專利名稱：可吸入藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可吸入藥物，特別是涉及新的固態(tài)形式的噻托溴銨。

背景技術(shù)：
噻托溴銨的系統(tǒng)名為(la ，213 ，413 ，7P)-7-[(羥基雙-2-噻吩基乙?；?氧
基]-9， 9- 二甲基-3-氧雜-9-氮鎗三環(huán)[3. 3. 1. 02'4]壬烷，結(jié)構(gòu)式如下 噻托溴銨本身是已知的，并且更詳細地描述在EP 0 418 716中。
噻托溴銨是已知的毒蕈堿性受體拮抗劑，并且在局部施用時主要作用于位于氣道 中的M3毒蕈堿性受體，以引起平滑肌松弛，由此產(chǎn)生支氣管擴張作用。因此，噻托溴銨適合 于治療慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。 已經(jīng)進行了一些嘗試來配制穩(wěn)定的容易操縱的固態(tài)形式的噻托溴銨來用作可吸 入藥物，取得了不同程度的成功。EP 1 468 998公開了結(jié)晶的噻托溴銨一水合物。EP 1 401 445和EP 1 682 542公開了結(jié)晶噻托溴銨的無水形式。EP 1 487 832公開了結(jié)晶的噻托溴 銨微粉化物(micronisate) 。 US 2005/0676760公開了選自以下的噻托溴銨的結(jié)晶形態(tài)無 水物、甲醇溶劑合物、THF溶劑合物、1，4- 二氧雜環(huán)己烷溶劑合物、二甲基甲酰胺溶劑合物、 混合的二氯甲烷/甲基乙基酮溶劑合物、和1-丁醇溶劑合物。類似地，US 2005/0676807 公開了選自以下的噻托溴銨的結(jié)晶形態(tài)無水物、l，4-二氧雜環(huán)己烷溶劑合物、乙醇溶劑 合物、甲醇溶劑合物、苯甲醚溶劑合物、正丁醇溶劑合物、N， N-二甲基乙酰胺溶劑合物、N， N- 二甲基甲酰胺溶劑合物、異丙醇溶劑合物、1，2-丙二醇溶劑合物、吡啶溶劑合物、叔丁醇 溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物和四氫吡喃溶劑合物。 然而，本領(lǐng)域中仍需要既穩(wěn)定(特別是對水穩(wěn)定)又容易操縱的固態(tài)形式。 因此，本發(fā)明提供包括噻托溴銨與藥學可接受的玻璃轉(zhuǎn)變溫度最低為-5(TC的共 固體(co-solid)的緊密混合物的固體無定形粒子。 因此，本發(fā)明提供噻托溴銨的新的固態(tài)形式。所述粒子是噻托溴銨與由玻璃轉(zhuǎn)變 溫度限定的共固體的緊密混合物，所述共固體例如糖、糖衍生物或其組合物。也就是說，基
發(fā)明內(nèi)容本上所有的單個粒子都是由噻托溴銨和所述共固體二者構(gòu)成的。優(yōu)選地，所述粒子基本上
由噻托溴銨和所述共固體組成。這里所述的基本上所有的粒子是因為從純粹的統(tǒng)計學觀點
看，有可能少量的粒子僅包含共固體(如果這種粒子在沒有噻托溴銨的存在下固化)。 本發(fā)明的噻托溴銨粒子是無定形固體，S卩，玻璃狀物。也就是說，所述粒子是其中
分子的位置不是長程有序的固體。所述無定形固體如下獲得，將固體的組分的水溶液迅速
冷卻，以便在分子可以結(jié)晶為更加熱力學有利的結(jié)晶狀態(tài)之前形成固體。 本發(fā)明的固體粒子是穩(wěn)定的并且即使在高濕度條件下也傾向于不吸水。這對于可
吸入藥物來說是重要的性質(zhì)，特別是在被配制為干粉時。另外，所述共固體為活性成分提供
額外的容積。噻托溴銨是高度有效的，并且典型地以基于噻托溴銨的量為18yg的劑量使
用。這種小量的活性成分可能難以操縱并且可能妨礙精確計量。然而，摻入共固體允許活
性成分更容易操縱和更精確計量。 在粒子中使用的共固體必須是藥學可接受的，所述藥學可接受的具有本領(lǐng)域中的 標準含義，即可以被并入到藥物中。也就是說，所述共固體是無毒的、生物可降解的和生物 相容的。其理想地是物理化學穩(wěn)定的和不吸濕的。
所述共固體還必須具有最低為-S(TC，更優(yōu)選最低為-251:，最優(yōu)選最低為ot:的
玻璃轉(zhuǎn)變溫度。玻璃轉(zhuǎn)變溫度的這個下限確保了無定形狀態(tài)(玻璃狀物)環(huán)境溫度(即，
20°C )是穩(wěn)定的，并且優(yōu)選在藥物儲存過程中可能經(jīng)歷的高溫，例如5(TC或更高，甚至是
75t:或更高是穩(wěn)定的。"穩(wěn)定的"是指所述非晶形狀態(tài)不結(jié)晶或以其它方式降解。玻璃轉(zhuǎn)變
溫度的上限不那么重要，并且其僅由冷凍干燥工藝的實踐和可用的共固體所限制。 優(yōu)選所述共固體是水溶性的，更優(yōu)選在2(TC具有最低為20mg/100mL，更優(yōu)選在 20。C最低為50mg/100mL，且最優(yōu)選為80mg/100mL的水溶性。 在本發(fā)明的粒子中使用的共固體典型地是糖或糖衍生物、或其組合物。所述衍生 物可以是糖多元醇或氨基糖。糖、糖醇和氨基糖是本領(lǐng)域中公知的，并且本發(fā)明不限于任何 具體的糖、糖醇或氨基糖?？梢允褂媚軌蛟卩缤袖邃@的存在下形成無定形固體的任何糖、糖 醇或氨基糖。優(yōu)選地，所述糖是單糖或二糖，或者，所述衍生物是基于單糖或二糖的。所述 糖醇是其中糖中的至少一個羰基(醛或酮)已經(jīng)被還原為醇(伯醇或仲醇)的糖。糖多元 醇在本領(lǐng)域中有時簡稱為糖醇。氨基糖是其中至少一個羥基被氨基代替的糖。用于本發(fā)明
的糖的具體實例是右旋糖、果糖、葡萄糖、乳糖、甘露糖、蔗糖和海藻糖。特別優(yōu)選的糖是葡 萄糖、乳糖、甘露糖、蔗糖和海藻糖。用于本發(fā)明的糖醇的具體實例是甘露糖醇、麥芽糖醇、 山梨糖醇和木糖醇。特別優(yōu)選的糖醇是甘露糖醇。特別優(yōu)選的氨基糖醇是氨基葡萄糖。
適合的共固體的其它實例包括PEG、 HMPC和PLG。 本發(fā)明的固體無定形粒子可以通過將噻托溴銨和糖和/或糖衍生物的水溶液凍 干(冷凍干燥)來制備。因此，本發(fā)明提供制備噻托溴銨的固體無定形粒子的方法，包括將 噻托溴銨與糖和/或糖醇的水溶液凍干。優(yōu)選地，所述水溶液是如下制備的形成糖和/或 糖衍生物的水溶液，將噻托溴銨溶解于其中，并且可選地調(diào)節(jié)pH到4-6。所述方法可以另外 包括將粒子微粉化。 可以通過將各組分溶解在水中或溶解于水和與水互溶的藥學可接受的共溶劑的 混合物中而簡單地制備所述水溶液。適合的共溶劑是醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、 正丁醇、叔丁醇、異丁醇或其組合物。在優(yōu)選實施方案中，所述共固體，例如糖和/或糖衍生物被加入到水溶劑中并可選地加熱所述溶液以使所述共固體溶解。在溶解之后，使所述水 溶液冷卻，以提供超飽和溶液(hyper-saturated solution)。然后向其中添加噻托溴銨。 可以對混合物進行加熱和/或聲處理，以使噻托溴銨溶解。如果需要，可以將得到的溶液過 濾，并且可以調(diào)節(jié)pH。優(yōu)選的pH為4-6。 然后使用本領(lǐng)域中的標準技術(shù)將溶液凍干。在冷凍干燥工藝中典型地分三個階 段，即，凍結(jié)、初次干燥、和二次干燥。 凍結(jié)步驟可以在殼冷凍器中進行，將水溶液置于冷凍干燥燒瓶中并使燒瓶在通過 例如機械致冷、干冰、甲醇或液氮冷卻的浴槽中旋轉(zhuǎn)。作為選擇，可以使用冷凍干燥機進行 凍結(jié)步驟。在冷凍干燥機中，將水溶液的微滴噴霧到制冷劑例如液氮中。優(yōu)選冷凍干燥機 用于材料的工業(yè)制備。 在初次干燥步驟過程中，將壓力降低，并且為材料提供足夠的熱以使水溶液升華。 如果需要，可以使用二次干燥步驟以使在凍結(jié)步驟中被吸附的溶劑分子升華。
本發(fā)明的固體無定形粒子的平均粒徑優(yōu)選為l-10微米，更優(yōu)選為l-5微米。本文 中公開的粒子的粒徑是空氣動力學粒徑。關(guān)于測量粒徑的進一步細節(jié)，參見J. P. Mitchell and M. W. Nagel，"Particlesize analysis of aerosols from medicinal inhalers",KONA No. 22(2004)32。適當?shù)牧娇梢酝ㄟ^本文中上述的凍干方法來提供，盡管可以進行進一步 的微粉化處理，通過在磨(例如空氣噴射、球磨或振動器磨)中研磨、通過過篩、通過結(jié)晶 化、通過噴霧干燥或通過進一步的凍干來進行。 本發(fā)明另外提供可通過上述方法獲得的固體無定形粒子。如此形成的粒子的特征 在于噻托溴銨和共固體(例如糖和/或糖衍生物)的緊密混合。 粒子中的噻托溴銨與糖和/或糖醇的重量比為i : i-i : iooo，優(yōu)選為i : io到 i : 500(作為散裝材料的一種性質(zhì)來測量)。 本發(fā)明還提供可吸入藥物，包括本文中所述的粒子和一種或多種藥學可接受的賦
形劑。所述藥學可接受的賦形劑包括載體，包括稀釋劑、拋射劑、表面活性劑和調(diào)味劑(參
見Remington' s PharmaceuticalSciences， 18th Ed. ， Ge皿aro， Mack Publishing Co.， Easton， PA1990禾口 Remington :The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott， Williams & Wilkins，1995)。所述藥物組合物可以是用于干粉吸入器的干燥粉末，其中所 述一種或多種藥學可接受的賦形劑包括惰性載體；或者是用于加壓計量吸入器的氣霧劑， 其中所述一種或多種藥學可接受的賦形劑包括推進劑。 用于制備可吸入干粉的顆粒載體的實例包括乳糖、葡萄糖、或淀粉羥基乙酸鈉， 優(yōu)選乳糖，最優(yōu)選a乳糖一水合物。 一般說來，載體的粒徑應該使得其可以被夾帶在 氣流中而不沉積在肺的關(guān)鍵目標位置。因此，優(yōu)選載體的平均粒徑為40微米或更大， 更優(yōu)選載體粒子的VMD為50-250微米。所述粒徑可以使用激光散射(Sympatec GmbH， Claasthal-Zellerfeld， Germany)來測定。 所述干粉組合物可以經(jīng)過計量并填充到膠囊中，例如明膠或羥丙基甲基纖維素膠 囊，使得膠囊包含單位劑量的活性成分。在干粉處于包含單位劑量活性成分的膠囊中時，組 合物的總量取決于膠囊的尺寸和使用所述膠囊的吸入裝置的特征。然而，每個膠囊填充的 干粉總重量的典型實例為l-25mg。作為選擇，可以將本發(fā)明的干粉組合物填充到多劑量干 粉吸入器(MDPI)的容器中，所述多劑量干粉吸入器例如在WO 92/10229中公開的類型。這
5種吸入器包括底盤、劑量室、噴嘴和藥物。 本發(fā)明的粒子還可以配制為氣霧劑。用于制備氣霧劑的氣體推進劑的實例包括 HFA134a、HFA227或其混合物。關(guān)于氣霧劑的進一步的細節(jié)，參見EP 0 372 777、 EP 0 616 525和W0 98/05302。這個類型的加壓計量吸入器典型地包括底盤、噴嘴和包括藥物的藥 筒，如上述文獻中所述的。 下面通過以下實施例描述本發(fā)明，所述實施例意在為非限制性的。
具體實施方式

實施例1 將乳糖添加到水中并將溶液加熱以使乳糖溶解。在溶解之后，使所述水溶液冷卻， 以提供超飽和溶液。添加噻托溴銨，使得乳糖與噻托溴銨的比例為100重量份乳糖比1重 量份噻托溴銨。對混合物進行聲處理，以使噻托溴銨溶解。然后使得到的溶液過濾通過濾 紙并調(diào)節(jié)pH到5。 然后將溶液轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中并將燒瓶浸在液氮中。使燒瓶渦旋，使得燒瓶的內(nèi) 壁涂覆有固體材料的薄層。然后將燒瓶置于_201:的真空下24小時，以產(chǎn)生松散的粒子。 收集粒子并微粉化，使得它們適合于吸入。
實施例2 如實施例1中所述形成噻托溴銨和乳糖的水溶液。將溶液置于冷凍干燥儀中，所 述冷凍干燥儀將小的液滴(約10i!m)噴霧到液氮中。收集粒子并且置于真空冷凍器中24 小時。得到的粒子適合于吸入并且其不需要微粉化。然而，如果需要，可以將粒子微粉化。
實施例3 使用在例如W0 2004/017942中所述的技術(shù)，通過將實施例1或2中形成的粒子與 粗糙的乳糖合并來形成可吸入藥物。
權(quán)利要求
固體無定形粒子，包括噻托溴銨與藥學可接受的玻璃轉(zhuǎn)變溫度最低為-50℃的共固體的緊密混合物。
2. 權(quán)利要求1的粒子，其中所述共固體在2(TC的水溶性最低為20mg/100mL。
3. 權(quán)利要求1或2的粒子，其中所述共固體是糖和/或糖衍生物。
4. 權(quán)利要求3的粒子，其中所述糖衍生物是糖多元醇或氨基糖。
5. 權(quán)利要求3或4的粒子，其中所述糖和/或糖衍生物是單糖或二糖。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項的粒子，其中所述共固體選自右旋糖、果糖、氨基葡萄糖、葡 萄糖、乳糖、甘露糖醇、麥芽糖醇、甘露糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、木糖醇及其組合物。
7. 權(quán)利要求6的粒子，其中所述共固體選自葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、甘露糖、蔗糖、海 藻糖及其組合物。
8. 前述權(quán)利要求中任一項的粒子，其中粒徑為1-10微米。
9. 前述權(quán)利要求中任 一 項的粒子，其中噻托溴銨與共固體的重量比為i:i-i: iooo。
10. 權(quán)利要求9的粒子，其中噻托溴銨與共固體的重量比為i : io-i : 500。
11. 制備噻托溴銨的固體無定形粒子的方法，包括將噻托溴銨以及玻璃轉(zhuǎn)變溫度最低 為-5(rc的藥學可接受的共固體的水溶液凍干。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述共固體在2(TC的水溶性最低為20mg/100mL。
13. 權(quán)利要求11或12的方法，其中所述共固體是糖和/或糖衍生物。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中所述糖衍生物是糖多元醇或氨基糖。
15. 權(quán)利要求13或14的方法，其中所述糖和/或糖衍生物是單糖或二糖。
16. 權(quán)利要求11-15中任一項的方法，其中所述共固體選自右旋糖、果糖、氨基葡萄糖、 葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、麥芽糖醇、甘露糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、木糖醇及其組合物。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述共固體選自葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、甘露糖、蔗糖、 海藻糖及其組合物。
18. 權(quán)利要求11-17中任一項的方法，另外包括將所述粒子微粉化。
19. 權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中形成的粒子具有l(wèi)-10微米的粒徑。
20. 可通過權(quán)利要求11-19中任一項的方法得到的粒子。
21. 可吸入藥物，包括權(quán)利要求1-10或20中任一項的粒子和一種或多種藥學可接受的 賦形劑。
22. 權(quán)利要求21的可吸入藥物，其中所述藥物是干燥粉末，且所述一種或多種藥學可 接受的賦形劑包括惰性載體。
23. 權(quán)利要求22的可吸入藥物，其中惰性載體選自乳糖、葡萄糖、淀粉羥基乙酸鈉或其 混合物。
24. 權(quán)利要求21的可吸入藥物，其中所述藥物是氣霧劑，且所述一種或多種藥學可接 受的賦形劑包括推進劑。
25. —種膠囊，包含權(quán)利要求21-23中任一項的可吸入藥物。
26. 干粉吸入器，包括底盤、劑量室、噴嘴和權(quán)利要求21-23中任一項的藥物或權(quán)利要 求25的膠囊。
27. 加壓計量吸入器，包括底盤、噴嘴和藥筒，所述藥筒包括權(quán)利要求24的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及可吸入藥物，特別是涉及噻托溴銨的固體形式，即，包括噻托溴銨與藥學可接受的共固體的緊密混合物的固體無定形粒子，其中所述藥學可接受的共固體的玻璃轉(zhuǎn)變溫度最低為-50℃，例如為糖和/或糖衍生物。
文檔編號A61K9/19GK101754749SQ200880023636
公開日2010年6月23日 申請日期2008年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月9日
發(fā)明者曾憲明 申請人:諾頓·希爾思凱爾有限公司