專利名稱：纖維肌痛綜合癥的治療劑以及血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及纖維肌痛綜合癥的治療劑以及血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑， 所述纖維肌痛綜合癥的治療劑含有(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合 物(以下稱為RNA等)，(b)選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上化合物，以 及(c) L-抗壞血酸(以下稱為抗壞血酸)，其中，成分(b)成分(c)的質(zhì)量比為1 0.2 20，特別是為0. 2 0. 25。
背景技術(shù)：
慢性疼痛一般是指被定義為比急性疾病歷時(shí)更長(zhǎng)或持續(xù)相應(yīng)于應(yīng)該治愈傷害的 時(shí)間以上、或者以數(shù)月或數(shù)年的間隔復(fù)發(fā)的疼痛的廣泛用語。慢性疼痛有多種癥狀，例如肌 肉骨骼或脊椎骨疼痛、神經(jīng)性疼痛、頭痛或血管疼痛等。被分類為慢性疼痛的纖維肌痛綜合癥(以下，有時(shí)簡(jiǎn)稱為FMS)的特征在于，引起 大范圍長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的最復(fù)雜的疼痛，使對(duì)刺激的感覺作用全身性地增強(qiáng)。該疼痛屬于觸診 時(shí)18處“壓痛點(diǎn)”中有11處以上產(chǎn)生疼痛的類別，與各種基礎(chǔ)疾病或病變有關(guān)。作為其他 伴隨纖維肌痛綜合癥的癥狀，可列舉抑郁、疲勞、睡眠障礙和記憶障礙。纖維肌痛綜合癥患者通過服用鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥，并進(jìn)行適度運(yùn)動(dòng)、適當(dāng)?shù)娘嬍朝?法和解壓法等輔助治療，可以一定程度減輕癥狀，但是目前尚沒有對(duì)大部分纖維肌痛癥患 者有效的治療方法。特開2004-089004號(hào)公報(bào)和特開2003-335664號(hào)公報(bào)中公開了含有RNA粉末、 L-精氨酸粉末和L-抗壞血酸粉末的營(yíng)養(yǎng)輔助食品、腦脊髓系統(tǒng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑、用于補(bǔ)充療法 的營(yíng)養(yǎng)輔助食品，此外還記載了通過添加一定量的抗壞血酸，可以消除精氨酸的刺激性味 道，減輕刺激感。另外，國(guó)際公開第2005/084660號(hào)小冊(cè)子中記載了含有RNA、L-精氨酸和L-抗壞 血酸的線粒體病治療劑。然而，對(duì)于將含有RNA、L-精氨酸和L-抗壞血酸的組合物用于治療屬于慢性疼痛 的分類的纖維肌痛綜合癥，還沒有任何報(bào)告。專利文獻(xiàn)1 特開2004-089004號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 特開2003-335664號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3 國(guó)際公開第2005/084660號(hào)小冊(cè)子

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的課題是提供安全性優(yōu)異的慢性疼痛治療劑，特別是纖維肌痛綜合癥的治 療劑以及血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑。用于解決課題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述課題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含有選自RNA等、 L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上的化合物和抗壞血酸的組合物，對(duì)纖維肌痛 綜合癥顯示優(yōu)異的治療效果。此外，由于上述組合物對(duì)伴隨肌肉(例如眼瞼)痙攣的纖維肌痛癥也顯示優(yōu)異的 治療效果，因而暗示了對(duì)血管平滑肌痙攣引起的疼痛也顯示治療效果，并且確認(rèn)了實(shí)際對(duì) 上述疼痛(例如心絞痛)也顯示優(yōu)異的治療效果，從而完成了本發(fā)明。此外，含有選自RNA等、L-精氨酸、L-瓜氨酸和鳥氨酸中的1種以上化合物和抗壞 血酸的本發(fā)明組合物的安全性非常高。即，本發(fā)明涉及下述(1) (16)。(1) 一種纖維肌痛綜合癥的治療劑，含有下述成分(a)、(b)和(C)(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，(b)選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上化合物，(c) L-抗壞血酸，其中，成分(b)成分(c)的質(zhì)量比為1 0. 2 20。(2)如上述⑴所述的纖維肌痛綜合癥的治療劑，所述成分(b)所述成分(C)的 質(zhì)量比為1 0.2 6。(3)如上述⑵所述的纖維肌痛綜合癥的治療劑，所述質(zhì)量比為1 0. 2 0. 25。(4)如上述(1) (3)的任一項(xiàng)所述的纖維肌痛綜合癥的治療劑，選自RNA、核糖 核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物是從酵母中提取出來的。(5)如上述(4)所述的纖維肌痛綜合癥的治療劑，所述酵母為啤酒酵母。(6)如上述⑴ (5)的任一項(xiàng)所述的纖維肌痛綜合癥的治療劑，還含有鮭魚精提 取物。(7) 一種血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑，含有下述成分(a)、(b)和(C)(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，(b)選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上化合物，(c) L-抗壞血酸，其中，成分(b)成分(c)質(zhì)量比為1 0. 2 20。(8)如上述(7)所述的血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑，所述成分(b)所述 成分(c)的質(zhì)量比為1 0.2 6。(9)如上述(8)所述的血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑，所述質(zhì)量比為 1 0. 2 0. 25。(10)如上述(7) (9)的任一項(xiàng)所述的血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑，選 自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物是從酵母中提取出來的。(11)如上述(10)所述的血管平滑肌痙攣引起疼痛的治療劑，所述酵母為啤酒酵母。(12)如上述(7) (11)的任一項(xiàng)所述的血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑，還 含有鮭魚精提取物。(13)含有下述成分(a)、(b)和(C)的組合物的用途，用于制造纖維肌痛綜合癥的 治療劑，其中，
5
(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，(b)選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上化合物，(c) L-抗壞血酸，并且，成分(b)成分(c)質(zhì)量比為1 0. 2 20。(14) 一種纖維肌痛綜合癥的治療方法，包括將治療有效量的含有下述成分(a)、 (b)和(c)的組合物對(duì)需要這樣的治療的患者給藥，其中，(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，(b)選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上化合物，(c) L-抗壞血酸，并且，成分(b)成分(c)質(zhì)量比為1 0. 2 20。(15)含有下述成分(a)、(b)和(C)的組合物的用途，用于制造血管平滑肌痙攣引 起的疼痛的治療劑，其中，(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，(b)選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上化合物，(c) L-抗壞血酸，并且，成分(b)成分(c)質(zhì)量比為1 0. 2 20。(16) 一種血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療方法，包括將治療有效量的含有下述 成分(a)、(b)和(c)的組合物對(duì)需要這樣的治療的患者給藥，其中，(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，(b)選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上化合物，(c) L-抗壞血酸，并且，成分(b)成分(c)質(zhì)量比為1 0. 2 20。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以提供安全性優(yōu)異的慢性疼痛治療劑，特別是纖維肌痛綜合癥的 治療劑以及血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑。如上所述，雖然已經(jīng)確立了纖維肌痛綜合癥的診斷方法，但是引發(fā)這些疾病的機(jī) 理未必明確，因此，對(duì)于為什么本發(fā)明中使用的含有選自RNA等、L-精氨酸、L-瓜氨酸和 L-鳥氨酸中的1種以上化合物和抗壞血酸的組合物對(duì)纖維肌痛綜合癥顯示優(yōu)異的治療效 果，并不明確，例如，可認(rèn)為其原因是以下所示的各種成分單獨(dú)作用和/或數(shù)種成分相互作 用復(fù)合地形成的。(a)RNA等作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素是有用的，通過與精氨酸并用可以促進(jìn)該RNA等的利用。(b)通過攝取大量L-精氨酸、L-瓜氨酸和/或L-鳥氨酸，增加了顯示鎮(zhèn)靜效果的 GABA在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的濃度。(c)通過攝取大量L-精氨酸、L-瓜氨酸和/或L-鳥氨酸，生成作為顯示鎮(zhèn)痛效果 的二肽的京都啡肽(Kyotorphin) (Tyr-Arg)，對(duì)疼痛發(fā)揮抑制作用。(d)通過攝取大量L-精氨酸、L-瓜氨酸和/或L-鳥氨酸，可以改善肌肉痙攣。(e)通過并用抗壞血酸后，可消除攝取大量L-精氨酸、L-瓜氨酸和/或L-鳥氨酸 所造成的NOx異常產(chǎn)生，從而消除精氨酸引起的NOx的細(xì)胞病變。
另外，對(duì)于血管平滑肌痙攣引起的疼痛，可以考慮成是將纖維肌痛綜合癥中肌肉 (骨骼肌)內(nèi)的疼痛換成了血管的肌肉(平滑肌)內(nèi)的疼痛，因此，與纖維肌痛綜合癥一樣， 例如，可認(rèn)為作為上述各種作用的結(jié)果，顯示了優(yōu)異的治療效果。此外，本發(fā)明的治療劑不僅對(duì)血管平滑肌痙攣引起的疼痛顯示治療效果，而且對(duì) 橫紋肌痙攣引起的疼痛也顯示治療效果。進(jìn)而，本發(fā)明的治療劑還具有抑制血栓形成的效果。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的纖維肌痛綜合癥的治療劑，或者血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑均 含有(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，(b)選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上化合物，以及(c) L-抗壞血酸作為上述成分(a)的選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，意味 著RNA、核糖核苷酸或核糖核苷；RNA和核糖核苷酸；RNA和核糖核苷；核糖核苷酸和核糖核 苷；以及RNA、核糖核苷酸和核糖核苷。本發(fā)明中使用的選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物(以下稱為 RNA)，可以是來自天然的物質(zhì)或合成物的任一種。作為來自天然的RNA等，可列舉來自菌體 的RNA等，優(yōu)選從例如啤酒酵母、面包酵母、圓酵母(Torula Yeast)、乳酵母等酵母中提取、 分離得到的RNA等，更優(yōu)選從啤酒酵母提取出的RNA等。對(duì)于來自天然的RNA等的獲取方法，例如作為從啤酒酵母中獲取的方法，有下述 方法。即，從啤酒制造工序中回收的漿狀(固體成分約10% )酵母或干燥酵母，使用從該 回收的酵母中除去水溶性低分子部分后的殘?jiān)鳛樵?。在該殘?jiān)刑砑邮雏}水，在加熱 條件下提取RNA，在該提取液中加入濃鹽酸水溶液使其沉淀，在中和之后用水再次提取，然 后加入乙醇等RNA難溶性的有機(jī)溶劑使RNA沉淀，通過離心分離法除去上清液，獲得以RNA 為主的沉淀部分。然后，通過用適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)方法進(jìn)行干燥，從而獲得RNA。這樣得到的干燥 后啤酒酵母RNA的大致組成如下。[表 1]
成分_含量(干重)_
RNA 1*65 ~ 95%
CAS 2*小于5^NA小于 1 蛋白質(zhì) 小于22 糖(己糖) 小于18
t鹽_小于0.5_1*分子量約為1.3 X IO42 *是作為冷的5%高氯酸可溶性低分子的核糖核酸、核糖核苷酸、核糖核苷。另外，就對(duì)小鼠的口服毒性而言，在從酵母中提取出的核糖核酸的情況下，即使給 藥5250mg/kg也無作用，因此毒性非常低，即，可以說是安全性非常高的。RNA等的每日攝取量通常為0. 03 3. 0g，優(yōu)選為0. 3 3g。
7
本發(fā)明中作為成分(b)，使用選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上 的化合物。作為優(yōu)選的成分(b)，可列舉單獨(dú)的L-精氨酸、單獨(dú)的L-瓜氨酸或L-精氨酸與 L-瓜氨酸的混合物。作為本發(fā)明中使用的L-精氨酸，可以使用來自天然的或者合成品的任一種，其純 度優(yōu)選為97%以上。因?yàn)長(zhǎng)-精氨酸是毒性最少的氨基酸之一，所以L-精氨酸的每日攝取量可以根據(jù) 需要任意確定。體重70kg的成人的L-精氨酸每日攝取量通常為0. 5 9g，優(yōu)選為0. 5 6g，但也可以使用這些攝取量范圍之外的量。作為本發(fā)明中使用的L-瓜氨酸，可以使用來自天然的或者合成品的任一種，其純 度優(yōu)選97%以上。L-瓜氨酸的每日攝取量可以根據(jù)需要任意確定。體重70kg的成人的L-瓜氨酸每 日攝取量通常為0. 5 9g，優(yōu)選為0. 5 6g，但也可以使用這些攝取量范圍之外的量。作為本發(fā)明中使用的L-鳥氨酸，可以使用來自天然的或者合成品的任一種，其純 度優(yōu)選97%以上。L-鳥氨酸的每日攝取量可以根據(jù)需要任意確定。體重70kg的成人的L-鳥氨酸每 日攝取量通常為0. 5 9g，優(yōu)選為0. 5 6g，但也可以使用這些攝取量范圍之外的量。此外，所使用的成分(b)的每日攝取量的總量通常為0. 5 9g，優(yōu)選為0. 5 6g， 但也可以使用這些攝取量范圍之外的量。雖然從治療效果的方面出發(fā)，增加成分(b)的攝取量是有效的，但是如果成分(b) 的攝取量過多，則有時(shí)體內(nèi)會(huì)生成有害的NOx。因?yàn)樵谶@樣生成了過量的NOx的情況下，NOx 會(huì)排出到尿中，所以可以通過觀察尿中的NOx量來方便地防止成分(b)的給藥量過多?？?以通過定量NO2和NO3,或者使用TES-TAPE (尿糖試紙)來簡(jiǎn)單地觀察該尿中NOx的量。即， 成分(b)的給藥可以如下進(jìn)行從最初的3g/天開始，在得不到所需效果的情況下，在觀察 尿中的NOx量的同時(shí)增加給藥量，在該NOx量增大的情況下減少給藥量。此外，該給藥量是 口服給藥的情況。此外，成分(b)成分(a)的質(zhì)量比通常為1 0. 006 6，優(yōu)選為1 0. 2 6。作為本發(fā)明中使用的成分(c)的抗壞血酸，可以使用來自天然的或者合成品的任 一種，其純度優(yōu)選97%以上。抗壞血酸的毒性也極低。所使用的抗壞血酸的量，作為與成分(b)的質(zhì)量比(成分(b)成分(C))的范圍， 為 1 0. 2 20，特別是 1 0. 2 6，例如 1 0. 2 0.25、1 0. 2 1/3、1 0. 2 1/2,1 0.2 1、1 0.2 4或1 0. 2 6。對(duì)于大部分人來說，抗壞血酸的最佳攝取量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般推薦的攝取上限值。為 了方便地維持健康，各個(gè)攝取者可以任意選擇抗壞血酸的口服攝取量。這樣，可以任意選擇 超出上述質(zhì)量比(成分(b)成分(c))l 0.2 0.25之外的抗壞血酸質(zhì)量來攝取。成分 (C)/成分(b)的質(zhì)量比的上限值可以根據(jù)[(成分(c)每日口服攝取量的上限值)/(成分 (b)每日攝取量的下限值)]的比率來確定。通常，因?yàn)閇(成分(c)每日攝取量的上限值= 10g(體重約70kg的成人的情況))/(成分(b)每日口服攝取量的下限值=0.5g(體重約70kg的成人的情況))]=20，所以成分(C)/成分(b)的質(zhì)量比的上限值為20。另外，據(jù)說 成分(c)(抗壞血酸)每日通常用量為2 3g(相當(dāng)于成分(c) (2 3g)/成分(b) (0. 5g) 的質(zhì)量比=4 6)。因此，成分(b)成分(c)為1 0. 2 20，優(yōu)選為1 0.2 6。此外，L-精氨酸單獨(dú)使用時(shí)有刺激性味道和刺激感，但是只要在上述質(zhì)量比的范 圍內(nèi)混合使用，L-精氨酸的刺激性味道和刺激感就不成問題。另外，L-瓜氨酸和L-鳥氨酸沒有L-精氨酸那樣的刺激性味道和刺激感?？箟难岜话l(fā)現(xiàn)具有降低因大量攝取RNA等而上升的血液中尿酸值的傾向。由 此，對(duì)于其體質(zhì)傾向于因給藥RNA等造成尿酸值上升的患者來說，可以避免可能因血中尿 酸值上升而引起的痛風(fēng)癥狀。因此，抗壞血酸還具有避免痛風(fēng)發(fā)病的效果。關(guān)于成分(a) (c)在混合時(shí)和混合后各成分的形態(tài)，在作為成分(b)含有L-精 氨酸的情況下，必須是固體、例如粉末。在使用含有L-精氨酸的成分(b)制成含有成分 (a) (c)的混合液(水溶液)的情況下，L-精氨酸與抗壞血酸兩種成分之間會(huì)發(fā)生美拉 德(Maillard)反應(yīng)而褐變，因此不優(yōu)選。使用含有L-精氨酸的成分(b)的粉末得到的成分(a) (c)混合粉末，即使在室 溫下放置1年，也幾乎或完全不褐變。另一方面，在使用不含L-精氨酸的成分(b)(即單獨(dú)的L-瓜氨酸、單獨(dú)的L-鳥氨 酸、或者L-瓜氨酸與L-鳥氨酸2種化合物的混合物)的情況下，由于不發(fā)生美拉德反應(yīng)這 樣的不利反應(yīng)，因此可以作為含成分(a) (c)的混合液(水溶液)使用。如上所述的混合液(水溶液)優(yōu)選制成藥液(例如飲劑)使用，還優(yōu)選制成點(diǎn)滴 液使用。本發(fā)明的纖維肌痛綜合癥的治療劑、或血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑具有 下述傾向如果在成分(a) (c)的混合物中添加可藥用的鈣鹽和鎂鹽，則這些RNA等(成 分(a))的藥理活性增強(qiáng)。作為這些可藥用的鈣鹽和鎂鹽的例子，是乳酸鈣、硫酸鎂那樣的 酸部分幾乎無藥理活性、且僅金屬離子部分可以期待活性的鹽。這些鹽相對(duì)于RNA等的總 質(zhì)量的質(zhì)量比依賴于鈣和鎂部分的質(zhì)量，例如乳酸鈣為1 5倍質(zhì)量，硫酸鎂為1 5倍質(zhì) 量。在作為成分(b)含有L-精氨酸的情況下，除了上述添加物之外，如果添加固體多 元醇，例如木糖醇或山梨糖醇粉末，則可期待進(jìn)一步抑制精氨酸與抗壞血酸反應(yīng)引起的褐變。本發(fā)明的治療劑中除了上述成分(a) (c)之外，還可以進(jìn)一步添加DNA。作為所 述DNA，可列舉例如鮭魚精提取物等。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，可列舉除了成分(a) (C)之外，還含有鮭魚精提取物的 纖維肌痛綜合癥的治療劑。此外，作為其他優(yōu)選方式，可列舉除了成分(a) (C)之外，還含有鮭魚精提取物 的血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑。在成分(b)含有L-精氨酸、因而不使用水而進(jìn)行制劑化的情況下，成分(a) (C) 和上述添加物的形態(tài)是適于混合的固體物質(zhì)，例如，粉末 微粉、晶體 微晶、或者容易粉 碎成微粉、微晶的塊。另外，作為抗壞血酸(成分(C))的形態(tài)，還可以列舉添加少量粘結(jié)劑、 通過流化床制粒法制造的細(xì)粒狀粉末(例如BASF武田e夕^ >株式會(huì)社產(chǎn)的“ e夕S >
9顆粒-97”)，所述粘結(jié)劑例如玉米淀粉，所述少量例如3%。使用時(shí)，通常通過將各成分的粉末 微粉或者晶體 微晶充分?jǐn)嚢杌蚍鬯?，以?到均勻的混合物，從而將成分(a) (c)與上述添加物進(jìn)行混合?；旌贤ǔ０殡S著粉碎。為了盡量避免抗壞血酸在濕氣中被氧化，混合在40 %以下的低濕度條件下進(jìn)行?；旌先萜鲀?nèi)面的材質(zhì)優(yōu)選是對(duì)混合成分為惰性、且硬質(zhì)的材料，例如陶瓷質(zhì)，又例 如陶質(zhì)。作為混合容器的例子，可列舉陶瓷制例如陶制的、內(nèi)面為光面或粗面的、耐久性高 的研缽、曰或筒(圓筒或多邊形筒)。因?yàn)榭箟难崛菀着c鐵反應(yīng)，所以優(yōu)選不使用其碾磨 方式為用鐵制切割刀切碎的混合機(jī)?；旌贤ǔ?yōu)選在常溫、優(yōu)選為10 0. 2°C下充分混合或粉碎，使各成分均勻混合。 混合時(shí)間只要是足夠使各成分彼此混合均勻混合的時(shí)間即可。各成分混合結(jié)束之后粉末混 合物的粒度，通常是通過50目篩的粒度，優(yōu)選為通過100目篩的粒度，更優(yōu)選為通過200目 篩的粒度。另外，也可以將L-抗壞血酸用包衣被覆，然后與L-精氨酸混合。這種情況下，由 于L-抗壞血酸被包衣被覆，因而不與L-精氨酸直接接觸，不會(huì)發(fā)生美拉德反應(yīng)。作為該被 包衣被覆的L-抗壞血酸，可以使用被油脂完全被覆的L-抗壞血酸?；旌现蟮玫降幕旌衔锟梢愿鶕?jù)需要加入補(bǔ)充成分，以直接的形態(tài)(粉末)或者 加工成片劑、顆粒劑、顆?；蚰z囊，作為纖維肌痛綜合癥的治療劑、或者血管平滑肌痙攣引 起的疼痛的治療劑使用。例如，可以將上述混合物與適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)允許的補(bǔ)充成分混合，所 述補(bǔ)充成分是從粘合劑(阿拉伯樹膠、山梨糖醇、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮等)、賦形劑(乳 糖、砂糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇，甘氨酸等)、潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二 氧化硅等)、崩解劑(馬鈴薯淀粉等)、香料或甜味劑(砂糖、阿斯巴甜、糖精等)的一種或 二種中適當(dāng)選擇出的，所述治療劑可以采取粉末、顆粒、片劑或膠囊劑等形態(tài)。另一方面，在使用不含L-精氨酸的成分(b)(即單獨(dú)的L-瓜氨酸、單獨(dú)的L-鳥氨 酸、或者L-瓜氨酸與L-鳥氨酸2種化合物的混合物)的情況下，除了上述劑型之外，還可 以采用藥液(包括飲劑、懸浮劑、糖漿劑)等劑型。本發(fā)明的纖維肌痛綜合癥的治療劑、或血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑，可 以通過與用于治療該疾病的其他藥劑并用來使用，所述其他藥劑例如，阿片樣物質(zhì)拮抗劑、 保鈉劑/ β阻斷劑、鈣通道阻斷劑/組胺阻斷劑、抗抑郁藥、抗過敏藥、抗急性焦慮藥等。因?yàn)楸景l(fā)明的血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑以腦血管、肺血管、分布于腸 的血管等所有血管為對(duì)象，所以可以作為這些血管產(chǎn)生了病變的臟器疼痛的治療劑，即腦、 肺、腸道、腎臟、輸尿管、心臟的疼痛的治療劑。此外，II型糖尿病中微血管病變引起的疼痛也是本發(fā)明中血管平滑肌痙攣引起疼 痛的治療劑的治療對(duì)象。實(shí)施例(RNA 制造例)制造例1.RNA的制造(1)將從啤酒制造工序回收的漿狀酵母通過80 200目的篩，從而除去固體成分， 然后用0. 5% 的碳酸鈉水溶液洗滌，再進(jìn)行水洗而得到脫苦味酵母。(2)加鹽、加水使酵母濃度為10%、食鹽濃度為10%，加熱升溫并煮沸2 5小時(shí)。該煮沸條件可以替換成高壓釜處理1小時(shí)。(3)在煮沸下提取核糖核酸，然后冷卻，用離心分離機(jī)等進(jìn)行固液分離，得到提取 液。對(duì)于殘留在固體成分中的RNA，WA 10%食鹽水進(jìn)行洗滌，回收該洗滌液并與之前的提 取液合并。(4)在該提取液中加入濃鹽酸使pH為2，得到在酸性條件下沉淀的部分。將該沉 淀部分分離、回收，然后加入氫氧化鈉再次形成沉淀。這時(shí)，因?yàn)槌恋硌杆傩纬?，所以除去?清液，用離心分離機(jī)等回收沉淀。將得到的提取物用98%乙醇進(jìn)行脫水洗滌，然后通過適當(dāng) 的方法進(jìn)行干燥。制造例2. RNA的制造在90kg干燥啤酒酵母中加入450L水，攪拌一定時(shí)間，使夾雜物可溶化從而洗滌酵 母。接著，進(jìn)行離心處理并回收經(jīng)洗滌的酵母，加入800L水、90kg食鹽進(jìn)行加熱。煮沸2小 時(shí)，然后用離心分離機(jī)得到提取液。對(duì)于殘留在殘?jiān)械暮颂呛怂?，加?0%食鹽水，回收 洗滌液。合并該提取液并進(jìn)行與RNA的制造例1的(4)之后相同的處理，得到啤酒酵母粗 RNA。制造例3. RNA的制造通過常規(guī)方法對(duì)漿狀啤酒酵母進(jìn)行脫苦味洗滌，在120 140°C下用轉(zhuǎn)鼓式干燥 器進(jìn)行干燥。對(duì)該干燥啤酒酵母加入10倍量的95°C以上熱水，保持5分鐘，然后進(jìn)行固液分 離，得到固體物質(zhì)。在該固體物質(zhì)中加入食鹽和水，調(diào)整至啤酒酵母固體物質(zhì)濃度為10%、 食鹽濃度為10%，為了破碎細(xì)胞壁而裝入均質(zhì)機(jī)使得噴出壓為600kg/cm2以上。將含有破 碎的酵母的處理液進(jìn)行加熱，煮沸2 5小時(shí)，進(jìn)行與RNA制造例1的(3)之后相同的處理， 得到啤酒酵母粗RNA。下表顯示這些制造例所得的粗RNA的組成分析結(jié)果。[表 2]
權(quán)利要求
一種纖維肌痛綜合癥的治療劑，含有下述成分(a)、(b)和(c)(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，(b)選自L 精氨酸、L 瓜氨酸和L 鳥氨酸中的1種以上化合物，(c)L 抗壞血酸，其中，成分(b)∶成分(c)的質(zhì)量比為1∶0.2～20。
2.如權(quán)利要求1所述的纖維肌痛綜合癥的治療劑，所述成分(b)所述成分(c)的質(zhì) 量比為1 0. 2 6。
3.如權(quán)利要求2所述的纖維肌痛綜合癥的治療劑，所述質(zhì)量比為1 0.2 0.25。
4.如權(quán)利要求1 3的任一項(xiàng)所述的纖維肌痛綜合癥的治療劑，選自RNA、核糖核苷酸 和核糖核苷中的1種以上化合物是從酵母中提取出來的。
5.如權(quán)利要求4所述的纖維肌痛綜合癥的治療劑，所述酵母為啤酒酵母。
6.如權(quán)利要求1 5的任一項(xiàng)所述的纖維肌痛綜合癥的治療劑，還含有鮭魚精提取物。
7.—種血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑，含有下述成分(a)、(b)和(c)(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，(b)選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上化合物，(c)L-抗壞血酸，其中，成分(b)成分(c)質(zhì)量比為1 0. 2 20。
8.如權(quán)利要求7所述的血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑，所述成分(b)所述成 分(c)的質(zhì)量比為1 0.2 6。
9.如權(quán)利要求8所述的血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑，所述質(zhì)量比為 1 0. 2 0. 25。
10.如權(quán)利要求7 9的任一項(xiàng)所述的血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑，選自 RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物是從酵母中提取出來的。
11.如權(quán)利要求10所述的血管平滑肌痙攣引起疼痛的治療劑，所述酵母為啤酒酵母。
12.如權(quán)利要求7 11的任一項(xiàng)所述的血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑，還含有 鮭魚精提取物。
13.含有下述成分(a)、(b)和(c)的組合物的用途，用于制造纖維肌痛綜合癥的治療 劑，其中，(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，(b)選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上化合物，(c)L-抗壞血酸，并且，成分(b)成分(c)質(zhì)量比為1 0. 2 20。
14.一種纖維肌痛綜合癥的治療方法，包括將治療有效量的含有下述成分(a)、(b)和 (c)的組合物對(duì)需要這樣的治療的患者給藥，其中，(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，(b)選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上化合物，(c)L-抗壞血酸，并且，成分(b)成分(c)質(zhì)量比為1 0. 2 20。
15.含有下述成分(a)、(b)和(c)的組合物的用途，用于制造血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑，其中，(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，(b)選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上化合物，(c)L-抗壞血酸，并且，成分(b)成分(c)質(zhì)量比為1 0. 2 20。
16. 一種血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療方法，包括將治療有效量的含有下述成分 (a)、(b)和(c)的組合物對(duì)需要這樣的治療的患者給藥，其中，(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，(b)選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上化合物，(c)L-抗壞血酸，并且，成分(b)成分(c)質(zhì)量比為1 0. 2 20。
全文摘要
本發(fā)明的課題是提供纖維肌痛綜合癥的治療劑以及血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑。作為本發(fā)明的解決問題的方法是，一種纖維肌痛綜合癥的治療劑或血管平滑肌痙攣引起的疼痛的治療劑，含有下述成分(a)、(b)和(c)，(a)選自RNA、核糖核苷酸和核糖核苷中的1種以上化合物，(b)選自L-精氨酸、L-瓜氨酸和L-鳥氨酸中的1種以上化合物，(c)L-抗壞血酸。其中，成分(b)∶成分(c)的質(zhì)量比為1∶0.2～20。
文檔編號(hào)A61K31/711GK101939013SQ20088002165
公開日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2008年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月21日
發(fā)明者森重福美 申請(qǐng)人:森重福美