專利名稱：：制備用于調(diào)節(jié)激酶級聯(lián)的組合物的過程及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及組合物和合成基本上純的2-(5-(4_(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺(KX2-391)及其曱石黃酸鹽和二鹽酸化物的過程。本發(fā)明還涉及使用這種組合物的方法。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是一種特定的過程，通過這一過程，細(xì)胞能夠?qū)⒁环N信號或者刺激轉(zhuǎn)換成另外一種信號或者刺激。被認(rèn)為是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過禾呈常常包4舌細(xì)胞內(nèi)部的一系列生化反應(yīng)，這些生化反應(yīng)通過酶進(jìn)行并通過第二信使相互連接。在許多轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，越來越多的酶和其4也分子加入到/人最初的刺激產(chǎn)生的事件中。在此情況下，一系列步驟被認(rèn)為是一種"信號級聯(lián)"或者一種"第二信使通道"，且這一系列步-驟通常導(dǎo)致小刺激引出大反應(yīng)。涉及到信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一類分子是酶的激酶族。許多激酶是蛋白質(zhì)激酶，這些蛋白質(zhì)激酶作用并》務(wù)飾特定蛋白質(zhì)的活性，乂人而#皮廣泛的用于細(xì)胞內(nèi)信號傳遞和控制細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的過程。蛋白質(zhì)激酶是指一大類酶，這類酶能夠催化Y-磷酸鹽從腺*三石粦酸傳遞到蛋白質(zhì)和肽的絲氨酸/蘇氨酸側(cè)鏈或者酪氨酸側(cè)纟連的羥基上，而且，這類酶密切涉及到多種重要的細(xì)胞功能控制，或許其中最顯著的是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、辨別和擴(kuò)增。據(jù)估計人體中存在大約2000種不同的蛋白質(zhì)激酶，盡管每一種激酶只能夠使具體的蛋白質(zhì)、肽底物磷酸化，但是都以高度保守的袋裝結(jié)構(gòu)結(jié)合相同的第二底物，這種第二底物就是腺苷三磷酸。蛋白質(zhì)石粦酸酶以相反方向催^^粦酸鹽的傳遞。酪氨酸激酶是一種可以將^壽酸基/人^^苷三石粦酸傳遞到蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上的酶。通過激酶進(jìn)行的蛋白質(zhì)的磷酸化作用是酶活性調(diào)整信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的一種重要機制。這里的酪氨酸激酶被分成兩個部分，即細(xì)胞質(zhì)蛋白激酶和橫跨膜受體連接的激酶。在人體內(nèi)，共有32種細(xì)胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶和58種受體連接妁蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶。作用于細(xì)胞表面酪氨酸激酶連接的受體的激素和生長因子通常能夠促進(jìn)生長并對刺激細(xì)胞分裂起作用(例如，^_島素、胰島素樣生長因子l、表皮生長因子)。各種已知的蛋白質(zhì)激酶或蛋白質(zhì)磷酸酶的抑制劑具有多種治療應(yīng)用。蛋白激酶或蛋白質(zhì)》粦酸酶4中制劑的一種可以預(yù)見的潛在治療作用是用作抗癌制劑。大約50%的已知致癌基因產(chǎn)物是蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)并且，已經(jīng)顯示，激酶活性會導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。所述蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)可以被分為兩類，膜受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(例如生長因子受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶)和非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(例如Src族原致癌基因產(chǎn)物)。至少9個Src族非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的成員具有pp,"肌(此后簡單的稱作"Src")這是此組的原型蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，其中，大約300個氨基酸催化的結(jié)構(gòu)域具有高度的保守性。在許多類的癌癥中已經(jīng)報道存在Src的過度活化作用，所述癌癥包括結(jié)腸癌、乳癌、肺癌、膀胱癌和皮月夫癌，以及胃癌、毛細(xì)胞白血病和成神經(jīng)細(xì)月包瘤。/人^黃^爭月莫受體(例如EGFR和pl85HER2/Neu)到細(xì)胞內(nèi)部的過度刺激的細(xì)胞增殖信號從橫跨膜受體(例如EGFR和pl85HER2/Neu)到細(xì)月包內(nèi)部的過度刺激的細(xì)胞增殖信號似乎可以穿過Src。因此，最近認(rèn)為Src是用于癌癥治療的通用耙點，因此，在許多重要的人類肺瘤類型中，在腫瘤開始形成、增長和轉(zhuǎn)移的過程中都包含過度活化(不發(fā)生突變)。由于激酶包含于各式各樣的正常細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(例如，細(xì)胞生長、辨別、存活、粘附、轉(zhuǎn)移等等)的調(diào)節(jié)過程中，激酶4皮i人為能夠在多種疾病和紊亂中起作用。因此，；敫酶信號級耳關(guān)的調(diào)節(jié)是治療或者防止這些疾病和紊亂的重要方法。最近公開了一.種小規(guī)模的合成KX2-391的方法(US20060160800A1)。這種合成方法不適用于生產(chǎn)大量的化合物，所得產(chǎn)品會受到氯乙烷的污染，氯乙烷是一種已知的弱烷化劑。因此，氯乙烷以足夠高的水平存在會限制KX2-391組合物的藥物功效。因此，對改善KX2-391的合成路線從而滿足大規(guī)4莫生產(chǎn)存在需要，所述KX2-391的大規(guī)模生產(chǎn)是安全、簡單的，并且能夠大規(guī)才莫高產(chǎn)量的生產(chǎn)KX2-391及其鹽，并且產(chǎn)物基本上是純的。
發(fā)明內(nèi)容〖00011]本發(fā)明化合物在調(diào)節(jié)激酶信號級聯(lián)組分中時有效的。一些化合物可以有效調(diào)節(jié)一個以上的激酶信號級聯(lián)組分。本發(fā)明化合物可以有歲文用作藥物試劑。本發(fā)明化合物可以有#文的用于調(diào)節(jié)正常細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑(例如，細(xì)胞生長、辨別、存活、粘附、轉(zhuǎn)移等等)可能涉及到的激酶或者涉及疾病或者紊亂的激酶的調(diào)節(jié)4乍用。在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺的過程，該過程包括以下步-銀(1)將4-(2-氯乙烷)嗎啉與4-溴代苯酚進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)生4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉；(2)將4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉與6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸耦合，產(chǎn)生4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉；(3)將4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉與氰化曱烷發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；(4)將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷轉(zhuǎn)化為曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽；并且(5)將曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽與苯曱基胺發(fā)生能夠反應(yīng)，生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺甲^"酸鹽的過禾呈，該過禾呈包4舌以下步-驟(1)將4-(2-氯乙烷)嗎啉與4-溴代苯酚進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)生4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉；(2)將4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉與6-氟代吡啶-3-基-3-石朋酉吏井禺合，產(chǎn)生4-(2-(4-(6-氣4戈p比"定-3-基)笨氧基)乙基)嗎啉；(3)將4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉與氰化曱烷發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；(4)將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷轉(zhuǎn)化為曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽；(5)將曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽與苯曱基胺發(fā)生能夠反應(yīng)，生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺；并且(6)將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺與曱烷磺酸向接觸產(chǎn)生2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺曱磺酸鹽。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺甲磺?；}的過程，該過程包括以下步驟將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)p比咬-2-基)-N-苯曱基乙酰胺與曱烷磺酸相接觸從而產(chǎn)生2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺甲石黃?；}。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4_(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟使甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)p比，定-2-基)醋酸鹽與苯甲胺發(fā)生反應(yīng)，生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及制備2誦(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷轉(zhuǎn)化為甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽，并將曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽與苯甲胺發(fā)生反應(yīng)，生成2-(5-(4_(2_嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉與氰化曱烷發(fā)生反應(yīng)，生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷轉(zhuǎn)化為甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽；并且，將曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)醋酸鹽與苯曱胺發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉與6-氟^p比口定一3-基-3-石朋酉臾才目專禺合，生成4-(2-(4-(6-氣f^比p定-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉；將4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉與氰化曱烷發(fā)生反應(yīng)，生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷轉(zhuǎn)化為曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽；并且將曱基2-(5_(4-(2-嗎啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)醋酸鹽與苯曱胺發(fā)生反應(yīng)，生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將4-(2-氯代乙基)嗎啉與4-溴代苯酚發(fā)生反應(yīng)，生成4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉與氰化曱烷發(fā)生反應(yīng)，生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉與氰化甲烷發(fā)生反應(yīng)，生成2國(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷轉(zhuǎn)化為曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽。1在發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及使用如上所述任意一種制備KX2-391的方法制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)笨基)。比咬-2-基)-N-苯甲基乙酰胺甲磺?；}的過程，該過程包括將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺與曱烷磺酸相接觸，產(chǎn)生2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-笨曱基乙酰胺曱磺酰基鹽。在本發(fā)明另一個方面，本發(fā)明涉及一種組合物，該組合物包括KX2-391曱磺酰鹽。在另一個方面，本發(fā)明涉及一種組合物，該組合物中KX2-391曱石黃酰鹽的純度經(jīng)過高效液體色i普法測定大于98.0%。在另一個方面，在所述組合物種，KX2-391曱石黃酰鹽的純度為99.0%。在另一個方面，在所述組合物中，KX2-391曱石黃酰鹽的純度為99.5%。在另一個方面，在所述組合物中，KX2-391曱石黃酰鹽的純度為99.6%。在另一個方面，在所述組合物中，KX2-391曱石黃酰鹽的純度為99.7%。在另一個方面，所述iEL合物包4舌小于2%的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)選自乙基氯〗匕物、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、曱氧基苯、釔及其結(jié)合。在另一個實施方案中，所述組合物進(jìn)一步包括一種藥學(xué)上可4妄受的載體或者賦形劑。在本發(fā)明另一個方面，本發(fā)明涉及組合物在制備用于調(diào)整蛋白激酶4言號級:f關(guān)中一種或一種以上組分的藥物中的應(yīng)用。在另外一個方面，本發(fā)明涉及組合物在制備藥物中的應(yīng)用，其中，所述藥物抑制一種激酶，所述激酶選自由Src族蛋白激酶、翁著斑;敫酶、和酪氨酸激酶所組成的組中。在本發(fā)明的另一個方面，酪氨酸激酶是一種Src族蛋白激酶。在本發(fā)明的另一個方面，所述藥物可以被口服給藥。在另一個方面，所述藥物可以一皮局部給藥。在另一個方面，本發(fā)明涉及組合物在制備用于調(diào)節(jié)蛋白激酶信號鄉(xiāng)及耳關(guān)的一種或一種以上組分的藥物中的應(yīng)用，其中，所述激酶級4關(guān)的組分導(dǎo)致疾病或紊亂現(xiàn)象，所述疾病和紊亂選自由過度增殖性紊亂、癌癥、前期癌癥、骨質(zhì)疏*=>癥、心血管疾病、免疫系統(tǒng)功能紊亂、n型^唐尿病、肥胖癥、聽覺失靈和移才直排異反應(yīng)所《且成的ia中。上面的描述相當(dāng)廣泛的闡述了本發(fā)明4交為重要的#支術(shù)方案，目的在于詳細(xì)的描述本發(fā)明從而使隨后的描述變得容易理解，并JU吏本發(fā)明對現(xiàn)有4支術(shù)的貢獻(xiàn)變得容易理解。通過下面具體實施方式的描述，結(jié)合實施例，本發(fā)明其^也的方面和特點將會變4f顯而易見。附圖i兌明圖1是一種圖表，表示了KX2-391二鹽西交鹽編號02BP111F的差示熱掃描(DSC)圖。圖2是一種圖表，表示了KX2-391二鹽酉吏鹽編號02BP111E的差示熱掃描(DSC)圖。圖3是一種圖表，表示了KX2-391二鹽酉吏鹽編號02BP111E的X射線粉末4汙射法(XRPD)數(shù)據(jù)。圖4是一種圖表，表示了KX2-391二鹽酉交鹽編號02BP111F的X射線4分末4汙射法(XRPD)凄t據(jù)。圖5是KX2-391(編號02BP096K)的^核磁共振光譜圖。圖6是KX2-391MSA的iH4亥石茲共才展光i普圖。1具體實施例方式在下面的描述中會闡明本發(fā)明一種或一種以上實施方案的細(xì)節(jié)。下面描述的本發(fā)明優(yōu)選的方法和材料，其他任何與這里描述的相似或者等效的方法和材料也可以用來實施或者檢查本發(fā)明。本發(fā)明其他的特點、對象和優(yōu)勢將會通過下面的描述體現(xiàn)出來。在"i兌明書中，除非上下文另有明確i兌明，單凄史形式也包括復(fù)凄t的意思。除非另有定義，在這里使用的所有科技名詞與出現(xiàn)矛盾，以本說明書的介紹為準(zhǔn)。這提到的所有的出版物、專利申請、專利和其他參考文獻(xiàn)通過引證在此全部并入本文。KX2-391及其鹽的牽'J備4-(2—(4-(6-氟f^比"定-3—基)笨氧基)乙基)的合成方法3。下方案f斤示在3個步3聚可以、合成4-(2國(4-(6-氣ftP比"定-3-基)苯氧基)乙基)嗎琳(5)。使用醚偶聯(lián)反應(yīng)合成中間體2，例如，使用Williamson醚合成法。在有碳酸鉀和二曱基曱酰胺參與的情況下進(jìn)行4-(2-氯代乙基)嗎啉(1)和4-溴代苯酚之間的醚合成會產(chǎn)生4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉(2)。這種反應(yīng)不是必須嚴(yán)格的千燥環(huán)境，然后使用含有氫氧化鈉的堿性洗滌劑去4皁剩余的4-溴苯酴。在本發(fā)明的另一個方面，-使用4壬意醚合成反應(yīng)合成中間體2。乂人包含任意離去基團(tuán)的化合物1開始合成中間體2。例如，化學(xué)領(lǐng)域普通^支術(shù)人員可以從通式化合物。^開始，其中離去基團(tuán)"LG"包括但是不局限于卣素(如化合物l所述)、曱苯^f黃酸鹽、曱石黃?；}、三氟甲^黃酸鹽等等。使用Suzuki反應(yīng)形成化合物5。通過使用n-BuLi形成芳基陰離子制備芳基硼酸鹽、6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸(4),隨后用三異丙基硼酸鹽進(jìn)4亍原地淬火(參見Li,etal.，J.Org.Chem(有才幾^:學(xué)雜志、).2002，67，5394—5397)。禾'j用四三笨基瞵4巴將所得的6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸(4)與4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎淋(2)在DME和水相碳酸鈉溶液中耦合，生成4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉(5),使用硅膠色譜分析法純化4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉(5)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解其他的過度金屬偶聯(lián)反應(yīng)也可以用于制備化合物5。2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺二鹽酸化物的合成方法如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在四個線'f生步馬聚中可以合成2-(5-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺二鹽酸化物(KX2-391HC1)。通過4吏用可商業(yè)購得的NaHMDS生成的氰化曱烷陰離子替換4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉(5)的氟化物。緩慢的向冷卻后的化合物5和堿的混合物中加入氰化曱烷，形成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷(6)。在本發(fā)明的另外一個方面，中間體5可以具有一種除了氟以外的離去基團(tuán)。因此，可以獲得通式化合物NLG,其中LG包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的離去基團(tuán)。使用濃縮的辟^磺酸和發(fā)煙碌u酸混合物進(jìn)行2_(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷(6)的酸催化的曱醇溶解。通過4吏用發(fā)煙辟^酸乂人反應(yīng)混合物中去4卓殘余的水并減少形成的羧酸副產(chǎn)品的量。通過將反應(yīng)混合物加入到々包和碳酸氫鈉和二氯曱烷;容液中進(jìn)對反應(yīng)混合物進(jìn)4亍淬火，同時維持溫度<氐于20°C。<吏用水才僉測法可以容易的除去任意的羧酸污染物。在本發(fā)明的另一個方面，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以使用其他的酸催化條件進(jìn)行腈類化合物6的醇解，從而產(chǎn)生化合物7。所得甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽(7)和苯甲胺在高溫下被耦合入曱氧基苯中，產(chǎn)生2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺(KX2-391)。通過向純的乙醇中加入乙酰氯得到HC1溶液，4等i亥HC1;容液力口入到KX2-391中，形成乂又鹽酉交鹽，2-(5-(4—(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺二鹽酸化物，(KX2-二-HCl)。下面的方案中描述了KX2-391曱石黃酰基鹽(KX2-391-MSA)的合成法在四個線'I"生步架《中，以4匕合物5為起始4匕合物可以合成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺曱磧?；}(KX2-391MSA)。頭三個步驟按照如上所述的關(guān)于KX2-3912HC1的方法進(jìn)4亍，乂人而生成曱基2-(5-(4-(2-嗎"林^乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽(KX2-391)。50度下，通過用甲石黃酸(MSA)在丙酮中將KX2-391轉(zhuǎn)變?yōu)榧淄榛蚧撬猁}，生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-笨曱基乙酰胺曱石黃?；}(KX2-391MSA)。在本發(fā)明的另一個方面，可以合成具有除了C(O)OMe之夕卜的基團(tuán)的中間體7.本領(lǐng)域普通4支術(shù)人員可以獲得通式中間體4b合4勿，其中，基團(tuán)"R"包括^f旦不局限于氫和烷基。在一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括將4-(2-氯代乙基)嗎啉與4-溴代苯酚發(fā)生反應(yīng)，從而生成4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉；(2)將4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉與6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸相耦合，從而產(chǎn)生4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉；將4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉與氰化曱烷發(fā)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；(4)將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷轉(zhuǎn)化為甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽；并且(5)將曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽與苯甲胺發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺曱磺酰基鹽的過程，該過程包括以下步驟(l)將4-(2-氯代乙基)嗎啉與4-溴代苯酚發(fā)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉；(2)將4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉與6-氟^^p比口定-3-基畫3-石朋酉臾才目專禺合，乂人而產(chǎn)生4-(2-(4-(6-IU戈p比口定畫3-基)笨氧基)乙基)嗎啉；(3)將4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3_基)笨氧基)乙基)嗎啉與氰化曱烷發(fā)生反應(yīng)，生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷；(4)將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷轉(zhuǎn)化為甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽；(5)將曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽與笨曱胺發(fā)生反應(yīng)，生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡咬-2-基)-N-笨曱基乙酰胺；并且(6)將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺與曱烷硫磺酸相接觸，生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺甲碌?；}。在另一個方面，本發(fā)明涉及用于制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-笨甲基乙酰胺甲磺?；}的過程，該過程包括以下步驟將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺與曱烷磺酸相接觸，生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺甲磺?；}。在另一個方面，本發(fā)明涉及用于制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺二鹽酸鹽的過程，該過程包括以下步-驟(1)將4-(2-氯化乙基)嗎啉與4-溴代苯酚發(fā)生反應(yīng)，乂人而生成4-(2-(4-溴4、苯氧基)乙基)嗎啉；(2)將4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉與6-氟^p比口定一3-基-3-石屑酉吏才目誄禺合，/人而生成4-(2-(4—(6-氣^p比口定-3—基)苯氧基)乙基)嗎啉；(3)一夸4—(2—(4-(6畫氣^p比口定-3-基)苯氧基)乙基)嗎淋與氰化甲烷發(fā)生反應(yīng)，從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；(5)將曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡。定-2-基)醋酸鹽與苯曱胺發(fā)生反應(yīng)，乂人而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺；并且(6)將2-(5-(4-(2畫嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-:^-苯甲基乙酰胺與鹽酸相接觸，從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺二鹽酸鹽。在另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺二鹽酸鹽的過程，該過程包括將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺與鹽酸相接觸，生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺二鹽酸鹽。在另一個方面，本發(fā)明涉及制備2隱(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括將甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽與苯曱胺發(fā)生反應(yīng)，從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)他咬-2-基)-N-苯甲基乙酰胺.在另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷轉(zhuǎn)化為甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽；并且將曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽與苯曱胺發(fā)生反應(yīng)，從而生成2-(5-(4畫(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺。在另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5畫(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉與氰化甲烷發(fā)生反應(yīng)，從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷轉(zhuǎn)化為甲基2-(5-(4-(2-嗎琳代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽；并且，將曱基2-(5-(4一(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽與苯曱胺發(fā)生反應(yīng)，/人而生成2-(5-(4-(2-嗎啉4戈乙氧基)苯基)吡口定-2-基)-N-苯甲基乙酰胺。在另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉與6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸發(fā)生耦合，從而產(chǎn)生4-(2-(4-(6-氟代耽咬-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉；將4-(2-'(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉與氰化甲烷發(fā)生反應(yīng)，從而生成2-(5-(4-(2_嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷；將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷轉(zhuǎn)化為曱基2-(5_(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽；并且將甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽與苯甲胺發(fā)生反應(yīng)，從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡。定-2-基)-N-苯曱基乙酰胺。在另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將4-(2-氯代乙基)嗎啉與4-溴代苯酚發(fā)生反應(yīng)，從而生成4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉。在另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)處咬-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉與6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸發(fā)生耦合，從而生成4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉。在另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉與氰化曱烷發(fā)生反應(yīng)，從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷。在另一個方面，本發(fā)明涉及制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟，將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷轉(zhuǎn)化為甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽。在另一個方面，本發(fā)明涉及4吏用如上所述的制備KX2-391的過牙呈寺寸備2-(5-(4-(2-口馬p林4氣乙氧基)笨基)口比口定-2-基)-]^-苯甲基乙酰胺曱磺酰基鹽的過程，該過程包括如下步驟將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺與曱烷硫磺酸相接觸，從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺曱磺酰基鹽。在另一個方面，本發(fā)明涉及l(fā)吏用如上所述的制備KX2-391的過禾呈f'j備2-(5-(4-(2-口馬淋4戈乙氧基)苯基)葉匕口定-2-基)-N-苯曱基乙酰胺二鹽酸鹽的過程，該過程包括如下步驟將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺與鹽酸相接觸，從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)p比咬-2-基)-N-苯曱基乙酰胺二鹽酸鹽。組合物本發(fā)明涉及基本上純的2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺(KX2-391)及其鹽、溶劑化物、7jc合物或者前體藥物i兌明書第13頁圖(KX2-391)?；衔颣X2-391的其他名稱包括2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)笨基)p比咬-2-基)-N-苯甲基乙酰胺和KX2-391游離石咸。本發(fā)明涉及組合物和合成高度純化的KX2-391(通過高效液相色譜測定>98.0%)的方法，該方法是安全簡便的，并能夠大規(guī)模的生產(chǎn)KX2-391OlOO克)。優(yōu)選的，所述合成法以較高的產(chǎn)量生產(chǎn)所述化合物并且其中含有有限的雜質(zhì)。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明組合物中的KX2-391的純度大于98%。例如，在本發(fā)明組合物中KX2-391的純度為98.5%、99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或者99.9%。200880024401.3在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物和制劑包括小于2%的雜質(zhì)。例如，本發(fā)明的組合物和制劑包括小于2%的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)選自下列中任意一種雜質(zhì)或其結(jié)合物乙基氯化物、乙醇、乙酸乙酯、正庚烷、甲氧基苯和4巴。—些雜質(zhì)以百萬分之一的單位-陂測量，即其相對重量測定^f直等于》容解物重量/溶液重量X1,000,000,例如乙基氯化物的重量/KX2-391二鹽酸鹽樣品的重量Xl，OOO,OOO;例如，乙基氯化物的重量/KX2-391甲磺?；}樣品的重量Xl，OOO,OOO。在其{也優(yōu)選的實施方案中，通過液面上氣相色i普法剩余溶劑分析可以確定出所述組合物包括小于250百萬分之一的乙基氯化物。在一種實施方案中，本發(fā)明的化合物和制劑包括乙基氯化物的范圍在大約O百.萬分之一到大約250百萬分之一范圍內(nèi)(或此范圍內(nèi)的任何值)。例如，所述組合物包括小于200百萬分之一、小于200百萬分之一、小于150百萬分之一、小于100百萬分之一、或者小于50百萬分之一的乙基氯化物。本發(fā)明所述的化合物和制劑包括小于大約100百萬分之一的4巴。在一種實施方案中，本發(fā)明的化合物和制劑包括大約O百萬分之一到大約100百萬分之一的4巴(或此范圍內(nèi)的任意<直)。例如，所述組合物包4舌75百萬分之一的4巴、小于50百萬分之一的4巴、小于30百萬分之一的4巴、小于20百萬分之一的4巴、小于10百萬分之一的鈀或者小于5百萬分之一的4巴。在一種實施方案中，本發(fā)明的4匕合物和制劑包4舌大約O百萬分之一到大約5000百萬分之一(或此范圍內(nèi)的任意值)的乙醇。例如，所述纟且合物包4舌小于4500百萬分之一的乙醇、小于4000百萬分之一的乙醇、小于3500百萬分之一的乙醇、小于3000百萬分之一的乙醇、小于2500百萬分之一的乙醇、或者小于2000百萬分之一的乙醇。在一種實施方案中，本發(fā)明的化合物和制劑包括大約0百萬分之一到大約50,000百萬分之一(或it匕范圍內(nèi)的^^意值)的乙酸乙酯。例如，本發(fā)明組合物包括小于48，000百萬分之一的乙酉臾乙酯、小于45,000百萬分之一的乙酉臾乙酯、小于40,000百萬分之一的乙酸乙酯、小于35,OOO百萬分之一的乙酸乙酯、小于30,000百萬分之一的乙酸乙酯或者小于25,000百萬分之一的乙酉交乙酯。在一種實施方案中，本發(fā)明的化合物和制劑包括大約0百萬分之一到大約7,500百萬分之一(或jJ:匕范圍內(nèi)的<壬意值)的正庚烷。例如，本發(fā)明組合物包括小于7,000百萬分之一的正庚烷，小于6，500百萬分之一的正庚烷、小于6，000百萬分之一的正庚義克、小于5，000百萬分之一的正庚烷、小于3,000百萬分之一的正庚烷或者小于1,000百萬分之一的正庚烷。在一種實施方案中，本發(fā)明的化合物和制劑包括大約0百萬分之一到大約100百萬分之一(或此范圍內(nèi)的任意^直)的曱氧基苯。例如，本發(fā)明組合物包括小于80百萬分之一的甲氧基苯、小于75百萬分之一的曱氧基苯、小于50百萬分之一的曱氧基苯、小于25百萬分之一的曱氧基苯、小于10百萬分之一的曱氧基苯或者小于5百萬分之一的曱氧基苯。本發(fā)明涉及一種組合物，該組合物包括基本上純的KX2-391溶齊'J化物。本發(fā)明涉及一種組合物，該組合物包括基本上純的KX2-3917K合物。本發(fā)明涉及一種組合物，該《且合物包4舌基本上純的KX2-391酸力p成鹽。例如，一種鹽酸鹽。所述酸加成鹽可以是，例如，一種二鹽酸鹽。例如，所述酸加成鹽可以是一種甲磺?；aJUL。本發(fā)明涉及一種組合物，該《且合物包4舌一種基本上純的KX2-391酸力口成鹽。本發(fā)明涉及一種組合物，該組合物包括一種基本上純的KX2-391鹽g臾鹽。本發(fā)明涉及一種《且合物，該組合物包括一種基本上純的KX2-391二鹽酸鹽。本發(fā)明涉及一種組合物，該ia合物包4舌一種基本上純的KX2-391曱石黃?；}。本發(fā)明還包4舌KX2-391的前體藥物。本發(fā)明還包括一種基本上純的、藥學(xué)上可4妄受的KX2-391鹽。本發(fā)明涉及一種組合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，該組合物包括一種基本上純的KX2-391或者它的溶劑化物、水合物或者鹽。本發(fā)曰月^步及基本上鄉(xiāng)屯^J2-(5-(4-(2-"馬淋^乙氧基)苯基)吡啶—2-基)-N-苯甲基乙酰胺二鹽酸鹽KX2-3912HCI本發(fā)明涉及組合物和用于合成高純度的KX2-391二鹽酸鹽或者KX2-391MSA(通過高效液相色i普法測定>98.0%)的過程，所述過程是安全并且簡單的，可以大規(guī)才莫(>100克)高產(chǎn)率(>80%)的生產(chǎn)KX2-391二鹽酸鹽或者KX2-391MSA,并且具有有限的乙基氯化物(通過液面上氣相色語法剩余溶劑分#斤確定乙基氯化物的含量<250百萬分之一)。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明組合物中的KX2-391二鹽S史鹽的純度大于98%。例如，在本發(fā)明組合物中KX2-391二鹽酸鹽的純度為98.5%、99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或者99.9%。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物和制劑包括小于2%的雜質(zhì)。例如，本發(fā)明的組合物和制劑包括小于2%的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)選自下列中任意一種雜質(zhì)或其結(jié)合物乙基氯化物、乙醇、乙酸乙酯、正庚烷、曱氧基苯和4巴。在其他的優(yōu)選的實施方案中，通過液面上氣相色"i普法剩余溶劑分析確定，組合物包括小于250百萬分之一的乙基氯化物。在一種實施方案中，本發(fā)明的所述化合物和制劑包括范圍在大約0百萬分之一到大約250百萬分之一(或此范圍內(nèi)4壬意4直)的乙基氯化物。例如，所述組合物包括小于200百萬分之一的乙基氯化物、小于200百萬分之一的乙基氯化物、小于150百萬分之一的乙基氯化物、小于100百萬分之一的乙基氯化物、或者小于50百萬分之一的乙基氯化物。本發(fā)明所述的化合物和制劑包括小于大約100百萬分之一的4巴。在一種實施方案中，本發(fā)明的化合物和制劑包括大約0百萬分之一到大約100百萬分之一的鈀(或此范圍內(nèi)的任意值)。例如，所述組合物包括75百萬分之一的鈀、小于50百萬分之一的4巴、小于30百萬分之一的4巴、小于20百萬分之一的4巴、小于10百萬分之一的4巴或者小于5百萬分之一的4巴。本發(fā)明還涉及一種組合物，該組合物包4舌基本上純的KX2-391二鹽酸鹽和至少一種藥學(xué)上可4妻受的貝武形劑。本發(fā)明還涉及一種基本上純的2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶e-2-基)-N-苯甲基乙酰胺曱磺?；}(KX2-391MSA):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>本發(fā)明涉及組合物和用于合成高純度的KX2-391MSA(通過高效液相色譜法測定>98.0%)的過程，所述過程是安全并且簡單的，可以大規(guī)模(>100克)高產(chǎn)率(〉80%)的生產(chǎn)KX2-391MSA,并且具有有限的乙基氯化物(通過液面上氣相色譜法剩余::容劑分析確定乙基氯化物的含量<250百萬分之一)。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明組合物中的KX2-%1MSA的純度大于98%。例如，在本發(fā)明組合物中KX2-391MSA的純度為98.5%、99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或者99.9%。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物和制劑包括小于2%的雜質(zhì)。例如，本發(fā)明的組合物和制劑包括小于2%的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)選自下列中^f壬意一種雜質(zhì)或其結(jié)合物乙基氯化物、乙醇、乙g臾乙酯、正庚》克、曱氧基苯和4巴。在其他的優(yōu)選的實施方案中，通過液面上氣相色譜法剩余溶劑分析確定，組合物包括小于250百萬分之一的乙基氯化物。在一種實施方案中，本發(fā)明的所述化合物和制劑包括范圍在大約0百萬分之一到大約250百萬分之一(或此范圍內(nèi)任意值)的乙基氯化物。例如，所述組合物包括小于200百萬分之一的乙基氯化物、小于200百萬分之一的乙基氯化物、小于150百萬分之一的乙基氯化物、小于100百萬分之一的乙基氯化物、或者小于50百萬分之一的乙基IU匕物。本發(fā)明所述的化合物和制劑包括小于大約100百萬分之一的4巴。在一種實施方案中，本發(fā)明的化合物和制劑包括大約O百萬分之一到大約100百萬分之一的4巴(或此范圍內(nèi)的4壬意值)。例如，所述組合物包括75百萬分之一的鈀、小于50百萬分之一的4巴、小于30百萬分之一的4巴、小于20百萬分之一的^巴、小于10百萬分之一的鈀或者小于5百萬分之一的鈀。本發(fā)明還涉及一種組合物，該組合物包括基本上純的KX2-391MSA和至少一種藥學(xué)上可4妻受的f武形劑。本發(fā)明的某些化合物是非三^壽酸腺香竟?fàn)幮约っ笟熠嗝麶齊'j。[oooioi]侈'B口，本發(fā)明4匕合物可以有歲文用于治療和予貞防《鼓生物感染，例如，細(xì)菌感染、真菌感染、寄生蟲感染或者病毒性傳染病。本發(fā)明的某些藥物組合物包括基本上純的KX2-391二鹽酸鹽。本發(fā)明的化合物可以一皮用作一種藥物制劑。例如，本發(fā)明〗匕合物可以>啤用4乍一種抗增生試劑，用于治療人類和/或動物，例如，用于治療人類和/或其他的哺乳動物。本發(fā)明化合物可以—皮用作，例如但不限于，抗癌劑、抗血管新生劑、抗;微生物劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗寄生菌劑和/或抗病毒制劑。另外，所述《匕合物還可以#1用于治療其4也的與細(xì)力包增殖有關(guān)的紊舌L，例4口，糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑退化和4艮屑病?？拱┌Y劑包括抗轉(zhuǎn)移劑?？梢杂米魉幬镌噭┑谋景l(fā)明化合物可以是，例如，基本上純的KX2-391、KX2-391二鹽酸鹽或者KX2-391MSA。本發(fā)明提供了包含有限雜質(zhì)的組合物和制劑。使用本4頁i或已知的方法，例3。高步丈液相色"i普法測定的本發(fā)明的纟且合物和制劑的純度大于大約98%。在一種實施方案中，本發(fā)明的化合物和制劑具有的純度范圍在大約99.0%到大約100%之間(或此范圍內(nèi)的任意值)。例如，這種化合物、組合物或者制劑的純度可以是98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或者99.9%。〖000106]為了發(fā)揮本發(fā)明組合物和制劑的最大藥效和治療劑作用，限制雜質(zhì)水平是有好處的，所述雜質(zhì)例如乙基氯化物和4巴。這些雜質(zhì)會導(dǎo)致不希望的毒性。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物和制劑包括小于2%的雜質(zhì)。例如，本發(fā)明的組合物和制劑包括小于2%的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)選自下列中任意一種雜質(zhì)或其結(jié)合物乙基氯化物、乙醇、乙酸乙酯、正庚烷、曱氧基苯和4巴。在其4也的優(yōu)選的實施方案中，通過液面上氣相色"i普法剩余溶劑分析確定，組合物包括小于250百萬分之一的乙基氯化物。在一種實施方案中，本發(fā)明的所迷化合物和制劑包括范圍在大約0百萬分之一到大約250百萬分之一(或此范圍內(nèi)任意值)的乙基氯化物。例如，所述組合物包括小于200百萬分之一的乙基氯化物、小于200百萬分之一的乙基氯化物、小于150百萬分之一的乙基氯化物、小于100百萬分之一的乙基氯化物、或者小于50百萬分之一的乙基氯〗匕物。本發(fā)明所述的4匕合物和制劑包4舌小于大約IOO百萬分之一的鈀。在一種實施方案中，本發(fā)明的化合物和制劑包括大約O百萬分之一到大約100百萬分之一的4巴(或此范圍內(nèi)的任意值)。例》口，所述組合物包4舌75百萬分之一的釔、小于50百萬分之一的4巴、小于30百萬分之一的4巴、小于20百萬分之一的4巴、小于10百萬分之一的鈀或者小于5百萬分之一的紐。使用方法由于激酶被包括在各種各樣的正常的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(例如，細(xì)胞生長、細(xì)胞辯別、細(xì)胞生存、粘附、遷徙等等)中，5敫酶^皮i人為在多種疾病和紊亂中發(fā)4軍重要作用。因此，對激酶信號級聯(lián)的調(diào)節(jié)會被認(rèn)為是治療或者預(yù)防這些疾病和紊亂中的一種重要方法。所述疾病和紊亂包括^旦不^又限于，癌癥、骨質(zhì)發(fā)u+〉癥、心血管紊舌L、免疫系統(tǒng)功能紊"^、n型凈唐尿病、月巴胖和移纟直-棑異反應(yīng)。本發(fā)明4七合物可以有#丈用于調(diào)4空;敫酶4言號級聯(lián)的一種組分。某些化合物可以用于調(diào)控激酶信號級耳關(guān)的一種以上組分。這里的術(shù)語"調(diào)控蛋白激酶信號級聯(lián)中一種或一種以上組分"是指所述激酶信號級聯(lián)中的一種或一種以上組分能夠受到影響從而改變細(xì)胞的功能。蛋白激酶信號級聯(lián)的組分包括直接或者間接包括在激酶信號途徑中的任何蛋白質(zhì)，包括第二信使和上游靶子以及下游輩巴子。許多蛋白質(zhì)激酶和磷酸酶都是已知的，且是治療劑研發(fā)的輩巴,#、。參見，4列3口HidakaandKobayashi,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol,1992，32:377-397;Daviesetal.,Biochem.J.,2000,351:95-105。這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)容在jt匕通過引i正全部并入本文。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶作為激酶中的一族，可以被分為兩種受體酪氨酸激酶或者RTKs(例如，胰島素受體激酶(IRK)、表皮生長因子受體(EGFR)、堿性的成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR-2或者Flkl/KDR)、和一申經(jīng)生長因子受體(NGFR))和非受體酪氨酸激酶或者NRTKs(例如，Src族(Src、Fyn、Yes、BIk、Yrk、Fgr、Hck、Lck和Lyn、黏著扭王;敫酶、Jak、Abl禾口Zap70)。參見,侈寸^口，ParangandSun，ExpertOpin.Ther.Patents,2005,15:1183—1207,i亥文獻(xiàn)通過引"i正在jt匕全部并入本文。由于Srd敫酶在多種癌癥中的作用，在4艮多關(guān)于4吏用Src抑制劑作為癌癥治療劑的發(fā)展研究中，都將所述激酶作為研究i果題，所述癌癥尤其包括高轉(zhuǎn)移性的癌細(xì)胞生長。Src抑制劑可以;帔用4乍多種癌癥的治療劑，所述癌癥包4舌例如，結(jié)腸癌、癌癥前期結(jié)腸病變、卵巢癌、乳癌、上皮癌、食道癌、非小細(xì)月包月t癌、月爽&泉癌等等。參見，例長口，F(xiàn)rame,Biochim.Biophys.Acta，2002，1602:114-130和ParangandSun，ExpertOpin.Ther.Patents,2005，15:1183-1207的描述。其他激酶的抑制作用在治療和調(diào)控其他類型的疾病和紊亂時是有效的。例如，通過給藥VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑可以預(yù)防或者抑制各種眼部疾病。酪氨酸磷酸酶PTP-IB和/或糖原磷酸化酶的抑制劑可以用于治療II型糖尿病或者肥胖癥。p561ck的抑制劑可以用于治療免疫系統(tǒng)紊亂。其他的靶點包括艾滋病病毒反轉(zhuǎn)錄酶、凝血惡烷合成酶、EGFRTK、p55fyn、等等。本發(fā)明的化合物可以是結(jié)合于Src肽底物i也點的Src信號抑制劑。在c-Src(特定活性和變形的527F)轉(zhuǎn)化的NIH3T3細(xì)胞和人類結(jié)腸癌細(xì)胞(HT29)中研究了本發(fā)明各種不同的化合物的活性。例如.，在這些細(xì)胞系中，KX2-391表現(xiàn)出.能夠以劑量依賴的方式減少已知Src蛋白質(zhì)底物的磷酸化作用水平，且能夠與生長抑制作用很好的結(jié)合在一起。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明化合物可以直接抑制Src，而且可以通過結(jié)合到肽結(jié)合部位(與結(jié)合到一種變構(gòu)位點相反)來完成這一過程。進(jìn)行分子模型實驗，表現(xiàn)出本發(fā)明化合物能夠與模型Src底物i也點片目吻合(參見，例如，美國專利第7,005,445號和第7，070，936號)。為了耙向其他的激酶，也可以《吏用才莫型重組Src激酶抑制劑骨架，重組過程可以簡單的通過將不同的側(cè)鏈類型呈遞到分子上和/或修飾骨架本身來完成。不希望被任何理-論所束縛，但是普遍認(rèn)為某些胞外激酶(例如，Src)的構(gòu)造與胞內(nèi)激酶的構(gòu)造有顯著的不同。這是由于在細(xì)月包內(nèi)部，許多激酶一皮嵌合在多蛋白j言號復(fù)合物中。由于肽底物結(jié)合位點并沒有很好的嵌合在分離的激酶(如SrcX射線結(jié)構(gòu)所示)中，因此，普遍認(rèn)為肽底物結(jié)合抑制劑4氐抗分離激酶的活性^^皮減弱。在分離激酶試-驗中，為了結(jié)合在這個位點上，要求所述抑制劑結(jié)合很小百分比的蛋白質(zhì)，所述蛋白質(zhì)是在分離的酶活性試—驗中與細(xì)胞內(nèi)部存在的酶構(gòu)造相同的蛋白質(zhì)。這一過程需要大量過剩的抑制劑來消耗本試驗催化性循環(huán)過程中大量的酶，/人而能夠祐j全測到。然而，對于基于細(xì)月包的^式馬全，由于肽結(jié)合部位是定型的，因此不需要大量過量的抑制劑。在基于細(xì)胞的Src試驗中，SH2和SH3區(qū)域結(jié)合蛋白已經(jīng)改變了Src構(gòu)造從而使肽底物結(jié)合部位完全形成。因此，由于所有的酶都處于緊密結(jié)合構(gòu)造，低濃度的抑制劑可以乂人催化性循環(huán)中將酶除去。大多數(shù)已知的激酶抑制劑是腺苷三磷酸竟?fàn)幮缘募っ敢种苿⑶以谠S多分離的激酶試驗中顯-示較差的選擇性。然而，本發(fā)明許多化合物都可以被認(rèn)為是肽底物結(jié)合抑制劑。因此，傳統(tǒng)的高流通量篩選抗分離酶的化合物，例如Src,不會發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化合物可以是一種激酶抑制劑。本發(fā)明化合物可以是一種非三磷酸&，苦竟?fàn)幮约っ敢种苿?。本發(fā)明化合物可以直4妄抑制激酶，或者可以影響激酶途徑。在一個實施方案中，本發(fā)明合物抑制蛋白激酶信號級耳關(guān)的一種或一種以上組分。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物是一種變構(gòu)抑制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物是一種肽底物抑制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物不抑制與蛋白激酶結(jié)合的三石粦酸月泉苦。在一個實施方案中，本發(fā)明4b合物抑制Src力臭蛋白激酶。在另一個實施方案中，所述Src族蛋白激酶是pp60w「e酪氨酸激酶。本發(fā)明的化合物可以用作藥物試劑，例如，用作治療劑治療人和動物。本發(fā)明化合物可以用作，例如^旦不局限于，抗癌劑、4元血管生成劑、it轉(zhuǎn)移性劑、抗孩￡生物劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗寄生物劑和/或抗病毒劑。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以被口服給藥、腸胃外給藥、皮下給藥、,爭脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)注射《會藥、腹膜內(nèi)給藥、經(jīng)過產(chǎn)期內(nèi)滴注法、腔內(nèi)或者膀胱內(nèi)滴注法進(jìn)行給藥，局部給藥，例如，通過限量泵滴入耳朵、滴入動力永內(nèi)、滴入病變內(nèi)給藥，或者通過應(yīng)用到粘膜上給藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物與一種藥學(xué)上可接受的載體一起給藥。癌癥目前有大量的文南大可以i正明革巴向pp60c-src(Src)可以作為一種有效的治療癌癥的療法，且不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。例如，展示提高的表皮生長因子受體PTK信號的胂瘤或者過度表達(dá)與Her-2/neu受體有關(guān)的腫瘤能夠特定的活化Src并提高腫瘤侵入力。在這些細(xì)^^中對Src的抑制作用能夠?qū)е律L4f滯，導(dǎo)致負(fù)生長，并顛倒轉(zhuǎn)化的表現(xiàn)型(參見Kamietal.(1999)Oncogene18(33):4654-4662)。普遍已^口的是，Srd舌寸生的異常提升能夠允許轉(zhuǎn)化的細(xì)胞以一種固定-獨立的方式生長。這一現(xiàn)象很明顯是由于細(xì)胞外基質(zhì)信號能夠與促有絲分裂信號相協(xié)調(diào)，提高黏著斑激酶/Src途徑中Src的活性，并因此阻斷在正常狀態(tài)下應(yīng)該^皮活4匕的凋亡才幾制。由于i秀發(fā)了凋亡才幾制，因此在l中瘤細(xì)胞中的黏著斑激酶/Src抑制作用能夠?qū)е碌蛲觥Ｋ龅蛲鰴C制在從細(xì)胞外基質(zhì)中脫離時便應(yīng)該一皮正常的活化(ffisano,etal.，Proc.Anmi.Meet.Am.Assoc.CancerRes.38:A1925(1997))。另夕卜，Src抑制作用導(dǎo)致減少的VEGFmRNA表達(dá)來源于這些Src抑制的細(xì)月包系的月中瘤顯示了減少的血管生成(Ellisetal.，JournalofBiologicalChemistry273(2):1052-1057(1998))。由于在越來越多的人類肺瘤研究中被發(fā)現(xiàn)過表達(dá)(Levitzki，CurrentOpinioninCellBiology,8,239-244(1996);Levitzki,Anti-CancerDrugDesign,11，175-182(1996))，Src被認(rèn)為是一種治療癌癥的"通用的"靶子。Src抑制作用在治療癌癥方面的潛在優(yōu)勢是對不受控制的細(xì)月包生長的四倍抑制作用，所述不受4空制的細(xì)月包生長由自分泌生長因子環(huán)圈效應(yīng)引起的，Src抑制作用在治療癌癥方面的潛在優(yōu)勢還在于通過在從細(xì)胞基質(zhì)脫離時引發(fā)對#爭移的抑制作用、通過減少VEGF水平水卩制肺瘤血管生成、禾口4交^氐的毒寸生。已有報道證明前列腺癌細(xì)胞具有過度表達(dá)的樁蛋白(paxillin)和pl30cas，且是過度石粦酸4t的(Tremblayetal.，Int.J.Cancer，68，164-171,1996)，因at匕是Src4中制劑的一種主要目標(biāo)。本發(fā)明包括通過對需要的主體給藥一種藥物組合物來預(yù)防或治療細(xì)月包增殖性紊亂的方法，所述藥物組合物包括一種基本上純的KX2-391或其鹽、i^劑化物、水合物或者前體藥物，和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明包括基本上純的KX2-391二鹽酸鹽。本發(fā)明包括基本上純的KX2-391曱磺?；鵬卜JBL。例如，細(xì)力包增殖紊亂是一種前期癌癥或者癌癥。能夠使用本發(fā)明化合物治療或者預(yù)防的細(xì)l包增殖紊亂可以是一種癌癥，例如，直腸癌或者肺癌。能夠使用本發(fā)明化合物治療或者預(yù)防的細(xì)胞增殖紊亂可以是一種過度增生紊亂。能夠使用本發(fā)明化合物治療或者預(yù)防的細(xì)胞增殖紊亂可以是《艮屑病(psoriases)。增殖紊亂的治療或者預(yù)防可以通過酪氨酸激酶的抑制作用進(jìn)行。例如，所述酪氨酸激酶可以是一種Src激酶或者黏著斑激酶(FAK)。本發(fā)明還4是供了一種治療或預(yù)防主體內(nèi)癌癥或者增殖紊《L的方法，包括:給藥一種組合物，所述組合物包4舌一種治療有效劑量的基本上純的KX2-391、或者其鹽、溶劑化物、水合物、或者前體藥物，例如，基本上純的KX2-391、KX2-391二鹽酸鹽或者KX2-391MSA。聽力損失如這里所述，本發(fā)明化合物可能用來防止或者預(yù)防患者聽力喪失。為了防止聽力喪失或者減少聽力損失的程度，所述化合物可以在^喿聲^妻觸之前纟會藥或者在4妻觸到導(dǎo)致聽力喪失的藥物之前纟合藥。這種會導(dǎo)致聽力損失的藥物包括化學(xué)治療藥物(例如，靶向毛細(xì)胞的以鉑為基礎(chǔ)的藥物)和氨基糖普類抗生素。本發(fā)明化合物可以與某些抗癌藥物一起才是供一種增效效應(yīng)。例如，可以通過主要人類腫瘤組織試驗可以篩選到促進(jìn)抑制劑，尤其可以尋找到與其他已知的抗癌藥物具有的協(xié)同作用。另外，所述蛋白;敫酶抑制劑還可以減少某些抗癌藥物的毒性(例如，對耳蝸和腎3主有毒的以鉑為基礎(chǔ)的藥物)，乂人而允許劑量增加。估文為選擇，本發(fā)明的4匕合物可能用來治療患者的聽力損失。在這個實施方案中，在患者開始出現(xiàn)聽力損失之后對患者纟合藥本發(fā)明化合物，從而減少聽力損失水平。本發(fā)明的4匕合物還可能涉及激酶級^L的調(diào)控，例如一種激酶抑制劑、一種非腺苷三磷酸竟?fàn)幮砸种苿⒁环N酪氨酸激酶抑制劑、一種Src抑制劑或者一種翁著斑;敫酶(FAK)調(diào)節(jié)劑。雖然不希望局限于任^可理論，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員普遍相信，給藥激酶抑制劑能夠預(yù)防耳蝸毛細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，從而預(yù)防聽力喪失。在一個實施方案中，對患有聽力喪失的患者給藥本發(fā)明化合物從而預(yù)防進(jìn)一步的聽力喪失。在另一個實施方案中，對患有聽力喪失的患者給藥本發(fā)明化合物從而恢復(fù)損失的聽力。尤其是，在噪聲接觸之后，耳蝸毛細(xì)月包之間緊密的細(xì)月包結(jié)合點以及細(xì)月包-細(xì)月包外基質(zhì)的相互作用^皮^坡壞并處于緊張狀態(tài)。這些緊密的細(xì)胞才妻合點的緊張狀態(tài)通過一種復(fù)雜的信號導(dǎo)致細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡，在所述復(fù)雜的信號途徑中，酪氨酸激酶作為分子開關(guān)，對教著斑激酶有影響，從而將細(xì)胞基質(zhì)分裂信號傳遞到細(xì)胞核。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員普遍相信，纟會藥激酶抑制劑能夠預(yù)防在這些級耳關(guān)中發(fā)生的細(xì)胞凋亡。在暴露于噪音中的耳蝸中對細(xì)月包凋亡的識別能夠產(chǎn)生許多新的可能性，乂人而預(yù)防噪音導(dǎo)致的聽力喪失(NIHL)(Hu，etal.,2000,Acta.Otolaryngol.,120,19-24)。例如，通過對耳朵的圓窗部^f立給藥抗氧化劑藥物可以防止耳朵產(chǎn)生卩桌音導(dǎo)致的口斤力喪失(Hight，etal.,2003,Hear.Res.(聽覺研究)，179，21-32;Hu，etal.,Hear.Res.(聽覺研究)113，198-206)。具體地說，通過對灰鼠給藥FDA(美國食品與藥物管理局)批準(zhǔn)的抗氧化劑化合物(N-L-乙酰半胱氨酸(L-NAC)和水楊酸)可以減少p喿音導(dǎo)致的聽力喪失(NIHL)(Kopke，etaL;2000,Hear.Res.(聽覺研究)，149,138-146)。此外，Harris等人最近描述了使用Src-PTK抑制劑預(yù)防噪音導(dǎo)致的聽力喪失(Harris,etaL;2005,Hear.Res.(口斤覺研究)，208，14-25)。因it匕，可以推定*會藥能夠調(diào)控激酶活性的本發(fā)明化合物可以用于治療聽力喪失。通過活化整合素和通過蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的磷酸^匕作用，能夠4吏細(xì)力包附著或者細(xì)胞壓力的變化活^:多種信號，所述蛋白質(zhì)酪氨酸纟敫酶包4舌Src族酪氨酸激酶。Src的相互作用與^f奮飾細(xì)力包骨架的信號途徑有關(guān)，且能夠活化多種調(diào)節(jié)細(xì)力包存活率和基因砵爭錄的蛋白；敫酶級耳關(guān)(參見文獻(xiàn)Giancott'i'andRuoslahti;1999,Science,285，1028-1032中的^H侖)。事實上，近來的研究結(jié)果已經(jīng)i正明在強烈的噪聲4妄觸之后分布在細(xì)胞基質(zhì)中的外毛細(xì)胞(OHC)被認(rèn)為包含于耳蝸感覺細(xì)胞中由新陳代謝導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡開始過程中和用機械方法導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡過程中。具體而言，普遍認(rèn)為在代謝導(dǎo)致的耳蝸感覺細(xì)胞細(xì)胞凋亡和機械導(dǎo)致的耳蝸感覺細(xì)胞細(xì)胞凋亡開始的過程中都涉及Src蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)信號級聯(lián)。在最近的研究中，Src抑制劑在106分貝4千赫茲倍頻程帶噪音條件下提供了4小時的保護(hù)作用，這一結(jié)果表明在噪聲接觸之后，外毛細(xì)胞中的Src-蛋白質(zhì)酪氨酸激酶可以4皮;舌4匕(Harris,etaL;2005,Hear.Res.,208,14-25)。因此，能夠調(diào)控Src活性的本發(fā)明化合物可以用于治療聽力喪失。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明包4舌預(yù)防或者治療患者聽力損失的方法，該方法包括給藥一種組合物，所述組合物包括一種治療有效劑量的基本上純的KX2-391、或者其鹽、溶劑化物、水合物、或者前體藥物，例如，基本上純的KX2-391、KX2-391二鹽酸鹽或者KX2-391MSA。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物在聽力損失發(fā)生之前給藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物在聽力損失發(fā)生之后給藥。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物與能夠?qū)е侣犃p失的藥物一起聯(lián)合給藥，所述能夠?qū)е侣犃p失的藥物包括順鉑或者氨基壽唐苷抗菌素，在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物與輩巴向毛細(xì)胞的藥物一起聯(lián)合給藥。骨質(zhì)疏松癥本發(fā)明涉及預(yù)防或者治療患者骨質(zhì)疏+>癥的方法。所述方法包4舌向患者給藥有歲文量的本發(fā)明化合物，乂人而預(yù)防或者治療骨質(zhì)疏+〉癥。為了預(yù)防骨質(zhì)疏+〉癥，本發(fā)明化合物在發(fā)展為骨質(zhì)疏+>癥之前《會藥。估文為選擇，所述化合物可能用來治療患者的骨質(zhì)疏+〉癥。在這個實施方案中，本發(fā)明化合物在骨質(zhì)疏爭>癥開始之后一皮《合藥給患者，從而減少骨質(zhì)疏+〉程度。本發(fā)明化合物可以是，例如一種非腺苷三石粦酸竟?fàn)幮砸种苿?。根?jù)特定的側(cè)鏈和選擇的骨架修飾，本發(fā)明化合物可以調(diào)控激酶信號級聯(lián)。本發(fā)明化合物可以是一種激酶抑制劑。例如，所述化合物可以是蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)抑制劑。富含脯氨酸的酪氨酸激酶(PYK2;也叫啦文細(xì)胞粘著激酶p,與粘附斑酪氨酸激酶有關(guān)，或者也叫做鈣依賴型酪氨酸激酶)和黏著斑激酶(FAK)是非受體蛋白酪氨酸激酶不同族的成員，所述非受體蛋白酪氨酸激酶可以通過多種細(xì)胞外的激發(fā)劑調(diào)節(jié)(Avraham,etal.;2000,CellSignal,12,123-133;Schlaepfer，etal.;1999,Prog.Biophys.Mol.Biol.，71，435-478)。本發(fā)明4匕合4勿可以是一種Src抑制劑。已經(jīng)表明，由于破骨細(xì)胞功能的損失，Src缺陷與老鼠體內(nèi)的骨質(zhì)發(fā)t^癥有關(guān)(Soriano,etal.;1991,Cell,64，693-702)。做為選4%，本發(fā)明化合物可以調(diào)控白細(xì)胞間介素-1受體相關(guān)的;敫酶M(IRAK-M)的表達(dá)。缺乏白細(xì)胞間介素-1受體相關(guān)的激酶M(IRAK-M)的老鼠會產(chǎn)生嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥，所述骨質(zhì)疏*>癥與加速的石皮骨細(xì)力包分^:、石皮骨細(xì)"包半衰期的延長-口#^門的-舌4匕有關(guān)(Hongmei，etal.;2005,7.Exp.Med.，201,1169-1177)。多核破骨細(xì)胞來源于單核吞噬細(xì)胞的融合，并在骨質(zhì)發(fā)展和通過骨質(zhì)再吸收作用重新塑造過程中起到十分重要的作用?！菲す羌?xì)胞是復(fù)核的末端分化細(xì)胞，該細(xì)胞能夠降解礦物化的基質(zhì)。在正常的骨《且織中，在通過成骨細(xì)月包完成的骨形成和通過石皮骨細(xì)胞完成的骨吸收之間存在一種平衡。當(dāng)這種動力平衡和高度調(diào)節(jié)的過禾呈凈皮打石皮時，骨吸^]t可以超過骨形成，乂人而導(dǎo)致骨質(zhì)損失。由于A皮骨細(xì)對骨質(zhì)的發(fā)育和重新塑造是必不可少的，石皮骨細(xì)力包號和/或活性的增加會導(dǎo)致與骨質(zhì)損失有關(guān)的疾病(例如，骨質(zhì)疏+〉癥)以及與定位骨質(zhì)損失有關(guān)的疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牙周病)。石皮骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞都控制著大量的涉及到蛋白質(zhì)激酶的細(xì)胞信號途徑。破骨細(xì)胞活化是由于骨質(zhì)粘附作用、細(xì)胞骨架重排、連接區(qū)域的形成和極化的的形成引起的。本領(lǐng)域普通4支術(shù)人員普遍相4言蛋白質(zhì)酪氨酸激酶2(PYK2)參與了乂人細(xì)胞表面到細(xì)胞骨架中的信號傳遞，這是由于蛋白質(zhì)酪氨酸激酶2通過在破骨細(xì)胞中的粘附起始信號被酪氨酸磷酸化和活化(Duong，etal.;1998,J.Clin.Invest.,102,881-892)。近來的i正才居表明，蛋白質(zhì)酪氨酸激酶2(PYK2)蛋白水平的降低會導(dǎo)致破骨細(xì)胞形成,口體夕卜骨p及4欠的4中帝H乍用(Duong,etal.;2001,J.Bio.Chem.，276，7484-7492)。所以，蛋白質(zhì)酪氨酸激酶2(PYK2)或者其他蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的抑制作用可以通過減少石皮骨細(xì)月包形成和骨吸收減少骨質(zhì)蔬^癥的水平。因此，不希望局限于任何理i侖，假設(shè)給藥本發(fā)明化合物能夠調(diào)控激酶(例如PTK)活性，就可以對石皮骨細(xì)胞形成和/或骨吸收產(chǎn)生抑制作用，從而治療骨質(zhì)疏松癥。通過Src敲除鼠研究和體外細(xì)胞實驗i正明，Src酪氨酸激酶是一種潛在的骨病治療位點，研究證明，Src酪氨酸激酶能夠在^皮骨細(xì)月包(陽性)和成骨細(xì)月包(陰性)中起到調(diào)整作用。在破骨細(xì)胞中，Src通過調(diào)節(jié)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，特別是細(xì)胞活素和整合素信號，在運動性、一及化作用、存活率、活化(波紋邊緣形成)和粘附過程中起到至關(guān)重要的作用(ParangandSun;2005,ExpertOpin.Ther.Patents,15,1183-1207)。jt匕夕卜，在老鼠體內(nèi)，src基因的靶向分裂會導(dǎo)致骨硬化病，這是一種以骨吸收減少為特4正的疾病，{旦是在其他組織或者細(xì)l包中不會表現(xiàn)出任何明顯的形態(tài)學(xué)或者功能失常(Soriano,etal.1991,Cell,64,693-702)。srcl鼠的骨硬化表現(xiàn)型是細(xì)胞自發(fā)性的，且是由于成熟《皮骨細(xì)力包的缺陷而產(chǎn)生的，所述成熟^皮骨細(xì)力包能夠正常表達(dá)高7jc平的Src蛋白質(zhì)(Home,etal.,1991,Cell，119，1003-1013)。Src酪氨酸激酶能夠觸發(fā)破骨細(xì)胞活性并且抑制成骨細(xì)胞，通過限制Src酪氨酸激酶的效力，Src抑制劑被認(rèn)為能夠減輕骨質(zhì)破裂并促進(jìn)骨形成。由于石皮骨細(xì)月包能夠正常:l也表達(dá)高7jc平的Src,Src激酶活性的抑制作用可能在治療骨質(zhì)疏癥中非常有效(Missbach,etal;1999，Bone，24,437-449)。因Jt，育巨句多i周控Src活性的本發(fā)明PTK水P制劑可以有效用于治療骨質(zhì)疏+〉癥。例如，在小鼠體內(nèi)敲出Src基因只會導(dǎo)致一個缺陷，即，不能形成波紋邊緣的破骨細(xì)胞，因此，不會再吸收骨骼。然而，通過插入激酶缺陷型Src基因，可以恢復(fù)小鼠體內(nèi)的破骨細(xì)月包骨骼再吸4文功肯fe(Schwartzbergetal.,(1997)Genes&Development11:2835-2844)。這一結(jié)果表明，由于Src蛋白以明顯的足夠量存在，足以補充并活化破骨細(xì)胞基本信號復(fù)合物中其他的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)(這些PTK對維持破骨細(xì)胞功能是必不可少的)，因此可以抑制體內(nèi)Src激酶活性并不引起已知的毒性。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明包4舌預(yù)防或者治療患者骨質(zhì)疏4公癥的方法，該方法包4舌纟會藥一種組合物，所迷組合物包括一種治療有效劑量的基本上純的KX2-391、或者其鹽、溶劑化物、水合物、或者前體藥物，例如，基本上純的KX2-391、KX2-391二鹽酸鹽或者KX2-391MSA。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物在骨質(zhì)疏松癥發(fā)生之前^合藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物在骨質(zhì)疏+>癥發(fā)生之后纟合藥。月巴胖癥如這里所述，本發(fā)明化合物可能用來預(yù)防或者防止患者患上肥胖癥。為了預(yù)防月巴胖癥，所述化合物可以在患者發(fā)展成肥胖癥開始之前給藥。例如，給藥本發(fā)明化合物可以預(yù)防或者降4氐體重增加。啦支為選擇，所述化合物可以用來治療患者體內(nèi)的月巴胖癥。本發(fā)明化合物涉及激酶信號級聯(lián)的調(diào)控，例如，一種激酶抑制劑、一種非^^普三^舞酸竟?fàn)幮砸种苿?、一種酪氨酸激酶抑制劑、一種蛋白質(zhì)酪氨酸石粦酸酶抑制劑或者一種蛋白質(zhì)-酪氨酸》粦酸酶IB抑制劑。肥胖癥與糖尿病和有關(guān)且與胰島素應(yīng)答組織中增加的胰島素4氏抗力有關(guān)，所述胰島素應(yīng)答組織例如骨骼肌、肝和白色月旨肪組織(Klaman,etal.，2000,Mol.Cell.Biol，20,5479-5489)。胰島素在調(diào)節(jié)葡萄糖體內(nèi)平衡、脂類代謝、和能量平衡過程中起到了至關(guān)重要的作用。通過將胰島素結(jié)合到胰島素受體(IR)上產(chǎn)生胰島素信號，其中所述胰島素受體(IR)是一種受體酪氨酸激酶。胰島素的結(jié)合引起一系列磷酸化作用級聯(lián)，從多倍酪氨酰殘基上力灸島素受體的自動A奔酸化作用開始。自動磷酸化作用能夠提高胰島素受體激酶活性并且引發(fā)下流信號。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的刺;敫效應(yīng)和蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶的抑制效杲基本上定義了月夷島素的作用。適當(dāng)?shù)囊葝u素信號使血液中葡萄4唐濃度的波動減少，并且能夠保證將足夠的葡萄糖傳遞到細(xì)胞中。由于月夷島素刺激會導(dǎo)至丈多倍酪氨酰石粦酸化作用，一種或一種以上蛋白質(zhì)-酪氨酸磷酸酶(PTPS)將會對胰島素產(chǎn)生抵抗力，從而導(dǎo)致肥胖癥。甚至，在不同的胰島素耐受狀態(tài)中，例如肥胖癥，已經(jīng)寺艮道了多起增加的蛋白質(zhì)-酪氨酸磷酸酶活性(Ahmad,etal;1997,Metabolism,46,1140-1145)。因jt匕，不希望P艮制于4壬何理論，本發(fā)明化合物的給藥能夠調(diào)節(jié)激酶(例如、蛋白質(zhì)-酪氨酸磷酸酶)活性、從而治療患者所患有的肥胖癥。胰島素信號開始于胰烏素受體通過酪氨酸磷酸化作用的活化，并在葡萄并唐通過葡萄并唐轉(zhuǎn)運裝置GLUT4進(jìn)入細(xì)胞中時達(dá)到頂點(SaltielandKahn;2001,Nature,414,799-806)。然后，活化的力夷島素受體失活并恢復(fù)到原始狀態(tài)，這一過程被認(rèn)為包括蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-舊(PTP-IB)(Ahmad,etal;1997,J.Biol.Chem.，270，20503-20508)。在老鼠體內(nèi)編碼蛋白質(zhì)-酪氨酸磷酸酶-IB基因的破裂會導(dǎo)致胰島素的感受性和增加的對々欠食導(dǎo)致的月巴胖癥的4氐制(Elchebly，etal;1999,Science,283,1544-1548;Klaman，etal;2000,Mo1.Cell.Biol,20,5479畫5489)。在蛋白質(zhì)-酪氨酸石粦酸酶-IB缺乏型老鼠體內(nèi)減少的肥胖癥是由于脂肪細(xì)"包質(zhì)量的顯著減少，〗旦是脂肪細(xì)胞的凄t量并沒有減少(Klaman，etal;2000,MolCell.Biol,20,5479-5489)。it匕夕卜，蛋白質(zhì)-酪氨酸f粦g吏酶-舊-缺乏型老鼠的在臭乏伴隨著增加的基礎(chǔ)代謝率和總能量消耗，但是沒有顯著的改變未耦合的蛋白質(zhì)mRNA的表達(dá)。蛋白質(zhì)-酪氨酸磷酸酶-IB基因的分裂表示改變蛋白質(zhì)-酪氨酸磷酸酶-IB的活性可以調(diào)控胰島素信號和體內(nèi)飲食導(dǎo)致的肥胖癥。因此，雖然不希望被一定的理論所限制，給藥本發(fā)明能夠調(diào)控月臭島素信號(例如，蛋白質(zhì)-酪氨酸-粦酸酶-IB活性)的化合物能夠用于治療患者體內(nèi)的肥胖癥。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明包括預(yù)防或者治療患者月巴胖癥的方法，該方法包括-纟會藥一種組合物，所述纟且合物包括一種治療有效劑量的基本上純的KX2-391、或者其鹽、溶劑化凈勿、7K合凈勿、或者前體藥凈勿，侈'J^口，基本上纟屯的KX2-391、JOC2-391二鹽臥吏鹽或者KX2-391MSA。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物在肥胖癥發(fā)生之前給藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物在肥胖癥發(fā)生之后給藥。糖尿病々n這里所述，本發(fā)明4匕合物可以用來子頁防或者防止患者患上糖尿病。為了預(yù)防糖尿病，所述化合物可以在患者發(fā)展成糖尿病之前給藥。做為選擇，所述化合物可以用來治療患者體內(nèi)的糖尿病。本發(fā)明化合物涉及調(diào)控一種激酶信號級聯(lián)，例如一種激酶抑制劑、一種非^_苷三^粦酸竟?fàn)幮砸种苿?、一種酪氨酸激酶抑制劑、磷酸酶和染色體10(PTEN)抑制劑的張力同族體、或者與2-包含環(huán)己六醇5'-磷酸酶2(SHIP2)抑制劑的序列。2型糖尿病(T2DM)是一種4普調(diào)的能量代謝紊亂。能量代j射主要通過胰島素和一種有效的合成代i射試劑控制，所述合成代謝劑能夠有效的促進(jìn)蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)的合成和貯存，并抑制他們的分解和重新釋放進(jìn)入代謝循環(huán)。胰島素的作用通過結(jié)合其酪氨酸激酶受體而引發(fā)，并導(dǎo)致激酶的自動石舞酸化^f乍用禾口增力口的4崔^f匕活性(Patti,etal;1998,J.BasicCHn.Physiol.Pharmacol.9,89-109)。酪氨酸磷酸化作用導(dǎo)致胰島素受體底物(IRS)蛋白質(zhì)對磷脂酰肌醇3-激酶(PBK)的p85調(diào)節(jié)亞單位有影響，/人而依靠細(xì)"包類型，導(dǎo)致所述酶的活4b并^f吏其輩巴向一種特朱的亞細(xì)力包位置。所述酶會產(chǎn)生一種脂類產(chǎn)物磷脂酰力幾醇-3,4，5-三石舜酉臾鹽(Ptdlns(3,4,5)P3),這種月旨類產(chǎn)凈勿脅fe句多調(diào)節(jié)i午多蛋白質(zhì)的定4立和活性(Kido，etal;2001,J.Clin.Endocrinol.Metab.，86，972-979)。石壽月旨醜月幾酉孚3畫激酵(PBK)在胰島素刺激的葡萄辟唐吸收和貯存、脂解的抑制作用和肝臟基因表達(dá)的i周節(jié)中起到重要4乍用(Saltiel,etal;2001，Nature,414,799-806)。PI3K顯性基因干擾形式的過表達(dá)可以阻礙葡萄糖吸4丈禾口谷氛酉臾壽爭運蛋白4(GLUT4)向質(zhì)月莫的專爭牙多(Quon，etal.'，1995,Mol.Cell.Biol，15,5403-5411)。因此，給藥本發(fā)明能夠調(diào)控激酶(例如磷脂酰月幾醇3-激酶(PBK))活性的化合物會導(dǎo)致增力卩的葡萄糖吸收，/人而可以有效的治療糖尿病。PTEN是可能的細(xì)胞型中磷脂酰肌醇3-激酶(PBK)信號的主要調(diào)節(jié)器，由于能夠抵抗磷脂酰肌醇3-激酶(PBK)途徑的抗凋亡、增生和過度生長活性，因此能夠起到腫瘤抑制劑的作用(Goberdhan，etah;2003,H亂Mol.Genet.，Yl，R239-R248;Leslie,etal;2004，J.Biochem.,382,1-11)。雖然不希望凈皮4壬《可理"i侖戶斤卩艮制，人們普遍才目^(言PTEN負(fù)^夠通過Ptdlns(3，4，5)P3分子的脫磷酸作用減少PI3K途徑，從而將這種重要的脂質(zhì)第二信4吏降解為Ptdlns(4，5)p2。在最近的研究中，利用小干護(hù)u的RNA(siRNA)降低50%的內(nèi)生PTEN蛋白質(zhì)能夠提高Ptdlns(3，4,5)P3水平中胰島素依賴型的增加，和葡萄糖的吸收(Tang,etal;2005，J.Biol.Chem.，280,22523-22529)。因it匕，不希望被任何理論所限制，H沒給藥本發(fā)明的可以調(diào)控PTEN活性的化合物能夠增加葡萄糖p及收，因此，可以用于治療凈唐尿病。Ptdlns(3,4,5)P3的5農(nóng)度還可以通過包含SRC同系物2(SH2)的環(huán)己六醇5'-磷酸酶(SHIP)蛋白質(zhì)族、SHIP1和SHIP2來控制(LazarandSaltiel;2006，NatureReviews,5,333-342)。在骨骼肌和其他胰島素敏感組織中表達(dá)的SHIP2催化Ptdlns(3,4,5)P3轉(zhuǎn)化變成Ptdlns(3,4)P2(Pesesse，etal;1997;BiochemBiophys.Res.Com畫n.,239,697-700;Backers,etal;2003，Adv.EnzymeRegul,43,15-28;Chi,etal;2004,J.BiolChem.,279，44987-44995;Sleeman,etal;2005，NatureMed.,11,199-205)。SHIP2的過表達(dá)顯著的)咸少了月夷島素刺;敫的Ptdlns(3，4，5)P3K平，<吏其與建i義的SHIP2容量相一致，/人而減少PI3K下流效應(yīng)因子的活化作用(Ishiham,etal;1999，Biochem.Biophys.Res.Commun.,260,265-272)。因此，不希望被任何理i侖所限制，給藥本發(fā)明調(diào)控SKQP2活性的化合物能夠增加葡萄4唐吸收，因此能夠有效的治療#唐尿病。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明包括預(yù)防或者治療患者4唐尿病的方法，該方法包括-纟會藥一種組合物，所述組合物包括一種治療有效劑量的基本上純的KX2-391、或者其鹽、溶劑化4勿、7jc合斗勿、或者前體藥凈勿，<列^口，基本上纟屯的KX2-391、KX2-391二鹽酸鹽或者KX2-391MSA。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物在糖尿病發(fā)生之前i會藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物在沖唐尿病發(fā)生之后給藥。目艮部疾病如這里所描述的，本發(fā)明化合物可能用來預(yù)防或者防止患者發(fā)生眼部(眼睛)疾病。為了預(yù)防眼部疾病，所述4匕合物可能在患者患上眼部疾病之前纟會藥。估支為選纟奪，所述化合物可能用來治療患者的眼部疾病，例如黃斑變性、—見網(wǎng)力莫病和黃斑水腫。本發(fā)明化合物可能涉及激酶級聯(lián)的調(diào)控，例如一種激酶抑制劑、一種非力泉苷三石癢酸竟?fàn)幮砸种苿?、一種酪氨酸i敫酶抑制劑，例如一種血管內(nèi)皮的生長因子(VEGF)受體酪氨酸激酶抑制劑。生理上無血管生成的角膜上可以發(fā)生威脅視力的新血管生成。增生性的視網(wǎng)膜病、主要與糖尿病性視網(wǎng)膜病和年齡有關(guān)的黃斑變性具有增加的血管通透性的特點，這回導(dǎo)致視網(wǎng)膜網(wǎng)膜水腫和視網(wǎng)膜下液體蓄積作用，和有出血傾向的新血管增生。血管生成、從先前存在的毛細(xì)血管中形成的新血管是正常發(fā)育和許多病理過程不可分割的部分。VEGF是血管生成復(fù)雜級聯(lián):的一種主要介質(zhì)和一種有效的滲透因子，也是一種新療法的最具引力的輩巴點。VEGF是兩膜結(jié)合酪氨酸激酶受體、VEGFR-I和VEGFR-2的配位體。配體結(jié)合引起VEGFR二聚作用和隨后活化的胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域的轉(zhuǎn)磷酸作用。得到的胞內(nèi)信號軸導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷4走和殘存。因此，不希望i皮任何理論所限制，纟會藥本發(fā)明調(diào)控激酶活性的化合物，例如，給藥本發(fā)明中能夠調(diào)控酪氨酸激酶活性的化合物能夠?qū)е卵苌珊?或新血管生成的抑制作用，因此可以有效的治療一種眼部疾病，例如黃斑變性、#見網(wǎng)膜病和/或黃J汪水腫。黃斑變性的特點在于VEGF-調(diào)節(jié)的視網(wǎng)膜滲漏(一種增加的血管通透性)和目艮后部小血管的異常生長(血管生成)。在糖尿病性S見網(wǎng)膜病和與年齡有關(guān)的黃斑變性的新生視網(wǎng)膜膜中已經(jīng)識別出VEGF，并且，該因子的眼內(nèi)濃度與糖尿病性一見網(wǎng)月莫病中的達(dá)斤血管生成的嚴(yán)重牙呈度有關(guān)(Kvanta,etal.,1996,Invest.Ophthal.Vis.ScL,37，1929-1934.;Aiello，etal;1994，N.Engl.J.Med.,331,1480-1487)。VEGF在這些才莫型中的治療4吉^t^乍用對一見網(wǎng)月莫新血管生成和月永至各爿莢新血管生成產(chǎn)生重要的抑制作用，并且，導(dǎo)至丈血管通透性減少(Aiello，etal.;1995,Proc.Natl.Acad.ScLUSA.,92,10457-10461;Krzystolik,etal.;2002,Arch.Ophthal,120,338-346;Qa麗，etal;200\，Invest.Ophthal.Vis.ScL,42，2408-2413)。因jt匕，不希望一,K壬4可5里i侖所卩艮制，本々頁域技術(shù)人員假設(shè)給藥本發(fā)明中能夠調(diào)控VEGF活性的化合物能夠?qū)е卵苌珊?或新血管生成的抑制作用，因此可以有效用于治療一種目艮部疾病，例如黃斑變性、^見網(wǎng)膜病和/或黃扭王水腫。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明包括預(yù)防或者治療患者眼部疾病的方法，所述眼部疾病例如黃5汪變性、一見網(wǎng)膜病和黃斑水腫，等等，該方法包括《會藥一種組合物，所述組合物包括一種治療有效劑量的基本上純的KX2-391、或者其鹽、溶劑化物、水合物、或者前體藥物，例如，基本上純的KX2-391、KX2-391二鹽S吏鹽或者KX2-391MSA。在一個實施方案中，本發(fā)明4匕合物在眼部疾病發(fā)生之前給藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物在眼部疾病發(fā)生之后給藥。中風(fēng)本發(fā)明化合物可以纟皮用于治療、預(yù)防或者i爰解患者中風(fēng)的方法中，所述患者是指有風(fēng)險發(fā)生中風(fēng)的患者、患有中風(fēng)的患者或者患過中風(fēng)的患者。本發(fā)明化合物還可以有效用于治療經(jīng)歷中風(fēng)后復(fù)原的病人的治療方法中。中風(fēng)也稱作腦血管意外(CVA),是一種急性神經(jīng)學(xué)傷害，是由于動"氷堵塞或者血管》皮裂產(chǎn)生的一部分腦部血液供纟會的間斷。血液供給間斷的腦部部分不再收到血液運|命的氧氣和/或營養(yǎng)素，乂人而〗吏腦細(xì)月包受到傷害或者壞死，乂人而損害該部分大腦的功能或者由于此部分大腦而產(chǎn)生的功能。如果在60到90秒以上的時間內(nèi)沒有氧氣供全合，腦組織將停止起作用，且在隨后的幾分4f仍然沒有氧氣供纟合的話，腦組織會遭受不可逆的傷害或者導(dǎo)致腦組織的死亡，那就是說梗塞死。中JRL分為兩種主要的類別缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)，其中，缺血性中風(fēng)是指堵塞供給腦部的血管，出血性中風(fēng)是指血液泄漏進(jìn)入腦中或者分布在大腦周圍。大多數(shù)中風(fēng)是缺血性中風(fēng)。缺血性中風(fēng)通常分成血栓形成的中風(fēng)、腦栓塞、全身性灌注不足(腦分水嶺梗死)、或者靜脈血纟全形成。在血栓形成的中風(fēng)中，在受到影響的動月永中形成血4全，形成的血4全，即血塊會逐漸的<吏動月永管月空變窄，/人而阻止血、液流到末梢組織中。這些血塊通常圍繞動脈粥樣硬化斑塊形成。根據(jù)形成血栓的血管種類不同，血f全形成的中風(fēng)可以一皮分為兩種。大血管的血^全形成性中風(fēng)包括^A有的和內(nèi)部頸動月永、；惟動月永和Willis循環(huán)動月永血管中風(fēng)。小血管形成的中風(fēng)包括腦內(nèi)動脈中風(fēng)、Willis循環(huán)分支血管中風(fēng)、大腦中動脈血管中風(fēng)和從脊推末梢上升的動脈中風(fēng)和基底動脈中風(fēng)。即使是非閉合型血栓也會導(dǎo)致腦栓塞，如果血栓脫落，在脫落位點會形成一種栓子。一種栓子是指一種來源于其他部分4旦可以在動月永血液中移動的顆并立或者石爭片。腦4全塞是指通過一種栓子堵塞通向腦部的動脈。這里的纟全子通常是指一種血塊，但還可以是指一種從動脈粥樣硬化患者血管中脫離的動脈粥樣斑或者i午多其他的物質(zhì)，包括脂肪、空氣、甚至癌細(xì)胞。由于栓子出現(xiàn)在別處，局部治療只不過解決了暫時的問題。因此，必須識別出^全子的來源。一共存在四類腦血纟全已知的來源于心臟的血栓、具有潛在的心臟或者動脈來源的血栓(來自穿胸超聲心動圖或者穿食道超聲心動圖)、來自動脈的血栓和未知來源的血栓。全身性灌注不足是指降低流到身體各個部分的血流量。這通常是由于心跳驟?；蛘咝穆刹积R而產(chǎn)生的心臟輸血故障，或者是由于心月幾梗死、月申纟全塞、心包積液或者流血造成的心搏排血量減少而產(chǎn)生的。低血氧癥(即，低血氧含量)可能導(dǎo)致灌注不足。由于血流的減少是全身性的，整個大腦都有可能受到影響。尤其是由主要腦動脈供給的邊界區(qū)域，腦分水嶺部分。流到這些區(qū)域的血流量被不必須的停止了，但同時也減輕了腦損傷發(fā)生的程度。腦部靜脈起到將血液排出流回身體的功能，當(dāng)靜脈由于血^全形成而被J者塞時，血液回;危一皮阻斷且血液倒退造成大月畝水肺。腦水腫可以導(dǎo)致缺血性和出血性中風(fēng)，這通常發(fā)生在少數(shù)凹處^爭樂:K血^全形成疾病中。利用一種或一種以上本領(lǐng)域已知的^支術(shù)可以診斷患者或病人所患的中風(fēng)，例如，神經(jīng)病學(xué)試—驗、血液試驗、CT掃描(無反向增強)、核》茲共振成像掃描、多普勒超聲、和動脈造影術(shù)(即，向血液中注射放射材料之后對動脈進(jìn)行倫琴射線照相術(shù))。如果中風(fēng)是通過圖像確認(rèn)的，進(jìn)行各種其他的研究從而確定是否存在外周的動脈栓子。這些研究包括，例如，一種頸動脈超聲/多普勒效應(yīng)研究(檢測頸動脈狹窄癥)；心電圖(ECG)和超聲心動圖(識別心律不齊和在心臟部分形成并有可能通過血液轉(zhuǎn)移到腦部血管的血塊)；Holter監(jiān)^L器研究，從而識別間歇性的心#:不齊和大腦月永管系統(tǒng)的血管造影照片(如果流血現(xiàn)象被i人為是由于動脈瘤或者動^爭力永畸形造成的i舌)。本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防或者纟爰解中風(fēng)或者與中風(fēng)有關(guān)的癥狀，所述化合物可以在中風(fēng)發(fā)生之前、期間或者之后調(diào)控激酶信號級聯(lián)。在某些實施方案中，所述化合物是一種激酶抑制劑。例如，所述化合物是一種酪氨酸激酶抑制劑。在一種實施方案中，所述酪氨酸激酶抑制劑是一種Src抑制劑。例如，這里描述的化合物，即本發(fā)明治療、預(yù)防或者緩解中風(fēng)或者與中風(fēng)有關(guān)的癥狀的方法中使用的化合物是一種激酶信號級聯(lián)的變構(gòu)象抑制劑，可以在中風(fēng)發(fā)生之前、期間或者之后起作用。優(yōu)選的，這里描述的4匕合物，即本發(fā)明治療、預(yù)防或者ii解中風(fēng)或者與中風(fēng)有關(guān)的癥狀的方法中使用的化合物是一種激酶信號級聯(lián)的非腺苷三磷酸竟?fàn)幮砸种苿梢栽谥酗L(fēng)發(fā)生之前、期間或者之后起作用。Src活性的抑制作用能夠在中風(fēng)期間對大腦起到保護(hù)作用(參見文獻(xiàn)Pauletal.,NatureMedicine,vol.7(2):222-227(2001)該文獻(xiàn)通過引i正再起全部并入本文)。擊夾血性傷害會產(chǎn)生一種血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，這種血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)能夠促進(jìn)血管通透性。研究表明，中風(fēng)之后，Src激酶能夠調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子-調(diào)節(jié)的腦部的VP,且在中風(fēng)之前或之后給藥一種Src抑制劑能夠減少水胂、改善大腦灌注并減少傷害發(fā)生之后的梗塞體積(Pauletal.,2001)。因此，Src抑制作用可以有效的用于預(yù)防、治療或者改善中風(fēng)之后的連環(huán)石皮壞作用。本發(fā)明化合物能夠預(yù)防、治療或者緩解中風(fēng)或者與中風(fēng)有關(guān)的癥狀。中風(fēng)的癥狀包括突然麻木或者虛弱，特別是身體單側(cè)的突然麻木或者虛弱；突然意識纟莫糊或者發(fā)音困難或者無法理角孕i炎:活內(nèi)容；^又眼或者單眼突然無法^見物；突然7,以走i各、頭昏眼花或者失去平衡能力或協(xié)調(diào)能力；或者突然的沒有原因的劇烈頭痛。通常中風(fēng)分為三個治療階段預(yù)防、中風(fēng)之后立即治療和中風(fēng)后康復(fù)治療。預(yù)防首次中風(fēng)或者反復(fù)中風(fēng)的治療劑是根據(jù)下列中風(fēng)風(fēng)險系數(shù)的，例如，高血壓、高膽固醇、心房顫動和并唐尿病。急'l"生中風(fēng)的治療方法i式圖在發(fā)生時通過快速溶角罕岳夾血性中風(fēng)造成的血塊或者通過停止出血性中風(fēng)的出血來治療中風(fēng)。中風(fēng)后復(fù)原治療能夠幫助患者克服由于中風(fēng)傷害造成的無法自理的問題。藥物處理或者藥物療法是中風(fēng)常見的治療方法。用于預(yù)防或者治療中風(fēng)的最流-f亍的藥物是抗血^全形成劑(例如，抗血小板劑和抗凝劑)和溶解血栓劑。對有危險患上中風(fēng)、正在患有中風(fēng)或者已經(jīng)患有中風(fēng)的病人，在中風(fēng)之前、期間或者之后，或者中風(fēng)過程的任意時間內(nèi)給藥本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物可以單獨給藥、可以在藥物組合物中給藥，或者與4壬<可一種已知的治療劑一起給藥，所述已知的治療劑例如，抗血小板藥物(例如，乙酰水楊酸、氯吡格雷、雙嘧派胺醇)、一種阻凝劑(例如丙酮千羥香豆素)、或者一種i^解血一全劑藥物(例如，組織纖溶酶原激活物(t-PA)、瑞替普酶(reteplase)、尿激酶、鏈激酶、肝素(tenectaplase)、蘭替普酶(lanoteplase)或者阿尼普酶(anistrep1ase)。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明包4舌預(yù)防或者治療患者中風(fēng)的方法，所述眼部疾病例:^黃扭王變'1"生、一見網(wǎng)力莫病和黃J妊水腫，等等，該方法包括-纟會藥一種組合物，所述組合物包4舌一種治療有效劑量的基本上純的KX2-391、或者其鹽、溶劑化物、水合物、或者前體藥物，例如，基本上純的KX2-391、KX2-391二鹽酸鹽或者KX2-391MSA。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物在中風(fēng)發(fā)生之前給藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物在中風(fēng)發(fā)生之后^會藥。動脈硬化癥本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防、緩解患者動脈粥樣石更化癥或者其癥狀的方法中，所述患者是指有風(fēng)險患有或者已經(jīng)患有動脈粥樣石更化癥的患者。動"永粥才羊石更化癥是一種影響動^永血管的疾病，且通常祐j人為是動月永"變石更"。這是由于動月永內(nèi)部多發(fā),l"生動月永粥才羊孩王的形成造成的。動脈粥樣硬化患者的動脈粥樣斑盡管能夠彌補動脈的擴(kuò)大，〗旦最終會導(dǎo)致動脈粥樣斑-皮裂和動脈狹窄癥(即，動脈變窄)，并因此導(dǎo)致對需要的器官的血液供主合不足。估文為選擇，如果動脈擴(kuò)大過程被過度補償?shù)脑?，會?dǎo)致一種網(wǎng)狀動脈瘤。這是一種慢性的并發(fā)癥，是慢慢的發(fā)展并積累的結(jié)果。通常，軟動脈粥樣斑的突然破裂會導(dǎo)致血塊形成(即，血栓)，血塊能夠快速的減緩或者阻止血流通，并因此，導(dǎo)致由動脈供給的組織死亡。這種災(zāi)變性事件一皮稱作一更塞死。例如，冠狀動力永的冠狀動脈血才全形成會導(dǎo)致心肌梗死，即通常人們所i兌的心臟病發(fā)作。當(dāng)動脈粥樣石更化患者的動月永粥樣斑漸漸堵塞冠狀動月永的內(nèi)壁并隨后突然破裂，完全阻塞動脈并且阻止血流下流，就會發(fā)生心肌梗死。4吏用任-f可一種臨床i式'弓全和/或?qū)崱炇以嚒€，例如，物理學(xué)4企查、方丈射性試—驗或者超聲試—瞼和血液分析就可以i貪斷病人是否患有動脈粥樣》更化癥和急性心M4更塞。例如，醫(yī)生或者臨床上可以通過聽取患者動脈的聲音來檢測異常的流動聲音，也叫啦文雜音?！嚼粲寐爄會器^:置在收到影響的動脈上可以聽到雜音。啦文為選擇，或者另外，臨床醫(yī)師或者內(nèi)科醫(yī)師也可以檢查脈沖，例如，沖全查腿上或者腳上的脈沖，來確i貪一些異常情況，例如，虛弱或者失神。內(nèi)科醫(yī)師或者臨床上可以進(jìn)4亍血液研究來檢查膽固醇含量或者4全查心臟酵素水平，乂人而4企測異常情況，所述心臟酵素例如月幾酸激酶、月幾4丐蛋白和乳酸凡《氫酶。例如，月幾4丐蛋白亞單位I或者T對心肌具有非常特殊的作用，能夠在造成永久性損傷之前濃度大量上升。在胸痛時表現(xiàn)月幾4丐蛋白陽性的現(xiàn)象可以準(zhǔn)確:t也預(yù)告在不久的將來發(fā)生心肌梗死的高可能性。其他診斷動爿永粥樣石更化癥和/或心月幾梗死到#:驗法包4舌，例如，用于測定患者心i兆速率和^iU聿性的EKG(心電圖)；用于測定腳關(guān)節(jié)/臂指數(shù)的胸部X射線，并將腳關(guān)節(jié)處的血壓與臂處的血壓相比較；動脈的超聲分析；重要部分的CT掃描；血管造影術(shù)；運動應(yīng)力試驗，核心臟振成像(MRI)和電子發(fā)射斷層掃描(PET)掃描。本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防或者緩解動脈粥樣石更化癥或者其癥狀的方法中，所述化合物是一種能夠調(diào)節(jié)有風(fēng)險患有或者已經(jīng)患有動脈粥樣硬化癥的病人體內(nèi)激酶信號級聯(lián)的化合物。在某些實施方案中，所述^:合物是一種激酶抑制劑。例如，所述化合物是一種酪氨酸激酶抑制劑。在一種實施方案中，酪氨酸激酶抑制劑是一種Src抑制劑。優(yōu)選的，在這里描述的，在治療、預(yù)防或者緩解動脈粥樣硬化癥或者其癥狀的方法中使用的化合物是涉及動脈粥樣硬化癥的激酶信號級聯(lián)的變構(gòu)象抑制劑。優(yōu)選的，在這里描述的，在治療、預(yù)防或者1￡解動力永粥樣石更的激酶信號級聯(lián)的非腺苷三磷酸竟?fàn)幮砸种苿?。Src完成的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)被認(rèn)為在增加血管的通透性，也叫做血管通透性(VP)方面起到了至關(guān)重要的作用。作為缺血性傷害的應(yīng)答坤幾制，會產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),血管內(nèi)皮生長因子能夠促進(jìn)血管通透性，其中所述在夾血性傷害包j舌，例如，心月幾梗死。研究已經(jīng)i正明，Src激酶的抑制作用能夠降低血管內(nèi)皮生長因子-調(diào)節(jié)的血管通透性(參見ParangandSun，ExpertOpin.Ther.Patents,vol.15(9):1183-1206(2005),所述文獻(xiàn)通過引i正在此全部并入本文)。用Src抑制劑處理后的老鼠與沒有被處理過的老鼠相比，在心肌梗死之后顯示減少的與血管外傷或者傷害有關(guān)的組織損傷(參見例如，Cheresh等人所著的美國專禾'P^開第20040214836號禾口第20030130209號，戶斤述專矛J的內(nèi)容通過引i正在此全部并入本文)。因此，Src抑制作用可以有效的用于預(yù)防、治療或者改善由動脈粥樣硬化癥，例如心肌梗死傷害所造成的連帶損壞。動"永粥樣硬化癥通常不顯示任<可癥狀，除非他已經(jīng)嚴(yán)重的<吏動力永變窄或者限制血液流通，或者除非造成了突然的才全塞。動脈粥樣斑和狹窄血管發(fā)生的癥狀可以出現(xiàn)在任何位置例如，心、腦、其他的最重要的器官和腿部或者幾乎在身體內(nèi)的任何地方。動"永粥才羊石更化癥最初的癥狀可能是疼痛或者在運動期間由于身體需要更多的氧氣時引起的痛性痙攣，當(dāng)缺少氧氣傳遞到心臟時，人會感覺胸痛(絞痛)，當(dāng)缺少氧氣傳遞到腿部時，人會感覺腿部痛性痙攣。動"永供纟會腦部血液量的減少會導(dǎo)致眩暈或者短暫性缺血性發(fā)作(TIA's)，這時，中風(fēng)的癥狀會持續(xù)少于24小時。一般:地，這些癥狀會逐漸產(chǎn)生。心月幾梗死癥狀的特點在于不同禾呈度的胸痛、不適、出汗、虛弱、惡心、嘔口土和心4聿不齊，有時還能造成失去《口覺。胸痛是急性心肌梗塞最普遍的癥狀，且通常被描述為一種緊密的、壓迫性的或者4齊壓的感覺。這種疼痛會輻射到下巴、頸部、臂部、背部和上腹部，最通常是輻射到左^#或者頸部。胸痛最有可能是由于心肌梗塞引起的，當(dāng)心肌梗塞持續(xù)30分鐘以上時，就會造成胸痛。患有心肌梗塞的病人會表現(xiàn)出呼吸急促(呼吸困難)，特別是，如果由于梗塞造成的心肌收縮性下降已經(jīng)足夠造成左心室衰竭并造成肺充血或者肺水肺的時候。本發(fā)明化合物可以單獨被給藥，也可以處于藥物組合物中給藥，或者與任何一種已知的動脈粥樣硬化癥治療方法結(jié)合纟合藥，例i口，月s固醇下降藥物(例如，^也汀類)、抗血小;f反藥物、或者纟元凝血劑。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明包括:子貞防或者治療患者動力永石更化癥的方法，該方法包括《合藥一種組合物，所述組合物包括一種治療有效劑量的基本上純的KX2-391、或者其鹽、溶劑化物、7jc合物、或者前體藥物，例如，基本上純的KX2-391、KX2-391二鹽酸鹽或者KX2-391MSA。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物在動脈石更化癥發(fā)生之前給藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物在動月永硬化癥發(fā)生之后^合藥。神經(jīng)性疼痛本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防、《爰解患者神經(jīng)性疼痛，例如'隄性神經(jīng)性疼痛，或者其癥狀的方法中，所述患者是指有風(fēng)險患有、正在患有或者已經(jīng)患有神經(jīng)性疼痛的患者。神經(jīng)性疼痛也叫估爻神經(jīng)痛，在疼痛程度上不同于普通受到傷寒之后的疼痛。神經(jīng)性疼痛通常表現(xiàn)為一種纟爭續(xù)的燒灼痛和/或"如針扎"或者"遭電擊"之類的感覺。受傷寒的疼痛和神經(jīng)性疼痛之間的區(qū)別是由于"普通"程度不同而產(chǎn)生的。受傷寒的疼痛只不過刺激到疼痛神經(jīng)，而神經(jīng)性疼痛通常對同一面積內(nèi)的疼痛感覺神經(jīng)和非疼痛感覺神經(jīng)都有刺激作用(例如，響應(yīng)^妄觸、溫曖、冰冷的神經(jīng))，從而生產(chǎn)一種正常狀態(tài)下脊髓和大腦不會收到的信號。神經(jīng)性疼痛是一種復(fù)雜的'l"曼性疼痛狀態(tài)，并且通常伴隨有組織損害。在神經(jīng)性疼痛過程中，神經(jīng)纖維本身可能被損害、患有功能障礙或者被傷害。這些受到損害的神經(jīng)纖維向其他的疼痛中心發(fā)出非完備信號。神經(jīng)纖維傷害的影響包括神經(jīng)功能在傷害i也點和傷害面積方面的變4fc。使用本領(lǐng)域已知的一種或一種以上實驗室方法和/或臨床方法可以-〖t斷患者或者病人所患有的神經(jīng)性疼痛，所述方法例如，物理學(xué)斥僉查。本發(fā)明化合物可以有效用于治療、預(yù)防或者緩解神經(jīng)性疼痛，例力口'l"曼'l"生一申經(jīng)性疼痛或者與一申經(jīng)性疼痛有關(guān)的癥^!犬的方法中，所述化合物是一種能夠調(diào)控涉及神經(jīng)性疼痛的激酶信號級聯(lián)的化合物。c-Src已經(jīng)表現(xiàn)出具有調(diào)節(jié)N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受體活性的能力(參見Yuetal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.96:7697—7704(1999),戶斤述文獻(xiàn)通過引i正在jt匕全吾卩并入本文)。已經(jīng)有研究證明，PP2作為一種低分子量的Src激酶抑制劑能夠降低N-曱基-D-天冬氨酸受體NM2亞基的磷酸化作用(參見Guoetal,J.Ne腦.，vol.22:6208-6217(2002),所述文獻(xiàn)通過引i正在jt匕全部并入本文)。因此，Src抑制作用能夠4中制N-曱基-D-天冬氨酸受體活性，從而能夠有效地預(yù)防、治療或者改善神經(jīng)性疼痛，例如慢性神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明化合物能夠預(yù)防、治療或者緩解神經(jīng)性疼痛，例如'隄性神經(jīng)性或者與神經(jīng)性疼痛有關(guān)的癥狀。神經(jīng)性疼痛的癥4大包4舌射傷疼痛和:曉灼疼痛，刺痛和失去知覺。本發(fā)明4匕合物可以單獨,皮給藥，也可以處于藥物纟且合物中鄉(xiāng)合藥，或者與任4可一種已知的治療方法結(jié)合癥會藥，例如，止痛藥、鴉片樣物質(zhì)、三環(huán)抗憂郁藥、抗驚厥藥和5-幾色胺降腎上腺素再吸收抑制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物在慢性神經(jīng)性疼痛發(fā)生之前給藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物在慢性神經(jīng)寸生疼痛發(fā)生之后鄉(xiāng)會藥。乙型肝炎本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防、緩解患者乙型肝炎或者其癥狀的方法中，所述患者是指有患上乙型肝炎風(fēng)險的患者。所述乙型肝炎病毒是嗜肝DNA病毒族的一員，乙型肝炎病毒由蛋白質(zhì)核心顆粒和一種包覆所述蛋白質(zhì)的外部脂質(zhì)包膜組成，其中所述蛋白質(zhì)核心顆粒包含雙鏈DNA形式的病毒基因組，該^又鏈DNA形式包含一部分單鏈區(qū)域。蛋白質(zhì)包膜被包括:在病毒結(jié)合中，并被釋放入易感細(xì)胞中。內(nèi)衣殼將DNA基因組重新安置在細(xì)月包核中，在此細(xì)月包核中，轉(zhuǎn)錄成病毒mRNA。三個編碼包膜蛋白質(zhì)的亞基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物^皮轉(zhuǎn)錄，此轉(zhuǎn)錄與編碼X蛋白的轉(zhuǎn)錄一起進(jìn)4亍。轉(zhuǎn)錄第四預(yù)基因組RNA,該預(yù)基因組RNA被包裹在集合的核心顆粒中，并在此通過聚合酶蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)基因組RNA向基因組DNA的反轉(zhuǎn)錄作用。然后成熟核心顆粒通過正常的分泌途徑排出細(xì)胞，并在此過程中獲得包膜。乙型肝炎是幾種已知的非逆轉(zhuǎn)錄病毒之一，這些病毒使用反轉(zhuǎn)錄作為復(fù)制作用的一部分。其他的使用反轉(zhuǎn)錄作用的病毒包4舌，例如，HTLV或者HIV。在HBV傳染期間，宿主的免疫應(yīng)答導(dǎo)致肝細(xì)胞損害和病毒清除。當(dāng)先天的免疫反應(yīng)在這些過程中不再起到重要作用時，自調(diào)的免疫反應(yīng)，特別是病毒特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)是造成與HBV傳染有關(guān)的肝臟傷害的主要原因。通過殺死受感染細(xì)月包和通過產(chǎn)生抗病毒細(xì)力包因子能夠?qū)BV乂人存活的肝細(xì)胞中清楚，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)同時會除去所述病毒。雖然細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)會導(dǎo)致并調(diào)節(jié)肝損害，抗原-非特異性炎性細(xì)胞能夠惡化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)導(dǎo)致的免疫病理學(xué)，且血小板能夠促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)對肝臟的累積過程。使用任何一種臨床試—瞼和/或?qū)?驗室內(nèi)試-瞼都可以診斷病人所患有的乙型肝炎，所述臨床試-驗和/或?qū)?驗室內(nèi)試-瞼例^口，4勿3g學(xué)才僉查禾口血液或者血清分牙斤。例^口，測定血液或者血清中是否存在病毒才元原和/或由宿主生產(chǎn)的抗體。在常見的乙型肝炎檢驗中，通常使用乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的檢測來篩選是否存在傳染。這是一皮乙型肝炎病毒傳染之后出現(xiàn)的第一個可4僉測的病毒4元原；然而，在感染初期，這種抗原并不存在且在之后也不能^皮檢測到，這是由于宿主已經(jīng)將其清除。在"觀察窗"期間，即宿主已經(jīng)感染〗旦是正在成功的清除病毒時，免疫5求蛋白M(IgM)對乙型肝炎核心抗原(抗HBc免疫J求蛋白M)抗體是該疾病<又有的血清學(xué)i正才居。在出現(xiàn)乙型肝炎表面抗原(HBsAg)之后不久，另一個名為乙型肝炎e抗原(HBeAg)的抗原也會出現(xiàn)。通常，乙型肝炎e抗原(HBeAg)在宿主血清中的存在與病毒復(fù)制的極高速率有關(guān)；然而，乙型肝炎病毒的某些變體并不會產(chǎn)生所述"e"抗原。在傳染的正常過程中，乙型肝炎抗原(HBeAg)可能被清除，然后立即出現(xiàn)"e"抗原(抗HBe)的抗體。這一轉(zhuǎn)化通常與病毒復(fù)制的明顯下降有關(guān)。如果宿主能夠清除傳染，隨后，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)將會不可才全測，并且會出現(xiàn)針對乙型肝炎表面抗原(抗HBs)的抗體。如果患者對乙型肝炎表面抗原顯示陰性但是對乙型肝炎表面抗原顯示陽性的話，就說明該患者已經(jīng)清除了感染但是曾經(jīng)被感染過。許多乙型肝炎表面抗原表現(xiàn)陽性的人也可能會有很輕微的病毒復(fù)制，因此，可能會出現(xiàn)長期的并發(fā)癥或者傳染纟會別人。本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防或者緩解乙型肝炎或者其癥狀的方法中，所述化合物是一種能夠調(diào)控有風(fēng)險患有或正在患有乙型肝炎的患者體內(nèi)激酶信號級聯(lián)的化合物。在某些實施方案中，所述化合物是一種激酶抑制劑，例如，所述化合物是一種酪氨酸激酶4中制劑。在一種實施方案中，所述酪氨酸激酶抑制劑是一種Src抑制劑。優(yōu)選的，在這里描述的，在治療、預(yù)乙型肝炎的激酶信號級聯(lián)的變構(gòu)象抑制劑。優(yōu)選的，在這里描述的，在治療、預(yù)防或者鄉(xiāng)差解乙型肝炎或者其癥狀的方法中使用的化合物是涉及乙型肝炎的激酶信號級聯(lián)的非腺苷三磷酸竟?fàn)幮猿汹鄦B'J齊寸。Src在乙型肝炎病毒復(fù)制過程中起著非常重要的作用。在一個增殖HBV病毒所需要的步驟中，所述病毒編碼的轉(zhuǎn)錄因子HBx活4匕Src(參見，例^口，Kleinetal.,EMBOJ.,vol.18:5019-5027(1999);Kleinetal.,Mol.Cell.Biol.,vol.17:6427-6436(1997)，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引i正在jt匕全部并入本文)。因此，Src抑制作用能夠抑制Src-調(diào)節(jié)的HBV病毒增殖，并因此可以有承文的用于予貞防、治療或者文善乙型肝炎或者其癥狀。本發(fā)明化合物能夠預(yù)防、治療或者緩解乙型肝炎或者與乙型肝炎有關(guān)的癥狀。一^:在接觸到病毒之后30-180天內(nèi)，就會發(fā)展出現(xiàn)乙型肝炎的癥狀。然而，大約有一半感染乙型肝炎癥狀的病人沒有出現(xiàn)任何癥狀。所述乙型肝炎的癥狀通常好比是流感、并且包4舌，例如，食名夂下降；疲勞；惡心和嘔吐、全身痕癢；肝月主疼痛(例如，右腹部、下部肋骨架之下)、黃痘癥和4非泄功能方面的變4匕。本發(fā)明化合物可以單獨一皮l會藥，也可以處于藥物細(xì)L合物中鄉(xiāng)會藥，或者與《壬何一種已知的乙型肝炎治療方法結(jié)合纟會藥，例嗦口，a干4尤素、^立米夫定(lamivudine)(Epivir-HBV)禾口博^各定(baraclude)(恩子#卡韋(entecavir))。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明包括-預(yù)防或者治療患者乙型肝炎的方法，該方法包括給藥一種組合物，所述組合物包括一種治療有效劑量的基本上純的KX2-391、或者其鹽、溶劑化物、水合物、或者前體藥物，例如，基本上純的KX2-391、KX2-391二鹽酸鹽或者KX2-391MSA。在一個實施方案中，本發(fā)明4匕合物在感染乙型肝炎之前給藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物在感染乙型肝炎之后給藥。調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)活性如這里所述的，本發(fā)明化合物可能用來調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)活性，,人而子貞防或者防止自身免疫性疾病，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、膿毒病和狼瘠以及移植排異反應(yīng)和過壽丈性疾病。啦文為選4奪，所述化合物可能用來治療患者的自家免疫性疾病。例如，所述〗L合物可以減少癥4犬的嚴(yán)重禾呈度或者阻擋自身免疫性疾病的逐漸惡化。本發(fā)明化合物可能涉及一種激酶信號級耳關(guān)的調(diào)控，例如一種激酶抑制劑、一種非腺苷三磷酸竟?fàn)幮砸种苿?、一種酪氨酸激酶抑制劑，例如，一種Src抑制劑、一種p59fyn(Fyn)承卩帝寸齊'J或者一種p561ck(Lck)承卩命J劑。自身免疫疾病是由于自體耐受性衰變4吏自調(diào)免疫系統(tǒng)響應(yīng)自體抗原并且調(diào)節(jié)細(xì)胞和組織損傷造成的。自身免疫疾病可以是器官特異性的(例如，甲狀腺炎或者糖尿病)也可以是全身性的(例如，全身性紅斑狼瘡)。在自調(diào)免疫系統(tǒng)中，由T細(xì)/胞調(diào)纟空細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。在正常情況下，T細(xì)力包能夠表達(dá)識別與主要組織相容性復(fù)合體分子結(jié)合的異種蛋白肽片^殳的抗原受體(T細(xì)胞受體)。在T細(xì)胞受體(TCR)刺激作用之后最初可識別的事件是Lck和Fyn的活化作用，這會導(dǎo)致免疫受體酪氨酸基活化作用基團(tuán)內(nèi)部的T細(xì)胞受體(TCR)在酪氨酸殘基上進(jìn)行磷酸化作用(Zamoyska,etal.\2003,Immunol.Rev.，191，107-118)。酪氨酸激酶，例如Lck(是蛋白質(zhì)酪氨酸激酶Src族的成員)在調(diào)節(jié)細(xì)月包信號和通過磷酸化肽和蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基調(diào)節(jié)細(xì)I包增殖方面起了至關(guān)重要的作用(Levitzki;2001,Top.Curr.Chem.，2,1-15;Longati，etal;2001，Curr.DrugTargets,2，41-55;Qian,和Weiss;1997,C亂Opin.CellBiol.，9,205-211)。因此，雖然不希望被任何理i侖所限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)4+出，給藥本發(fā)明能夠調(diào)控酪氨酸激酶(例如Src)活性的化合物能夠有步丈的用于治療自身免疫性疾病。酪氨酸激酶lck和fyn都能在T細(xì)胞受體途徑中一皮活化，因此，lck和/或fyn的抑制劑能夠被用作自身免疫劑(PalaciosandWeiss;2004,Oncogene,23,7990-8000)。Lck和Fyn在其大部分存活期內(nèi)主^"由T細(xì)月包表達(dá)。Lck和Fyn在T纟田月包發(fā)育、體內(nèi)平衡和活化作用中的作用已經(jīng)通過動物和細(xì)胞林研究進(jìn)行了驗證(ParangandSun;2005,ExpertOpin.The.Patents,15，1183-1207)。Lck活化作用4皮包括在自身免疫疾病和移植排異反應(yīng)中(Kamens,etal;2001，Curr.Opin.Investig.Drugs,2，1213-1219)。結(jié)果顯示，lck(-)Jurkat細(xì)胞系(lck缺陷型細(xì)胞系)不能增殖產(chǎn)生細(xì)胞因子并且作為T細(xì)胞受體刺激的應(yīng)答，使胞內(nèi)4丐、月幾醇石粦酸鹽和酪氨酸珥壽酸^f匕作用增力。(StrausandWeiss;1992，Cell.,70,585-593;Yamasaki,etal;1996,Mol.Cell.Biol，16,7151-7160)。所以，抑制lck的試劑能夠有效的阻斷T細(xì)胞功能，起到免疫抑制劑的作用，并在自身免疫疾病的治療方面具有潛在的應(yīng)用前景，所述自身免疫疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化和狼掩以及在移才直區(qū)i或內(nèi)的排異反應(yīng)和過敏性疾病(HankeandPollok;1995，InflammationRes.，44,357-371)。因此，雖然不希望限制與任何理論，給藥本發(fā)明能夠調(diào)控一種或一種以上蛋白質(zhì)酪氨酸激酶Src族成員(例如，lck和/或fyn)的化合物能夠有效的用于治療自身免疫性疾病。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明包4舌調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)活性的方法，該方法包括給藥一種組合物，所述組合物包括一種治療有效劑量的基本上純的KX2-391、或者其鹽、溶劑化物、水合物、或者前體藥物，例如，基本上純的KX2-391、KX2-391二鹽酸鹽或者KX2-391MSA。定義為了方《更，這里"史集了本發(fā)明i兌明書、實施例和所附權(quán)利要求書中使用的某些術(shù)語。蛋白質(zhì)激酶是指一大類酶，這類酶能夠催化Y-磷酸鹽從腺苷i;粦酸^f專遞到蛋白質(zhì)和肽的絲氨酸/蘇氨酸側(cè)鏈或者酪氨酸側(cè)鏈的羥基上，而且，這類酶密切涉及到多種重要的細(xì)月包功能，或許其中最顯著的是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、辨別和擴(kuò)增。據(jù)估計人體中存在大約2000種不同的蛋白質(zhì)激酶，盡管每一種激酶只能夠使具體的蛋白質(zhì)、肽底物磷酸化，但是都以高度保守的袋裝結(jié)構(gòu)結(jié)合相同的第二底物，這種第二底物就是腺苦三磷酸。大約50%的已知致癌基因產(chǎn)物是蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTKs),并且其激酶活性已經(jīng)表現(xiàn)出能夠?qū)е录?xì)胞變化。所述蛋白質(zhì)酪氨酸激酶可以^皮分為兩類，膜受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(例如生長因子受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶)和非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(例如Src族原致癌基因產(chǎn)物和黏著斑激酶(FAK))。據(jù)才長道，在大量人類癌癥中都發(fā)現(xiàn)了Src的過度活化作用，所述癌癥包括結(jié)腸癌、乳癌、肺癌、月旁月光癌和皮l夫癌，以及胃癌、毛細(xì)月包白血病禾口成4中經(jīng)細(xì)月包瘤。"抑制蛋白激酶信號級聯(lián)一種或一種以上組分"是指激酶〗言號級耳關(guān)中一種或一種以上的組分受到影響，乂人而改變細(xì)胞功能。蛋白激酶信號級聯(lián)的組分包括任何直接或間接涉及在激酶信號途徑中的蛋白質(zhì)，包括第二信使和上游靶分子和下游靶分子。"治療"，包括「任何能夠改善所述病況、疾病、紊亂等等的作用，例如，減輕、減少、調(diào)節(jié)或者消除。疾病狀態(tài)的"治療"或者"治療方法"包括抑制疾病狀態(tài)，即，抑制疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展；減輕所述疾病狀態(tài)，即，造成疾病^)犬態(tài)或其臨床癥狀暫時性的或永久的退^f亍。"預(yù)防"疾病狀態(tài)包括使疾病狀態(tài)的臨床癥狀不再在主體內(nèi)發(fā)展，所述主體是指可能暴露于疾病狀態(tài)中或者易感染所述疾病3犬態(tài)，4旦是還沒有經(jīng)歷或顯示所述疾病^1犬態(tài)的癥4犬。"疾病狀態(tài)"是指任意疾病、紊亂、病況、癥狀或者適應(yīng)癥。如這里所使用的術(shù)語"細(xì)胞增殖性紊亂"是指一種病況，在這種病況中，細(xì)力包未經(jīng)調(diào)節(jié)的生長和/或異常生長會導(dǎo)致不希望的病況或者疾病的發(fā)展，所述病況或者疾病可以是癌癥或者非癌癥，例如，牛皮癬病。如這里所4吏用的術(shù)語"牛皮癬病"或者"銀屑病"是指包括角化細(xì)胞過度增殖、炎性細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子變種的疾病。-在一個實施方案中，所述增殖性紊亂是癌癥。如這里所-使用的術(shù)語"癌癥"包才舌實體胂瘤，例如肺癌、乳癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、腦癌、肝癌、^J泉癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、非黑素瘤皮月夫癌以及血液肺瘤詳W或惡'I"生月中瘤，例i口兒童期白血病和惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、何杰金病(惡性淋巴肉芽腫)、淋巴細(xì)胞的惡性淋巴瘤和皮膚的惡性淋巴瘤、急性和慢性白血病，例如急性成-淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病、t曼性粒細(xì)胞性白血病、)泉細(xì)月包,，生物、、淋巴系統(tǒng)贅生物^f口與艾滋病有關(guān)的癌。除了牛皮癬病之外，可以-使用本發(fā)明組合物治療的增殖性疾病的種類是表皮嚢腫、皮才羊嚢肺、脂肪瘤、A泉瘤、毛細(xì)管瘤、皮爿夫血管瘤、、淋巴管瘤、痣病變、畸胎瘤、腎腫瘤、纖維肌瘤、成骨腫瘤，及其他發(fā)育異常聚集等等。所述增殖性疾病可以包括發(fā)育異常和類似的紊亂。"治療有效劑量"是指在治療某種疾病時7于哺乳動物給藥的化合物的量足夠發(fā)揮治療這種疾病的作用。在一個實施方案中，對哺乳動物癥合藥治療有效劑量，/人而減少疾病的程度，例如，減少聽力損失的程度。在一個實施方案中，^合藥治療有敢劑量的化合物。在另一個實施方案中，給藥治療有效劑量的本發(fā)明化合物。所述"治療有效劑量"根據(jù)使用的化合物、被治療的疾病及其嚴(yán)重程度，以及被治療的哺乳動物的年齡、體重等等發(fā)生變化。為了對人或動物主合藥，治療有效劑量的一種或一種以上化合物可以與藥學(xué)上可4妄受的載體一起配制成制劑。因此，化合物或制劑可以通過例如口力良，腸胃外或局部給藥，來提供治療有效劑量的化合物。在可選擇的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明制備的化合物可以被涂層或注入一種醫(yī)療儀器，例如，一種移植片固定模(stent)。術(shù)語"預(yù)防性有效劑量"是指本發(fā)明的化合物或混合物，當(dāng)被給藥時，能夠起到預(yù)防疾病作用的有效劑量。在一個實施方案中，預(yù)防性有效劑量的本發(fā)明化合物-故給藥。在另一個實施方案中，預(yù)防性有效劑量的本發(fā)明組合物被給藥。在這里使用的"藥理學(xué)的作用"是指在患者中產(chǎn)生的作用，這種作用取得了治療的預(yù)期效果。在一種具體實施方案中，藥理學(xué)的作用是指被治療病人的主要病理跡象得到阻止，減輕或減少。例3口，藥理學(xué)作用可以帶來治療中的病人主要病理跡象的預(yù)防，減輕或減少。在另外具體實施方案中，藥理學(xué)的作用是指被治療病人的主要病理跡象的紊亂或癥狀得到阻止，減輕或減少。例4口，病J里學(xué)4乍用可以導(dǎo)致在4皮治療的病人中，主要病理跡象的阻止，；咸輕或減少。包含氮的本發(fā)明化合物可以通過氧化劑(例如，3-氯過苯甲酸(m-CPBA)和/或過氧化氫)的處理轉(zhuǎn)變成N-氧化物。這種處理可以得到本發(fā)明的其他化合物。因此，當(dāng)在化合價和結(jié)構(gòu)允i午的情況下，全部顯示的和要求保護(hù)的含氮化合物被i人為包含所示的4b合物和它的N-氧化物布f生物(所述4汙生物可3皮指定為N—O或!^+-0-)。此外，在其他的情況下，在本發(fā)明化合物里的氮可以轉(zhuǎn)變成氮羥基或氮烷氧基化合物。例如，氮羥基化合物可以通過一種氧化劑，如3-氯過苯曱酸(m-CPBA),氧化母體胺《尋到。當(dāng)在化合1"介和結(jié)構(gòu)允許的情況下，全部顯示的和4又利要求的含氮化合物也一皮認(rèn)為包含所示的化合物和它的N-羥基布f生物(即，N-OH)和N畫烷氧基(即，N畫OR，其中，R是凈皮取代的或未取代的d.6烷基，d—6鏈烯基，C!—6炔基，C3.14碳環(huán)或3-14-元雜環(huán))衫f生物。在這里4吏用的"陰離子基團(tuán)"是指在生理pH值的環(huán)境下，帶負(fù)電的基團(tuán)。陰離子基團(tuán)包括羧酸鹽，^琉酸鹽，磺酸鹽，亞磺g臾鹽，氨基》黃酸鹽，四唑基，磷酸鹽，膦酸酯，亞膦酸鹽，或硫逐石癢酸酯或它們的功能等效物。陰離子基團(tuán)的"功能等效物"預(yù)計包4舌生物電子等4非體，例如，一種狻酸鹽基團(tuán)的生物電子等經(jīng)典的生物電子等排體的同等物。經(jīng)典的和非經(jīng)典的生物電子等排體在現(xiàn)有^支術(shù)中已有介紹(參見，例如，Silverman,R.B.TheOrganicChemistryofDragDesignandDragAction,AcademicPress,Inc.:SanDiego,Calif.，1992,pp.19-23)。在一種實施方案中，陰離子基團(tuán)是一種羧酸鹽。在這里描述的化合物可能含有不對稱中心。包含一種不對稱一#原子的本發(fā)明4匕合物可以以旋光活性或外消S走形式被分離。在領(lǐng)域中，眾所周知在該技術(shù)中如何制備旋光體，比如通過外消;旋性的溶解度或通過光學(xué)上的活性起始材并牛合成。許多烯烴的幾4可學(xué)異構(gòu)體，C=N雙4連和相似物也可以存在于在此描述的化合物中，所有這類穩(wěn)定的異構(gòu)體也包含在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物的順式和反式幾<可學(xué)異構(gòu)體也^皮描述，化合物的順式和反式幾〗可學(xué)的異構(gòu)體可能作為異構(gòu)體的混合物或者作為單獨的同分異構(gòu)體形式一皮分離。除非特定的立體化學(xué)或同分異構(gòu)體一皮明確地指出，否則一種結(jié)構(gòu)的全部手性的、非對映的、外消;旋的和幾何學(xué)的同分異構(gòu)體都包^:在本發(fā)明的范圍內(nèi)。顯示或描述化合物的全部互變異構(gòu)體也,皮認(rèn)為屬于本發(fā)明的一部分。在本發(fā)明"i兌明書中，有時為了方1"更，4匕合物的結(jié)構(gòu)式只代表一種確定的異構(gòu)體，但本發(fā)明包括所有的異構(gòu)體，比如幾何異構(gòu)體，基于不對稱碳的旋光異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和其他結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和一種異構(gòu)體混合物，這并不受^b學(xué)式的限制，可以是一種任意異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物。因此，一種不對稱^^原子可以存在于分子中，且具有光學(xué)活性的化合物和外消旋化合物也存在于本發(fā)明化合物中，<旦是本發(fā)明包括其中任意一物。此外，可以存在結(jié)晶的多形性，^旦并不作為限制，任一晶形可能是單一的或是一種晶形混合物或一種酐或水合物。此外，本化合物在體內(nèi)降解所產(chǎn)生的所謂的代;射產(chǎn)物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。"異構(gòu)"意指化合物具有相同的分子式，但在性質(zhì)或連接序列或者原子的空間結(jié)構(gòu)上不同。原子空間結(jié)構(gòu)不同的異構(gòu)體定義為"立體異構(gòu)體"。彼此之間非鏡象獨的立體異構(gòu)體為"非對映異構(gòu)體"，具有不能重疊的鏡像的立體異構(gòu)體為"對映異構(gòu)體"或者有時為"旋光異構(gòu)體"。與四個不同的耳又代基相連的碳原子為一種"手性中心"。"手性異構(gòu)體"是指含有至少一個手性中心的化合物。手性異構(gòu)體包含具有相反手性的兩個對映異構(gòu)體，它可以作為單一的對映異構(gòu)體或者作為對映異構(gòu)體的混合物存在。含有相反手性的等量的單一對映異構(gòu)體的混合物定義為"外消旋混合物"。含有超過一個手性中心的化合物具有2n"個對映體對，其中n是手性中心的凄丈目。含有超過一個手性中心的化合物可以作為單一非對映體或作為非對映體的混合物存在，此定義為"非對映的混合物"。當(dāng)一個手性中心存在時，一種立體異構(gòu)體可能是以那些手性中心的絕對構(gòu)型(R或者S)為特征的。絕對構(gòu)型是指連接到手性中心的:f又代基的空間結(jié)構(gòu)。在研究中，連4妾于手性中心的耳又^基才艮據(jù)Cahn，Ingold和Prelog的順序法則4非列。(Cahnetal，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385;正誤表511;Cahnetal.,Angew.Chem.1966,78,413;CahnandIngold,JChem.Soc.1951(London),612;Cahnetal，Experientia1956，12,81;Cahn,J.,Chem.Educ.1964，41,116)。"幾4可異構(gòu)體"意思指其存在能夠〗立阻雙4定旋轉(zhuǎn)的非對映異構(gòu)體。這些構(gòu)型通過在它們名稱詞頭前標(biāo)有的順式和反式，或者Z和E，力口以區(qū)另'J。才艮才居Cahn-Ingold-Prelog法則，順式和反式分別是指基團(tuán)位于分子中雙4定的相同面或者相反面。此夕卜，在本申i貪中討i侖的結(jié)構(gòu)和其4也化合物，也包括它的全部.的阿托異構(gòu)體。"阿托異構(gòu)體"是一種立體異構(gòu)體，其中二種異構(gòu)體的原子在空間中的排列是不同的。阿托異構(gòu)體把它們的存在歸功于一種限制性^走轉(zhuǎn)，它們通過阻礙大基團(tuán)圍繞中心4t的轉(zhuǎn)動而起作用的。這樣的阿4乇異構(gòu)體^表性地以一種混合物存在，然而作為色i普法技術(shù)新發(fā)展的成果，在一種選擇的情況下，將兩種阿4乇異構(gòu)體的混合物分離開來成為可能。術(shù)語"結(jié)晶多形體"或"多形體"或"晶形"是指晶體結(jié)構(gòu)，其中，化合物(或鹽或它的溶劑^1物)可以以不同的結(jié)晶存i若排列方式結(jié)晶，所有結(jié)晶體都具有相同的元素組成。不同的晶形通常有不同的X射線衍射圖，紅外線光譜的，熔點，密度硬度，晶形，光學(xué)的和電性質(zhì)，穩(wěn)定性和可溶性。其中一種晶形可能在重結(jié)晶溶劑，結(jié)晶速率，貯存溫度及其他因素上占優(yōu)勢?；衔锏慕Y(jié)晶多形體可以通過在不同條件下結(jié)晶而獲4尋。本發(fā)明的化合物能夠進(jìn)一步地形成鹽。所有這些形式也都包括在權(quán)利要求的發(fā)明范圍之內(nèi)。—種化合物的"藥學(xué)上可接受的鹽"意思是指藥學(xué)上可4妄受的而且具有母體化合物理想的藥理學(xué)活性的鹽。作為在這里使用的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指這里所么-開的4匕會、物的書r生4為，其中母體1'匕4、物通過產(chǎn)生它的酸的或堿的鹽而被改變。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括，但是不被局限在堿性的殘基的礦物鹽或者有機酸鹽，所述堿性殘基例如胺；或者酸性的殘基的4企—險或者有4幾鹽，所述酸性殘基例如羧酸類，和它的類似物。藥學(xué)上可4妻受的鹽包4舌本發(fā)明化合物形成的傳統(tǒng)的無毒的鹽或季銨鹽，例如，從無毒的無機或有機酸中形成的母體化合物的傳統(tǒng)的無毒的鹽或季銨鹽。例如，這種傳統(tǒng)無毒的鹽包括，但是不局限于，從無機酸或者有機酸中衍生的鹽，所述無機酸或有機酸例如2-乙酰氧基笨甲酸，2-羥基亞乙基石黃酸基酸，醋酸，維生素C酸，苯^夷g吏基酸，安息香酸，重,灰酸鹽，》灰酸，檸檬酸，乙二胺四乙酸，乙烷二磺酸，乙烷磺g交基，反丁烯二酸，葡庚4唐酸，葡萄4唐S吏，谷氨酸，乙二醇酸，乙二醇基氨苯胂，己基間苯二酚，hydrabamic,氫溴酸，鹽酸，乙酸，羥基馬來酸，羥基萘酸，羥乙基石黃酸，乳酸，乳并唐酸，月桂基磺酸，馬#木酸，蘋果酸，扁沖兆酸，甲烷磺酸基，napsylic，硝酸，草酸，亞曱基雙羥萘酸(pamoic),泛酸，苯基乙酸，磷酸，多聚半乳糖醛酸，丙酸，水楊酸，石更月旨酸，subacetic,琥珀酸，胺石黃?；?，磺氨酸，硫磺酸，丹寧酸，酒石酸，甲苯磺酸和普遍存在的氨基酸，例如，甘氨酸，丙氨酸，苯基丙氨酸，精氨酸，等等。本領(lǐng)域普通4支術(shù)人員可以理解的是，所有涉及到藥學(xué)上可4妻受的鹽都包4舌在這里定義的該鹽的'溶劑添加形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶型物)。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽可以通過傳統(tǒng)的化學(xué)法，從包含堿性或酸性基團(tuán)的母體化合物中合成。通常，這樣的鹽可以通過這些化合物的游離酸或石咸同在水中或有才幾溶劑中或這兩者的混合物中化學(xué)計量的適當(dāng)?shù)氖袒蛩岱磻?yīng)制備得到。通常，可以使用非水介質(zhì)，例如醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇或氰化曱烷。合適的鹽的目錄可參見第十7\片反本的《Remington'sPharmaceuticalSciences》(Mack出版社，1990)。例如，鹽包^括，4旦是不局限于含脂肪胺的氫氯化物和醋酸鹽，本發(fā)明的含羥基胺的和含亞胺的化合物。本發(fā)明的化合物還可以被作為前體藥物制備，例如藥學(xué)上可4妻受的前體藥物。在這里〗吏用的術(shù)i吾"前藥(pro-drug)"和"前體藥物(prodrug)，，在這里是可以互換4吏用的，是指能在體內(nèi)釋》丈一種活性母體藥物的^f壬一化合物。因為為人所知的前體藥物可以4是高許多藥物所需的性質(zhì)(例如，可溶性，生物有效度，工業(yè)制造等等.)，本發(fā)明的化合物可以以前體藥物的形式給藥。因此，本發(fā)明包括目前要求保護(hù)的化合物的前體藥物，給藥要求保護(hù)的化合物及包含要求保護(hù)化合物的組合物的方法。"前體藥物"包括任一共價結(jié)合的載體。當(dāng)對患者給藥這樣的前體藥物時，此載體能夠在體內(nèi)釋放本發(fā)明的一種活性的母體藥物。本發(fā)明的前體藥物通過改變存在于化合物中的官能團(tuán)而被制備。在這種方式中，官能團(tuán)的改變是指在常規(guī)j喿作中或在體內(nèi)切割成母體化合物。前體藥物包括本發(fā)明的化合物，其中連到任一基團(tuán)的羥基，氨基的，巰基，羧基或羰基，可能在體內(nèi)被切割而分別形成游離羥基，游離氨基，游離巰基，游離羧基或游離羰基。前體藥物的例子包4舌，《旦是不局限于酯(例如，醋酸酯，二烷基氨基乙酸，曱酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽和安息香酸鹽衍生物)和羥基官能團(tuán)的氨基甲酸鹽(例如，N，N-二曱氨基甲?；?，羧基官能團(tuán)的酯基(例如乙酯，嗎啉乙醇酯)，N-酰基衍生物(例如N-乙?；?N-曼尼期堿，席夫堿和氨基官能團(tuán)的烯胺酮，將，乙縮醛，縮酮和酮的烯醇酯和醛官能團(tuán)在分子式為I的4匕合物中的醛官能團(tuán)和類似物，參見Bundegaard，H."DesignofProdrugs"(前體藥物設(shè)計)pi-92，Elesevier,NewYork-Oxford(1985)。"保護(hù)基團(tuán)"是指一組原子，當(dāng)它們在分子中結(jié)合于反應(yīng)基團(tuán)時，能夠4務(wù)蔽，減少或防止那些反應(yīng)性。保護(hù)基團(tuán)的例子，在Green和Wuts的《在有機化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)團(tuán)》中有描述(Wiley,第二片反本，1991);Harrison和Harrison等，(《合成的有才幾體方法的才既要》，Vols1-8。JohnWiley禾口Sons,1971-1996);和kocienski《保護(hù)基團(tuán)》(verlag,第三版本，2003)中有描述。"穩(wěn)定化合物"和"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"是指當(dāng)化合物從反應(yīng)混合物中分離出有用的純度及配成有效的治療劑時，仍然具有充分穩(wěn)-固的結(jié)構(gòu)。除非上下文清楚;也^L定有不同，否則，在i兌明書中，單一形式也包括復(fù)^:形式。除非另有定義，否則，所有在這里使用的才支術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有與本發(fā)明所述領(lǐng)域普通4支術(shù)人員的普遍理角孕相同的含義。如果發(fā)生矛盾的^舌，以本i兌明書為準(zhǔn)。在這里4吏用的全部的百分比和比率，除非另有i兌明，都是質(zhì)量百分比和比率。"結(jié)合治療"(或"共同治療")包括給藥本發(fā)明的一種化合物和至少一種第二試劑。這種第二試劑作為特效療法的一部分，目的是從這些藥物的相互作用中，4是供有益的效用。結(jié)合的有益作用包括，但是不局限于，由治療劑結(jié)合引起的藥物動力學(xué)或藥^:的相互作用。以結(jié)合的形式癥會藥這些治療劑，一般在限定時期內(nèi)進(jìn)行(才艮據(jù)選擇的結(jié)合，限定時期通常為分，小時，天或周)。"結(jié)合治療"可能，但是通常不包括，作為獨立的單一治療方案的一部分，纟會藥兩種或兩種以上這些治療劑，這種治療方案能偶然或不定:％產(chǎn)生本發(fā)明所述的結(jié)合效果。"結(jié)合治療"包以一種連續(xù)的方式*會藥這些治療劑。即指，每種藥物在不同時間給藥，以及同時主合藥這些治療劑或給藥至少兩種治療劑。大體上同時《會藥可以通過，例如，對患者給藥含有固定比率的各治療劑的單一膠嚢劑或以多倍的形式給藥含有每種治療劑的單一膠囊劑完成。各種治療劑連續(xù)的或大體上同時的給藥可受任一適當(dāng)給藥途徑的影響，這些途徑包括但L不限于口月良，靜月永注射，月幾內(nèi)注射或通過粘膜組織直4妄的吸收。治療劑可通過相同的或不同的途徑給藥。例如，選擇結(jié)合的第一種治療劑可通過,爭脈注射給藥，而另一個結(jié)合的治療劑可通過口服給藥。換句話il，例如，全部治療劑可能通過口服給藥或者全部治療劑可能通過靜脈注射給藥。治療劑給藥的順序不是嚴(yán)格決定性的。"結(jié)合治療"也包括如上所述的治療劑鄉(xiāng)會藥與其他的生物學(xué)上活性成分和非藥物治療(例如外-牛手術(shù)或輻射處理)進(jìn)一步相結(jié)合的療法。其中，結(jié)合治療進(jìn)一步地包括非藥物治療。只要從藥物和非藥物治療結(jié)合的相互作用中得到有益的效杲，非藥物治療可以在任何適當(dāng)?shù)臅r候進(jìn)行。例如，在適當(dāng)?shù)那闆r下，當(dāng)非藥物治療從治療劑給藥中暫時除去幾天或者甚至幾周時，仍能獲得有益的效果。在整個i兌明書中，其中，組合物-故描述為含有，包括或包含特定的組分，此外組合物實質(zhì)上含有或由已描述的組分組成。同4fi也，其中處理過禾呈#:稱作含有，包4舌或包含特定的加工步驟在內(nèi)，此外加工程序?qū)嵸|(zhì)上包含或者由已描述的加工步驟組成。此外，本領(lǐng)域普通4支術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚的是，只要本發(fā)明保持可操作性，步驟的順序或執(zhí)行某些作用的命令是不重要的。此外，兩個或更多步4裝或者作用可能是同時實施的?；衔锘蛘咚乃帉W(xué)上可接受的鹽可通過口服，通過鼻給藥，透過皮膚給藥，肺部纟會藥，吸入給藥，向頰給藥，舌下給藥，腹月莫內(nèi)(intraperintoneally)*會藥，皮下給藥，月幾內(nèi)注射給藥，4爭月永注射給藥，直腸給藥，胸膜內(nèi)給藥，鞘內(nèi)給藥和腸道外給藥。在一種實施方案中，化合物是通過口服給藥的。本領(lǐng)域普通才支術(shù)人員可以識別某些給藥途徑的優(yōu)勢。需根據(jù)多種因素選擇本發(fā)明化合物的給藥方案，這些因素包括病人的類型，種類，年齡，重量、性別和體檢情況，治療病人的嚴(yán)重程度；給藥途徑；病人的腎和肝功能；和被使用的特珠的化合物或它的鹽。通常有經(jīng)驗的內(nèi)科醫(yī)師或獸醫(yī)能容易地決定和失見定所需藥物的有承文量，這種有效量能防止，逆反或阻止病情發(fā)展。配制和給藥本發(fā)明公開化合物的技術(shù)，可以參見Remington:《藥劑學(xué)的科學(xué)和實踐》，第19版本，Mack出版公司，Easton,PA(1995)。在一種具體實施方案中，在這里描述的化合物和它的藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可4妄受的載體或稀釋劑相結(jié)合用于藥物制備上。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體包括惰性固體填充劑或稀釋藥和無菌水或有4幾溶液。存在于這樣的藥物配方中的化合物，總計應(yīng)^是供足夠的在所描述范圍之內(nèi)的所需劑量。在一種具體實施方案中，化合物為口月艮纟合藥而制備，其中，這里7>開的化合物或它的鹽與適當(dāng)?shù)墓腆w載體或液體載體或稀釋劑結(jié)合形成月交嚢劑，藥片，藥丸，粉劑，糖漿劑，溶液，混懸液和類似、物。藥片，藥丸，月交嚢劑和類似、物包含大約1%到大約99%重量百分比的活性成分以及一種粘合劑，例如黃蓍樹膠，阿拉伯樹月交，玉米淀4分或白明月交；一種賦形劑比如磷酸二釣；一種分裂劑比如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉或藻酸；一種潤滑劑比如硬脂酸鎂；和/或一種甜味劑比如蔗糖，乳糖，糖精，木糖醇和類似物。當(dāng)一種劑量單位形式是力交嚢劑時，除上述材并牛之外，它往往包含一種液體載體比如脂肪油。在一些具體實施方案中，許多其他材沖+作為包覆材料或為了改變劑量單位的外觀而存在。例如，在一些具體實施方案中，藥片表面包覆有片膠，并唐或片月交和-瞎。在一些具體實施方案中，除活性成分之外，并唐漿或煉金藥還包含作為一種甜p未劑的蔗糖，作為防腐劑的甲基苯曱酸丙酯和對羥基苯曱酸丙酯，以及染料和調(diào)，朱劑例如櫻桃或橙調(diào)^未劑和類似物。只于于一些有關(guān)腸胃夕卜(parental)方式給藥的具體實施方案，乂>開的化合物或鹽，溶劑化物，互變異構(gòu)體或它的多晶型物，可與無菌水或有才幾介質(zhì)結(jié)合而形成可注射的藥水或混懸液。在一個實施方案中，可注射的組合物優(yōu)選水的等滲溶液或混懸液。該組合物是無菌的和/或包含輔助藥，例如起防腐劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑或乳化劑，助溶劑，為調(diào)節(jié)該滲透壓力的鹽和/或緩沖劑。此夕卜，它們也包含其他的治療上有價值的物質(zhì)。該配方分別按照傳統(tǒng)的混合，粒化或涂#欠法制備。該配方包含大約0.1到75%，^尤選的為大約1到50%的活性成分。4列^(口，可5主射的溶液可矛J用溶劑生成，這些溶齊'J包括，例如，芝麻或花生油或液狀丙二醇，以及化合物的水溶性的藥學(xué)上可4姿受的鹽的水卩容液。在一些具體實施方案中，分散相是甘油，液體聚乙二醇和它們在油中的混合物。在普通的儲存和使用條件下，這些制劑包含一種防腐劑以防止樣i生物的生長。作為在這里使用的術(shù)語"腸胃外投藥"和"腸道外給藥"意思是非腸的和局部的^會藥方式。這種主會藥方式通常通過注射方式給藥。多會藥方式包4舌而不受限于^爭月永注射，月/L內(nèi)5主射，動月永內(nèi)注射，革肖內(nèi)注射，嚢內(nèi)注射，眶內(nèi)注射，心內(nèi)注射，皮內(nèi)注射，月復(fù)月莫內(nèi)注射，經(jīng)氣管注射，皮下注射，表皮下注射，關(guān)節(jié)內(nèi)注射，包嚢下注射，蛛網(wǎng)月菱下注射，脊4主內(nèi)注射和胸骨內(nèi)注射和^r液。對于直腸給藥，適宜的藥物組合物是，例如，局部制劑，栓劑或灌腸劑。栓劑可方便的從多脂的乳劑或混懸液中制備。該組合物是滅菌的和/或包含輔助藥，例如起防腐劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑或乳化劑，助溶劑，為調(diào)節(jié)該滲透壓力的鹽和/或l爰沖劑。此夕卜，它們也包含其他的治療上有《介^直的物質(zhì)。該組合物分別按照傳統(tǒng)的混合，造粒或包衣方法制備。該組合物包含大約0.1到75%的活性成分，在另一個實施方案中，該組合物包含大約1到50%的活性成分。在一些具體實施方案中，化合物為了通過肺部給藥以提供活性劑而^皮配制，例如，通過一種手動泵噴霧，噴霧器或密封定量吸入器纟會藥一種包含活化劑的煙霧劑成分。在一些具體實施方案中，這種類型的合適的制劑也包4舌其4也的試劑，比如抗靜電劑?？轨o電劑可維持公開化合物作為有效的煙霧劑。給藥煙霧劑的藥物傳送裝置包含一種適宜的帶有計量閥的煙霧劑筒，其中煙霧劑筒包含藥物煙霧劑成分和一種致動器室，可以握住煙霧劑筒進(jìn)行給藥。在藥物傳送裝置中的煙霧劑筒具有頂部空間，jt匕頂部空間占約大于筒的總體積的15%。往往，為肺部給藥設(shè)計的聚合體在溶劑，表面活性劑和推進(jìn)劑的混合物中是溶解的，懸浮的或乳化的。該混合物在筒內(nèi)要維持在一定壓力下，該筒需要用一種計量閥密^h對于鼻內(nèi)《合藥，可以4吏用固體或液體載體。固體載體包含一種顆粒尺寸在例如大約20到500孩i米范圍之內(nèi)的粗4分，這種劑型可以通過鼻部通道的迅速吸入給藥。在一些具體實施方案中，^吏用液體載體。該劑型以鼻噴入法或滴的方式主會藥。其中，該劑型包4舌含有活性成分的油或水溶液。活性試劑可以與載體一起制備，所述載體能夠防止試劑從體內(nèi)快速消除。例如，可以使用一種控制釋放制劑，包括移才直物和樣i嚢傳遞系統(tǒng)。還可以使用生物可降解聚合物和生物相容性聚合物，例如乙烯醋酸鹽、聚酐、聚乙二酸、膠原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制備這些制劑的方法對/拿4頁域:技術(shù)人員來講是顯而易見的。這些材料還可以從Aiza/^司和諾華制藥股份有限7>司商業(yè)上購得。脂質(zhì)體懸浮液(包括乾向受感染細(xì)胞的脂質(zhì)體和4十對病毒抗原的單克隆抗體)也可以用作藥學(xué)上可4妾受的載體。才艮據(jù)本領(lǐng)域4支術(shù)人員已知的方法可以制備這些制劑，例如美國專利第4，522,811號的描述。本發(fā)明組合物和制劑還可以包括一種或一種以上干燥劑?？梢杂糜诒景l(fā)明的適當(dāng)?shù)母稍飫┦撬帉W(xué)上安全的，并且包括，例如，藥用級珪膠、結(jié)晶性鋁硅酸鈉、鋁硅酸鉀或者鋁硅酸釣、膠態(tài)氧化石圭、無水碳酸鈣等等。所述干燥劑的含量在大約1.0%到20.0%,或者大約2%到15%重量/重量(獲此范圍內(nèi)的任意值)。此夕卜，快速分散劑型也包含在本發(fā)明的制劑中。這種快速分散劑型也叫做"瞬時給藥"方式。特別地，本發(fā)明的一些具體實施方案是以組合物能在短期內(nèi)釋放它們的活性成分而設(shè)計的，例如，典型地小于約五分鐘，在其4也的實施方案中，小于.約九十秒，在其他的實施方案中在小于三十秒和在其他的實施方案中在小于約十或十五秒內(nèi)釋放。這種劑型適合于通過各種途徑對患者給藥，例如通過插入體腔或外fi:到濕潤的體表或開》丈性創(chuàng)傷處。典型地，"瞬時給藥型"是一種固體劑型，它通過口服給藥。藥物在口中能夠迅速消散，因此它不需要費力的吞咽而且藥物能夠通過口粘膜薄膜^皮快速地攝取或吸收。在一些具體實施方案中，適宜的快速地分散劑型也被用于其他的應(yīng)用，包括對傷口的治療及其他身體的損傷和患病的狀態(tài)的治療，其中外表水分不能使藥劑釋放。在本領(lǐng)域中，"瞬時給藥"方式是已知的，可以參見侈'J^口，在美國專矛j第5,578,322號牙口第5，607,697號中的起泡劑型和不溶4鼓粒的快速釋方文包衣；在美國專利第4,642,903號和第5,631,023號中的凍干泡沫體和液體；在美國專利第4，855，326號，第5，380,473號和第5，518，730號中的熔融紡絲劑型；在美國專利第6，471，992號中的固態(tài)形狀不規(guī)則產(chǎn)品；在美國專利第5，587,172號，第5,616,344號，第6，277，406號和第5,622,719號中的含糖類的載體介質(zhì)和液體粘合劑，以及本領(lǐng)域的其他已知形式。本發(fā)明的化合物也包含"月永沖釋方丈"制劑，其中，該化合物以一連串的釋放方式(即，脈沖)從藥物組合物中釋放。該化合物也作為"持續(xù)釋放"劑型被配制，其中，化合物在持續(xù)期內(nèi)連續(xù)地從藥物組合物中釋放。其他制劑，例如液體制劑也包含在考慮范圍之內(nèi)。液體制劑包括環(huán)狀的或脂肪族的裝入膠嚢的或溶劑化物的藥劑，例如，環(huán)糊精，聚醚，多糖(例如，曱基纖維素)或者更優(yōu)選的為帶有鈉磺酸鹽基團(tuán)的聚陰離子J3-環(huán)糊精衍生物，鈉磺酸鹽基團(tuán)通過烷基醚隔離物基團(tuán)或多糖從親脂性的腔內(nèi)分離出來。在一種實施方案中，藥劑是甲基纖維素。在另外的具體實施方案中，藥劑是帶有鈉磺酸鹽基團(tuán)的聚陰離子P-環(huán)糊精衍生物，其中，鈉石黃酸鹽通過丁基醚空間群，,人親脂性的區(qū)i成中分離出來，例^t口，CAPTISOL(CyDex，Overland,KS)。在才支術(shù)上津青通的人可以通過制備藥劑的水溶液，例如，重量百分比為40%的溶液；命j備連續(xù)稀釋液，Y列:i口，弗寸備20%,10,5%，2.5%,0%(空白)的溶液和類似物；添力o過量的(相對于藥劑能溶解的量)本發(fā)明公開的化合物；在適當(dāng)?shù)臈l件下混合，例如，加熱，攪動，超聲處理和類似方法；離心或過濾目的混合物以獲4尋上清液，并分才斤溶液中含有的本發(fā)明>開化合物的濃度。在這里引用的所有出版物和專利文件在參考文r獻(xiàn)通過引i正全部并入本文，就象每個這才羊的出版4勿或文4牛明確地4。分別地通過參考文獻(xiàn)指出一樣。引用刊物和專利文件并不表明承i人其是^見有才支術(shù)文獻(xiàn)，也不表明對其內(nèi)容或日期的i人可。本發(fā)明現(xiàn)在通過書面描寫已被描述，本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理角f"，本發(fā)明可以在多種具體實施方案中^皮實施，前面的描述和下面的實施例只起到解釋i兌明的作用，并不作為對所附斥又利要求書的限制。實施例實施例1:KX2-391的小-見才莫合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>US20060160800A14苗述了^口下戶斤述的斗刀步合成。這一過程對小規(guī)模反應(yīng)是十分有效的，所述小規(guī)模反應(yīng)例如產(chǎn)生的產(chǎn)物質(zhì)量高達(dá)50克的反應(yīng)。對于下列合成方法，除非另作i兌明，逸劑和溶劑都按照商業(yè)供應(yīng)者的說明4吏用。質(zhì)子和碳核/磁共振波譜源于BrukerAC300或BmkerAV300分光光度計，在300MHz下才全測質(zhì)子，在75MHz下4企測碳。光譜給出ppm值(5)和耦合常數(shù)，J，以赫茲為單位。四甲基硅烷被用作質(zhì)子光譜的內(nèi)標(biāo)，對于碳光語，溶劑峰作為參考峰。質(zhì)if和高效液相色i普質(zhì)i普耳關(guān)用(LC-MS)數(shù)才居來源于PerkinElmerSciex100氣壓;荒電離(APCI)質(zhì)i普4義。高效液相色i普質(zhì)i普耳關(guān)用(LCMS)分才斤是通過利用連有254nm紫外4全測器的LimaC8(2)片主(100x4.6mm)而獲4尋，其中，《吏用一種標(biāo)準(zhǔn)溶劑梯度洗At(方法B)。薄層色i普法(TLC)的運行是利用Analtech珪膠板，并通過紫外燈(UV)，碘或20wt%石岸鉬酸乙醇溶液^見測。高效液相層一斤法分片斤是利用帶有254nm紫外檢測的流行的C18柱(53x7mm，Alltech)獲得的，其中，使用一種標(biāo)準(zhǔn)溶劑梯度程序(方法A或方法B)。方法A:A二含0.1v/v三氟乙酸的水〉容液B-含O.lv/v三氟乙S吏的乙腈;容液<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>N-苯曱基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺的合成NH4尋5-(5-溴p比"定畫2(1H)-基亞基)-2,2-二曱基-1,3-二氧六J不-4,6-二西同(1.039克，3.46毫摩爾)、苯甲基胺(0.50毫升，4.58毫摩爾)和甲苯(20毫升)裝入燒瓶中。在氮氣存在的條件下，回流反應(yīng)18小時，冷卻后，力文入冰箱冷凍。通過過濾收集產(chǎn)物，用己烷清洗得到大量的明亮的白色晶體(1.018克，96%)。4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基[l，3，2]二雜氧戊硼烷-2基)-苯氧基)乙基)嗎啉的合成在0。C中，在不斷4覺4半的條件下，向4-(4，4，5,5-四曱基[1,3,2]二雜氧戊硼烷-2-基)-石炭酸(2.55克，11.58毫摩爾)，2-嗎啉基-4-基乙醇(1.60毫升，1.73克，13.2亳摩爾)和三苯膦(3.64克，13.9毫摩爾)溶于二氯甲烷(60毫升)的溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(2.82g,13.9mmo1)。將反應(yīng)加熱到室溫，攪拌過夜。反應(yīng)18小時后，再加入三苯基膦(1.51克，5.8毫摩爾)、2-嗎啉基-4-基乙醇(0.70毫升，5.8毫摩爾和偶氮二曱酸二異丙酯(DIAD)(1.17克，5.8毫摩爾)。在室溫下，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時，濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，剩余物通過瞬時色i普法(在CHC13中的含量為5%到25%的乙酸乙酯)而得到白色固體產(chǎn)物(2.855克，74%)。2-(5-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺KX2-391的合成將N-苯甲基-2-(5-溴代吡啶-2-基)乙酰胺(123毫克，0.403毫摩爾)、4-(2-(4-(4,4,5，5-四曱基[1,3,2]二雜氧戊硼烷-2-基)-苯氧基)乙基)嗎啡(171毫克，0.513毫摩爾)和FibreCat10071(30毫克，0.015毫摩爾)裝于帶有隔膜密封和攪拌棒的10毫升反應(yīng)管中。然后加入乙醇(3毫升)，卩遺后再力口入含7jc碳酉吏《甲〉容液(0.60毫升，1.0M,0.60毫摩爾)。密封反應(yīng)管并微波加熱到150°C,反應(yīng)10分鐘。接著冷卻反應(yīng)物，濃縮除去大部分乙醇，隨后溶于10mL乙酸乙酯，連續(xù)的用水和賴>和氯化鈉溶液清洗。有機層用MgS04千燥，過濾，濃縮得到白色固體。該白色固體同乙醚研磨而得到KX2-391的白色4分末3犬固體(137毫克，79%):mp135-137°C;!HNMR(300MHz,CDC13)58.70(d，IH,J=2.0Hz),7.81(dd，IH,J=2.4Hz,J=8.0Hz),7.65(brs,IH)，7.49(d，2H，J=8.8Hz),7.37-7.20(m，6H),7.01(d,2H,J=8.8Hz)，4.49(d，2H,.7=5.8Hz)，4.16(t,2H,J=5.7Hz，3.82(s，2H),3.78-3.72(m，4H)，2.84(t,2H,J=5.7Hz),2.62-2.58(m,4H);HPLC(方法B)98.0%(AUC),tR=1.834min.;APCIMSm/z432[M+H]1聚合物結(jié)合的二(醋酸)二環(huán)己基笨基膦鈀(11)，由JohnsonMatthey，Inc/^司生產(chǎn)，從Aldrich公司購得(編錄號#590231)實施例2:中等M4莫的KX2-391二鹽酸鹽合成本實施例相X括的合成途徑可以用于中等》見模的反應(yīng)中。方案1表示了至少50克KX2-391二鹽酸鹽的批量生產(chǎn)方法。由六個步驟組成線性合成，第7步是制備一種試劑的步驟，該試劑是6-氟代吡啶-3-基硼酸(該試劑也可以商業(yè)購得)。順序總產(chǎn)率為35%，其中平均產(chǎn)率為83%,最^f氐產(chǎn)率步驟的產(chǎn)率為68%。在這7個步驟中只有一個步驟需要用到色譜:汰術(shù)。下面列出的過程在70克的-見才莫下進(jìn)4亍。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>第一步是威廉森醚合成法，該方法使用K2C034分末(3到3.5當(dāng)量)作為堿基,使用氛化甲烷作為溶劑,在4-溴代苯酚(131克)和N-氯代乙基嗎p林(1，作為鹽酸鹽；141克)之間進(jìn)行合成。將各種成分混合并攪拌，回流整夜，得到4交高的轉(zhuǎn)化率(96.3-99.1%)。然后用二氯曱烷和正庚烷稀釋，過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)，從而以基本上穩(wěn)定的產(chǎn)率產(chǎn)生需要的產(chǎn)物2(216克)。5主意，當(dāng)含有才目合乂的底4勿(即，4"臭^-3-氟J戈苯酚)時，轉(zhuǎn)化率(即-使在具有多次加熱的情況下)通常是不高的(例如，59.9-98.3%)。烷基氯和所述K2C03優(yōu)選乂人Aldrich7>司購買獲得。如果持續(xù)的加熱不能使反應(yīng)完成，通過將粗品反應(yīng)混合物溶解在4部分的甲烷中，并用4部分的15%的氫氧化鈉水溶液沖洗除去苯酚，來方《更的除去未反應(yīng)的溴代苯酚。第二步驟(Suzuki偶耳關(guān)反應(yīng))中需要的一種試劑是6-氟代p比口定-3-基硼酸(4)。這種試劑既可以通過商業(yè)途徑購得，也可以通過在低溫條件下(<-60°C)在曱基叔丁基醚(TBME)中用n-丁基鋰(1.2eq)進(jìn)行5-溴代-2-氟代吡啶(3，102克)的鋰-溴化物交換，隨后加入三異丙基硼酸鹽(1.65eq)而方便的制得。這個反應(yīng)的兩個階—敬都是短暫的，總共的反應(yīng)時間(包括添力口時間)在大約3小時左右。使用24%的氬氧化鈉水溶液對反應(yīng)淬火，同時在有機層將產(chǎn)物與雜質(zhì)相分離。一旦去掉水相層，就用鹽I臾中和并用乙酸乙酯^是耳又。干燥有才幾層之后，用一些正庚烷稀釋，濃縮使產(chǎn)物沉淀/結(jié)晶。過濾，從而以較高的純度(96.4%AUC)和4艮好的產(chǎn)率(69克，79-90%;參見試-驗部分關(guān)于產(chǎn)率測定的i己錄)產(chǎn)生硼酸鹽4，該產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化就可以3皮使用。在線性順序(Suzuki偶聯(lián)反應(yīng))中的第二個反應(yīng)步驟是一種筒單的反應(yīng)，將所有的試劑[化合物2(111克)、碳酸4內(nèi)7jc;容'液、二曱醚(DME)禾口Pd(PPh3)4(0.04eq)]裝入反應(yīng)燒瓶中，將反應(yīng)物加熱回流；^j爭反應(yīng)混合物月充氣除去氧氣。一旦反應(yīng)完成(在7小時內(nèi))，下一步的工作包4舌在燒并瓦的一側(cè)(此處無明顯的水相層)將反應(yīng)溶液從有才幾鹽中輕輕倒出(或者虹吸出)，沖洗燒瓶并干燥，從結(jié)合的有機物中除去溶劑。粗品化合物5從異丙醇/正庚烷中結(jié)晶出來，從而使該材料與粗品相比具有改善的純度，但是仍然需要進(jìn)行色譜分析法(硅膠與粗品的比例大約是8.5:1)來獲得足夠純凈(>98%)的材料；產(chǎn)率是68%(79.5克)。使用干凈的化合物5事下面的步驟中不在需要進(jìn)行色譜分析法，下一步驟是氟原子的氰化曱烷耳又代。用氰^f匕曱》克耳又代氟化物也是一種簡單的反應(yīng)，簡單的室溫條件下的結(jié)晶作用就可以以較高的產(chǎn)量和純度提供干凈的化合物6的粗產(chǎn)品。該反應(yīng)包括，^f吏用六甲基乙硅烷鉀KHMDS(8eq)/四氫^^喃在-10。C下使氰化曱烷(6.5eq)形成"烯醇化物，，，隨后立即加入化合物5的氟化物(79克)。該反應(yīng)是快速的，在用飽和鹽水進(jìn)行一'卜時淬火之后完成。干燥并蒸發(fā)有機溶劑，之后，所得^L品混合物只由兩種組分組成，即需要的產(chǎn)品和一種更少的極性產(chǎn)物，這種極性產(chǎn)物是由氰化曱烷的表面自縮合作用形成的。將粗品混合物在異丙醇/正庚烷中攪拌，并靜置過夜，從而導(dǎo)致產(chǎn)物完全結(jié)晶，將結(jié)晶過濾出來并洗滌，以纟艮好的產(chǎn)率(64克，76%)產(chǎn)生高純度(99.3%AUC)的4匕合物6。該反應(yīng)也包4舌酰胺化步驟，用各種組分(化合物7(61克)、芐胺(3eq)、和高沸點的苯曱醚)裝入反應(yīng)容器中，然后加熱回流直到反應(yīng)完全。冷卻反應(yīng)混合物以高純度(98.9%)高產(chǎn)率(81%)得到目標(biāo)化合物的完整的結(jié)晶。最后一步是目標(biāo)化合物二鹽酸鹽的形成。為了保證兩個石咸基位點的完全質(zhì)子化，在完全的乙醇中進(jìn)行反應(yīng)，乙醇可以自如的溶解二鹽酸鹽。然后蒸發(fā)直至全干，用乙醇"驅(qū)逐"反應(yīng)混合物兩次從而去掉過量的氯化氫。將所得粘性油溶解于乙醇(2份)中，然后加入大體積(20份)的乙酸乙酯，同時快速攪拌。過濾，用乙酸乙酯(不含正庚烷)洗滌，并真空干燥，從而提供奶油色-白色粉末狀的KX2-391二鹽酸鹽。最后總共獲得68克(產(chǎn)率97%)的高純度(99.6%AUC)鹽，該鹽包4舌痕量的乙酸乙酯(4.8%重量/重量)、乙醇(0.3%重量/重量)、和正庚烷(0.6%重量/重量；在真空千燥之前用正庚烷進(jìn)行最后的洗滌)。-這些鹽可以乂人熱的乙醇/乙酸乙酯中結(jié)晶(與上面描述的沉淀法不同)，從而產(chǎn)生結(jié)晶珠，該結(jié)晶珠具有很低的俘獲溶劑水平(只有0.26%重量/重量的乙酸乙酯和0.45%重量/重量的乙醇)并且可以自由流動。4-(2-(4-溴代笨氧基)乙基)嗎啉(化合物2)的制備將化合物1(140.7克，0.756摩爾)、4畫溴代苯酚(130.6克，0.755摩爾)、無水K2C03粉末(367.6克，2.66摩爾，3.5eq)、和氰化甲烷(1.3升)裝入5升的三頸圓底燒瓶中，該三頸圓底燒弁瓦裝有機械攪拌器、帶有轉(zhuǎn)換接頭的溫度計、冷凝器和氮氣入口管(在冷凝器的頂部)。在80。C下劇烈-攪拌所述混合物(槳葉觸到燒瓶的低端)過夜，隨后用二氯甲烷(DCM)(500毫升)和正庚烷(200毫升)稀釋并用硅藻土過濾。蒸發(fā)(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，然后真空蒸發(fā))至干燥，產(chǎn)生淡黃色油狀的化合物2(216.00克，產(chǎn)率100%,96.3%AUC,包4舌3.7%未反應(yīng)的溴苯酚)。這些材津+不經(jīng)過進(jìn)一步純化就可以使用。^NMR(CDC13)S2.57(t，4H),2.79(t，2H)，3.73(t，4H),4.08(t，2H)，6.78(d，2H),7.37(d,2H).MS(來自LC/MS):m/z287.1[M+I].通過2克的樣品進(jìn)4亍的試—瞼i正明溴苯酚可以被方便的被去除，方法是首先將樣品溶解于甲苯(8克)中并用8克的15%氫氧化鈉水溶液洗滌；液相色譜顯示回收所得的產(chǎn)品(1.97克；98.5%回收率)中沒有未反應(yīng)的溴代苯酚的痕跡。6-氟代吡啶-3-基硼酸(化合物4)的制備攪拌并冷卻(千冰-丙酮浴)無水甲基一又丁基醚(TBME)(620毫升；在裝備有積4成纟覺拌器、帶有轉(zhuǎn)換接頭的溫度計、冷凝器和氮氣入口管的3升三頸圓底燒瓶中)，將其加入(通過5主4寸器力口入)到2M的BuLi(352毫升，0.704摩爾，1.2eq)中。在13分鐘內(nèi)，向這種快速攪拌的、冷卻的(<-75°C)混合物中加入化合物3(102.2克，0.581摩爾)在無水曱基味又丁基醚(TBME)(100毫升)中的溶液，在ot匕期間，內(nèi)部溫度上升到-62。C。繼續(xù)攪拌反應(yīng)物45分鐘(將溫度維持在-62。C到-80。C之間)，隨后快速、連續(xù)的添加4份三異丙基硼酸鹽(總量180克，0.957摩爾，1.65eq)。在添加將近完成的時候，內(nèi)部溫度達(dá)到-33。C。隨后在冷水浴中再進(jìn)行45分鐘的攪拌(內(nèi)部溫度下降至-33'C到-65°C),去掉冷水浴使攪拌混合物在50分鐘內(nèi)自己升溫到-22。C。之后在15分鐘內(nèi)加熱(通過水浴加熱)到6°C，將所述攪拌的反應(yīng)混合物;汶置到;水水浴中，在氮氣條件下用冷卻的氫氧化鈉(160克)在水中(500毫升)的溶液淬火。一旦添加完成，內(nèi)部溫度是20。C。在室溫條件下攪拌混合物1.5小時。倒掉水層，用350毫fH農(nóng)縮的鹽酉吏中和到pH《直大約為7,然后用乙酸乙酯(3xl升)提耳又。這是pH值大約為8-9，因此，使用大約15毫升濃縮的HCH夸水層的PH值調(diào)節(jié)到大約為7，并進(jìn)一步用乙酸乙酯(2xl升)提取。干燥(Na2S04)結(jié)合了乙酸乙酯的萃取物，過濾并濃縮到體積大約為150毫升。攪^半濃縮物，分部分加入正庚烷(總體積大約為300毫升)，-使產(chǎn)物沉淀/結(jié)晶。過濾，用正庚烷(100毫升、300毫升，之后在用300毫升)洗滌固體并風(fēng)千，從而產(chǎn)生灰白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(68.6克，產(chǎn)率是79-90%;液相色i普純度為96.4%,核；茲共振展示大約5.5%w/w的正庚烷)，該產(chǎn)物不經(jīng)過進(jìn)一步純化就可以成功的#皮<吏用。質(zhì)i普聯(lián)用(LC/MS)顯示這是如下兩種物質(zhì)的混合物，4交高分子量物質(zhì)的密度起主要作用(注意如果假定成分中只有硼S復(fù)鹽時，反應(yīng)產(chǎn)率是79%,如果假定成分中之后環(huán)硼酸鹽的話，反應(yīng)產(chǎn)率為90%):精確質(zhì)量369.09HNMR(CDC13)S7.14(dd,1H)，8.27(ddd,1H)，8.39(brs，2H,2OH),8.54(fined,1H)。MS(來自LC/MS):m/z143.0[M+1;對于硼酸鹽]且370.0[M+1;對于上述環(huán)硼酸鹽].4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉(化合物5)的制備將化合物2(110.7克，0.387摩爾)、化合物4(71.05克，0.477摩爾，1.23eq)和二曱醚(DME)(700亳升)裝入2升的三頸圓底燒弁瓦中，該三頸圓底燒并瓦裝有才幾械4覺拌器、帶有轉(zhuǎn)換接頭的溫度計、冷凝器和氮氣入口管(在冷凝器的頂部)。通過向攪4半后的溶液中快速通入氮氣5分鐘對所得的攪拌〉容液脫氣，隨后，加入月充氣后的碳酸鈉(121.06克，1.142摩爾，3eq)在水(250毫升)中的溶液和固體pd(pph3)4(19.8克，0.044eq)。在末次添加完成之后，用氮氣純化容器中位于反應(yīng)混合物上部的空間，然后在80。C-85。C(內(nèi)部溫度)條件下攪拌混合物7小時，隨后冷卻到室溫由于缺少水相層，輕輕倒出上清液，留下無機鹽(還有吸附的水)。用50%的二氯曱烷/乙酸乙酉旨(2x250毫升)洗滌含有無才幾鹽的反應(yīng)燒瓶，相倒出的上清液中加入洗滌物。干燥結(jié)合的有才幾物(Na2S04),過濾并蒸發(fā)直至干燥，產(chǎn)生暗褐色的油狀物(148克)。向這種油狀物中加入150克50%的正庚烷/異丙醇(ipa),隨后攪拌、冷卻(通過;水水浴冷卻)，再次結(jié)晶。力口入額外的正庚》克(50克)過濾所;彈固體、洗滌并風(fēng)干，產(chǎn)生48克的淡褐色固體。之后，蒸發(fā)濾液直至干燥，在100亳升50%的正庚烷/異丙醇(IPA)中攪拌反應(yīng)混合物，隨后加入更多的正庚烷(大約100毫升)，停止反應(yīng)并》文入冰箱中結(jié)晶。過濾所得固體、用正庚烷洗滌并風(fēng)干，得到61克的膠狀固體。蒸發(fā)所得濾液產(chǎn)生一種油狀物(34克)，這種油狀物中含有非常少的極性雜質(zhì)，所述極性雜質(zhì)包括Ph3P^0,因此，將其分別放入2N的鹽酸(240毫升)和乙酸乙酯(220毫升)中。去掉底部水相層，然后與乙酸乙酯一起4覺4半，用碳J交鈉4奪pH值中和到大約為7-8。干燥乙酸乙酯層，過濾并蒸發(fā)至干燥(22克)。將48克、61克和22克部分在DCM包裹的石圭月交(1.1千克)中進(jìn)行色譜分離。用二氯曱烷(DCM)(400毫升)、50%二氯曱烷(DCM)/乙酸乙酯(5升)洗提，然后用包含增加量的曱醇/Et3N(最開始含有1.5%曱西孚/1%Et3N,最后含有5%甲醇/3%Et3N)的50%的二氯曱烷(DCM)/乙酸乙酯(8升)洗提，產(chǎn)生77.68克的粘性油狀物(純度98.0%),隨后立刻在攪拌的正庚烷(300毫升)中結(jié)晶。過濾、用正庚》克洗滌并風(fēng)干，產(chǎn)生75.55克的固體化合物5(98.7%AUC)。按照對上述24克樣品所進(jìn)行的一樣，通過/人包4舌Ph3P=O的專支早的色i普餾分中除去雜質(zhì)Ph3P=O,獲得其他純的化合物5(總量為3.9克，98.6-99.3%AUC),隨后蒸發(fā)晶。化合物5的總產(chǎn)率為79.5克(68%)。.2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷(6)的制備在3升三頸圓底燒并瓦上裝有機械4覺4半器、帶有轉(zhuǎn)換才妄頭的溫度計、另外的漏斗和氮氣入口管(在漏斗的頂部，通過鼓泡器^是供正壓)。通過快速的氮氣流通過鼓泡器，除去阻聚劑并用KHMDS(415.8克，2.08摩爾)和無7jc四氛p夫喃(l升)裝入所述燒弁瓦中。4覺拌并冷卻(水/甲醇浴冷卻，溶液的內(nèi)部溫度為-8°C)KHMDS/四氫咬喃;容液，然后在22分鐘內(nèi)^l夸其逐滴加入到乙腈(MeCN)(70克)在四氬p夫喃(110毫升)中的溶液中，隨后立即以沖目只于'決的速度(4分4中)力口入4匕合4勿5(79.06克，0.262摩爾)在四氬吹喃(400毫升)中的〉容液，此時，反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度達(dá)到1CTC。持續(xù)冷卻(1小時)使溫度下降到-6。C,然后通過薄層色譜法顯示反應(yīng)完全。隨后，用飽和鹽水(l升)淬火反應(yīng)混合物30分鐘(內(nèi)部溫度為-3。C),并用乙酸乙酯(500毫升)稀釋。之后，除去水相層，干夂喿有才幾溶液(無水碌tJ交鈉)并過濾，蒸發(fā)至干燥(成一種油)，隨后完全溶解于異丙醇(IPA)(150毫升)中，用正庚烷(300毫升)稀釋，加入晶種(通過將大約100毫克的^L品油狀物溶解于異丙醇(IPA,大約150亳克)中，并用正庚烷(大約2.5毫升)稀釋獲得)，然后靜置整夜。在攪拌打碎結(jié)晶固體之后，過濾固體，用250毫升2:1正庚烷/異丙醇(IPA)洗滌，然后用正庚烷洗滌多次，風(fēng)干，產(chǎn)生6《38克結(jié)晶的黃^尋色固體^)犬標(biāo)、題產(chǎn)物6(產(chǎn)率為76%)。乂人濾液中獲得另外的5.88克4交少的純物質(zhì)。NMR(CDC13)S2.59(t,4H),2.84(t，2H),3.74",4H)，3.97(s,2H),4.17(t,2H)，7.02(d,2H),7.46(d，1H)，7.51(d,2H)，7.87(dd,1H),8.77(fined,1H).MS(來自LC/MS):m/z324.4[M+I].曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽(7)的制備向2升的單頸圓底燒瓶中裝入化合物6(64.00克，0.198摩爾)和甲醇(360克)，隨后i爰t曼、小心的逐滴加入硫酸(240克)，回流4覺4半(115。C油浴)所得均勻溶液直到反應(yīng)完全(25小時，還有0.8%的未反應(yīng)的起始材泮牛)和3.5%的ArCH2C02H。冷卻一l殳時間之后，力。入碌^酸鎂(75克)，攪拌混合物并靜置45分鐘(組合物中含有96.3%的產(chǎn)物、0.8%未反應(yīng)的起始材料和2.5%ArCH2C02H)。然后緩慢的將該反應(yīng)混合物加入到快速攪拌的冷卻的混合物中，該混合物是二氯甲烷(DCM)(2升)和碳酸鉀(450克)7jc(600毫升)溶液的混合物。將所得乳狀劑靜置整夜。虹吸抽出有機溶液中清澈的部分，用水和二氯曱烷(DCM)反復(fù)處理剩余的部分，將清澈的有機物與虹吸出來的原始部分相結(jié)合。結(jié)合的有才幾物一皮干燥(無7JC石危酸鈉)、過濾并濃縮到體積為大約1.2升，隨后，力。入300毫升的5%的乙酸乙酯(在正庚烷中)和正庚烷，再次濃縮混合物(加熱旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))，乂人而除去二氯甲烷(DCM)。此時，加入15毫升乙酸乙酯，攪拌加熱的材料直到開始出現(xiàn)結(jié)晶，攪拌直到結(jié)晶過程幾乎完全，然后^爭置并冷卻到室溫完成結(jié)晶作用。隨后過濾固體，用300毫升5%的乙酸乙酯(在正庚烷中)和正庚烷(100毫升)洗滌，然后徹底風(fēng)干，產(chǎn)生57.74克(產(chǎn)率為82%)淡黃色固體狀的化合物7(98.9%AUC)。從濾液中獲得另外的3.94克4交少的純凈的產(chǎn)物(97.9%AUC)(總產(chǎn)率為87%)。'HNMR(CDC13)52.60(t,4H),2.84",2H),3.74(重疊并且s,6H),3.89(s,2H)，4.17(t,2H)，7.01(d,2H)，7.34(d，1H)，7.49(d,2H),7.80(dd,1H)，8.74(fined,1H).MS(來自LC/MS):m/z357.4[M+I].2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺向1升的單頸圓底燒弁瓦中裝入化合物7(61.4克，0.172摩爾)、節(jié)胺(55.6克，0.519摩爾，3eq)和無水甲氧基苯(300克)，然后回流攪拌直到反應(yīng)基本完全(23小時，165。C油浴溫度；內(nèi)部溫度147。C),然后冷卻直至4妻近室溫。用曱苯(1毫升)3希釋一部分的反應(yīng)混合物(1毫升)/人而得到這部分的完全結(jié)晶。然后將這些晶種加入到反應(yīng)混合物中，靜置，直到全部的反應(yīng)混合物生成結(jié)晶成為單一單元。向其中加入曱苯(150毫升)，攪拌混合物從而打碎固體。向其中加入正庚烷/甲苯(l:l,100毫升)，進(jìn)一步粉碎固體混合物。最后，加入正庚烷(50毫升，然后25毫升)再次進(jìn)一步的粉碎混合物，在過濾固體之前靜置反應(yīng)混合物30分鐘。過濾固體，先后用2:1的甲苯/正庚烷(300毫升)，1:2的曱苯/正庚烷(300毫升)，和正庚烷(2x300毫升)洗滌過濾所得固體，然后干燥(先是空氣干燥，然后高真空干燥)產(chǎn)生60.16克(產(chǎn)率是81%)白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(>98.9%AUC)。,人原始液體中獲4尋另外的2.5克4交少的純凈的產(chǎn)物(97.4%AUC)。NMR(CDC13)52.60",4H),2.83(t,2H)，3.74(t,4H),3.82(s,2H),4.18(t,2H)，4.49(d，2H),7.01(d,2H)，7.2-7.35(m,6H)，7.49(d,2H),7.64(brt,1H),7.81(dd,1H),8.69(fined,1H).MS(來自LC/MS):m/z432.5CM+I].<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>4-(2-(4-(6-(2-(笨曱基胺)-2-氧基乙基)吡啶-3-基)苯氧基)乙基)-嗎啉—4-氯化苯鎂(KX2-391，二鹽酸鹽)。向攪拌的KX2-391(自由基，60.00克)在完全乙醇(600毫升)的懸浮液中加入170毫升2.5M的鹽酸(在乙醇中)，力口入25毫升的乙醇乂人而沖洗》免弁瓦的幾個側(cè)壁。在室溫條件下4覺拌所得的均勻溶液(20分鐘)，然后蒸發(fā)至接近干夂喿(A人而起泡)。在加入乙醇(2x150毫升)洗滌之后，將殘余物溶解在乙醇(150毫升)中，然后緩'〖曼的加入正庚烷直到所得混合物呈現(xiàn)飽和狀態(tài)(從出現(xiàn)渾濁到出現(xiàn)剩佘物共需要33毫升)。然后靜置整夜，形成兩層。之后加入額外的正庚烷(250毫升)，這時仍不能i秀導(dǎo)產(chǎn)生結(jié)晶，因此將反應(yīng)混合物濃縮直到體積大約為200毫升，此時，反應(yīng)混合物仍然是均質(zhì)的。將這種濃稠的均質(zhì)溶液逐滴加入到快速(機械)攪拌的乙S交乙酯(2升)中，在加入完成之后，用25毫升的乙醇洗滌原始燒并瓦，然后向快速才覺拌的混合物中加入一個漏斗。繼續(xù)持續(xù)快速攪拌反應(yīng)混合物大約一'J、時，然后過濾混合物并且將所4孚固體(部分成月交的)用乙酸乙酯(300亳升)洗滌，之后，用正庚烷洗滌。一旦開始使用正庚烷洗滌，所得固體會產(chǎn)生更多的月吏體。將3皮璃狀陶瓷質(zhì)的布氏漏斗和他的內(nèi)含物一起包裹(用毛巾紙包裹/橡膠帶包裹)，然后立刻放入真空干燥爐中。在-45。C下真空干燥整夜，在氮氣條件下打開真空，包含產(chǎn)物(起泡沫的固體)的布氏漏斗立刻^史方文入拉鏈封閉的背袋中，然后，在氮氣條件下(手套帶)轉(zhuǎn)移到瓶中，并將起泡沫的固體粉石,成粉末。第二天晚上在高度真空(-45。C)條件下干燥，只產(chǎn)生1.3克的額外重量損失。經(jīng)過第三天晚上的高真空(-45。C)干燥可以獲得基本上穩(wěn)定的重量，此時的重量損失只有0.2克。最后得到的材沖十重量為68.05克(產(chǎn)率97%),包4舌0.29eq((4.80/0重量/重量)的乙酉臾乙酉旨、0.035eq(0.3%重量/重量)的乙醇和0.03叫(0.6%重量/重量)的正庚烷。純度是99.6%。iHNMR(二甲基亞石風(fēng)-(16)53.1-3.3(m，2H),3.45-3.65(m，4H)，3.8-4.0(m,4H)，4.11(s，2H)，4.32(d，2H),4.57(t，2H)，7.19(d,2H),7.2-7.4(m,5H),7.88(d，2H)，7.93(d,1H),8.68(dd，1H),8.99(brt,1H),9.10(fined,1H),11.8(brs,1H).MS(來自LC/MS):m/z432.5[M+1自由基]。元素分析(對于C26H29N3032HC10.035乙醇0.29乙商臾乙酉旨"0.03正庚-克"0.8H20):a.計算百分比(％):C，60.03;H，6.54;N,7.65;CI,12.91b.觀測百分比(％):C，59.85/59.97;H,6.54/6.47;N，7.67〃.67;Cl,13.10/13.24i十算的FW:534.63(由于1HNMR只十H20不壽文感，因此這里并沒有考慮0.8H20的值，這個值在處理這種極易吸濕的粉末過程中可能是上升的)。測定這些材對牛中乙基氯《匕物水平，測定結(jié)果是98ppm。同時分坤斤才羊品，測定結(jié)果發(fā)現(xiàn)包含5，800ppm的正庚烷。分析這些樣品的另一部分，得到下列結(jié)果99.6%AUC、1640ppm乙閨享、41,480ppm乙酉史乙酉旨，5600ppm正庚;^、未檢測到甲氧基苯和l20ppm的乙基氯化物?！嚼粲蒙鲜龈赦簡椎柠}也可以發(fā)展鹽的重結(jié)晶過程。這種過程只有在處理高度純凈的粗品鹽(包含剩余的乙醇)時才能4艮好的發(fā)揮作用，所述高度純凈的粗品鹽是通過濃縮鹽酸鹽形成反應(yīng)混合物而產(chǎn)生的。將鹽(575毫克)溶解于兩4咅重量的純乙醇(1.157克)中，然后在氮氣條件下加熱。向這種加熱后的溶液(攪拌的)中加入1.6克25%的乙醇(在乙酸乙酯中)，隨后加入乙酸乙酯《尋到一牙中';昆濁的;容、液。一夸這種混濁的力o熱后的;容-液;令4卩到室溫，在冷卻過程中發(fā)生結(jié)晶作用。在結(jié)晶作用完成之后(2小時)，過濾收集結(jié)晶的固體，用無水乙酸乙酯(大約40毫升)洗滌，并真空千燥，乂人而產(chǎn)生424毫克可隨意流動的固體狀的KX2-391的二鹽西臾鹽(細(xì)小的5朱粒，99.8%AUC),其中只包含0.05eq(0.45%重量/重量)的乙醇和0.015eq(0.26%重量/重量)的乙酸乙酯。使用異丙醇/乙酸乙酯能夠獲得稍微好一些的回收率(從586毫克中獲得460毫克)，但同時，溶劑捕獲水平也更好通過向大量的快速"t覺拌的乙酸乙酯中反向加入KX2-391二鹽酸鹽在乙醇中的濃縮溶液，可以實現(xiàn)沉淀作用。對示范批次進(jìn)4亍沉淀過程，產(chǎn)生兩種不同的固體類型。^吏用物理方法分離這兩種不同的固體類型并分別過濾。首先過濾出一種低密度的黃褐色固體(編號02BP11IE,74克，通過高效液相色譜法測定AUC為99.1%)，隨后過濾出一種深黑色的固體(編號02BP11IF，43克，通過高效'液相色i普法觀'J定AUC為99.1%99.1%)。在真空烘箱中進(jìn)行再次干燥，干燥之后，在混合之前，將兩種固體中的每一種都取出一些樣品用于分析。所關(guān)心的翁:據(jù)是差示掃描量熱法(DSC,圖l和圖2)和X射線粉末4汙射法(XRPD,圖3和圖4)。當(dāng)差示掃描量熱法(DSC)和X射線4分末彩f射法(XRPD)的凄t據(jù)不同時，比4交這兩種才羊品的高效液體色i普凄t據(jù)。<吏用高歲文液體色^普制備純度大于99.0%(面積％)的產(chǎn)品。編號02BP11IE樣品在大約198。C下顯示單一的吸熱反應(yīng)，而編號02BP11IF才羊品在117。C和189。C條件下顯示兩個吸熱反應(yīng)。兩個樣品的X射線粉末衍射法(XRPD)凄t據(jù)也是不同的，編號02BP11IE樣品觀察到結(jié)晶，而編號02BP11IF樣品好像是無固定形態(tài)的。從高效液體色譜數(shù)據(jù)、X射線粉末衍射法(XRPD)凄t據(jù)和差示掃描量熱法(DSC)婆t據(jù)都可以i正明這兩種4羊品是相同材^j"的不同形式。干燥兩個編號的KX2-391二鹽酸鹽(編號02BP11IE和編號02BP11IF),并混合，/人而得到一種新的KX2-391二鹽酸鹽編號(編號02BP11IG)。KX2-391二鹽酸鹽編號(編號02BP11IG)包括170ppm的乙基氯。實施例4:2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氣基)苯基)吡啶-2-基)-N-笨曱基乙酰胺曱磧?；}(KX2-391MSA)2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷(6)的制備在52分鐘內(nèi)向圓底反應(yīng)器1中加入六甲基二硅基胺基鈉(NaHMDS)(l.OM在四氫吹喃中的溶液，23.2升)并將溫度冷卻到-l(TC以下。在氮氣條件下，向箱護(hù)玻璃并瓦中加入4匕合4勿5(1400克，1個重量)禾口四氫p夫p南(7.0升，無7&，5體積)。在氮氣條件下，用氣動攪拌棒攪拌該批次的反應(yīng)。該批次不是完全可溶的，形成一種渾濁溶液。在41分鐘內(nèi)，通過一種5升添加漏斗向反應(yīng)器1中加入化合物5的溶液。制備氰化甲烷(965毫升，無7jC的，0.69體積)在四氫p夫喃(2.0升，無7jc的，1.43體積)中的5容液，并且在10。C以下在48分鐘內(nèi)4吏用同一個添加漏斗將此;容液添加到反應(yīng)器1中(在反應(yīng)器壁還有少量的黃色固體)。在-10。C以下老化混合物45分鐘，將該批次作為樣品進(jìn)行分析，化合物5轉(zhuǎn)化了0.03%(轉(zhuǎn)化規(guī)格小于1.5%)。在制成樣品1小時24分鐘之后，在52分鐘的時間內(nèi)向反應(yīng)器1中加入鹽水C17.6升，12.6vol),乂人而產(chǎn)生一種鄉(xiāng)爰'隻4覺拌的糸匕次(類似一種乳狀液)。在一種24-英寸的聚丙烯漏斗上制備硅藻土濾墊(1026克硅藻土545在3.3升水中制漿，丟棄濾液)。使用抽水泵4吏用濾墊對該杏匕次混合物過濾，用四氫p夫喃(1.75升，1.25vol)洗滌反應(yīng)器并，將洗滌液加入到濾々并中。將濾々并用另外一4分四氫呋喃Cl.75升，1.25vol)洗滌，總過濾時間為1小時17分鐘。將濾液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器2中，并分離各個相，靜置整夜(在氮氣條件下，將批次反應(yīng)物存儲在反應(yīng)器中)。排干有機相(大約34.5升)并用曱苯(8.1升，5.8vol)提取水相，攪拌16分鐘并沉淀12分鐘。也可以省略曱苯提耳又步驟，只是簡單的在分離之后直接將曱苯加入到有機相中。去掉所得水相(大約19升)，然后結(jié)合有機相并用硫酸鎂(1400克，1個重量，無水的)在反應(yīng)器2中干燥有機相55分鐘。使用24英寸的聚丙烯漏斗過濾批次混合物，將混合物過濾到箱護(hù)玻璃并瓦中，所述24英寸的聚丙烯漏斗裝備有一種串聯(lián)過濾器，將批次混合物中沖入氬氣并將其保存在^f氐溫空間(2-8。C)中，濃度;f寺定。在隨后的幾天中，濃縮反應(yīng)批次，得到一種殘余物，并用曱苯(11.8升，8.4vol),隨后繼續(xù)濃縮(水浴50士5。C)。在接近添加曱苯的時4美，批次混合物是一種橙黃色漿狀物，并在之后的濃縮過程中一直保持這種狀態(tài)?？倽饪s時間是5小時3分鐘。向反應(yīng)器3中裝入曱基^又丁基醚C13.9升，9.9體積，ACS)，然后加熱到45±5°C。排干所述曱基叔丁基醚并使用大約2升的甲基叔丁基醚制漿，將批次反應(yīng)物從燒瓶中導(dǎo)入反應(yīng)器3中。向反應(yīng)器3中加入剩余的曱基叔丁基醚，并將批次溫度維持在45士5。C范圍內(nèi)，然后在此溫度范圍內(nèi)靜置反應(yīng)批次混合物33分鐘。然后在39分鐘內(nèi)向反應(yīng)器3中加入正庚烷(10升，7.1體積，99%)，并維持批次溫度在45士5。C范圍內(nèi)。切斷熱源，并且在4小時5分鐘內(nèi)將批次反應(yīng)物冷卻到25土5。C，并在此溫度范圍內(nèi)靜置批次混合物27小時4分鐘。然后，使用抽水泵通過24-英寸聚丙埽漏斗(聚四氟乙烯(PTFE)包衣)過濾批次反應(yīng)物，在氮氣條件下掩護(hù)并吸干?？傔^濾時間是20分鐘。在真空烘箱中，設(shè)定45土5。C，干燥橙黃色批次(凈濕重1322克)48小時3分4中至恒重。將糸b次混合物轉(zhuǎn)移到2個80盎司的褐色玻璃振擊器(聚四氟乙烯線密封)并通入氬氣(1217克的化合物6,J里i侖^直81%)。甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽(7)的制備向22升的反應(yīng)器中裝入化合物6(900克，2.78摩爾)和曱醇(9.0升，IO體積，無水的)。在2小時11分鐘內(nèi)向懸浮液中加入^f危酸(1115毫升，發(fā)煙的)，,人而產(chǎn)生一種黑色的溶液。最高溫度是65.5。C(目標(biāo)是大約65°C)。在1小時49分鐘內(nèi)力口入石克酸(1565毫升，1.74體積，濃縮的)，然后加熱批次混合物直到出現(xiàn)明顯的回流(74°C)，加熱持續(xù)18分鐘，將反應(yīng)批次維持在這種溫度在16小時57分鐘。記錄明顯的適度回流直到回流停止，然后再次加熱批次混合物在79-80。C條件下回流2小時15分鐘。將批次混合物維持在該溫度(80±5°C)條件下10小時57分鐘然后纟冬端熱源；在26小時4分鐘之后再次進(jìn)4亍曱醇的加入(0.75升，0.8體積，無水的)，乂人而補充損失的溶劑體積。據(jù)估計，在蒸發(fā)過程中大約損失了2.5升-3.3升的溶劑。在42小時31分4中回流反應(yīng)之后，進(jìn)4亍高效液相色i普分4斤，分沖斤結(jié)果表明化合物6的轉(zhuǎn)化水平是0.6%(規(guī)格小于1.0%)。向反應(yīng)器1和反應(yīng)器2中分別加入亞甲基氯(4.8升，5.3vol)和碳酸氬鈉溶液(48升，53.3vol，飽和的)。在2-8。C條件下儲存碳酸氫鈉溶液整4艾，然后在第二天早上去掉碳酸氫鈉溶液。在47分鐘內(nèi)分部分向反應(yīng)器1中加入22升反應(yīng)器中批次混合物中的一半(批次溫度分別是12-13°C)，在44分鐘內(nèi)分部分向反應(yīng)器2中加入22升反應(yīng)器中批次混合物中的另一半(批次溫度分別是14-15°C)。在伴隨有二氧化-炭(旋渦式強力通入)的情況下進(jìn)行淬火。從每個反應(yīng)器中將批次混合物轉(zhuǎn)移到200升的反應(yīng)器中，攪拌批次混合物16分鐘，然后沉降25分鐘，分離有機相。連續(xù)使用兩部分甲基氯化物(5升，5.6體積和2.7升，3體積)提取水相，每個沖是取過程在15分鐘內(nèi)發(fā)生，同時4覺拌，分別沉降6分鐘和9分鐘。將結(jié)合的有機相轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器3中，用碌u酸鎂(900克，lwt,無水的)干燥35分鐘。使用抽水泵通過裝備有雪克斯金細(xì)呢并裝備有串耳關(guān)過濾器(l(M效米，Pallp/N12077)的24英寸聚丙烯漏斗過濾所述批次反應(yīng)物。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，2小時18分鐘的時間內(nèi)，在40土5。C(水浴溫度)條件下濃縮濾液。在54分鐘之后，固化批次混合物并形成小^求。將這些溶解并繼續(xù)濃縮。所述糸b次反應(yīng)物(細(xì)孩i固體物和脆塊^l犬物的混合物)進(jìn)4亍進(jìn)一步的研磨，將其力丈回?zé)屯咧欣^續(xù)濃縮。將4比次混合物轉(zhuǎn)移到一種80盎司的褐色玻璃振擊器中并通入氬氣從而產(chǎn)生一種化合物7(871克，理論值88%),所述80盎司的褐色玻璃振擊器帶有聚四氟乙烯線密封。2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺(KX2-391)的制備向22升反應(yīng)器中加入化合物7(650克，1.82摩爾)、曱氧基苯(3.25升，5體積，無水的)和苯曱胺(600毫升，0.92體積，3equiv)。在1小時44分4中的時間內(nèi)，^!奪該糸匕:;欠(大約18。C)力a熱到142士5。C，在30。C時出現(xiàn)溶解現(xiàn)象。將該水匕次維持在142土5。C條件下69小時30分^|%此時，進(jìn)4亍高歲文液相色i普分析顯示化合物7轉(zhuǎn)化了0.9%(轉(zhuǎn)化規(guī)格<1.7%)。在5小時12分鐘的時間內(nèi)將該批次冷卻到45-50°C(為了實現(xiàn)冷卻的目的，一旦批次溫度達(dá)到大約72°C,就向該批次中通入氮氣流)。在此溫度范圍內(nèi)，緩慢的攪拌批次混合物進(jìn)行混合，在混合同時緩慢的增加批次反應(yīng)物溫度至52°C。在小于15分4中的時間內(nèi)就可以使溫度升高到5CTC以上。將批次反應(yīng)物老化2小時2分鐘，一旦溫度低于50°C,就在1小時56分鐘的時間內(nèi)向批次反應(yīng)物中加入正庚》克(9.75升，15體禾口"99%),纟,持4比;欠;顯度在45-50。C范圍內(nèi)。然后4f止加熱，在10小時32分鐘的時間內(nèi)將浙匕次反應(yīng)物冷卻到25°C，在大約20分鐘的時間內(nèi)將溫度冷卻到大約20°C。該批次反應(yīng)溫度維持在25°C以下的總時間大約是4小時50分(其中右2小時47分鐘該批次反應(yīng)的溫度維大約20°C)。使用抽水泵通過24英寸聚丙烯過濾漏斗(裝有聚四氟乙烯(PTFE)包衣)過濾批次混合物，用甲氧基苯/正庚烷(1.3升，4:1)洗滌反應(yīng)器然后將洗滌液倒入濾餅中。然后，連續(xù)用兩部分正庚烷(分別是1.3升，0.65升)洗滌濾餅?？傔^濾時間是39分鐘。將批次反應(yīng)物(凈濕重為1004克的KX2-391)4t入三個^皮璃4乇盤中，然后放置于真空烘箱內(nèi)，設(shè)置溫度50。C進(jìn)行干燥，直至在96小時26分鐘之后干燥至恒重。2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺曱石黃?；}(KX2-391-MSA)的制備一尋KX2-391(520克，1.21摩爾)專爭詳多到反應(yīng)器1中，4吏用丙酮(41.6vol，80vol，ACS)力口速凈爭移。在33分4中內(nèi)將該批次加熱到50±5°C，在溫度達(dá)到30。C時出現(xiàn)溶解。使用安裝有串耳關(guān)過濾器(PallP/N12077，l(M效米)的轉(zhuǎn)移泵將該批次反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到另一個反應(yīng)器中，然后重新加熱，^使溫度乂人46。C升高到50士5。C。在12分鐘內(nèi)，將曱基石危酸(121.4克，1.05當(dāng)量，99%，超純)加入到淡黃色的批次反應(yīng)物中，并停止加熱。在經(jīng)過十四分鐘之后，可以觀測到白色的固體，白色固體的凄t量逐漸增加，在59分鐘之后會產(chǎn)生一種白色的懸浮物。經(jīng)過7小時51分之之后，該批次反應(yīng)物的溫度在25±5。C范圍內(nèi)，將其進(jìn)一步老化19小時21分鐘(其中有10小時30分鐘的時間內(nèi)溫度小于27°C)。使用抽水泵通過24英寸聚丙烯過濾漏斗(裝有聚四氟乙烯(PTFE)包衣)過濾批次混合物，用丙酮(2.0升，澄清的，ACS)洗滌反應(yīng)器然后將洗滌液倒入濾々并中。用不《秀鋼蓋將濾々并蓋住并通過氮氣流將濾餅吸干?？傔^濾時間為21分鐘。將批次反應(yīng)物(凈濕重為7644克)轉(zhuǎn)入三個玻璃干燥托盤中，然后放置于真空烘箱內(nèi)，設(shè)置溫度25士5。C進(jìn)行干燥，干燥時間為21小時54分鐘。然后將批次混合物轉(zhuǎn)移到兩個80oz的棕色玻璃弁瓦中(用聚四氟乙烯連接的聚丙烯密封)，通入氬氣并在-10。C到-20'C條件下儲藏。其他實施方案盡管已經(jīng)結(jié)合其具體的說明對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的描述，但是之前的描述只起到說明作用，并不作為對本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明的范圍由所附^又利要求書定義。其他的方面、有點和修飾也應(yīng)包括在所附權(quán)利要求書定義的范圍內(nèi)。本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通4支術(shù)人員應(yīng)該理解，在不脫離所附一又利要求書定義的本發(fā)明范圍的情況下，可以在形式和細(xì)節(jié)上進(jìn)4亍各種各樣的變化。權(quán)利要求1.一種制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟(1)將4-(2-氯代乙基)嗎啉和4-溴代苯酚相反應(yīng)從而生成4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉；(2)將4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉與6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸相耦合，從而生成4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉；(3)將4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉與氰化甲烷發(fā)生反應(yīng)從而產(chǎn)生2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷；(4)將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷轉(zhuǎn)化為甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽；以及(5)將甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽與苯甲胺發(fā)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺。2.—種制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺曱磺?；}的過程，該過程包括以下步驟(1)將4-(2-氯代乙基)嗎啉與4-溴代苯酚發(fā)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生4—(2—(4一溴代笨氧基)乙基)嗎啉；(2)將4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉與6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸相耦合從而產(chǎn)生4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉；(3)使4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)笨氧基)乙基)嗎啉與氰化曱烷發(fā)生反應(yīng)，從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；(4)將2-(5_(4-(2-嗎^t木代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷轉(zhuǎn)化為曱基2-(5—(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽；(5)使曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽與苯甲胺發(fā)生反應(yīng)，從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺；并且(6)使2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺與曱烷石黃酸相接觸，/人而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)p比咬-2-基)-N-苯曱基乙酰胺曱磺?；}。3.—種制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺甲磺?；}的過程，該過程包括以下步驟將2_(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺與甲烷石黃酸相接觸從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺曱磺?；}。4.一種制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟使甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽與苯甲胺相接觸從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡，定-2-基)-N-苯甲基乙酰胺。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷轉(zhuǎn)化為甲基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)p比咬-2畫基)醋酸鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟使4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉與氰化曱烷發(fā)生反應(yīng)，從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)氰化曱烷。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-笨甲基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉與6-氟代吡口定隱3-基-3-石朋西殳才目誄禺合，乂人而生成4-(2-(4畫(6-氣f^比口定-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉。8.—種制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺的過程，該過程包4舌以下步-銀<吏4-(2-氯代乙基)嗎啉與4-溴代苯酚發(fā)生反應(yīng)，從而生成4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉。9.一種制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)嗎啉與6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸發(fā)生耦合反應(yīng)，從而生成4-(2-(4-(6-氟代吡。定-3-基)苯氧基)乙基)嗎啉。10.—種制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)國N-苯曱基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟使4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)笨氧基)乙基)嗎啉與氰化甲烷發(fā)生反應(yīng)，從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷。11.一種制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)一N畫苯甲基乙酰胺的過程，該過程包括以下步驟將2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷轉(zhuǎn)化為曱基2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸鹽。12.根據(jù)權(quán)利要求4-11中任意一項所述的制備2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺甲磺?；}的過禾呈，該過詳呈包4舌以下步驟4吏2-(5-(4-(2-嗎啉4戈乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺與甲烷磺酸相接觸從而生成2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺甲石黃?；}。13.—種《且合物，該組合物包4舌KX2-391曱石黃?；}。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中通過高效液體色譜法測定所述KX2-391曱磺酰基鹽的純度大于98.0%。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述KX2-391曱磺?；}的純度為99.0%。16.根據(jù)4又利要求13所述的組合物，其中所述KX2-391甲磺酰基鹽的純度為99.5%。17.根據(jù)4又利要求13所述的組合物，其中所述KX2-391曱磺?；}的純度為99.6%。18.根據(jù)4又利要求13所述的組合物，其中所述KX2-391甲磺?；}的純度為99.7%。19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述組合物包含小于2%的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)選自乙基氯4b物、乙醇、乙西交乙酯、正庚》克、曱氧基笨、4巴及其結(jié)合。20.才艮據(jù)4又利要求13-19中任意一項所述的組合物，進(jìn)一步包括一種藥學(xué)上可4妻受的載體或者]U武形劑。21.根據(jù)權(quán)利要求13-20中任意一項所述的組合物在制備用于調(diào)節(jié)蛋白激酶信號級聯(lián)中一種或者一種以上組分的藥物中的應(yīng)用。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中，所述藥物抑制一種激酶，該激酶選自一種Src力矣蛋白激酶、黏著斑激酶(FAK)和一種酪氨酸激酶。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述酪氨酸激酶是一種Src族蛋白激酶。24.才艮才居4又利要求21-23中^f壬意一項所述的應(yīng)用，其中所述藥物被口服給藥。25.根據(jù)權(quán)利要求21-23中任意一項所述的應(yīng)用，其中所述藥物被局部給喲。26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中所述激酶級聯(lián)的組分會導(dǎo)致一種疾病或者紊亂的3見象，所述疾病或者紊亂選自過度增殖寸生紊舌L、癌癥、前期癌癥、骨質(zhì)疏+>癥、心血管疾病、免疫系統(tǒng)功能失調(diào)、n型^唐尿病、月巴胖癥、聽力損失和移才直排異。全文摘要本發(fā)明涉及包括2-(5-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-V-苯甲基乙酰胺及其甲磺酸鹽和二鹽酸化物的組合物。更具體的說，本發(fā)明提供了一種有效的合成2-(5-＜4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-苯甲基乙酰胺及其甲磺酸鹽和二鹽酸化物的過程以及使用本發(fā)明所述的組合物調(diào)節(jié)激酶級聯(lián)中一種或一種以上組分的方法。文檔編號A61K31/44GK101687798SQ200880024401公開日2010年3月31日申請日期2008年5月19日優(yōu)先權(quán)日2007年5月17日發(fā)明者D·帕特拉,D·考格林,G·J·帕爾瑪,J·A·科迪,J·塞爾斯伯瑞,J·蓋勒,P·K·伊思貝斯特,小戴維·G·漢格爾申請人:金克斯醫(yī)藥品有限公司