專利名稱：：調(diào)節(jié)fxr的化合物和方法調(diào)節(jié)FXR的化合物和方法本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物化學(xué)、藥理學(xué)和藥物的領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明涉及用于治療血脂代謝紊亂(dyslipidemia)和與血脂代謝紊亂有關(guān)的疾病的新型化合物。血脂代謝紊亂和與血脂代謝紊亂相關(guān)的疾病，例如，動(dòng)脈粥樣硬化，冠狀動(dòng)脈病，中風(fēng)等等是死亡、病態(tài)和經(jīng)濟(jì)損失的主要原因。血脂，尤其膽固醇級(jí)分，被認(rèn)為在心血管健康中具有重要作用。血脂如三酸甘油酯、HDL膽固醇和LDL膽固醇的有利調(diào)節(jié)是令人想望的。已經(jīng)進(jìn)行了很多的努力來提供用于治療與血脂代謝紊亂相關(guān)的疾病的安全和有效的分子實(shí)體。例如，專利申請(qǐng)WO2004/048349Al公開了據(jù)報(bào)道可用作法尼酯(farnesoid)X受體(FXR)激動(dòng)劑的化合物。PCT國(guó)際申請(qǐng)W02007/092751A3公開了用于調(diào)節(jié)FXR的異噁唑化合物。PCT國(guó)際申請(qǐng)WO2007/140174A2公開作為FXR調(diào)節(jié)劑的芳基三唑衍生物和它們的制備方法，藥物組合物，和在血脂代謝紊亂和相關(guān)疾病的治療中的使用。FXR激動(dòng)劑是調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄的核受體的配體，它控制三酸甘油酯，膽固醇和碳水化合物代謝。上述努力和其它嘗試無法勝任，仍然需要發(fā)現(xiàn)和開發(fā)被認(rèn)為是FXR的有效和高效(基于活體外和活體內(nèi)模型)激動(dòng)劑的化合物。此類化合物可用于病癥的治療，該病癥體現(xiàn)特征于不希望有的脂質(zhì)譜或從該譜所導(dǎo)致，包括血脂代謝紊亂和相關(guān)疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化)。本發(fā)明提供通式I的化合物其中q是l或2，前提條件是當(dāng)X是C時(shí)，q是l;U是0，N或C;前提條件是當(dāng)U是0或N時(shí)，R3a不存在；和前提條件是當(dāng)U是N或C時(shí)，UN鍵是雙鍵；和前提條件是當(dāng)W是C時(shí)，WN鍵是雙鍵；W是C或N;X是C或N;R1是氯，氟或三氟甲氧基；f是氫，氯，氟，或三氟甲氧基；R^是氫，或不存在；R3b是三氟甲基，環(huán)丙基或異丙基；Ar1選自6-噴哚基，6_苯并噻吩基，4_萘基，4-苯基，和2-妣啶基，各基團(tuán)任選被獨(dú)立地選自甲基、乙基和苯基中的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取6代；和R5是C00H;或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體或它們的混合物。本發(fā)明的化合物是FXR的激動(dòng)劑。本發(fā)明的化合物可用于有利地改變脂質(zhì)譜，其中包括但不限于降低總膽固醇水平，降低LDL膽固醇水平，降低VLDL膽固醇水平，提高HDL膽固醇水平，和/或降低三酸甘油酯水平。因此，本發(fā)明提供治療FXR媒介的病癥如血脂代謝紊亂和與血脂代謝紊亂相關(guān)的疾病的方法，該方法包括對(duì)需要該治療的患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還提供治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，該方法包括對(duì)需要該治療的患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明的化合物和藥物學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及用于治療，尤其用于治療血脂代謝紊亂和相關(guān)疾病的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還涉及用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在制造治療血脂代謝紊亂或相關(guān)疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在制造治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的用途。在這里使用的術(shù)語"血脂代謝紊亂"指血液中脂質(zhì)和脂蛋白的異常性或異常量以及由該異常所引起、加重或與其相伴的疾病狀態(tài)(參見Dorland'sIllustratedMedicalDictionary,29thedition,W.BSaunderspublishingCompany,NewYork,NY)。包括在這里使用的血脂代謝紊亂的定義之內(nèi)的疾病狀態(tài)包括高脂質(zhì)血癥，高甘油三酯血癥，低血漿HDL，高血漿LDL，高血漿VLDL，肝臟膽汁郁積，和高膽固醇血癥。在這里使用的短語"與血脂代謝紊亂相關(guān)的疾病"指包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化，血栓形成，冠狀動(dòng)脈病，中風(fēng)，和高血壓的疾病。與血脂代謝紊亂相關(guān)的疾病還包括新陳代謝病如肥胖病，糖尿病，胰島素抵抗，和它們的并發(fā)癥。糖尿病的并發(fā)癥包括但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜病。在這里使用的術(shù)語"治療有效量"指本發(fā)明的化合物的量，該量是批準(zhǔn)的治療方案的一部分或由有資格的處方醫(yī)師確定為足以治療這里所述的病癥。本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以以旋光形式存在。全部此類旋光體或立體異構(gòu)體是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如果需要特定的立體異構(gòu)體，它能通過現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法來制備。優(yōu)選R1是氯或三氟甲氧基。優(yōu)選R2是氯或H。優(yōu)選R^是環(huán)丙基或異丙基。優(yōu)選的Ar1基團(tuán)是任選取代的4-苯基，2_吡啶基，6_苯并噻吩基或6_噴哚基。更優(yōu)選的Ar1是任選取代的4-苯基，6-吲哚基，或6-苯并噻吩基。最優(yōu)選的Ar1是任選被取代4-苯基或6-吲哚基。優(yōu)選A任選被選自甲基，乙基和苯基中的基團(tuán)取代。更優(yōu)選的任選的取代基是甲基。也優(yōu)選的是通式I的化合物，其中R1是氯或三氟甲氧基；R2是氫或氯；R3a是氫或不存在；R3b是環(huán)丙基或異丙基且Ar1基團(tuán)是4-苯基，2_吡啶基，6_噴哚基，或6_苯并噻吩基，這些基團(tuán)各自任選被選自甲基或三氟甲基或苯基的基團(tuán)取代。也優(yōu)選的是通式I的化合物，其中q是1;R1是氯或三氟甲氧基；R2是氫或氯；R3b是環(huán)丙基且Ar1基團(tuán)是4-苯基，2-吡啶基，或6-吲哚基，這些基團(tuán)各自任選被甲基取代。也優(yōu)選的是通式I的化合物，其中q是2;R1是氯或三氟甲氧基；R2是氫或氯；R3b是環(huán)丙基；X是N且Ar1基團(tuán)是4_苯基，2_吡啶基，或6_吲哚基，這些基團(tuán)各自任選被甲基取代。也優(yōu)選的是通式I的化合物，其中U是氧，W是形成異噁唑環(huán)的碳；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氫或氯；R3a不存在，R3b是環(huán)丙基且Ar1基團(tuán)是4_苯基，2_吡啶基，6_吲哚基或6-苯并噻吩基，這些基團(tuán)各自任選被甲基取代。也優(yōu)選的是通式I的化合物，其中U和W兩者都是形成三唑環(huán)的氮；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氫或氯；R3a不存在，R3b是環(huán)丙基或異丙基，且Ar1基團(tuán)是4_苯基，6_吲哚基或6-苯并噻吩基，這些基團(tuán)各自任選被甲基或苯基取代。也優(yōu)選的是通式I的化合物，其中U是碳，W是形成吡唑環(huán)的氮；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氫或氯；R3a是氫，R3b是環(huán)丙基或異丙基，且Ar1基團(tuán)是4_苯基，6_吲哚基或6_苯并噻吩基，這些基團(tuán)各自任選被甲基或苯基取代。也優(yōu)選的是通式I的化合物，其中q是1;U是氧，W是形成異噁唑環(huán)的碳；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氫或氯；R3a不存在，R3b是環(huán)丙基；X是C，且Ar1基團(tuán)是4_苯基，2_吡啶基，6-吲哚基或6-苯并噻吩基，這些基團(tuán)各自任選被甲基取代。也優(yōu)選的是通式I的化合物，其中q是1;U和W兩者都是形成三唑環(huán)的氮；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氫或氯；R3a不存在，R3b是環(huán)丙基或異丙基；X是C，且Ar1基團(tuán)是4-苯基，6-吲哚基或6-苯并噻吩基，這些基團(tuán)各自任選被甲基或苯基取代。也優(yōu)選的是通式I的化合物，其中q是1;U是碳，W是形成吡唑環(huán)的氮；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氫或氯；R3a是氫，R3b是環(huán)丙基或異丙基；X是C，且Ar1基團(tuán)是4-苯基，6_吲哚基或6-苯并噻吩基，這些基團(tuán)各自任選被甲基或苯基取代。也優(yōu)選的是通式I的化合物，其中U是氧，W是形成異噁唑環(huán)的碳；W是氯或三氟甲氧基；R2是氫或氯；R3a不存在，R3b是環(huán)丙基；X是N，且Ar1基團(tuán)是4_苯基，2_吡啶基，6_吲哚基或6-苯并噻吩基，這些基團(tuán)各自任選被甲基取代。也優(yōu)選的是通式I的化合物，其中U和W兩者都是形成三唑環(huán)的氮；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氫或氯；R3a是氫，R3b是環(huán)丙基或異丙基；X是N，且Ar1基團(tuán)是4_苯基，6_吲哚基或6-苯并噻吩基，這些基團(tuán)各自任選被甲基或苯基取代。也優(yōu)選的是通式I的化合物，其中U是碳，W是形成吡唑環(huán)的氮；R1是氯或三氟甲氧基；R2是氫或氯；R3a是氫，R3b是環(huán)丙基或異丙基；X是N，且Ar1基團(tuán)是4_苯基，6_吲哚基或6-苯并噻吩基，這些基團(tuán)各自任選被甲基或苯基取代。本發(fā)明還提供通式la的化合物其中q是l或2，前提條件是當(dāng)X是C時(shí)，q是l;U是0，N或C;前提條件當(dāng)U是0或N時(shí)，R3a不存在；和前提條件是當(dāng)U是N或C時(shí)，UN鍵是雙鍵；前提條件是U和W不同時(shí)是C;和前提條件是當(dāng)W是C時(shí)，WN鍵是雙鍵；和其中UN和WN不同時(shí)是雙鍵；W是C或N;X是C或N;R1是氯，氟或三氟甲氧基；f是氫，氯，氟，或三氟甲氧基；R^是氫，或不存在；R3b是三氟甲基，環(huán)丙基或異丙基；Ar1選自噴哚基，苯并噻吩基，萘基，苯基，苯并異噻唑基，噴唑基，和吡啶基，各自任選被選自甲基，乙基和苯基的基團(tuán)取代；禾口R5是-C00H;或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，或其對(duì)映異構(gòu)體。優(yōu)選的是通式I或la的化合物，其中U是O且W是形成異噁唑環(huán)的C:U和W兩者都是形成三唑環(huán)的N:9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>本發(fā)明進(jìn)一步提供通式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中q是1或2;R1是氯，氟或三氟甲氧基；f是氫，氯，氟，或三氟甲氧基；R3b是三氟甲基，環(huán)丙基或異丙基；X是C或N，前提條件是當(dāng)X是C時(shí)，q是1;Ar1選自噴哚基，苯并噻吩基，萘基，苯基，苯并異噻唑基，噴唑基和妣啶基，這些基團(tuán)各自任選被甲基或苯基取代；或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是通式I，la或II的化合物，其中R1是氯或三氟甲氧基和R2是氫或氯。優(yōu)選R1和R2兩者都是氯或R1是三氟甲氧基和R2是氫。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是通式I，Ia或II的化合物，其中R3b是環(huán)丙基或異丙基。優(yōu)選R313是環(huán)丙基。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是通式Ia或II的化合物，其中A是6-苯并異噻唑基，5-苯并噻吩基，6-苯并噻吩基，6-噴唑基，5-噴哚基或6-噴哚基，4-苯基和2-妣啶基，這些基團(tuán)各自任選被甲基或苯基取代。優(yōu)選Ar1是6-苯并異噻唑基，5-苯并噻吩基，6-苯并噻吩基，6_噴唑基，5_噴哚基，6-吲哚基，或4-苯基，這些基團(tuán)各自任選被甲基取代。最優(yōu)選Ar1基團(tuán)是5-苯并噻吩基，6-苯并噻吩基，5-噴哚基，6-噴哚基或4-苯基，這些基團(tuán)各自任選被甲基取代。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是通式I，Ia或II的化合物，其中q是1和X是N。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是通式I，Ia或II的化合物，其中q是1和X是C。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是通式I，Ia或II的化合物，其中q是2和X是N。本發(fā)明的化合物(通式I，Ia或II)可以通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的各種分步的程序(包括如下所述的那些)的組合來制備。通式II的化合物是根據(jù)以下反應(yīng)路線來制備的(當(dāng)U=0，R3a不存在，且W是C時(shí)；或其中具體制備的是異噁唑環(huán)時(shí))。在以下反應(yīng)路線中的各個(gè)步驟的產(chǎn)品能夠通過常規(guī)方法來回收，其中包括萃取，蒸發(fā)，沉淀，色譜，過濾，研制，結(jié)晶，等等。在下面的反應(yīng)路線中，除非另有說明，否則全部取代基是如前面所定義，且合適的試劑是眾所周知的并且是現(xiàn)有技術(shù)中了解的。反應(yīng)路線1q"或2反應(yīng)路線1描繪了通式(1)的合適化合物與通式(2)的合適化合物的反應(yīng)，得到其中X是N的通式I或II的化合物。因此，其中R1，R2，R3a，R3b，q和R5按照通式I所定義和Y是離去基團(tuán)的通式(1)的合適化合物以及其中RS和A按照通式通式(I)所定義或是例如通過酯、酰胺、磺酰胺或酸的形成得到在通式(I)中所定義的RS的基團(tuán)的通式(2)的合適化合物能夠采用現(xiàn)有技術(shù)中普通技術(shù)人員已知的或在這里公開的合適保護(hù)和/或去保護(hù)或其它加工步驟進(jìn)行反應(yīng)形成通式(I)化合物。合適的離去基團(tuán)是現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的并且包括鹵化物，特別是氯，溴和碘；和磺酸酯，如對(duì)溴苯磺酰基，甲苯磺?；谆酋；?，和三氟甲磺?；?。例如，通式(1)的化合物與通式(2)的化合物在合適的溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、吡啶、甲乙酮等中進(jìn)行反應(yīng)。將會(huì)容易地認(rèn)識(shí)到，過量的合適堿如氫化鈉，碳酸鉀，叔丁醇鉀，碳酸鈉，碳酸銫，碳酸氫鈉，三乙胺，二異丙基乙基胺通常用于反應(yīng)中。此類反應(yīng)一般是在約室溫到所選擇溶劑的大約回流溫度之間的溫度下進(jìn)行并且典型地使用約l-2當(dāng)量的通式(2)的化合物。另外，至多約2當(dāng)量的冠醚，例如18-冠(醚)-6，可以被添加來促進(jìn)反應(yīng)，并且當(dāng)1^=iPr時(shí)微波(發(fā)生器)優(yōu)選作為加熱裝置。其中R5是酯的化合物能夠利用本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員周知的方法被轉(zhuǎn)化成其中RS是酸的通式(I)的化合物。例如，在合適的溶劑如THF，乙腈，甲醇，乙醇，水或它們的混合物中在約25°C-IO(TC的溫度下簡(jiǎn)單烷基酯采用合適堿(包括例如Na0H，Li0H和K0H)所進(jìn)行的水解。在這一水解方法的改進(jìn)形式中，微波裝置可以用作能量/熱源，尤其當(dāng)該酯是位阻的時(shí)。例如，在如上所述的溶劑混合物中在約125t:下采用最低功率設(shè)定值的約20分鐘的實(shí)驗(yàn)室微波處理是有用的。當(dāng)R5是叔丁酯時(shí)相應(yīng)的酸能夠在本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員已知的酸性條件下形成。在任選的步驟中，形成了通式(I)或(II)的化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽。藥物學(xué)上可接受的鹽的形成是眾所周知的并且是現(xiàn)有技術(shù)中理解的。參見例如，P.Stahl等人，HandbookofPharmaceuticalSalts-Properties,SelectionandUse,(VCHA/Wiley_VCH，2002;S.M.Berge等人，"PharmaceuticalSalts,，，JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.66，No.1，January1977。將會(huì)容易地理解，通式(1)和(2)的化合物能夠容易地通過現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的和成熟的方法來制備，其中包括與這里所述的那些類似的方法和程序。例如，其中U=0和W二C的通式(1)的異噁唑化合物是通過任選取代的苯甲醛與羥胺在合適堿如三乙胺的存在下的反應(yīng)，隨后用合適的氯化劑，如N-氯琥珀酰亞胺進(jìn)行氯化，獲得氯化肟而制得的(參見例如J.Med.Chem.2000，43(16)，2971-2974)。氯化肟和合適的P-酮酯在堿性條件下與合適堿如三乙胺或甲醇鈉的反應(yīng)可獲得倒數(shù)第二的異噁唑酯。該異噁唑酯可以用眾所周知的方法被還原成通式(1)的醇化合物(例如DIBAL-H，LAH)和隨后轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)例如鹵素離去基團(tuán)。其中U=W=N的通式(1)的三唑化合物是通過任選取代的苯基疊氮化物與乙炔酯反應(yīng)，隨后還原成受保護(hù)的羥基乙炔和任選轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)而制得的。其中U=CH和W=N的通式(1)的吡唑化合物是通過任選取代的苯肼與1，3-二酮酯(或它的等同物)進(jìn)行反應(yīng)，隨后還原和任選轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)來制備的。通式(2)的化合物是通過形成碳_氮鍵/偶聯(lián)反應(yīng)來制備的。例如，合適的哌啶衍生物與氟代苯在合適溶劑如乙腈中在親核性芳族取代條件下通過使用堿如碳酸鉀在室溫到溶劑的回流溫度之間的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，獲得其中X是N;q是1;和Ar1是苯基的通式2的化合物?；蛘撸线m的哌啶能夠與芳基鹵在溶劑如二噁烷中在鈀媒介的偶合條件下在室溫到12(TC范圍的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(2)的化合物?；蛘?，合適的哌啶能夠與芳基鹵在溶劑如二甲亞砜中在銅媒介的偶合條件下在85t:到12(TC范圍的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(2)的化合物。同時(shí)，公認(rèn)的是為制備式(I)的化合物所需要的步驟能夠按照任何順序進(jìn)行，其中包括例如通式(2)的部分化合物與通式(1)的化合物的反應(yīng)，使得隨后進(jìn)行的碳-氮鍵形成/偶聯(lián)反應(yīng)可得到通式I的化合物。更具體地說，通式(3)的化合物能夠與如上所述的通式(1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，獲得通式(4)的化合物，后者能夠在去保護(hù)之后通過采用通式(5)的化合物所進(jìn)行的碳-氮鍵形成反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成通式(I)的化合物(反應(yīng)路線2)。通式(5)的化合物可以購(gòu)買或從購(gòu)買的中間體制備。例如，6-溴吲哚-3-甲酸可以購(gòu)買并轉(zhuǎn)化成甲酯或叔丁酯衍生物。該6-溴吲哚-3-甲酸，甲酯衍生物可以直接用于采用這里所述的與胺的偶聯(lián)反應(yīng)中。6-溴吲哚-3-甲酸，叔丁酯衍生物可以用于這里所述的C-N偶聯(lián)反應(yīng)或優(yōu)選地，它可以通過使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的程序在合適的堿和溶劑存在下使用例如Nal和Cul被轉(zhuǎn)化成碘代衍生物。或者，6-溴吲哚-3-甲酸的甲酯衍生物可以用作該溴代衍生物。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，不同的保護(hù)基團(tuán)和/或不同的離去基團(tuán)可以更適合于特定的Ar1基體。同樣，本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員會(huì)知道，現(xiàn)有許多的碳-氮鍵形成反應(yīng)的方法，其中包括，例如，使用碘化亞銅(I)和合適的有機(jī)堿，在配體如S-Phos、X-Phos或BINAP存在下使用鈀催化劑如P4(dba)3，使用無機(jī)堿如碳酸銫和合適的溶劑如二甲苯，以生產(chǎn)通式(I)的化合物。反應(yīng)路線2其中q是2的通式3的化合物一般是從商購(gòu)的氮雜環(huán)庚烷_4-酮或其受保護(hù)衍生物制備的。氮雜環(huán)庚烷_4-酮例如通過與重碳酸二叔丁酯反應(yīng)形成Boc-保護(hù)的衍生物，從而作為叔丁基氨基甲酸酯加以保護(hù)。保護(hù)的中間體然后在現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的條件下被還原成醇，獲得其中q是2的通式3的化合物。現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)人員能夠按照在這里公開的和/或在可采用的參考文獻(xiàn)中可得的程序來獲得通式3的化合物。反應(yīng)路線3描繪了通式(1)的合適化合物與通式(6)的合適化合物的反應(yīng)，得到其中X=CH的通式(I)的化合物。反應(yīng)路線3Ar-OPg因此，其中R1，R2，R3a，R3b，q，和R5與通式(I)中相同定義和Y是離去基團(tuán)的通式(1)的合適化合物，以及其中R5、X是CH和Ar1是與通式(I)中相同定義或是例如通過酯或酸的形成可得到如在通式(I)中所定義的15基團(tuán)的基團(tuán)的通式(6)的合適化合物用合適的保護(hù)和/或去保護(hù)或本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員已知的或此處公開的其它加工步驟進(jìn)行反應(yīng)以形成通式(I)化合物。合適的離去基團(tuán)是現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的并且包括鹵素，特別是氯，溴，和碘；和磺酸酯，如對(duì)溴苯磺酰基，甲苯磺酰基，甲磺?；?，和三氟甲磺?；?。例如，通式(1)的化合物與通式(6)的化合物在合適的溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、吡啶、甲乙酮等中進(jìn)行反應(yīng)。將會(huì)容易地理解，過量的合適堿通常13用于反應(yīng)中，其中包括氫化鈉，碳酸鉀，叔丁醇鉀，碳酸鈉，碳酸銫，碳酸氫鈉，三乙胺，二異丙基乙基胺。此類反應(yīng)一般是在約室溫到所選擇溶劑的大約回流溫度之間的溫度下進(jìn)行并且典型地使用約1-2當(dāng)量的通式(1)的化合物。另外，通式(7)的化合物被轉(zhuǎn)化成其中Rs是酯的通式(I)的化合物。因此，通式(7)的化合物的去保護(hù)得到中間體酚類化合物，隨后與三氟甲烷磺酸酐反應(yīng)，可得到中間體三氟甲磺酸酯。此類三氟甲磺酸化反應(yīng)典型地在二氯甲烷中以吡啶作為堿在-2(TC到室溫的溫度下進(jìn)行。該三氟甲磺酸酯然后與一氧化碳在乙酸鈀和1，4_雙(二苯基膦基)丁烷存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到其中R5是酯的通式(I)的羰基化產(chǎn)物。另外，其中RS是酯的通式(I)的倒數(shù)第二種化合物能夠轉(zhuǎn)化成其中15是酸的通式(I)的化合物或如上所述的通式(II)的化合物。在任選的步驟中，形成了通式(I)的化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽。鹽的形成是現(xiàn)有技術(shù)中公知和充分了解的。將會(huì)容易地理解，通式(6)的化合物能夠通過現(xiàn)有技術(shù)中周知的或成熟的方法制備，其中包括與這里所述的那些方法類似的方法和程序。通式(6)的化合物是通過碳-碳鍵形成/偶聯(lián)反應(yīng)來制備的。例如，合適取代的環(huán)己酮醇能夠在眾所周知的條件下被轉(zhuǎn)化成三氟甲磺酸乙烯酯和隨后被轉(zhuǎn)化成乙烯基硼酸酯(Vinylboronate)。該硼酸酯然后可與芳基溴化物(例如在Suzuki條件下)進(jìn)行反應(yīng)獲得必不可少的芳基環(huán)己烯，后者能夠用氫氣和催化劑鈀/碳還原獲得通式(6)的化合物。同樣，可以認(rèn)識(shí)到，為了制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物所需要的步驟能夠按照任何順序進(jìn)行，其中包括，例如，通式(8)的化合物與通式(1)的化合物的反應(yīng)。更具體地說，通式(8)的化合物能夠與如上所述的通式(1)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，獲得其中X=CH的通式(I)的化合物(反應(yīng)路線4)。通式(8)的化合物能夠按照與以上通式(6)的化合物類似的方式制備。反應(yīng)路線4將會(huì)容易地理解，為了制備本發(fā)明的化合物所需要的步驟取決于所要合成的具體化合物，起始化合物，和取代的結(jié)構(gòu)部分的相對(duì)不穩(wěn)定性。也設(shè)想的是為了進(jìn)行以上反應(yīng)所需要的或?qū)τ谶M(jìn)行以上反應(yīng)是有益的各種保護(hù)和去保護(hù)步驟。合適保護(hù)基團(tuán)的選擇和使用是現(xiàn)有技術(shù)中熟知的和所了解的(例如參見，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraGreene(Wiley-Interscience))。本發(fā)明的某些化合物作為固體無定形或晶體形式存在。本發(fā)明的化合物也能夠以多種的晶體形式存在，其中這些晶體形式中的一種或多種因?yàn)榫哂懈硐氲男阅芏绕渌鼉?yōu)選，例如改進(jìn)的溶解度，改進(jìn)的生物利用率和/或改進(jìn)的穩(wěn)定性。所有這些晶體形式是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。分析下面的分析規(guī)程和結(jié)果表明本發(fā)明的化合物和/或方法的用途，活體外和活體內(nèi)效力，其為了舉例說明的目的被提供，無論如何沒有限制意義。在這里使用的下列縮寫被定義如下。"LDL"是低密度脂蛋白；"HDL"是高密度脂蛋白；"VLDL"是極低密度脂蛋白；"LDLR-/_"是低密度脂蛋白受體缺乏；"DMEM"是Dulbecco'ModifiedEagle'sMedium;"GAPDH"是甘油醛-3-磷酸脫氫酶；"NaCMC"是羧甲基纖維素鈉；"SLS"是十二烷基硫酸鈉；"FPLC"是快速蛋白質(zhì)液相色譜；"PBS"是磷酸鹽緩沖鹽水；"VLDL-C"是極低密度脂蛋白-膽固醇；"HDL-C"是高密度脂蛋白-膽固醇；"CMV"是細(xì)胞巨化病毒。"RT"或"rt"指室溫。人FXR/FXR-應(yīng)答元件瑩光素酶報(bào)告(基因)共轉(zhuǎn)染分析本發(fā)明的化合物通過使用人FXR/FXR-應(yīng)答元件瑩光素酶報(bào)告(基因)共轉(zhuǎn)染分析法進(jìn)行試驗(yàn)。該分析基本上按照在J.BiologicalChem.2006，281(52)，39831-39838中所述來進(jìn)行，區(qū)別在于使用了10yg總DNA/每百萬細(xì)胞。本領(lǐng)域中技術(shù)人員能夠無需過度的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行這一分析。使用這一分析法發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的示例化合物是有效的，顯示出在約75至約2590nM范圍內(nèi)的EC5。值。例如，實(shí)施例7的化合物顯示出220nM的EC5。值。FXR-SRC-1輔助因子募集反應(yīng)分析通過使用Alpha(放大發(fā)光鄰近均勻分析)篩選技術(shù)，根據(jù)廠家說明書(PerkinElmerCorporation,Norwalk，CT，USA)在各種濃度下由FXR-SRC-1輔助因子募集反應(yīng)分析來評(píng)價(jià)化合物。將提純的6-HIS-標(biāo)記的人FXR配體-結(jié)合域(氨基酸242-472)，提純的GST-標(biāo)記的人SRC-1核受體-相互作用域(氨基酸220-394)，鎳螯合物給體珠粒(PerkinElmerCorporation)禾口抗GST抗體受體珠粒(PerkinElmerCorporation)混合在一起并且以等分試樣12PL/每孔加入到384孔板中。對(duì)于15L的總分析容量以3yL/每孔添加化合物，然后在黑暗中在室溫下培養(yǎng)4小時(shí)。在培養(yǎng)后，結(jié)合FXR和誘導(dǎo)在FXR和SRC-1(可以從InvitrogenCorporationCarlsbad，CA，USA獲得)之間的相互作用的化合物將使兩個(gè)珠粒類型接近，產(chǎn)生被定量的發(fā)光。計(jì)算EQ值。本發(fā)明的舉例化合物被發(fā)現(xiàn)在SRC-1FXR相互作用分析中是有效的，具有約38-5200nM的EC5。值。例如，實(shí)施例7的化合物具有約325nM的ECs。值。LDLR-/-血清脂質(zhì)調(diào)節(jié)在研究開始之前，讓動(dòng)物適應(yīng)兩個(gè)星期。將小鼠維持在2rC下的12:12小時(shí)光照-黑暗周期中。隨意地提供去離子水并隨意地按照"西方人食譜"TD88137食譜(42%月旨肪，O.15%膽固醇，HarlanTeklad，Madison,WI，USA)維持兩個(gè)星期。以血清三酸甘油酯和膽固醇水平為基礎(chǔ)，來優(yōu)化(每組)由五只10星期齡的雄性0)1^-/-小鼠組成的各個(gè)組。由口服填喂法每日一次為各個(gè)組按劑量給予各種劑量的試驗(yàn)化合物一共七天，該化合物已溶解在含NaCMC(l%)、SLS(0.5%)、防沫劑(0.05%)、聚乙烯吡咯烷酮(0.085%)的5%Et0H/5X聚乙二醇66012-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15(可以從Univar，UK和BASFAG，Germany獲得))中。在C02室中窒息之后通過心臟穿剌采集血液。使用標(biāo)準(zhǔn)的臨床化學(xué)儀器和試劑測(cè)量血清三酸甘油酯，葡萄糖，和總膽固醇。通過在尺寸排阻色譜柱上的分離，兼有膽固醇的在線測(cè)定，由FPLC分析針對(duì)合并的血清樣品分析脂蛋白膽固醇級(jí)分值(VLDL，LDL和HDL)。由FPLC分離脂蛋白級(jí)分，并用在線檢測(cè)系統(tǒng)定量分析膽固醇。將35iiL血漿樣品/50iiL合并的樣品施加到Superose6HR10/30尺寸排除色譜柱(AmershamPharmaciaBiotech,Piscataway，NJ，USA)，然后用含有5mMEDTA的PBS，pH7.4(稀釋1:10)在0.5mL/min下洗脫。膽固醇試劑(可以從RocheDiagnostics，Indian即olis，IN，USA獲得)在0.16mL/min下通過T形連接器與柱排出物進(jìn)行混合；混合物然后流過已浸入到37。C水浴中的15mX0.5mm針織管反應(yīng)器(AuraIndustries,NewYork,NY，USA)。在膽固醇的存在下產(chǎn)生的著色產(chǎn)物是在該流股中在505nm波長(zhǎng)下監(jiān)測(cè)的，并且來自監(jiān)測(cè)器的模擬電壓被轉(zhuǎn)化成數(shù)字信號(hào)以供收集和分析用。與膽固醇濃度的變化相對(duì)應(yīng)的電壓的變化被相對(duì)于時(shí)間來描繪曲線，通過使用Turbochrome4.12F12版軟件(PerkinElmerCorporation)計(jì)算在與VLDL-C和HDL-C的洗脫對(duì)應(yīng)的曲線之下的面積。在該分析中，所試驗(yàn)的本發(fā)明的化合物當(dāng)以10mg/kg按劑量給藥時(shí)使總膽固醇減少了最高達(dá)約87%和使三酸甘油酯減少了最高達(dá)約86%。更具體地說，當(dāng)以10mg/kg按劑量給藥時(shí)，實(shí)施例9的化合物使總膽固醇降低了約76%和使三酸甘油酯降低了約75%。當(dāng)然，根據(jù)本發(fā)明給藥的化合物的具體劑量是由圍繞個(gè)案的特殊情形所決定的，其中包括，例如，給藥的化合物，給藥的途徑，患者的狀態(tài)，和所要治療的病理癥狀。本發(fā)明的化合物優(yōu)選被配制成可由各種途徑給藥的藥物組合物。最優(yōu)選，此類組合物用于口服。藥物組合物及其制備方法是現(xiàn)有技術(shù)中熟知的。例如參見Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(A.Ge皿aro等人編著，20thed.，Lippincott，WilliamsandWilkinsPublishers,2003)。本發(fā)明進(jìn)一步通過在這里公開的實(shí)施例和制備例來說明。這些實(shí)施例和制備例僅僅是舉例說明而已，并且無論如何不希望限制本發(fā)明。在實(shí)施例和制備例中所使用的術(shù)語具有它們通常的意義，除非另外指定。全部色譜法使用硅膠來進(jìn)行，除非另有說明。在這里使用的下列縮寫是根據(jù)AldrichimicaActa,Vol17，No.1，1984來定義的。其它縮寫定義如下。"Me0H"是甲醇；"Et0H"是乙醇；"Et0Ac"是乙酸乙酯；"hex"是己烷；"DCM"是二氯甲烷；"DMEA"是二甲基乙基胺；"MTBE"是甲基叔丁基醚，"P4(dba)3"是三(二芐叉基丙酮)二鈀(0);"X-Phos"是2-二環(huán)己基膦基-2'，4'，6'-三異丙基聯(lián)苯；"BINAP"是2，2，-雙(二苯基膦基)-l，1'-聯(lián)萘；"S-Phos"是2-二環(huán)己基膦基_2，，6，-二甲基氧基聯(lián)苯；"NBS"是N-溴琥珀酰亞胺；"THF"是四氫呋喃；"0Ac"是乙酸酯。全部化合物使用從CambridgeSoftCorporation,Cambridge,MA獲得的ChemDrawUltra7.0和10.0來命名。中間體制備例l「3-(2，6-二氯-苯基)_5-異丙基-異噁唑-4-基V甲醇標(biāo)題化合物基本上按照在J.Med.Chem.2000，43(16)，2971-2974中所述來制備。中間體制備例22，6-二氯-苯甲醛肟2，6-二氯-苯甲醛(7.0g，40翻l)和鹽酸羥胺(2.16g，44翻l)被添加到10ml的水和30ml的甲醇中。將氫氧化鈉(4.0g，lOOmmol)慢慢地溶于8ml的水中。氫氧化鈉溶液被添加到苯甲醛溶液中。反應(yīng)攪拌一夜。反應(yīng)混合物被分配在乙酸乙酯和水之間。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后在固體硫酸鈉上干燥。有機(jī)層被過濾，溶劑在減壓下被除去得到標(biāo)題化合物?；旧习凑赵?，6-二氯_苯甲醛肟的制備中所述的方法，從合適的起始原料制備下列化合物。中間體制備例2A:2-三tt甲氧某_苯甲醛肟中間體制備例32,5-二氯苯甲醛-氯代肟將2，6-二氯-苯甲醛月虧(7.6g，40mmo1)溶于56ml的DMF中，然后添加N-氯琥珀酰亞胺(5.9g，44.0mmol)，隨后添加催化量的HCl氣體。反應(yīng)混合物攪拌一夜。反應(yīng)混合物被分配在醚和水之間。分離各層，醚層用鹽水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。醚層被過濾，溶劑在減壓下被除去而得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過使用在己烷中10%乙酸乙酯到在己烷中15%乙酸乙酯的梯度經(jīng)由色譜分離法提純，得到標(biāo)題化合物。力-NMR(400腿z，CDCgS8.76(寬峰，1H)，7.38-7.26(m，3H)?；旧习凑赵?，5二氯苯甲醛_氯代肟的制備中所述的方法從合適的起始原料制備下列化合物。中間體制備例3A:2-三氟甲氧某-苯甲醛氯代肟，力-NMR(400腿z,CDC13):S8.09(s，1H)，7.58(d，1H)，7.48(t，1H)，7.36-7.31(m，2H)。中間體制備例42-疊氮某-l,3-二氯苯向2，6-二氯苯胺(2.OOg)在乙酸乙酯(40mL)中的0。C溶液添加濃鹽酸(12mL)。反應(yīng)攪拌IO分鐘。經(jīng)過3分鐘在該溶液中添加由亞硝酸鈉(2.55g)在水(7.5mL)中所形成的溶液。在添加結(jié)束之后，反應(yīng)攪拌另外30分鐘。經(jīng)過5分鐘將疊氮化鈉(2.41g)在水(8mL)中的溶液添加進(jìn)去。在30分鐘后，添加pH7緩沖液(50mL)，反應(yīng)然后被轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。各層被分離，水層用用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層被合并并用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.llg)。^NMR(400MHz，CDCl3)S7.3-7.27(d，2H)，7.07-7.02(t，1H)?；旧习凑赵?-疊氮基-1，3-二氯苯的制備中所述的方法使用合適的起始原料制備下列化合物。中間體制備例4A:1-疊氮某-2-三氟甲氣某-苯中間體制備例54-甲某-戊-2-炔酸乙酯在由3-甲基丁-1-炔(6.32g)在四氫呋喃(200mL)中形成的、在干冰/丙酮浴中冷卻的溶液中添加1.6M正丁基鋰溶液(63.8mL)。在1小時(shí)后，添加氯甲酸乙酯(9.33mL)，所得反應(yīng)混合物攪拌另外1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物升溫至室溫，然后用飽和氯化銨溶液淬滅。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層被合并，用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(11.5g)。^NMR(400MHz，CDC13)S3.75(s，3H)，2.8-2.65(m，1H)，1.25—1.23(d，6H)。基本上按照在4-甲基-戊-2-炔酸乙酯的制備中所述的方法，通過使用合適的起始原料制備下列化合物。中間體制備例5A:環(huán)丙某-丙炔酸甲酯。中間體制備例64-甲某-2-氣代-戊酸甲酯在由4-甲基-2-氧代-戊酸(3.4g，26mmo1)在甲醇(12mL)和2，2-二甲氧基丙烷(48mL)中形成的溶液中添加三甲基氯硅烷(0.38mL)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌一整夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，到油形式的標(biāo)題化合物(3.8g，定量)。^NMR(400MHz，CDC13):S3.86(s，3H)，2.72(d，2H)，2.16(m，1H)，0.96(d，6H)。中間體制備例72-環(huán)丙某甲某-「1，3]二噻烷-2-甲酸乙酯在火焰干燥的燒瓶中添加干燥甲苯(80mL)和氫化鈉(60%，33.5mmo1，1.34g)。反應(yīng)在冰浴中冷卻，然后將1，3-二噻烷甲酸乙酯(52mmol，10g)和溴甲基環(huán)丙烷(62.4mmo1，8.42g)在DMF(24mL)中形成的溶液經(jīng)過10分鐘滴加進(jìn)去。移走冰浴，反應(yīng)攪拌18小時(shí)。添加水(50mL)和分離有機(jī)層。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S0》，和濃縮得到黃色油(12g，92%)。LC-ES/MS:247.0(M+1)。中間體制備例83-環(huán)丙某-2-氧代-丙酸乙酯經(jīng)過15分鐘向NBS(439mmol，79g)在乙腈(400mL)和水(100mL)的混合物中所形成的0。C懸浮液中添加由2-環(huán)丙基甲基-[1，3]二噻烷-2-甲酸乙酯(73.2mmo1，18.05g)在乙腈(50mL)中所形成的溶液。反應(yīng)升溫，并在室溫下攪拌。在45分鐘后，添加500mL的1:1己烷/DCM。將兩層分離。有機(jī)層用飽和Na2S03(2X225mL)和鹽水(2X225mL)洗滌，用Na2S04干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，得到殘留物。殘留物稀釋在CCl4中，然后過濾。濾液被濃縮得到標(biāo)題化合物(7g，61%)。LC-ES/MS:157.0(M+1)。中間體制備例93-環(huán)丙某-4-二甲某氨某-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯3-環(huán)丙基-2-氧代-丙酸乙酯(6.4mmol，1.0g)和二甲基甲酰胺二甲縮醛(12.8mmol，2.0mL)的混合物被合并，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.38g，100%)。LC-MS:212.0(M+1)。中間體制備例IO5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-甲酸甲酯3-環(huán)丙基-2-氧代-丙酸甲酯(0.55g，3.9mmo1)與三乙基胺(0.393g，3.9mmo1)摻混，然后攪拌五分鐘。添加2，5-二氯苯甲醛-氯代肟(0.88g，3.9mmol)，然后反應(yīng)攪拌一夜。溶劑在減壓下除去，通過使用在己烷中1%乙酸乙酯到在己烷中10%乙酸乙酯的梯度由快速色層分離法提純，得到標(biāo)題化合物(0.80g，66%)。力-NMR(400MHz，CDC13)S7.37(d，2H)，7.31(t，1H)，3.66(s，3H)，2.88(m，1H)，1.38(m，2H)，1.25(m，2H)?；旧习凑赵?-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-甲酸甲酯的制備中所述的方法從合適的起始原料制備下列化合物。中間體制備例10A:5-環(huán)丙某-3-(2-三氟甲氧某-苯某)-異噁唑-4-甲酸甲酯,ES/MSm/z:328.0(M+1)。中間體制備例ll3-(2,6-二氯-苯某)-5-異丙某-3H-「1,2,3]三唑-4-甲酸乙酯將2-疊氮基-l，3-二氯苯(l.Og)和4_甲基-戊-2-炔酸乙酯(1.8g)在甲苯(5mL)中的溶液加熱至12(TC保持一夜。在l:l到3:1的范圍內(nèi)觀察到兩種區(qū)域異構(gòu)體，屬于所需產(chǎn)物。反應(yīng)在減壓下濃縮和殘留物由快速色層分離法提純，用在己烷中的5%乙酸乙酯洗脫。力NMR(400MHz，CDC13)S7.48(d，2H)，7.42(t，1H)，4.22(q，2H)，3.64(m，1H)，1.46(d，6H)，1.15(t，3H)?；旧习凑赵?-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯的制備中所述的方法從合適的起始原料制備下列化合物中間體制備例11A:5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-3H-「1,2,31三唑-4-甲酸中間體制備例123-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-「1，2，31三唑-4-甲酸乙酯將2-疊氮基-l，3-二氯苯(25.0g，132.9mmo1)和4，4，4-三氟-丁-2-炔酸乙酯(26.5g，159.6mmo1)在甲苯(30mL)中形成的混合物在8(TC下加熱18小時(shí)。在25分鐘時(shí)觀察到大的放熱量。從反應(yīng)中除去加熱，直至放熱平息為止。在l:l到3:l的范圍內(nèi)觀察到兩種區(qū)域異構(gòu)體，屬于所需產(chǎn)物。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮得到51g的粗物質(zhì)，然后通過使用在己烷中35-60%DCM的梯度經(jīng)由柱色譜法提純，得到標(biāo)題化合物(28g，59%)。ES/MSm/z353.0(M+l)。中間體制備例132-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑_3_甲酸甲酯向4-甲基-2-氧代-戊酸甲酯(3.8g，26mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(7mL，52mmo1)中形成的溶液中添加對(duì)甲苯磺酸一水合物(30mg)。混合物在8(TC下攪拌一夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到橙色油形式的3-異丙基-4-二甲基氨基-2-氧代_丁_3-烯酸乙酯。向3-異丙基-4-二甲基氨基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯和2，6-二氯苯基肼鹽酸鹽(2.8g，13mmo1)在EtOH(40mL)中形成的溶液中添加濃HC1(0.5mL)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，隨后回流一夜。反應(yīng)混合物被濃縮，殘留物被分配在Et0Ac和1NHC1之間。有機(jī)相被干燥(Na2S04)和濃縮成殘留物。殘留物由柱色譜法(在己烷中0-15%Et0Ac)提純，得到油形式的標(biāo)題化合物(2.2g，52%)。^NMR(CDC13):S7.76(s，1H)，7.43(d，2H)，7.34(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.48(m，1H)，1.32(d，6H)。中間體制備例144-環(huán)丙某-2-(2,6-二氯-苯某)-2H-吡唑_3_甲酸乙酯向3-環(huán)丙基-4-二甲基氨基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯(6.5mmol，1.4g)在乙醇(25mL)中形成的溶液中添加2，6-二氯苯基肼鹽酸鹽(7.2mmo1，1.5g)，隨后添加濃HC1(100iiL)。反應(yīng)在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在85t:下加熱18小時(shí)。反應(yīng)混合物被吸附到硅膠上，然后通過使用0-20%EtOAc/己烷的梯度提純，得到標(biāo)題化合物(0.8g，34%)。LC-ES/MSm/e325.0(M+l)。中間體制備例15(5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑-4-某)-甲醇將5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-甲酸甲酯(0.80g，2.6mmo1)溶于8mL的THF中，然后在冰浴中冷卻。在該溶液中添加1MDIBAL甲苯溶液(5.66mL)，反應(yīng)攪拌1小時(shí)。添加附加的1MDIBAL甲苯溶液(5.66mL)，反應(yīng)攪拌另外1小時(shí)。在完成之后，反應(yīng)用甲醇淬滅，然后用HC1水溶液(1M)酸化。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取和用鹽水洗滌。有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.68g，93%)。MSm/z:284.0(M++1)。基本上按照在(5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基)-甲醇的制備中所述的方法從合適的起始原料制備下列化合物中間體制備例15A:(5-環(huán)丙某-3-(2-三tt甲氣某-苯某)-異噁唑-4-某)-甲醇，工HNMR(400MHz，CDC13)S7.56—7.49(2H)，7.38(t，2H)，4.60(s，2H)，2.15(m，1H)，1.23(m，2H)，1.14(m，2H);中間體制備例15B:(5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑_4_基)-甲醇，工HNMR(400MHz，CDC13)S7.56—7.49(2H)，7.38(t，2H)，4.60(s，2H)，2.15(m，1H)，1.23(m，2H)，1.14(m，2H);中間體制備例15C:「「3_(2，6-二氯-苯基)_5_異丙基_3H_「1，2，3]三哞_4_基，_甲醇，ES/MSm/z284(M+0)，286(M+2);mp:154-155。C;中間體制備例15D:「5-環(huán)丙基-3-(2，6_二氯-苯基)_3H_「l，2，3l三哞-4-基V甲醇，ES/MSm/z:284.0(M+0)，286.0(M+2);中間體制備例15E:「「3-(2，6-二氯-苯基)-5_三氟甲基_3H_「1，2，3]三哞-4-基1甲醇，ES/MSm/z312.0(M+l);中間體制備例15F:「「2-(2，6_二氯-苯基)_4_異丙基_2H_吡唑-3-基V甲篋？HNMR(400MHz，CDCl3):S7.67(s，1H)，7.44(d，2H)，7.34(dd，1H)，4.45(s，2H)，3.00(m，1H)，1.32(d，6H)。中間體制備例16「4-環(huán)丙基-2-(2，6-二氯-苯基)-2H-吡唑_3_基V甲醇向LAH粉末在THF(20mL)中形成的(TC混合物中添加由4_環(huán)丙基_2_(2，6_二氯-苯基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.4mmo1，0.8g)在THF(10mL)中形成的溶液。反應(yīng)在(TC下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)用水(0.26mL)，5NNaOH(O.26mL)和水(0.78mL)的序列淬滅。反應(yīng)混合物在(TC下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物被過濾和濾液被吸附到硅膠上，然后通過使用30-50%EtOAc/己烷的梯度提純，得到標(biāo)題化合物(0.36g，53%)。LC-ES/MSm/e283.0(M+l)。中間體制備例174-浪甲某-3-(2,6-二氯-苯某)-5-異丙某-異噁唑向[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基]_甲醇(1.14g，4mmo1)在THF(20mL)中形成的溶液中添加PBr3(0.76mL，8mmo1)。反應(yīng)混合物在回流下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，然后用0.2NHC1洗滌。有機(jī)層被分離，干燥(MgS04)，過濾，然后在減壓下濃縮，得到油形式的標(biāo)題化合物。中間體制備例184-浪甲某-5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑向(5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基)-甲醇(0.124g，0.44mmo1)在二氯甲烷(4mL)中形成的(TC溶液中添加三溴化磷(0.261g，0.963mmol)。在20分鐘之后移走冰浴，反應(yīng)在室溫下攪拌另外20分鐘。反應(yīng)用pH7緩沖液淬滅，然后用二氯甲烷萃取若干次。有機(jī)層被合并，用鹽水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。反應(yīng)被過濾和在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.124g，82%)。^-NMR(400MHzCDC13)S7.45-7.33(m，3H)，4.20(s，2H)，2.09(m，1H)，1.27(m，2H)，1.16(m，2H)。中間體制備例194-浪甲某-5-環(huán)丙某-3-(2-三氟甲氧某-苯某)-異噁唑在0。C下向(5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基)_甲醇(2.19g，7.32mmo1)在無水二氯甲烷(50mL)中形成的溶液中添加PBr3(0.83mL，8.7mmo1)，然后混合物攪拌3小時(shí)?；旌衔锶缓蟊粌A倒在100mL的冰水中，然后用DCM(2X)萃取。合并的DCM層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)和在減壓下濃縮，得到粗殘留物。殘留物通過用在庚烷中0-60%乙酸乙酯的梯度洗脫，經(jīng)由快速色層分離法(120g硅石)提純，得到油形式的標(biāo)題化合物(2.lg，79%)。中間體制備例19a5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-吡唑在0。C下向(l-(2，6-二氯苯基)-4-異丙基-lH-吡唑-5-基)甲醇(4.0g，0.014mol)在CH2C12(50mL)中形成的溶液添加三溴化磷(5.69g，0.021mol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物，它通過在硅膠上用7:3己烷/乙酸乙酯洗脫，由柱色譜法提純，得到0.50g(10X)的標(biāo)題化合物。ES/MSm/e(81Br)348.93[M+H]+。中間體制備例204-溴甲基-5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基_苯基)_異噁唑向[5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基]-甲醇(3.0g，10.Ommol)在二氯甲烷(20mL)中形成的溶液中添加三苯膦(4.0g，15.6mmo1)，隨后添加N-溴琥珀酰亞胺(2.8g，15.6mmo1)。反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)在減壓下濃縮，和殘留物通過使用在己烷中20-40%EtOAc的梯度經(jīng)由快速色層分離法提純?；旧习凑赵?-溴甲基-5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基_苯基)_異噁唑的制備中所述的方法，使用合適的起始原料制備下列化合物。中間體制備例20A:5-溴甲基-1-(2，6_二氯-苯基)_4_異丙基_1H_「1，2，3]三脞；中間體制備例20B:5-溴甲基-4-環(huán)丙基_1_(2，6_二氯-苯基)_1H_「1，2，31三中間體制備例20C:5-浪甲某-1-(2,6-二氯-苯某)_4_三氟甲某_1H_「1,2,31三啤,ES/MSm/z373.0(M+l);中間體制備例20D:5-浪甲某-1-(2,6-二氯-苯某)_4_異丙某_1H_吡唑中間體制備例20E:5-浪甲某-4-環(huán)丙某-1-(2,6-二氯二苯某)_1H_吡唑。中間體制備例20F5-浪甲某-1-(2,6-二氯苯某)-4-異丙某-1H-「1,2,3]三唑在0。C下向(l-(2，6-二氯苯基)-4-異丙基-lH-l，2，3-三唑-5-基)甲醇(3.Og，0.01048mol)和CBr4在CH2Cl2(15mL)中所形成的溶液中添加由三苯膦(3.50g，0.01334mol)在CH^l2(10mL)中所形成的溶液。在室溫下攪拌溶液4小時(shí)，然后在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過用7:3己烷/乙酸乙酯洗脫，由硅膠柱色譜法提純，得到3.0g(82X)的標(biāo)題化合物。ES/MSm/e(79Br/81Br)348/350[M+H]+。中間體制備例212-媳-4-氟-苯甲酸甲酯在(TC下向亞硫酰氯(2.6mL，35.7mmo1)在甲醇(500mL)中的溶液添加4-氟-2-溴苯甲酸(5.18g，23.6mmo1)?；旌衔锉患訜峄亓?9小時(shí)。混合物被濃縮，然后通過使用在庚烷中0-80%乙酸乙酯的梯度在硅石(120g)上由快速色層分離法提純，得到油形式的標(biāo)題化合物(2.06g，37%)。MSm/z233.0(M+l)。基本上按照在2-溴-4-氟-苯甲酸甲酯的制備中所述的方法，使用合適的起始原料制備下列化合物。中間體制備例21A:4-氟-萘-1-甲酸甲酯，1！1NMR(400MHz，CDC13)S9.00(d，1H)，8.17(m，2H)，7.60(m，2H)，7.12(m，1H)，3.98(s，3H);中間體制備例21B:4-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯，'HNMR(400MHz，CDC13)S7.92(m，1H)，6.90(m，2H)，3.84(s，3H)，2.59(s，3H)。中間體制備例222-溴-4-(4-羥基-哌啶-1-基)_苯甲酸甲酯將2-溴-4-氟-苯甲酸甲酯(2.06g，8.84mmo1)，4-羥基哌啶(1.86g，18.4mmo1)，和碳酸鉀(1.33g，9.62mmo1)在乙腈(25mL)中的混合物加熱至9(TC保持17小時(shí)?；旌衔锉粷饪s，然后分配在乙酸乙酯和水之間。溶劑層被分離和水層用乙酸乙酯萃取(3X)。合并的乙酸乙酯層被干燥(MgSO》，過濾，和在減壓下濃縮。殘留物通過使用在庚烷中0-90%乙酸乙酯的梯度在硅石(120g)上提純，得到標(biāo)題化合物(2.10g，76%)。LC-ES/MSm/z314.0(M+1)?；旧习凑赵?-溴-4-(4-羥基-哌啶-1-基)_苯甲酸甲酯的制備中所述的方法，使用合適的起始原料制備下列化合物。中間體制備例22A:4-(4-羥基-哌啶_1_基)-苯甲酸乙酯，LC-ES/MSm/z250.2(M+l);中間體制備例22B:4-(4_羥基_哌啶_1_基)_苯甲酸甲酯，LC-ES/MSm/z236.2(M+l);中間體制備例22C:4-(4_羥基_哌啶_1_基)_萘_1_甲酸，LC—ES/MSm/z286.0(M+1);中間體制備例22D:4-(4-羥某-哌啶_1_某)_2_甲某-苯甲酸甲酯,LC-ES/MSm/z250.2(M+l)。中間體制備例235-(4-羥某-哌啶-1-某)-聯(lián)苯-2-甲酸甲酯2-溴-4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯甲酸甲酯(1.2g，3.82mmol)，苯基硼酸(800mg;6.56,1)，磷酸三鉀單水合物(1.3g，10.7,1)，和四(三苯膦)鈀(500mg，0.433mmol)在l，2-二甲氧基乙烷(25mL)和水(lmL)中的混合物在氮?dú)夥罩斜患訜嶂?0°C保持24小時(shí)?；旌衔锉粷饪s，然后分配在乙酸乙酯和水之間。溶劑層被分離和水層用乙酸乙酯萃取(3X)。合并的乙酸乙酯層被干燥(MgSO》，過濾，和在減壓下濃縮。殘留物通過用在庚烷中0-100%乙酸乙酯的梯度洗脫，在硅石(120g)上提純，得到膠狀殘留物形式的所需產(chǎn)物(1.09g，92%)。LC-ES/MSm/z312.0(M+1)。中間體制備例244-(4-羥某-哌啶-1-某)-3_甲某-苯甲酸甲酯4-羥基哌啶(2.65g，25.4咖01)，4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(5.OOg，21.8mmo1)，(R)-(+)-2，2'-雙(二苯基膦基)-l，l'-聯(lián)萘(1.37g，2.17,1)，乙酸鈀(0.247g，1.lOmmol)，碳酸銫(21.5g，65.3,1)在1，4_二噁烷(100mL)中的混合物在350mL壓力容器中在氮?dú)夥諊性?(TC下加熱18小時(shí)，然后在12(TC下加熱4小時(shí)?；旌衔锉贿^濾和在減壓下濃縮。殘留物通過使用在庚烷中0-90%乙酸乙酯的梯度在硅石(120g)上提純，得到標(biāo)題化合物(2.4g，44%)。LC-ES/MSm/z250.2(M+l)。中間體制備例256-(4-羥基-哌啶-1-基)-1-甲基_1!1-吲哚-3-甲酸甲酯在可再密封的管中加入6-溴-l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯(850mg，1.00當(dāng)量，3.17mmol)，4-羥基哌啶(491mg，1.5當(dāng)量，4.76mmol)，碘化亞銅(I)(60.379mg，0.1當(dāng)量，0.32mmo1)，脯氨酸(73mg，0.2當(dāng)量，0.64mmo1)和碳酸鉀(885mg，2當(dāng)量，6.34mmo1)，然后用氮?dú)獯祾?。添加無水二甲亞砜(2mL)。該管被封閉，混合物在11(TC下攪拌22小時(shí)。讓混合物回到室溫，然后添加飽和NH4C1水溶液。混合物用EtOAc萃取(2X)。有機(jī)層被合并，用水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，過濾和在減壓下濃縮。通過用20%_100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，由色譜法(40g硅石)提純殘留物，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(540mg，59%)。ES/MSm/z289.0(M+l)?；旧习凑赵?-(4-羥基-哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯的制備中所述的方法，通過使用合適的起始原料制備下面列出的化合物。中間體制備例25A:6-(4-羥基-哌啶-l-基)-苯并「W噻吩_3_甲酸乙酯，ES/MSm/z306.0(M+l);中間體制備例25B:4-(4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-l-基)-苯甲酸乙酯，ES/MSm/z264.0(M+1)。中間體制備例264-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-「l，2']聯(lián)吡啶-5'二甲酸甲酯向6-氯煙酸甲酯(890mg，1.00當(dāng)量；5.03mmo1)在干燥DMF(30mL)中所形成的溶液中添加4-羥基哌啶(1.5當(dāng)量；7.55mmol;778.95mg)和三乙胺(1.05mL;1.5當(dāng)量；7.55mmol)。體系用N2吹掃，然后在8(TC下加熱4.5小時(shí)。讓反應(yīng)回到室溫，然后用水/EtOAc稀釋。水層用乙酸乙酯萃取(3X)。有機(jī)層用鹽水洗滌，在MgS(^上干燥，過濾和在減壓下濃縮。粗殘留物通過用己烷/EtOAc2:l到l:2洗脫，由色譜法提純，得到桔黃色固體。固體用己烷/EtOAc4:l研磨，過濾得到標(biāo)題化合物(1.023g，86%)，為白色固體。ES/MSm/z237.0(M+l)。中間體制備例274-氣代_氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯向氮雜環(huán)庚烷-4-酮(9.57g，64mmo1)在1，4_二噁烷(70mL)中的溶液添加重碳酸二叔丁酯(15.8g，70.4mmo1)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢瑁缓髮⑻妓徕c(4.llg，38.4mmo1)在40mL的水中的淤漿添加進(jìn)去?；旌衔锉患訜嶂?(TC保持2小時(shí)。混合物被濃縮和用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯層被干燥(Na2S04)和在減壓下濃縮。殘留物通過使用在己烷中的乙酸乙酯(25-50%)的梯度在硅石上提純，得到標(biāo)題化合物(13.6g，99.7%)。中間體制備例284-羥某_氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯在(TC下向4-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1_甲酸叔丁酯(13.6g，63.8mmo1)在甲醇(lOmL)和四氫呋喃(30mL)中的溶液中添加硼氫化鋰(1.40g，63.8,1)?；旌衔镌?TC下攪拌60分鐘。添加鹽酸(1.0M，40mL)?；旌衔镌跍p壓下濃縮，然后用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的乙酸乙酯層被干燥(Na^O》，然后濃縮成殘留物。殘留物通過使用在己烷中的乙酸乙酯的梯度(40-80%)，在硅石上提純，得到標(biāo)題化合物(13.6g，99.1%)。中間體制備例294-「5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基V氮雜環(huán)庚烷_1_甲酸叔丁酯在(TC下向4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.88g，8.73mmo1)在無水THF(15mL)中形成的溶液中添加18-冠(醚)_6(2.3g，8.70mmo1)和叔丁醇鉀衍生物(8.8mL，1.0M，8.80mmo1)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，隨后將已溶于THF中的4-溴甲基-5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑(1.8g，5.19mmo1)經(jīng)過2分鐘添加進(jìn)去?；旌衔锉粩嚢?小時(shí)，然后添加水(lOmL)。混合物在減壓下濃縮，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯層被干燥(MgSO》，濃縮，然后通過用在己烷中的乙酸乙酯的梯度(0-60%)洗脫由快速色層分離法(120g硅石)提純，得到標(biāo)題化合物(420mg，17%)。基本上按照在制備例29中所述來制備下列化合物。中間體制備例29A:4-((5-環(huán)丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑_4-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-l-甲酸叔丁酯。對(duì)于這一化合物，在添加全部的試劑之后，反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。ES/MSm/z497.24(M+l)。中間體制備例29B:4-((1-(2，6_二氯苯基)_4_異丙基-1H-1，2，3_三唑_5_基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-l-甲酸叔丁酯。對(duì)于該化合物，在添加全部的試劑之后將混合物在微波中加熱至40。C保持1小時(shí)。ES/MSm/z483.12(M+l)。中間體制備例29C:4-((l-(2，6-二氯苯基)-4-異丙基-lH-吡唑-5-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-l-甲酸叔丁酯。對(duì)于該化合物，在添加全部的試劑之后將混合物在微波24中加熱至40。C保持1小時(shí)。ES/MSm/z482.17(M+l)。中間體制備例304-「3-(2，6-二氯-苯某)_5_乙某-異噁唑_4_某甲氣某y氮雜環(huán)庚烷鑰氯化物將冷的在二噁烷中濃度4M的含水氯化氫添加到4-[5-環(huán)丙基_3_(2，6_二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(370mg，0.769mmo1)中，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)?；旌衔镌跍p壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(350mg，109%)。ES/MSm/z381.0(M+l，游離堿)。中間體制備例30A4-((氮雜環(huán)庚烷-4-某氣某)甲某)-5-環(huán)丙某-3-(2，6-二氯,苯某)異噁唑在(TC在N2氣氛中向4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-氮雜環(huán)庚烷-l-甲酸叔丁酯(2.0g，0.00416mo1)在CH2C12(20mL)中形成的溶液添加三氟乙酸(1.42g，0.01248mo1)。混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物。通過用8:2二氯甲烷/甲醇洗脫，由氧化鋁(中性)上的柱色譜法提純，得到標(biāo)題化合物1.4g(88%)。ES/MSm/z381.1(M+l)。基本上按照在中間體制備例30a的制備中所述的方法制備下列化合物。中間體制備例30B:4-((氮雜環(huán)庚烷-4-某氣某)甲某)_5_環(huán)丙某_3_(2-(三tt甲氧某)苯某)異噁啤，ES/MSm/z397.20(M+l)。中間體制備例30C:4-((1-(2,6-二氯苯某)_4_異丙某-lH-1,2,3-三唑_5_某)甲氧某)氮雜環(huán)庚烷,ES/MSm/z383.l爭(zhēng)l)。中間體制備例30D:4-((l-(2，6-二氯苯基)-4-異丙基-lH-吡唑-5-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷，ES/MSm/z382.13(M+l)。中間體制備例31反-4-「4-(4-甲氧基-芐氧基)_苯基V環(huán)己醇向?qū)?(反_4-羥基環(huán)己基)苯酚(67.62mmo1，13.OOg)在丙酮(400mL)中形成的懸浮液中添加1-溴甲基_4-甲氧基苯(74.38mmo1，10.57mL)和碳酸鉀(81.14mmo1，11.33g)。混合物在室溫下攪拌64小時(shí)，然后過濾。濾液被濃縮和從CH2Cl2(100mL)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(15.lg，71%)，為白色固體。NMR(400MHz，CDCl3):1.34-1.49(m，4H)，1.87-1.90(m，2H)，2.02—2.07(m，2H)，2.38—2.45(m，1H)，3.61—3.68(m，1H)，3.79(s，3H)，4.93(s，2H)，6.88(d，2H，J=8.8Hz)，6.89(d，2H，J=8.8Hz)，7.09(d，2H，J=8.8Hz)，7.32(d，2H，J=8.8Hz)。中間體制備例32三g甲石黃酸4-(叔丁某-二甲某-硅烷氧某)_環(huán)B-1-烯某酯在-78t:下經(jīng)過IO分鐘向4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-環(huán)己酮(2.63g，11.5,1)和N-苯基雙(三氟甲烷磺酰亞胺)(6.26g，17.3,1)在THF(50mL)中的溶液中滴加雙(三甲基甲硅烷基)胺化鋰(16.lmL，l.OM)。混合物進(jìn)行攪拌，經(jīng)過60分鐘升至室溫。反應(yīng)用鹽水(25mL)淬滅，然后在減壓下濃縮。殘留物用EtOAc(2X50mL)萃取。合并的有機(jī)層在Na2S04上干燥，過濾，和濃縮。粗產(chǎn)物通過用10%EtOAc/己烷洗脫，由快速色層分離法提純，獲得標(biāo)題化合物(3.82g，92%)。MSm/z361.0(M+1)。中間體制備例332-「4-(叔丁某-二甲某-硅烷氧某)_環(huán)己-1-烯某1-4,4,5,5-四甲某-「1,3,2，二氧細(xì)娜戊,'烷裝有由三氟甲磺酸4-(叔丁基_二甲基_硅烷氧基)_環(huán)己-1-烯酯(3.82g，10.6mmo1)和雙(頻哪醇根)二硼(3.02g;11.7mmo1)在1，4_二噁烷(50mL)中形成的溶液的燒瓶被抽空和然后用N2再填充，共三次。添加(l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)氯化物(177mg)，l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(606mg)，和乙酸鉀(2.101g)?；旌衔镌?5t:下攪拌18小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s到室溫，經(jīng)由硅藻土的墊片過濾，在減壓下濃縮。殘留物通過用5-10%EtOAc/己烷洗脫，由硅膠色譜法提純，得到標(biāo)題化合物(2.21g，61.6%)。工HNMR(400MHz，CDCl3):S6.40(t，1H)，4.12—4.07(m，1H)，2.35—2.27(m，2H)，2.14—2.02(m，2H)，1.79-1.74(m，1H)，1.53—1.44(m，1H)，1.22(s，12H)，0.86(s，9H)，0.03(s，3H)，0.02(s，3H)。中間體制備例346-「4-(叔丁某-二甲某-硅烷氧某)-環(huán)己-1-烯某]-1-甲某-1H-吲哚-3-甲,酉旨裝有由2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-環(huán)己-1-烯基]-4，4，5，5_四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(1.40g，4.14,1)和6-溴+甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯(1.22g，4.55mmol)在甲苯(50mL)中所形成的溶液的燒瓶被抽空，然后用N2再填充，共三次。添加磷酸鉀(1.79g，8.27,1)，Pd(0Ac)2(46mg)，和2-二環(huán)己基膦基-2'，6'-二甲氧基-l，l'-聯(lián)苯(S-Phos，50mg)?；旌衔镌?0(TC下攪拌16小時(shí)，然后冷卻到室溫。混合物經(jīng)由硅藻土的墊片過濾，然后該濾液在減壓下濃縮。殘留物通過用25%Et0Ac/己烷洗脫，由硅膠色譜法提純，得到標(biāo)題化合物(0.71g，43%)。MSm/z400.3(M+l)。中間體制備例356-(4-羥基-環(huán)己-1-烯基)-1-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯6-[4-(叔丁基_二甲基_硅烷氧基)_環(huán)己-1-烯基]-1-甲基-1H-噴哚-3-甲酸甲酉旨(0.710g，l.78,1)在THF(10mL)中所形成的溶液用Bu4NF(2.22mL，在THF中1.0M)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后在減壓下濃縮。殘留物通過用25-80%Et0Ac/己烷的梯度洗脫，由硅膠色譜法提純，得到6-(4-羥基-環(huán)己-1-烯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酉旨(0.320g，63%)。MSm/z286.3(M+l)。中間體制備例366-(4-羥基-環(huán)己基)-1_甲基_1!1-吲哚-3-甲酸甲酯6-(4-羥基-環(huán)己-1-烯基)-1_甲基-lH-噴哚-3-甲酸甲酯(0.251g，0.880mmol)在四氫呋喃(lOmL)中所形成的溶液被添加到由鈀(0.200g，在碳上5X)在THF(2mL)中所形成的淤漿中?；旌衔镌跉錃夥?氣球)下在室溫下攪拌12小時(shí)?；旌衔锝?jīng)由硅藻土的墊片過濾，然后在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.202g，80%)。MSm/z288.3(M+l)。中間體制備例37反-5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-4-{4_「4_(4-甲氧基-芐氧基)-苯基V環(huán)己基氧基甲基卜異噁唑4-[4-(4-甲氧基-節(jié)氧基)-苯基]-環(huán)己醇(2.24mmo1，700.OOmg)禾P18-冠(醚)-6(2.69mmo1，710.70mg)在四氫呋喃(10mL)中形成的溶液用叔丁醇鉀衍生物(2.69mmol，2.69mL;在THF中1M)處理?；旌衔锉粩嚢?0分鐘，然后添加4-溴甲基_5_環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑(3.36mmol，l.17g)。混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后被加熱到4(TC保持1.5小時(shí)。添加硅膠，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。粗的混合物通過用10-60%EtOAc/己烷的梯度洗脫，由硅膠快速色層分離法提純。然后通過用0.5%EtOAc/DCM洗脫，在硅膠上進(jìn)行第二次色譜分離，得到標(biāo)題化合物(960mg，74%)。MSm/z577.9(M+1)?；旧习凑赵诜?5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-4-{4-[4_(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-環(huán)己基氧基甲基}-異噁唑的制備中所述的方法，使用合適的起始原料制備下列化合物。中間體制備例37A:5-環(huán)丙某_4_{4_「4-(4_甲氧某-芐氧某)-苯某]-環(huán)己某氧某甲某}-3-(2-三氟甲氧某-苯某)-異噁唑,ES/MSm/z594.0(M+l)。中間體制備例38反-4-(4-「5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑-4-某甲氧某V環(huán)己某卜苯臉在二氯甲烷(17mL)中的反_5_環(huán)丙基_3_(2，6_二氯-苯基)_4_{4_[4_(4_甲氧基-節(jié)氧基)-苯基]-環(huán)己基氧基甲基}異噁唑(1.33mmo1，770.OOmg)在室溫下用茴香醚(13.3mmo1，1.45mL)和三氟乙酸(8.5mL)處理。溶液被攪拌2小時(shí)，然后在減壓下濃縮。殘留物與CC1J2X)進(jìn)行共蒸發(fā)，然后用己烷進(jìn)行研磨。粗產(chǎn)物承載在硅膠上，然后通過用20-50%EtOAc/己烷的梯度洗脫，由快速色層分離法(120g硅石)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(544mg，89%)。MSm/z458.0(M+l)。基本上按照在反-4-{4-[5_環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]_環(huán)己基}_苯酚的制備中所述的方法，使用合適的起始原料制備下列化合物。中間體制備例38A:4-{4_「5_環(huán)丙基_3_(2_三氟甲氧基_苯基)_異噁唑_4_基甲氧基]-環(huán)己基卜苯酚，ES/MSm/z474.3(M+l)。中間體制備例39反_三氟甲磺酸4-{4-「5-環(huán)丙基_3-(2，6-二氯-苯基)_異噁唑_4_基甲氧某y環(huán)B某卜苯酯將反-4-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6_二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]-環(huán)己基}苯酚(1.16,1,534.OOmg)溶于二氯甲烷(15mL)和妣啶(5.82,1，471.02iiL)中。溶液在冰浴中冷卻，然后添加三氟甲烷磺酸酐(1.46mmol，245.43yL)?；旌衔锉粩嚢?.5小時(shí)和在減壓下濃縮。殘留物用EtOAc(75mL)稀釋，然后順序地用INNaOH(25mL)，鹽水(15mL)，10%檸檬酸水溶液(2X30mL)，和鹽水(25mL)洗滌。有機(jī)層被干燥(Na2S04)，過濾，和在減壓下濃縮。粗混合物通過用15-40%EtOAc/己烷的梯度洗脫，由快速色層分離法(120g硅石)提純，得到無色油形式的標(biāo)題化合物(6l6mg，90%)。MSm/z589.8(M+1)?；旧习凑赵诜確三氟甲磺酸4-{4_[5-環(huán)丙基_3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]_環(huán)己基}_苯酯的制備中所述的方法，使用合適的起始原料制備下列化合物。中間體制備例39A:三氟甲磺酸4-{4-「5_環(huán)丙某_3_(2_三氟甲氧某-苯某)-異噁哞_4-基甲氧基]-環(huán)己基}-苯酯/HNMR(400MHz，CDC13):S7.58-7.55(dd，lH，J=1.8Hz，8Hz)，7.49-7.46(dd，1H，J=1.8Hz，8Hz)，7.38-7.34(m，2H)，7.21-7.19(d，2H，J=8.8Hz)，7.15-7.13(d，2H，J=8.8Hz)，4.38(s，2H)，3.24—3.19(m，1H)，2.49—2.44(m，1H)，2.17-2.10(m，1H)，1.99-1.96(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)，1.41-1.20(m，6H)，1.10-1.07(m，2H)。中間體制備例406-浪-lH-吲哚-3-甲酸甲酯在室溫下經(jīng)過2分鐘，向6-溴卩引哚-3-甲酸(960mg，4.OOmmol)在甲醇(9.5mL)中形成的溶液中添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(在己烷中2.0M溶液，約9mL)。黃色混合物在減壓下濃縮。殘留物再溶于甲醇中和在減壓下濃縮。這一過程重復(fù)若干次，得到固體形式的標(biāo)題化合物(100%)。ES/MSm/e256.0(M+2)。中間體制備例40A-16-媳苯并「cH異噻唑-3-甲酸甲酯在室溫下將亞硫酰氯(0.92g，7.74mmol)慢慢地添加到由6_溴苯并[d]異噻唑-3_甲酸(1.0g，3.89mmo1)在甲醇(15mL)中所形成的溶液中，所得溶液在8(TC下攪拌14小時(shí)。冷卻混合物到室溫和濃縮，得到1.0g(95%)的標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。^NMR(400MHz，MeOD)S4.04(s，3H)，7.73(dd，J=8.8，1.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.61(d，J=8.8Hz，1H)?；旧习凑赵谥虚g體制備例40A_1，6-溴苯并[d]異噻唑-3-甲酸甲酯的制備中所述的方法制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>中間體制備例416-浪-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸甲酯向6-溴-lH-卩引哚-3-甲酸甲酉旨(lOOmg，O.394mmol)，碳酸鉀(163mg，1.18,1)在DMF中所形成的混合物中添加碘代甲烷(30iiL，O.47mmol)。反應(yīng)混合物被攪拌1.5小時(shí)。添加附加的碘代甲烷(10yL)，然后反應(yīng)被攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，然后過濾。濾液在高真空下濃縮，用乙酸乙酯稀釋，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物(105mg，99%)。ES/MSm/e270.0(M+2)。中間體制備例41A-15-浪-1-甲某-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在二甲基甲酰胺(5mL)中，摻混5_溴_1H_吲哚_2_甲酸乙酯(1.00g，13.7mmo1)，碳酸鉀(1.4g，lOmmol)，和甲基碘(280iiL，4.50,1)。加熱混合物到50。C保持18小時(shí)。冷卻到室溫，然后被分配在EtOAc和水之間。用EtOAc(3x)萃取，用鹽水洗滌(3x)，干燥(MgS04)和濃縮，得到粗物質(zhì)。粗物質(zhì)通過用0-50XEtOAc/庚烷的梯度洗脫，在120g硅膠上提純，得到850mg(81%)的標(biāo)題化合物。ES/MSm/e(81Br)284.0(M+H)+。中間體制備例41B6-浪-1-甲某-1H-n引啤-3-甲酸甲酯在室溫下向6-溴-lH-吲唑-3-甲酸甲酯(0.50g，1.96,1)和碳酸鉀(1.28g，9.29mmol)在乙腈(15mL)中形成的混合物中添加甲基碘(1.31g，9.29mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。在真空下除去溶劑，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取(3X10mL)。合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，然后在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過用8:2己烷/乙酸乙酯洗脫，由快速色層分離法提純，得到0.35g(70X)的灰白色固體形式的標(biāo)題化合物。工HNMR(400MHz，CDC13)S4.03(s，3H)，4.14(s，3H)，7.42(dd，J=8.4，1.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，8.08(d，J=8.8Hz，1H)?；旧习凑赵谥虚g體制備例418，6-溴-1_甲基-lH-吲唑-3-甲酸甲酯的制備所述的方法制備下列化合物。中間體制備例41C:5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，(400MHz，CDC13)S3.91(s，3H)，4.06(s，3H)，7.21(d，J=0.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.42(dd，J=8.8，1.6Hz，1H)，7.80(d，J=1.6Hz，1H)。中間體制備例426-溴-苯并「W噻吩_3-甲酸標(biāo)題化合物基本上按照在J.Med.Chem.2003，46，2446-2455中所述方法來制備。制備例436-溴-苯并「W噻吩_3-甲酸乙酯途徑16-溴-苯并[b]噻吩-3-甲酸(65g，252.8mmo1)和硫酸(0.10當(dāng)量；25.3mmo1，1.35mL;2.48g)在乙醇(1.OL)中形成的溶液在65。C下加熱3天。溶液被冷卻到室溫。所得淺棕色沉淀物被過濾。濾餅用甲醇洗滌，獲得標(biāo)題化合物(32g，44%)。途徑2草酰氯(717.2g，5.65mol，3.5當(dāng)量)被添加到二氯甲烷(3.44L)和氯化鋁(753.4g，5.65mol，3.5當(dāng)量)的0-5。C懸浮液中。所得懸浮液在0-5。C下攪拌30—60分鐘，然后冷卻冷卻到-2(TC至-25t:。在維持溫度于-2(TC至-25t:下的同時(shí)，6-溴苯并[b]噻吩(344g，1.614mol，1當(dāng)量)在二氯甲烷(1.72L)中所形成的溶液經(jīng)過1小時(shí)添加進(jìn)去。反應(yīng)混合物在_201:到-25t:下攪拌30分鐘，然后通過使用溫水浴升至18-2(TC。反應(yīng)混合物在這一溫度下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物被過濾，然后濾餅用二氯甲烷(3X300mL)洗滌。合并的濾液被濃縮，在燒瓶中得到稠厚的黑色油(600g)。將殘留物溶于二氯甲烷(1L)中，然后在-l(TC至(TC下以幾份添加到乙醇(3.5L)中，添加速率使得維持溫度在10-2(TC。一旦該添加完成，反應(yīng)混合物被部分地濃縮以便僅僅除去二氯甲烷，然后釋放真空。反應(yīng)混合物被加熱至60-7(TC，然后在這一溫度下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，從所得到的稠油中潷析出溶液。稠油然后被廢棄。乙醇溶液蒸發(fā)得到殘留物。殘留物用EtOAc(2L)稀釋。在這時(shí)，當(dāng)前的反應(yīng)混合物與來自另一個(gè)批次的反應(yīng)(從330g的6-溴苯并[b]噻吩，1.549mo1開始)的反應(yīng)混合物摻混以便作進(jìn)一步后處理。合并的反應(yīng)混合物被傾倒在EtOAc(lL)和鹽水溶液(10L)的攪拌混合物中。各層被分離，有機(jī)層用鹽水溶液(2L)洗滌。合并的水層用EtOAc(4L)萃取。有機(jī)層用鹽水溶液(1L)洗滌。合并的有機(jī)層在硫酸鎂和活性炭上干燥，過濾，和在減壓下濃縮。所得到的油在室溫下在真空烘箱中進(jìn)一步濃縮15小時(shí)，在干燥之后獲得蠟狀的固體(750g)。在攪拌下將固體懸浮于庚烷(5L)中，懸浮液被加熱至7(TC。添加硫酸鎂(300g)，然后所得懸浮液在7(TC下攪拌IO分鐘。懸浮液被過濾。將固體懸浮于庚烷(5L)中，然后被加熱到7(TC。懸浮液在這一溫度下攪拌10-20分鐘，然后過濾。該濾餅用庚烷(1L)洗滌。庚烷濾液被收集，然后在減壓下濃縮，得到淺棕色固體(550g)。在6(TC下將固體溶于庚烷(4L)中。所得溶液被冷卻到35°C_50°C。溶液均勻荷載到兩栓塞的硅膠(每一個(gè)1.5kg)上，用庚烷中的0.5XEtOAc/洗脫。純產(chǎn)品級(jí)分被合并和在減壓下濃縮。不純的產(chǎn)品級(jí)分被合并，濃縮，然后按照如上所述的方法來提純。分離出全部的提純產(chǎn)物(500g)，從庚烷(1.2L)中結(jié)晶。固體通過過濾被收集，用冷庚烷(200mL，-20°C)洗滌，然后在真空烘箱中在室溫下干燥15小時(shí)，獲得標(biāo)題化合物(460g，51%)。GC分析98.8%;力NMR(DMS0-d6，500MHz):S8.65(s，1H)，8.36(d，1H，J=1.5)，8.33(d，1H，J=8.5)，7.63(dd，1H，J=2，8.5)，4.33(q，2H，J=7)，1.33(t，3H，J=6.5)。實(shí)施例實(shí)施例15-{4-「5-環(huán)丙基-3-(2，6_二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基V哌啶_1_基}-聯(lián)苯-2_甲酸30步驟l5-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2,6_二氯-苯某)-異噁唑_4_某甲氧某V哌啶_1_某}_聯(lián)苯-2_甲酸甲酯由5-(4-羥基_哌啶-1-基)_聯(lián)苯_2-甲酸甲酯(318mg，1.02mmol)，4-溴甲基-5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑(375mg，1.08,1)，和氫化鈉(52mg，1.30mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中所形成的混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)?；旌衔锉环峙湓陲柡吐然@水溶液和乙酸乙酯之間。分離兩層，水層用乙酸乙酯萃取(3x)。乙酸乙酯層用鹽水洗滌(3x)，干燥(MgS0》，和在減壓下濃縮。粗物質(zhì)通過用在庚烷中的乙酸乙酯(0-60%)的梯度洗脫，在硅石(40g)上提純，得到玻璃狀膜形式的標(biāo)題化合物(245mg，42%)。LC-ES/MSm/z579.2(M+1)。步驟25-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2,6_二氯-苯某)-異噁唑_4_某甲氧某V哌啶_1_某}_聯(lián)苯-2_甲酸由5-{4_[5-環(huán)丙基_3-(2，6-二氯_苯基)_異噁唑_4_基甲氧基]-哌啶-I-基}_聯(lián)苯_2-甲酸甲酯(240mg，416iimo1)在THF(4mL)，MeOH(4mL)禾P5.OMNaOH(2.OmL)中形成的混合物在7(TC下加熱4小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s到室溫，然后添加5MHCl(2.0mL)。混合物濃縮到干燥。添加少量的MeOH，產(chǎn)物通過添加水進(jìn)行沉淀。真空過濾收集標(biāo)題化合物(200mg，85%)。LC-ES/MSm/z564.0(M+l)?；旧习凑赵?-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6_二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]-哌啶-l-基卜聯(lián)苯_2-甲酸的制備中所述的方法，使用合適的起始原料制備在表l中所列的化合物。表1實(shí)施例No名稱數(shù)據(jù)25-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-哌徒-1-基}-聯(lián)苯-2-甲酸LC-ES/MSm/z579.2(M+l)31<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>*實(shí)施例14涉及為了步驟2中的水解，使用LiOH代替NaOH。實(shí)施例176-{4-「3_(2,6-二氯-苯某)_5_異丙某-異噁唑_4_某甲氧某V哌啶-1-某1-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>步驟16-{4-「3_(2,6-二氯-苯某)_5_異丙某-異噁唑_4_某甲氧某V哌啶_1-某1-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將氫化鈉(60%，93mg，l.2當(dāng)量，2.3mmo1)在室溫下在氮?dú)夥罩刑砑拥接?_(4_羥基-哌啶-l-基)-l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯(557mg，1.00當(dāng)量，1.93mmol)，四正丁基銨碘化物(73mg，0.1當(dāng)量，193iimo1)和4-溴甲基_3-(2，6_二氯-苯基)_5_異丙基-異噁唑(674mg，l當(dāng)量，1.93mmo1)在無水四氫呋喃(6mL)中形成的溶液中。反應(yīng)混合物被攪拌6小時(shí)。添加飽和NH4C1水溶液，所得水溶液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層被合并，在無水硫酸鈉上干燥，過濾和在減壓下濃縮。殘留物通過用乙酸乙酯己烷(10%-100%)的梯度洗脫，由快速色層分離法(40g硅石)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(205mg，19%)。ES/MSm/z556.0(M+l)。步驟26-{4-「3-(2,6_二氯-苯某)_5_異丙某-異噁唑_4_某甲氧某V哌啶-1-某1-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸將2N氫氧化鋰(0.9mL，5當(dāng)量，1.8mmo1)的溶液添加到由6-{4-[3-(2，6_二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯(200mg，1.00當(dāng)量，O.36mmo1)在1，4_二噁烷(4mL)中形成的溶液中?；旌衔镌?(TC下攪拌24小時(shí)。有機(jī)溶劑被除去，添加HC1(1M)調(diào)節(jié)pH到3-4，所得水溶液用二氯甲烷萃取。有機(jī)層被合并，在無水硫酸鈉上干燥，過濾和在減壓下濃縮。殘留物通過用在己烷中的乙酸乙酯(10%-100%)的梯度洗脫，由快速色層分離法(12g硅石)提純，得到淺棕色固體形式的標(biāo)題化合物(168mg，86%)。ES/MSm/z542.0(M+l)。基本上按照在6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)_5_異丙基-異噁唑_4_基甲氧基]-哌啶-l-基卜l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸的制備中所述的方法，通過使用合適的起始原料制備在表2中列出的化合物。表2實(shí)施例No名稱數(shù)據(jù)186-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸ES/MSm/z545.0(M+1)196-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-111-噴哚-3-甲酸ES/MSm/z556.0(M+1)206-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸ES/MSm/z543.0(M+1)214_[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']聯(lián)吡啶-5'-甲酸ES/MSm/z488.0(M+1)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>6-{4_「5-環(huán)丙某_3-(2,6-二氯_苯某)_異噁唑_4_某甲氧某1_哌啶-1-某1-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸步驟16-{4_「5-環(huán)丙基_3-(2，6-二氯_苯基)_異噁唑_4_基甲氧基V哌啶-1-某1-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸甲酯四氫呋喃(4mL)在室溫下被添加到18-冠(醚)_6(306mg，1.14,1)，叔丁醇鉀衍生物(134mg，l.14,1)和6-(4-羥基-哌啶-1-基)-1-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯(300mg，1.040mmol)的混合物中?；旌衔锉粩嚢?5分鐘，然后添加4-溴甲基-5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑(361mg，1.04mmo1)。在1.5小時(shí)后，添加飽和的NH4C1溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層被合并，在無水硫酸鈉上干燥，過濾和在減壓下除去溶劑。通過用20%-100%己烷乙酸乙酯的梯度洗脫，由快速色層分離法(12g硅石)提純殘留物，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(196mg，34%)。ES/MSm/z554.0(M+l)。步驟26-{4-「5_環(huán)丙某-3-(2,6_二氯_苯某)_異噁唑_4_某甲氧某1_哌啶-1-某1-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸將2M氫氧化鋰溶液(1.2mL，2.46mmo1)添加到由6-{4_[5_環(huán)丙基_3-(2，6_二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基_111-噴哚-3-甲酸甲酯(195mg，351.7iimo1)在l，4-二噁烷(5mL)中形成的溶液中，所得混合物在8(TC下攪拌一夜。有機(jī)35溶劑被除去和添加HCl(lM)，直到溶液達(dá)到pH3-4為止。固體被過濾，然后用水和乙腈洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(165mg，87%)。ES/MSm/z540.0(M+1)。實(shí)施例244-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑-4-某甲氧某V氮雜環(huán)庚烷-l-某卜苯甲酸，異構(gòu)體AO步驟14-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑-4-某甲氧某V氮雜環(huán)庚烷-l-某卜苯甲酸乙酯無水四氫呋喃(5mL)在室溫下被添加到4_(4_羥基-氮雜環(huán)庚烷_1_基)-苯甲酸乙酯(364mg，1.38mmol)，18-冠(醚)-6(407mg，1.52mmol)和叔丁醇鉀衍生物(178mg，1.52mmol)的混合物中?；旌衔锉粩嚢?分鐘，然后添加4-溴甲基-5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑(480mg，1.38mmo1)。在1.5小時(shí)后，除去溶劑，和添加水。水相用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層被合并，在無水硫酸鈉上干燥，過濾和在減壓下除去溶劑。殘留物通過用乙酸乙酯/己烷(0%-30%)的梯度洗脫，由快速色層分離法(40g硅石)提純，得到無色蠟狀固體形式的標(biāo)題化合物(203mg，28%)。ES/MSm/z529.0(M+1)。HPLC手性分離ChiralpakAD(250x4.6mm，IO咖):6:4Hex/IPA(0.2%DMEA)(流速:12mL/分鐘)獲得60mg的異構(gòu)體A獲得75mg的異構(gòu)體B。步驟24-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑-4-某甲氧某V氮雜環(huán)庚烷-l-某卜苯甲酸36將氫氧化鋰的2M溶液(283iiL，566iimo1)添加到由4-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6_二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-基}_苯甲酸乙酯(異構(gòu)體A，60mg，113iimo1)在l，4-二噁烷(2mL)中形成的溶液中，混合物在9(TC下攪拌一夜。有機(jī)溶劑被除去和添加HCl(lM)，直到溶液達(dá)到pH3-4為止。固體被過濾，然后通過用10%-20%的二氯甲烷乙酸乙酯的梯度洗脫，由快速色層分離法(12g硅石)提純，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(50mg，88%)。ES/MSm/z501.0(M+l)。實(shí)施例254-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑-4-某甲氧某V氮雜環(huán)庚烷-1-某卜苯甲酸，異構(gòu)體B基本上按照在4-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]_氮雜環(huán)庚烷-1-基}_苯甲酸，異構(gòu)體A的制備的步驟2中所述的方法，通過使用從4-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-基}-苯甲酸的步驟1分離的異構(gòu)體B來制備標(biāo)題化合物。ES/MSm/z501.0(M+l)。實(shí)施例266-(4-「5-環(huán)丙某-3-(2，6-二氯,-苯某)-異噁唑-4-某甲氫某1-氮雜環(huán)庚烷_1_某1-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸步驟16-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑-4-某甲氧某1-氮雜環(huán)庚烷_1-某卜l-甲某-1H-吲哚-3-甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>將4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]-氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(298mg，0.713咖01)，6-溴-1-甲基-lH-噴哚-3-甲酸甲酉旨(195mg，0.727,1)，碘化亞銅(I)(40mg，0.208mmol)，DL-脯氨酸(60mg，0.516mmol)，和碳酸鉀(385mg，2.79,1)在二甲亞砜(3mL)中形成的混合物在氮?dú)夥罩屑訜嶂罥O(TC保持18小時(shí)。添加飽和氯化銨水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯層用水(2x)，鹽水(3x)洗滌，干燥(MgS0》，和在減壓下濃縮。殘留物通過使用在庚烷中乙酸乙酯的梯度(0-70%)，由快速色層分離法(40g硅石)提純，獲得標(biāo)題化合物(47mg，12%)。LC-ES/MSm/z569.0(M+1)。步驟26-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑-4-某甲氧某1-氮雜環(huán)庚烷_1_某1-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸按照基本上在5-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6_二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]-哌啶-1-基}_聯(lián)苯_2-甲酸，6-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]-氮雜環(huán)庚烷-l-基卜l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酉旨(47mg，0.083,1)的實(shí)施例1、步驟2中所述的程序，獲得28mg(61%)的標(biāo)題化合物。LC-ES/MSm/z554.0(M+1)?；旧习凑赵趯?shí)施例26，6-{4-[5_環(huán)丙基_3_(2，6_二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]_氮雜環(huán)庚烷-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸的制備中所述的方法，通過使用合適的起始原料制備在表3中列出的實(shí)施例27。對(duì)于表3中的實(shí)施例27A-27D，按照基本上在實(shí)施例26，步驟1中所述的程序，只是反應(yīng)在密封管中在加熱至ll(TC的情況下進(jìn)行。對(duì)于實(shí)施例27C-27D，步驟2，用約10當(dāng)量LiOH替代NaOH足以驅(qū)使反應(yīng)完成，然后按照與四氫呋喃和甲醇相等(vol/vol)的量添加水。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一夜，用INHC1中和到pH6，然后濃縮到干燥。用水稀釋該物質(zhì)，用乙酸乙酯萃取，用Na^04干燥和濃縮得到標(biāo)題化合物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實(shí)施例28反-4-(4-「5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑-4-某甲氧某V環(huán)己某卜苯璧步驟l反-4-(4-「5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑-4-某甲氧某V環(huán)己某卜苯甲酸甲酯反_三氟甲磺酸4-{4_[5-環(huán)丙基_3-(2，6-二氯_苯基)_異噁唑_4_基甲氧基]-環(huán)己基卜苯酯(1.03mmol，606.00mg)，甲醇(10ml)，乙腈(15mL)，三乙胺(5.17mmol，720.OOiiL)，Pd(0Ac)2(52.56iimo1;11.80mg)，禾P1，4_雙(二苯基膦基)丁烷(61.90iimo1;26.40mg)被摻混，然后在CO氣體(100psi)氛圍中加熱至IO(TC保持4小時(shí)。反應(yīng)混合物被冷卻，過濾，和在減壓下濃縮。粗混合物通過用己烷/EtOAc(85:15到80:20)的梯度洗脫，由徑向展開色譜法(4mm板)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(422mg，82%)。MSm/z501.8(M+1)。步驟2反-4-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑-4-某甲氧某1-環(huán)己某卜苯歷將反-4-{4-[5-環(huán)丙基_3-(2，6-二氯-苯基)_異噁唑-4-基甲氧基]_環(huán)己基卜苯甲酸甲酯(823.31iimo1;412.OOmg)溶于四氫呋喃(8mL)和甲醇(10mL)中。添加2NNaOH水溶液(2.5mL，5mmo1)，然后所得混合物被加熱至52。C保持2小時(shí)。反應(yīng)混合物被冷卻和在減壓下濃縮。殘留物用水(10mL)稀釋，然后用5NHCl(lmL)酸化。固體通過過濾被收集，用水洗滌，然后在真空中干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(313mg，78%)。MSm/z487.8(M+1)。實(shí)施例294-{4-「5-環(huán)丙基-3-(2_三氟甲氧基-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基V環(huán)己基}-苯歷基本上根據(jù)反-4-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4_基甲氧基]-環(huán)己基卜苯甲酸的制備，通過使用合適的起始原料制備標(biāo)題化合物。ES/MSm/z502.0(M+1)。實(shí)施例30順-6-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2-三氟甲氧某-苯某)-異噁唑_4_某甲氧某V環(huán)己某卜l-甲某-lH-吲哚-3-甲酸步驟l順-6-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2-三氟甲氧某-苯某)-異噁唑_4_某甲氧某V環(huán)己某卜l-甲某-lH-吲哚-3-甲酸甲酯基本上按照在反-5-環(huán)丙基_3-(2，6-二氯-苯基)-4-{4-[4_(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-環(huán)己基氧基甲基}-異噁唑的制備中所述的方法，從1，6-(4-羥基_環(huán)己基)-l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酉旨(202mg，0.703,1)和4-溴甲基-5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑(382mg，1.05mmol)開始，制備標(biāo)題化合物，為順/反混合物。通過用25-40%EtOAc/己烷的梯度洗脫，由硅膠色譜法分離異構(gòu)體，得到順式異構(gòu)體[62mg，15.5%;MSm/z569.0(M+1)]和反式異構(gòu)體[52mg，13%;MSm/z569.0(M+1)]。步驟2順-6-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2-三氟甲氧某-苯某)-異噁唑_4_某甲氧某V環(huán)己某卜l-甲某-lH-吲哚-3-甲酸基本上按照在反-4-{4-[5_環(huán)丙基_3-(2，6-二氯-苯基)_異噁唑_4_基甲氧基]-環(huán)己基}-苯甲酸的步驟2中所述的方法，通過使用在以上步驟1中分離的順-6-(4-羥基-環(huán)己基)-1-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯(62mg，0.llmmol)，制備標(biāo)題化合物(42mg，69%)。MSm/z555.2(M+l)。實(shí)施例31反-6-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2-三氟甲氧某-苯某)-異噁唑_4_某甲氧某V環(huán)己某卜l-甲某-lH-吲哚-3-甲酸基本上按照在順-6-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基_苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]-環(huán)己基}-1-甲基_111-噴哚-3-甲酸的步驟2中所述的方法，通過使用在順-6-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-環(huán)己基}-1-甲41基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯的制備的步驟1中分離的反式異構(gòu)體，制備標(biāo)題化合物(32mg，63%)。ES/MSm/z555.2(M+l)。實(shí)施例326-{4-「5_環(huán)丙某-3-(2,6_二氯_苯某)_異噁唑_4_某甲氧某V哌啶-1-某1-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸步驟12,6-二氯-苯甲醛肟在(TC下將氫氧化鈉3N(3.14升，9.43mol)滴加到鹽酸羥胺(675.55g，9.43mol)在0.5L的水中的攪拌懸浮液中。向該混合物中滴加由2，6-二氯苯甲醛(1500g，8.57mol)在7.5L的乙醇中形成的懸浮液，反應(yīng)然后在9(TC下加熱一夜?；旌衔锉焕鋮s到室溫，然后濃縮到干燥。固體在H20/Et0H，10:1(4.4L)的混合物中研磨，過濾和在高真空下在45t:下干燥一夜。獲得1621.78g的標(biāo)題化合物(99%產(chǎn)率)，為白色固體。MS(m/e):190(M+1)。另一種程序?qū)⑷一?23.lg，229,1)滴加到由2，6_二氯-苯甲醛(20.0g，114mmo1)和鹽酸羥胺(10.3g，149mmo1)在二氯甲烷(200mL)中形成的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物8小時(shí)。添加水(200mL)。分離兩相，水相用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有機(jī)相用水(100mL)洗滌。濃縮所合并的有機(jī)相，得到28.8g(94X)的標(biāo)題化合物。步驟22,6-二氯-苯甲醛氯代肟OH將已溶于DMF(4.5L)中的N-氯琥珀酰亞胺(1162g，8.53mol)滴加到由2，6_二氯-苯甲醛月虧(1621.78g，8.53mo1)在DMF(5.3L)中形成的、加熱在40°C的溶液上(在約6小時(shí)中完成滴加)?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)在室溫下冷卻，傾倒在0°C的H20(30L)之上，然后用甲基叔丁基醚(36L)萃取，水相被廢棄。有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2S04上干燥，過濾和蒸干(在3(TC下)。粗產(chǎn)物，為固體油，在1L的己烷中研磨，然后所形成的42HO—N固體被過濾并在真空下干燥，獲得所需化合物(1440.9g，75X產(chǎn)率)。MS(m/e):224(M+1)。另一種程序?qū)-氯琥珀酰亞胺(8.4g，62.8mmo1)在DMF(33mL)中形成的溶液添加到由2，6-二氯-苯甲醛肟(217g，l.14mol)在DMF(700mL)中形成的42"溶液中。攪拌30分鐘，然后在維持溫度在4(TC和45t:之間的同時(shí)，將N-氯琥珀酰亞胺(159g，1.19mol)在DMF(617mL)中所形成的溶液添加進(jìn)去。攪拌1小時(shí)。冷卻到室溫和攪拌2小時(shí)。標(biāo)題化合物的所得溶液直接用于步驟3。步驟35-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑_4_甲酸甲酯將三乙胺(182升，12.84mo1)添加到3_環(huán)丙基_3_氧代-丙酸甲酯(913g，6.42mol)中，然后混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，混合物被冷卻到約1(TC，然后將2，6-二氯-苯甲醛氯代肟(1440.9g，6.42mo1)在EtOH(3.21)中形成的懸浮液慢慢地添加進(jìn)去(內(nèi)部溫度不超過24°C)。在添加之后，反應(yīng)在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)用EtOAc(5.3L)稀釋，然后用水(1.7L)洗滌。各層被分離，水層用EtOAc(3L)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，在N^S0J無水)上干燥，過濾和濃縮到它的總體積的約10%。所形成的沉淀物被過濾，用乙醚(2L)研磨和在真空下干燥，獲得標(biāo)題化合物(1275.36g，64X產(chǎn)率)，為白色固體。MS(m/e):312(M+1)。另一種程序?qū)⑷一?20.2g，0.2mo1)添加到3_環(huán)丙基_2_氧代-丙酸甲酯(18.5g，0.13mol)中，然后在室溫下攪拌30分鐘。將所得溶液添加到2，5-二氯苯甲醛-氯代肟(另一種程度步驟2)的前面所制備的、在1(TC和2(TC之間的DMF溶液的1/10之中。升溫至25°C-30"和攪拌20小時(shí)。添加水(285mL)。攪拌1小時(shí)，然后過濾獲得30.2g(56%)的標(biāo)題化合物。步驟4「5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑_4_某V甲醇在(TC下將二異丁基鋁氫化物1M/甲苯(4.62升，4.62mo1)滴加到由5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-甲酸甲酯(687.14g，2.20mol)在THF(4.4L)中形成43的攪拌溶液中。反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。甲醇(150ml)在(TC下被添加在混合物上，然后攪拌10分鐘。然后，添加水(2.2L)和EtOAc(4.3L)。所形成的沉淀物經(jīng)由賽力特硅藻土過濾，然后全部溶劑在真空中被除去。固體物在1L的己烷中研磨，然后在真空抽濾下干燥，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(534.7g，85X產(chǎn)率)。MS(m/e):312(M+1)。另一種程序?qū)?-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-甲酸甲酯(62.4g，200mmo1)在二氯甲烷(400mL)中形成的溶液冷卻到0°C。在維持溫度在_5°〇和Ot:之間的同時(shí)，添加二異丁基氫化鋁(440mL，1.0M，440mmo1)。所得混合物攪拌30分鐘。升至15"至25t:，然后攪拌3小時(shí)。在8t:到l(TC之間將反應(yīng)溶液添加到2.0MHC1(800mL)中。攪拌30分鐘，分離兩相，然后用二氯甲烷(200mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(3X100mL)洗滌。濃縮有機(jī)相到180mL總體積。添加庚烷(350mL)。過濾所得固體物，獲得51.5g(90%)的標(biāo)題化合物。步驟54-浪甲某-5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑在由30g(105.58mmo1)的[5-環(huán)丙基_3_(2，6_二氯-苯基)-異噁唑_4_基]-甲醇在210mL的二氯甲烷中形成的溶液中添加41.96g(158mmo1)的三苯基膦。所得混合物在冰浴(約O-l(TC)中冷卻，然后分幾份添加到四溴化碳(53g，158.37mmo1)中。反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑獲得橙色油，它通過使用己烷至己烷/EtOAc8:2作為洗脫劑在硅膠柱色譜儀上提純，獲得33g的白色固體形式的標(biāo)題化合物(90%)。MS(m/e):346(M+l)。另一種程序?qū)?5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基)_甲醇(100g，0.35mol)在二氯甲烷(1200mL)中形成的溶液冷卻到-l(TC。在維持內(nèi)部溫度在_5°〇和(TC之間的同時(shí)，滴加三溴化磷(105g，0.39mol)。在_5"到(TC下攪拌30分鐘。讓其升至在2(TC和25t:之間，然后在2(TC到35。C之間攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到0°C_5°C。將碳酸氫鈉的水溶液(775mL)滴加進(jìn)去。分離兩相。水相用二氯甲烷(2X350mL)萃取。合并的有機(jī)相用水(3X500mL)洗滌。濃縮有機(jī)相，獲得115g(94%)的固體形式的標(biāo)題化合物。步驟64-「5-環(huán)丙某-3-(2,6_二氯-苯某)-異噁唑_4_某甲氧某V哌啶_1_甲酸叔丁跑44[O458]在0°C(冰浴)下向13.05g(64.83mmol)的4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在THF(120mL)中形成的溶液中添加18-冠(醚)-6(19.6g，73.48mmol)和叔丁醇鉀(8.68g，73.48mmol)。所得混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后滴加到由4-溴甲基-5_環(huán)丙基-3-(2，6_二氯_苯基)_異噁唑(15g，43.22mmol)在75mL的THF中形成的溶液中。所得混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。在反應(yīng)混合物中添加水(500ml)，然后它用EtOAc(3X200mL)萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌(2X250mL)，干燥(Na2S04)，過濾和濃縮，獲得粗產(chǎn)物，后者通過用己烷/EtOAc8:2洗脫由快速色層分離法提純，獲得淺黃色油形式的標(biāo)題化合物(16g，79%)。MS(m/e):467(M+1)。步驟74-「5-環(huán)丙某-3-(2,6_二氯-苯某)-異噁唑_4_某甲氧某]-哌啶在氮?dú)夥諊性诶鋮s(冰浴)了的500ml燒瓶中添加由4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(16g，34.3mmo1)在二氯甲烷(80mL)中形成的溶液。在此之后，滴加三氟乙酸(80mL)(經(jīng)過30分鐘添加)。反應(yīng)在室溫下攪拌90分鐘。溶劑在真空下被除去，添加EtOAc(400mL)，然后混合物用2NNaOH(2X250mL)和鹽水洗滌。有機(jī)層在MgS04上干燥，過濾和蒸發(fā)，獲得棕色油形式的標(biāo)題化合物(11.78g，93%)。MS(m/e):367(M+1)。另一種程序:歩驟6和7相結(jié)合形成5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯苯某)-4-((哌啶_4-某氧'某)甲某)異噁唑鹽酸鹽將4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(352g，1.75mol)和18-冠(醚)_6(463g，1.75mol)在THF中形成的溶液冷卻到在0t:和5t:之間的溫度。添加叔丁醇鉀(268g，2.39mol)，同時(shí)維持溫度在(TC和l(TC之間。冷卻所得混合物到-l(TC至_5°C。在維持溫度在_5°C和0°C之間的同時(shí)，將4-溴甲基-5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑在THF(l.38kg，1.59mol)中形成的40wt^溶液添加進(jìn)去。讓混合物升至15°C-25。C，然后攪拌2小時(shí)。冷卻到0°C-51:，然后在維持溫度在Ot:和l(TC之間的同時(shí)滴加水。添加乙酸乙酯(3.5L)和鹽水(5.5L)。分離兩相，然后水相用乙酸乙酯(2X2.5L)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(3X5.5L)洗滌。在真空下濃縮有機(jī)相至約1.5L的總體積而獲得粗4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的溶液。添加另外的乙酸乙酯(3.ol)。冷卻溶液到ot:-5°c。在維持溫度在ot:和5t:之間的同時(shí)，添加HC1(氣態(tài))(319g，8.75mol)。升至15。C到25°C，然后攪拌4小時(shí)。在真空下濃縮混合物至約1.2L總體積。過濾所得固體，然后用冷的乙酸乙酯(2X0.6L)萃取。干燥獲得506g(79X)的灰白色固體形式的標(biāo)題化合物。mp200-202°C(由差示掃描量熱法)。步驟86-浪-吲哚-3_甲酸在室溫下將溴(49.58g，3100mmol)慢慢地添加到吲哚_3_甲酸(50g，310mmol)在500ml的乙酸中形成的白色懸浮液中，然后混合物在室溫下攪拌一夜。所形成的固體被過濾，然后在真空下干燥3小時(shí)，而獲得45g的灰色固體形式的標(biāo)題化合物(60%)。MS(m/e):240(M+l)。步驟96-浪-lH-吲哚-3-甲酸甲酯在室溫下將乙酰氯(29，43g，374mmol)慢慢地添加到由6-溴-噴哚-3_甲酸(45g，187.46mmol)在500ml的甲醇中形成的溶液中，然后所得溶液在65。C下攪拌一夜。反應(yīng)被冷卻到室溫。當(dāng)冷卻時(shí)，出現(xiàn)白色沉淀物。在室溫下攪拌2小時(shí)之后，固體被濾出，然后在真空中干燥。獲得34.4g(72X)的標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。MS(m/e):254(M+1)。步驟106-浪-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸甲酯在室溫下向25g(98.39mmol)的6_溴_1H_噴哚_3_甲酸甲酯和27.20g(196mmo1)的碳酸鉀在300mL的乙腈中形成的混合物中添加甲基碘(20.95g，147.6mmo1)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。溶劑被蒸發(fā)掉，添加500mL的水，然后有機(jī)層用(3X300mL)乙酸乙酯nh萃取。有機(jī)層被合并，在硫酸鎂上干燥和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過用己烷/EtOAc8:2洗脫由硅膠色譜法提純。獲得標(biāo)題化合物(23.3g(88%))，為棕色固體。MS(m/e):268(M+1)。另一種程序在室溫下將碳酸二甲酯(1.3L，12.4mo1)添加到由6-溴-lH-吲哚-3-甲酸甲酯(1.3kg，5.lmol)和碳酸鉀(1.41kg，10.2mo1)在DMF(6.0L)中形成的混合物中。加熱混合物到13(TC，然后攪拌一夜。將反應(yīng)混合物冷卻到3t:，然后添加冰水(6L)。所得固體進(jìn)行過濾，用甲醇(2L)洗滌，然后在真空烘箱中干燥，獲得1.lkg(82%)的標(biāo)題化合物。步驟ll6-{4-「5_環(huán)丙某-3-(2,6_二氯_苯某)_異噁唑_4_某甲氧某1_哌啶_1-某1-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸甲酯在氮?dú)夥諊性?50mL密封的圓底燒瓶中添加已溶于80mL的二甲亞砜中的4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶(15g，40.84mmol)，6-溴-1_甲基-lH-噴哚-3-甲酸甲酯(15，33g，57.18mmol);碳酸鉀(11.29g，81.68mmol)，碘化亞銅(I)(3.llg，16.34mmol)，和脯氨酸(1.88g，16.34mmol)。反應(yīng)混合物在12(TC下加熱16小時(shí)。然后，它被冷卻至室溫，用水(200mL)淬滅，然后用Et0Ac(3X150mL)萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，在MgS04上干燥，過濾和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過使用己烷/EtOAc8:2到l:l作為洗脫劑體系由快速硅膠色譜法提純，獲得9.8g的白色固體形式的標(biāo)題化合物(43%)。MS(m/e):554(M+1)。步驟126-{4-「5_環(huán)丙某-3-(2,6_二氯_苯某)_異噁唑_4_某甲氧某1_哌啶-1-某1-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸在裝有由9g(16.23mmo1)的6-{4_[5_環(huán)丙基_3-(2，6_二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]_哌啶-1-基}-1-甲基-1H-噴哚-3-甲酸甲酯在80mL的甲醇、80mL的THF和30mL的二噁烷中形成的溶液的、處于氮?dú)夥諊械?00mL圓底燒瓶中添加2NK0H(40mL，81.16mmo1)。反應(yīng)混合物在7(TC下攪拌一夜。反應(yīng)混合物然后被冷卻到室溫，在真空中除去溶劑。殘留物用100mL的水稀釋，然后用甲基叔丁基醚洗滌。水層通過2NHC1的添加被酸化(pH5)，然后，它用CH2Cl2(3X150mL)萃取。有機(jī)相在MgS04上干燥，過濾，和蒸發(fā)，得到淺綠色固體，它從MeOH/CH3CN(6.05g(70%))中重結(jié)晶。MS(m/e):540(M+1)。另一種程序步驟10A6-媳-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯在氮?dú)夥罩袑?-溴-1_甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酉旨(17.16kg，63.98mo1)溶解在甲苯(134.5kg)中。攪拌至少15分鐘。添加硫酸鎂使之干燥，然后添加活性炭使溶液脫色，然后攪拌至少30分鐘。過濾該混合物。在氮?dú)夥罩袑⑹宥〈尖c(21.5kg，223.70mol)溶解在甲苯(43.7kg)中。將起始原料溶液混合物添加到該叔丁醇鈉溶液中，然后經(jīng)過約2-3小時(shí)將反應(yīng)混合物慢慢地加熱到105-108t:的溫度，并維持溫度30-60分鐘。隨后進(jìn)行TLC，直到?jīng)]有觀察到起始原料為止。冷卻反應(yīng)到室溫，將混合物淬滅到已冷卻到O-l(TC的水(177.2kg)中。攪拌反應(yīng)混合物至少30分鐘，然后分離水層和乳液。在保持乳液用鹽水洗滌的同時(shí)，有機(jī)層混合物用鹽水(2X47.7kg)洗滌。合并的水層用甲苯(2X29.9kg)萃取。經(jīng)由硅藻土來過濾有機(jī)層和任何乳液。用甲苯(6.lkg)洗滌濾餅。合并的有機(jī)層用鹽水(2X47.7kg)洗滌。添加硫酸鎂(7kg)和活性炭(850g)并攪拌30分鐘。過濾該混合物和在50-55t:下濃縮該濾液到最低可攪拌的體積。停止加熱和將庚烷(47.3kg)添加到混合物中。冷卻該懸浮液到0-5t:保持至少2小時(shí)，然后由過濾收集固體。固體用已冷卻到0-5t:的庚烷漂洗。固體物在真空中在30-35t:下干燥12-72小時(shí)，得到13.110kg(66%)的標(biāo)題化合物。步驟10B6-碘-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯在氮?dú)夥罩袑?-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯(25.87kg，83.4mo1)添加到1，4-二噁烷(187.3kg)中。將碘化鈉(25kg，166.79mol)，碘化亞銅(3.2kg，16.80mol)，N，N'-二甲基乙二胺(2.9kg32.90mol)添加到反應(yīng)混合物中，然后加熱到回流(102°C)保持36-48小時(shí)。冷卻混合物到室溫，經(jīng)由串聯(lián)的2個(gè)在線過濾器(分別1ym和0.45iim)過濾到合適尺寸的干燥反應(yīng)器中，然后用二噁烷(2X5.4kg)漂洗。添加碘化鈉(12.5kg，83.39mol)，碘化亞銅(1.6kg，8.4mo1)，和N，N'-二甲基乙二胺(1.5kg，17.02mol)，然后加熱混合物到回流狀態(tài)保持36-48小時(shí)。冷卻到15-3(TC，將水(417kg)添加到反應(yīng)混合物中，然后在室溫下攪拌至少l小時(shí)。由過濾收集固體，用水洗滌。將固體添加到乙酸乙酯(188.1kg)中，攪拌30分鐘。經(jīng)由具有聚丙烯濾板的板式過濾器濾出未溶解的固體，然后經(jīng)由串聯(lián)的2個(gè)在線過濾器(分別liim和0.45iim)過濾該濾液。固體用乙酸乙酯(2X11.3kg)洗滌，然后經(jīng)由串聯(lián)的2個(gè)在線過濾器(分別lym和0.45iim)將濾液過濾到原始濾液中。有機(jī)層用氨水/水溶液(2X81.7kg)洗滌，攪拌至少30分鐘，然后分離。如果氨水層不是無色的，重復(fù)進(jìn)行。用鹽水洗滌(57.8kg)，攪拌至少15分鐘，然后分離。添加硫酸鎂(6kg)和活性炭(500g)并攪拌20分鐘?；旌衔锝?jīng)由串聯(lián)的2個(gè)在線過濾器(分別lym和O.45iim)過濾到合適尺寸的干燥反應(yīng)器中，然后用乙酸乙酯(2X11.7kg)漂洗反應(yīng)器，隨后經(jīng)由2個(gè)在線過濾器進(jìn)行過濾。在35-4(TC的溫度下將合并的濾液濃縮到最低可攪拌的體積。添加甲醇(26.4kg)和濃縮到最低可攪拌的體積。添加甲醇(66kg)和冷卻到O-l(TC，然后通過過濾收集固體。將固體添加到甲醇(197.9kg)中，加熱到回流直到獲得透明的溶液為止。經(jīng)過2-3小時(shí)冷卻到0-5t:，然后攪拌至少2小時(shí)。由過濾收集固體，用甲醇(2X13.2kg)漂洗反應(yīng)器，冷卻甲醇到0-5t:并用于漂洗過濾出的固體。在真空下將固體在35-4(TC下干燥12-72小時(shí)，得到16.412kg(55%)的標(biāo)題化合物。步驟11A6-(4-{「3-(2,6-二氯苯某)-5-環(huán)丙某異噁唑-4-某]甲氧某}哌啶某)-l-甲某吲哚-3-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在氮?dú)夥罩袑?-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯苯基)_4_[(哌啶_4_基氧基)甲基]異噁唑鹽酸鹽(15.609kg，38.66mol)添加到甲苯(229.5kg)中。添加6-碘-1_甲基吲哚_3_甲酸叔丁酯(18.0kg，50.39mol)和叔丁醇鈉(9.3kg，96.76mol)，然后加熱到55-6(TC保持至少1小時(shí)。添加2-二環(huán)己基膦基-2'-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(304g，0.77mo1)和三(二亞芐基丙酮)二鈀，Pd2dba3，(354g，0.39mol)，然后加熱混合物到55-6(TC。不要使溫度升高到65t:以上。接著進(jìn)行TLC，直到?jīng)]有觀察到起始原料(5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯苯基)-4-[(哌啶-4-基氧基)甲基]異噁唑鹽酸鹽為止。停止加熱，添加水(31.2kg)和冷卻混合物到15-30°C。分離兩層，經(jīng)由硅藻土過濾水層和乳液。濾餅用甲苯(2X5.4kg)洗滌，然后將洗滌液與水性濾液摻混。攪拌IO分鐘和分離兩層。有機(jī)層與原始的有機(jī)層合并。用甲苯(13.5kg)再萃取水層。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌(2X30.3kg)和分離兩層。將硫酸鎂(5.0kg)和活性炭(800g)添加到有機(jī)層中，然后攪拌20分鐘。過濾該混合物。濾餅用甲苯(5.4kg)漂洗，然后合并有機(jī)相。添加硅膠(7.0kg)，并攪拌20-30分鐘。添加硫醇衍生化的硅膠(6.2kg)和攪拌至少15小時(shí)。過濾固體。濾餅用甲苯(2X10.8kg)洗滌，然后將洗滌液與濾液合并。在50-55t:下濃縮洗滌液到最低可攪拌的體積。冷卻到15-3(TC，然后以細(xì)流添加庚烷(22.3kg)。攪拌30-60分鐘。以細(xì)流添加庚烷(21.3kg)，然后攪拌至少1小時(shí)。冷卻到0-5t:和攪拌l-2小時(shí)。過濾收集固體。用已冷卻到0-5t:的庚烷(2X4.2kg)洗滌濾餅。固體在真空中在50-55t:下干燥12-72小時(shí)。把干燥固體添加到甲苯(45.7kg)中，然后加熱直到獲得透明的溶液為止。冷卻到15-3(TC和添加庚烷(36.2kg)。在室溫下攪拌30-90分鐘。添加庚烷(18.lkg)和攪拌30-90分鐘。重復(fù)庚烷(18.lkg)的添加和攪拌l-2小時(shí)。冷卻該懸浮液到0-5t:并攪拌30-90分鐘。由過濾收集固體。用已冷卻到0-5t:的庚烷洗滌濾餅(2X9.0kg)。固體在真空中在50-55t:下干燥12-72小時(shí)。將干燥固體添加到甲醇(118.6kg)中，然后加熱該懸浮液到回流狀態(tài)保持30-60分鐘。冷卻該懸浮液到0-5t:和攪拌30-60分鐘。由過濾收集固體。用已冷卻到0-5t:的甲醇(16.9kg)洗滌濾餅。在真空下將固體在45-5(TC下干燥12-72小時(shí)，得到19.102kg(89%)的標(biāo)題化合物。步驟12A6-{4-「5_環(huán)丙某-3-(2,6_二氯_苯某)_異噁唑_4_某甲氧某1_哌啶-1-某1-1-甲某-1H-吲哚-3-甲酸在氮?dú)夥罩邢蚣姿?116.5kg)中添加6-(4-{[3-(2，6-二氯苯基)-5_環(huán)丙基異噁唑-4-基]甲氧基}哌啶基)-l-甲基噴哚-3-甲酸叔丁酯(19.102kg，34.45mol)。將混合物在20-3(TC下攪拌24-72小時(shí)。隨后進(jìn)行HPLC，直到?jīng)]有觀察到起始原料為止。添加水(286.5kg)和攪拌至少1小時(shí)。添加水(133.7kg)和攪拌至少30分鐘，重復(fù)進(jìn)行水(133.7kg)的進(jìn)一步添加與攪拌至少30分鐘。由過濾收集固體，該濾餅用水(3X30kg)漂洗。將濕固體添加到甲醇(75.5kg)中，然后攪拌該懸浮液至少12小時(shí)。冷卻該懸浮液到0-5t:和攪拌至少1小時(shí)。由過濾收集固體。固體用已冷卻到0-5t:的甲醇(9.lkg)和水(1.lkg)的溶液洗滌，然后重復(fù)這一操作。固體在真空中在50-55t:下干燥12-72小時(shí)。將固體添加到甲酸(28.5kg)和水(2.3kg)中，然后攪拌10-20分鐘。過濾該混合物。添加水(49.7kg)和攪拌30-60分鐘。添加水(2X36.6kg)和攪拌至少30分鐘。由過濾收集固體，用水(3X15.9kg)漂洗。將所收集的固體添加到甲醇(58.2kg)中。攪拌至少12小時(shí)，冷卻到0-5t:和攪拌至少1小時(shí)。過濾收集固體。固體物用已冷卻到0-5t:的甲醇(8.lkg)和水(1.lkg)的溶液洗滌，重復(fù)一次。將所收集的固體添加到甲醇(115.6kg)和水(14.6kg)的溶液中。加熱該懸浮液到回流狀態(tài)保持2-3小時(shí)，冷卻到0-5t:和攪拌1小時(shí)。由過濾收集固體。固體物用已冷卻到0-5t:的甲醇(17.3kg)和水(2.2kg)的溶液洗滌，重復(fù)一次。在真空下將所收集的固體在60-65t:下干燥12-72小時(shí)，得到13.584kg(73%)的標(biāo)題化合物。實(shí)施例3350丙某-3_(2,6-烷-l-某卜苯甲酸二氯,-苯某)-異噁唑-4-某甲氧,某y氮,雜環(huán)庚在(TC下將氫氧化鈉3N(3.14升，9.43mol)滴加到鹽酸羥胺(675.55g，9.43mol)在0.5L的水中的攪拌懸浮液中。向該混合物中滴加由2，6-二氯苯甲醛(1500g，8.57mol)在7.5L的乙醇中形成的懸浮液，反應(yīng)然后在9(TC下加熱一夜?；旌衔锉焕鋮s到室溫，然后濃縮到干燥。固體在H20/Et0H，10:U4.4L)的混合物中研磨，過濾和在高真空下在45t:下干燥一夜。獲得1621.78g的標(biāo)題化合物(99%產(chǎn)率)，為白色固體。MS(m/e):190(M+1)。步驟22,6-二氯-苯甲醛氯代肟將已溶于DMF(4.5L)中的N-氯琥珀酰亞胺(1162g，8.53mol)滴加到由2，6_二氯-苯甲醛月虧(1621.78g，8.53mo1)在DMF(5.3L)中形成的、加熱在40°C的溶液上(在約6小時(shí)中完成滴加)?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)在室溫下冷卻，傾倒在0°C的H20(30L)之上，然后用MTBE(36L)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2S04上干燥，過濾和蒸干(在3(TC下)。粗產(chǎn)物，為固體油，在1L的己烷中研磨，然后所形成的固體被過濾并在真空下干燥，獲得所需化合物(1440.9g，75X產(chǎn)率)。MS(m/e):224(M+1)。步驟35-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑-4-甲酸甲酯步驟12,6-二氯-苯甲醛肟Ho-51CI^^^CI將三乙胺(1.821，12.84mol)添加到3_環(huán)丙基_3_氧代-丙酸甲酯(913g，6.42mol)中，然后混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，混合物被冷卻到約1(TC，然后將2，6_二氯_苯甲醛氯代月虧(1440.9g，6.42mol)在EtOH(3.2升)中形成的懸浮液慢慢地添加進(jìn)去(內(nèi)部溫度不超過24°C)。在添加之后，反應(yīng)在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)用EtOAc(5.3L)稀釋，然后用水洗滌(1.7L)。各層被分離，水層用EtOAc(3L)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，在N^S0J無水)上干燥，過濾和濃縮到它的總體積的約10%。所形成的沉淀物被過濾，用乙醚(2L)研磨和在真空下干燥，獲得標(biāo)題化合物(1275.36g，64X產(chǎn)率)，為白色固體。MS(m/e):312(M+1)。步驟4「5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑_4_某V甲醇在(TC下將二異丁基鋁氫化物1M/甲苯(4.621，4.62mol)滴加到由5_環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-甲酸甲酯(687.14g，2.20mo1)在THF(4.4L)中形成的攪拌溶液中。反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。甲醇(150ml)在Ot:下被添加在混合物上，然后攪拌10分鐘。然后，添加水(2.2L)和EtOAc(4.3L)。所形成的沉淀物經(jīng)由賽力特硅藻土過濾，然后全部此類溶劑在真空中被除去。固體物在1L的己烷中研磨，然后在真空抽濾下干燥，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(534.7g，85X產(chǎn)率)。MS(m/e):312(M+1)。步驟54-浪甲某-5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯-苯某)-異噁唑在由30g(105.58mmo1)的[5-環(huán)丙基_3_(2，6_二氯-苯基)-異噁唑_4_基]-甲醇在210mL的二氯甲烷中形成的溶液中添加41.96g(158mmo1)的三苯膦。所得混合物在冰浴(約O-l(TC)中冷卻，然后分幾份添加到四溴化碳(53g，158.37mmol)中。反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑獲得橙色油，它通過使用己烷至己烷/EtOAc8:2作為洗脫劑在硅膠柱色譜儀上提純，獲得33g的白色固體形式的標(biāo)題化合物(90%)。MS(m/e):346(M+l)。步驟64-氣代_氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯向六氫-4H-氮雜卓-4-酮單鹽酸化物(4.87g，32.55mmol)在40mL的1，4_二噁烷中形成的溶液中添加8.06g(35.80mmo1)的重碳酸二叔丁酯。所得懸浮液在室溫下攪拌10分鐘，隨后將碳酸鈉2.07g(19.53mmol)在水中的淤漿添加進(jìn)去。所得混合物在80°C下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物被冷卻到室溫，和在減壓下除去溶劑。殘留物被稀釋，然后用EtOAc(100mLX3)萃取。合并的有機(jī)層被干燥(Na2S04)，過濾和濃縮而獲得橙色油，它在硅膠柱色譜儀(用己烷/EtOAc7:3洗脫)上提純而獲得6.51g的無色油形式的標(biāo)題化合物(93%)。MS(m/e):214(M+1)。步驟74-羥某_氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯在0。C(冰浴)下向lg(4.69mmo1)的4-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯在2mL的甲醇和8ml的THF中形成的溶液中添加四氫硼酸鈉(0.18g，4.69mmol)。所得混合物在(TC下攪拌1小時(shí)。在0°C(冰浴)下向反應(yīng)混合物添加HC1溶液(IN)(2mL)，然后除去溶劑，所得淤漿用水稀釋和用EtOAc(250mL)萃取。有機(jī)層被合并，干燥(Na2S04)，過濾和濃縮，獲得無色油形式的標(biāo)題化合物(0.95g，94%)。MS(m/e):216(M+1)。步驟84-「5-環(huán)丙某-3-(2，6_二氯-苯某)-異噁唑_4_某甲氣某]-氮雜環(huán)庚烷_1_甲酸叔丁酯在(TC(冰浴)下向36.11g(167.7mmo1)的4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁都<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>在300ml的四氫呋喃中形成的溶液中添加18-冠(醚)-6(63.43g，237.58mmol)和叔丁醇鉀(28.06g，250.04mmol)。所得混合物在氮?dú)夥諊性谑覝叵聰嚢?0分鐘，隨后經(jīng)過1小時(shí)的時(shí)間將由48.5g(139.75mmol)的4-溴甲基-5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑在lOOmL四氫呋喃中形成的溶液添加進(jìn)去。所得混合物在氮?dú)夥諊性谑覝叵聰嚢?2小時(shí)。將水(200ml)添加到反應(yīng)混合物中，在減壓下除去溶劑。所得棕色油用EtOAc(2X250mL)稀釋，然后用鹽水洗滌(2X150mL)洗滌。有機(jī)層被干燥(Na2S0》，過濾和濃縮而獲得粗產(chǎn)物，它在硅膠柱色譜儀(用己烷/EtOAc8:2洗脫)上提純，獲得56g的標(biāo)題化合物，為白色/黃色油。(83%)。MS(m/e):481(M+1)。步驟94-「5-環(huán)丙某-3-(2，6_二氯,-苯某)-異噁唑_4_某甲氣某y氮雜環(huán)庚烷56g(116.32mmo1)的4_[5_環(huán)丙基_3-(2，6_二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]-氮雜環(huán)庚烷-l-甲酸叔丁酯在150mL的二氯甲烷中形成的溶液在(TC(冰浴)下用三氟乙酸(150mL，1.98mol)處理?；旌衔镌诘?dú)夥諊性谑覝叵聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物被濃縮。粗產(chǎn)物用EtOAc(300mL)溶解，用2N濃度NaOH溶液(2X100mL)洗滌，然后用鹽水洗滌(1X100mL)。有機(jī)層被干燥(Na2S04)，過濾和濃縮，獲得38g的黃色油形式的所需化合物(86%)。MS(m/e):381(M+1)。步驟104-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2,6_二氯-苯某)-異噁唑-4-某甲氧某V氮雜環(huán)庚烷-l-某卜苯甲酸乙酯O向16g(42mmo1)的4_[5_環(huán)丙基_3_(2，6_二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]-氮雜環(huán)庚烷在40mL的二甲亞砜中形成的溶液中添加4-碘苯甲酸乙酯(21g，67mmo1)，脯氨酸(2g，16.7mmo1)和碘化亞銅(I)(3.2g，16.7mmo1)。所得混合物用氮?dú)饷摮諝?，隨后添加碳酸鉀(11.6g，84mmo1)。反應(yīng)混合物在IO(TC下攪拌14小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s到室溫，然后用水淬滅。混合物用EtOAc萃取，有機(jī)層在MgS04上干燥，過濾和濃縮而獲得粗產(chǎn)物，后者在硅膠柱色譜儀(用己烷/EtOAc8:2洗脫)上提純，獲得17g的標(biāo)題外消旋化54合物。對(duì)外消旋物質(zhì)進(jìn)行手性提純(Chiralpak⑧柱，hex-DMEA(O.2%)/IPA6:4作為洗脫劑)而獲得8.28g的所需手性異構(gòu)體(異構(gòu)體B)。MS(m/e):529(M+1)。步驟ll4-{4-「5-環(huán)丙某-3-(2,6_二氯-苯某)-異噁唑-4-某甲氧某V氮雜環(huán)庚烷-l-某卜苯甲酸向8.28g(15.64,1)的4_{4_[5_環(huán)丙基_3_(2，6_二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]_氮雜環(huán)庚烷-1-基}_苯甲酸乙酯(異構(gòu)體B)在50mL的乙醇和150mL的四氫呋喃中形成的溶液中添加氫氧化鉀(55.16g，78.19mmol)。所得混合物在6(TC下攪拌14小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s到室溫，然后用2NHCl酸化到pH5-6。溶劑在真空下被除去，所得淤漿用CH2Cl2(150mL)稀釋和用水洗滌(2X80mL)。有機(jī)層被干燥(MgS04)，過濾和濃縮而獲得7.76g的標(biāo)題化合物，為白色固體(98%)。MS(m/e):501(M+1)。實(shí)施例346-(4-((5-環(huán)丙某-3-(2，6-二氯,苯某)異噁唑_4_某)甲氧'某)氮雜環(huán)庚烷-l-某)苯并「cH異噻唑-3-甲酸步驟1中間體制備例34A:6-(4-((5-環(huán)丙某-3-(2,6-二氯苯某)異噁唑-4-某)甲氧某)氮雜環(huán)庚烷-l-某)苯并「dl異噻唑-3_甲酸甲酯在用氬氣吹掃的烘干燒瓶中添加4_((氮雜環(huán)庚烷-4-基氧基)甲基)-5-環(huán)丙55基-3-(2，6-二氯苯基)異噁唑(0.51g，1.34mmol)，6-溴苯并[d]異噻唑_3-甲酸甲酯(0.30g，1.lOmmol)，碳酸銫(0.51g，1.56,1)，X-Phos(O.04g，0.084mmol)，二甲苯(10mL)和Pd2(dba)3(0.025g，0.028mmo1)。用氬氣吹掃混合物，然后加熱到13(TC，直到由TLC證實(shí)起始原料已消耗為止。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，經(jīng)由賽力特硅藻土過濾，然后在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過用6:4己烷/乙酸乙酯洗脫，在硅膠上由快速色層分離法提純，得到0.30g(47.0%)的灰白色固體形式的標(biāo)題化合物。ES/MSm/z571.11(M+l)。基本上按照在實(shí)施例34，步驟1中所述的方法，通過使用合適的胺和溴化物中間體(試劑)來制備在表4中所列的化合物。制備例1和2使用S-Phos(0.075當(dāng)量)和BINAP(O.075當(dāng)量)代替在表4中的全部其它制備例中所用的X-Phos(O.075當(dāng)量)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>〔0562〕〔0563〕s嫩2〔0564〕6-(4-((5-3^a射-31(2,6-hgt械射)加羅罷14-射),ft射)it浙^漸縮-1-射)械淋「dl加攝罷13-,驟將氫氧化鉀(0.118g，2.lOmmol)添加到由6_(4_((5_環(huán)丙基_3_(2，6_二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-l-基)苯并[d]異噻唑_3-甲酸甲酯(0.30g，0.52mmol)在乙醇(2mL)和四氫呋喃(6mL)中形成的溶液中?；旌衔镌?(TC下攪拌24小時(shí)，然后真空濃縮。將殘留物溶于水(8ml)中，用INHCl酸化至pH5，然后用二氯甲烷(2X10ml)萃取。有機(jī)提取物在硫酸鈉上干燥，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到O.15g(51.0%)的灰白色固體形式的標(biāo)題化合物。ES/MSm/z558.06(M+1)?；旧习凑赵趯?shí)施例34，步驟2的制備中所述的方法，通過使用來自制備例35A-46A的酯來制備在表5中列出的化合物。表5實(shí)施例No名稱數(shù)據(jù)354-(4-((5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-甲基苯甲酸ES/MS(M+l)514.14363-(4-((5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-l-基)苯甲酸ES/MS(M+l)501.14376-(4-((5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸ES/MS(M+l)555.22385-(4-((5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸ES/MS(M+l)557.11395-(4-((5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸ES/MS(M+l)554.25406-(4-((5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸ES/MS(M+l)557.0760實(shí)施例No名稱數(shù)據(jù)416-(4-((5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸ES/MS(M+l)554.17424-(4-((1-(2，6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-l-基)苯甲酸ES/MS(M+l)502.19434-(4-((1-(2，6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-l-基)苯甲酸ES/MS(M+l)503.16444-(4-((5-環(huán)丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-l-基)苯甲酸ES/MS(M+l)517.18456-(4-((5-環(huán)丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑_4-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-甲基-1H-噴哚-3-甲酸ES/MS(M+l)570.27466-(4-((5-環(huán)丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯并[b]噻吩-3-甲酸ES/MS(M+l)573.076權(quán)利要求以下通式的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體其中q是1或2；R1是氯，氟或三氟甲氧基；R2是氫，氯，氟，或三氟甲氧基；R3b是三氟甲基，環(huán)丙基或異丙基；X是C或N，前提條件是當(dāng)X是C時(shí)，q是1；Ar1選自苯并異噻唑基，苯并噻吩基，吲唑基，吲哚基，萘基，苯基和吡啶基，這些基團(tuán)各自任選被甲基或苯基取代。F2008800247651C00011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體，其中R1是氯或三氟甲氧基，R2是氫或氯。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體，其中R1和R2兩者都是氯，或其中R1是三氟甲氧基，R2是氫。4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任何一項(xiàng)的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體，其中R3b是環(huán)丙基或異丙基。5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任何一項(xiàng)的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體，其中R3b是環(huán)丙基。6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任何一項(xiàng)的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體，其中Ar1是6-苯并異噻唑基，5-苯并噻吩基，6-苯并噻吩基，6-噴唑基，5_噴哚基或6-吲哚基，4-苯基和2-吡啶基，這些基團(tuán)各自任選被甲基或苯基取代。7.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任何一項(xiàng)的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體，其中Ar1是6-苯并異噻唑基，5-苯并噻吩基，6-苯并噻吩基，6-噴唑基，5_噴哚基，6-吲哚基，或4-苯基，這些基團(tuán)各自任選被甲基取代。8.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任何一項(xiàng)的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體，其中Ar1基團(tuán)是5-苯并噻吩基，6-苯并噻吩基，5-噴哚基，6-噴哚基或4-苯基，這些基團(tuán)各自任選被甲基取代。9.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任何一項(xiàng)的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體，其中q是l，X是N。10.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任何一項(xiàng)的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體，其中q是l，X是C。11.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任何一項(xiàng)的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體，其中q是2，X是N。12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氯或三氟甲氧基；R2是氫或氯；R3b是環(huán)丙基；X是C或N，Ar1基團(tuán)是4-苯基，2-吡啶基，6-噴哚基或6-苯并噻吩基，這些基團(tuán)各自任選被甲基取代。13.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體，該化合物選自5-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑_4-基甲氧基]-哌啶_1_基}-聯(lián)苯-2_甲酸，5-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基_苯基)_異噁唑_4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-聯(lián)苯-2_甲酸，5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-聯(lián)苯-2_甲酸，4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]_哌啶-l-基卜萘-l-甲酸，4-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}_3_甲基-苯甲酸，4_{4-[5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸，4-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸，4-{4-[5-環(huán)丙基_3-(2-三氟甲氧基-苯基)_異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-2-甲基_苯甲酸，4-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}_2_甲基-苯甲酸，4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}_2_甲基-苯甲酸，4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸，6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}_1_甲基-lH-吲哚-3-甲酸，6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸，6-{4-[5-環(huán)丙基_3-(2-三氟甲氧基-苯基)_異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，6-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}_1_甲基-lH-吲哚-3-甲酸，6-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸，4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5'-甲酸，4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}_3_甲基-苯甲酸，4-{4-[5-環(huán)丙基_3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-氮雜環(huán)庚烷-l-基卜苯甲酸，6-{4-[5-環(huán)丙基_3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-基}-1-甲基-lH-吲哚-3-甲酸，6-{4-[5-環(huán)丙基_3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸，反-4-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-環(huán)己基}-苯甲酸，反-4-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-環(huán)己基}-苯甲酸，反-6-{4--[5-環(huán)丙基--3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]基}-1-甲基--1H-噴哚_3-甲酸，和順-6-{4--[5-環(huán)丙基--3_(2_三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]基}-1-甲基--1H-噴哚_3-甲酸。14.化合物4-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]-氮雜環(huán)庚烷-l-基卜苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。15.化合物反_4-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]-環(huán)己基卜苯甲酸或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。16.化合物6-{4-[5-環(huán)丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]-哌啶-I-基}-I-甲基-1H-吲哚-3-甲酸或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。17.治療血脂代謝紊亂和相關(guān)疾病的方法，該方法包括對(duì)需要該治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)的化合物。18.藥物組合物，它包含根據(jù)權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)的化合物，以及載體、稀釋劑或賦形劑。19.根據(jù)權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)的化合物用于治療的用途。20.根據(jù)權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)的化合物用于血脂代謝紊亂和相關(guān)疾病的治療中的用途。全文摘要通式(I)的化合物，其中各變量如這里所定義以及它們的藥物組合物和使用方法被公開可用于治療血脂代謝紊亂和與血脂代謝紊亂相關(guān)的疾病。文檔編號(hào)A61P3/00GK101743232SQ200880024765公開日2010年6月16日申請(qǐng)日期2008年7月11日優(yōu)先權(quán)日2007年7月16日發(fā)明者A·B·布諾梅倫多,A·M·沃肖斯基,F·J·阿格賈斯-奇查羅,M·J·格寧,P·R·馬尼南申請(qǐng)人:伊萊利利公司