專利名稱：：生物蝕解性貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種包含藥用活性劑的生物蝕解性貼片。該組合物被設(shè)計用于粘附在哺乳動物表面、特別是哺乳動物的皮膚表面和/或粘膜表面，使藥用活性劑局部化遞送至特定靶點。
背景技術(shù)：
：生物粘附性載體在本領(lǐng)域中是公知的，包括凝膠、糊劑、片劑和薄膜。通常，粘膜粘附性器件為膜或貼片的形式，它們被設(shè)計為在施用時粘附于粘膜上。最近，已經(jīng)開發(fā)出具有生物粘附性層和無生物粘附性層的生物蝕解性器件。例如，US5，800，832披露了一種用于施用到粘膜表面的水溶性的生物蝕解性藥用遞送器件。所述器件包含粘附性層和無粘附性襯里層。然而，US5，800，832的遞送器件具有以下缺點，即，藥用活性劑可能與層的成分不相容，這會導致活性劑的析出。在此情況下，活性劑無法均勻地分布在組合物的層中。這種不相容性使得無法將所有種類的活性劑混合在粘膜粘附性器件中。US2003/0194420A1披露了一種可生物蝕解的水溶性載體器件，所述器件包含無生物粘附性襯里層、生物粘附性層和包含活性成分的組合物，其中，在形成可生物蝕解的水溶性載體器件之后，將所述組合物沉積在無生物粘附性襯里層或生物粘附性層的表面上。不同于US5，800，832，US2003/0194420A1描述了制備粘膜粘附性器件的方法，所述方法依靠將活性劑沉積在該器件的表面上。US2003/0194420A1的缺點之一在于，活性劑不會均勻地分布在器件的含有活性的層中，結(jié)果將不能實現(xiàn)控釋。
發(fā)明內(nèi)容因此存在解決現(xiàn)有技術(shù)中藥用遞送手段的至少部分問題的需要。特別是存在開發(fā)可以遞送各種各樣的藥物(包括水溶性很差的藥物)的生物蝕解性貼片的需求。因此，本發(fā)明提供了一種生物蝕解性貼片，所述貼片包含至少一個生物粘附性層和至少一個無生物粘附性層，其中，所述生物粘附性層包含至少一種多微泡分散體和至少一種生物粘附性聚合物，并且其中所述多微泡分散體包含至少一種藥用活性劑。本發(fā)明的另一個方面提供了所述貼片在治療不適、感染或疾病中的應用。特別是，本發(fā)明的另一個方面提供了此處所述的貼片在治療抑郁癥、糖尿病、藥物成癮、癲癇、真菌感染、痛風、高血壓、瘧疾、偏頭痛、帕金森病、癌癥、病毒感染、細菌感染、濕疹、局部或全身疼痛、高膽固醇、炎癥、失眠、原蟲感染、絳蟲感染、心律失常、血栓形成、心絞痛、過敏性反應、甲狀腺失調(diào)、牛皮癬、水潴留或胃腸道感染中的應用。本發(fā)明的另一個方面提供了此處所述的貼片在制造用于治療抑郁癥、糖尿病、藥物成癮、癲癇、真菌感染、痛風、高血壓、瘧疾、偏頭痛、帕金森病、癌癥、病毒感染、細菌感染、濕疹、局部或全身疼痛、高膽固醇、炎癥、失眠、原蟲感染、絳蟲感染、心律失常、血栓形成、心絞痛、過敏性反應、甲狀腺失調(diào)、牛皮癬、水潴留或胃腸道感染的藥劑中的應用。本發(fā)明的又一個方面提供了制造此處所述的貼片的方法，所述方法包括形成含有藥用活性劑的多微泡分散體；混合所述多微泡分散體與生物粘附性聚合物以形成生物粘附性層；和在所述生物粘附性層上設(shè)置無生物粘附性層。本發(fā)明的另一個方面提供了制造此處所述的貼片的方法，所述方法包括形成無生物粘附性層；和在所述無生物粘附性層上設(shè)置生物粘附性層，其中，所述生物粘附性層包含多微泡分散體和生物粘附性聚合物，所述多微泡分散體包含藥用活性劑。此處所用的多微泡分散體是指一種特別的疏水性液體包親水性液體或親水性液體包疏水性液體的分散體，所述分散體包含(a)親水性液體互溶相，(b)與第一相不互溶或基本上不互溶的第二疏水相，和(c)一種或多種表面活性劑，其中分散的或非連續(xù)的相為微小(例如，微米至亞微米級，但更常見的是直徑為至少l微米)液滴的形式，并且總體具有以下特征，這些特征將多微泡分散體與常規(guī)或普通乳液和其它類型的分散體區(qū)分開來1.它們能夠以穩(wěn)定的形式存在，其中，分散相的體積分數(shù)(小ip)大于0.7，并可以高達0.97。((tip是以分數(shù)表示的非連續(xù)相與連續(xù)相的體積比)。2.小ip大于0.7時的多微泡分散體的顯微外觀是個體液滴的聚集體，其中個體液滴緊密地擠靠在一起形成多面體形狀，與氣體泡沫的外觀相似。在此形式中，分散體具有凝膠樣性質(zhì)，并被稱為凝膠多微泡分散體(GPD)。3.可以形成穩(wěn)定的多微泡分散體，其中表面活性劑濃度為全部組合物的不到3重量％，更典型的是不到2重量％。4.當凝膠樣性質(zhì)消失時，通過加入更多連續(xù)相而不加入更多表面活性劑，可以將凝膠多微泡分散體(如以上2中所述)稀釋至任何程度。一旦4ip降低至0.7以下，內(nèi)相的個體液滴被分離而采取球形液滴的形式，雖然其仍保持穩(wěn)定并完整無損，但仍然可以以松散的締合而結(jié)合在一起，并漂浮至被稀釋的分散體的頂部或下沉至被稀釋的分散體的底部(取決于兩相的相對密度)。在此稀釋形式中，每一液滴都被稱作膠質(zhì)液體微泡(CLA)。簡單地搖晃稀釋的分散體，就會立即再次形成膠質(zhì)液體微泡的均質(zhì)、穩(wěn)定的分散體。上述各特征及其組合可將本發(fā)明的多微泡分散體與不具有所有這些特征的常規(guī)乳液和其它類型的分散體清楚地區(qū)分開來。以下參考文獻中公開了多微泡分散體Sebba的"BiliquidFoams"(J.ColloidandInterfaceScience，並(1972)468—474)和"TheBehaviourofMinuteOilDropletsEncapsulatedinaWaterFilm"(ColloidPolymerSciences,257(1979)392-396)、Hicks的"InvestigatingtheGeneration,Characterisation,andStructureofBiliquidFo咖s，，(PhDThesis,UniversityofBristol,2005)、Crutchley的"TheEncapsulationofOilsandOilSolubleSubstancesWithinPolymerFilms，，(PhDThesis,TheUniversityofLeeds,2006)以及Lye禾口Stuckey的"ColloidandSurfaces"1^1(1998)119-136。微泡也在US-A-4，486，333和W097/32559中有所公開。多微泡分散體有時被稱作"雙液體泡沫"、"高內(nèi)相乳液(HIPE)"、"高內(nèi)相比乳液(HIPRE)"和"凝膠乳液"。涉及具有上述特征的分散體的所有這些描述都是如本發(fā)明中所使用的多微泡分散體。上文或下文中所描述的各方面可以與一個或多個任何其它方面相結(jié)合，除非明確指出了相反的情況。特別是，被指明為優(yōu)選或有利的任何特征可以與被指明為優(yōu)選或有利的一個或多個任何其它特征相結(jié)合。本發(fā)明的生物蝕解性貼片可以用在身體組織、疾病或創(chuàng)傷的局部處理中。其可施用于皮膚以實現(xiàn)活性劑的透皮遞送。所述貼片在施用于哺乳動物的易有體液的潮濕表面，例如口腔表面或其它類型的粘膜表面時特別有用。粘膜表面包括但不限于角膜、結(jié)膜、鼻腔、口腔、舌下、肺、胃、腸、子宮、膀胱、直腸和陰道表面。本發(fā)明的貼片一旦施用和粘附于表面(優(yōu)選粘膜表面)，藥用活性劑被遞送到靶點、周圍組織和其它體液中。器件優(yōu)選在施用部位為有效藥物遞送提供適當?shù)耐Ａ魰r間。本發(fā)明人已經(jīng)驚訝地發(fā)現(xiàn)，可以解決現(xiàn)有技術(shù)中觀察到的特定聚合物與藥用活性劑之間的相容性(和均勻分布)的至少部分問題。具體而言，這些問題可以通過以下方法解決配制包含生物粘附性聚合物和多微泡分散體的生物粘附性層，其中，所述多微泡分散體包含至少一種藥用活性劑。包含多微泡分散體的聚合物可以被形成為能夠成型成所需形狀的一種均質(zhì)物料。提供這種生物粘附性層是為了在特定時間內(nèi)隨聚合物溶解和/或分解而控釋一種或多種藥用活性劑。由于多微泡分散體可分布在整個生物粘附性層中并優(yōu)選均勻地分布在整個生物粘附性層中，因此可以獲得藥用活性劑的基本上恒定的釋放曲線。此外，藥用活性劑可以以溶劑化物的形式均勻地分布在整個生物粘附性層中。這對于油溶性活性劑特別有利，在該情況下，活性劑可以溶解在多微泡分散體的油相中。本發(fā)明的生物蝕解性貼片的一個優(yōu)點在于，當貼片位于適當?shù)奈恢脮r(例如，位于口腔中)，無生物粘附性層的存在有助于通過粘膜來引導藥用活性劑的釋放。這降低了活性劑在口腔中的無效損失，因此提高了藥物遞送的效率。此外，由于藥用活性劑可以以溶劑化的形式存在于多微泡分散體中，因此可以獲得對于粘膜或皮膚或其它體表的良好的滲透性。由此，本發(fā)明的生物蝕解性貼片可實現(xiàn)藥用活性劑以能夠使其被人類/動物有效攝取的適當形式在特定位置以較高濃度遞送。此外，由于藥用活性劑可以溶解在適當溶劑中，因此，可以提供包含適當濃度的藥用活性劑(針對貼片所被設(shè)計的特定用途)的貼片，以增強對例如粘膜等的遞送。本發(fā)明的另一個優(yōu)點由多微泡分散體的性質(zhì)所提供。在本發(fā)明中，多微泡分散體包含在生物蝕解性貼片中。當生物蝕解性貼片溶解和/或分散時，多微泡分散體液滴將被釋放并且保持為個體液滴。釋放的多微泡液滴因此能夠作為離散且分離的個體存在，其合并形成較大的液滴的風險最低。由此，離散液滴將保持較高的表面積，通過這一點，藥用活性劑分子會擴散至粘膜中或者通過粘膜以實現(xiàn)局部或全身攝取。這與例如下述乳化等情況恰好相反，在所述乳化中，若乳液被捕獲在聚合物基體內(nèi)，則當聚合物基體溶解時乳液傾向于合并。本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于，在貼片中可以存在兩種以上多微泡分散體。各多微泡分散體均可包含一種以上可以以連續(xù)相或非連續(xù)相存在的藥用活性劑。這可以提供包含在傳統(tǒng)遞送方法下互不相容的藥用活性劑的貼片，這些藥用活性劑可以在同一貼片中遞送至靶點，而不存在有害的穩(wěn)定性問題。此處所用的術(shù)語"生物蝕解性貼片"是指當將所述貼片應用于人類/動物表面上的適當位置時，在當時條件下貼片的組分分散和/或溶解，使得多微泡分散體從貼片中釋放從而藥用活性劑從貼片中釋放。這使得在自然體液緩緩地溶解和降解掉貼片的同時，貼片在一定時間內(nèi)溶解/分解。作為補充或另外一種選擇，對人類/動物表面上的適當位置處的貼片的物理摩擦會有助于貼片的分散和/或溶解。不同于繃帶、透皮器件和其它非水溶性膜系統(tǒng)，使用者在治療之后不必取下貼片。優(yōu)選的是，貼片被設(shè)計為，當將其放置為與水或含水環(huán)境(例如唾液、胃液或來自開放傷口的血漿)接觸時，貼片會分解和/或溶解，釋放多微泡分散體和藥用活性劑。本發(fā)明中所用的適當?shù)木酆衔锟梢允撬稚⑿院?或水溶性的。作為另外一種選擇或者補充，所述聚合物可進行酸解。生物蝕解性貼片的分解可以是酸性/堿性條件和/或酶作用與構(gòu)成貼片的聚合物的相互作用的結(jié)果。通過仔細選擇生物粘附性層/無生物粘附性層中的一種或多種聚合物，可以控制層的分散和/或溶解的速度。這也使得可改變一種或多種藥用活性劑的釋放速度。分解/溶解的適當時間將取決于貼片的預期用途。當貼片被設(shè)計為口服應用時，生物粘附性層通常有至少50%、更優(yōu)選為至少60%、進而更優(yōu)選為至少80%將在放置于舌下腔中20分鐘內(nèi)、更優(yōu)選為10分鐘內(nèi)，進而更優(yōu)選為7分鐘內(nèi)分解和/或溶解。應該理解，當生物蝕解性貼片被設(shè)計為用于皮膚應用時，有利的是，生物粘附性層的分解和/或溶解的速度將降低很多。對于皮膚應用，取決于組分的選擇，生物粘附性層的分解和/或溶解可以歷時數(shù)分鐘至數(shù)小時或數(shù)日。生物粘附性層包含生物粘附性聚合物。此處所用的術(shù)語"生物粘附性聚合物"是指可粘附于諸如粘膜或皮膚組織等生物表面(優(yōu)選持續(xù)較長的時間)的聚合物。生物粘附性聚合物在本領(lǐng)域，例如US5，474，768中是已知的。US5，474，768的實施例2公開了測量分離通過生物粘附性聚合物粘附在一起的兩層新切下的兔胃組織所需的力的程序。采用該實施例中所述的程序，可以將生物粘附性聚合物定義為分離兩片粘附的新切下的兔胃組織需要至少約50達因/cm2的力的材料。應該理解，生物粘附性層被設(shè)計為粘附于粘膜表面或皮膚組織，而無生物粘附性層被設(shè)計為將不會顯著地粘附于這些表面。由此，例如當將本發(fā)明的生物蝕解性貼片用于舌下應用時，生物粘附性層將粘附于舌下區(qū)域的粘膜組織，并會避免在正常使用時脫落，直至生物蝕解(和藥物遞送)已經(jīng)發(fā)生。在該實例中，無生物粘附性層將具有充分的無生物粘附性，使得其不會粘貼在舌上，并將因此而避免會導致貼片脫落的競爭性粘附。適合的生物粘附性聚合物包括聚丙烯酸、改性聚丙烯酸、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十六烷基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羥乙基甲基纖維素、甲基纖維素、透明質(zhì)酸、多糖、果膠、殼聚糖、支鏈淀粉、黃蓍膠、透明質(zhì)酸鈉、阿拉伯樹膠、改性淀粉和Gantrez聚合物(甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物)以及它們的混合物。優(yōu)選的是，生物粘附性層包含聚乙烯醇。這些聚合物可以交聯(lián)。應該理解，如果其它生物粘附性聚合物具有適當?shù)恼衬ふ掣叫院?或皮膚粘附性，則可以將它們用在本發(fā)明中。生物粘附的程度將隨分子量和官能度(在使用聚乙烯醇的情況下，也隨水解程度)而提高。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會知道用于生物粘附目的的聚合物的等級。應該理解，聚合物的形式可以影響貼片的生物粘附。在即將使用時如果聚合物在施用前局部含水，則其生物粘附通常弱于首先脫水并于即將使用時被環(huán)境水合的聚合物。聚合物的后來的水合可能由于例如與粘膜、唾液和/或血液的相互作用而發(fā)生。生物粘附性層優(yōu)選包含1重量％99重量％的生物粘附性聚合物，所述生物粘附性聚合物更優(yōu)選為生物粘附性層總重的10重量％70重量％，進而更優(yōu)選為40重量％60重量％。本發(fā)明的生物粘附性層和/或無生物粘附性層可包含成膜聚合物。合適的成膜聚合物在本領(lǐng)域中是公知的，其包括但不限于乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、麥芽糊精、支鏈淀粉、改性淀粉、聚丙烯酸(高分子量)、淀粉乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮/聚乙酸乙烯酯共聚物、黃原膠，及乳酸、己內(nèi)酯和羥基乙酸的共聚物，以及它們的混合物?？梢允褂媒宦?lián)或增塑的成膜聚合物來改變層的溶解動力學。無生物粘附性層優(yōu)選包含0重量％99重量％的成膜聚合物，所述成膜聚合物更優(yōu)選為無生物粘附性層總重的0重量％30重量％，進而更優(yōu)選為0重量％10重量％。用在生物粘附性層和/或無生物粘附性層中的其它合適的聚合物應能因溫度變化(例如，明膠)或因交聯(lián)(例如藻酸鹽通過鈣離子的交聯(lián))而進行溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，其包括例如明膠、果膠、瓊脂、角叉菜、藻酸鹽和本領(lǐng)域中已知的其它水分散性或水溶性可成型聚合物。優(yōu)選的聚合物包括明膠和角叉膠。最優(yōu)選的是，聚合物為明膠。為形成貼片或形成部分的貼片，也可以使用干燥的聚合物粉末。粉末形式的適合的聚合物的實例包括但不限于改性聚丙烯酸(例如NoveonAA-l，Carbopol974)、gantrez聚合物和羧甲基纖維素。為使生物蝕解性貼片更具彈性和柔韌性，可以在本發(fā)明中使用增塑劑或其混合物。增塑劑可以選自例如由多元醇有機酸、羥基酸、胺、酰胺、亞砜和吡咯烷酮組成的組。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，增塑劑選自由山梨醇、甘露醇、甘油、木糖醇、麥芽糖醇(maltisorb⑧)、丙二醇、聚乙二醇、乳糖醇、海藻糖、脫水山梨醇酯和山梨醇酐及其混合物組成的組。生物粘附性層優(yōu)選包含0重量％30重量％的增塑劑，所述增塑劑更優(yōu)選為5重量％20重量％，進而更優(yōu)選為10重量％15重量％，所有百分比均基于生物粘附性層的總重。無生物粘附性層優(yōu)選包含0重量％35重量％的增塑劑，所述增塑劑更優(yōu)選為5重量％20重量％，進而更優(yōu)選為10重量％15重量％，所有百分比均基于無生物粘附性層的總重。應該理解，通過仔細選擇成分，貼片的層的稠度可以從凝膠狀稠度到固體稠度進行變化。應該理解，增塑劑的量和選擇有助于確定最終產(chǎn)品的硬度。也會影響成型體的分解和/或溶解以及其物理和化學穩(wěn)定性?？梢赃x擇用于本發(fā)明的層中的聚合物，使其對酸性或堿性敏感，從而可以通過改變pH或通過另一種化學物種的存在來確定包埋的一種或多種藥用活性劑的釋放。本發(fā)明的生物蝕解性貼片優(yōu)選包含1重量％95重量％的生物粘附性層，所述生物粘附性層更優(yōu)選為生物蝕解性貼片總重的10重量％40重量％，進而更優(yōu)選為15重量％25重量％。本發(fā)明的生物蝕解性貼片優(yōu)選包含5重量％99重量％的無生物粘附性層，所述無生物粘附性層更優(yōu)選為生物蝕解性貼片總重的60重量％90重量％，進而更優(yōu)選為75重量％85重量％。已經(jīng)驚訝地發(fā)現(xiàn)，生物粘附性層中的多微泡分散體的量可以高達全部生物粘附性層的60重量％。優(yōu)選的是，生物粘附性層中多微泡分散體的量為生物粘附性層總重的至少20重量％，更優(yōu)選為至少30重量％，進而更優(yōu)選為至少40重量％。優(yōu)選的是，多微泡分散體的非連續(xù)相包含藥學上可接受的油相。可用于微泡的非連續(xù)相的油的實例包括杏仁油、巴巴蘇油、黑醋栗籽油、琉璃苣油、芥花油、蓖麻油、椰子油、魚肝油、玉米油、棉籽油、月見草油、魚油、葡萄籽油、芥菜籽油、橄欖油、棕櫚仁油、棕櫚油、花生油、菜籽油、紅花油、芝麻油、角鯊烯、角鯊烷、大豆油、葵花籽油、核桃油、麥胚芽油、氫化蓖麻油、氫化椰子油、氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化大豆油、部分氫化大豆油、氫化植物油、改性甘油三酯、辛酸/癸酸甘油酯、分餾甘油三酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯、三辛酸/癸酸/亞油酸甘油酯、三辛酸/癸酸/硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三亞油酸甘油酯、三亞麻酸甘油酯、三油酸甘油酯、三(i^一烷酸)甘油酯、亞油酸甘油酯、飽和聚乙醇酸甘油酯、主要含有C8C12脂肪酸鏈的合成中鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯、長鏈甘油三酯、改性甘油三酯、分餾甘油三酯和它們的混合物?？捎迷诒景l(fā)明中的甘油單酯和甘油二酯的實例包括具有1540個碳原子的丙二醇單酯和二酯，包括水解的椰子油(例如C即mulMCM)和水解的玉米油(例如Maisine35-1)。甘油單酯和甘油二酯是具有816的碳鏈長度的甘油的單或二飽和脂肪酸酯。在本發(fā)明中也使用香精油?？梢韵蛟撚椭屑尤牒线m的抗氧劑。優(yōu)選的是，生物粘附性層包含1重量％60重量％的藥學上可接受油，所述藥學上可接受的油更優(yōu)選為生物粘附性層總重的10重量％50重量％，進而更優(yōu)選為20重量％40重量％。優(yōu)選的是，多微泡分散體的連續(xù)的親水相包含水。連續(xù)的親水相可以另外包含諸如脂肪醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等共溶劑或者它們的混合物，和/或膠凝劑、增稠劑、流變改性劑和穩(wěn)定劑。合適的膠凝劑包括海藻膠或其鹽、瓜爾膠、剌槐豆膠、黃原膠、阿拉伯樹膠、明膠、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、膨潤土、硅酸鋁鎂、"卡波姆"(丙烯酸的交聯(lián)聚合物的鹽)或者聚甲基丙烯酸甘油酯或它們的二醇分散體，或者聚乙烯吡咯烷酮聚合物或其水分散性共聚物，或者任何的這些聚合物和膠的適當?shù)幕旌衔铩Ｗ鳛榱硗庖环N選擇，親水相可以是非水性的，或者基本上非水性的。親水相可以是例如脂肪醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油，或者它們的混合物。用于本發(fā)明中的表面活性劑可以混入一種或多種多微泡分散體的任意一相或兩相中。用于本發(fā)明中的表面活性劑優(yōu)選烷基聚乙二醇醚、烷基聚乙二醇酯、乙氧基化的醇、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、離子或非離子表面活性劑、含有2560個乙氧基的氫化蓖麻油/聚氧乙二醇加合物、含有2545個乙氧基的蓖麻油/聚氧乙二醇加合物、山梨聚糖脂肪酸酯(例如Span20或Span80)、氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物(例如PluronicL121或PluronicF68)或它們的混合物。應當理解，也可以使用其它合適的表面活性劑。優(yōu)選的是，本發(fā)明的生物蝕解性貼片包含少于生物蝕解性貼片的5重量％的表面活性劑，更優(yōu)選為少于2重量％，進而更優(yōu)選為少于1重量％。藥用活性劑可以基本上存在于多微泡分散體的連續(xù)相或非連續(xù)相中。作為另外一種選擇，藥用活性劑可以基本上同時存在于連續(xù)相和非連續(xù)相之中。這部分取決于藥用活性劑在具體相中的溶解性。優(yōu)選的是，生物粘附性層包含O.0001重量％60重量％的藥用活性劑，所述藥用活性劑更優(yōu)選為生物蝕解性貼片總重的0.1重量％50重量％，進而更優(yōu)選為1重量％30重量％。然而，應該理解，藥用活性劑的優(yōu)選量取決于許多因素。例如，其取決于所提出的貼片的施用方法(即皮膚或舌下)、所使用的具體藥用活性劑、活性劑的溶解性和治療的目的。當藥用活性劑為"水溶性很差的藥物"時，優(yōu)選將其溶解在多微泡分散體的油相中。此處所用的術(shù)語"水溶性很差"是指將以少于1重量％的量溶解于水中的藥物。在此實施方式中，有利的是，可以在多微泡分散體的形成中，使用能夠足以使水溶性很差的藥物獲得增溶的量的共乳化劑。適當?shù)墓踩榛瘎榱姿岣视王?、磷?例如卵磷脂)或在室溫下為液體的游離脂肪酸(例如，異硬脂酸、油酸、亞油酸或亞麻酸)。藥用活性劑可以是例如選自鎮(zhèn)痛或消炎劑、驅(qū)蟲劑、抗心律失常劑、抗凝血劑、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、抗癇劑、抗真菌劑、抗痛風劑、抗高血壓劑、抗瘧疾劑、抗偏頭痛劑、抗膽堿劑、抗腫瘤劑、抗原蟲劑、抗甲狀腺劑、抗焦慮劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或精神抑制劑、皮質(zhì)類固醇、利尿劑、抗帕金森病劑、腸胃劑、組胺Hl-受體拮抗劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、抗心絞痛劑、甲狀腺劑、營養(yǎng)劑、退熱劑、抗菌劑、免疫抑制劑、抗病毒劑、下丘腦或垂體激素、性激素、前列腺素、疫苗、止咳劑、局部麻醉劑、免疫球蛋白和抗血清、阿片類止痛劑、興奮劑、基因治療用病毒載體，或者它們的治療混合物。優(yōu)選的是，興奮劑為煙堿?？捎糜诒景l(fā)明中的藥用活性劑的實例包括如下止痛和消炎劑醋氯芬酸、阿洛潑林、金諾芬、阿扎丙酮、丁丙諾啡、撲炎痛、辣椒素、塞來昔布、雙氟尼酸、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚美辛、酮洛芬、氯諾昔康、甲氯滅酸鹽、甲滅酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羥基保泰松、保泰松、炎痛喜康、羅非昔布、舒林酸、琥保松、托美汀、塞露頓。驅(qū)蟲劑阿苯達唑、節(jié)芬寧羥萘酸鹽、雙氯酚、伊維菌素、甲苯咪唑、奧芬達唑、奧克太生、妣喹酮、噻嘧啶、噻菌靈。抗心律失常劑胺碘酮、丙吡胺、硫酸奎尼丁?？咕鷦┢S乙胺青霉素、西諾沙星、環(huán)丙沙星、克拉霉素、氯法齊明、鄰氯青霉素、強力霉素、紅霉素、乙硫異煙胺、亞胺培南、萘啶酸、呋喃妥因、利福平、螺旋霉素、苯甲?；前?、周效磺胺、磺胺甲基嘧啶、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、磺胺吡啶、四環(huán)素、甲氧芐啶、頭孢克洛、夫西地酸、muciprocin、硝呋齊特、苯唑西林、司帕沙星、周效磺胺、泰利霉素、曲氟沙星?？鼓獎╇p香豆素、潘生丁、新抗凝、苯茚二酮、氯吡格雷、替羅非班?？挂钟魟┌⒛称?、馬普替林、曲米帕明、帕羅西汀、舍曲林?？固悄虿┮阴１交酋－h(huán)己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、妥拉磺脲、胰島素、甲苯磺丁脲、羅格列酮、吡格列酮和格列美脲?？拱d癇劑芐氯丙酰胺、卡馬西平、氯硝西泮、乙苯妥英、甲妥英、甲琥胺、甲基苯巴比妥、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、撲米酮、噻嗪、丙戊酸和噻加賓。抗真菌劑阿奇霉素、奧昔康唑、托萘酯、康唑、兩性霉素、硝酸布康唑、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、納他霉素、硝酸硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑、i^一碳烯酸?？雇达L藥劑別嘌呤醇、丙磺舒、苯磺唑酮?？垢哐獕簞┌甭鹊仄健⒇惸岬仄?、坎地沙坦、可樂定、氯壓定、二氮嗪、依普沙坦、非洛地平、厄貝沙坦、依立替康、伊拉地平、氯沙坦、米諾地爾、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、哌唑嗪、蘿巴新、利血平、坦索羅辛、替米沙坦、纈沙坦?？汞憚┌⒛剜?、氯喹、鹵泛曲林、氟喹、氯胍、乙胺嘧啶、硫酸奎寧?？蛊^痛劑甲磺酸雙氫麥角胺、麥角胺、美西麥角、苯噻啶、阿吡必利、依立曲坦、夫羅曲坦、麥角乙脲、納拉、利扎曲坦、舒馬普坦、佐米曲坦?？鼓憠A劑阿托品、苯海索、雙環(huán)哌丙醇、莨菪堿、溴美噴酯、托吡卡胺?？鼓[瘤劑和免疫抑制劑氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、硫唑嘌呤、比卡魯胺、馬利蘭、苯丁酸氮芥、氯倍、環(huán)孢素、達卡巴嗪、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、吉非替尼、來曲唑、洛莫司汀、美法侖、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、霉酚酸酯、尼魯米特、紫杉醇、卡巴肼、西羅莫司、他克莫司、他莫昔芬、睪內(nèi)酯、托瑞米芬?？乖x劑氯碘羥喹、雙碘喹啉、二氯尼特、二硝托胺、呋喃唑酮、甲硝唑、呋喃西林、替硝唑、阿托喹酮、奧硝唑?？辜谞钕賱┛ū锐R唑、丙硫氧嘧啶?？共《緞┌⒌赂ｍf酯(adefovirdipovoxil)、安普那韋、依法韋侖、洛匹那韋、奈非那韋、噴昔洛韋、利托那韋、沙奎那韋、替拉那韋?？菇箲]齊U、鎮(zhèn)靜齊U、安眠劑和抗精神病劑阿立哌唑、右佐匹克隆、帕羅西汀、舍吲哚、扎來普隆、唑吡坦、阿普唑侖、異戊巴比妥、巴比妥、溴西泮、溴哌利多、溴替唑侖、丁巴比妥、卡溴脲、利眠寧、氯甲噻唑、氯丙嗪、氯巴占、氯氮平、地西泮、氟哌啶、炔己蟻胺、氟阿尼酮、氟硝西、三氟丙嗪、氟哌噻噸癸酸酯、氟奮乃靜癸酸酯、氟西泮、氟哌啶醇、勞拉西泮、氯甲西泮、美達西泮、氨甲丙二酯、甲喹酮、咪達唑侖、硝西泮、奧沙西泮、戊巴比妥、奮乃靜匹莫齊特、丙氯拉嗪、舒必利、替馬西泮、硫利達嗪、三唑侖、佐匹克隆。|3-阻滯劑納多洛爾、噴哚洛爾。支氣管擴張劑和抗哮喘劑扎魯司特、塞露頓。心肌收縮劑洋地黃毒苷、地高辛、毛花甙C、甲基地高辛。皮質(zhì)類固醇倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸可的松、脫氧米松、地塞米松、醋酸氟氫可的松、氟尼縮松、氟可龍、丙酸氟替卡松、氫化可的松、甲基潑尼松龍、潑尼松、去炎松、氯倍他索、氯倍他松、地索奈德、莫米松、利美索龍。利尿劑乙酰唑胺、阿米洛利、芐氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、利尿酸、呋喃苯胺酸、美托拉宗、螺內(nèi)酯、氨苯喋啶。抗帕金森病劑溴隱亭、阿樸嗎啡司來吉蘭。勃起功能障礙劑西地那非、伐地那非、他達拉非。胃腸劑比沙可啶、西咪替丁、地芬諾酯、多潘立酮、法莫替丁、洛哌丁胺、氟哌啶、屈大麻酚、庚苯吡酮、帕洛諾司瓊、格拉司瓊、恩丹西酮、苯噻啶、美沙拉嗪、奧美拉唑、柳氮磺胺吡啶。抗組胺劑桂利嗪、賽克利嗪、賽庚啶、茶苯海明、美克洛嗪、奧沙米特、特非那丁、阿伐斯汀、他唑啉、阿扎他定、氮卓斯汀、bramazine(溴苯海拉明)、溴苯那敏、布克立嗪、卡比沙明、卡巴斯汀、卡瑞巴斯汀、西替利嗪、氯環(huán)嗪、氯苯那敏(撲爾敏)、氯苯沙明、氯吡林、桂利嗪、氯馬斯汀、氯桂嗪、賽克利嗪、賽庚啶、地普托品、地氯雷他定、苯海拉明、茶苯海明、雙苯拉林、抗敏安、依巴斯汀、恩布拉敏、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、西比靈、氯吡胺、希司咯定、高氯環(huán)嗪、羥嗪、異西噴地、左卡巴斯汀、氯雷他定、甲節(jié)咔啉、美克洛嗪、美芬銨、美吡拉敏、美喹他嗪、甲地拉嗪、咪唑斯汀、奧洛他定、奧沙米特、奧索馬嗪、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、匹美噻噸、異丙嗪、異丙嗪、丙酰馬嗪、吡咯布他明、盧帕他定、苯芐氫氮卓、他拉斯汀、替美斯汀、特非那丁、硫乙拉嗪、曲美芐胺、曲吡那敏、曲普利啶、曲托喹啉。血脂調(diào)節(jié)劑苯扎貝特、安妥明、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他丁、非諾貝特、吉非貝齊、普羅布考。硝酸鹽及其它抗心絞痛劑硝酸戊酯、三硝酸甘油酯、二硝酸異山梨醇酯、四硝酸季戊四醇酯。營養(yǎng)劑P-胡蘿卜素、維生素A、維生素B2、維生素D、維生素E、維生素K、維生素B12。阿片類鎮(zhèn)痛劑可待因、右丙氧芬、二乙酰嗎啡、雙氫可待因、美普他、嗎啡、鎮(zhèn)痛新、芬太尼。性激素克羅米、達那唑、炔雌醇、安宮黃體酮、美雌醇、甲睪酮、炔諾酮、炔諾孕酮、雌二醇、共軛雌激素、孕激素、康力龍、己烯雌酚、睪酮、替勃龍。興奮劑右旋安非他明、右芬氟拉明、馬吲哚、煙堿。病毒載體可以是逆轉(zhuǎn)錄酶病毒(例如小鼠白血病病毒)、慢病毒、腺病毒、腺相關(guān)病毒(AAV)或納米工程物質(zhì)，如0rmosil(有機改性硅酸鹽)?；钚詣┛梢允菃慰寺】贵w。藥學上可接受的鹽及其同分異構(gòu)體和衍生物可以代替這些藥物。適合的藥用鹽包括例如鹽酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、雙羥萘酸鹽。藥用活性劑的混合物若在治療上有效則可以使用。本發(fā)明的生物蝕解性貼片優(yōu)選以單位劑型提供。各貼片劑量可以包含0.05mg500mg，特別是0.lmg20mg的藥用活性劑。應該理解，優(yōu)選的單位劑量取決于所用的特定藥用活性劑以及該貼片的預期的施用方法。當貼片為口腔或舌下貼片時，也可以加入各種增香劑?？梢砸匀魏胃杏X上可接受的方式使用任何適當?shù)牧亢皖愋偷娜嗽旌?或天然增香劑。例如，香料可以占貼片總重的0.1重量％20重量％，優(yōu)選為0.5重量％5重量％。增香劑可以包括例如精油、合成香料或混合物，它們包括但不限于源于植物和水果的油，例如柑桔油、水果香精、椒薄荷油、留蘭香油、其它薄荷油、丁香油、冬青和茴香等的油；具有殺菌性能的香料成分，例如薄荷醇、桉葉醇、麝香草酚，以及它們的組合。貼片中可包含著色劑。著色劑可以包括例如適于藥物應用的天然食用色素和染料，其存在量可以為貼片總重的0.01重量％1.5重量％。在一個優(yōu)選實施方式中，無生物粘附性層包含增香劑和/或著色劑。在另一個實施方式中，無生物粘附性層包含至少一種多微泡分散體。多微泡分散體可以包含增香劑、著色劑、掩味組合物和/或香味或氣味中和/掩蓋成分。本發(fā)明的貼片可以包含不透明劑或不透明劑的混合物。為獲得不透明的貼片或為保護所述貼片內(nèi)分散的光敏藥用活性劑，可以加入不透明劑。不透明劑的存在量可以為貼片總重的0.01重量％5重量％，優(yōu)選為0.1重量％3重量％，并可選自由二氧化鈦、碳酸鈣、氧化鐵和膨潤土及滑石組成的組。優(yōu)選的是，不透明劑為二氧化鈦。貼片可以包含分解質(zhì)、填料和增量材料。還可以包含鹽和其它低分子量高溶解性材料以助于溶解。作為補充和/或另外一種選擇，鹽的存在可以影響貼片的滲透過程和穩(wěn)定性。增量材料和填料在貼片中的存在對于幫助貼片的加工和制造是有用的(例如加速干燥)。此外，它們還有助于貼片的最終溶解和性能。貼片可以包含相對于貼片的總干重為0.1重量％40重量％的增量材料和/或填料，優(yōu)選為5重量％30重量％，更優(yōu)選為15重量％25重量％。適合的增量材料和填料的實例為碳酸鈣、顏料、氣相二氧化硅、微晶纖維素、磷酸鈣、硅酸鋁鎂和膨潤土及高嶺土。在本發(fā)明的一個實施方式中，藥用活性劑為煙堿，無生物粘附性層包含增香劑。在本發(fā)明的一個實施方式中，生物蝕解性貼片為包含生物粘附性層和無生物粘附性層的舌下貼片，其中，所述生物粘附性層包含多微泡分散體和生物粘附性聚合物，并且其中，所述多微泡分散體包含藥用活性劑。優(yōu)選的是，所述藥用活性劑為煙堿。在該實施方式中，優(yōu)選的是，無生物粘附性聚合物包含明膠和增香劑。優(yōu)選的是，生物粘附性層包含聚乙烯醇和/或聚乙烯吡咯烷酮。在口腔中，生物粘附性層粘附于舌下腔的底部，使無生物粘附性層可接觸使用者的舌頭的下側(cè)。該實施方式具有幾個優(yōu)點。具體而言，該實施方式的制劑提供了結(jié)實、柔韌和舒適的貼片。此外，存在于無生物粘附性層中的增香劑提供了掩味功能。這在藥用活性劑具有令人不適的味道時(例如，煙堿)尤其有用。應該理解，通過仔細選擇生物粘附性層和無生物粘附性層中所用的聚合物，可將生物蝕解性貼片設(shè)計為生物粘附性層或無生物粘附性層以高于另一層的速度溶解和/或分散。例如，在貼片為舌下貼片的情況下，當無生物粘附性層包含掩味劑或增香劑時，優(yōu)選的是無生物粘附性層以低于生物粘附性層的速度溶解和/或分散。生物蝕解性貼片可以包含兩個以上生物粘附性層和/或無生物粘附性層。生物蝕解性貼片的尺寸和形狀由所述貼片的預期用途確定，所述預期用途例如為根據(jù)需要用于在口腔中溶解或施用于開放傷口或插入直腸或陰道中。適當?shù)男螤畎ūP形、橢圓形、正方形、矩形和平行六面體。無生物粘附性層的表面積優(yōu)選大于生物粘附性層的表面積。當生物粘附性層和無生物粘附性層為膜時，器件的厚度可根據(jù)各層的厚度而改變。優(yōu)選的是，雙層的厚度為0.05mm3mm，更優(yōu)選為0.2mm2mm，進而最優(yōu)選為0.3mm1.5mm。各層的厚度可以在器件總厚度的10%99%范圍內(nèi)變化，優(yōu)選在30%60%范圍內(nèi)變化。此處所述的生物蝕解性貼片還可以包含至少一種可剝離的片材，所述片材可設(shè)置在生物粘附性層和/或無生物粘附性層之一或兩者之上。為便于處理及方便起見，優(yōu)選至少在生物粘附性層上提供可剝離的片材。用于所述可剝離的片材的合適的材料是本領(lǐng)域中公知的材料，包括但不限于例如聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚乙酸乙烯酯。為防止劣化，可將本發(fā)明的生物蝕解性貼片設(shè)置在氣密的包裝系統(tǒng)中。合適的系統(tǒng)在本領(lǐng)域中是公知的。用于口腔或舌下遞送的生物蝕解性貼片的一個優(yōu)點在于，不同于由腸吸收，藥用活性劑會從一個部位由口腔進入體循環(huán)，而在該部位處血液不會立即通過肝臟(肝臟會在藥用活性劑發(fā)揮預期作用之前將其大部分代謝掉)。對肝臟代謝的避免可以顯著提高藥用活性劑的生物利用率。不同于其它口腔遞送劑型(例如干膜、速溶片劑和錠劑等)，本發(fā)明的貼片具有以下優(yōu)點，即，生物粘附性層和無生物粘附性層可以被配制為柔軟易曲且使用舒適，同時具有較高濃度的藥用活性劑、特別是油溶性藥用活性劑，以便能以較易吸收的形式釋放。許多本領(lǐng)域中已知的口腔遞送劑型都不適于遞送水溶性很差的藥物。由于本發(fā)明的貼片可以通過生物粘附性層而保持在適當位置，因此，有利的是，藥用活性劑通常將不會因吞咽而失去，由此提供了更穩(wěn)定的劑量。在本發(fā)明的一個實施方式中，生物蝕解性貼片包含生物粘附性層，其中，所述生物粘附性層包含第一多微泡分散體和第二多微泡分散體，所述第一多微泡分散體包含第一藥用活性劑，所述第二多微泡分散體包含第二藥用活性劑。第一和第二藥用活性劑可以相同，也可以不同。在該實施方式中，藥用活性劑可以是例如納多洛爾和勞拉西泮(用于焦慮)、氮卓斯汀和酮洛芬(用于抗組胺和疼痛)、辛伐他汀和依澤替米貝(他汀與膽固醇吸收抑制劑的組合)。在本發(fā)明的一個實施方式中，提供了包含此處所述的生物蝕解性貼片的傷口繃帶。在本發(fā)明的另一個實施方式中，提供了包含此處所述的生物蝕解性貼片的生物蝕解性膠囊。用于制造生物蝕解性膠囊的適當材料在本領(lǐng)域中是公知的，包括例如具有諸如乙酸鄰苯二甲酸纖維素等腸溶衣的HPMC(羥丙基甲基纖維素)。當膠囊通過患者的腸道系統(tǒng)時，膠囊將起到貼片的保護性覆蓋物的作用，直至膠囊定位于預期的位置為止。然后膠囊將按計劃溶解、降解或分解，以使貼片粘附于粘膜上，并隨其溶解、降解或分解而遞送藥用活性劑。本發(fā)明提供了制造此處所述的貼片的方法，所述方法包括形成含有藥用活性劑的多微泡分散體；混合所述多微泡分散體與生物粘附性聚合物以形成生物粘附性層；和在所述生物粘附性層上設(shè)置無生物粘附性層。生物粘附性層可以通過將生物粘附性聚合物印刷至臨時表面或預先存在的層上而形成。本發(fā)明的另一個方面提供了制造此處所述的生物蝕解性貼片的方法，所述方法包括形成無生物粘附性層；和在所述無生物粘附性層上設(shè)置生物粘附性層，其中，所述生物粘附性層包含多微泡分散體和生物粘附性聚合物，所述多微泡分散體包含藥用活性劑。無生物粘附性層可以通過將無生物粘附性聚合物印刷至臨時表面或預先存在的層上而形成。在一個實施方式中，當生物粘附性層包含生物粘附性成膜聚合物且所述成膜聚合物包含多微泡分散體時，生物粘附性層可以通過鑄塑該成膜聚合物并使其干燥而形成。當該膜干燥后，可在生物粘附性層上設(shè)置無生物粘附性層并使其干燥(當無生物粘附性層包含成膜聚合物時)，或者使其進行溶膠_凝膠轉(zhuǎn)變(例如當使用明膠時)。在施加第二層之前，這些層可以被干燥、部分干燥或者是濕的。可以通過本領(lǐng)域中已知的技術(shù)，例如印刷、膜浸漬、膜涂布、膜鑄塑、旋涂或通過先噴灑后干燥等，來形成生物粘附性層和/或無生物粘附性層?？梢允褂冒ü蔚?、擠出、輥、噴灑、刷涂或擦拭等的各種方法來涂布該涂布液?？梢栽谥T如臨時表面等適當支持體上制造層，或者將層制造在預先存在的層上?？梢砸灶A期厚度涂布溶液，(在需要時)可使用烘箱，或者優(yōu)選使用加熱的氣體(例如空氣)的氣流進行干燥。臨時表面可以是涂布有聚合物的紙、Mylar(聚酯薄膜)或任何其它適當?shù)牟蛔冃吻也荒軡B透的基體。優(yōu)選的是，在涂布和固化/干燥過程中所述表面會使膜的尺寸保持穩(wěn)定，但當需要時可使獲得的膜/貼片被釋放(例如通過剝離)。理想的是，可以將位于該基體上的膜切割為適當?shù)睦硐胄螤?，然后分離獲得的產(chǎn)物。涂布液的固體含量、獲得的溶液粘度和所涂布的涂層厚度確定了沉積在鑄塑表面上的涂布膜的量。在制造此處所述的生物蝕解性貼片的方法中，為避免或降低藥用試劑的任何降解或損失，可以采取適當?shù)牟襟E。本領(lǐng)域技術(shù)人員會知道可以采取的適當?shù)牟襟E。這些步驟可包括控制溫度、氣氛、污染物和光線。例如，為避免藥用試劑的分解或污染，制造貼片的方法可能需要在經(jīng)適當過濾的惰性流動氣體中及在黑暗的環(huán)境中進行低溫干燥。也可能需要處理對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的其它具體因素。可以通過將粉末聚合物添加在另一濕的(或部分濕的)聚合物層上或添加在完全干燥的膠粘層上來將所述粉末聚合物混入貼片中。在"濕"式情況下，過量的水有助于水合該聚合物，使其固定在已有的聚合物層上。水的存在水平通常應僅夠使其粘附，而不足以完全水合/溶解該粉末聚合物。然后進一步干燥該系統(tǒng)。在"膠粘"系統(tǒng)的情況下，鑄塑高度塑化的基層并完全干燥。然后對該層施加過量的粉末，由于該層固有的膠粘性，會有一定比例的粉末粘附在該基層上。在生物粘附性層與無生物粘附性層之間可設(shè)置附加的相容(橋接)聚合物。附加的相容(橋接)聚合物將生物粘附性層與無生物粘附性層粘合在一起，以防止或基本上防止二者于使用時分離。在本發(fā)明的一個實施方式中，提供了對人類或動物施用此處所述的生物蝕解性貼片的方法，所述方法包括將此處所述的生物蝕解性貼片應用于人類或動物的粘膜表面。粘膜表面包括但不限于角膜、結(jié)膜、鼻腔、口腔、舌下、肺、胃、腸、子宮、膀胱、直腸和陰道表面。該方法可用于治療抑郁癥、藥物成癮、糖尿病、癲癇、真菌感染、痛風、高血壓、瘧疾、偏頭痛、帕金森病、癌癥、病毒感染、細菌感染、濕疹、局部或全身疼痛、高膽固醇、炎癥、失眠、原蟲感染、絳蟲感染、心律失常、血栓形成、心絞痛、過敏性反應、甲狀腺失調(diào)、牛皮癬、水潴留或胃腸道感染中的應用。例如可通過用手或者在手術(shù)期間，將生物蝕解性貼片局部定位于患者/哺乳動物的粘膜表面上。作為另外一種選擇或補充，例如可通過將本發(fā)明的貼片封裝在適于口服的膠囊中，使生物蝕解性貼片間接地定位于患者/哺乳動物的粘膜表面。在本發(fā)明的另一個實施方式中，提供了下述部件的試劑盒，包括(i)至少一個生物粘附性層，所述生物粘附性層包含至少一種多微泡分散體和至少一種生物粘附性聚合物，所述多微泡分散體包含藥用活性劑；禾口(ii)至少一個無生物粘附性層。具體實施例方式以下實施例進一步說明了本發(fā)明。多微泡的制備向適當?shù)娜萜髦醒b入多微泡分散體的水相。在使用槳式攪拌器(swe印stirrer)或軌道混合器(orbitalmixer)的攪拌下以恒定速度加入油相。油相加入完成之后，繼續(xù)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>進行攪拌，直至油滴的大小變得穩(wěn)定或者達到理想尺寸。[Q141]多微泡分散體l油相豆油CremophorRH40(BASF)煙堿水相<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>多微泡分散體3重量％重量(g)油相豆油88.553.4維生素E乙酸酯0.50.3Span801.00.6水相在軟化水中的泊洛沙姆188(10重量％)10.06.010060.0多微泡分散體4重量％重量(g)油相Waglinol3/928078.523.55Limeflavour051.182/T10.03.0Oleth100.750.225Etocas290.750.225水相在軟化水中的泊洛沙姆188(10重量％)10.03.010030多微泡分散體5重量％重量(g)油相豆油83.5525.06煙堿5.551.67脫水山梨醇單油酸酯0.900.27水相在軟化水中的泊洛沙姆188(10重量％)10.03.010030多微泡分散體6重量％重量(g)油相布洛芬6.60.66(-)薄荷醇2.20.22501500TMintFlavour8.900.89CremophorRH400.900.09Span800.600.06橄欖油80.808.08水相在軟化水中的泊洛沙姆188(10重量％)10.01.0010010.00生物粘附性層的制備使用適當?shù)娜萜?，在低剪切條件下混合生物粘附性層的成分。將生物粘附性溶液4和5加熱至80攝氏度，以促進聚乙烯醇的溶解。將生物粘附性層4暴露于高剪切(2000rpm)混合，以確保顏料顆粒充分分散。生物粘附性層6通過在低剪切攪拌下加熱至55攝氏度而制得。在使用之前將體系保持為此溫度。生物粘附性層l一在軟化水中的聚乙烯醇溶液(20重量％)多微泡分散體1甘油生物粘附性層2在軟化水中的聚乙烯醇溶液(20重量％)多微泡分散體2甘油生物粘附性層3在軟化水中的聚乙烯醇溶液(20重量％)多微泡分散體3生物粘附性層4水聚乙烯醇(GohsenolEG-05，NipponGohsei)二氧化鈦(C47-060，Suncroma)山梨醇氯化鈉多微泡分散體5生物粘附性層5聚乙烯吡咯烷酮(PolyplasdoneK32，ISP)氯化鈉山梨醇聚乙烯醇(GohsenolEG-05)水多微泡分散體6生物粘附性層6聚乙烯吡咯烷酮木糖醇K90重量％87.38.44.3100重量％87.38.44.3100重量％91.308.70100重量％50.8315.733.489.434.7115.82100.0032.351.8013.885.3221.2425.41100.0010.05.0錢(g)100.960.5011.46重量(g)100,960.5011.46重量(g)91.308.70100錢(g)15.254.721.042.831.414.7530.00重量(g)9.710.544.161.606.377.6230.00.0明膠水食用染料多微泡分散體620.056.000.258.7510010.028.000.124.3850.0無生物粘附性聚合物溶液的制備在50攝氏度于低剪切攪拌下將無生物粘附性聚合物溶液15各自溶解并混合，直至產(chǎn)生均質(zhì)的混合物為止。在85攝氏度于低剪切攪拌下將無生物粘附性聚合物溶液6混合，直至產(chǎn)生均質(zhì)的混合物為止。在使用之前將所有溶液保持為該升高的溫度。無生物粘附性聚合物溶液1明膠GP級軟化水甘油無生物粘附性聚合物溶液2多微泡分散體3無生物粘附性聚合物溶液1無生物粘附性聚合物溶液3多微泡分散體4無生物粘附性聚合物溶液1無生物粘附性聚合物溶液4明膠山梨醇水305515100重量％1090100重量％109010028.2420.0051.76100.00重量(g)305515100重量(g)1910重量(g)1910重量(g)3.532.506.4712.5無生物粘附性聚合物溶液5明膠山梨醇微晶纖維素(ChemfieldsPHlOl)藍色食用染料焦亞硫酸鈉水無生物粘附性溶液6K-角叉膠微晶纖維素木糖醇水重量％24.5324.535.790.170.0344.95100.002.015.05.078.0100重量(g)21.1821.185.000.150.0338.8286.360.86.02.031.240.0補充層所有補充層都通過手工混合補充層l在軟化水中的聚乙烯醇(GohsenolEG-05)溶沐(25.5重:l山梨醇補充層2NoveonAA-1粉末(改性聚丙烯酸，Noveon)補充層3山梨醇木糖醇在軟化水中的聚乙烯吡咯垸酮(PolyplasdoneK90)溶液，13.8重量％，(ISPCorp)補充層4果膠(Kelco)GantrezMS-955藻酸鈉(KeltoneLVCR)改性淀粉(Cargill03302)重量％87.761.7310.51100.00重量o/。11.8411.8476.32100.00重量％25.025.025.025.0100.00i量(g)8.780.171.0510.00隨(g)4.504.5029.038.0S量(g)2.002.002.002.008.00生物蝕解性貼片的制備生物蝕解性貼片實施例l將一部分生物粘附性層1放入特氟隆燒杯中以形成均勻的薄膜，使其在環(huán)境條件下干燥2天從而形成干膜(約O.3g)。在由干燥生物粘附性層l產(chǎn)生的干膜上切下圓盤(直徑約1.5cm)。其總計有2.69mg的煙堿。將該圓盤放置在具有凹槽的金屬塊上，并使用作為粘合下一層用粘合劑的少量聚乙烯醇溶液(20重量％)對其涂布。在50攝氏度對該圓盤涂布明膠溶液(無生物粘附性聚合物溶液l)并使之冷卻。冷卻時，從金屬塊上分離該樣品并將其放入廣口瓶中，以防止膜干透。該樣品為具有附著于無生物粘附性層上的生物粘附性層的生物蝕解性貼片。生物蝕解性貼片實施例2使用與實施例1相同的方法由干燥生物粘附性層2獲得干膜。從干膜上切下圓盤。其總計具有1.80mg的煙堿。如實施例l所述對該圓盤進行涂布。所用的明膠樣品為無生物粘附性聚合物溶液2。該樣品為具有附著于無生物粘附性層上的生物粘附性層的生物蝕解性貼片。生物蝕解性貼片實施例3生物蝕解性貼片的濕對濕制造作為上述方法的替代方法，可以使用濕的生物粘附性層，在干燥之前先涂布無生物粘附性層，再使該膜風干。該步驟如下1.在具有25mm寬、2mm深的凹槽的適當?shù)慕饘賶K上涂布載有藥物的生物粘附性層3，使得該膜約為lOOym厚。使用位于凹槽上水平面下方的適當?shù)墓蔚秾崿F(xiàn)上述目的。調(diào)整生物粘附性膜的位置，使得約有30mm的凹槽沒有被完成的膜所覆蓋。2.將所需量的無生物粘附性溶液3置于凹槽的未被覆蓋的部分中。使用刮刀，在濕的生物粘附性膜上涂布無生物粘附性膜，使刮刀與金屬塊的頂部齊平。3.進行風干，取下雙層膜，并切為所需尺寸。生物蝕解性貼片實施例4使用lmm的刮膜機在聚碳酸酯板上鑄塑無生物粘附性層3，并使其固化和風干。干燥后，在該無生物粘附性層上涂布補充層1。在該層完全干燥之前，在其上撒粉形成補充層2。粉末的部分溶劑化有助于提高層間的相容性。使用300iim的刮膜機對聚碳酸酯基板涂布單獨的生物粘附性層3并進行干燥。該干膜中載有的油為29.9重量％。干燥后，使用鉆孔器切下直徑為lcm的圓盤。然后將該生物粘附性層的小圓盤施加于粉末層上，用小水滴來促進粘附。隨后，以生物粘附膜為中心，使用鉆孔機切下直徑為1.5cm的圓盤，以形成同心圓盤。生物蝕解性貼片實施例5執(zhí)行與實施例4相似的步驟，不同之處在于使用生物粘附性層4和無生物粘附性層4。生物蝕解性貼片實施例6由無生物粘附性明膠層、含有生物粘性粉末的水合補充層和含有多微泡的生物粘附性層構(gòu)成。使用300iim的刮膜機對聚碳酸酯基板涂布生物粘附性層3并進行干燥。使用700iim的刮膜機在聚碳酸酯板上鑄塑無生物粘附性層3并使其固化，但不干燥。然后涂布以80:20混合的Methocel40-100(DowChemicals)和GantrezMS-955(ISP)21的粉末混合物。使該粉末由明膠層水合，并進行干燥。將小滴的聚乙烯醇(GohsenolEG-05)30X溶液施加于Methocel/Gantrez層，以起到橋接層的作用，然后粘貼預成型的生物粘附性層。生物蝕解性貼片實施例7使用600i！m的刮膜機對聚碳酸酯基板涂布生物粘附性層5并進行干燥。干燥后，使用鉆孔器切下直徑為lcm的圓盤。使用0.8mm的刮膜機在聚碳酸酯板上鑄塑單獨的無生物粘附性層5，并使其固化和風干。干燥后，在該無生物粘附性層上涂布補充層3(〈50ym)。然后立即施加生物粘附性層的小圓盤，隨后立即在其上過量撒粉形成補充層4，并使其風干。干燥后刷掉過量的粉末。隨后，以生物粘附膜為中心，使用鉆孔機切下直徑為1.5cm的圓盤，以形成同心圓盤。本發(fā)明人中有兩位測試了該系統(tǒng)。將含有約1.5mg煙堿的貼片在活性/生物粘附性層朝下的狀態(tài)下放在口腔舌下區(qū)域，并保持在該位置10秒，以使生物粘附性層附著。觀察約4分鐘后，二人均體驗到靜息心率增加，并報告說有類似于吸煙時所體驗到的感覺效果。使用安慰劑系統(tǒng)的后繼測試未獲得任何顯著的生理作用。二人均報告說，實驗過程中，在約7分鐘后貼片完全溶解時，僅有很小的煙堿的味道。生物蝕解性貼片實施例8使用700iim的刮膜機對聚碳酸酯基板涂布無生物粘附性層6，并使其冷卻20分鐘。然后在該無生物粘附性層的上面鑄塑700iim的生物粘附性層的膜，并使其冷卻。隨后使用木塞鉆孔器通過兩個層切下直徑為1.5cm的圓盤。接下來，將該生物粘附性層施加在預成型的聚乙酸乙烯酯板上以便于儲存。需要使用時可將該貼片從襯里層上剝下。權(quán)利要求一種生物蝕解性貼片，所述貼片包含至少一個生物粘附性層和至少一個無生物粘附性層，其中，所述生物粘附性層包含至少一種多微泡分散體和至少一種生物粘附性聚合物，并且其中所述多微泡分散體包含至少一種藥用活性劑。2.如權(quán)利要求1所述的貼片，其中，所述生物粘附性層和/或無生物粘附性層包含成膜聚合物。3.如權(quán)利要求2所述的貼片，其中，所述成膜聚合物選自聚丙烯酸、支鏈淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和它們的混合物。4.如前述權(quán)利要求的任一項所述的貼片，其中，所述生物粘附性聚合物選自聚丙烯酸、羧甲基纖維素鈉、改性淀粉、羧甲基纖維素、果膠、支鏈淀粉、黃蓍膠、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇和它們的混合物。5.如前述權(quán)利要求的任一項所述的貼片，其中，所述無生物粘附性層包含明膠、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素和/或角叉膠。6.如前述權(quán)利要求的任一項所述的貼片，其中，所述生物粘附性層和/或所述無生物粘附性層包含下述聚合物，所述聚合物能夠因溫度變化或所述聚合物交聯(lián)而進行溶膠_凝膠轉(zhuǎn)變。7.如前述權(quán)利要求的任一項所述的貼片，其中，所述無生物粘附性層包含至少一種多微泡分散體。8.如前述權(quán)利要求的任一項所述的貼片，其中，所述無生物粘附性層包含增香劑和/或著色劑和/或掩味劑和/或分解劑和/或增塑劑和/或閉塞劑。9.如前述權(quán)利要求的任一項所述的貼片，其中，所述生物粘附性層包含增香劑和/或著色劑和/或掩味劑和/或分解劑和/或增塑劑和/或閉塞劑和/或滲透促進劑和/或唾液剌激劑。10.如權(quán)利要求9所述的貼片，其中，所述唾液剌激劑為檸檬酸。11.如前述權(quán)利要求的任一項所述的貼片，其中，所述藥用活性劑選自鎮(zhèn)痛或消炎劑、驅(qū)蟲劑、抗心律失常劑、抗凝血劑、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、抗癇劑、抗真菌劑、抗痛風劑、抗高血壓劑、抗瘧疾劑、抗偏頭痛劑、抗膽堿劑、抗腫瘤劑、抗原蟲劑、抗甲狀腺劑、抗焦慮劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或精神抑制劑、皮質(zhì)類固醇、利尿劑、抗帕金森病劑、腸胃劑、組胺Hl-受體拮抗劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、抗心絞痛劑、甲狀腺劑、營養(yǎng)劑、退熱劑、抗菌劑、免疫抑制劑、抗病毒劑、下丘腦或垂體激素、性激素、前列腺素、疫苗、止咳劑、局部麻醉劑、免疫球蛋白、抗血清、阿片類止痛劑、興奮劑、基因治療用病毒載體或者它們的治療用混合物。12.如權(quán)利要求11所述的貼片，其中，所述興奮劑為煙堿。13.如權(quán)利要求11所述的貼片，其中，所述抗糖尿病劑為胰島素。14.如前述權(quán)利要求的任一項所述的貼片，所述貼片包含相對于所述貼片的總重為0.0001重量％60重量％的藥用活性劑。15.如前述權(quán)利要求的任一項所述的貼片，所述貼片通過療法用于人體或動物體的治療方法。16.如權(quán)利要求114的任一項所述的貼片，所述貼片用于抑郁癥、藥物成癮、糖尿病、癲癇、真菌感染、痛風、高血壓、瘧疾、偏頭痛、帕金森病、癌癥、病毒感染、細菌感染、濕疹、局部或全身疼痛、高膽固醇、炎癥、失眠、原蟲感染、絳蟲感染、心律失常、血栓形成、心絞痛、過敏性反應、甲狀腺失調(diào)、牛皮癬、水潴留或胃腸道感染的治療。17.權(quán)利要求114的任一項所述的貼片在制造治療抑郁癥、糖尿病、藥物成癮、癲癇、真菌感染、痛風、高血壓、瘧疾、偏頭痛、帕金森病、癌癥、病毒感染、細菌感染、濕疹、局部或全身疼痛、高膽固醇、炎癥、失眠、原蟲感染、絳蟲感染、心律失常、血栓形成、心絞痛、過敏性反應、甲狀腺失調(diào)、牛皮癬、水潴留或胃腸道感染的藥劑中的應用。18.—種制造權(quán)利要求114的任一項所述的貼片的方法，所述方法包括形成含有藥用活性劑的多微泡分散體；混合所述多微泡分散體與生物粘附性聚合物以形成生物粘附性層和在所述生物粘附性層上設(shè)置無生物粘附性層。19.一種制造權(quán)利要求114的任一項所述的貼片的方法，所述方法包括形成無生物粘附性層；和在所述無生物粘附性層上設(shè)置生物粘附性層，其中，所述生物粘附性層包含多微泡分散體和生物粘附性聚合物，所述多微泡分散體包含藥用活性劑。20.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中，所述生物粘附性層通過向臨時表面或預先存在的層上印刷、膜浸漬、膜涂布、膜鑄塑、旋涂或噴灑所述生物粘附性聚合物而形成。21.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中，所述無生物粘附性層通過向臨時表面或預先存在的層上印刷、膜浸漬、膜涂布、膜鑄塑、旋涂或噴灑無生物粘附性聚合物而形成。全文摘要一種生物蝕解性貼片，所述貼片包含至少一個生物粘附性層和至少一個無生物粘附性層，其中，所述生物粘附性層包含至少一種多微泡分散體和至少一種生物粘附性聚合物，并且其中所述多微泡分散體包含至少一種藥用活性劑。文檔編號A61K9/70GK101730528SQ200880021840公開日2010年6月9日申請日期2008年6月26日優(yōu)先權(quán)日2007年6月26日發(fā)明者奈杰爾·克拉奇利,斯蒂恩·欣德特-派得森,斯蒂芬·列農(nóng)申請人:藥品配送方案有限公司