專利名稱：：用于治療炎癥的吡唑類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的藥用化合物。本發(fā)明還涉及用于抑制15-脂加氧酶活性并因此用于一般地治療炎性疾病和用于治療炎癥的化合物。本發(fā)明還涉及所述化合物作為藥物的應(yīng)用，涉及包含它們的藥物組合物，并涉及用于它們的制備的合成路線。
背景技術(shù)：
：存在許多在它們的本質(zhì)上是炎性的疾病/病癥。與現(xiàn)有的炎性病癥治療有關(guān)的主要問題之一是缺乏功效和/或普遍存在副作用(真實(shí)的或感知的)。哮喘是影響6%至8。/。的工業(yè)化社會(huì)成年人群的慢性炎性疾病。在兒童中，發(fā)生率甚至更高，在大多數(shù)國家中接近于10%。哮喘是十五歲以下兒童的住院治療的最常見原因。哮喘的治療方案是基于病癥的嚴(yán)重性。輕微的病例或者是不治療或者僅用吸入的卩-激動(dòng)劑治療。典型地在規(guī)則的基礎(chǔ)上用抗炎性化合物治療患有更嚴(yán)重哮喘的患者。存在相當(dāng)多的哮喘治療不足，其至少部分是由于使用現(xiàn)有的維持治療(主要是吸入的皮質(zhì)類固醇)所察覺的風(fēng)險(xiǎn)。這些包括兒童中的生長(zhǎng)減緩和骨礦物密度損失的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不必要的發(fā)病率和死亡率。作為對(duì)于類固醇的備選方案，己經(jīng)開發(fā)了白三烯受體拮抗藥(LTRas)。這些藥物可以經(jīng)口給予，但是比吸入的類固醇效果顯著較小，并且通常不能令人滿意地控制氣道炎癥。這些因素的組合已經(jīng)導(dǎo)致全部哮喘患者的至少50%是不充分治療的。關(guān)于變態(tài)反應(yīng)病癥存在治療不足的類似模式，其中可將藥物用于治療許多通常的病癥，但是鑒于明顯的副作用所以是未充分利用的。鼻炎、結(jié)膜炎和皮炎可以具有變態(tài)反應(yīng)的組分，但是也可以在沒有構(gòu)成基礎(chǔ)的變態(tài)反應(yīng)的情況下發(fā)生。實(shí)際上，該類別的非變態(tài)反應(yīng)的病癥在許多情況下是更難以治療的。慢性阻塞性肺病(COPD)是常見的疾病，影響6%至8%的世界人群。所述疾病是可能致命的，并且來自所述病癥的發(fā)病率和死亡率是相當(dāng)大的。目前，不存在能改變COPD進(jìn)程的已知藥理學(xué)治療?？梢蕴岬降钠渌仔圆“Y包括(a)肺纖維化(這比COPD是較少常見的，但是是具有很差預(yù)后的嚴(yán)重病癥。不存在有療效的治療)；(b)炎性腸病(具有高發(fā)病率的一組病癥。目前僅有這樣病癥的癥狀治療是可提供的)；和(c)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎(常見的關(guān)節(jié)失能性炎性病癥。當(dāng)前不存在可用于處理這種病癥的有療效的治療，并且僅存在中度有效的癥狀治療)。炎癥還是常見的疼痛原因。炎性疼痛可以由于許多原因而產(chǎn)生，諸如感染、外科手術(shù)或其它外傷。而且，己知數(shù)種惡性腫瘤具有炎性成分，所述炎性成分加入到患者的癥狀學(xué)中。因而，一種新的和/或備選的抗炎性治療對(duì)于全部上述患者組將是有益的。特別是，對(duì)于有效的抗炎性藥物存在實(shí)際的和基本上未滿足的臨床需要，所述藥物能治療炎性病癥諸如哮喘，而沒有實(shí)際的或感知的副作用。哺乳動(dòng)物脂肪加氧酶是一個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)的酶家族，其催化特別是花生四烯酸的加氧作用。已知三種類型的人脂肪加氧酶，其催化分子氧在碳位5、12和15插入到花生四烯酸中。所述酶因而分別稱為5-、12-和15-脂肪加已知在脂肪加氧酶的作用以后形成的花生四烯酸代謝物具有顯著的病理生理活性，包括促炎作用。例如，5-脂肪加氧酶對(duì)于花生四烯酸的作用的主要產(chǎn)物由許多酶類進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成多種生理上和病理生理上重要的代謝物。這些中最重要的是白三烯，其為強(qiáng)支氣管收縮藥。對(duì)于開發(fā)抑制這些代謝物的作用以及形成它們的生物學(xué)過程的藥物已經(jīng)付出了巨大的努力。為此己經(jīng)開發(fā)的藥物包括5-脂肪加氧酶抑制劑、FLAP(五脂肪加氧酶活化蛋白質(zhì))抑制劑，禾Q，如上所述，白三烯受體拮抗藥(LTRas)。代謝花生四烯酸的另一個(gè)類別的酶類是環(huán)加氧酶。由該過程產(chǎn)生的花生四烯酸代謝物包括前列腺素、凝血噁烷和前列環(huán)素，全部都具有生理的或病理生理的活性。特別是，前列腺素PGE2是強(qiáng)的促炎性介體，其還誘導(dǎo)發(fā)燒和疼痛。因此，己經(jīng)開發(fā)了許多藥物以抑制PGE2的形成，包括"NSAIDs"(非類固醇的抗炎藥物)和"coxibs"(選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑)。這些類別的化合物主要通過抑制一種或數(shù)種環(huán)加氧酶而起作用。因而，通常，能夠阻滯花生四烯酸代謝物形成的試劑可能在炎癥治療中具有益處。在本說明書中明顯是在前公開的文獻(xiàn)的列舉或討論不一定應(yīng)當(dāng)被視為承認(rèn)該文獻(xiàn)是現(xiàn)有技術(shù)的一部分或是公知常識(shí)。在Vinsova等，c&MeWc/"a/C/zem&^y(生物有機(jī)和藥物化學(xué))(2006)，14(17),5850-5865中公開了將2-吡唑并苯并噁唑用作潛在的抗微生物藥物。然而，在該文獻(xiàn)中并沒有提及將本文公開的任一化合物用作脂加氧酶的抑制劑，并因此用于治療炎癥。在Tihanyi等，￡wr乂-C7z/w.T7^,(歐洲藥物化學(xué)-化學(xué)治療雜志)，1984,19,433和Goel等，JC/zem./"/Comp"A&/.(化學(xué)信息和計(jì)算科學(xué)雜志)，1995,35,510中，已經(jīng)公開某些結(jié)構(gòu)上與描述于此的化合物無關(guān)的吡唑羧酸酰肼作為抗炎藥。Vertuani等，Jow"a/0/尸/zarwacew"ca/5We"ces(藥物禾斗學(xué)雜'志)，74巻，9期(1985)公開了具有抗炎活性和鎮(zhèn)痛活性的多種吡唑類。沒有提到或啟示在3-位上被噁唑環(huán)取代的吡唑類。US6,166,041公開了用于治療哮喘的各種苯并噁唑PDEIV抑制劑。然而，該文獻(xiàn)僅公開了這樣的被取代的苯并噁唑，其直接或通過接頭基團(tuán)在苯并噁唑的苯環(huán)(在7位)連接于包含至少一個(gè)雜原子的苯環(huán)或單環(huán)。國際專利申請(qǐng)WO2006/092430和國家專利申請(qǐng)DE102005009705公開了各種雙環(huán)化合物，其主要是萘，可以用于抑制人糖皮質(zhì)激素合酶，并因此用于治療疾病如皮質(zhì)醇增多癥和糖尿病。然而其并沒有提及將本文公開的化合物用作脂加氧酶抑制劑，和因此用于治療炎癥。國際專利申請(qǐng)WO2007/019417公開了作為sirtuin調(diào)節(jié)劑的各種化合物。然而，該文獻(xiàn)僅公開了包含一系列三個(gè)芳香基團(tuán)的化合物，并且此外其中并沒有公開將所述化合物用作脂加氧酶的抑制劑，也沒有公開因此將其用于治療炎癥。國際專利申請(qǐng)WP2006/04614公開了包含芳香基的化合物，所述化合物可以用作糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑。這些化合物特別包括吡唑類。然而，該文獻(xiàn)并沒有公開被磺酰胺基團(tuán)取代的吡唑類。國際專利申請(qǐng)WO2004/080999和WO2006/032852都公開了用于治療炎癥的各種3-氨基吡唑類。然而，這些文獻(xiàn)都沒有公開或暗示將W-未取代的吡唑類用于這樣的治療。美國專利申請(qǐng)US2005/0070589公開了作為15-脂加氧酶的潛在抑制劑的各種吡唑類。然而，其中公開的吡唑類必需在4位被垸基取代，所述烷基必需被包含氮雜原子的取代基取代。US專利申請(qǐng)US2004/0198768公開了各種雙環(huán)化合物，包括吲哚，其可以用作5-脂加氧酶抑制劑。然而，所述吲哚必需在2-位被氨基苯基取代。歐洲專利申請(qǐng)EP0418845和國際專利申請(qǐng)WO2004/080999都公開了用作藥物的各種吡唑類。然而，兩份文獻(xiàn)都僅提及了1(N)-取代的吡唑類。國際專利申請(qǐng)WO2006/032851公開了用于治療炎癥的各種3-酰氨基吡唑類。此外，國際專利申請(qǐng)WO2007/045868，WO2007/051981,WO2007/052000和WO2007/051982公開了將3-酰氨基吡唑或酰氨基三唑用于治療炎癥。然而，在這些文獻(xiàn)中都沒有提及在3-位用噁唑基團(tuán)取代的吡唑類。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，提供式I化合物，其中，R'和R2獨(dú)立地表示H,鹵氣6烷基或-0-C,—6垸基，后兩個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；A1,A2,A3和A4每個(gè)分別表示-C(r3)、-C(r4)=,-0(115)=和-C(r6)=,或，這些中的每個(gè)表示-N^;rr氣rs和r6獨(dú)立地表示氫或x、X1表示鹵素，-R3a,-CN，-C(0)R3b，-C(0)OR3c，-C(0)N(R4a)R5a，-N(R4b)R5b,-N(r3d)C(0)r4c,-N(r3e)C(0)N(r4d)r5d,-N(R3f)C(0)OR4e,-N3，-N02,-N(R3g)S(0)2N(R4f)R5f，-OR3h，-OC(0)N(R4g)R5g,-OS(0)2R3i，-S(0)mR3j，-N(R3k)S(0)2R3m,-OC(0)R3n,-OC(0)OR3p，-S(0)2N(R4h)R5h，-S(0)2OH，-P(0)(OR4i)(OR5i^-C(0)N(R3q)S(0)2R3r;m表示0，1或2;R"表示這樣的C,-6烷基，其任選地被選自鹵素(例如，F(xiàn)或Cl)，-N(R6a)R6b,-^,=0和-0116(:的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R化到R3h，R3k,R3n,R3q,R"到R4h，R5a,R5b,R5c^nR5、UR5h獨(dú)立地表示H或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或-OR^取代的Cl6院基；或配對(duì)r4a和r5a，r4b和r5b，r4d和r5d,r4f和r5f，r4g和r5g,和r4h和r5h中的任一對(duì)，可以連接在一起以形成3-6元環(huán)，所述環(huán)除了這些取代基必須連接的氮原子之外，任選地包含其它雜原子(如氮或氧)，并且所述環(huán)任選地被F，=0和/或C,V烷基取代，所述C,V烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代'，R3i,R3i,R3m,R3)^QR3r獨(dú)立地表示C,.6烷基，所述烷基任選地被選自B'的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R"和R5i獨(dú)立地表示H或Q-6烷基，所述烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自b2的取代基取代；R6a，R6b，R"和R6d獨(dú)立地表示H或C,v烷基，所述烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自bs的取代基取代；或r"和r6b可以連接在一起以形成3-6元環(huán)，所述環(huán)除了這些取代基必須連接的氮原子之外，還任選地包含其它雜原子(如氮或氧)，并且所述環(huán)任選地被=0和/或d-6垸基取代，所述C,-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；B1,B2禾卩B3獨(dú)立地表示F,CI,-OCH3，-OCH2CH3，-OCHF2，-OCH2CF3,-OCF3或-OCF2CF3，或其藥用鹽，條件是當(dāng)R1和R2都表示H，A1,A2,A3和A4分別表示-C(R3)5-C(R4)=，-C(R5)=和-C(R6)、并且W和RS表示H時(shí)，那么并非R"和RS都表示叔丁基，所述化合物和鹽在下文稱為"本發(fā)明的化合物"。藥用鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽。這樣的鹽可以由常規(guī)方法形成，例如通過式I化合物的游離酸或游離堿形式與一個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃峄驂A，任選在溶劑中或在其中所述鹽是不可溶的介質(zhì)中反應(yīng)，接著利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如在真空中、通過冷凍-千燥或通過過濾)除去所述溶劑，或所述介質(zhì)。還可以通過將鹽形式的式I化合物的反荷離子與另一種反荷離子交換而制備鹽，例如利用適合的離子交換樹脂。本發(fā)明的化合物可以含有雙鍵并且可以因而作為圍繞每一個(gè)單獨(dú)的雙鍵的￡(entgegen)和Z(zusammen)幾何異構(gòu)體而存在。全部這樣的異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物還可以展現(xiàn)互變異構(gòu)。全部互變異構(gòu)形式及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物還可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子并且可以因此顯示光學(xué)和/或非對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象。非對(duì)映異構(gòu)體可以利用常規(guī)技術(shù)分離，例如色譜法或分級(jí)結(jié)晶。利用常規(guī)的例如分級(jí)結(jié)晶或HPLC技術(shù)，多種立體異構(gòu)體可以通過所述化合物的外消旋或其它混合物的分離而離析。備選地，所需的旋光異構(gòu)體可以通過下列反應(yīng)而制造通過適當(dāng)?shù)男饣钚缘脑牧显诓灰鹜庀虿钕虍悩?gòu)化的條件之下的反應(yīng)(即，"手性池(chiralpool)方法")，通過適當(dāng)?shù)脑牧吓c隨后在適合階段可以除去的"手性助劑"的反應(yīng)，例如用純手性酸的衍生化(即拆分，包括動(dòng)態(tài)拆分)，接著用常規(guī)方法諸如色譜法分離非對(duì)映的衍生物，或通過全部在技術(shù)人員已知的條件之下與適當(dāng)?shù)氖中栽噭┗蚴中源呋瘎┑姆磻?yīng)。全部立體異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。14除非另外說明，在這里定義的C,—q垸基(其中q是所述范圍的上限)可以是直鏈或者，當(dāng)存在足夠數(shù)目(即，最小值為3)的碳原子時(shí)，可以是支鏈，和/或環(huán)狀的(所以在烷基的情況下形成C3.q環(huán)烷基)。另外，當(dāng)存在足夠數(shù)目(即，最小值為4)的碳原子時(shí)，這樣的基團(tuán)還可以是部分環(huán)狀的。另外，除非另外說明，這樣的烷基還可以是飽和的或者，當(dāng)存在足夠數(shù)目(即，最小值為2)的碳原子并且除非另外說明時(shí)，可以是不飽和的(例如，形成C2—q鏈烯基或C2—q炔基)。當(dāng)在這里使用時(shí)，術(shù)語"鹵素"包括氟、氯、溴和碘?？梢蕴峒暗姆蓟?:6.14(例如，(:6.1())芳基。所述基團(tuán)可以是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)的并且具有6-14個(gè)環(huán)碳原子，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)。C6.14芳基包括苯基、萘基等，如1,2,3,4-四氫萘基，茚滿基，茚基和芴基?？梢蕴峒暗碾s芳基包括具有5-14(例如5-10之間)個(gè)成員的那些。所述基團(tuán)可以是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)的，條件是環(huán)的至少一個(gè)是芳族的并且其中環(huán)系統(tǒng)的至少一個(gè)(例如l-4)個(gè)原子是不同于碳(即雜原子)?？梢蕴峒暗碾s原子包括磷、硅、硼、碲、硒并且優(yōu)選地氧、氮和硫。為了避免疑問，當(dāng)在這里采用術(shù)語諸如"A"至/^"時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解這指的是R3b，R3c,R3d,R3e，R3f,R化禾口R3h，全包括在內(nèi)。為了避免疑問，當(dāng)A1,A2，八3和A4每個(gè)分別表示-C(R3)^-C(R4)=，-0(115)=和-(:(116)=，或這些中的每個(gè)表示-N-時(shí)，我們意為A'可以表示-C(R3"或-N-;A2可以表示-C(R4"或-N-;A3可以表示-C(R5)-或-N-;和A4可以表示-C(r6)-或-N二。艮P，A1,A2,八3和八4分別表示-(:(113)=,-C(r4)=,-C(R5)—n-C(R6)=，或，這些的每一個(gè)可以備選地和獨(dú)立地表示-N、為了避免疑問，在其中式I化合物中兩個(gè)或多個(gè)取代基的身份可以是相同的情況下，相應(yīng)的取代基的實(shí)際身份不以任何方式相互依賴。例如，在其中R3,R4,R5和R6中的兩個(gè)以上存在并且表示X'，其中兩個(gè)(或多個(gè))X'基團(tuán)是R、其中R3a是d-6垸基的情況中，各個(gè)烷基可以是相同或不同的。因此，如果例如超過一個(gè)X'基團(tuán)存在于式I化合物中時(shí)，那么不應(yīng)該認(rèn)為所述基團(tuán)以任何方式相互依賴，即它們可以是相同或不同的?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的化合物包括那些，其中R3b到R3h，R3k,R3n,R3q,R化到R4h，R5a,R5b，R"和R"到R5h獨(dú)立地表示H或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或-OI^d取代的Cw烷基；或配對(duì)R化禾。R5a,R化和R5b，R4d禾HR5d,R"和R5f，R化和115氣禾卩R化和R5h中的任一對(duì)可以連接在一起以形成3-6元環(huán)，所述環(huán)除了這些取代基必須連接的氮原子之外，任選地包含其它雜原子(如氮或氧)，并且所述環(huán)任選地被=0和/或C,-6烷基取代，所述C^垸基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；可以提及的本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括那些，其中R'和R、特別是R1)獨(dú)立地表示-O-d—6烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)或，更優(yōu)選地H或鹵素。本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括那些，其中R'和R2獨(dú)立地表示H，鹵素或Cl6(例如，C,.3)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子(例如氟)取代。本發(fā)明優(yōu)選的化合物還包括那些，其中當(dāng)R1和R2表示鹵素時(shí)，那么其優(yōu)選地是氟或氯；當(dāng)R1和W表示任選取代的d.6垸基或-0-d.6烷基時(shí)，那么它們優(yōu)選地是，C,.3烷基或-0-C,-3烷基(其兩者都是)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；R"和R2獨(dú)立地表示C,-3(例如，d-2)烷基(所述烷基任選地如前述定義被取代，例如被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如，氟)原子取代，或更優(yōu)選地，被H或鹵素(例如，F(xiàn)或C1)取代；A'到^中任意3個(gè)，優(yōu)選地任意2個(gè)，或更優(yōu)選地任意一個(gè)表示-N-并且其他的表示(如果合適)-C(R3)=,-C(R4)=,-(:(115)=或-(:(116)=;m表不2;當(dāng)配對(duì)R4a和R5a，R4b和R5b，R4d和R5d，R4f和R5f，R4g和R5g,R4h和R化,和R6a和R"中的任一對(duì)連接在一起時(shí)，它們形成5-6元環(huán)，所述環(huán)任選地包含其他的雜原子(如氮或氧)并且任選地被甲基，-CHF2或CF3取代(從而形成例如吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基(例如，4-甲基哌嗪基)環(huán))；Rh表示CL6烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素(例如，氟)和-OR"的取代基取代；R3b到R3h,R3k,R3n，R3q,R4a到R4h,R5a,R5b，R5d和R5f到R5h獨(dú)立地表示H或Cm(例如，C,.3)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或-OR^取代；R3i,R3i,R3m，R3P和R3r獨(dú)立地表示Cm(例如，Cw)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自B'的取代基取代；R44QR5i獨(dú)立地表示H或Cm(例如，d.3)垸基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自BZ的取代基取代；R6a,R6b，R&和R6d獨(dú)立地表示H或C,.3烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自B3的取代基取代；B',B2禾0B3獨(dú)立地表示-OCF3，-OCH3或，更優(yōu)選地，F(xiàn)或Ci。另外本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括那些，其中X1表示鹵素(例如，F(xiàn),Cl或Br),-R3a，-CN,-C(0)R3b，-C(0)OR3c,-C(0)N(R4a)R5a,-N(R4b)R5b,-N(R3d)C(0)R4c，-N(R3e)C(0)N(R4d)R5d，-N(R3f)C(0)OR4e,-N02，-N(R3g)S(0)2N(R4f)R5f,-OR3h,-OC(0)N(R4g)R5g,-OS(0)2R3i,-S(0)mR3j或-S(0)2N(R化)R5h;R^表示Cm院基(例如，乙基，異丙基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)丙基甲基或，尤其是，甲基)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如氟)原子取代，(從而形成例如，-CHF2或CF3基團(tuán))；R3b,R3e，R3h,R"到R4h,R5a,R5b,R5lBR5f到R5h獨(dú)立地表示氫或CM(例如，Cw)烷基(例如，甲基)，或相應(yīng)的配對(duì)(即R化和R5a,R化和R5b，R"和R5d,R4f和R5f,R化和R乜禾卩R化禾BR5h)如本文前述定義連接在一起；Rd到R化獨(dú)立地表示C,.2垸基(例如，甲基)或，更特別地，氫；R3^aR3j獨(dú)立地表示Cm(例如，C,.2)垸基(例如，甲基)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代(從而形成，例如CF3基團(tuán))。式I的更優(yōu)選化合物包括那些，其中X'表示-C(0)N(R4a)R5a,-N(R4b)R5b,-N(H)C(0)R4c,-S(0)2CH3，-S(0)2CF3,-S(0)2N(R4h)R5h，優(yōu)選i也,-CN或-N02，或，更優(yōu)選地鹵氣-1138或-011311;R3h表示氫或CM(例如，d.3)烷基(例如，乙基,異丙基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)丙基甲基或更優(yōu)選地，甲基)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代(從而形成，例如-CHF2或CF3);配對(duì)R"和R5a,R"和R"禾BR"和RSh連接在一起以形成吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或哌嗪基(例如，4-甲基哌嗪基)環(huán)或更優(yōu)選地,R4a,R4b,R4e，R4h,RSa,RSb和R511獨(dú)立地表示氫，甲基或乙基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括那些，其中X"表示鹵素(例如，氯或氟),R3a或-OR3h;當(dāng)A'到八4中任一個(gè)(例如，A1或A"表示-N,寸，那么當(dāng)至少一個(gè)(例如一個(gè))X'取代基存在時(shí)，其(或至少一個(gè))優(yōu)選地位于RS或特別的RM立置；Rh表示C,.3烷基(例如，甲基)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子(例如氟)取代(從而形成例如，二氟甲基或優(yōu)選地，三氟甲基)；R"表示C,-3垸基(任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子(例如氟)取代)或更優(yōu)選地,H;R3,R4,R5禾BR6獨(dú)立地表示三氟甲基或，優(yōu)選地,H,甲基，氟，氯或羥基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括那些，其中R1和R2獨(dú)立地表示甲基(任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；從而形成例如三氟甲基或，優(yōu)選地二氟甲基)或，更優(yōu)選地，H或C1;當(dāng)R'和W之一表示除了氫之外的取代基時(shí)，那么其優(yōu)選地是W;A1到A4的任一個(gè)表示-N二或A1到A4中沒有一個(gè)表示-N:(并且其他的，如適合/適用，表示-C(R3)=,-C(R4)=,《(115)=或-(:(116)=);當(dāng)A1到A4的任一個(gè)表示-N4寸，那么優(yōu)選地A1到A4表示該基團(tuán)；A1表示-C(R3)^或-N二；W表示H,甲基或氟；A2表示-C(R4";R"表示甲基(任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，從而形成例如CHF2或，優(yōu)選地CF3基團(tuán))或，優(yōu)選地，H,氯或氟；A3表示-C(R5)^RS表示H,氯，氟，甲基或羥基；八4表示-N-或，更優(yōu)選地，-C(R6)=;R"表示H，氯或氟。在包含A'到AA的環(huán)上的取代基包括三氟甲基和優(yōu)選地，氯，氟，甲基和/或羥基取代基。式I的特別優(yōu)選的化合物包括下文描述的那些實(shí)例?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)制備式I化合物，例如如下文所述。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種制備式I化合物的方法，所述方法包括(i)對(duì)于其中R"表示鹵素或C,—6烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)的式I化合物，其中f表示氫的相應(yīng)的式I化合物與適當(dāng)?shù)膲A(或堿的混合物)的反應(yīng)，所述堿諸如雙(三甲代甲硅烷基)氨基鉀，雙(三甲代甲硅烷基)氨基鈉，氫化鈉，叔丁醇鉀或有機(jī)鋰堿，諸如"-BuLi，s-BuLi，/-BuLi,二異丙基氨基化鋰或2,2,6，6-四甲基哌啶鋰(所述有機(jī)鋰堿任選在添加劑(例如，鋰的配位試劑諸如醚(例如二甲氧基乙垸)或胺(例如四甲基乙二胺(TMEDA)，(-)金雀花堿或1,3-二甲基-3，4,5,6-四氫-2(l/Z)-嘧啶酮(DMPU)等)存在下)，接著用適當(dāng)?shù)挠H電子試劑猝滅，所述親電子試劑諸如(a)對(duì)于其中W表示任選取代的Cl6院基的式I化合物，是式II的化合物，RcLlaII其中Re表示C,-6烷基(所述烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)，L"表示適合的離去基團(tuán)諸如卣素(例如碘或溴)或磺酸酯基團(tuán)(諸如-OS02CF3，OS02CH3和-OS02-芳基(例如-O-甲苯磺?；?)，或?qū)τ谄渲蠷2表示CF3的式I化合物，是三氟甲基化試劑，如5-(三氟甲基)-二苯并噻吩鎿四氟硼酸鹽)；或(b)對(duì)于其中W表示鹵素的式I化合物，是提供這些原子來源的親電子試劑。例如，對(duì)于溴原子，試劑包括iV-溴琥珀酰亞胺、溴、1，2-二溴四氯乙烷，對(duì)于氟原子，試劑包括l氯琥珀酰亞胺、氯、一氯化碘和六氯乙烷，對(duì)于碘原子，適合的試劑包括碘，1,2-二碘乙垸和1,2-二碘四氯乙烷，并且對(duì)于氟原子，試劑包括二氟化氙,SELECTFLUOR([1-(氯甲基)-4-氟-l,4-二氮鐵(diazonia)雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)]),CF3OF，全氯酸氟，F(xiàn)2和乙酰次氟酸(acetylhypofluoride)。技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，其中W表示氫(在其上進(jìn)行以上反應(yīng))的式I的對(duì)應(yīng)化合物優(yōu)選地在吡唑環(huán)體系的氮原子處被保護(hù)，優(yōu)選用也是定向金屬化基團(tuán)的保護(hù)基(諸如苯磺?；鶊F(tuán)或SEM(即-CH20C2H4Si(CH3)3)保護(hù)。所述反應(yīng)可以在適合的溶劑諸如極性的非質(zhì)子溶劑(例如四氫呋喃或二乙醚)存在下、在低于室溫的溫度(例如0°C至-78。C)在惰性氣氛下進(jìn)行，隨后(當(dāng)合適時(shí))是在標(biāo)準(zhǔn)條件下的,保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)(例如當(dāng)采用苯磺?；鶗r(shí)，通過水解，或者當(dāng)采用SEM基團(tuán)時(shí)，通過在存在CsF,UBF4，Bu4NF,HF/吡啶，MgBr2/BuSH或在存在酸(如在甲醇或乙醇中的HC1和在二氯甲垸中的TFA，在室溫或甚至更強(qiáng)的酸性條件如HBr/AcOH或HC1/H20下，例如在升高的溫度下)的情況下反應(yīng)；(ii)對(duì)于其中R'和/或R"表示C,-6垸氧基(任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)的式I化合物，對(duì)應(yīng)于式I化合物但其中代替相關(guān)取代基R1和/或W(如果合適)存在一個(gè)或多個(gè)羥基的化合物與前文定義的，其中W代表C,—6烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代)的式II的化合物的反應(yīng)，或(對(duì)于在R1和/或R2處引入甲氧基)與重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲垸的反應(yīng)。每個(gè)反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如前者可以在存在堿(例如氫化鈉)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如二甲基甲酰胺或四氫呋喃)情況下進(jìn)行，而后者可以在存在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，芳香烴如苯或二(烷基)醚如二乙醚)情況下進(jìn)行。在后者的情形中，可以從Diazald⑧制備重氮甲烷；(iii)對(duì)于其中R表示CF3的化合物，將對(duì)應(yīng)于式I化合物但是其中R"表示溴或，優(yōu)選碘的化合物與CuCF3(或CuCF3來源)例如在HMPA和DMF存在下反應(yīng)。技術(shù)人員將理解，試劑CuCF3可以不原樣分離，并且可以根據(jù)附emersD.M.;/力m.C7ze肌Soc.f"夷房化學(xué)會(huì)^^志人1985,107,5014-5015禾BMawswS.D.;Weavers兄r;S/zWra"丄e股ra.(四面體通信),1993，第34巻，19期，3139-3140中描述的步驟制備(例如，通過鋅和例如DMF中CF2Br2反應(yīng)，如此形成ZnCF3(或其來源)，接著用HMPA中的CuBr處理)。(iv)在標(biāo)準(zhǔn)的縮合/脫水條件下，例如在存在進(jìn)行環(huán)化作用的試劑(例如酸)存在下，式III的化合物或其保護(hù)(例如AM呆護(hù)的)衍生物與其中A1，A2,A3和八4如前文定義的式IV的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在式m中，R'和I^如上文中所定義，并且I^表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，如氯、溴或羥基，所述后面的基團(tuán)如果合適，任選地在存在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二氯甲垸，THF，甲苯或苯)和適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如，DMF)情況下，通過用適合的試劑(例如草酰氯、亞硫酰氯等)處理而活化，從而導(dǎo)致形成各自的?；取Ｋ鰲l件包括在存在試劑如P205或酸(如多磷酸)的情況下，在室溫或優(yōu)選地升高的溫度下(例如，在回流下)反應(yīng)。所述反應(yīng)優(yōu)選地在其中L3表示羥基(沒有活化相應(yīng)的?；?的式III的化合物與式IV的化合物上，在存在多磷酸情況下，例如在升高的溫度下(例如，大約160。C)進(jìn)行；(力式V化合物的分子內(nèi)環(huán)化，VH或式VI的化合物的分子內(nèi)環(huán)化21NH其中r",r2,a1,a2,aS禾Qa4如前文定義，例如在這樣的條件下進(jìn)行，如在前文所述關(guān)于制備式I化合物所述的那些(上述制備步驟(iv));(vi)對(duì)于其中W表示氫并且R'如前文定義的式I化合物，從式VII的化合物去除基團(tuán)J，其中J表示-Si(Rt)3或-Sn(RZ)3(其中每個(gè)Rt獨(dú)立地表示C,-6烷基(例如，甲基或異丙基)或芳基(例如，苯基)并且每個(gè)Rz獨(dú)立地表示d-6烷基(例如，甲基或丁基))，并且R",A',a2,a3禾卩a4如前文定義。當(dāng)J表示-Si(Rt)3時(shí)，所述反應(yīng)可以在存在用于去除甲硅烷基的適當(dāng)試劑如鹵化物陰離子源(例如，氟化四丁基銨，氟化四甲基銨，氟化氫或氟化鉀)存在下，例如在存在適當(dāng)溶齊lj(例如四氫呋喃)時(shí)在室溫進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)J表示-Sn(RZ)3時(shí)，所述反應(yīng)可以是標(biāo)準(zhǔn)水解，例如在存在適當(dāng)溶劑(例如二噁烷、四氫呋喃、MeOH或EtOH(或其混合物))時(shí)與水或水性酸(例如鹽酸)反應(yīng)；(vii)對(duì)于其中R'或W之一表示任選取代的C,-6烷基、氯或氟而另一個(gè)表示H的式I化合物，其中R1或W之一表示溴或碘而另一個(gè)表示H(如果合適)的相應(yīng)的式I化合物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)鋰堿(例如J-BuLU-BuLi或《-BuLi)任選地在存在添加劑(如前文所述關(guān)于方法步驟(i)的那些)時(shí)反應(yīng)，隨后用如前文所述的式II的化合物，或氯或氟原子源，如在關(guān)于上述方法(i)中所述的那些猝滅。該反應(yīng)可以在存在適當(dāng)溶劑，如在前文關(guān)于方法步驟(i)所述那些，在低溫(例如，-78到-120。C)在惰性氣氛下進(jìn)行。(viii)對(duì)于其中R2表示H或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的d—6烷基的式I化合物，其中Rd表示H或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的CL6烷基和R1如前文定義的式VIIA的化合物與肼(或其水合物或衍生物(例如芐基肼))，例如在縮合反應(yīng)條件，在存在醇溶劑(例如乙醇)時(shí)，在升高的溫度下(例如，在回流下)反應(yīng)；(ix)式VIIB的化合物與式VIIC的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>VIIC在VIIB中Lx表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如氯，溴，碘，磺酸酯(例如，-OS(0)2CF3,-OS(0)2CH3,-OS(0)2PhMe或全氟丁基磺酸酯)，-B(OH)2,-B(ORwx)2，-Sn(Rwx)3或重氮鑰鹽，其中每個(gè)R^獨(dú)立地表示C,.6烷基或在-B(ORwx)2的情形中，各個(gè)Rwx基團(tuán)可以連接在一起以形成4-6元環(huán)基團(tuán)(如a4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二噁環(huán)戊硼垸-2-基)，并且R1和R2如前文定義，在VIIC中，1/表示適當(dāng)離去基團(tuán)，如前面關(guān)于LX所定義，并且特別表示氯，溴，碘，-8(0印2或其被保護(hù)的衍生物，例如4，4,5，5-四甲基-l,3,2-二噁環(huán)戊硼烷-2-基，9-硼(bora)二環(huán)[3.3.1]-壬烷(9-BBN)，-Sn(垸基)3(例如，-SnMe3或-SnBu3),或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的類似基團(tuán)，并且A',A2,A、BA4如前文定義。技術(shù)人員還將理解LX和Ly應(yīng)該相容，并還可以互換)，例如存在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┫到y(tǒng)，例如金屬(或其鹽或絡(luò)合物)如CuI，Pd/C,PdCl2,Pd(OAc)2,Pd(Ph3P)2Cl2,Pd(Ph3P)4,Pd2(dba)3或NiCl2和配體如-Bu3P,(CsHuhP,Ph3P,AsPh3，P(o-Tol)3，1,2-雙(二苯基膦基)乙垸，2,2'-雙(二叔丁基膦基)-U'-聯(lián)苯基，2,2'-雙(二苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘基，U，-雙(二苯基膦基二茂鐵)，1,3-雙(二苯基膦基)丙烷，xantphos,或其混合物，以及適當(dāng)?shù)膲A如Na2C03,K3P04,Cs2C03,NaOH,KOH,K2C03，CsF,Et3N，(/-Pr)2NEt,/-8110"3或-8110&(或其混合物)，在適當(dāng)溶劑如二噁烷，甲苯，乙醇，二甲基甲酰胺，乙二醇二甲醚，水，二甲亞砜，乙腈，二甲基乙酰胺，W-甲基吡咯烷酮，四氫呋喃或其混合物中時(shí)。所述反應(yīng)還可以在例如室溫或以上(例如在高溫如溶劑系統(tǒng)的回流溫度)或使用微波輻射進(jìn)行。式m的化合物(或其衍生物)，其中I^表示羥基(A)和f表示H或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C,V烷基，可以通過使其中Rd和R1如前文定義的式VIII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>或烯醇醚等價(jià)物(例如，甲基烯醇醚或甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基)烯醇醚)，或其O-保護(hù)的(例如，在羧酸處)衍生物，與肼(或其水合物或衍生物(例如芐基肼))例如在前文關(guān)于制備式I化合物所述的那些(上述方法(k))條件下進(jìn)行反應(yīng)而制備；(B)和R'或RZ之一表示鹵素而另一個(gè)表示H或任選取代的CL6烷基或R'和W都表示鹵素，可以通過使其中W和I^都表示H或R'或I^之一表示H而另一個(gè)表示任選取代的dV烷基或鹵素的相應(yīng)的式III的化合物與提供鹵素原子來源的親電子試劑在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件如在適當(dāng)?shù)娜軇?例如水)存在下反應(yīng)進(jìn)行制備，所述親電子試劑如在前面關(guān)于方法步驟(i)(b)所述(例如氯氣)。因此，可以將相關(guān)的4-鹵素，5-鹵素或4，5-二鹵素取代的吡唑以這種方式進(jìn)行制備；(C)和R1或W之一表示氟而另一個(gè)表示H，可以使用用于將硝基轉(zhuǎn)化為氟的適當(dāng)試劑(如氟化鈉，氟化鉀，氟化四甲基銨或氟化四丁基銨)，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下制備自4-硝基吡唑-3-羧酸或5-硝基吡唑-3-羧酸(如果合適)；(D)和R1或R2之一表示鹵素而另一個(gè)表示H，可以通過使對(duì)應(yīng)于式III的化合物，但是其中R'或R"之一表示氨基另一個(gè)表示H(如果合適)的化合物的反應(yīng)，隨后將氨基轉(zhuǎn)化為重氮鎿鹽(使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑和條件，例如NaN02和HCl，在5。C)并接著將用于轉(zhuǎn)化為鹵素基團(tuán)的適當(dāng)?shù)挠H核體加入進(jìn)行制備。適當(dāng)?shù)挠H核體包括鉀、鈉或銅的鹵化物。備選地，對(duì)于引入氟基團(tuán)，可以用提供氟硼酸酯(鹽)(例如四氟硼酸酯(鹽))來源的化合物處理適當(dāng)?shù)闹氐F鹽，而引入氟基團(tuán)，例如通過引入NaBF4，HBF4或NH4BF4的冷水溶液，從而形成適合的重氮氟硼酸鹽(例如，重氮氟硼酸鹽)，其可以接著被加熱；(E)和R'表示鹵素(例如，F(xiàn)或C1)或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的Cl6院基，可以制備自相應(yīng)的式III的化合物，其中R'表示H,例如根據(jù)在R.Storer寧，A^c/eos/cfec&A^c/eo"cfes(核苷和核苷酸)18，203(1999)中所述的方法?？梢杂糜谝臌u素或任選取代的CL6烷基的適當(dāng)?shù)脑噭┰谇懊骊P(guān)于制備式I化合物進(jìn)行了描述(上述方法步驟(i));(F)和R'和R2獨(dú)立地表示全氟-d-6垸基或，優(yōu)選地，H或鹵素(例如，氯)可以備選地通過氧化式IX的化合物進(jìn)行制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中RlDRb獨(dú)立地表示全氟-C,V烷基或，優(yōu)選地，H或鹵素(例如，氯)，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的氧化條件下，例如適當(dāng)?shù)販睾突驈?qiáng)烈(例如使用高錳酸鉀的水溶液和回流加熱)的氧化條件；(G)和R2如前文定義(例如，氫或鹵素)可以通過式X的化合物，或其AM呆護(hù)和/或a保護(hù)的(例如，酯)衍生物的反應(yīng)進(jìn)行制備，其中J和R1如前文定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>對(duì)于其中W表示鹵素的式ni的化合物，反應(yīng)可以用適合的鹵化試劑諸如氟氧基硫酸銫(cesiumfluoroxysulfate)(在氟化試劑的情形中)或上文中關(guān)于方法步驟(i)(b)所描述的試劑，任選在適合的溶劑(例如，己垸、二乙醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷或其混合物)存在下在本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的條件下進(jìn)行。對(duì)于其中W表示H的式m的化合物，反應(yīng)可以用在諸如上文中關(guān)于式I化合物的制備(方法步驟(vi))描述的試劑和在那些條件下進(jìn)行。(H)和R1和R"如上文中定義，可以通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的氧化條件下氧化式XI的化合物而制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中r1和pe如上文中所定義，所述氧化條件諸如以上關(guān)于式iii的化合物的制備(即來自式ix的化合物，上述步驟(f))在上文中所描述的那些。(I)和R2表示H且R1如前文定義(并且優(yōu)選地表示H或如前文定義任選取代的C"垸基)，可以通過使式XII的化合物，或其被保護(hù)的衍生物(例如酯，如Ci-6(例如，乙基)酯)(其中R'如前文定義(并且優(yōu)選地表示H或CL6烷基，其任選地如上文所述被取代))<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>與重氮甲垸或其被保護(hù)的衍生物(例如三甲基甲硅烷基重氮甲烷)反應(yīng)進(jìn)行制備，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(如存在適合的溶劑(例如，二乙醚)的存在下和域在低溫(例如，0。C到室溫))下；或(J)可以通過下述制備使式XIII的相應(yīng)的化合物，(或其被保護(hù)的衍生物)XIII與適合的堿如在上述方法步驟(i)中前文所述的堿反應(yīng)，例如鋰化步驟，隨后與作為C02來源(例如，C02氣體)的親電子試劑反應(yīng)，隨后加入適合的質(zhì)子源(例如，HC1)，或式XIV的化合物L(fēng)lcC(0)ORfXIV其中Rf表示C,;烷基并且L'e表示適當(dāng)離去基團(tuán)如鹵素(例如，碘，溴或氯)從而形成例如，氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員意識(shí)到吡唑氮可能需要被保護(hù)，并且如果需要隨后進(jìn)行去保護(hù)。式IV的化合物，可通過下述進(jìn)行制備式XV的化合物的還原，或式XVI化合物的還原，//、、3N3~"<,A3XVI)=A4HO其中，在兩種情況中，A',AAS和A4如前文定義，例如在存在酸溶液時(shí)以及存在連二硫酸鈉(Na2S204)、氯化錫(II)、鐵或鋅時(shí)還原，或在存在催化劑(例如披鈀或鉑碳等)時(shí)的氫化條件下，用氫源(例如，氫氣或初生態(tài)氫(例如來自甲酸銨))還原，所述還原任選地在存在溶劑下(如醇溶劑(例如甲醇咸乙酸乙酯)進(jìn)行。式V的化合物(或其被保護(hù)的衍生物)可以通過下述的反應(yīng)制備(a)如前定義的式XIII的化合物與適合的堿(如在上述方法步驟(i)中所述的堿)反應(yīng)，例如鋰化步驟，隨后與式XVII的化合物反應(yīng)0二C二N"^fVXVIIRxO其中RX表示羥基-保護(hù)基(例如，標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基如芐基)和A1，A2,V和A4如前文定義，隨后用適合的質(zhì)子源(例如，水或飽和NH4C1水溶液)猝滅。該反應(yīng)可以在類似于關(guān)于制備式I化合物所述的那些的條件下(方法步驟(i))進(jìn)行。技術(shù)人員因此應(yīng)該理解，吡唑氮可能需要被保護(hù)，并且，如果需要，隨后進(jìn)行去保護(hù)；(b)其中I^表示羥基的式m化合物或其中R'和R2如前文定義的其AM呆護(hù)的和/或O-保護(hù)的(例如酯)衍生物，或其中R1和R2如前文定義的式XVIII的化合物，與前述定義的式IV的化合物(或保護(hù)的衍生物，例如其-OH保護(hù)的衍生物)反應(yīng)，例如在偶聯(lián)條件下，例如在大約室溫或以上(例如至多可達(dá)40-180°C)，任選在適合的堿(例如氫化鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，吡咯烷并吡啶，吡啶，三乙胺，三丁胺，三甲胺，二甲基氨基吡啶，二異丙胺，二異丙基乙胺，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，氫氧化鈉，W-乙基二異丙胺，AH甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶，丁基鋰(例如"-，s-或^丁基鋰)或其混合物)，適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃，吡啶，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，水或三乙胺)和適合的偶聯(lián)試劑(例如羰二咪唑，AA，iV'-二環(huán)己基碳二亞胺，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(或其鹽酸鹽)，W-二琥珀酰亞胺碳酸酯，苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽，2-(1//-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎿六氟磷酸鹽，苯并-三唑-l-基氧基三-吡咯垸子基(pyrrolidino)鱗六氟磷酸鹽，溴代-三-吡咯烷鱗六氟磷酸鹽，2-(1//-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鑰四氟碳酸鹽，l-環(huán)己基碳二亞胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯，0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-W,AT,Ar-四甲基脲鐘六氟磷酸鹽或0-苯并三唑-l-基-AUV,，-四甲基脲錄四氟硼酸鹽)的存在下。技術(shù)人員將理解這可以導(dǎo)致式VI化合物的合成。備選地，對(duì)于與式III化合物的反應(yīng)，任選在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，THF，甲苯或苯)和適合的催化劑(例如DMF)的存在下，可以將所述化合物首先通過用適合的試劑(例如草酰氯，亞硫酰氯等)處理而活化，產(chǎn)生相應(yīng)的?；鹊男纬?。然后可以將該活化的中間體與式IV的化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，所述標(biāo)準(zhǔn)條件諸如上述的那些。技術(shù)人員將理解，當(dāng)式IV化合物在反應(yīng)溫度是液體時(shí)，它們可以在該反應(yīng)中既充當(dāng)溶劑也充當(dāng)反應(yīng)物。實(shí)施該步驟的備選方法包括式III化合物的O-保護(hù)的衍生物(例如乙酯)與式IV化合物的反應(yīng)，所述后者化合物可以首先用適當(dāng)?shù)脑噭?例如三甲基鋁)例如在惰性氣氛中并且在適合的溶劑(例如二氯甲烷)存在下處理。(c)其中R"和R2如前文定義的式XIX的化合物或其AM呆護(hù)的(例如在吡唑氮處)衍生物與式XX化合物或其保護(hù)的(例如，在必要的OH基團(tuán)處)衍生物的反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(從而形成例如，式xx的芐基-保護(hù)的化合物)，在式xx中，U表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，如鹵素(例如，氯，溴和碘)，-OS02CF3，-B(OH)2，-Sn(Rz)3(其中Rz如前文定義)，-Pb(OC(0)CH3)3,-Bi(W)2,-Bi(W)2(OC(0)CH3)2,-Bi(W)2(OC(0)CF3)2或-I(W)(BF4),并且W表示芳基或雜芳基，其兩者由選自前文定義的X1的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選取代(例如，W表示如前文定義的式V化合物的用-OH取代的包含A1到A4的苯環(huán))，并且A1，A2，A3和A4如前文定義，所述反應(yīng)例如在包含優(yōu)選地，Pd或Cu的催化劑和堿存在下進(jìn)行，所述堿如氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀，叔丁醇鉀和AyV-二異丙基氨基鋰?？梢蕴峒暗拇呋瘎┌≒d2(dba)3(三(二亞芐基丙酮)二鈀(O))，可以提及的堿包括碳酸銫，可以提及的配體包括2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘基并且可以使用的溶劑包括甲苯。這樣的反應(yīng)可以在升高的溫度(例如在大約90。C)，在惰性(例如氬氣)氣氛下進(jìn)行。技術(shù)人員將理解式XX的化合物的保護(hù)的衍生物(例如，在-OH基團(tuán)處)可能在上述反應(yīng)過程中是必需的。式VIIA的化合物可以通過其中A1，A2,A3,A"和R1如前文定義的式XXA的化合物與其中！^表示適當(dāng)離去基團(tuán)，如鹵素(例如，溴或氯)，或C,-6垸氧基(例如，甲氧基)，且Rd如前文定義的式XXB的化合物反應(yīng)進(jìn)行制備:XXAORa-C(0)-L4XXB所述反應(yīng)例如在標(biāo)準(zhǔn)的縮合反應(yīng)條件下，例如在存在適合的堿，適合的溶劑和反應(yīng)條件(如關(guān)于制備式I化合物(方法步驟(i))在前文所述的那些)下進(jìn)行。優(yōu)選的堿包括金屬氫化物(例如氫化鈉)，或酰胺堿(例如，二異丙基氨基鋰)。式VIIB的化合物可以通過下述制備如前文所述的式XIII的化合物，例如在類似于前述關(guān)于制備式I化合物所述那些的反應(yīng)條件(方法步驟(i))下，例如在存在適合的堿如在該方法步驟(i)中所述的堿時(shí)的反應(yīng)(例如鋰化反應(yīng))，隨后在存在適合的親電子化合物時(shí)的反應(yīng)。例如，對(duì)于制備其中LX表示鹵素的式VIIB的化合物，在提供鹵素來源(例如，在上述方法步驟(i)(b)中所述的試劑)的親電子試劑存在下，對(duì)于引入磺酸酯基團(tuán)，通過其中存在羥基的相應(yīng)的化合物與適合的磺酰氯反應(yīng)，對(duì)于引入-Sn(R^)3，通過與適合的三垸基氯化錫(或類似物)反應(yīng)等。對(duì)于引入-B(OH)2和-8(011^)2，偶聯(lián)反應(yīng)可以從相應(yīng)的鹵素衍生物和適合的硼酸(或其衍生物)，在反應(yīng)條件如關(guān)于制備式I化合物所述那些(方法步驟(ix))下進(jìn)行。式VIIC的化合物可以通過下述制備如前文所述的式XXX的化合物，例如在前文關(guān)于制備所述式VIIB的化合物的反應(yīng)條件下的反應(yīng)。備選地，其中1/表示氯或溴的式VIIC的化合物可以通過下述進(jìn)行制備其中A1到A4如前文定義的式XXC的相應(yīng)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>與適合的提供溴或氯來源的試劑例如PCl5,POCl3和POBl"3(等)反應(yīng)。其中Rb表示全氟-Cw烷基或鹵素的式IX的化合物可以制備自相應(yīng)的其中Rb表示H的式IX的化合物(或其被保護(hù)的衍生物，例如其中所述保護(hù)基是定向金屬化的基團(tuán))，例如在如前文關(guān)于制備式I化合物(上述方法步驟(i))所述那些的條件下并使用那些試劑。備選地，式IX的化合物可以通過式XXI的化合物的iV-脫烷基化進(jìn)行制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中T表示任選取代的C卜6垸基(例如，甲基)且Ra和Rb如前文定義，所述反應(yīng)在本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的脫烷基化條件下，例如通過與適合的試劑(例如鹽酸吡啶)在高溫(例如，150。C到220。C))下進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在存在適合的溶劑，但是優(yōu)選地沒有另外的溶劑存在下進(jìn)行。仍舊備選地，式IX的化合物(并且優(yōu)選地其中Rb表示H或鹵素的那些)可以制備自其中J和Ra如前文定義的式XXII的化合物或其AM呆護(hù)的衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>所述反應(yīng)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的試劑和方法，例如如關(guān)于制備式I化合物(方法路徑(vi))或式III的化合物(方法G)在前文所述的那些。其中R,如上文中所定義并且優(yōu)選表示H或CF3的式X的化合物(或其AM呆護(hù)的和/或O-保護(hù)的(例如酉旨)衍生物)可以由式XXIII的化合物與式XXIV的化合物或其(9-保護(hù)的(例如酯)衍生物的反應(yīng)而制備，J~^^~ReXXIII其中Re表示如上文中所定義的R1并優(yōu)選H或CF3，并且J如上文中所定義，N2-C(H)-C(0)OHXXIV該制備例如在升高的溫度(例如在80和120°C之間)反應(yīng)1至3天，任選在惰性氣體存在下并且優(yōu)選不存在溶劑。其中R1和J如上文中所定義的式X的化合物(或其AM呆護(hù)的和/或O-保護(hù)的(例如酯)衍生物)可以通過如上文中所定義的式XXII的化合物在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的氧化條件下氧化而制備，所述氧化條件例如關(guān)于式III的化合物的制備(方法步驟(F))在上文中所描述的那些。備選地，其中R1和J如上文中所定義的式X和XXII的化合物(或，在適用的情況下，其AM呆護(hù)的和/或O-保護(hù)的(例如酯)衍生物)可以通過式XXV的化合物(其中R"表示R1(在制備式X的化合物的情形中)或『(在制備式xxn的化合物的情形中講且J，W和Ra如前文定義)與適當(dāng)?shù)膲A(或堿的混合物)的反應(yīng)而制備，XXVH所述堿諸如在以上方法(i)中列出的那些，接著用適當(dāng)?shù)挠H電子試劑猝滅，所述親電子試劑諸如(a)對(duì)于式X的化合物，是C02來源(例如C02氣體；在其添加以后是適合的質(zhì)子源(例如HC1)的添加)，或者是如前文所述的式XIV的化合物；或者33(b)對(duì)于式XXII的化合物，是式XXVI的化合物，CH3LldXXVI等(即另一種適合的甲基化試劑)，其中L"表示適合的離去基團(tuán)諸如卣素(例如碘或溴)或磺酸酯基團(tuán)(諸如-OS02CF3，OS02CH3和-OS02-芳基(例女口-O-甲苯磺?；?)。式XI的化合物可以通過1-氨基吡啶鑰碘化物與式XXVII的化合物的反應(yīng)而制備，(R')(Cl)OC(Cl)(R2)XXVII其中R'和W如上文中所定義并且雙鍵的幾何結(jié)構(gòu)可以是順式或反式，該反應(yīng)例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的的條件下(諸如在適合的堿(例如碳酸鉀)和適合的溶劑(例如THF)存在下))進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，所述雙鍵周圍的幾何結(jié)構(gòu)可以實(shí)現(xiàn)所述反應(yīng)的區(qū)域選擇性。其中存在-C(R3)^-C(R4)=,-(3(115)=或-(:(116)=中至少一個(gè)，其中R3,R4，RS和R6中至少一個(gè)表示X1，其中X1表示-S(0)2N(R,R511的式XV的化合物可以通過下述進(jìn)行制備使式XXVIII的化合物xxvm或其保護(hù)的(例如，在必要的OH基團(tuán)處)衍生物反應(yīng)(從而形成例如，芐基保護(hù)的-OH基團(tuán))(其中Alx,A2x,A"和A4x分別表示如上文定義的A1，A2，A3和A4，但是其中-C(R3一,-C(R4)=,-(:(115)=或-(:(116)=中的至少一個(gè)存在，其中R3,R4,115和R6中的至少一個(gè)表示-S(0)2Cl)與式XXIX的化合物反應(yīng)，H2N(R4h)R5hXXIX其中R"和R5h如前文定義，所述制備例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的條件下(例如，如關(guān)于制備式V的化合物在前文所述那些(方法步驟(b))，例如在存在適合的堿(例如三乙胺)和適當(dāng)溶劑(例如，二氯甲垸))中進(jìn)行。技術(shù)人員將理解式XXVIII的化合物的保護(hù)的衍生物(例如在-OH基團(tuán)處)可能在上述反應(yīng)步驟之一的過程中是必需的。式XVIII的化合物可以在二聚化條件下，制備自式III的化合物(例如，其中匸表示-OH的那些)，例如在存在亞硫酰氯或草酰氯情況下(任選地在存在適合的溶劑和催化劑的情況下，如在關(guān)于方法步驟(iii)在前文所述的一種)。其它二聚化試劑包括碳二亞胺，諸如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI，或其鹽酸鹽)，任選地在適合的堿(例如4-二甲基氨基吡啶)存在下。式XXA的化合物可以通過式XXX的化合物與式XXXI的化合物反應(yīng)進(jìn)行制備，在式XXX中A',A2，A3禾口A4如前文定義，XXX在式XXXI中，R'和L^如前文定義R'-CH2-C(0)L4XXXI所述制備在適合的堿和溶劑存在下，并在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行。例如，所述條件可以類似于在前文關(guān)于制備式I化合物(上述方法步驟(i))所述的那些，例如所述堿可以是金屬氫化物(例如氫化鈉)，酰胺堿(二異丙基氨基鋰)或有機(jī)金屬堿(如，有機(jī)鋰，例如，"-，s-或"BuLi),或備選地，當(dāng)1/表示鹵素基團(tuán)(例如，氯)時(shí)，所述反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)的Friedd-Crafts?；磻?yīng)條件下進(jìn)行，例如在適合的路易斯酸(例如，F(xiàn)eCl3，A1C13,BF3,等)存在下。式XXV的化合物可以通過其中R'和J如上文中所定義的式XXXII的化合物與重氮甲烷在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下反應(yīng)而制備，J二R1XXXII所述條件是例如，根據(jù)在T.Hanamoto等，C/7e肌Comm朋.r眾學(xué)遞鄰，2041(2005)中描述的步驟，例如在適合的溶劑(例如己垸、二乙醚、四氫呋喃或1，4-二噁烷或其混合物)存在下并且任選在惰性氣體存在下。式II，VI，VII,VIII,XII，XIII,XIV，XV，XVI，XVII,XIX,XX,XXB,xxc，35XXI，XXIII,XXIV，XXVI,XXVII，XXVIII，XXIX,XXX,XXXI和XXXII的化合物或者是商售的，在文獻(xiàn)中已知的，或者可以通過下列方式獲得或者用類似于本文中描述的方法，或者用常規(guī)的合成步驟，按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，從可獲得的起始原料利用適當(dāng)?shù)脑噭┖头磻?yīng)條件。在該方面中，技術(shù)人員可以特別參考B.M.Trost禾BI.Fleming的"Com/^e/zera/ve(>gam'c5>^/^/<萄浙合成^:全/，，Pergamon出版社，1991?？梢允褂玫牧硗獾膮⒖嘉墨I(xiàn)包括J.A.Joule,K.Mills和GF.Smith的"/7"eracyc"cO^m/s^y(雜環(huán)化學(xué)原理)"。第3版，由Chapman&Hall出版，"Com/^e/zem/ve//"erac;/c//c<^^脂^0///"祭合眾學(xué)^^湮///，，A.R.Katritzky，C.W.Rees和E.F.V.Scriven，Pergamon印刷，1996禾口"Sc/e"ceq/"^"^"^學(xué)J，，，巻9-17(Hetarenes和相關(guān)環(huán)系統(tǒng))，GeorgThiemeVerlag,2006。在經(jīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法用于制備式I化合物的上述方法以后或期間，可以將如上文所定義的取代基R1，R2，A1，A2，V和A4修飾一次或多次。這種方法的實(shí)例包括取代，還原，氧化，烷基化，?；?，水解，酯化，醚化，鹵化作用和硝化作用。在反應(yīng)序列期間的任何時(shí)候，前體基團(tuán)可以改變成不同的這種基團(tuán)，或者改變成式I中定義的基團(tuán)。在其中r1或ie表示ci或f基團(tuán)的情況下，在用于制備式i化合物的上述方法以后或期間，這種基團(tuán)可以相互轉(zhuǎn)變一次或多次(或從另一種鹵素基團(tuán)轉(zhuǎn)變)。適當(dāng)?shù)脑噭┌∟iCl2(用于轉(zhuǎn)化到氯基團(tuán))。技術(shù)人員還可以參考A.R.Katritzky,O.Meth-Cohn禾卩C.W.Rees的"C0wpre/7em7VeOgam'cFw"c"o""/Graw/rrara/or"w^'o"s(有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化大全)"，PergamonPress(Pergamon出版社)，1995禾口/或R.C.Larock,Wiley-VCH,1999的有機(jī)轉(zhuǎn)化大全(C畫/re/ze服'veOgam.c7a"s/orma"ora),1999?？梢蕴岬降钠渌D(zhuǎn)化包括卣素基團(tuán)(優(yōu)選碘代或溴代)轉(zhuǎn)化成氰基或1-炔基基團(tuán)(例如通過與作為氰基陰離子來源的化合物(例如氰化鈉，氰化鉀，氰化銅(I)或氰化鋅)或者與l-炔的反應(yīng)，視情況而定)。后者反應(yīng)可以在適合的偶聯(lián)催化劑(例如基于鈀和/或銅的催化劑)和適合的堿(例如三-(c"烷基)胺諸如三乙胺，三丁胺或乙基二異丙胺)存在下進(jìn)行。另外，可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)條件利用本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的試劑引入氨基和羥基?？梢岳贸Ｒ?guī)技術(shù)從它們的反應(yīng)混合物中分離本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在上述和以下方法中，可能需要通過保護(hù)基保護(hù)中間化合物的官能團(tuán)。例如吡唑氮可能需要被保護(hù)。適合的氮保護(hù)基團(tuán)包括形成下列各項(xiàng)的那些基團(tuán)(i)氨基甲酸酯基團(tuán)(即，烷氧基-或芳氧基-羰基基團(tuán))；(ii)酰胺基團(tuán)(例如乙?；鶊F(tuán))；(iii),烷基基團(tuán)(節(jié)基或SEM基團(tuán))；(iv)7V-磺?；鶊F(tuán)(例如7V-芳基磺酰基團(tuán))；(v)7V-氧膦基和iV-磷酰基基團(tuán)(例如二芳基氧膦基和二芳基磷?；鶊F(tuán))；或(vi)7V-甲硅烷基基團(tuán)(例如7V-三甲代甲硅烷基基團(tuán))。另外，技術(shù)人員將理解，在其中存在兩個(gè)保護(hù)的官能基團(tuán)的情況下(例如在其中式III的化合物的羧酸基團(tuán)是酯并且吡唑氮被苯磺?；Ｗo(hù)時(shí))，則兩個(gè)基團(tuán)都可以在一個(gè)步驟(例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的水解步驟)中去保護(hù)。吡唑氮的更多保護(hù)基包括甲基，所述甲基可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下去保護(hù)，諸如在升高的溫度下使用吡啶鹽酸鹽，例如在200°C在密封容器中使用微波照射。官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)可以發(fā)生在上述方案中的反應(yīng)以前或以后?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的和如下文中描述的技術(shù)除去保護(hù)基。例如，利用標(biāo)準(zhǔn)去保護(hù)技術(shù)，這里所描述的保護(hù)的化合物/中間體可以化學(xué)轉(zhuǎn)變成未保護(hù)的化合物。涉及的化學(xué)類型將規(guī)定保護(hù)基的要求和類型以及實(shí)現(xiàn)所述合成的順序。保護(hù)基的使用充分描述在"Prafec"veOow;wZwOgam'c5y"f/7as^(有機(jī)合成中的保護(hù)基)"，第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中。醫(yī)學(xué)和藥物用途本發(fā)明的化合物是有用的，因?yàn)樗鼈兙哂兴幚韺W(xué)活性。所述化合物因此顯示為藥物。根據(jù)本發(fā)明的另外方面，提供前文所述的式I化合物或其藥用鹽，其用作藥物和/或以分離形式(即離體)存在。雖然本發(fā)明的化合物本身可以擁有藥理學(xué)活性，可以存在或制備本發(fā)明化合物的某些藥用(例如"保護(hù)的")衍生物，其可能不擁有這種活性，但是可以胃腸外或經(jīng)口施用并且其后在體內(nèi)代謝而形成本發(fā)明化合物。這種化合物(其可以擁有一些藥理學(xué)活性，條件是這種活性略微低于它們要代謝成的"活性的"化合物)，因此可以描述為本發(fā)明的化合物的"前藥"。本發(fā)明的化合物的全部前藥包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通過"本發(fā)明的化合物的前藥"，本發(fā)明人包括在口服或腸胃外給藥后以實(shí)驗(yàn)可檢測(cè)出的量、在預(yù)定時(shí)間(例如約1小時(shí))之內(nèi)形成本發(fā)明的化合物的化合物。本發(fā)明的化合物是有用的，因?yàn)?，具體而言，它們可以抑制脂肪加氧酶(并且特別是15-脂肪加氧酶)的活性，g卩，它們防止15-脂肪加氧酶的作用或15-脂肪加氧酶形成一部分的復(fù)合物的作用和/或可以引發(fā)15-脂肪加氧酶調(diào)節(jié)效應(yīng)，例如如下面描述的試驗(yàn)中所表明。因而本發(fā)明化合物在治療那些其中需要抑制脂肪加氧酶并且特別是15-脂肪加氧酶的病癥中可以是有用的。因而預(yù)期本發(fā)明的化合物在炎癥治療中是有用的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解術(shù)語"炎癥"包括其特征在于局部或全身保護(hù)性響應(yīng)的任何病癥，所述響應(yīng)可以由物理創(chuàng)傷、感染、慢性疾病，諸如上文中提到的那些，和/或?qū)τ谕獠看碳さ幕瘜W(xué)的和/或生理學(xué)的反應(yīng)(例如作為變態(tài)反應(yīng)的部分)所引起。可以用來破壞、稀釋或隔離損傷因子和損傷組織的任何這種響應(yīng)可以由下列所表明，例如，發(fā)熱，腫脹，疼痛，發(fā)紅，血管擴(kuò)張和/或增加的血流量，受感染區(qū)被白血球侵入，功能喪失和/或己知與炎性病癥有關(guān)的任何其它癥狀。因而還應(yīng)當(dāng)將術(shù)語"炎癥"理解成包括任何炎性疾病，障礙或病癥本身，具有與它有關(guān)的炎性組分的任何病癥，和/或其特征在于作為癥狀的炎癥的任何病癥，包括特別是急性的、慢性的、潰瘍性的、特異性的、變態(tài)反應(yīng)性的和壞死的炎癥，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的其它炎癥形式。對(duì)于本發(fā)明的目的，因而所述術(shù)語還包括，炎性的疼痛和/或發(fā)燒。如果所述疾病具有與其相關(guān)的炎性成分或疾病特征在于炎癥作為癥狀，技術(shù)人員將理解本發(fā)明的化合物可以用于治療與所述疾病相關(guān)的炎性癥狀和/或炎癥。因此，本發(fā)明的化合物在治療下列疾病中可以是有用的哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纖維化，變態(tài)反應(yīng)病癥，鼻炎，炎性腸病，潰瘍，炎性疼痛，發(fā)燒，動(dòng)脈粥樣硬化，冠狀動(dòng)脈疾病，血管炎，胰腺炎，關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，結(jié)膜炎，虹膜炎，鞏膜炎，葡萄膜炎，傷口愈合，皮炎，濕疹，銀屑病，卒中，糖尿病，自身免疫疾病，阿爾茨海默病，多發(fā)性硬化，結(jié)節(jié)病，霍奇金病及其它惡性腫瘤(malignancy)，以及具有炎性組分的任何其它疾病。本發(fā)明的化合物還可以具有與炎性機(jī)理無關(guān)的效應(yīng)，諸如在受試者中骨損失的減少方面。在這方面可以提到的病癥包括骨質(zhì)疏松癥，骨關(guān)節(jié)炎，佩吉特病和/或牙周疾病。因而本發(fā)明的化合物及其藥用鹽還可以在受試者中在增加骨礦物密度以及減少骨折的發(fā)生率，和/或在骨折愈合中是有用的。本發(fā)明的化合物顯示在上述病癥的治療性和/或預(yù)防性治療兩者中。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供治療與脂肪加氧酶(諸如15-脂肪加氧酶)有關(guān)的，和/或可以通過抑制脂肪加氧酶(諸如15-脂肪加氧酶)而調(diào)節(jié)的疾病的方法，和/或治療意欲和/或需要抑制脂肪加氧酶并且特別是15-脂肪加氧酶的活性的疾病(例如炎癥)的方法，所述方法包括將治療有效量的如上文中所定義但是沒有所述附帶條件的式I化合物，或其藥用鹽給藥到患有或易感這種病癥的患者。"患者"包括哺乳動(dòng)物(包括人)患者。術(shù)語"有效量"指的是對(duì)于治療的患者給予治療效果的化合物的量。所述效果可以是客觀的(即通過一些測(cè)試或標(biāo)記物可測(cè)量的)或主觀的(即受試者給出效果的指示或感受)。本發(fā)明的化合物通常將是以下列方式以藥用劑型施用的經(jīng)口，靜脈內(nèi)，皮下，含服，直腸，皮膚，經(jīng)鼻，經(jīng)氣管，經(jīng)支氣管，舌下，通過任何其它的腸胃外路線或經(jīng)由吸入。本發(fā)明的化合物及其鹽可以單獨(dú)施用，但是優(yōu)選通過已知的藥物制劑施用，所述藥物制劑包括用于口服的片劑，膠囊或酏劑，用于直腸給藥的栓劑，用于腸胃外或肌肉內(nèi)給藥的無菌溶液或混懸劑等?？梢愿鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)的和/或接受的藥物實(shí)踐制備這種制劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，因而以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式提供包括如上文中所定義的式I化合物或其藥用鹽的藥物制劑。例如，取決于本發(fā)明化合物(即活性成分)的效力和物理特征，可以提及的藥物制劑包括那些，其中活性成分以至少1重量％(或至少10重量%，至少30重量％，或至少50重量％)存在。即，藥物組合物的活性成分與其他成分(即，加入輔劑、稀釋劑和載體)的重量比率是至少1:99(或至少10:90，至少30:70或至少50:50)。本發(fā)明還提供用于制備如上文中所定義的藥物制劑的方法，所述方法包括將如上文中所定義的式I化合物或其藥用鹽與藥用輔劑、稀釋劑或載體進(jìn)行聯(lián)合。本發(fā)明的化合物還可以與在治療如這里所定義的炎癥中是有用的其它治療劑(例如糖皮質(zhì)激素，或優(yōu)選地NSAIDs，coxibs，皮質(zhì)類固醇，鎮(zhèn)痛藥，5-脂肪加氧酶的抑制劑，F(xiàn)LAP(5-脂肪加氧酶活化蛋白)的抑制劑，和白三烯受體拮抗藥(LTRas)，禾n/或在治療炎癥中有用的其它治療劑)組根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包括(A)如上文中定義(但例如沒有所述附帶條件)的式I化合物，或其藥用鹽；和(B)用于治療炎癥的另一種治療劑，其中成分(A)和(B)的每一個(gè)都以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式配制。這種組合產(chǎn)品提供用于將本發(fā)明化合物連同另一種治療劑給藥，并且因而或者可以提供為單獨(dú)的制劑，其中那些制劑的至少一種包含本發(fā)明的化合物并且至少一種包含另一種治療劑，或者可以提供(即配制)為組合的制劑(即提供為包括本發(fā)明化合物和另一種治療劑的單一制劑)。因而，還提供(1)一種藥物制劑，所述藥物制劑包括如上文中定義(但是，例如沒有所述附帶條件)的式I化合物或其藥用鹽，用于治療炎癥的另一種治療劑，40和藥用輔劑、稀釋劑或載體；和(2)包含下列組分的多部分的試劑盒(a)—種藥物制劑，所述藥物制劑以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式包括如上文中定義(但是，例如沒有所述附帶條件)的式I化合物，或其藥用鹽；和(b)—種藥物制劑，所述藥物制劑以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式包括用于治療炎癥的另一種治療劑，所述組分(a)和(b)各自以適于彼此聯(lián)合給藥的形式提供。本發(fā)明還提供用于制備如上文中所定義的組合產(chǎn)品的方法，所述方法包括將如上文中所定義(但是，例如沒有所述附帶條件)的式I化合物或其藥用鹽與用于治療炎癥的另一種治療劑，以及至少一種藥用輔劑、稀釋劑或載體進(jìn)行聯(lián)合。通過"進(jìn)行聯(lián)合"，本發(fā)明人指的是使兩個(gè)組分適于連同彼此一起給藥。因而，關(guān)于制備如上文中所定義的多部分的試劑盒的方法，通過使兩種組分相互"進(jìn)行聯(lián)合"，本發(fā)明人包括多部分的試劑盒的兩種組分可以是(i)提供為單獨(dú)的制劑(即相互獨(dú)立的)，隨后將其放在一起，用于在聯(lián)合治療中彼此進(jìn)行聯(lián)合；或(ii)包裝并且提供在一起作為"組合包裝"的單獨(dú)組分，用于在聯(lián)合治療中彼此進(jìn)行聯(lián)合。本發(fā)明的化合物可以以多種劑量施用?？诜?、肺部的和局部的劑量可以在約0.01mg/kg體重/天(mg/kg/天)約100mg/kg/天，優(yōu)選在約0.01~約10mg/kg/天，并且更優(yōu)選約0.1約5.0mg/kg/天的范圍內(nèi)。對(duì)于例如口服，所述組合物一般地含有約0.01mg約500mg，并且優(yōu)選約1mg約100mg的有效成分。靜脈內(nèi)地，在恒定速率輸液期間，優(yōu)選的劑量將在約0.001約10mg/kg/小時(shí)的范圍內(nèi)。有利地，可以以單一的日劑量施用化合物，或者可以以每天兩、三或四次的分劑量施用總的日劑量。在任何情況中，醫(yī)師或技術(shù)人員將能夠確定對(duì)于個(gè)體患者最適合的實(shí)際劑量，所述實(shí)際劑量可能隨著給藥途徑、要治療的病癥的類型和嚴(yán)重性、以及要治療的特定患者的種類、年齡、重量、性別、腎功能、肝功能和反應(yīng)而變化。上述劑量是平均情況的例舉；當(dāng)然可以存在其中更高或更低的劑量范圍是有益的個(gè)體情況，并且這樣的情況在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物可以具有下列優(yōu)點(diǎn)它們是脂肪加氧酶并且特別是15-脂肪加氧酶的有效的和/或選擇性的抑制劑。本發(fā)明的化合物還可以具有下列優(yōu)點(diǎn)無論用于所示的適應(yīng)證或另外的適應(yīng)證，它們可以比現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物更有效，更低毒性的，更長(zhǎng)效的，更有效力的，產(chǎn)生更少的副作用，更容易被吸收，和/或具有更好的藥物動(dòng)力學(xué)特性(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，禾口/或具有其它有用的藥理學(xué)的，物理的，或化學(xué)的性質(zhì)。生物試驗(yàn)采用的測(cè)定利用脂肪加氧酶將多不飽和脂肪酸氧化成它們的相應(yīng)的氫過氧衍生物或羥基衍生物的能力，所述多不飽和脂肪酸含有1，4-順式-戊二烯構(gòu)型。在該具體測(cè)定中，脂肪加氧酶是純化的人15-脂肪加氧酶并且脂肪酸是花生四烯酸。測(cè)定在室溫(20-22。C)進(jìn)行并且將下列加入到96孔微型滴定板的每個(gè)孔中a)35磷酸緩沖鹽水(PBS)(pH7.4);b)抑制劑(即，化合物)或載體(0.5nlDMSO);c)10(iL的IOX濃度的15-脂肪加氧酶的PBS溶液。將所述板在室溫溫育5分鐘；d)PBS中5nl的0.125mM花生四烯酸。然后將所述板在室溫溫育10分鐘；e)通過添加100W甲醇而終止酶促反應(yīng)；和f)用反相HPLC測(cè)量15-氫過氧(hydr叩eroxy)-二十碳四烯酸或15-羥基-二十碳四烯酸的量。通過下列實(shí)施例說明本發(fā)明，其中可以使用下列縮寫aq.水性的BuLi正-丁基鋰EtOH乙醇MS質(zhì)譜NMR核磁共振PCA吡唑-3-羧酸sat.飽和的THF四氫呋喃實(shí)施例中合成化合物所用的化學(xué)試劑是從例如西格瑪-奧德里奇精細(xì)化學(xué)品(Sigma-AldrichFineChemicals)商售的。除非另外說明，下文中描述的實(shí)施例的化合物的一種或多種互變異構(gòu)形式可以原位制備和/或分離。下文描述的實(shí)施例的化合物的全部互變異構(gòu)形式應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是公開的。合成中間體5-氯吡唑-3-羧酸(I)標(biāo)題化合物可以制備自兩種備選方法.-方法A(a)5-氯-3-甲基吡唑?qū)⒚芊獾?mL加工管瓶中的5-氯-l,3-二甲基吡唑(2.6mmol)和鹽酸吡啶(13.1mmol)的混合物利用微波照射在200°C加熱2h。在冷卻到室溫以后，添加EtOAc(15mL)并將混合物用HC1(aq.,2M;10mL),NaCl(sat.,叫.)洗滌，干燥(MgS04)并濃縮而提供作為白色固體的副標(biāo)題化合物(收率:210mg(67%))。MS(M++H—/z=117.'H-NMR(DMSO-d6,400MHz),512.66(brs，1H)，6.03(m，1H),2.19(s，3H).(b)5-氯吡唑-3-羧酸將5-氯-3-甲基吡唑(3.6mmol;參見以上步驟(a)),水(6mL)和叔-丁醇(1.2mL)的混合物加熱到75。C，其后添加KMn04(1.42g,9mmol)。將混合物在75°C攪拌過夜并熱過濾。將固體用沸水洗滌。將合并的冷卻濾液用EtOAc萃取，并將合并的萃取液用NaC(sat.，aq.)洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。將粗產(chǎn)物從EtOAc/己烷/戊烷重結(jié)晶而得到作為白色晶體的副標(biāo)題化合物(收率350mg(67%))。'H-固R(DMSO-d6,400MHz),513.65(brs,1H),6.80(s,1H).方法B(a)l-苯磺?；?3-甲基吡唑?qū)?-甲基P比唑(5g,60.9mmol),苯磺酰氯(8.55mL,67mmol)和三乙胺(9.3mL,67mmol)在乙腈中的混合物回流加熱2h，進(jìn)行冷卻并濃縮。添加EtOAc(300mL)并將所述溶液過濾并濃縮以提供固體殘?jiān)?，將所述殘?jiān)鼜腅tOAc結(jié)晶而得到作為灰白色的粉末形式的標(biāo)題化合物(收率7.92g，58%)。'H-NMR(DMSO-d6):58.35(d，1H),7.97-7.94(m,2H),7.78(tt,1H)，7.66(t,2H),6.43(d,lH)，2.17(s,3H).(b)5-氯-l-(2-氯苯磺?；鵙3-甲基吡唑在-78。C將BuLi(1,6M，5.9mL,9.45mmol)在氬氣下添加到1-苯磺酰基-3-甲基吡唑(940mg，4.5mmol;參見以上步驟(a))在THF(50mL)中的溶液。將混合物攪拌大約30min，之后添加六氯乙垸(3.7g,15.8mmo1)。在-78。C攪拌18h以后，添加NH4C1(aq,sat,50mL)并容許將所述混合物達(dá)到室溫。添加水(50mL)，分離各層，并用EtOAc(2xl00mL)萃取水相。將合并的有機(jī)相干燥(Na2S04)并濃縮。用色譜法(l:4EtOAc/庚烷)純化，接著通過從EtOAc凍烷重結(jié)晶，得到作為白色晶體形式的標(biāo)題化合物(收率:Ug，84%)。'H-NMR(DMSO-d6):S8.17(dd,1H),7.87-7.67(m,4H),2.15(s，3H),(c)5-氯-3-甲基吡唑?qū)⒁掖尖c(2.5M,16.1mL，40.3mmol)添加到溶解在EtOH(50mL)中的5-氯-l-(2-氯苯磺?；?-3-甲基吡唑(6,9g，27mmol;參見以上步驟(b))的44溶液。將溶液在室溫?cái)嚢?0min，添加水(100mL)，并將所述混合物用HCi(水性的，2M)中和并用EtOAc(3x100mL)萃取。將合并的有機(jī)相濃縮而得到沉淀，之后完全除去溶劑。將沉淀濾去并將濾液濃縮而得到標(biāo)題化合物，其在放置時(shí)是結(jié)晶的棕色油形式(收率1.0g，33°/。)，將其在不用進(jìn)一步純化的情況下使用。)關(guān)癒(DMSO-d6):512.66(brs，1H),6.03(d,1H)，2.20(s，3H),(d)5-氯吡唑-3-羧酸在70。C將水(120mL)中的KMn04(3.5g，22mmol)溶液在5h的時(shí)期內(nèi)分部分添加到水(50mL)和叔-丁醇(lmL)中的5-氯-3-甲基吡唑(1.0g,8.8mmol;參見以上步驟(c))的溶液。將所述混合物在70°C攪拌過夜并經(jīng)過Cdite⑧過濾。將無色的濾液濃縮并用HCl(aq.，2M)酸化。過濾得到作為白色粉末的標(biāo)題化合物，將其在不用進(jìn)一步純化的情況下使用。(收率:913mg,80%)。'H-NMR(DMSO-d6):56.80(s，1H),4.40(brs，1H).4,5-二氯吡唑-3-羧酸(II)在室溫下在3小時(shí)內(nèi)將氯氣緩慢鼓泡通過5-氯吡唑-3-羧酸(中間體I，3.00g，20.5mmol)中的攪拌溶液。在開口燒瓶中攪拌該溶液18小時(shí)，然后真空濃縮。將獲得的淤漿用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取，將合并的有機(jī)相用NaCl(sat.，aq.,100mL)洗滌，干燥,2804)。將溶劑真空去除，獲得作為白色粉末的產(chǎn)物(收率3.20g,86%)。MS(M—-H)m/z=179,'HNMR(DMSO-d6，400MHz)514.44(s，1H)，14,09(s，1H).13CNMR(CD3OD,100MHz)5160.0;139.6;133.1;112.4.5-二氟甲基-4-氯吡唑-3-羧酸(III)(a)5-二氟甲基吡唑-3-羧酸將KMn04(2.74g，9.45mmol)逐份加入5-二氟甲基-3-甲基吡唑(500mg，3.78mmol)，/-BuOH(10mL)和水(100mL)的混合物。將所述混合物在75。C攪拌18小時(shí)。在冷卻到室溫后，過濾混合物并濃縮。加入HCl(sat.,aq.;2.0mL)并將所述混合物用EtOAc(5x20mL)萃取。將合并的萃取物用NaCl(sat,aq.;25mL)洗漆，干燥(Na2S04)并濃縮。將殘余物使用色譜法(反相，RP-18柱子和CH3CN/水(1:2)作為洗脫劑)。(產(chǎn)率250mg,41%)。MS(M、H)w/z=161.'HNMR(DMSO-d6，權(quán)MHz)S14.27(s,1H),13.60(br.s，1H)，7.03(t,1H),6.97(s,1H).(b)5-二氟甲基-4-氯吡唑-3-羧酸在室溫，將氯緩慢鼓泡通過5-二氟甲基吡唑-3-羧酸(100mg，0.62mmol)在水(100mL)中的攪拌溶液，歷經(jīng)3小時(shí)。將所述混合物在開口燒瓶中攪拌18小時(shí)并接著濃縮。將所述混合物用EtOAc(3x20mL)提取，將合并的提取物用NaCl(sat.,aq.;25mL)洗滌，千燥(Na2S04)并濃縮從而得到作為白色粉末的產(chǎn)物(產(chǎn)率106mg,87%)。MS(M、H)m/z=195，197.實(shí)施例1-34一般方法將吡唑—3_羧酸(PCA),5-氯吡唑-3-羧酸(中間體I),4，5-二氯吡唑-3畫羧酸(中間體11)或5-二氟甲基-4-氯吡唑-3-羧酸(中間體III)(l,Ommol)，相關(guān)氨基苯酚(l.lmmol)和多磷酸(l.Og)的混合物加熱到160。C達(dá)18小時(shí)。冷卻到100。C后，緩慢加入水(25mL)禾卩飽和NaHC03水溶液(10mL)。冷卻到室溫后，將混合物用EtOAc(3x30mL)提取。將合并的有機(jī)相用鹽水(20mL)洗滌并在真空中濃縮。將殘余物從EtOAc:庚垸中結(jié)晶從而得到所需產(chǎn)物。表1-實(shí)施例(Ex.)1到34<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>實(shí)施例35將實(shí)施例的標(biāo)題化合物在上述生物測(cè)試中進(jìn)行測(cè)試，并且發(fā)現(xiàn)它們顯示10pM或更小的IC5。。例如，實(shí)施例的下列代表性化合物顯示下列ICso值實(shí)施例1:224nM實(shí)施例4:443nM實(shí)施例11:33nM實(shí)施例1541nM實(shí)施例1749nM實(shí)施例1835nM實(shí)施例32127nM實(shí)施例33:85nM權(quán)利要求1.式I化合物，其中，R1和R2獨(dú)立地表示H，鹵素，C1-6烷基或-O-C1-6烷基，后兩個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；A1，A2，A3和A4每個(gè)分別表示-C(R3)＝，-C(R4)＝，-C(R5)＝和-C(R6)＝，或，這些中的每個(gè)可以備選地和獨(dú)立地表示-N＝；R3，R4，R5和R6獨(dú)立地表示氫或X1；X1表示鹵素，-R3a，-CN，-C(O)R3b，-C(O)OR3c，-C(O)N(R4a)R5a，-N(R4b)R5b，-N(R3d)C(O)R4c，-N(R3e)C(O)N(R4d)R5d，-N(R3f)C(O)OR4e，-N3，-NO2，-N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f，-OR3h，-OC(O)N(R4g)R5g，-OS(O)2R31，-S(O)mR3j，-N(R3k)S(O)2R3m，-OC(O)R3n，-OC(O)OR3p，-S(O)2N(R4h)R5h，-S(O)2OH，-P(O)(OR4i)(OR5i)或-C(O)N(R3q)S(O)2R3r；m表示0，1或2；R3a表示C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-N(R6a)R6b、-N3、＝O和-OR6c的取代基取代；R3b到R3h，R3k，R3n，R3q，R4a到R4h，R5a，R5b，R5d和R5f到R5h獨(dú)立地表示H或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或-OR6d取代的C1-6烷基；或以下對(duì)中的任一對(duì)可以連接在一起以形成3-6元環(huán)R4a和R5a，R4b和R5b，R4d和R5d，R4f和R5f，R4g和R5g和R4h和R5h，所述環(huán)除了這些取代基必須連接的氮原子之外，還任選地包含其它雜原子，并且所述環(huán)任選地被選自F，＝O和C1-6烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；R3i，R3j，R3m，R3p和R3r獨(dú)立地表示C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自B1的取代基取代；R4i和R5i獨(dú)立地表示H或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自B2的取代基取代的C1-6烷基；R6a，R6b，R6c和R6d獨(dú)立地表示H或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自B3的取代基取代的C1-6烷基；或R6a和R6b可以連接在一起以形成3-6元環(huán)，所述環(huán)除了這些取代基必須連接的氮原子之外，還任選地包含其它雜原子，并且所述環(huán)任選地被＝O和/或C1-6烷基取代，所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；B1，B2和B3獨(dú)立地表示F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF3或-OCF2CF3，或其藥用鹽，條件是當(dāng)R1和R2都表示H，A1，A2，A3和A4分別表示-C(R3)＝、-C(R4)＝、-C(R5)＝和-C(R6)＝，并且R3和R5表示H時(shí)，那么并非R4和R6都表示叔丁基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1表示-C(0)N(R,R5-N(R4b)R5b,-n(h)c(0)R4c，-s(0)2ch3,-s(0)2cf3,-s(0)2n(R4h)R5h，-cn,-n02，鹵素，-R3a或-OR3h。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中X'表示鹵素，R"或-OR311。4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3b,R3e,R3h,UKR5a,R化，R，口RSf到RSh獨(dú)立地表示氫或CM烷基，或相關(guān)的對(duì)(即R"和R化,R415和R5b,R"禾ciR5d,R"禾卩R5f,R化和R4g，和R"禾卩R"連接在一起以形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)。5.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中R"到R"獨(dú)立地表示Cw烷基或氫。6.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中R"和R"獨(dú)立地表示Cm烷基，所述CM烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代。7.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中R"表示Cw烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)或H。8.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中R"表示任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C"3烷基。9.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中W和R2獨(dú)立地表示d.3垸基(任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)，H或鹵素。10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R'和R2獨(dú)立地表示甲基(任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)，H或C1。11.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中A1到A4中的任一個(gè)表示-N-或A"到AA沒有一個(gè)表示-N=，并且適當(dāng)?shù)?可適用地，其它表示-C(R3"，-C(R4)=，-C(R5)=或-C(R6)=。12.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3，R4,RS和RS獨(dú)立地表示三氟甲基，H，甲基，氟，氯或羥基。13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義的化合物，或其藥用鹽，其用作藥物。14.一種藥物制劑，其包括混合以藥用輔劑、稀釋劑或載體的如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥用鹽。15.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義但是沒有所述附帶條件的化合物，或其藥用鹽，其用于治療其中抑制脂加氧酶的活性是理想的和/或需要的疾病。16.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義但是沒有所述附帶條件的化合物或其藥用鹽用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療其中抑制脂加氧酶的活性是理想的和/或需要的疾病。17.權(quán)利要求15所述的化合物，或如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述脂加氧酶是15-脂加氧酶。18.如權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)所述的化合物或應(yīng)用(適當(dāng)?shù)?，其中所述疾病是炎癥和/或具有炎性成分。19.如權(quán)利要求18所述的化合物或應(yīng)用，其中所述炎性疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病，肺纖維化，變態(tài)反應(yīng)病癥，鼻炎，炎性腸病，潰瘍，疼痛，炎性疼痛，發(fā)燒，動(dòng)脈粥樣硬化，冠狀動(dòng)脈疾病，血管炎，胰腺炎，關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，結(jié)膜炎，虹膜炎，鞏膜炎，葡萄膜炎，創(chuàng)傷，皮炎，濕疹，銀屑病，卒中，糖尿病，自身免疫疾病，阿爾茨海默病，多發(fā)性硬化，結(jié)節(jié)病，霍奇金病或其它惡性腫瘤。20.—種治療其中抑制脂加氧酶的活性是理想的和/或需要的疾病的方法，所述方法包括向患有或易感所述疾病的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義的但沒有所述附帶條件的化合物或其藥用鹽。21.—種組合產(chǎn)品，其包括(A)如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義的但沒有所述附帶條件的化合物，或其藥用鹽；和(B)用于治療炎癥的另一種治療劑，其中組分(A)和(B)中的每個(gè)都以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式配制。22.如權(quán)利要求21所述的組合產(chǎn)品，其包括藥物制劑，所述藥物制劑包括如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義的但是沒有所述附帶條件的式I化合物或其藥用鹽，用于治療炎癥的另一種治療劑和藥用輔劑、稀釋劑或載體。23.如權(quán)利要求21所述的組合產(chǎn)品，其包括包含下列組分的多個(gè)部分的試劑盒(a)—種藥物制劑，所述藥物制劑以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式包括如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義但是沒有所述附帶條件的化合物或其藥用鹽；和(b)—種藥物制劑，所述藥物制劑以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式包括用于治療炎癥的另一種治療劑，所述組分(a)和(b)各自是以適于彼此聯(lián)合給藥的形式提供。24.—種制備如權(quán)利要求1中定義的式I化合物的方法，所述方法包括(i)對(duì)于其中W表示鹵素或QV烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)的式I化合物，將其中W表示氫的相應(yīng)的式I化合物與適當(dāng)?shù)膲A(或堿的混合物)反應(yīng)，接著如下猝滅(a)對(duì)于其中W表示任選取代的dV烷基的式I化合物，用式II的化合物猝滅，RcLlaII其中Re表示C,-6烷基(所述烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)，L"表示適合的離去基團(tuán)，或?qū)τ谄渲蠾表示CF3的式I化合物，用三氟甲基化試劑猝滅；或(b)對(duì)于其中W表示鹵素的式I化合物，用提供這些原子源的親電子試劑猝滅；(ii)對(duì)于其中R'和/或W表示C,—6烷氧基(任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)的式I化合物，將對(duì)應(yīng)于式I化合物但其中代替相關(guān)取代基R1和/或R、如果合適)存在一個(gè)或多個(gè)羥基的化合物與上述定義的式II的化合物反應(yīng)，或(對(duì)于在R1和/或R2處引入甲氧基)與重氮甲烷反應(yīng)；(iii)對(duì)于其中W表示CF3的式I化合物，將其中W表示溴或碘的對(duì)應(yīng)的式I化合物與CuCF3(或CuCF3來源)反應(yīng)；(iv)將式III的化合物或其被保護(hù)的衍生物與其中A1，A2，V和八4如權(quán)利要求1中定義的式IV的化合物反應(yīng)，在式III中，R'和f如權(quán)利要求1中所定義，并且W表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)；(v)將式V化合物分子內(nèi)環(huán)化，或式vi的化合物分子內(nèi)環(huán)化，其中R',r2,A'，a2,a3和a4如權(quán)利要求l中定義；(vi)對(duì)于其中W表示氫并且R1如前文定義的式I化合物，從式VII的化合物去除基團(tuán)J，其中J表示-Si(Rt)3或-Sn(R2)3(其中每個(gè)Rt獨(dú)立地表示CL6烷基或芳基并且每個(gè)RZ獨(dú)立地表示CL6烷基)，并且R1,A1，A2,V和A4如權(quán)利要求1中定義；(vii)對(duì)于其中R'或RS之一表示任選取代的CL6烷基、氯或氟而另一個(gè)表$H的式I化合物，將其中R1或W之一表示溴或碘而另一個(gè)表示H(如果合適)的相應(yīng)的式I化合物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)鋰堿反應(yīng)，隨后用如前文所定義的式II化合物、或氯或氟原子源猝滅；(viii)對(duì)于其中W表示H或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C,_6烷基的式I化合物，將其中Rd表示H或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的CL6烷基并且R1如前文定義的式VIIA的化合物與肼(或其水合物或衍生物)反應(yīng)；(ix)將式VIIB的化合物與式VIIC的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在VIIB中Lx表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，并且R'和R"如前文定義，在vnc中，Ly表示適當(dāng)離去基團(tuán)，并且a、aW和八4如前文定義。25.種制備如權(quán)利要求14中所定義的藥物制劑的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥用鹽與藥用輔劑、稀釋劑或載體聯(lián)合。26.—種制備如權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義的但是沒有所述附帶條件的化合物或其藥用鹽與用于治療炎癥的其它治療劑和至少一種藥用輔劑、稀釋劑或載體聯(lián)合。全文摘要本發(fā)明提供式I化合物及其藥用鹽，其中R¹，R²，A¹，A²，A³和A⁴具有說明書中給出的含義，所述化合物用于治療其中抑制脂加氧酶(例如，15-脂加氧酶)的活性是理想的和/或需要的疾病，并且特別用于治療炎癥。文檔編號(hào)A61K31/42GK101687861SQ200880020665公開日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年4月21日優(yōu)先權(quán)日2007年4月20日發(fā)明者哈塞·克羅曼,基永·諾,安德烈·薩寧申請(qǐng)人:比奧里波克斯公司