專利名稱：：培哚普利的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，并且涉及培哚普利(perindopril)的新型鹽，所述新型鹽的制備方法以及包含這些鹽的藥物組合物。培哚普利是一種ACE活性抑制劑。技術(shù)問(wèn)題人們需要培哚普利的新型鹽，該鹽能夠通過(guò)簡(jiǎn)單且工業(yè)上適用的方式進(jìn)行制備，以及可以用于提供具有適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品生物利用度和穩(wěn)定性的新藥物組合物的制備?，F(xiàn)有技術(shù)培哚普利的化學(xué)名稱為(2S，3aS，7aS)-l-((2S)-2-(((lS)-l-乙氧羰基)丁基)氨基-l-氧代丙基)八氫-lH-吲哚-2-羧酸，EP49658對(duì)其進(jìn)行了描述。其合成是多步驟的，包括通過(guò)柱色譜對(duì)異構(gòu)體的分離。EP308341披露了培哚普利叔丁胺鹽的工業(yè)化規(guī)模的改進(jìn)合成方法。該合成包括在三乙胺、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺與1-羥基苯并三唑的存在下，(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚_2_羧酸芐基酯的對(duì)_甲苯磺酸基鹽與N-((S)-1-乙氧羰基丁基)-L-丙氨酸之間的反應(yīng)。在所述反應(yīng)完成后得到培哚普利的苯甲基酯，隨后將其還原、凍干且在乙酸乙酯中與叔丁胺轉(zhuǎn)化成鹽。培哚普利叔丁胺鹽的多晶型已經(jīng)被公開(kāi)，EP1296947公開(kāi)了從乙酸乙酯制備的a晶型，EP1294689公開(kāi)了從二氯甲烷或乙酸乙酯制備的P晶型，EP1296948公開(kāi)了從氯仿制備的Y晶型。阿扎德(Azad)公司在專利申請(qǐng)WO2004/113293中，公開(kāi)了從含有0.9%至2.5%(v/v)水的叔-丁基甲基醚中通過(guò)結(jié)晶制備的新型的S及e晶型。Lupin在專利申請(qǐng)W02005/37788中也公開(kāi)了從不同溶劑中得到的結(jié)晶以及多晶型的特征。在GB2395195與W02004/46172中，悉普拉(Cipla)公司公開(kāi)了培哚普利叔丁胺一水化物。在凱杰(Diagen)公司的專利申請(qǐng)EP1647547中，公開(kāi)了通過(guò)凍干制備的水合物。JP2006-169169、JP2006-290825、SI21801、W02005/68425、W02007/17894、W02007/17893、W02007/20012、W02007/17087以及W02007/20009也公開(kāi)了多晶型的制備。W02006/97941以及W02007/17087公開(kāi)了培哚普利的胺鹽。W02005/94793、W02005/68490、W02006/101462、W02007/25695、W02007/58634、RU2280450以及RU2282443公開(kāi)了培哚普利的制劑。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新型鹽出人意料地穩(wěn)定并且適用于藥物制劑的制備。圖1是鹽酸培哚普利鈣鹽的X射線粉末衍射圖。圖2是鹽酸培哚普利鈣鹽的FT-IR光譜。圖3示出鹽酸培哚普利鈣鹽的微粒顯微圖。圖4是培哚普利環(huán)庚基胺鹽的X射線粉末衍射圖。圖5是培哚普利環(huán)庚基胺鹽的FT-IR光譜。圖6示出培哚普利環(huán)庚基胺鹽的微粒顯微圖。圖7是培哚普利環(huán)己基胺鹽的X射線粉末衍射圖。圖8是培哚普利環(huán)己基胺鹽的FT-IR光譜。圖9示出兩張不同粒徑的培哚普利環(huán)己基胺鹽的微粒顯微圖。圖10是培哚普利環(huán)戊基胺鹽的X射線粉末衍射圖。圖11是培哚普利環(huán)戊基胺鹽的FT-IR圖譜。圖12示出培哚普利環(huán)戊基胺鹽的微粒顯微圖。圖13是培哚普利仲丁基胺鹽的X射線粉末衍射圖。圖14是培哚普利仲丁基胺鹽的FT-IR光譜圖。圖15示出培哚普利仲丁基胺鹽的微粒顯微圖。圖16是培哚普利叔丁胺的多晶型Ml的X射線粉末衍射圖。圖17是培哚普利叔丁胺的多晶型M2的X射線粉末衍射圖。通過(guò)采用CuKa-輻射1.541874的飛利浦PW3040/60X'PertPRO衍射儀獲得X射線粉末衍射圖。通過(guò)Perkin-Elmer公司的SpectrumGX傅立葉變換紅外光譜儀，分辨率為4cm—^范圍在4000-400cm—\采用KBr壓片法來(lái)記錄FT-IR光譜圖。通過(guò)基于激光衍射的MalvernMastersizer儀器來(lái)確定粒徑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供培哚普利的新型鹽及其制備方法，以及含有所述新型鹽的藥物組合物。第一方面，本發(fā)明涉及培哚普利或其溶劑化物的鈣鹽。本發(fā)明的f丐鹽可以通過(guò)包括培哚普利(任選地，其為鹽或水合物的形式)與f丐鹽(諸如卣化物、碳酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽)，優(yōu)選地與氯化鈣在有機(jī)溶劑中反應(yīng)的方法來(lái)制備。通常，將所得的反應(yīng)混合物從3(TC加熱至該混合物的沸點(diǎn)，然后冷卻，分離產(chǎn)物。優(yōu)選地，將該混合物從25t:冷卻至-5°C，更優(yōu)選地，從25t:冷卻至(TC?？梢圆捎贸Ｒ?guī)冷卻措施來(lái)進(jìn)行冷卻，包括在攪拌或不攪拌下室溫放置?？梢允褂糜袡C(jī)溶劑，例如腈、酯、烴、鹵代烴、酮、醚或這些溶劑的混合物以及這些溶劑與水的混合物。優(yōu)選地，使用酯和腈，諸如乙酸乙酯和乙腈。本發(fā)明的鈣鹽也以與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸(諸如HC1、HBr、HI、馬來(lái)酸及富馬酸，優(yōu)選地為HC1)的酸加成鹽的形式存在。鹽酸培哚普利尤其優(yōu)選的鈣鹽也可以通過(guò)X射線粉末衍射圖(該圖譜實(shí)質(zhì)上如圖l所示)或FT-IR光譜圖(該圖譜實(shí)質(zhì)上如圖2所示)來(lái)表征。本發(fā)明的酸加成鹽可以通過(guò)培哚普利的鈣鹽在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)來(lái)制備。尤其優(yōu)選的溶劑為乙酸乙酯。本發(fā)明的另一個(gè)方面為如下結(jié)構(gòu)式所示的培哚普利的新型烷基胺鹽4其中R代表C5_C7環(huán)烷基或仲丁基。優(yōu)選地，所述基團(tuán)R為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或仲丁基。本發(fā)明的所述新型鹽可以溶劑化物、水合物或無(wú)水的形式來(lái)制備。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明培哚普利的烷基胺鹽能夠以穩(wěn)定的晶型來(lái)獲得，更特別地是，它們是以非常高的結(jié)晶度產(chǎn)生的。進(jìn)一步，所述新型鹽表現(xiàn)出意想不到的化學(xué)穩(wěn)定性，因此它們對(duì)于制備穩(wěn)定的藥用形式非常有用。而且，本發(fā)明所述的鹽可以用于培哚普利的純化。本發(fā)明的另一方面提供了培哚普利的新型環(huán)庚基胺鹽，其特征在于用X射線粉末衍射圖表征時(shí)，該圖譜在2/°約(4.0、9.0、14.1、15.2、16.8、18.1、21.0、24.1)±0.2處具有峰。其進(jìn)一步地用X射線粉末衍射圖表征且具有如表1所示的相對(duì)強(qiáng)度的峰。表1No.位置[20/°]d-距離[A]相對(duì)強(qiáng)度[%]14.022.121829.09.8146314.16.2841415.25.8147516.85.2741618.14.9057721.04.2357824.13.70100本發(fā)明的環(huán)庚基胺鹽進(jìn)一步地具有實(shí)質(zhì)上如圖4所示X射線粉末衍射圖或?qū)嵸|(zhì)上如圖5所示FT-IR光譜圖的特征。本發(fā)明的另一方面提供了培哚普利的新型環(huán)己基胺鹽，其特征在于用X射線粉末衍射圖表征時(shí)，該圖譜在2/°約(4.1、8.1、9.3、15.2、18.8、21.1、22.2、24.3)±0.2處具有峰。其進(jìn)一步地用X射線粉末衍射圖表征且具有如表2所示的相對(duì)強(qiáng)度的峰。趨<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明的環(huán)己基胺鹽進(jìn)一步地具有實(shí)質(zhì)上如圖7所示X射線粉末衍射圖或?qū)嵸|(zhì)上如圖8所示FT-IR光譜圖的特征。本發(fā)明的另一方面提供了培哚普利的新型環(huán)戊基胺鹽，其特征在于用X射線粉末衍射圖表征時(shí)，該圖譜在2/°約(8.1、9.2、16.9、19.1、19.8、21.3、22.8、24.4)±0.2處具有峰。其進(jìn)一步地用X射線粉末衍射圖表征且具有如表3所示的相對(duì)強(qiáng)度的峰。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明的環(huán)戊基胺鹽進(jìn)一步地具有實(shí)質(zhì)上如圖10所示X射線粉末衍射圖或?qū)嵸|(zhì)上如圖ll所示FT-IR光譜圖的特征。本發(fā)明的另一方面提供了培哚普利的新型仲丁基胺鹽，其特征在于用X射線粉末衍射圖表征時(shí)，該圖譜在2/°約(5.0、8.6、9.3、15.3、20.4、20.8、22.4、24.2、26.1)士0.2處具有峰。其進(jìn)一步地用X射線粉末衍射圖表征且具有如表4所示的相對(duì)強(qiáng)度的峰。No.位置[2G)/o]d-距離[A]相對(duì)強(qiáng)度15,017.50528.610.292339.39,47100415.35.8045520.44.3529620,84.2619722.43.9834824.23.6840926.13.4210本發(fā)明的培哚普利仲丁基胺鹽進(jìn)一步地具有實(shí)質(zhì)上如圖13所示X射線粉末衍射圖或?qū)嵸|(zhì)上如圖14所示FT-IR光譜圖的特征。本發(fā)明的另一個(gè)目的是制備本發(fā)明培哚普利胺鹽的方法，包括將適當(dāng)?shù)陌芳尤氲胶信噙崞绽挠袡C(jī)溶劑中、將所得到的反應(yīng)混合物加熱到3(TC至該反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間的溫度，冷卻反應(yīng)混合物，分離產(chǎn)物?？梢允褂糜袡C(jī)溶劑，例如腈、酯、烴、鹵代烴、酮、醚或這些溶劑的混合物以及這些溶劑與水的混合物。優(yōu)選地，使用酯和腈，諸如乙酸乙酯和乙腈。特別地，將混合物從25t:冷卻至_5°C，優(yōu)選地，從25t:冷卻至0°C。在冷卻至所需溫度后，特別地將該結(jié)晶化混合物在所需溫度下進(jìn)一步攪拌15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選地為1至12小時(shí)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將沉淀的產(chǎn)物分離并減壓干燥，優(yōu)選地為30mbar至100mbar并在低于50°C的溫度下，優(yōu)選地在3(TC至45°C的溫度下。通常干燥直至產(chǎn)物的重量恒定。對(duì)于無(wú)水產(chǎn)物而言，干燥后產(chǎn)物的水分含量小于1%，優(yōu)選地小于0.5%，對(duì)于水合物而言，小于5%，優(yōu)選地小于4%。本發(fā)明的另一方面提供了培哚普利叔丁胺的新型多晶型M1，其以X射線粉末衍射圖為特征，該圖譜在2/°約(4.2、16.6、21.1、21.6、25.4、27.2)±0.2處具有峰。其進(jìn)一步地用X射線粉末衍射圖表征且具有如表5所示的相對(duì)強(qiáng)度的峰。No.位置[2/o]d-距離[A]相對(duì)強(qiáng)度[%]14.221.0625216,65.33100321.14,2116421.64.119525.43.514627.23.2813所述培哚普利叔丁胺的新型多晶型M1進(jìn)一步地具有實(shí)質(zhì)上如圖16所示X射線粉末衍射圖的特征。將培哚普利叔丁胺的多晶型Ml通過(guò)在乙腈或乙酸乙酯中浸漬來(lái)制備。所述浸漬7優(yōu)選地進(jìn)行約10小時(shí)。本發(fā)明的另一方面提供了培哚普利叔丁胺的新型多晶型M2，其特征在于用X射線粉末衍射圖表征時(shí)，該圖譜在2/°約(4.2、16.6、20.8、25.0、29.3)±0.2處具有峰。其進(jìn)一步地用X射線粉末衍射圖表征且具有如表6所示的相對(duì)強(qiáng)度的峰。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>所述培哚普利叔丁胺的新型多晶型M2進(jìn)一步地具有實(shí)質(zhì)上如圖17所示X射線粉末衍射圖的特征。通過(guò)將晶型Ml在室溫的密封條件下長(zhǎng)期貯存，優(yōu)選地為約7個(gè)月來(lái)獲得多晶型M2。優(yōu)選地在密封玻璃容器中貯存。本發(fā)明制備的培哚普利鹽的粒徑為0.1-300iim，優(yōu)選地為5-150ym，最優(yōu)選地為20-100ym。所制備的粒徑取決于溶液的冷卻速率。如果需要更小的微粒，可以將其研磨或微粉化，任選地使用其他輔料。當(dāng)將培哚普利作為起始原料使用時(shí)，可以應(yīng)用任何已知的方法來(lái)獲得粗產(chǎn)物，例如，通過(guò)在專利申請(qǐng)WO05/113500和W02007/62865中所述的合成方法，或者應(yīng)用任何已知的多晶型以及培哚普利的溶劑化物或水合物和培哚普利的其他鹽來(lái)獲得粗產(chǎn)物。本發(fā)明培哚普利的新型鹽可用作有治療作用的活性物質(zhì)，其與藥用載體一起作為藥物制劑。該藥物制劑可用于治療心血管疾病，尤其用于治療高血壓和心功能不全。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，該藥物組合物含有本發(fā)明的培哚普利的新型胺鹽或培哚普利的鈣鹽以及它們與吲達(dá)帕胺(Ind即amide)或氨氯地平(amlodipine)或其鹽的組合。所述藥用輔料可以使用藥學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員普遍知曉的物質(zhì)。可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所知曉的方法來(lái)制備該藥物制劑，諸如直接壓片、干法制?；驖穹ㄖ屏?。可以根據(jù)諸如專利申請(qǐng)WO2005/094793、FR2771010和GB2394660的現(xiàn)有技術(shù)中所述的實(shí)施例來(lái)制備含有本發(fā)明的新型鹽的藥物制劑。本發(fā)明的藥物制劑含有至少一種輔料，其選自如下的組填充劑或載體、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、表面活性劑、甜味劑、香料等。填充劑可以選自(但不限于)不同形式的乳糖(無(wú)水的、一水化的、噴霧干燥的乳糖等)、微晶纖維素、粉狀纖維素、硅化微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、蔗糖、葡萄糖、果糖、葡聚糖結(jié)合劑、糊精-麥芽糖復(fù)合劑、其他糖(諸如甘露醇、拉克替醇、木糖醇、山梨醇)、乳酸鈣或組合填充劑。本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選地包含60-80%的乳糖一水合物和15-30%的微晶纖維素。本發(fā)明的藥物制劑還可以包含粘合劑，諸如聚乙烯吡咯酮、微晶纖維素、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或其他纖維素醚、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、膠質(zhì)、聚甲基丙烯酸酯或粘合劑混合物。另外，還可以存在崩解劑和/或表面崩解劑，諸如淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉)、改性淀粉(淀粉羥乙酸鈉)、改性纖維素(交聯(lián)甲羧纖維素，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮(交聚維酮)、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、安伯萊凈寺@、褐藻酸、海藻酸鈉、瓜爾膠、膠凝糖、黃色素8^1@或硅酸鈣。優(yōu)選地，輔料包括至少一種崩解劑或表面崩解劑，其選自交聯(lián)甲羧纖維素、交聚維酮、以及微晶纖維素。更優(yōu)選地，所述表面崩解劑交聚維酮以2_10%的量使用，且更為優(yōu)選的為4_9%。另外，輔料中也可以存在潤(rùn)滑劑，諸如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硫酸月桂酯鈉、氫化植物油、氫化蓖麻油、硬脂酰醇富馬酸鈉、滑石粉、聚乙二醇。優(yōu)選地，輔料包括至少一種潤(rùn)滑劑，其選自硬脂酸鎂、硬脂酰醇富馬酸鈉和滑石粉。對(duì)于本發(fā)明的組合物，也可以加入助流劑。它們選自由包括滑石粉和不同類型的硅石(諸如膠體或沉淀的硅石)等組成的組。所述輔料可以具有若干功能，例如，輔料可以是填充劑和另外的粘合劑、粘合劑和崩解劑等。為制備本發(fā)明的藥物組合物，可以使用任何適合的諸如直接壓片法、濕法(水或醇)或干法制粒等方法來(lái)進(jìn)行。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及能夠通過(guò)包括如下的方法獲得的藥物組合物將輔料的混合物與含有培哚普利或其鹽以及無(wú)機(jī)鈣鹽的溶液一起制粒。所述無(wú)機(jī)鈣鹽優(yōu)選氯化鈣。所述溶劑優(yōu)選水或水與醇的混合物。所述藥物組合物通常優(yōu)選地包裝在泡罩包裝中?？梢詫⑺鼋M合物密封在實(shí)質(zhì)上無(wú)氣體交換滲透的材料中，諸如具有所需低氧含量的氣壓的包裝。優(yōu)選地，所述實(shí)質(zhì)上無(wú)氣體交換滲透的包裝選自由A1/A1泡罩、A卜多氯-3-氟乙烯同聚物/PVC分層泡罩或瓶組成的組。通過(guò)如下實(shí)施例來(lái)非限制性地說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例培哚普利叔丁胺的制備實(shí)施例1培哚普利(2S，3aS，7aS)_1_((2S)_2_(((1R)_1_乙氧羰基)丁基)氨基_1_氧代丙基)八氫-1H-吲哚-2-羧酸的2-甲基丙烷-2-胺鹽或者培哚普利叔丁胺在20-25。C下，將三甲基氯硅烷(5.84mL)和三乙基胺(6.4mL)加入到(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚-2-羧酸(7.44g)的二氯甲烷(80mL)溶液中，并且在20-25。C下攪拌兩小時(shí)。兩小時(shí)后，加入三乙基胺(5.54mL)，將混懸液冷卻至-15t:，向其中傾入冷卻至-15t:的N-((S)-1-乙氧甲?；』?-L-丙氨酰氯鹽酸化物(N-((S)-l-carbetoxybutyl)-L-alanylchloridehydrochloride)(llg)的二氯甲烷(80mL)溶液，繼續(xù)在(TC至-5。C下攪拌兩小時(shí)。將該反應(yīng)溶液加熱至(TC，將沉淀的鹽酸三乙基胺濾出并用二氯甲烷(20mL)洗滌，將溶有NaOH(l.6g)的水(66mL)加入至濾液中，用20%NaOH溶液將pH值調(diào)節(jié)至4.2。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(40mL)洗滌水層兩次以上。將合并的二氯甲烷層蒸干，殘?jiān)芙庠谝宜岙惐?250mL)中，將未溶解的部分濾出，將叔丁胺(4.4mL)加入至濾液中。在該溶液的沸點(diǎn)溶解沉淀的結(jié)晶，將該澄清的溶液冷卻至10-2(TC并且繼續(xù)攪拌兩小時(shí)。兩小時(shí)后，將沉淀的結(jié)晶濾出，用乙酸異丙酯(30mL)洗滌并在35-4(TC的風(fēng)干器中干燥。得到純度在99%以上的a晶型的培哚普利叔丁胺15.3g;單個(gè)雜質(zhì)的含量不超過(guò)0.1%。實(shí)施例2培哚普利叔丁胺將三甲基氯硅烷(2.93mL;0.22M)和三乙基胺(3.07mL;0.022M)加入到(2S，3aS，7aS)-八氫-lH-吲哚-2-羧酸(1.86g;0.011M)的二氯甲烷(40mL)溶液中，并且在20_25°C下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。3小時(shí)后，向冷卻至-l(TC的混懸液中加入按照如下方式事先已經(jīng)準(zhǔn)備好的活化的N-((S)-l-乙氧甲酰基丁基)-(S)-丙氨酸的冷卻的溶液，該方式為將N-((S)-l-乙氧甲酰基丁基)-(S)-丙氨酸(2.17g;0.01M)和咪唑(2，73g;0.04M)的二氯甲烷(40mL)溶液冷卻至_10°C，并向其中加入亞硫酰氯(0.76mL;0.0115M)，在20-25t:下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。兩小時(shí)后將鹽酸咪唑?yàn)V出，并將濾液冷卻至-l(TC。在完成加入活性的N-((S)-1-乙氧甲?；』?_(S)-丙氨酸后，在-l(TC下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，然后在20-25t:下再攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)完成后，向其中加入水(25mL)，用20^NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至5-6，分離該層并用二氯甲烷(15mL)萃取該水層兩次以上。將合并的有機(jī)層揮發(fā)性組分蒸干，將油性殘?jiān)谝译?75mL)中混懸，將不溶解的部分濾出，并向?yàn)V液中加入叔丁胺(1.llmL;0.01M)。將混懸液加熱至溶液的沸點(diǎn)，將澄清的溶液冷卻至20-25t:，并將沉淀的結(jié)晶濾出。在40-45t:干燥后，得到2.69g的培哚普利叔丁胺。實(shí)施例3培哚普利叔丁胺將培哚普利叔丁胺(6.Og)溶解在乙酸乙酯(90mL)和水(1.2mL)的混合溶劑中，并向其中加入叔丁胺(0.lmL)。將該反應(yīng)混合物加熱回流。將該溶液冷卻至室溫并在室溫下浸漬過(guò)夜。將其冷卻至3t:并在該溫度下再浸漬2小時(shí)。將冷卻的沉淀物濾出，并在過(guò)濾器中充分粉碎。在4(TC下將充分粉碎的產(chǎn)物在真空干燥器中干燥過(guò)夜。得到5.48g(91%)的培哚普利叔丁胺(KF=0.82%)。("KF"指根據(jù)KarlFischer確定的水的含量)實(shí)施例4培哚普利叔丁胺將培哚普利叔丁胺(3.Og)溶解在乙酸異丙酯(45mL)和水(0.6mL)的混合溶劑中。將該反應(yīng)混合物加熱回流。將溶液冷卻至室溫并在室溫下浸漬過(guò)夜。將其冷卻至-l(TC并在該溫度下再浸漬4小時(shí)。將冷卻的沉淀物濾出，并在過(guò)濾器中充分粉碎。在4(TC下將濾出的產(chǎn)物在真空干燥器中干燥過(guò)夜。得到2.81g(93X)的培哚普利叔丁胺(KF=0.85%)。培哚普利的制備實(shí)施例5由培哚普利叔丁胺制備培哚普利將培哚普利叔丁胺(151.2g)混懸在乙醇(1500mL)中，在20-25°C下滴加H2S04(11.2mL)并且繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。將沉淀物濾出并將濾液蒸干。向油性殘?jiān)尤攵燃淄?625mL)和水(625mL)，并用10%NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至4.2。分離有機(jī)層，并用二氯甲烷(500mL)再次萃取水層。將合并的有機(jī)層蒸干，得到125.3g培哚普利的泡沫狀殘?jiān)?。?shí)施例6用培哚普利叔丁胺與CaCl2制備培哚普利將培哚普利叔丁胺(5.5g)混懸在乙酸乙酯(82mL)中，向其中加入六水氯化鈣(1.375g)，并將混懸液加熱至該混懸液的沸點(diǎn)。將混懸液冷卻至20-25t:并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將沉淀物濾出，向?yàn)V液中加入水(40mL)，調(diào)節(jié)pH值至5，分離層并用乙酸乙酯(40mL)再次萃取水層。將合并的乙酸乙酯層蒸干，得到3.27g培哚普利的泡沫狀殘?jiān)?。培哚普利胺鹽的制備實(shí)施例7培哚普利環(huán)己基胺鹽的制備將根據(jù)上述方法(根據(jù)實(shí)施例1或2的合成，其中，提取后合并二氯甲烷層并蒸干)得到的培哚普利(88.34g)在乙腈(1700mL)中溶解，向其中加入環(huán)己胺(29mL)并將該混懸液加熱至溶液的沸點(diǎn)。將澄清的溶液冷卻至20-25t:，再繼續(xù)攪拌兩小時(shí)，將沉淀的結(jié)晶濾出，用200mL的乙腈洗滌2次，并在4(TC下的真空干燥器中干燥。得到93g培哚普利環(huán)己基胺鹽，用HPLC測(cè)定其純度為99.8%。實(shí)施例8培哚普利(±)仲丁基胺鹽的制備將根據(jù)上述方法(根據(jù)實(shí)施例l或2的合成，其中，提取后合并二氯甲烷層并蒸干)得到的培哚普利(41.6g)在乙腈(627mL)中溶解，向其中加入(±)仲丁基胺鹽(11.48mL)并將該混懸液加熱至溶液的沸點(diǎn)。將澄清的溶液冷卻至20-25t:，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將混懸液冷卻至10-15t:，將沉淀的結(jié)晶濾出，用lOOmL冷卻的乙腈洗滌并干燥。得到43g培哚普利(±)仲丁基胺鹽，用HPLC測(cè)定其純度為99.9X。實(shí)施例9培哚普利環(huán)戊基胺鹽的制備將根據(jù)上述方法得到的培哚普利(41.6g)在乙腈(627mL)中溶解，向其中加入環(huán)戊胺(11.2mL)，并將該混懸液加熱至溶液的沸點(diǎn)。將澄清的溶液冷卻至20-25t:，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將混懸液冷卻至10-15t:，將沉淀的結(jié)晶濾出，用100mL冷卻的乙腈洗滌。再將它們混懸于乙腈(310mL)中，將沉淀濾出并干燥。得到20g培哚普利環(huán)戊基胺鹽，用HPLC測(cè)定其純度為99.9%。實(shí)施例10培哚普利環(huán)庚基胺鹽的制備將根據(jù)上述方法得到的培哚普利(41.6g)在乙腈(627mL)中溶解，向其中加入環(huán)庚胺(14.47mL)，并將該混懸液加熱至溶液的沸點(diǎn)。將澄清的溶液冷卻至20-25t:，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將混懸液冷卻至10-15t:，將沉淀的結(jié)晶濾出，用lOOmL冷卻的乙腈洗滌并干燥。得到49.7g培哚普利環(huán)庚基胺鹽，用HPLC測(cè)定其純度為99.9%。培哚普利鈣鹽的制備實(shí)施例11鹽酸培哚普利鈣鹽的制備將培哚普利叔丁胺(110g)混懸在乙酸乙酯(1650mL)中，向其中加入六水氯化鈣(27.5g)，并將該混懸液加熱至混懸液的沸點(diǎn)。將混懸液冷卻至20-25t:，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。濾出沉淀，蒸干濾液，將油狀殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴?1500mL)中，并將氯化氫(10.2g)置入該溶液中。在20-25t:下攪拌兩小時(shí)后，將沉淀濾出，用乙酸乙酯(lOOmL)洗滌并真空干燥。得到96.5g鹽酸培哚普利鈣鹽，用HPLC測(cè)定其純度為99.4%。實(shí)施例12培哚普利鈣鹽的制備將培哚普利叔丁胺(5.5g)混懸在乙酸乙酯(82mL)中，向其中加入六水氯化鈣(1.375g)，并將該混懸液加熱至混懸液的沸點(diǎn)。將混懸液冷卻至20-25°C，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。濾出沉淀，蒸干濾液。得到4.9g的玻璃狀培哚普利鈣鹽。培哚普利叔丁胺多晶型Ml的制備實(shí)施例13將培哚普利叔丁胺(10g)在乙腈(lOOmL)中浸漬10小時(shí)，然后將產(chǎn)物濾出。實(shí)施例14將培哚普利叔丁胺(10g)在乙酸乙酯(lOOmL)中浸漬10小時(shí)，然后將產(chǎn)物濾出。培哚普利叔丁胺多晶型M2的制備實(shí)施例15將多晶型Ml在室溫的密閉條件下貯存7個(gè)月。以下為本發(fā)明培哚普利新型鹽的制劑的實(shí)施例。培哚普利叔丁胺的制劑FlF2量(mg/片)量(mg/片)培哚普利叔丁胺4.00*4.00*微晶纖維素22.5022.50乳糖一水合物63.2663.78交聚維酮8.008.00碳酸氫鈉1.52六水氯化鈣1.00無(wú)水膠體硅0.270.27硬脂酸鎂0.450.45片重100.00100.0012*相當(dāng)于3.34mg的培哚普利實(shí)施例Fl:通過(guò)濕法制粒來(lái)制備該制劑。將微晶纖維素、乳糖和交聚維酮的混合物與摩爾比為l:2的培哚普利叔丁胺和碳酸氫鈉的水或乙醇-水溶液一起制粒。實(shí)施例F2:通過(guò)濕法制粒來(lái)制備該制劑。將微晶纖維素、乳糖和交聚維酮的混合物與摩爾比為2:1的培哚普利叔丁胺和氯化鈣的水或乙醇-水溶液一起制粒。該制粒液體通過(guò)如下的方式來(lái)制備將培哚普利叔丁胺與氯化鈣以2:l的摩爾比加入到水或乙醇-水溶液中，攪拌直到出現(xiàn)澄清的溶液。F2a量(mg/片)培哚普利叔丁胺8.00*微晶纖維素(AvicelPH112)45.00乳糖一水合物127.16交聚維酮16.00六水氯化鈣2.40無(wú)水膠體硅0.54硬脂酸鎂0.90片重200.00*相當(dāng)于6.68mg的培哚普利實(shí)施例F2a:通過(guò)濕法制粒來(lái)制備該制劑。將乳糖和交聚維酮的混合物與培哚普利叔丁胺和氯化鈣的水溶液一起制粒。該制粒液體以如下的方式來(lái)制備將培哚普利叔丁胺與氯化鈣加入到水中，攪拌直到出現(xiàn)澄清的溶液。將制備好的顆粒與微晶纖維素和膠體硅混合。向該混合物中加入硬脂酸鎂并最后混合。隨后用壓片機(jī)完成壓片。臓剖朵#雑丐雄綱F3F4量(mg/片)量(mg/片)鹽酸培哚普利鈣鹽3.84*3.84*微晶纖維素22.5022.5013<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*相當(dāng)于3.34mg的培哚普利實(shí)施例F3:用濕法制粒來(lái)制備該制劑。將微晶纖維素、乳糖和交聚維酮的混合物與摩爾比為l:4的鹽酸培哚普利鈣鹽和碳酸氫鈉的水或乙醇-水溶液一起制粒。實(shí)施例F4:用直接壓片法來(lái)制備該制劑。將鹽酸培哚普利鈣鹽、微晶纖維素、乳糖、碳酸氫鈉、膠體硅和硬脂酸鎂混勻。土剖朵#雑丐雄綱<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*相當(dāng)于3.34mg的培哚普利實(shí)施例F5:用直接壓片法來(lái)制備該制劑。將鹽酸培哚普利鈣鹽、微晶纖維素、乳糖一水合物、無(wú)水膠體硅和硬脂酸鎂混勻。培哚普利環(huán)B某胺鹽的制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*相當(dāng)于3.34mg的培哚普利；同樣，相當(dāng)于3.34g培哚普利的本發(fā)明的任何鹽都可用作培哚普利的胺鹽。實(shí)施例F6:用直接壓片法來(lái)制備該制劑。將培哚普利環(huán)己基胺鹽、等摩爾量的碳酸氫鈉、微晶纖維素、乳糖、滑石粉和硬脂酸鎂混勻。培哚普利叔丁胺和吲達(dá)帕胺的制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*分別相當(dāng)于1.67mg的培哚普利或3.34mg的培哚普利實(shí)施例F7和F8:用濕法制粒來(lái)制備該制劑。將吲達(dá)帕胺、乳糖和交聚維酮的混合物與培哚普利叔丁胺和氯化鈣的水溶液一起制粒。該制粒液體以如下的方式來(lái)制備將培哚普利叔丁胺與氯化鈣加入到水中，攪拌直到出現(xiàn)澄清的溶液。將制備好的顆粒與微晶纖維素和膠體硅混合。向該混合物中加入硬脂酸鎂并最后混合。隨后用壓片機(jī)完成壓片。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*分別相當(dāng)于1.67mg的培哚普利或3.34mg的培哚普利實(shí)施例F7a和F8a:用濕法制粒來(lái)制備該制劑。將乳糖和交聚維酮的混合物與培哚普利叔丁胺和氯化鈣的水溶液一起制粒。該制粒液體以如下的方式來(lái)制備將培哚普利叔丁胺與氯化鈣加入到水中，攪拌直到出現(xiàn)澄清的溶液。將制備好的顆粒與吲達(dá)帕胺、微晶纖維素和膠體硅混合均勻。向該混合物中加入硬脂酸鎂并最后混合。隨后用壓片機(jī)完成壓片。培哚普利叔丁胺和阿羅地平磺酸鹽的制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>F9阿羅地平磺酸鹽6.94"碳酸氫鈉0.50微晶纖維素(AvicelPH112)22.50乳糖一水合物56.14交聚維酮8.00六水氯化鈣1.20無(wú)水膠體硅0.27硬脂酸鎂0.45片重100.00*相當(dāng)于3.34mg的培哚普利"相當(dāng)于5mg的氨氯地平實(shí)施例F9:用濕法制粒來(lái)制備該制劑。將乳糖和交聚維酮的混合物與培哚普利叔丁胺和氯化鈣的水溶液一起制粒。該制粒液體以如下的方式來(lái)制備將培哚普利叔丁胺與氯化鈣加入到水中，攪拌直到出現(xiàn)澄清的溶液。將制備好的顆粒與阿羅地平磺酸鹽、微晶纖維素、碳酸氫鈉和無(wú)水膠體硅均勻。向該混合物中加入硬脂酸鎂并最后混合。用壓片機(jī)完成混合物的壓片。本領(lǐng)域的技術(shù)人員也可使用無(wú)水磷酸氫f丐(DiCafosA)或其他任何基本的穩(wěn)定劑來(lái)代替碳酸氫鈉以便調(diào)節(jié)該片劑的pH值。通過(guò)調(diào)節(jié)乳糖一水合物的量來(lái)校正片重，也可獲得培哚普利叔丁胺/氨氯地平的其他規(guī)格4mg/10mg、8mg/5mg和8mg/10mg。F10量(mg/片)培哚普利叔丁胺4.00*阿羅地平磺酸鹽6.94林微晶纖維素22.50乳糖一水合物65.34<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>**相當(dāng)于5mg的氨氯地平實(shí)施例F10:用直接壓片法來(lái)制備該制劑。將培哚普利叔丁胺、阿羅地平磺酸鹽、碳酸氫鈉、微晶纖維素、無(wú)水乳糖和無(wú)水膠體硅均勻地混合。加入硬脂酸鎂并最后混合。將得到的壓片混合物壓制成片。本領(lǐng)域的技術(shù)人員也可使用無(wú)水磷酸氫鈣(DiCafosA)來(lái)代替碳酸氫鈉以便調(diào)節(jié)該片劑的PH值。通過(guò)調(diào)節(jié)乳糖一水合物的量來(lái)校正片重，也可獲得培哚普利叔丁胺/氨氯地平的其他規(guī)格4mg/10mg、8mg/5mg禾口8mg/10mg。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*相當(dāng)于3.34mg的培哚普利"相當(dāng)于5mg的氨氯地平實(shí)施例Fll:用直接壓片法來(lái)制備該制劑。將培哚普利叔丁胺、阿羅地平磺酸鹽、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、無(wú)水膠體硅均勻地混合。最后加入硬脂酸鎂并混合。將得到的壓片混合物壓制成片。通過(guò)調(diào)節(jié)乳糖一水合物的量來(lái)校正片重，也可獲得培哚普利叔丁胺/氨氯地平的其他規(guī)格4mg/10mg、8mg/5mg和8mg/10mg。權(quán)利要求培哚普利或其溶劑化物的鈣鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鈣鹽，其為與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽的形式。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鈣鹽，其中所述有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸選自HCl、HBr、HI、馬來(lái)酸和富馬酸。4.鹽酸培哚普利的鈣鹽。5.通過(guò)如下結(jié)構(gòu)式表示的培哚普利的烷基胺鹽其中R代表C5-C7環(huán)烷基或仲丁基，或其溶劑化物。6.培哚普利的環(huán)戊基胺鹽，其特征在于，X射線粉末衍射圖在20/。約8.1、9.2、16.9、19.1、19.8、21.3、22.8、24.4±0.2處具有峰。7.培哚普利的環(huán)己基胺鹽，其特征在于，X射線粉末衍射圖在20/。約4.1、8.1、9.3、15.2、18.8、21.1、22.2、24.3±0.2處具有峰。8.培哚普利的環(huán)庚基胺鹽，其特征在于，X射線粉末衍射圖在20/。約4.0、9.0U4.1、15.2、16.8、18.1、21.0、24.1±0.2處具有峰。9.培哚普利的仲丁基胺鹽，其特征在于，X射線粉末衍射圖在20/。約5.0、8.6、9.3、15.3、20.4、20.8、22.4、24.2、26.1±0.2處具有峰。10.培哚普利叔丁胺的多晶型M1，其特征在于，X射線粉末衍射圖在20/。約4.2、16.6、21.1、21.6、25.4、27.2±0.2處具有峰。11.培哚普利叔丁胺的多晶型M2，其特征在于，X射線粉末衍射圖在20/。約4.2、16.6、20.8、25.0、29.3±0.2處具有峰。12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的鹽、其溶劑化物或多晶型物，其用作藥物制劑，尤其用于心血管疾病的治療。13.包含權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的鹽、其溶劑化物或多晶型物的藥物組合物。14.通過(guò)包括將輔料的混合物與溶液制粒的方法獲得的藥物組合物，其中所述溶液包含培哚普利或其鹽以及無(wú)機(jī)鈣鹽，尤其為氯化鈣。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述溶液包括作為溶劑的水或水和乙醇的混合物。全文摘要本發(fā)明涉及培哚普利的新型鹽，尤其涉及培哚普利的新型鈣鹽和新型胺鹽及其制備方法，以及含有所述新型鹽的藥物制劑。文檔編號(hào)A61P9/00GK101754953SQ200880022459公開(kāi)日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年6月27日優(yōu)先權(quán)日2007年6月27日發(fā)明者烏爾斯卡·高吉克,羅克·祖派特,謝爾蓋·波姆貝克,邁爾周·姆斯拉維克,馬修·斯姆爾科利申請(qǐng)人:克卡制藥新梅斯托股份公司