要求14 的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥和可藥用載體。
43. —種組合物，所述組合物包含有效量的一種或多種權利要求24的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥和可藥用載體。
44. 權利要求41的組合物，所述組合物還包含一種或多種選自以下各藥劑的另外的治療劑抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、可用于治療高膽固醇血癥的藥劑、可用于治療異常脂血癥的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布考衍生物、IBAT抑制劑、煙酸衍生物、煙酸受體(NAR)激動劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP) 抑制劑和低密度脂蛋白(LDL)活化劑。
45. 權利要求41的組合物，所迷組合物還包含選自下列的 HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞伐他汀、羅蘇伐他汀鈣和匹伐他汀。
46. 權利要求45的組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為辛伐他汀。
47. 權利要求41的組合物，所述組合物還包含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑。
48. 權利要求41的組合物，所述組合物還包含Vytorin 、依替米貝、阿司匹林、布洛芬或對乙酰氨基酚或其組合。
49. 權利要求42的組合物，所述組合物還包含一種或多種選自以下各藥劑的其他治療劑抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、可用于治療高膽固醇血癥的藥劑、可用于治療異常脂血癥的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布考衍生物、IBAT抑制劑、煙酸衍生物、煙酸受體(NAR)激動劑、ACAT抑制劑、月旦固醇酯轉移蛋白(CETP) 抑制劑和低密度脂蛋白(LDL)活化劑。
50. 權利要求42的組合物，所迷組合物還包含選自下列的 HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞伐他汀、羅蘇伐他汀鈣和匹伐他汀。
51. 權利要求50的組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為辛伐他汀。
52. 權利要求42的組合物，所述組合物還包含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑。
53. 權利要求42的組合物，所述組合物還包含Vytorin 、依替米貝、阿司匹林、布洛芬或對乙酰氨基酚或其組合。
54. 權利要求43的組合物，所述組合物還包含一種或多種選自以下各藥劑的其他治療劑抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、可用于治療高膽固醇血癥的藥劑、可用于治療異常脂血癥的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布考衍生物、IBAT抑制劑、煙酸衍生物、煙酸受體(NAR)激動劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP) 抑制劑和低密度脂蛋白(LDL)活化劑。
55. 權利要求43的組合物，所述組合物還包含選自下列的 HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞伐他汀、羅蘇伐他汀鈣和匹伐他汀。
56. 權利要求55的組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為辛伐他汀。
57. 權利要求43的組合物，所述組合物還包含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑。
58. 權利要求43的組合物，所述組合物還包含Vytorin 、依替米貝、阿司匹林、布洛芬或對乙酰氨基酚或其組合。
59. 治療患者中代謝障礙、異常脂血癥、心血管疾病、神經(jīng)障礙、血液疾病、癌癥、炎癥、呼吸疾病、腸胃疾病、4唐尿病、4唐尿病并發(fā)癥、肥胖癥、肥胖癥相關病癥或非酒精性脂肪肝病的方法，其中所迷方法包括給患者施用有效量的一種或多種權利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥。
60. 治療患者中代謝障礙、異常脂血癥、心血管疾病、神經(jīng)障礙、血液疾病、癌癥、炎癥、呼吸疾病、腸胃疾病、糖尿病、沖唐尿病并發(fā)癥、肥胖癥、肥胖癥相關病癥或非酒精性脂肪肝病的方法，其中所述方法包括給患者施用有效量的一種或多種權利要求14的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥。
61. 治療患者中代謝障礙、異常脂血癥、心血管疾病、神經(jīng)障礙、血液疾病、癌癥、炎癥、呼吸疾病、腸胃疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、肥胖癥相關病癥或非酒精性脂肪肝病的方法，其中所述方法包括給患者施用有效量的一種或多種權利要求24的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥。
62. 權利要求59的方法，所述方法還包括給患者施用有效量的一種或多種選自下列的其他治療劑抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、可用于治療高膽固醇血癥的藥劑、可用于治療異常脂血癥的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布考衍生物、IBAT抑制劑、煙酸衍生物、煙酸受體(NAR)激動劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑和低密度脂蛋白(LDL)活化劑。
63. 權利要求60的方法，所述方法還包括給患者施用有效量的一種或多種選自下列的其他治療劑抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、可用于治療高膽固醇血癥的藥劑、可用于治療異常脂血癥的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布考衍生物、IBAT抑制劑、煙酸衍生物、煙酸受體(NAR)激動劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑和低密度脂蛋白(LDL)活化劑。
64. 權利要求61的方法，所述方法還包括給患者施用有效量的一種或多種選自下列的其他治療劑抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、可用于治療高膽固醇血癥的藥劑、可用于治療異常脂血癥的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布考衍生物、IBAT抑制劑、煙酸衍生物、煙酸受體(NAR)激動劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑和低密度脂蛋白(LDL)活化劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及嘧啶二酮衍生物、包含嘧啶二酮衍生物的組合物和使用所述嘧啶二酮衍生物治療或預防代謝障礙、異常脂血癥、心血管疾病、神經(jīng)障礙、血液疾病、癌癥、炎癥、呼吸疾病、腸胃疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、肥胖相關病癥或非酒精性脂肪肝病的方法。
文檔編號A61P3/00GK101679445SQ200880020262
公開日2010年3月24日申請日期2008年4月9日優(yōu)先權日2007年4月13日
發(fā)明者A·帕拉尼, R·G·亞斯蘭安, 黃賢海申請人:先靈公司

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