專利名稱：用于將生物活性劑釋放至體內(nèi)組織的釋藥裝置的制作方法
用于將生物活性劑釋放至體內(nèi)組織的釋藥裝置 發(fā)明領(lǐng)域和背景 本發(fā)明涉及用于將生物活性劑釋放至給身體中的內(nèi)部組織的釋藥裝置(delivery devices)和方法。在釋放大分子尺寸和/或易碎(fragile)結(jié)構(gòu)的藥物(諸如蛋白質(zhì)藥 物)方面，本發(fā)明尤其有用，因此，以下就這種應(yīng)用對本發(fā)明進(jìn)行描述，但是，應(yīng)該認(rèn)識到， 該方法可用于釋放許多其它類型的藥物，以及其它類型的生物活性劑，諸如草本藥物、順勢 治療藥，以及傳統(tǒng)藥物。 對藥物釋放系統(tǒng)存在著一種需求，該藥物釋放系統(tǒng)允許結(jié)合許多種類的藥物，而 無修飾或改變化學(xué)結(jié)構(gòu)，并且不會影響其活性。對于親水的水溶性藥物，諸如蛋白質(zhì)和肽、 肝素、寡核苷酸和多核苷酸(DNA或RNA)，這一點尤其適用，這些水溶性藥物通常對于通過 包括變性、聚集、二聚作用和化學(xué)改性在內(nèi)的機理引起的失活敏感。失活過程可由使用有機 溶劑、水與有機溶劑之間的界面、所施加的機械偏蕩(mechanical sheer)、圍繞著活性劑的 不利的微環(huán)境(諸如酸性或堿性局部PH的形成、高離子強度及藥物濃度的增加)引起。
蛋白質(zhì)藥物已經(jīng)被開發(fā)用于治療丙型肝炎、多發(fā)性硬化、激素失調(diào)及不同的癌癥。 然而，大多數(shù)蛋白質(zhì)藥物的使用受到不便及侵入性的方式限制，在這種方式中，蛋白質(zhì)藥物 必須流暢地給藥。這一點或者涉及在靜脈滴注，或者涉及整個治療過程中頻繁地皮下注射 或肌肉注射。 因為其大尺寸和易碎的三維結(jié)構(gòu)，所以釋放蛋白質(zhì)是具有挑戰(zhàn)性的，蛋白質(zhì)必須 維持生物活性。因此，蛋白質(zhì)表現(xiàn)出較差的口服生物利用度，排除了小分子量的藥物最經(jīng)常 釋放的途徑。用于改善的治療性蛋白質(zhì)釋放的各種方法正在學(xué)術(shù)界、政府實驗室及行業(yè)中 進(jìn)行探索，隨著時間推移而提供藥物的持續(xù)釋放的可注射的、生物可降解的系統(tǒng)是迫切需 要的。 用于持續(xù)地釋放治療性蛋白質(zhì)的有效系統(tǒng)的開發(fā)要求克服幾個關(guān)鍵性的障礙。這 些障礙包括(i)處理及配制蛋白質(zhì)和釋放系統(tǒng)，使得蛋白質(zhì)易碎的構(gòu)造和生物活性在整個 處理過程及在體內(nèi)長時間的釋放期間得以維持，(ii)控制釋放，使得治療水平在所需的時 間內(nèi)得以保持，以及(iii)開發(fā)制造工藝方法，以生產(chǎn)大量的無菌材料，用于臨床實驗和商 業(yè)化。另外，在藥物已經(jīng)被釋放之后，需要將傳遞的載體降解并從身體中消除。
已經(jīng)開發(fā)了許多工藝方法，用于通過使用相分離、溶劑蒸發(fā)、乳劑、噴霧干燥步驟 在生物可降解的微球中囊封(encapsulation)低分子量的藥物。然而，通常用于這些工藝 方法的條件，諸如升高的溫度、高濃度的表面活性劑，或者有機和水性溶劑的混合物，及機 械力的施加導(dǎo)致加速的蛋白質(zhì)降解。降解可降低效力，并提高免疫原性，這一點又可依次不 利地影響藥物的安全性和功效。 在持續(xù)地釋放制劑的注射之后維持蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性提出了相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，因為在 微球制劑中的蛋白質(zhì)在注射之后在生理溫度下，以濃縮的、水合狀態(tài)下保持較長的時間段。 這些條件有助于蛋白質(zhì)的降解反應(yīng)，包括物理聚集、脫酰胺基作用和氧化。幾種穩(wěn)定化策略 可用來在這些條件下保持蛋白質(zhì)的整體性。 一種或多種穩(wěn)定劑的選擇根據(jù)經(jīng)驗確定。 一種 有效的方法為在封囊之前與二價金屬陽離子形成復(fù)合物。鋅已經(jīng)以這種方式被采用，以穩(wěn)定微球中重組的人生長激素(rhGH)和重組的a-干擾素(a-IFN)。還有，水合的微球中的蛋 白質(zhì)的穩(wěn)定性可通過使用某些鹽得到改善。例如，硫酸銨已經(jīng)顯示出可在釋放期間穩(wěn)定促 紅細(xì)胞生成素。 除了在處理和釋放期間保持蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性之外，微球制劑必須表現(xiàn)出為了獲得 持續(xù)的治療效果所需的釋放動力性。在將微球注射到體內(nèi)后，囊封的蛋白質(zhì)通過復(fù)雜的過 程釋放，該復(fù)雜的過程涉及顆粒的水合作用、藥物的溶出度、藥物經(jīng)由顆粒內(nèi)充水的孔口的 擴散，以及聚合物侵蝕。兩個主要的考慮因素為使多少立即釋放(突然爆發(fā))的蛋白質(zhì) 降低到最少程度，以及獲得所需的持續(xù)時間和蛋白質(zhì)的釋放速率。釋放的持續(xù)時間由所使 用的PLG聚合物的類型和加入的釋放改性賦形劑(諸如碳酸鋅)控制[Y.Zhang et al.， J. Biomed. Mater. Res. 34,531 (1997)]。用于治療性蛋白質(zhì)的持續(xù)釋放系統(tǒng)的開發(fā)從鑒別在 動物模型中具有滿意的穩(wěn)定特性和釋放動力性、毒性和儲存穩(wěn)定性的制劑開始，以及隨后 對人進(jìn)行臨床實驗。 蛋白質(zhì)的持續(xù)釋放所固有的有利之處可能包括改善的患者依從性(通過降低自 我注射的需求達(dá)到)、明顯較低的成本(通過降低訪問護理專家的辦公室的頻率達(dá)到)、藥 物更大的用途(通過新適應(yīng)癥和易于使用達(dá)到)和改進(jìn)的安全性和效力(通過降低頻繁的 注射中所固有的變化達(dá)到)。對于某些蛋白質(zhì)，降低每個月的總劑量，由此降低患者的成本， 也可能是可行的。然而，基于微球的持續(xù)釋放系統(tǒng)可受到療效所需的蛋白質(zhì)的日劑量的限 制。 生物可降解的、可注射的、原位(in situ)形成的藥物釋放系統(tǒng)代表了作為胃腸外 的貯庫(d印ot)系統(tǒng)的的微球和植入物的有吸引力的備選方案。隨著為數(shù)眾多的蛋白質(zhì)在 最近的將來將失去其專利保護，它們的重要性將提高。這些裝置可為蛋白質(zhì)釋放提供有吸 引力的機會，并且能夠可行地延長蛋白質(zhì)藥物的專利壽命。生物活性大分子通過固體原位 形成系統(tǒng)的受控釋放具有許多有利之處，諸如易于給藥、較少復(fù)雜的制造，以及用于敏感藥 物分子的壓力較小的制備條件。然而，從非所需的釋放模式(profile)來看，這些系統(tǒng)仍然 更安全，其中，顯著量的藥物在前幾天釋放，而少量的藥物在之后的日子里釋放。還有，對于 某些短蛋白質(zhì)，釋放可達(dá)到幾周，并且對于某些穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，可達(dá)到僅僅數(shù)天至2-3周。 在其降解期間，敏感蛋白質(zhì)在聚合物基質(zhì)中暴露于酸性條件下，這一點使所結(jié)合的治療性 蛋白質(zhì)變壞。 用于治療性蛋白質(zhì)的持續(xù)釋放的備選方法處于不同的開發(fā)階段，還沒有聚合物的 受控的釋放系統(tǒng)在臨床使用中用于蛋白質(zhì)。有兩種基于PLA的微球釋放系統(tǒng)用于LHRH和 生長激素抑制素短肽?？刹捎昧硪环N微球釋放系統(tǒng)用于生長激素，該微球釋放系統(tǒng)在注射 后釋放激素2周。 治療性蛋白質(zhì)或肽在人體內(nèi)具有數(shù)分鐘的短半衰期，并且在親水-疏水界面上 易于變性。因此，非常難以開發(fā)有效的藥物釋放系統(tǒng)，用于在活體內(nèi)較長時間地釋放治療 性蛋白質(zhì)。例如，美國專利號6，586，011、6，616，944和5， 019， 400公開了通過將基于丙交 酯_乙交酯的聚合物噴灑到冷凍液中制備用于釋放蛋白質(zhì)的微球的方法。然而，由于PLGA 和有機溶液的疏水性，該方法具有在蛋白質(zhì)藥物的活性方面變壞的嚴(yán)重缺點。美國專利 號6， 616， 944公開了一種包括以下步驟的方法將能夠與蛋白質(zhì)形成離子鍵的功能團引至 PLGA聚合物，以及裝載蛋白質(zhì)藥物，以提供蛋白質(zhì)藥物_納米顆粒的復(fù)合物。然而，該方法
6導(dǎo)致聚合物降解和蛋白質(zhì)變壞?；谒z的蛋白質(zhì)釋放系統(tǒng)也已經(jīng)被開發(fā)，但是顯示出 藥物的不穩(wěn)定性隨著時間推移的高初始突發(fā)性和非受控的生物可降解性。
據(jù)報道，可植入的滲透泵系統(tǒng)在至多l(xiāng)年的時間內(nèi)以恒定的速率釋放肽藥物 [J. C. Wright, et al. ， Proc. Int. S卿.Controlled ReleaseBioact. Mater. 24， 59 (1997)]。 該泵可裝載穩(wěn)定化的蛋白質(zhì)的水溶液，其在預(yù)定的時間段內(nèi)經(jīng)由孔隙(orifice)恒定地釋 放。在過去的三十年中，已經(jīng)報道了用于肽和蛋白質(zhì)的類似的貯庫(reservoir)可植入的 釋放系統(tǒng)。在一個系統(tǒng)中，LHRH類似物被裝載到密封的不可降解的HEMA水凝膠筒中，在該 水凝膠筒中，LHRH在活體外和在活體內(nèi)均恒定地釋放超過一年。 盡管這些貯庫系統(tǒng)顯示為最有效地以零級動力學(xué)釋放蛋白質(zhì)數(shù)月，并且所裝載的 蛋白質(zhì)不會降解，但是，由于需要植入該裝置的手術(shù)過程，并且在所裝載的藥物用完之后需 要收回該裝置，所以這些系統(tǒng)并沒有發(fā)現(xiàn)廣泛的臨床應(yīng)用。
本發(fā)明的目標(biāo)和簡述 本發(fā)明的廣泛目標(biāo)在于提供一種釋藥裝置和方法，用于一般將生物活性劑，和特 別是藥物釋放給身體中的內(nèi)部組織，該釋藥裝置和方法在以上一個或多個以上方面具有有 利之處。 根據(jù)本發(fā)明的廣泛的方面，提供了一種用于將生物活性劑釋放給身體中的內(nèi) 部組織的釋藥裝置，其包括可膨脹的囊狀物，該囊狀物被設(shè)計并且尺寸選擇成在縮小 (deflated)的狀態(tài)下被引入體內(nèi)；容納一定量的待釋放的生物活性劑；當(dāng)在身體中時經(jīng)由 在囊狀物的一個端部的孔口 (port)膨脹；以及將囊狀物內(nèi)的生物活性劑釋放給身體中的 組織。 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種將生物活性劑給藥于身體中的內(nèi)部組織的方 法，其包括在縮小的狀態(tài)下將囊狀物引入身體中；使囊狀物膨脹；在囊狀物膨脹時、膨脹 之后或膨脹之前將生物活性劑引入囊狀物中；以及將生物活性劑自囊狀物釋放給組織。
以下就多個實施方案對本發(fā)明進(jìn)行描述。 根據(jù)在所述實施方案中的其它特征，可膨脹的囊狀物由生物可降解的材料制成， 并且形成有微孔，用于定時地將活性劑釋放給組織。 根據(jù)在一些所描述的實施方案中的其它特征，該裝置還包括可膨脹的管道，該管 道穿過孔口，用于在囊狀物被引入身體中之后使囊狀物膨脹?？膳蛎浀墓艿涝谝欢吮环忾]， 并在鄰近其封閉的端部形成有孔隙，用于使囊狀物膨脹。可膨脹的管道通過塞子封閉，該塞 子通過形成于管道端部的內(nèi)彎的邊緣(inturned rim)固定到管道端部，該管道端部容納于 形成于塞子中的環(huán)形槽中。 膨脹管道可通過生物可降解材料的塞子或具有單向閥的塞子在一端封閉。 在一些所描述的實施方案中，囊狀物在其中包括內(nèi)囊狀物，或者在其側(cè)邊包括另
一個囊狀物，兩個囊狀物被設(shè)計成容納兩種不同的生物活性劑。兩個囊狀物均由生物可降
解的材料制成，并且形成有微孔，用于定時地釋放各自的生物活性劑。在一個所描述的實施
方案中，內(nèi)外囊狀物均形成有小尺寸的微孔，而內(nèi)囊狀物還形成有大尺寸的微孔。 在另一個所描述的實施方案中，囊狀物在一側(cè)是多孔的，而在相對的一側(cè)是無孔
的，使得生物活性劑釋放給與囊狀物的多孔側(cè)接觸的組織。 如下面將要更詳細(xì)地描述的，本發(fā)明由此提供一種生物可降解的貯庫釋放系統(tǒng)，其可通過套管針或針插入身體中，在身體中利用藥物溶液膨脹或者在給藥時擴散，之后在 藥物已經(jīng)被釋放之后從身體中消除。在這種系統(tǒng)中，藥物釋放通過由生物可降解的聚合物 制成的囊狀物的壁進(jìn)行，所述聚合物具有預(yù)定的滲透性，該滲透性適合于特定的小藥物分 子或大藥物分子所需的釋放速率。對于生物活性敏感的蛋白質(zhì)、DNA或多糖從數(shù)周至數(shù)月 的時間段內(nèi)的受控釋放，以及將傳遞的載體從身體中安全、完全地消除而言，該發(fā)明的釋放 系統(tǒng)是尤其有用的。對于獸醫(yī)應(yīng)用而言，該系統(tǒng)具有特別的重要性，在該應(yīng)用中，較大的囊 狀物可使用內(nèi)窺鏡裝置插入皮膚下面，或者體內(nèi)的任何組織處，并且在較長的時間段內(nèi)釋 放藥物。 對于蛋白質(zhì)釋放或敏感藥物，應(yīng)當(dāng)制備穩(wěn)定的藥物溶液或懸浮液，以便結(jié)合在該 裝置中。使蛋白質(zhì)在水溶液中穩(wěn)定對于許多臨床用蛋白質(zhì)而言是已知的，該臨床用蛋白質(zhì) 已經(jīng)在水溶液中被釋放。例如EPO、干擾素、生長激素和單克隆(monoclocal)抗體具有穩(wěn)定 的水溶液。 因此，本發(fā)明可用來提供生物可降解的釋放系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用針或?qū)Ч芡ㄟ^囊 狀物膨脹原位形成；包括裝載有活性劑的水溶液的貯庫；提供一種或多種活性劑從幾天至 幾個月的時間段內(nèi)的恒定釋放；以其活性形式儲存并釋放敏感藥物(包括肽和蛋白質(zhì))； 和/或在釋放其藥物之后安全地吸收主體。釋放系統(tǒng)可由生物可降解的材料制成，該生物 可降解的材料不引起任何副作用，并在該藥物的儲存和釋放時間段中以其活性形式保持 (retain)所結(jié)合的制劑。 活性劑可處于水溶液中，或者為凝膠的形式，或者預(yù)封裝在微球中，或者為在患者
體內(nèi)時可轉(zhuǎn)化成凝膠或固體的一種形式。釋放系統(tǒng)可以是這樣一種形式，其中塌陷的囊狀
物裝載有穩(wěn)定化的藥物或蛋白質(zhì)和鹽的粉末，其在插入體內(nèi)時從周圍的組織吸收水，用于
滲透標(biāo)定(osmotic calibration)，并隨著時間推移經(jīng)由囊狀物的壁釋放藥物。 囊狀物可由選自由羥基鏈烷酸制成的生物可降解的羥基聚酯及其共聚物和混
合物的聚合物制成。尤其重要的是由乳酸、羥基乙酸和己內(nèi)酯制成的單聚酯和共聚多酯
((homo and copolyesters)。優(yōu)選的聚合物是那些在臨床使用中已經(jīng)顯示為安全，并具有
可預(yù)測的生物可降解性的聚合物，即聚交酯、聚(丙交酯_乙交酯)、聚(丙交酯_己內(nèi)酯)
和聚己內(nèi)酯。用于制造該發(fā)明的囊狀物所選擇的聚合物應(yīng)當(dāng)適合活體內(nèi)的囊狀物所需的機
械穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性。 例如，對于應(yīng)當(dāng)在體內(nèi)保持其機械和物理一致性達(dá)兩個月的囊狀物，當(dāng)設(shè)計成薄 層的囊狀物時，生物可降解的聚合物保持其機械特性和物理特性至少一周，優(yōu)選一個月，并 且更優(yōu)選兩個月或更長。另外，聚合物應(yīng)當(dāng)成膜(film forming)，并且足夠柔軟，以允許將 囊狀物纏繞成可插入管道內(nèi)的薄構(gòu)型，該管道用作活體內(nèi)的囊狀物的分配器。通過或者混 合不同的聚合物，或者使聚合物與改變聚合物特性的疏水或親水的添加劑混合，可修飾聚 合物成分的特性以適合該發(fā)明的要求。這樣的添加劑可以是提高囊狀物的柔韌性的增塑 劑、親水組分(諸如聚(乙二醇))和提高親水性并用作致孔劑(pore making agents)的 礦物。疏水組分可以是甘油三酸酯、脂肪酸和酯及其它生物可降解的聚合物。聚合物的結(jié) 構(gòu)和分子量在設(shè)計聚合物成分所需的特性方面起著重要的作用。 通過提供一種裝置系統(tǒng)和方法(該裝置系統(tǒng)和方法可容易地用于藥物(包括肽、 蛋白質(zhì)和基于DNA和RNA的活性劑)隨著時間的恒定的釋放)，本發(fā)明成功地克服了當(dāng)前已知的構(gòu)型的缺點。 除非另外限定，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與該發(fā)明所屬領(lǐng)域內(nèi)的普通 技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。盡管與在本文中所描述的那些方法和材料類似或等同 的方法和材料可用于本發(fā)明的實踐或測試，但是，適當(dāng)?shù)姆椒ê筒牧显谙挛拿枋觥Ｔ诋a(chǎn)生沖 突的情況下，以專利說明書(包括定義)為準(zhǔn)。另外，材料、方法和實施例僅僅是說明性的， 而并非意欲進(jìn)行限制。 本發(fā)明的裝置可在體內(nèi)降解成化學(xué)上無毒并且非剌激性的成分。本發(fā)明要求兩種 類型的構(gòu)建該裝置(可膨脹的生物可降解的囊狀物)的構(gòu)件和凝膠，該凝膠裝載于該囊狀 物中，用于在適當(dāng)?shù)闹委熚恢门蛎?。囊狀物的聚合物成分要求柔韌性和機械穩(wěn)定性，以允許 插入活性位置，利用藥物的水溶液膨脹，之后該藥物或者保持為液體，或者保持為凝膠。囊 狀物應(yīng)當(dāng)在可預(yù)測的時間段內(nèi)降解。凝膠在施加時應(yīng)當(dāng)為液體，該液體在沉積到囊狀物中 之后立即固化成凝膠。 提供生物可吸收的、生物相容的，并且具有適合于保持壓力并且保留組織之間的 間隔區(qū)(spacer)的機械特性的聚合物。凝膠的一致性可以呈從粘性的半固態(tài)至固態(tài)。在 另一個優(yōu)選的實施方案中，使用標(biāo)準(zhǔn)的聚合物處理技術(shù)，將聚合物制造成醫(yī)療裝置。
本文所描述的聚合物可通過合成的或天然的方法制備。然而，該方法必須提供以 充分純的形式用作可植入材料的所需聚合物。該聚合物不應(yīng)當(dāng)包含任何非期望的殘留物或 雜質(zhì)，該殘留物或雜質(zhì)可或者在活體外或者在活體內(nèi)引起非期望的反應(yīng)。生物可降解的囊 狀物和/或凝膠由具有可預(yù)測的降解速率的材料制成，并且進(jìn)行計算，以便在用于局部治 療所需的足夠長的時間內(nèi)用作局部的物理間隔區(qū)。 當(dāng)該裝置將長期留在體內(nèi)時，囊狀物或腔室(chamber)可設(shè)有生物可降解的單向 閥器件，在其填充有液體或凝膠的情況下，以便防止其縮小。使導(dǎo)管與膨脹的囊狀物分離， 并且移開導(dǎo)管或針，使囊狀物就位。 本發(fā)明需要一種或兩種類型的生物可降解的組分來構(gòu)造并建造該裝置(可膨脹 的生物可降解的囊狀物)，以及裝載于該囊狀物中的凝膠，用于在適當(dāng)?shù)闹委熚恢门蛎?。?狀物的聚合物成分要求柔韌性和機械穩(wěn)定性，以允許插入活性位置，利用水溶液膨脹，該水 溶液之后膠化。囊狀物和凝膠應(yīng)當(dāng)在可預(yù)測的時間段內(nèi)降解。凝膠在施用時應(yīng)當(dāng)為液體， 該液體在沉積到囊狀物中之后立即固化成凝膠。 任何液體可用來使囊狀物膨脹，優(yōu)選地，所利用的液體是可生物相容的并且是生 理性的，諸如0.9%的鹽水、Ringer溶液或Hartman溶液。使用生理性的液體尤其有利，原 因在于其提供了良好的聲像圖(sonographic)的窗口 ，該聲像圖的窗口在以下步驟中是必 不可少的，即需要超聲引導(dǎo)用于囊狀物的引入，或者用于局部治療，或者隨動跟蹤(follow up)(例如經(jīng)直腸超聲檢查用于前列腺的治療)。或者，在產(chǎn)生副作用(諸如疼痛或不適或 局部感染)的情況下，囊狀物可容易地使用細(xì)針?biāo)?。必要的是待裝載于囊狀物中的藥物 將是可溶解的，或者良好地分散于填充液體中。液體可以是親水或疏水的糊狀物。
盡管水溶液優(yōu)選地用于填充囊狀物，但是，非水性溶液或分散液也是可以考慮的。 例如，在藥理上可接受的油(諸如Migliol中鏈飽和的甘油三酯、谷物油、橄欖油和其它用 于注射的脂肪液體)可裝載于囊狀物中?？墒褂盟舾械男》肿铀幬镆约按蠓肿铀幬?諸 如蛋白質(zhì)、多糖和核苷酸)的分散液或溶液。疏水的介質(zhì)可保護藥物免于暴露到水中，僅僅到達(dá)接近囊狀物壁的層的藥物分子才被溶解并擴散出囊狀物。除了用作用于待釋放的生物 活性劑的保護罩之外，這種疏水介質(zhì)的另一個優(yōu)點為使該裝置保持其尺寸，直到突然爆破 (burst)，以及囊狀物較為緩慢地水解性降解，因為囊狀物僅僅從外側(cè)暴露到水解過程中。 藥物釋放可通過油的類型、顆粒尺寸和藥物顆粒的密度、添加到油中的表面活化劑、藥物的 預(yù)封裝、可能添加的添加劑和穩(wěn)定劑進(jìn)行控制。當(dāng)囊狀物最終破裂時，含油的組分以與任何 含油的注射液被吸收相類似的方式從身體中安全地消除。對于生長激素、促紅細(xì)胞生成素、 單克隆抗體類型的治療、疫苗和其它處于臨床使用或?qū)⑻幱谂R床使用的生物活性蛋白質(zhì)的 釋放，這種方法尤其有用。 類似地，生物活性劑可分散或溶解于脂質(zhì)體制劑或裝載藥物的微球及其組合的乳 液、分散液中，用于控制一種或多種活性劑的釋放特性和穩(wěn)定性的目的。不必說，多于一種 的藥物可自囊狀物中釋放，在這種情況下，各制劑可被預(yù)處理，使得該釋放對于各制劑是預(yù) 先確定的。 在液體膨脹的配置中，囊狀物優(yōu)選地由流體可滲透的材料構(gòu)造，以使其膨脹狀態(tài) 可在填充之后得以保持。適當(dāng)?shù)囊后w的實例包括但不限于水、鹽水等。 如以上所提到的，液體可包括在成像、放射和/或熱療用藥方式方面有用的藥物。 例如，為了增強成像，囊狀物中的液體可包括 成像反差劑(諸如碘化或重晶石化的(baritated)物質(zhì)或各種碳氟化合物)，該成 像反差劑在熒光鏡透視檢查或CT掃描中是有用的；發(fā)生回波的或無回聲的物質(zhì)，其在超聲 成像中是有用的，MRI反差劑如釓(godolinium)，用于SPECT或PET掃描的放射性同位素物 質(zhì)。為了保護組織免受放射，藥物如碘化的物質(zhì)、重晶石化的物質(zhì)、碳氟化合物等可被包含 在液體中。在組織愈合/修復(fù)中呈活性的制劑也可以添加到液體中，在這種情況下，囊狀物 可優(yōu)選地被構(gòu)造，以便能夠?qū)⑦@種藥物釋放到組織中?？梢哉J(rèn)識到，以上所描述的藥物可備 選地添加或結(jié)合到囊狀物的材料中，在這種情況下，此類藥物可在內(nèi)部成分降解時釋放，或 者在治療(例如放射)的劑量吸收之后釋放。 如上文所提到的，本發(fā)明的裝置優(yōu)選地使用引導(dǎo)物插入并定位于組織中。因此，根 據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了一種系統(tǒng)，該系統(tǒng)可用于囊狀物安裝。該系統(tǒng)包括裝置和引導(dǎo) 物，該引導(dǎo)物可分離地附接到裝置上。該引導(dǎo)物起到插入并定位裝置，以及在就位時使囊狀 物膨脹的作用。 引導(dǎo)物可以是細(xì)導(dǎo)管或鈍尖端的針(套管)，直徑為約l-5mm，直徑優(yōu)選地為 l-3mm。引導(dǎo)物可具有管腔(lumen)，囊狀物-膨脹流體(或剛性元件)可經(jīng)由該管腔從裝 置(諸如注射器)傳送。囊狀物膨脹可通過使用不同的成像技術(shù)(諸如直接觀察，透射， 熒光鏡透視檢查，內(nèi)窺鏡US或腹腔鏡US， US， CT掃描，MRI，內(nèi)窺鏡觀察等)進(jìn)行監(jiān)控。引 導(dǎo)物優(yōu)選地由生物醫(yī)學(xué)級的彈性體(諸如PVC或聚氨酯)構(gòu)造。 在裝置留在體內(nèi)的情況下，該引導(dǎo)物與裝置分離，該裝置優(yōu)選地通過自身的密封 保持膨脹。所述自身的密封可通過整合到囊狀物頸部中的單向閥進(jìn)行，或者通過囊狀物膨 脹液體(例如形成凝膠的一種囊狀物膨脹液體)的粘性進(jìn)行，或者通過生物可降解的密封 機制(諸如下面所描述的機制)進(jìn)行。如果需要，由生物相容的材料制成并具有尖銳邊緣 的切割導(dǎo)管可用來使裝置與該引導(dǎo)物分離。 提供為生物可吸收的、生物相容的，并且具有適合于保持壓力并且保留組織之間的間隔(space)結(jié)構(gòu)的機械特性的聚合物。凝膠的一致性可以是從液態(tài)、粘性的半固態(tài)至 固態(tài)。在另一個優(yōu)選的實施方案中，聚合物使用標(biāo)準(zhǔn)的聚合物處理技術(shù)制造成醫(yī)療裝置。
聚合物可由單體單元的任意組合制備，或者由天然的半合成的及合成的生物可降 解的聚合物和成分制備。然而，這些單元必須能夠在活體內(nèi)經(jīng)生物降解成無毒的化合物，該 化合物可任選地被排泄或被進(jìn)一步代謝。 聚合物中的單元組合也必須是生物相容的，并且在植入時不引起非期望的生理反
應(yīng)。聚合物可在活體內(nèi)通過任何方式(包括水解作用、酶攻擊、細(xì)胞-免疫的過程或任何其
它生理上介導(dǎo)的過程)被生物降解。對于組織間隔的應(yīng)用是十分期望的，即聚合物凝膠在
臨時的間隔區(qū)構(gòu)造中用作一定的組分，并且，一旦不需要間隔區(qū)用于保護患者的組織，則聚
合物凝膠由此完全降解。因為用于間隔活性的需要可能取決于治療的類型和持續(xù)時間而改
變，所以需要具有一定范圍的降解速率以及一定范圍的不同特性的聚合物。然而，優(yōu)選的聚
合物通常將在大約數(shù)周至數(shù)月的時間內(nèi)降解，優(yōu)選地在少于一年的時間內(nèi)降解。 聚合物的機械特性被設(shè)計成滿足具體的組織工程應(yīng)用的需要。因此，根據(jù)本文所
述用于制備生物可吸收的、生物相容的聚合物的方法，可選擇單體單元以在組合適當(dāng)比例
的這些單體單元時提供所需的特性或特性集合。如果需要，則單體單元可按照特定的順序
(如在例如嵌段共聚物中)被組合，或者備選地其可按隨機的方式裝配(assembled)。它們 還可以被制備成具有不同的分子量，以獲得恰當(dāng)?shù)男阅?。?yīng)當(dāng)注意到，對于藥物釋放的目 的，囊狀物的腔室完全膨脹或者在囊狀物內(nèi)部具有更高的壓力不是必需的。可能較為有利 的是囊狀物不完全膨脹，使得爆破的危險降低。還有，優(yōu)選裝載藥物的囊狀物裝置安裝在體 內(nèi)并不在囊狀物上施加恒定的或間歇性的壓力的位置，以降低爆破及裝載的藥物突發(fā)性地 釋放的危險。 在本文所描述的優(yōu)選的方法中，單體單元為羥基酸，而聚合物為聚酯。羥基酸可任 選地包含其它官能團，并且可在任何部位(包括羥基與酸基之間的雜原子)被取代。這些 羥基酸或者使用合成方法聚合，或者優(yōu)選地使用生物方法聚合。在后一種情況下，羥基酸可 在活體內(nèi)由非羥基酸源衍生。 用于制備聚酯的適當(dāng)?shù)姆椒ㄔ谝韵挛墨I(xiàn)中進(jìn)行了描述Williams， S. F. and Peoples, 0. P. CHEMTECH，26 :38-44 (1996)， Hocking， PJ.禾口 Marchessault， R.H. 〃 Biopolyesters〃 ， GJ. L. Griff in， Ed.， 〃可生物吸收的聚合物的化學(xué)和技術(shù) (Chemistry and Technology of BioabsorbablePolymers) ， 〃 Ch即man and Hall丄ondon， 1994， pp.48-96 ; 生物可吸收的、生物相容的聚合物為聚酯，該聚酯在主聚合物鏈中包括不是酯鍵 的一個或多個鍵。這些鍵應(yīng)當(dāng)在活體內(nèi)對裂解敏感。適當(dāng)?shù)姆酋ユI可包括酰胺、聚氨酯 (urethanes)、碳酸酯、亞氨基碳酸酯、草酸酯、草氨酸酯、原酸酯、酐、膦腈(phosphazenes)、 糖苷和醚。結(jié)合這些化學(xué)物質(zhì)可用來改變生物降解速率，修飾聚合物的機械特性、表面特性 或其它特性，改善材料的可加工性和處理，和/或提供用于將其它化合物附接至聚合物的 方法。 囊狀物可通過將由穩(wěn)定的聚合物制成的膨脹囊狀物浸入生物可降解的聚合物溶 液中制備。溶劑蒸發(fā)之后，獲得覆蓋到囊狀物上的聚合物包衣。內(nèi)囊狀物收縮，并且生物可 降解囊狀物分離。通過利用導(dǎo)管將囊狀物插入體內(nèi)所需位置并利用上述凝膠形成的溶液膨脹，該生物可降解的囊狀物可用于形成間隔區(qū)。取決于囊狀物聚合物的成分、壁的厚度和 影響聚合物降解的其它常規(guī)參數(shù)，裝載凝膠的囊狀物可保留在該位置數(shù)周的時間。囊狀物 降解從外部受到身體組織和液體的影響，以及從內(nèi)部受到由凝膠溶液產(chǎn)生的水解作用的影 響。 適合于囊狀物形成的典型的聚合物包括D， L-聚交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、 PEG-PLA共聚物，以及聚酯和聚酰胺及其它可生物降解的成分，該成分形成堅固的薄膜，該 薄膜在所需的時間段(數(shù)周至幾個月)內(nèi)保持形狀。 聚合物降解所需的時間可通過選擇適當(dāng)?shù)膯误w進(jìn)行調(diào)節(jié)。結(jié)晶度中的差別也改變 降解速率。僅當(dāng)聚合物基質(zhì)降解成低聚片段(該低聚片段足夠小，以至于可溶于水)時，實 際的質(zhì)量損失才開始。因此，初始的聚合物分子量影響降解速率。 包含水溶性聚合物單元的可降解的聚合物已經(jīng)在以下文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述 Sawhney et al. ， (1990)〃 Rapidly degraded terpolymers ofdl-lactide， glycolide， and.印silon. -c鄰rolactone with increasedhydrophilicity by copolymerization with polyethers， 〃 J. Biomed. Mater. Res. 24:1397-1411。 生物可降解的囊狀物和/或凝膠由具有可預(yù)測的降解速率的材料制造，并且進(jìn)行 計算，以便在局部治療所需的足夠長的時間內(nèi)用作局部的物理間隔區(qū)。例如，在低溫治療和 熱燒蝕期間，該時間可以為幾個小時，在外部束輻射期間，該時間可以為5至6周，在近距離 放射治療期間，該時間可以為幾個月等。 根據(jù)以下描述，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將變得顯而易見。
附圖簡述 本發(fā)明僅僅通過實施例，參照附圖在本文中進(jìn)行描述，其中 本發(fā)明僅僅通過實施例，參照附圖在本文中進(jìn)行描述，其中 圖la示意地顯示根據(jù)本發(fā)明構(gòu)造的生物活性劑釋放系統(tǒng)的一種形式； 圖lb是圖la中劃圓圈的部分的放大局部視圖； 圖2示意地顯示圖la和圖lb的釋藥裝置中的塞子結(jié)構(gòu)的變型； 圖3示意地顯示在膨脹管道中形成囊狀物的一種方式，該膨脹管道在其封閉的端
部包含有塞子； 圖4a-4c顯示形成圖3的釋藥裝置中的囊狀物時的步驟； 圖5示意地顯示根據(jù)本發(fā)明構(gòu)造的另一個生物活性劑釋藥裝置； 圖6示意地顯示一種變型，其中釋藥裝置包括兩個囊狀物，用于釋放兩種生物活
性劑； 圖7示意地顯示一種變型，其中囊狀物的一側(cè)是多孔的，以便將生物活性劑釋放 給與其接觸的組織，而囊狀物的另一側(cè)是無孔的； 圖8示意地顯示一種釋藥裝置，該釋藥裝置按并排的關(guān)系將兩個囊狀物引入內(nèi)部 身體空腔(cavity)中，各囊狀物將填充相同或不同的生物活性劑；
圖9示意地顯示注射器在使體內(nèi)的囊狀物膨脹中的用途；禾口
圖10示意地顯示另一種方式，即使用針、導(dǎo)線和套管針，用于將囊狀物引入體內(nèi)。
應(yīng)當(dāng)理解，提供以上視圖和以下描述主要是為了便于理解本發(fā)明的概念性的方面 及其可行的實施方案(包括當(dāng)前視為優(yōu)選的實施方案)的目的而提供。為了清晰和簡明起見，并沒有試圖提供比能夠使本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用常規(guī)技術(shù)和設(shè)計，以領(lǐng)會和實踐所描 述的發(fā)明必需的內(nèi)容更多的細(xì)節(jié)。還應(yīng)當(dāng)理解，所描述的實施方案僅僅是為了舉例說明的 目的，并且本發(fā)明能夠以不同于本文所描述的其它形式和應(yīng)用實施。
優(yōu)選的具體實施方式
的描述 該裝置(圖1)由囊狀物11組成，該囊狀物具有l(wèi)-15mm之間且優(yōu)選3-10mm之 間的外直徑，以及具有l(wèi)-30mm之間且優(yōu)選5-10mm之間的長度。囊狀物可將12松開地 (releasably)連接至膨脹器件13，該膨脹器件由管道或?qū)Ч芙M成，該管道或?qū)Ч芸梢允莿?性或柔性的。密封機件由14提供。 這樣的密封機件可由一個或多個單向閥組成(圖2)，該單向閥位于可膨脹裝置的 頸部?；蛘撸芊饪赏ㄟ^利用生物相容的、生物可降解的凝膠膨脹進(jìn)行。
在優(yōu)選的實施方案(圖3)中，密封機件由塞子31，該塞子附接至膨脹管道或?qū)Ч?32。在這種情況下，膨脹管道在其側(cè)壁上設(shè)有孔隙33，用于使囊狀物膨脹。優(yōu)選地，膨脹管 道在其端部36的側(cè)邊35上設(shè)有一個或多個凹部(expressions) 34，以便增大接觸表面和 力，當(dāng)密封囊狀物時，該力可施加給塞子。塞子優(yōu)選地為梨狀，或具有使其自由端部大于附 接至膨脹構(gòu)件的端部的形狀。囊狀物37在其頸部38設(shè)有剛性環(huán)39或管道。膨脹構(gòu)件穿 過該剛性管道或環(huán)，并且其端部與附接的塞子位于囊狀物的空腔中。 描述了該裝置的組裝方法在(圖4A-4C)。囊狀物優(yōu)選地通過浸漬模塑制造。囊狀 物優(yōu)選地為由生物相容的、生物可降解的合成材料(諸如但不限于PLA、 PLGA、聚己內(nèi)酯、 聚二氧雜環(huán)己酮(polydiaxone)或其任意組合)制成的無縫的囊狀物?；蛘?，其可由以生 物學(xué)衍生的生物可降解的材料(諸如膠原蛋白等)制成。 已顯示剛性管道或環(huán)41鑄造于膨脹構(gòu)件(在圖4A中)的軸42上。然后，塞子43 鑄造于膨脹構(gòu)件的尖端44上(如在圖4B所示)。剛性管道和塞子如在前面所述由生物相 容的、生物可降解的材料制成。首先制造剛性管道或環(huán)，因為塞子具有比剛性管道或環(huán)更大 的直徑，并且其不能穿過環(huán)41。然后，鑄造囊狀物45，使其頸部附接至剛性管道或環(huán)41上 (如在圖4C所示)。結(jié)果將是帶有附接塞子的膨脹構(gòu)件的遠(yuǎn)尖端將位于囊狀物的空腔中，并 且膨脹構(gòu)件的軸緊貼著穿過剛性管道或環(huán)的管腔，該剛性管道或環(huán)附接至囊狀物的頸部。 在囊狀物45填充和膨脹之后，軸42沿著箭頭46的方向被牽拉，由此將塞子43帶入剛性管 道或環(huán)41的管腔內(nèi)。密封通過在囊狀物45的頸部47內(nèi)極小程度的加熱完成。
根據(jù)本發(fā)明提供了一種系統(tǒng)，用于引導(dǎo)囊狀物、使囊狀物膨脹、密封囊狀物，以及 用于分離膨脹器件，該系統(tǒng)的遠(yuǎn)端顯示在圖5中。系統(tǒng)50的遠(yuǎn)端由包圍著膨脹器件52的 鞘51組成，該膨脹器件的遠(yuǎn)端53鄰接囊狀物55的剛性管道或環(huán)54。鞘51還包圍著顯示 為折疊的囊狀物55。 囊狀物的膨脹通過將生理流體(諸如鹽水、Hartman溶液或Ringer溶液)或任 何其它生物相容的溶液或生物相容的、生物可降解的凝膠壓入其管腔中進(jìn)行。膨脹流體 或凝膠可包含任何藥物，并且優(yōu)選地為水溶性的藥物，包括治療性的肽(諸如LHRH，生長 激素抑制素)，蛋白質(zhì)(諸如促紅細(xì)胞生成素，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)，血管內(nèi)皮生長 因子(VEGF)，肝細(xì)胞生長因子，血管生成素，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)，組織壞死因子(TNF，如 TNF-[ a ])，血小板衍生的生長因子(PDGF)，粒細(xì)胞集落剌激因子(GCSF)，胎盤GF， IL_8，多 育曲菌素，血管生成素(例如血管生成素-l和血管生成素-2)，凝血栓蛋白，印hrin-Al，
13E-選擇素，瘦素和肝素親和調(diào)節(jié)肽，降鈣素，多糖(如肝素)，以及用于治療癌癥、感染和局 部麻醉的小藥物分子。這些藥物將在較長的時間段內(nèi)(從數(shù)天至數(shù)周)被釋放，用于局部 治療或用于系統(tǒng)性給藥。 使用鹽、緩沖劑、氨基酸糖、金屬離子和通常用于穩(wěn)定特定的蛋白質(zhì)的其它物質(zhì)， 該藥物可被穩(wěn)定不同的時間段。 藥物可作為溶液傳遞至可膨脹的腔室，或者它們可以作為粉末或者其它固態(tài)制劑 或者作為微_顆粒傳遞，以便允許盡可能長的時間地維持腔室內(nèi)恒定的濃度。
可制造帶有孔隙或孔口的可膨脹裝置的壁，該孔隙或孔口允許藥物擴散，所述藥 物包含在可膨脹的腔室中將以預(yù)定的速率釋放。這樣的小孔隙可在0. lnm至1 ii m的級別 的范圍內(nèi)。這樣的孔口的密集度及其尺寸可由制造工藝控制。該工藝可利用分子聚合物中 的結(jié)合，分子的尺寸為所需的孔口的那些尺寸。使用可溶解這些分子而不是結(jié)合在可膨脹 腔室的壁中的聚合物的溶劑可導(dǎo)致這樣的孔口的形成。適當(dāng)?shù)木酆衔餅榭删哂胁煌姆肿?量和尺寸的PEG?？捎米髦驴讋?porogenicagent)的水溶性物質(zhì)(在這種情況下它們增強 擴散通道在囊狀物膜中的形成)可包括組分如聚(乙二醇)、聚(丙二醇)及其不同比例和 分子量的共聚物，改性的多糖(如羧甲基纖維素)，快速降解的生物可降解的聚合物(如脂 肪族聚酐)，其在水與薄膜接觸時可降解成水溶性的降解產(chǎn)物，并在薄膜中形成通道?？扇?性致孔劑的分子量越大，則直到滿額的通道形成所花費的時間越長。在聚合物基質(zhì)中或在 制造囊狀物的聚合物的溶液中不可溶的組分可包括鹽的精細(xì)粉末、小有機分子(諸如氨基 酸，單糖和低聚糖，二醇，乙醇胺等)。 或者，非水溶性的組分可用來形成通道(如脂肪酸和油)，在這種情況下，它們可 在體溫下和身體環(huán)境中從薄膜中擴散出來。 囊狀物可由單一聚合物制成，或者由多層制成，其中各層可由不同特性的聚合物 制成。 另一個可用來控制經(jīng)由囊狀物的壁釋放/擴散的特征為通過機械機理，通過激光 或鉆孔穿過囊狀物的壁形成孔(holes)?？椎某叽绾蛿?shù)量將控制自囊狀物的釋放。
另一種可行性在于，囊狀物可具有柔性和彈性，使其將膨脹至特定的容積，在這種 情況下，容積越大，則壁的多孔結(jié)構(gòu)增大并允許越高的釋放速率。這一特征可控制成隨著時 間的推移控制釋放，使得在一個時期獲得較高的釋放，而在其它時期，囊狀物較小程度地膨 脹，并獲得較低速率的釋放。改變釋放還可以通過施加外力(諸如超聲、熱量、振動電流等) 實現(xiàn)。效果可以是可逆的或永久的。 囊狀物的密封通過抵靠著設(shè)置于囊狀物頸部的剛性環(huán)或管道牽拉帶有附接塞子 的膨脹構(gòu)件進(jìn)行。在該操作期間，反力由系統(tǒng)的內(nèi)鞘提供，該系統(tǒng)的內(nèi)鞘的遠(yuǎn)端邊緣鄰接剛 性環(huán)或管道的近端邊緣。在該操作期間，塞子在與膨脹管道的遠(yuǎn)端附接時斷裂，并且殘余的 塞子抵靠著部分地變形的剛性管道或環(huán)的遠(yuǎn)端邊緣被施加力，并通過該邊緣變形，由此在 剛性環(huán)或管道的管腔內(nèi)被沖擊。結(jié)果是囊狀物完全密封。 —種以上的物質(zhì)可被引入這種裝置中。另外，該裝置的壁可設(shè)有不同尺寸的孔口， 使得一些孔口僅在預(yù)定的時間段之后才顯露。這種結(jié)構(gòu)(圖6)可由具有雙層壁的囊狀物 61組成，其中一層為內(nèi)壁63，而另一層為外壁64。外層或全部兩層由可降解的材料制成。 全部兩層均設(shè)有小孔口 ，但是，僅僅內(nèi)層還設(shè)有較大的孔口 。初始僅僅小分子可擴散并穿過兩層。在一定的階段，外層顯著大的部分已經(jīng)降解，內(nèi)層的孔口將暴露，還允許第二化合物 受控的釋放。 另外，化合物的釋放及其速率不僅通過孔口的尺寸調(diào)節(jié)，還通過其形狀和其電荷 調(diào)節(jié)?？卓诳梢允菆A形的或細(xì)長的或筆直地穿過或彎曲地穿過壁截面。壁可由惰性的、生 物可降解的聚合物制成，或者與帶電的聚合物或分子(如殼聚糖，透明質(zhì)酸，羧甲基纖維素 和氧化多糖)組合制成。加入帶電的分子可產(chǎn)生帶電的壁和孔口，該帶電的壁和孔口可影 響經(jīng)由壁的擴散。經(jīng)由囊狀物的壁的孔可隨著作為可溶性組分的釋放與壁或者制成囊狀物 的聚合物的逐步降解的函數(shù)的時間而變化。 在另一個實施方案中，物質(zhì)可沿著特定的方向釋放。在圖7中顯示了具有兩個壁 72，73的裝置71。僅僅壁71附接至必須被治療的組織。任選的可膨脹的環(huán)74可將所處理 的藥物更好地限制在受限的容積范圍內(nèi)。這種組織可能是瘤床，在這種情況下，化療的化合 物釋放；或者是發(fā)炎的組織，在這種情況下，抗炎的化合物被釋放。在這種情況下，只有附接 至該組織的壁71設(shè)有可允許物質(zhì)的擴散的孔口。 在另一個實施方案中(顯示在圖8中)，裝置81提供有以并排的關(guān)系定位的兩個 (或更多個)囊狀物82， 84，各囊狀物均包含待釋放給與相應(yīng)的囊狀物接觸的組織的生物活 性劑。例如，在腫瘤的情況下， 一種物質(zhì)可以是抗腫瘤劑，其可自與該組織接觸的囊狀物82 釋放，并且組織保護物質(zhì)可自與待保護的健康組織接觸的囊狀物84釋放。或者，這兩個囊 狀物可填充同一種生物活性劑，并構(gòu)造成連續(xù)地釋放該生物活性劑。 在另一個實施方案中，一種或多種化合物結(jié)合到裝置的壁中?？山Y(jié)合到壁的聚合 物中的這樣的化合物為可形成特定尺寸和形狀和數(shù)量的孔口的那些化合物特定尺寸和形 狀和數(shù)量的孔口的形成取決于所添加的材料的特性、其溶解或降解速率、熔點和允許控制 經(jīng)由囊狀物的壁擴散的其它參數(shù)。 此類化合物可結(jié)合到裝置的特定的壁中，并且物質(zhì)的釋放主要影響鄰近該壁的組 織。不同的化合物可結(jié)合到不同的壁中，基于裝置的位置和取向在不同的組織上導(dǎo)致不同 的效果。另外，不同的化合物可在裝置的特定位置結(jié)合到壁的不同的層中，使得不同的化合 物在不同的時間從裝置的特定區(qū)域釋放。 此外，這樣的裝置可包含親水性化合物和其它化合物，親水性化合物被引入填充 可膨脹的腔室的溶液中，而其它化合物被結(jié)合到裝置的壁中?？墒褂眠@樣的組合的任意組 合。 另外，其它治療性化合物(如放射性藥物(實施例))可被結(jié)合。放射性_敏感的 物質(zhì)的實例或化學(xué)燒蝕的物質(zhì)為諸如乙醇、乙酸或高滲性溶液。 可使用不同尺寸和形狀的裝置。此外，裝置的形狀可修飾成其意欲被引入的空間 的尺寸和形狀。這樣的形狀和尺寸可在手術(shù)之前確定，例如根據(jù)手術(shù)之前的成像研究在取 出腫瘤之前確定。 裝置使用針或?qū)Ь€被引入可能為皮下的適當(dāng)?shù)奈恢没蚱渌恢?。對于皮下位置?可通過檢查和觸診引導(dǎo)進(jìn)行展開，而對于更深的位置，可通過成像裝置(諸如US、 CT、 MRI、 SPECT、 PET、熒光鏡透視檢查、內(nèi)窺鏡)或其它手段展開。 在針接近的方法(圖9)中，針101被引導(dǎo)并安放在恰當(dāng)?shù)奈恢?。裝置102使其囊 狀物折疊在傳遞鞘103中。囊狀物的遠(yuǎn)端經(jīng)由針101被引導(dǎo)至恰當(dāng)?shù)奈恢?。針和包裹著折疊的囊狀物的鞘未示出。在引導(dǎo)針和鞘兩者的步驟之后為收回地顯露出囊狀物，用于通過 壓迫活性物質(zhì)經(jīng)由導(dǎo)管104填充該囊狀物。加壓通過注射器107完成，該注射器的柱塞通 過旋轉(zhuǎn)觸發(fā)器109移動。安全制動裝置(Safety catch) 109提供柱塞108的安全移動。當(dāng) 如本文以上所述密封囊狀物時，連接管道104與囊狀物分離，而膨脹的構(gòu)件在組織中在恰 當(dāng)?shù)奈恢门蛎洝?在導(dǎo)線接近的方法中，該方法示意性地描述在圖IO中。裝置120具有細(xì)長的針 122，該針被引導(dǎo)至將囊狀物124的遠(yuǎn)端安放在所需的位置。導(dǎo)線126經(jīng)由針被引導(dǎo)，并且 針被移開。包括套管針128并具有中心通道和鞘114的擴張器127沿著導(dǎo)線被引導(dǎo)至恰當(dāng) 的位置。導(dǎo)線和套管針被移開，將擴張器的鞘留在恰當(dāng)?shù)奈恢?。囊狀?24被折疊在傳遞 鞘(未示出)中，以使其可經(jīng)由擴張器的鞘129被釋放至恰當(dāng)?shù)奈恢?。擴張器的鞘和包裹 著折疊的裝置的鞘被進(jìn)一步收回，由此顯露出囊狀物，該囊狀物將被本文以上所描述的目 標(biāo)化合物進(jìn)一步填充。在這種情況下，當(dāng)囊狀物膨脹時，其為環(huán)形。 現(xiàn)在參照以下實施例，這些實施例與以上描述一起以非限制性的方式對本發(fā)明進(jìn) 行說明。
實施例 實施例1 :囊狀物制誥 本裝置的囊狀物的重要特征在于其一旦擴展則保持其預(yù)定的形狀的能力。這一特 征對于最佳的局部化的組織壓力是關(guān)鍵性的。由于同樣的原因，本裝置的囊狀物優(yōu)選地利 用光滑的無縫的外表面制造。為了便利地實現(xiàn)這些要求，對獨特的生產(chǎn)方法進(jìn)行了系統(tǒng)闡 述。該方法結(jié)合了兩個生產(chǎn)概念"失蠟(lost wax)"鑄造的置換和浸漬模塑。
浸漬模塑通過將囊狀物的預(yù)成形模型浸入由聚合物溶解于有機溶劑所制成的溶 液中用來"建造"囊狀物壁。預(yù)成形的模型由隨后從囊狀物的內(nèi)容積中經(jīng)由其孔隙拔出的材 料制成。與熟知的"失蠟"鑄造方法不同，不能使用蠟，因為它溶解在有機溶劑(諸如醇，氯 化的碳?xì)浠衔?，鏈烷?alkanones)，乙腈，二烷基醚，環(huán)醚，醋酸烷基酯和通常的芳烴溶 劑)中。典型的溶劑為丁醇，二氯甲烷，氯仿，丁酮，丙酮，乙腈，二異丙基醚，四氫呋喃，二 氧己環(huán)，乙酸乙酯和乙酸丁酯，以及甲苯。唯一可使用的鑄造劑為本質(zhì)上親水的蛋白質(zhì)，多 糖及各種合成和半合成的聚合物。實施例為明膠，瓊脂，海藻酸鹽，羥丙基纖維素，聚(丙 烯酸_異丁烯酸甲酯共聚物)，殼聚糖，葡聚糖和阿拉伯半乳膠糖(arabinogalactane)。
囊狀物的形狀和尺寸基于對目標(biāo)部位的解剖和待裝載于囊狀物中的藥物溶液的 體積，并且為了在周圍的組織/器官上獲得最小的局部壓力。
以下提供了本發(fā)明囊狀物的生產(chǎn)方法的逐步描述。
(i)準(zhǔn)備所需囊狀物形狀的金屬或塑料模具。 (ii)注射熱鑄造劑(hot casting agent)(在水中10% W/V的瓊脂)，并等待15 分鐘，用于使鑄造件冷卻并硬化； (iii)從模具取出囊狀物模型，并附接至浸漬模塑手柄(handle); (iv)以恒定的速度( 20cm/min)將模型浸入浸漬溶液內(nèi)部(例如10% W/V的
可生物降解的、溶解在有機溶劑中的聚合物)。 (v)重復(fù)步驟(iv)幾次，直到得到所需的涂層厚度。
(vi)等待，直到有機溶劑完全蒸發(fā)(2-3小時)。 (vii)通過將有涂層的模型放置于熱水(70°C )中，經(jīng)由囊狀物的孔隙拔出鑄造
劑，并擠出內(nèi)容物，用熱水清洗囊狀物內(nèi)側(cè)，直到得到純凈并且清潔的囊狀物。 或者，囊狀物可通過將囊狀物材料的兩個薄膜焊接或粘接在一起制造。"壓力形
成"，"薄膜擠出"或"吹膜"方法被用來制備薄膜。然后，這些薄膜沿著囊狀物的外部通路使
用精確并且受控的超聲能量焊接，或者使用有機溶劑沿著粘接通路精確地沉積而粘接。 輔你l 2黑ra靴,禾瞎腦 速率控制膜或者通過由物理手段穿過囊狀物的壁形成孔而制備，或者通過添加致 孔劑制備，該致孔劑溶解并從壁中釋放，留下穿過壁的所需的孔，此處，藥物可以受控的預(yù) 定的速率模式(profile)擴散出來。另外，該裝置設(shè)計成保持完整，并在隨后所需的日期， 或者以受控的方式，或者在非常短的時間內(nèi)釋放其內(nèi)容物。幾個囊狀物由不同的聚合物制 成，具有不同的設(shè)計或壁厚度，使其在不同的時間段以不同的速率和持續(xù)時間釋放其內(nèi)容 物。用于在薄膜中導(dǎo)致孔形成的實際可行的方法為通過將水溶性組分(致孔劑(porogen)) 結(jié)合在薄膜中，該水溶性組分在薄膜已經(jīng)形成之后除去。致孔劑的除去可在將該裝置插入 釋藥裝置之前進(jìn)行，或者可在與體液接觸時形成。 在典型的試驗中，通過如上所述的浸漬，使用以每聚合物1、5、10和20w/w^混合 的聚(己內(nèi)酉旨-L-丙交酯)(70 : 30w/w，Mw = 100， 000)和聚乙二醇(Mw = 400(PEG400)) 和PEG2000的二氯甲烷溶液生產(chǎn)囊狀物。將囊狀物浸入水中，以允許水溶性的PEG浸出。對 囊狀物的孔口尺寸、整個膜中的孔口的均勻性和LHRH激素與BSA(牛血清白蛋白)作為代 表的蛋白質(zhì)的擴散進(jìn)行分析。類似尺寸的均勻的微米大小的孔由1^和5^PEG產(chǎn)生，但是， 更多的孔由5% PEG產(chǎn)生，而20X PEG在整個壁中產(chǎn)生更大得多的孔，這一點也影響壁的強 度。裝載有10% w/v的LHRH或BSA的溶液的囊狀物自5% PEG恒定地釋放蛋白質(zhì)幾個月 的時間，而自20% PEG的囊狀物恒定地釋放蛋白質(zhì)數(shù)周的時間，其中，與LHRH相比，BSA以 低濃度釋放更長的時間。相比之下，5-FU-水溶性抗癌劑以零級模式在更短的時間內(nèi)更快得 多地釋放。在降解跡象(測量到分子量顯著地降低，以及在囊狀物的柔韌性和清晰度方面 發(fā)生變化)發(fā)生之前，囊狀物在0. 1M的磷酸鹽緩沖溶液中保持膨脹約4個月。在連續(xù)實驗 中，葡萄糖(100mg)上的LHRH(10mg)的凍干粉在甘油(100mg)中分散，并被注射到10mm直 徑的囊狀物中，并且在生理條件下的釋放被確定。如由HPLC確定，天然的LHRH持續(xù)地自釋 放系統(tǒng)釋放數(shù)周。 在類似的實驗中，1 cm直徑的生物可降解的囊狀物自L-PLA-coPEG5000 (Mw = 80,000)的三嵌段共聚物制備，或者通過溶劑澆注到明膠模具上的方法，用與L-PLA(Mw二 120,000)50 : 50的混合物制備。200微米和300微米壁厚度的囊狀物被制備。當(dāng)插入水性 介質(zhì)中以形成水凝膠壁時，這些囊狀物脹大，該水凝膠壁對于水溶性分子而言是可滲透的。 小分子(包括5-FU和甲氨喋呤)以高數(shù)量持續(xù)地釋放數(shù)周，而BSA以非常低的水平釋放， 并且LHRH以低濃度隨著時間釋放。 盡管結(jié)合本發(fā)明具體的實施方案已經(jīng)對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是，顯然，許多備選 方案、修飾和變化對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，本文意欲包括落入所附 權(quán)利要求書的精神和寬廣范圍內(nèi)的所有這些備選方案、修飾和變化。在該說明書中提及的 所有出版物、專利和專利申請在本文中通過引用全文結(jié)合到該說明書中，其程度如同各單
17獨的出版物、專利和專利申請具體地、單獨地被指明通過引用結(jié)合在本文中一樣。另外，在 該申請中對任何參考文獻(xiàn)的引用或識別將不能被解釋為承認(rèn)這樣的參考文獻(xiàn)對于本發(fā)明 而言可作為現(xiàn)有技術(shù)獲得。
權(quán)利要求
一種用于將生物活性劑釋放至身體中的內(nèi)部組織的釋藥裝置，其包括可膨脹的囊狀物，該囊狀物被設(shè)計并且尺寸選擇成(a)在收縮的狀態(tài)下被引入所述身體中；(b)容納一定量的待釋放的所述生物活性劑；(c)當(dāng)在所述身體中時經(jīng)由在所述囊狀物一端的孔口膨脹；和(d)將囊狀物內(nèi)的生物活性劑釋放至體內(nèi)的所述組織。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的裝置，其中所述可膨脹的囊狀物由生物可降解的材料制成。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l的裝置，其中所形成的所述可膨脹的囊狀物帶有微孔，用于定時地 將生物活性劑釋放至體內(nèi)的所述組織。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l的裝置，其中所述生物活性劑為生物活性肽或蛋白質(zhì)、生物活性多 糖、生物活性寡核苷酸或多核苷酸的小分子藥物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的裝置，其中所述生物活性劑為藥物之外的治療劑，包括草本藥物 和順勢治療藥。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述生物活性劑處于可流動的形式，并且當(dāng)在所述身 體中處于其收縮的狀態(tài)時在壓力下被引入所述囊狀物中。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l的裝置，所述裝置還包括穿過所述孔口的膨脹管道，用于在所述囊 狀物被弓I入體內(nèi)之后使所述囊狀物膨脹。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的裝置，其中所述膨脹管道在一端被封閉，并在鄰近其封閉的端部 形成有孔隙，用于使所述囊狀物膨脹。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的裝置，其中所述膨脹管道通過固定至所述管道的端部的塞子封閉。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的裝置，其中所述塞子具有生物可降解的材料。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9的裝置，其中所述塞子包括單向閥。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述囊狀物包括在所述囊狀物中的內(nèi)囊狀物；并且其 中兩個所述囊狀物被設(shè)計成容納兩種不同的生物活性劑，所述囊狀物都帶有用于定時地釋 放兩種生物活性劑的微孔，并且由生物可降解的材料制成。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的裝置，其中兩個囊狀物均形成有小尺寸的微孔，并且其中所述 內(nèi)囊狀物還進(jìn)一步形成有較大尺寸的微孔。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述囊狀物在一側(cè)是多孔的，而在相對的一側(cè)是無孔 的，以使生物活性劑釋放至與囊狀物的所述多孔側(cè)接觸的組織。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中存在有兩個所述囊狀物，各自容納一定量的生物活性 劑，所述兩個囊狀物的尺寸選擇成以并排的關(guān)系被引入所述身體中，并且連續(xù)地釋放所述 生物活性劑。
16. —種將生物活性劑給藥于身體中的內(nèi)部組織的方法，其包括 在收縮的狀態(tài)下將囊狀物引入所述體內(nèi)； 使所述囊狀物膨脹；在所述囊狀物膨脹時、膨脹之后或膨脹之前將生物活性劑引入囊狀物中； 以及將生物活性劑從囊狀物釋放給所述組織。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述可膨脹的囊狀物形成有微孔，用于定時地將囊狀物內(nèi)的生物活性劑釋放至體內(nèi)的所述組織。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述生物活性劑為生物活性肽或蛋白質(zhì)、生物活性 多糖、生物活性寡核苷酸或多核苷酸的小分子藥物。
19. 根據(jù)權(quán)利要求16中所述的方法，其中所述生物活性劑為藥物之外的治療劑，包括 草本藥物和順勢治療藥。
20. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述生物活性劑處于可流動的形式，并且當(dāng)在所述 身體中處于其收縮的狀態(tài)時在壓力下被引入所述囊狀物中。
21. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述囊狀物通過鄰近膨脹管道的封閉的端部的孔隙 膨脹，該膨脹管道穿過囊狀物中的孔口 。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中膨脹管道的所述封閉的端部通過塞子封閉。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述塞子具有生物可降解的材料。
24. 根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述塞子包括單向閥。
25. 根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述囊狀物圍繞著膨脹管道的封閉的端部被鑄造； 并且在生物活性劑已經(jīng)經(jīng)過所述孔隙被引入以及所述囊狀物膨脹之后，所述膨脹管道以導(dǎo) 致所述塞子將被容納并且固定在所述囊狀物的孔口中的方式被移開。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中在所述囊狀物被鑄造之前，剛性的間隔環(huán)被施加至 鄰近所述膨脹管道的封閉端部的膨脹管道；并且其中所述囊狀物圍繞著所述間隔環(huán)被鑄 造，并且當(dāng)膨脹管自囊狀物移開時，所述囊狀物被容納于間隔環(huán)中的所述塞子封閉。
27. 根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中在所述囊狀物已經(jīng)被引入所述身體內(nèi)之前，鞘被施 加到所述囊狀物上，該鞘與所述囊狀物被引入體內(nèi)，并且隨后被移開，以使所述囊狀物在體 內(nèi)膨脹。
28. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述囊狀物包括在所述囊狀物中的內(nèi)囊狀物；并且 其中兩個所述囊狀物被設(shè)計成容納兩種不同的生物活性劑，所述囊狀物都帶有用于定時地 釋放兩種生物活性劑的微孔，并且由生物可降解的材料制成。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中兩個囊狀物均形成有小尺寸的微孔，并且其中所述 內(nèi)囊狀物還進(jìn)一步形成有較大尺寸的微孔。
30. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述囊狀物在一側(cè)是多孔的，而在相對的一側(cè)是無 孔的，以使生物活性劑被釋放至與囊狀物的所述多孔側(cè)接觸的組織。
31. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中存在有兩個所述囊狀物，每一個容納一定量的所述 生物活性劑，所述兩個囊狀物的尺寸選擇成以并排的關(guān)系被引入所述身體中，并且連續(xù)地 釋放所述生物活性劑。
32. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述囊狀物通過手動操作的注射器膨脹。
33. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中在所述囊狀物被引入所述體內(nèi)之前， 針被引入所述體內(nèi)；導(dǎo)線通過所述針被引入所述體內(nèi)，然后，針被移開；擴張器通過所述導(dǎo)線被引入所述體內(nèi)，所述擴張器包括套管針和擴張器鞘； 然后，所述導(dǎo)線和所述套管針被移開，將所述擴張的鞘留在體內(nèi)； 在囊狀物鞘中處于收縮的、折疊狀態(tài)的囊狀物被引入擴張器鞘中； 然后，移開擴張器鞘和囊狀物鞘，將收縮的、折疊的囊狀物留在體內(nèi)；以及在體內(nèi)的收縮的、折疊的囊狀物然后被膨脹，填充有生物活性劑，并且然后被封閉。
全文摘要
一種裝置和方法，用于通過以下步驟將生物活性劑給藥于身體中的內(nèi)部組織在收縮的狀態(tài)下將囊狀物引入身體中，使囊狀物膨脹，在囊狀物膨脹時、膨脹之后或膨脹之前將生物活性劑引入囊狀物中，以及將生物活性劑自囊狀物釋放給組織。
文檔編號A61F2/958GK101743033SQ200880024447
公開日2010年6月16日 申請日期2008年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月14日
發(fā)明者A·J·多姆布, D·海莫維克, E·馬克萊夫, S·肖哈特 申請人:生物保護有限公司