專利名稱：：治療用吡唑并喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的吡唑并喹啉衍生物作為預(yù)期用于增強認(rèn)知的治療的GABAAa5的調(diào)節(jié)劑的用途。相關(guān)技術(shù)說,明抑制性神經(jīng)遞質(zhì)Y_氨基丁酸(GABA)用作兩種不同類型受體GABAA和GABAB的配體。GABAA類是配體門控離子通道，而GABAe是典型的七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體。GABAA受體包含多個亞基，包括a、13、Y禾PS。迄今為止，GABAA受體的各個亞基的克隆已經(jīng)證實存在六個a亞基、三個|3亞基、三個Y亞基和一個S亞基。受體的整體結(jié)構(gòu)是具有至少一個a亞基、一個|3亞基和一個Y亞基的最低亞基需求的五聚體。由于上述的亞基多樣性，包含GABAA受體的亞基有超過IO，OOO種可能的組合，雖然其并非全部存在于自然界中。已經(jīng)被確認(rèn)為具有生物學(xué)相關(guān)性的具體組合(及它們在大鼠腦中的相對豐度)包括a1P2y2(43%)、a2P2/3y2(18%)、a3Py2/3(17%)、a2PYl(8%)、a5P3y2/3(4%)、a6PY2(2%)、a6PS(2X)禾Pa4PS(3%)(Barnard,E.A.，etal.(1998)Pharmacol.Rev.50:291—313，其整體并入本文)。在GABAA受體上存在調(diào)節(jié)受體活性的多個不同的小分子結(jié)合位點，包括用于苯并二氮雜卓、類固醇、巴比妥酸鹽、乙醇和驚厥劑(例如木防己苦毒素)的位點。GABA結(jié)合位點位于a/13界面。在識別與位于a/Y界面的苯并二氮雜卓結(jié)合位點(BZ-位點)結(jié)合的化合物方面已經(jīng)進(jìn)行了極大量的藥物研究。GABA的結(jié)合主要通過藥物與BZ-位點的結(jié)合進(jìn)行調(diào)節(jié)，這能夠引起多種不同藥理學(xué)響應(yīng)。諸如GABAA功能激動劑地西泮和唑吡坦(Zolpidem)等的藥物已經(jīng)顯示出作為抗焦慮劑的歷史性成功(Muller，W.E.(1988)DrugsofToday24:649-663，其整體并入本文)。更近期的研究已經(jīng)表明，這些藥物的鎮(zhèn)靜和催眠效果主要是由于與包含al亞基的受體的相互作用，因此已經(jīng)將大量努力集中于尋找對a2l32Y2和a313Y2具有與對Y2相比的優(yōu)先活性以維持抗焦慮活性但降低鎮(zhèn)靜副作用的藥物(Rudolph,U.F.，etal.(1999)Nature401:796-800，其整體并入本文；L6w,K.F.，etal.(2000)Science290:131-134，其整體并入本文;McKer薩，R.M.，etal.(2000)Nat.Neurosci.3:587-592，其整體并入本文)。a5-亞基主要在海馬的對記憶和空間巡航起作用的部分腦中發(fā)現(xiàn)。因此，已經(jīng)將大量研究集中于確定含a5的GABA功能與認(rèn)知之間的聯(lián)系。來自多個實驗室的結(jié)果已經(jīng)表明，a5!3Y2/3GABAA受體的選擇性反向激動能夠在多種動物模型中顯示出顯著改善記憶功能。在專利和科技文獻(xiàn)中反向激動劑的實例越來越多(Yokoyama，N.，etal.(1982)J.Med.Chem.25:337-339，其整體并入本文；Takada，S.，etal(1988)JMed.Chem.31:1738-1745，其整體并入本文；Atack，J.R.，etal.(2006)EuropeanJournalofPharmacology548:77-82，其整體并入本文)。認(rèn)知增強劑的優(yōu)選特征是顯示a5負(fù)性調(diào)節(jié)，但較少調(diào)節(jié)a1、a2或a3以使諸如驚厥或鎮(zhèn)靜的副作用最小化。至今還沒有a5選擇性GABAA負(fù)性調(diào)節(jié)劑上市，只有少數(shù)已經(jīng)進(jìn)入人臨床試驗研究。發(fā)明概述本文提供了新穎的通式I系列化合物，以及使用該通式I系列化合物與GABAA受體的苯并二氮雜卓位點結(jié)合并負(fù)性調(diào)節(jié)GABAA的a5亞型的方法。通式I的一般結(jié)構(gòu)如下所示(I)。通式I化合物包括化學(xué)結(jié)構(gòu)的所有可能的互變異構(gòu)體及其混合物。輛,輔錄、細(xì)禾口靴在以下結(jié)構(gòu)中當(dāng)通式被描述為兩互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)的混合物時，公認(rèn)的是左側(cè)結(jié)構(gòu)中與右側(cè)結(jié)構(gòu)中的"R"的定義能夠不同。例如，在通式(I)化合物中，在左側(cè)結(jié)構(gòu)中"R"的定義能夠為不存在，在右側(cè)結(jié)構(gòu)中"R"的定義能夠為氫。以互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)所表示的化合物能夠以所有可能的互變異構(gòu)形式及其混合物存在。此外，化合物不必須以兩種所畫互變異構(gòu)形式存在。能夠以任一所畫結(jié)構(gòu)表示的化合物無論是平衡還是未平衡都落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。公認(rèn)的是可為某些通式畫出兩互變異構(gòu)形式。為簡單起見，在某些地方(包括權(quán)利要求)，僅畫出指定通式的右側(cè)互變異構(gòu)形式，這并不排除其它互變異構(gòu)形式。在僅畫出通式的一種互變異構(gòu)形式的地方，也預(yù)計其它互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的一實施方案提供通式(I)化合物或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽射R為不存在、氫或氧化物；19每一&選自氫、羥基、鹵素、氰基、_C0NRaRb、-NRJV羥基(CrC6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、氨基(C「Ce)烷基、被高至5個氟任選取代的(C「Ce)烷基和被高至5個氟任選取代的(C「C6)烷氧基;R2選自氫、羥基、鹵素、羥基(C「Ce)烷基、被高至5個氟任選取代的(C「Ce)烷基和被高至5個氟任選取代的(C「C》烷氧基；每一Ra和Rb獨立地為氫、(Q-Ce)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、(Q-Ce)烷基芳基、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)z芳基、-C(0)(C「C6)烷基、-C(0)NRg(C「C6)烷基、-C(0)NRg芳基、-C(0)0(C「Ce)烷基、芳基OC(O)-或芳基C(O)-，或者Ra與Rb—起形成被一個或多個Rd任選取代的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地包括一個或多個選自O(shè)(氧)、S(硫)和NR。的基團；每一R。獨立地為氫、(C2_C6)烯基、(C2_C6)炔基、-C(0)0(C「C6)烷基、_C(0)0芳基、(C「C6)烷氧基(C「C6)烷基、羥基(C「C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基0(C「C6)烷基、-C(0)NRg(C「C6)烷基、-C(0)NRg芳基、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)z芳基、-C(0)(C「C6)烷基、芳基C(0)-、被高至5個氟任選取代的(C「Ce)烷基或被高至5個氟任選取代的(C「Ce)烷氧基；每一Rd獨立地選自氫、鹵素、氧代、羥基、_C(0)NRaRb、-NRJV羥基(C「C》烷基、芳基、芳基(C「Ce)烷基、被高至5個氟任選取代的(C「Ce)烷基和被高至5個氟任選取代的(C「C6)烷氧基;每一Re和Rf獨立地選自氫、(CrC》烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、(CrC》烷基芳基、芳基(C「C6)烷基、-C(O)(C「C6)烷基、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)zNRg(C「C6)烷基、_S(0)Z芳基、-C(0)NRg(C「C6)烷基、-C(0)(C「C6)烷基、芳基C(0)-、芳基OC(0)-或-C(0)0(C「Ce)院基；Rg是氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)或被高至5個氟任選取代的(C「C》烷基；Ar是被一個或多個M任選取代的芳基或被一個或多個M任選取代的雜芳基；每一Q獨立地為氫、鹵素、氧代、羥基、-C(0)NRaRb、_NRaRb、被高至5個氟任選取代的(C「Ce)烷基、被高至5個氟任選取代的(C「Ce)烷氧基、被一個或多個Rd任選取代的(C「Ce)烷基、被一個或多個Rd任選取代的羥基(C「Ce)烷基、被一個或多個Rd任選取代的芳基或被一個或多個Rd任選取代的芳基(C「Ce)烷基；每一M獨立地為氫、鹵素、CF3、CF2H、羥基、氰基、硝基、(C「C6)烷基、羥基(C「C6)烷基、(C「Ce)烷氧基、-NRaRb、芳基、雜芳基或雜環(huán)；每一X獨立地為NL、氧、C(Q)2或S(0)z;每一L獨立地為氫、(C2_C6)烯基、(C2_C6)炔基、-C(0)0(C「C6)烷基、-C(O)O芳基、(c「c6)烷氧基(C「C6)烷基、羥基(C「C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基0(C「C6)烷基、-C0NReRf、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)z芳基、-C(O)(C「C6)烷基、芳基C(0)-、-C(O)NRg(C「C6)烷基、被高至5個氟任選取代的(Q-Ce)烷基或被高至5個氟任選取代的(Q-Ce)烷氧基；p是選自0、1、2和3的整數(shù)，z是選自0、l和2的整數(shù)；并且n是選自0、1和2的整數(shù)。在某些實施方案中，Ar能夠是其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Ia，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.Xu1(la)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Ib，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.鹽.irfr.其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Ic，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的21其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Id，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的L一N腳其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Ie，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的±卜.rm.R(Ie)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式If，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的:円IRZI1R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Ig，或其互變異構(gòu)體，或它們的藥物可接受的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(lg)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Ih，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Ii，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的±卜.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Ij，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Ik，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Il，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.(H)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Im，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式In，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的(In)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Io，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的25其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Ip，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.RRdp)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iq，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.R(iq)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Ir，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.26R.R其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Is，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.(fc)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式It，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.(It)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iu，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.27(111)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iv，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.(IV)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iw，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Ix，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.其中Y是CM或N。'《4腳其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iy，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.鹽.irfr.(Rl)2,(Iy)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iz，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的6,o29在另一實施方案中，化合物具有通式Iaa，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iab，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.闊其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iac，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr./JZ—L30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(lac)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iad，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iae，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iaf，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iag，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.(lag)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iah，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.(闊其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iaj，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.33其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物具有通式Iak，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.Y、Ml(Iak)其中Y是CM或N。在另一實施方案中，化合物選自以下通式或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽.irfr.To:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>本發(fā)明的一實施方案提供藥物組合物，其包含a)本文公開的任何實施方案和實施例的化合物；以及b)藥物可接受的載體。本實施方案提供在動物中調(diào)節(jié)一種或多種GABAA亞型的方法，其包括向動物給予有效量的通式(I)化合物或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽，包括其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體R為不存在、氫或氧化物；每一&選自氫、羥基、鹵素、氰基、_C0NRaRb、-NRJV羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、氨基(C「Ce)烷基、被高至5個氟任選取代的(C「Ce)烷基和被高至5個氟任選取代的(C「C6)烷氧基;R2選自氫、羥基、鹵素、羥基(CrC6)烷基、被高至5個氟任選取代的(CrC6)烷基和被高至5個氟任選取代的(C「C》烷氧基；每一Ra和Rb獨立地為氫、(Q-Ce)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、(Q-Ce)烷基芳基、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)z芳基、-C(0)(C「C6)烷基、-C(0)NRg(C「C6)烷基、-C(0)NRg芳基、-C(0)0(C「Ce)烷基、芳基OC(O)-或芳基C(O)-，或者Ra與Rb—起形成被一個或多個Rd任選取代的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地包括一個或多個選自O(shè)(氧)、S(硫)和NR。的基團；每一Rc獨立地為氫、(C2_C6)烯基、(C2_C6)炔基、-C(0)0(C「C6)烷基、-C(O)O芳基、(c「c6)烷氧基(C「C6)烷基、羥基(C「C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基0(C「C6)烷基、-C(0)NRg(C「C6)烷基、-C(0)NRg芳基、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)z芳基、-C(0)(C「C6)烷基、芳基C(0)-、被高至5個氟任選取代的(C「Ce)烷基或被高至5個氟任選取代的(C「Ce)烷氧基；每一Rd獨立地選自氫、鹵素、氧代、羥基、-C(0)NRaRb、-NRaRb、羥基(C「C6)烷基、芳基、芳基(C「Ce)烷基、被高至5個氟任選取代的(C「Ce)烷基和被高至5個氟任選取代的(C「C6)烷氧基;每一Re和Rf獨立地選自氫、(CrC》烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、(CrC》烷基芳基、芳基(C「C6)烷基、-C(O)(C「C6)烷基、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)zNRg(C「C6)烷基、_S(0)Z芳基、-C(0)NRg(C「C6)烷基、-C(0)(C「C6)烷基、芳基C(0)-、芳基OC(0)-或-C(0)0(C「Ce)院基；Rg是氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)或被高至5個氟任選取代的(C「Ce)烷基；Ar是被一個或多個M任選取代的芳基或被一個或多個M任選取代的雜芳基；每一Q獨立地為氫、鹵素、氧代、羥基、-C(0)NRaRb、_NRaRb、被高至5個氟任選取代的(C「Ce)烷基、被高至5個氟任選取代的(C「Ce)烷氧基、被一個或多個Rd任選取代的(C「Ce)烷基、被一個或多個Rd任選取代的羥基(C「Ce)烷基、被一個或多個Rd任選取代的芳基或被一個或多個Rd任選取代的芳基(C「Ce)烷基；每一M獨立地為氫、鹵素、CF3、CF2H、羥基、氰基、硝基、(C「C6)烷基、羥基(C「C6)烷基、(C「Ce)烷氧基、-NRaRb、芳基、雜芳基或雜環(huán)；每一X獨立地為NL、氧、C(Q)2或S(0)z;每一L獨立地為氫、(C2_C6)烯基、(C2_C6)炔基、-C(0)0(CrC6)烷基、-C(O)O芳基、(C「C6)烷氧基(C「C6)烷基、羥基(C「C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基0(C「C6)烷基、-CONReRf、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)z芳基、-C(O)(C「C6)烷基、芳基C(0)-、-C(O)NRg(C「C6)烷基、被高至5個氟任選取代的(Q-Ce)烷基或被高至5個氟任選取代的(Q-Ce)烷氧基；p是選自0、1、2和3的整數(shù)，z是選自0、l和2的整數(shù)；并且n是選自0、1和2的整數(shù)。在方法的一實施方案中，調(diào)節(jié)為負(fù)性的。在另一實施方案中，調(diào)節(jié)為正性的。在方法的一實施方案中，GABAA亞型為GABAAd5。在方法的一實施方案中。調(diào)節(jié)為負(fù)性的。在另一實施方案中，調(diào)節(jié)為正性的。本文公開的某些實施方案涉及治療動物認(rèn)知功能障礙的方法，其包括在治療所述認(rèn)知功能障礙的條件下向動物給予有效量的通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽。在一實施方案中，動物是老齡動物。在另一實施方案中，認(rèn)知功能障礙是阿爾茨海默病、癡呆或另一神經(jīng)退行性疾病。本文公開的某些實施方案涉及治療動物精神病癥的方法，其包括在治療精神病癥的條件下向動物給予有效量的通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽。本文公開的某些實施方案涉及通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽在制備用于在動物中調(diào)節(jié)一種或多種GABAA亞型的藥物中的用途。在方法的一實施方案中，調(diào)節(jié)為負(fù)性的。在另一實施方案中，調(diào)節(jié)為正性的。在方法的一實施方案中，GABAA亞型為GABAACi5。在方法的一實施方案中，調(diào)節(jié)為負(fù)性的。在另一實施方案中，調(diào)節(jié)為正性的。本文公開的某些實施方案涉及通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽在制造用于治療動物認(rèn)知功能障礙的藥物中的用途。在一實施方案中，動物是健康動物。在另一實施方案中，動物是老齡動物。在另一實施方案中，認(rèn)知功能障礙是阿爾茨海默病、癡呆或另一神經(jīng)退行性疾病。本文公開的某些實施方案涉及通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽在制造用于治療動物精神病癥的藥物中的用途。在一實施方案中，精神病癥是焦慮癥、睡眠障礙、抑郁或精神分裂癥。本文公開的某些實施方案涉及通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽在制造用于在動物中治療通過調(diào)節(jié)除a5之外的其它GABA^亞基而改善的病癥的藥物中的用途。在一實施方案中，調(diào)節(jié)為正性的。在另一實施方案中，調(diào)節(jié)為負(fù)性的。本文公開的某些實施方案涉及用于治療由諸如以下疾病導(dǎo)致的認(rèn)知損傷的方法精神分裂癥、阿爾茨海默病、帕金森氏病、皮克病、亨廷頓病和克-雅病，以及其它形式的癡呆、MCI、AAMI和譫妄?！獙嵤┓桨柑峁゛5的非特異性反向激動劑化合物用于其它CNS病癥如焦慮的用途。41本文公開的某些實施方案涉及增加動物認(rèn)知功能的方法，其包括在增加記憶的條件下向動物給予有效量的通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽。在一實施方案中，動物是健康動物。在一實施方案中，記憶是長期記憶。在一實施方案中，記憶是短期記憶。本文公開的某些實施方案涉及通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽在制造用于增加動物認(rèn)知功能的藥物中的用途，其中動物中的GABAAa5亞型被負(fù)性調(diào)節(jié)。在一實施方案中，動物是健康動物。在一實施方案中，記憶是長期記憶。在一實施方案中，記憶是短期記憶。發(fā)明詳述定義如本文所使用的，常用有機縮寫定義如下Ac乙?；兴訠u正丁基cat.催化的CDIi，r-羰基二咪唑。c以攝氏度表示的溫度Dowtherm二苯基醚和聯(lián)苯的低共熔混DBN1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DIEA二異丙基乙胺DMA二甲基乙酰胺DMFN，N'-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜Et乙基g克h小時HPLC高效液相色譜法iPr或isopr異丙基LCMS液相色譜法_質(zhì)譜法Me甲基MeOH甲醇毫升Pd/C活性碳上的鈀PPt沉淀物rt室溫TEA乙胺Tert，t叔liL微升本文所用的術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。42本文所用的術(shù)語"烷基"是指脂族烴基。烷基部分可以是"飽和烷基"基團，這是指其不包含任何烯烴或炔烴部分。"烯烴"部分是指由至少兩個碳原子和至少一個碳_碳雙鍵組成的基團，并且"炔烴"部分是指由至少兩個碳原子和至少一個碳_碳三鍵組成的基團。烷基部分可以是支鏈、直鏈或環(huán)狀。支鏈烷基的實例包括但不限于異丙基、仲丁基、叔丁基等等。直鏈烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等等。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等等。本文所用的術(shù)語"烷氧基"是指通過一O—鍵與母體分子共價結(jié)合的直鏈或支鏈烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。本文所用的術(shù)語"烯基"是指包含碳雙鍵的兩個至二十個碳原子的一價直鏈或支鏈基團，其包括但不限于1-丙烯基、2_丙烯基、2_甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2_丁烯基等等。本文所用的術(shù)語"炔基"是指包含碳三鍵的兩個至二十個碳原子的一價直鏈或支鏈基團，其包括但不限于1-丙炔基、1_丁炔基、2-丁炔基等等。本文所用的術(shù)語"芳基"是指同素環(huán)芳香族基團，無論其是一個環(huán)還是多稠環(huán)。此外，術(shù)語"芳基"包括稠環(huán)體系，其中至少兩個芳基環(huán)，或至少一個芳基與其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)的具有約九個至十個環(huán)原子的單邊稠的二環(huán)碳環(huán)基團，共享至少一個化學(xué)鍵。"芳基"環(huán)的實例包括但不限于任選取代的苯基、聯(lián)苯基、萘基、菲基、蒽基、四氫化萘基、荷基、茚基和茚滿基。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指環(huán)體系骨架中包含至少一個雜原子的任選取代的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)體系。雜原子獨立地選自氧、硫和氮。術(shù)語"雜環(huán)"包括多稠環(huán)體系。此外，術(shù)語"雜環(huán)"包括可以具有任何飽和度的稠環(huán)體系，只要環(huán)體系中的至少一個環(huán)不是芳香環(huán)。單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)體系可以是取代的或未取代的，并能夠經(jīng)由任何可用的價與其它基團連接，優(yōu)選經(jīng)由任何可用的碳或氮與其它基團連接。優(yōu)選的單環(huán)體系為4、5、6、7或8元。六元單環(huán)包含高至三個雜原子，其中每一雜原子單獨選自氧、硫和氮，并且其中當(dāng)環(huán)為五元時，其優(yōu)選具有一個或兩個雜原子，其中每一雜原子單獨選自氧、硫和氮。優(yōu)選的二環(huán)環(huán)體系為8至12元并包括螺環(huán)。本文所用的術(shù)語"雜芳基"是指芳香性雜環(huán)基團，無論其是一個環(huán)還是多稠環(huán)。在稠環(huán)體系中，一個或多個雜原子可以僅存在于一個環(huán)中。雜芳基的實例包括但不限于苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、妣啶基、妣咯基、噁唑基、噴哚基、噻吩基等等。術(shù)語"雜環(huán)"包括與非芳香性環(huán)體系稠合的雜芳基。本文所用的術(shù)語"雜原子"是指例如氧、硫和氮。本文所用的術(shù)語"氨基"是指被氫、烷基、芳基或其組合取代的氮基團。氨基的實例包括但不限于-NH(甲基)、-叫、-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-NH(苯基)、-N(乙基)(甲基)等等。本文所用的術(shù)語"芳基烷基"是指附加至烷基的一個或多個芳基。芳基烷基的實例包括但不限于芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等等。本文所用的術(shù)語"雜芳基烷基"是指附加至烷基的一個或多個雜芳基。雜芳基烷基的實例包括但不限于吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基等等。本文所用的術(shù)語"芳基氧基"是指通過一0—鍵與母體分子共價結(jié)合的芳基。本文所用的術(shù)語"烷硫基"是指通過一S—鍵與母體分子共價結(jié)合的直鏈或支鏈烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。本文所用的術(shù)語"羰基"是指C=0(即與氧雙鍵結(jié)合的碳)。本文所用的術(shù)語"氧代"是指=0(即與氧結(jié)合的雙鍵)。例如，被"氧代"取代的環(huán)己烷是環(huán)己酮。本文所用的術(shù)語"烷酰基"是指被"烷基"基團取代的"羰基"，"烷酰基"基團通過"羰基"基團的碳與母體分子共價結(jié)合。烷?；鶊F的實例包括但不限于甲酰氧基、乙?；?、丙?；鹊?。甲酰氧基常被稱為乙?；Ｈ绫疚乃褂玫?，基團表示具有單個、未成對電子的基團的物質(zhì)，使得包含基團的物質(zhì)能夠與另一物質(zhì)共價結(jié)合。因此，在本文中，基團不一定是自由基。相反，基團表示較大分子的具體部分。術(shù)語"基團(radical)"能夠與術(shù)語"基團(group)"互換使用。如本文所使用的，取代的基團衍生自未取代的母體結(jié)構(gòu)，其中一個或多個氫原子與另一原子或基團進(jìn)行交換。所描述的化合物中可以存在不對稱碳原子。意圖將所有這樣的異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體及其混合物，包括在所列舉的化合物的范圍內(nèi)。在某些情況下，化合物能夠以互變異構(gòu)形式存在。意圖將所有互變異構(gòu)形式包括在范圍內(nèi)。同樣地，當(dāng)化合物包含烯基或亞烯基時，存在化合物的順式_和反式_異構(gòu)形式的可能性?？紤]了順式_和反式_異構(gòu)體以及順式_和反式_異構(gòu)體的混合物。因此，除非上下文清楚地指明，本文涉及的化合物包括所有上述異構(gòu)形式。實施方案中包括多種形式，包括多晶型物、溶劑化物、水合物、構(gòu)象異構(gòu)體(conformer)、鹽和前藥衍生物。多晶型物是具有相同化學(xué)式但具有不同結(jié)構(gòu)的組分。溶劑化物是通過溶劑化(溶劑分子與溶質(zhì)分子或離子的組合)形成的組分。水合物是通過合并水形成的化合物。構(gòu)象異構(gòu)體是構(gòu)象異構(gòu)體(conformationalisomer)的結(jié)構(gòu)。構(gòu)象異構(gòu)是分子具有相同結(jié)構(gòu)式但在具有繞旋轉(zhuǎn)鍵不同的原子構(gòu)象(構(gòu)象異構(gòu)體)的現(xiàn)象?；衔锏柠}能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。例如，化合物的鹽能夠通過使適當(dāng)?shù)膲A或酸與化學(xué)計量當(dāng)量的化合物反應(yīng)來制備。本文所用的術(shù)語"動物"包括鳥類、爬行類和哺乳動物類(例如馴養(yǎng)的哺乳動物和人類)。術(shù)語"個體(individual)""主體""個體(subject)"和"患者"在本文中可互換使用，并且是指哺乳動物，包括但不限于鼠類、猿類、人類、哺乳類家畜、哺乳類運動動物(sportanimals)和哺乳類寵物。例示的實施方案在本發(fā)明例示的實施方案中，通式(I)化合物是通式Ia-Iak的任何化合物。下文列出的基團、取代基和范圍的值僅僅用于例示；它們不排除基團和取代基的其它定義值或在定義范圍內(nèi)的其它值。Ar的例示值是苯基、4_氯苯基、4_甲氧基苯基、2_氟苯基或2_妣啶基。X的例示值是碳、氧或氮。n的例示值是l。L的例示值是氫、甲基、異丙基或2-甲氧基乙基。Q的例示值是氫和甲基。制備方法作為本發(fā)明的另一實施方案，提供用于制備通式(I)化合物的方法，并通過以下操作例示，其中除非另外指明，一般基團的含義如上文所給出的。通式(I)化合物能夠使用如以下方案1-7例示的多種一般合成方法制備。在方案1的一實例中，通過使苯胺1與2_(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯反應(yīng)來制備通式3的4-羥基-6-硝基喹啉。通過與草酰氯反應(yīng)將化合物3轉(zhuǎn)化為4-氯-6-硝基喹啉4。通過4與芳基肼的反應(yīng)形成吡唑并喹啉5。通過8-硝基的還原并使所得游離胺與適當(dāng)?shù)腘-取代的雙(氯乙基)胺的反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物。方案2-14中所示的其它方法使用本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，能夠通過互變異構(gòu)化或經(jīng)由o遷移重排而以其它同分異構(gòu)形式存在的所述結(jié)構(gòu)包括所述同分異構(gòu)形式。方案1:合成8-(哌嗪-1-基)_吡唑并喹啉的一般反應(yīng)方案&a5a-c7a-fa)l當(dāng)量2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯，125°C，3小時，b)Ph20，回流，30min_3小時，c)4當(dāng)量草酰氯，cat.DMF，CHC13，回流，3小時，d)2當(dāng)量芳基肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二甲苯，回流，12小時。e)SnCl2，甲醇，回流，12小時。f)雙(氯乙基)NL-HC1，氯苯，回流，72小時?！惴磻?yīng)方案1顯示用于合成8-(哌嗪-l-基)_吡唑并喹啉的代表性合成方法。在加成消除型反應(yīng)中，能夠使通式l的4-硝基-苯胺與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯在加熱下反應(yīng)以獲得通式2的4-硝基-烯胺。通式2化合物的熱環(huán)化提供通式3a的羥基喹啉。能夠用于步驟(b)的溶劑包括但不限于二苯基醚、Dowtherm⑧和類似的高沸點穩(wěn)定溶劑。能夠使用鹵化溶劑中的氯化劑和任選的催化的DMF將通式3的羥基喹啉轉(zhuǎn)化為通式4a的氯-喹啉。能夠用于步驟(c)的氯化劑包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCls、亞硫酰氯、光氣三光氣和類似的氯化劑。能夠用于步驟(c)的溶劑包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、和類似的溶劑。能夠使通式4a的氯-喹啉與芳基或雜芳基肼反應(yīng)以形成通45式5a的三環(huán)氧代-吡唑。能夠用于步驟(d)的有機堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]—^一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能夠用于步驟(d)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。使通式5a化合物的硝基還原，得到通式6a-c化合物。能夠使用諸如以下的還原劑將硝基還原為胺甲醇中的SnCl2、Fe/U、阮內(nèi)鎳、Pt/H2、Pt02/H2等等。能夠使通式6a-c化合物的胺與雙(氯烷基)胺反應(yīng)，以提供通式7a-f化合物。能夠用于步驟(f)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。能夠用于步驟(f)的雙(氯烷基)胺包括但不限于任選取代的雙(氯乙基)胺等等。方案2:合成7-(哌嗪-1-基)-吡唑并喹啉的一般反應(yīng)方案8910311812a-c13a-c14a-fa)l當(dāng)量2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯，125°C，3小時；b)Ph20，回流，30min_3小時;c)4當(dāng)量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小時;d)2當(dāng)量芳基肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二甲苯，回流，12小時；e)SnCl2，甲醇，回流，12小時；f)雙(氯乙基)NL-HC1，氯苯，回流，72小時?！惴磻?yīng)方案2顯示用于合成7-(哌嗪-l-基)_吡唑并喹啉的代表性合成方法。在加成消除型反應(yīng)中，能夠使通式8的3-硝基-苯胺與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯在加熱下反應(yīng)以獲得通式9的3-硝基-烯胺。通式9化合物的熱環(huán)化提供通式10a的羥基喹啉。能夠用于步驟(b)的溶劑包括但不限于二苯基醚、Dowtherm⑧和類似的高沸點穩(wěn)定溶劑。使用鹵化溶劑中的氯化劑和任選的催化的DMF，將通式10a的羥基喹啉轉(zhuǎn)化為通式lla的氯-喹啉。能夠用于步驟(c)的氯化劑包括但不限于草酰氯J(O)ClyPClp亞硫酰氯、光氣三光氣和類似的氯化劑。能夠用于步驟(c)的溶劑包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和類似的溶劑。能夠使通式lla的氯_喹啉與芳基或雜芳基肼反應(yīng)，以形成通式12a-c的三環(huán)氧代_吡唑。能夠用于步驟(d)的有機堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳_7_烯(DBU)、l，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能夠用于步驟(d)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。通式12a-c化合物的硝基的還原提供通式13a-c化合物。能夠使用諸如以下的還原劑將硝基還原為胺甲醇中的SnCl2、Fe/U、阮內(nèi)鎳、Pt/U、Pt02/H2等等。能夠使通式13a-c化合物的胺與雙(氯烷基)胺反應(yīng)以提供通式14a-f化合物。能夠用于步驟(f)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。能夠用于步驟(f)的雙(氯烷基)胺包括但不限于任選取代的雙(氯乙基)胺等等。方案3:合成8_(嗎啉-1-基)_吡唑并喹啉或8_(哌啶-1-基)_吡唑并喹啉的替代方法z為0、1或2，oa19aa)l當(dāng)量2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯，125。C，3小時；b)Ph20，回流，30min-3小時;c)4當(dāng)量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小時;d)2當(dāng)量芳基肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二甲苯，回流，12小時?！惴磻?yīng)方案3顯示用于合成8-(嗎啉-1-基)_吡唑并喹啉或8-(哌啶-l-基)-吡唑并喹啉的代表性合成方法。在加成消除型反應(yīng)中，能夠使通式15的4-嗎啉_或哌啶_苯胺與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯在加熱下反應(yīng)以獲得通式16a的4-嗎啉-或哌啶-烯胺。通式16a化合物的熱環(huán)化提供通式17a的嗎啉-或哌啶-羥基喹啉。能夠用于步驟(b)的溶劑包括但不限于二苯基醚、Dowthenn⑧和類似的高沸點穩(wěn)定溶劑。使用鹵化溶劑中的氯化劑和任選的催化的DMF將通式17a化合物轉(zhuǎn)化為通式18a的氯-喹啉。能夠用于步驟(c)的氯化劑包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCl5、亞硫酰氯、光氣三光氣和類似的氯化劑。能夠用于步驟(c)的溶劑包括但不限于氯苯、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿和類似的溶劑。能夠使通式18a的氯-喹啉與芳基或雜芳基肼反應(yīng)以形成通式19a的三環(huán)氧代-吡唑。能夠用于步驟(d)的有機堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]—^一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能夠用于步驟(d)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。方案4:合成8-(哌嗪-1-基)、8-(哌啶-1-基)或8-(嗎啉-1-基)-吡唑并喹啉的替代方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>X=NL、0、C(Q)2或S(0)z;z為0、l或2a)Ph20，回流，30min-3小時;b)4當(dāng)量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小時；c)2當(dāng)量芳基肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二甲苯，回流，12小時，175°C，12小時;d)175°C，72小時—般反應(yīng)方案4顯示用于合成8-(哌嗪-1-基)、8-(哌啶-1-基)或8-(嗎啉-1-基)-吡唑并喹啉的代表性合成方法。通式20的烯胺的熱環(huán)化提供通式17a的氟-羥基喹啉。能夠用于步驟(a)的溶劑包括但不限于二苯基醚、Dowtherm⑧和類似的高沸點穩(wěn)定溶劑。使用鹵化溶劑中的氯化劑和任選的催化的DMF能夠?qū)⑼ㄊ?1a化合物轉(zhuǎn)化為通式22a的氟-氯-喹啉。能夠用于步驟(b)的氯化劑包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCls、亞硫酰氯、光氣三光氣和類似的氯化劑。能夠用于步驟(b)的溶劑包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和類似的溶劑。能夠使通式22a的氯-喹啉與芳基或雜芳基肼反應(yīng)以形成通式23a-e的三環(huán)氧代-吡唑。能夠用于步驟(c)的有機堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]—^一碳_7_烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能夠用于步驟(c)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加熱下以環(huán)胺置換通式23a-e化合物的氟以提供通式19b-k化合物。步驟(d)能夠用溶劑或不用溶劑進(jìn)行。方案5:合成7-(哌嗪-l-基)、8-(哌啶-l-基)或8-(嗎啉-l-基)-吡唑并喹啉的替代方法2S27ab28a-gX=NL、0、C(Q)2或S(0)z;z為0、l或2a)Ph20，回流，30min-3小時;b)4當(dāng)量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小時；c)2當(dāng)量芳基肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二甲苯，回流，12小時，175°C，12小時;d)175°C，72小時—般反應(yīng)方案5顯示用于合成7-(哌嗪-1-基)、8-(哌啶-1-基)或8-(嗎啉-1-基)_吡唑并喹啉的代表性合成方法。通式24的烯胺的熱環(huán)化提供通式25的二氟-羥基喹啉。能夠用于步驟(a)的溶劑包括但不限于二苯基醚、Dowtherm⑧和類似的高沸點穩(wěn)定溶劑。使用鹵化溶劑中的氯化劑和任選的催化的DMF能夠?qū)⑼ㄊ?5化合物轉(zhuǎn)化為通式26的二氟-氯-喹啉。能夠用于步驟(b)的氯化劑包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCl5、亞硫酰氯、光氣三光氣和類似的氯化劑。能夠用于步驟(b)的溶劑包括但不限于氯苯、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿和類似的溶劑。能夠使通式26的氯-喹啉與芳基或雜芳基肼反應(yīng)以形成通式27a-b的三環(huán)氧代-吡唑。能夠用于步驟(c)的有機堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳_7_烯(DBU)、l，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能夠用于步驟(c)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加熱下以環(huán)胺置換通式27a-b化合物的氟以提供通式28a-g化合物。步驟(d)能夠用溶劑或不用溶劑進(jìn)行。方案6:合成7-(哌嗪-l-基)、8-(哌啶-l-基)或8-(嗎啉-l-基)-吡唑并喹啉的替代方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>X=NL、0、C(Q)2或S(0)z;z為0、l或2a)Ph20，回流，30min-3小時;b)4當(dāng)量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小時；c)2當(dāng)量芳基肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二甲苯，回流，12小時，175°C，12小時;d)175°C，72小時—般反應(yīng)方案6顯示用于合成7-(哌嗪-1-基)、8-(哌啶-1-基)或8-(嗎啉-l-基)-吡唑并喹啉的代表性合成方法。通式29的烯胺的熱環(huán)化提供通式30的氟-羥基喹啉。能夠用于步驟(a)的溶劑包括但不限于二苯基醚、Dowtherm⑧和類似的高沸點穩(wěn)定溶劑。使用鹵化溶劑中的氯化劑和任選的催化的DMF能夠?qū)⑼ㄊ?0化合物轉(zhuǎn)化為通式31的氟-氯-喹啉。能夠用于步驟(b)的氯化劑包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCls、亞硫酰氯、光氣三光氣和類似的氯化劑。能夠用于步驟(b)的溶劑包括但不限于氯苯、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿和類似的溶劑。能夠使通式31的氯_喹啉與芳基或雜芳基肼反應(yīng)以形成通式32的三環(huán)氧代-吡唑。能夠用于步驟(c)的有機堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能夠用于步驟(c)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加熱下以環(huán)胺置換通式32化合物的氟以提供通式28h化合物。步驟(d)能夠用溶劑或不用溶劑進(jìn)行。方案7:合成6-取代吡唑并喹啉的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>a)l當(dāng)量2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯，125°C，3小時，b)Ph20，回流，30min-3小時，c)4當(dāng)量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小時，d)2當(dāng)量芳基肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二甲苯，回流，12小時，e)SnCl2，甲醇，回流，12小時，f)雙(氯乙基)N-LHC1，氯苯，回流，72小時?！惴磻?yīng)方案7顯示用于合成6-取代吡唑并喹啉的代表性合成方法。在加成-消除型反應(yīng)中，能夠使通式33的2-硝基-苯胺與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯在加熱下反應(yīng)以獲得通式34的2-硝基-烯胺。通式34化合物的熱環(huán)化提供通式35的羥基喹啉。能夠用于步驟(b)的溶劑包括但不限于二苯基醚、Dowtherm⑧和類似的高沸點穩(wěn)定溶劑。使用鹵化溶劑中的氯化劑和任選的催化的DMF能夠?qū)⑼ㄊ?5的羥基喹啉轉(zhuǎn)化為通式36的氯-喹啉。能夠用于步驟(c)的氯化劑包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCls、亞硫酰氯、光氣三光氣和類似的氯化劑。能夠用于步驟(c)的溶劑包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和類似的溶劑。能夠使通式36的氯-喹啉與芳基或雜芳基肼反應(yīng)以形成通式37的三環(huán)氧代-吡唑。能夠用于步驟(d)的有機堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]—^一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能夠用于步驟(d)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。通式37化合物的硝基的還原提供通式38化合物。能夠使用諸如以下的還原劑將硝基還原為胺甲醇中的SnCl2、Fe/^、阮內(nèi)鎳、Pt/H2、Pt02/H2等等。能夠使通式38化合物的胺與雙(氯烷基)胺反應(yīng)以提供通式39a化合物。能夠用于步驟(f)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。能夠用于步驟(f)的雙(氯烷基)胺包括但不限于任選取代的雙(氯乙基)胺等等。方案8:合成2-噻吩并-吡唑并喹啉的方法a)NaOH/乙醇，b)NaOH，乙醇，c)NaOH，乙醇，d)Cu，喹啉，e)哌嗪，175°C，72小時反應(yīng)方案8顯示用于合成2-噻吩并-吡唑并喹啉的代表性合成方法。通式26的氯-喹啉與3-肼基噻吩-2-羧酸甲酯在堿性條件下反應(yīng)能夠提供通式40化合物。能夠用于步驟(a)的條件包括但不限于乙醇中的NaOH，MeOH中的NaOH等等。能夠在堿性條件下將通式40化合物轉(zhuǎn)化為通式41化合物。能夠用于將通式40化合物轉(zhuǎn)化為通式41的羧酸的條件包括但不限于乙醇中的NaOH，MeOH中的NaOH等等。在喹啉的存在下使用銅通過脫羧能夠?qū)⑼ㄊ?1化合物轉(zhuǎn)化為通式27d化合物。在加熱下以哌嗪取代通式27d化合物的氟基團以提供通式28p化合物。步驟(e)能夠用溶劑或不用溶劑進(jìn)行。方案9:合成6，8-二氟_7-(哌嗪_1_基)_吡唑并喹啉的替代方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>a)4當(dāng)量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小時；b)2當(dāng)量芳基肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二甲苯，回流，12小時，175t:，12小時；c)175°C，72小時—般反應(yīng)方案9顯示用于合成6，8_二氟_7-(哌嗪-1-基)_吡唑并喹啉的代表性合成方法。使用鹵化溶劑中的氯化劑和任選的催化的DMF能夠?qū)⑼ㄊ?1化合物轉(zhuǎn)化為通式42的三氟-氯-喹啉。能夠用于步驟(a)的氯化劑包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCl5、亞硫酰氯、光氣三光氣和類似的氯化劑。能夠用于步驟(a)的溶劑包括但不限于氯苯、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿和類似的溶劑。能夠使通式42的氯-喹啉與芳基或雜芳基肼反應(yīng)以形成通式43a的三環(huán)氧代-吡唑。能夠用于步驟(b)的有機堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳_7_烯(DBU)、l，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能夠用于步驟(b)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加熱下以環(huán)胺置換通式43a化合物的氟以提供通式44a-d化合物。步驟(c)能夠用溶劑或不用溶劑進(jìn)行。方案10:合成6-氟-7-(哌嗪-1-基)_吡唑并喹啉的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>a)4當(dāng)量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小時；b)2當(dāng)量芳基肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二甲苯，回流，12小時，175t:，12小時；c)175°C，72小時。反應(yīng)方案10顯示用于合成6-氟_7-(哌嗪-1-基)_吡唑并喹啉的代表性合成方法。使用鹵化溶劑中的氯化劑和任選的催化的DMF能夠?qū)⑼ㄊ?5化合物轉(zhuǎn)化為通式46的二氟-氯-喹啉。能夠用于步驟(a)的氯化劑包括但不限于草酰氯J(O)ClyPClp亞硫酰氯、光氣三光氣和類似的氯化劑。能夠用于步驟(a)的溶劑包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和類似的溶劑。能夠使通式46的二氟-氯-喹啉與苯肼反應(yīng)以形成通式43a的三環(huán)氧代-吡唑。能夠用于步驟(b)的有機堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]—^一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能夠用于步驟(b)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加熱下以哌嗪取代通式43a化合物的氟以提供通式44a-d化合物。步驟(c)能夠用溶劑或不用溶劑進(jìn)行。方案11:合成6-(哌嗪-1-基)_8-三氟甲基_吡唑并喹啉的方法〔J52a)4當(dāng)量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小時；b)2當(dāng)量芳基肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二甲苯，回流，12小時，175t:，12小時；c)175°C，72小時反應(yīng)方案11顯示用于合成6-(哌嗪-1-基)-8-三氟甲基_吡唑并喹啉的代表性合成方法。使用鹵化溶劑中的氯化劑和任選的催化的DMF能夠?qū)⑼ㄊ?9化合物轉(zhuǎn)化為通式50的氟-氯-喹啉。能夠用于步驟(a)的氯化劑包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCls、亞硫酰氯、光氣三光氣和類似的氯化劑。能夠用于步驟(a)的溶劑包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和類似的溶劑。能夠使通式50的氟_氯_喹啉與苯肼反應(yīng)以形成通式51的三環(huán)氧代-吡唑。能夠用于步驟(b)的有機堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]—^一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能夠用于步驟(b)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加熱下以哌嗪取代通式51化合物的氟以提供通式52化合物。步驟(c)能夠用溶劑或不用溶劑進(jìn)行。方案12:合成7，9-雙(嗎啉-1-基)-8-氟-吡唑并喹啉的方法5354■.55a)l當(dāng)量2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯，125。C，3小時；b)Ph20，回流，30min-3小時；c)4當(dāng)量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小時；d)2當(dāng)量芳基肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二甲苯，回流，12小時；e)5當(dāng)量嗎啉，175°C。54反應(yīng)方案12顯示用于合成7，9-雙(嗎啉-l-基)-8-氟-吡唑并喹啉的代表性合成方法。使用步驟a、b、c和d中公開的方案能夠?qū)⑼ㄊ?3化合物轉(zhuǎn)化為通式54的三環(huán)三氟_氧代_吡唑_喹啉。在加熱下以嗎啉取代通式54化合物的氟以提供通式55的三環(huán)三氟-氧代-吡唑。步驟(e)能夠用溶劑或不用溶劑進(jìn)行。方案13:合成6，8-雙(嗎啉-1-基)-吡唑并喹啉的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>a)l當(dāng)量2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯，125。C，3小時；b)Ph20，回流，30min-3小時;c)4當(dāng)量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小時;d)2當(dāng)量苯肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二甲苯，回流，12小時；e)5當(dāng)量嗎啉，175°C?！惴磻?yīng)方案13顯示用于合成6，8-雙(嗎啉-l-基)-吡唑并喹啉的代表性合成方法。使用步驟a、b、c和d中公開的方案能夠?qū)⑼ㄊ?3化合物轉(zhuǎn)化為通式57的三環(huán)三氟_氧代_吡唑_喹啉。在加熱下以嗎啉取代通式57化合物的氟以提供通式58的三環(huán)三氟-氧代-吡唑。步驟(e)能夠用溶劑或不用溶劑進(jìn)行。方案14:合成8-氟-4-甲基-7-哌嗪_1_基-吡唑并喹啉的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>a)10當(dāng)量乙酰乙酸乙酯，1.1當(dāng)量NaH，DMA,125°C，10min;b)P0Cl3，0.5小時;c)2當(dāng)量苯肼，2當(dāng)量三乙胺，鄰二甲苯，回流，12小時；d)5當(dāng)量哌嗪，125°C，72小時。反應(yīng)方案14顯示用于合成8-氟-4-甲基-7-哌嗪-l-基-吡唑并喹啉的代表性合成方法。通式59的二氟-靛紅酸酐與乙酰乙酸乙酯在堿的存在下反應(yīng)提供通式60的羥基甲基喹啉。能夠用于步驟(a)的溶劑包括但不限于DMA、DMF、NMP和類似的溶劑。能夠用于步驟(a)的堿包括但不限于氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等等。使用氯化劑能夠?qū)⑼ㄊ?0化合物轉(zhuǎn)化為通式61的二氟-氯-甲基喹啉。能夠用于步驟(b)的氯化劑包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCl5、亞硫酰氯、光氣三光氣和類似的氯化劑。通式61的二氟-氯-甲基喹啉能夠與苯肼反應(yīng)以形成通式62的三環(huán)氧代-吡唑。能夠用于步驟(c)的有機堿包括但不限于三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能夠用于步驟(c)的溶劑包括但不限于鄰二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加熱下以哌嗪取代通式62化合物的氟以提供通式63a化合物。步驟(d)能夠用溶劑或不用溶劑進(jìn)行。應(yīng)該理解，如果(I)上的取代基包含手性中心，則通式(I)化合物可以是單組分或者是非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物。應(yīng)該理解，取決于化合物所處的環(huán)境，通式(I)化合物能夠以不同互變異構(gòu)形式或其混合物形式存在，即，在化合物的不同互變異構(gòu)形式之間能夠存在平衡，并且所述形式之間的平衡能夠受外部因素的影響。例如，通式(I)化合物能夠存在為如下所示的互變異構(gòu)體4互變異構(gòu)形式A互變異構(gòu)形式B互變異構(gòu)形式C本發(fā)明的實施方案包括通式(I)化合物的所有可能的互變異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，根據(jù)通式(I)的基團的定義，可預(yù)計并包括其它互變異構(gòu)形式。在化合物的堿性或酸性足以形成穩(wěn)定的無毒酸或堿鹽的情況下，作為鹽給予化合物可以是適當(dāng)?shù)?。藥物可接受的鹽的實例是與形成生理學(xué)可接受陰離子的酸形成的有機酸加成鹽，例如苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、a-酮戊二酸鹽和a-甘油磷酸鹽。還可以形成適當(dāng)?shù)臒o機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。藥物可接受的鹽可以使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)操作來獲得，例如通過使諸如胺的堿性充分的化合物與獲得生理學(xué)可接受陰離子的適當(dāng)酸反應(yīng)來獲得。還能夠制成羧酸的堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽)或堿土金屬鹽(例如*丐鹽)。通式(I)化合物能夠被配制成藥物組合物并以適于所選給藥途徑的多種形式給予哺乳動物主體如人類患者，所述給藥途徑即口服或腸胃外，通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部或皮下途徑。因此，本化合物與藥物可接受的介質(zhì)如惰性稀釋劑或可吸收的可食用載體組合可以全身給藥，例如口服。它們可以被封裝在硬殼或軟殼明膠膠囊中，可以被壓成片劑或可以直接與患者飲食的食物合并。對于口服治療給藥，活性化合物可以與一種或多種賦形劑組合，并以可吸收的片劑、口含片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、膜劑等形式使用。這樣的組合物和制劑應(yīng)該包含至少0.1%活性化合物。組合物和制劑的百分?jǐn)?shù)當(dāng)然可以變化并可以方便地為所給單位劑型重量的約2%至約60%。在這樣的治療有效組合物中的活性化合物的量使得獲得有效劑量水平。片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可以包含以下可以添加粘合劑，例如黃蓍樹膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；以及甜味劑，例如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素；或芳香劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃香料。當(dāng)單位劑型是膠囊時，其除了上述類型的材料以外還可以包含液體載體，例如植物油或聚乙二醇?？梢源嬖诟鞣N其它材料，作為包衣或者改變固體單位劑型的外形。例如，片劑、丸劑或膠囊可以用明膠、蠟、蟲膠或糖等包衣。糖漿劑或酏劑可以包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、染料和諸如櫻桃香料或橙香料的香料。當(dāng)然，用于制備任何單位劑型的任何材料應(yīng)該是藥物可接受的且在所用量程度基本無毒。此外，可以將活性化合物并入緩釋制劑和裝置中?；钚曰衔镞€可以通過靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)輸注或注射給予。活性化合物或其鹽的溶液能夠在水中制備，任選地與無毒表面活性劑混合。分散體(dispersion)也能夠在甘油、液體聚乙二醇、甘油三醋酸酯及其混合物中和在油中制備。在儲存和使用的通常條件下，這些制劑包含防腐劑以防止微生物生長。適于注射或輸注的藥物劑型能夠包括包含活性成分的無菌水溶液或分散體或無菌粉末，這些適于臨時制備無菌可注射或可輸注的溶液或分散體，任選地被包封在脂質(zhì)體中。在所有情況下，最終劑型在制造和貯存條件下應(yīng)該是無菌、流體和穩(wěn)定的。液體載體或介質(zhì)能夠是溶劑或液體分散介質(zhì)，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等等)、植物油、無毒甘油酯、及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?。例如通過形成脂質(zhì)體、通過在分散體的情況下維持需要的粒徑或通過使用表面活性劑能夠維持適當(dāng)流動性。通過諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等等的多種抗細(xì)菌和抗真菌劑能夠防止微生物的活動。在許多情況下，優(yōu)選包含等滲劑，例如糖、緩沖劑或氯化鈉。通過在組合物中使用延遲吸收的藥劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，能夠延長吸收可注射組合物。無菌可注射溶液制備如下根據(jù)需要，將活性化合物以需要的量與上文列舉的多種其它成分并入適當(dāng)溶劑中，然后過濾滅菌。在用于制備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，這獲得存在于先前被無菌_過濾的溶液中的活性成分加上任何其它期望成分的粉末。對于局部給藥，本化合物可以以純的形式應(yīng)用，即它們?yōu)橐后w時。然而，通常期望將它們與皮膚病學(xué)可接受的固體或液體載體組合作為組合物或制劑向皮膚給藥。有用的固體載體包括磨碎的固體，例如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等等。有用的液體載體包括水、醇或二醇或水_醇/二醇混合物，其中本化合物能夠以有效水平被溶解或分散，任選地借助于無毒表面活性劑。能夠添加佐劑，例如芳香劑和其它抗微生物劑，以優(yōu)化給定用途的性質(zhì)。所得液體組合物能夠自吸收墊施用，用于浸漬繃帶和其它敷料，或使用泵型或氣霧劑噴霧器噴霧至受感染區(qū)域。還能夠與液體載體一起采用諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和脂肪酸酯、脂肪醇、改性纖維素或改性礦物材料的增稠劑，以形成可涂開的糊劑、凝膠劑、軟膏劑、皂等，以直接應(yīng)用于使用者的皮膚。通過比較通式I化合物在動物模型中的體外活性和體內(nèi)活性，能夠測定其有用劑量。用于將在小鼠和其它動物中的有效劑量外推至人類的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。治療所需的化合物或其活性鹽或衍生物的量不僅隨所選具體鹽而變化，而且隨給藥途徑、待治療的疾病狀態(tài)的性質(zhì)和患者的年齡和狀態(tài)而變化，最終由主治醫(yī)師或臨床醫(yī)師決定。然而，通常適當(dāng)劑量為約0.15mg/kg體重至約100mg/kg體重，例如每天約lmg/kg體重至約75mg/kg體重，例如每天每千克接受者體重為0.75mg至約50mg，優(yōu)選為lmg/kg/天至90mg/kg/天，最優(yōu)選為lmg/kg/天至60mg/kg/天?；衔镆詥挝粍┬头奖愕亟o予；例如每單位劑型包含lmg至lOOOmg，方便地10mg至750mg，最方便地5mg至500mg活性成分。理想地，應(yīng)該給予活性成分以實現(xiàn)活性化合物的峰值血漿濃度為約0.5M至約75iiM，優(yōu)選為約1yM至約50iiM，最優(yōu)選為約2iiM至約30yM。這可以通過例如靜脈內(nèi)注射活性成分的0.05%至5%溶液、任選地在鹽水中的溶液，或作為包含約lmg至lOOmg活性成分的大丸劑口服給藥來實現(xiàn)?？梢酝ㄟ^連續(xù)輸注以提供約O.01mg/kg/hr至5.Omg/kg/hr或通過間歇性輸注包含約0.4mg/kg至15mg/kg活性成分來維持期望血漿水平。期望的劑量可以方便地存在于單一劑量中，或作為以適當(dāng)間隔給予的分劑量中，例如作為每天二、三、四或更多亞劑量。亞劑量本身可以進(jìn)一步被劃分為例如多個不連續(xù)的松散間隔給藥。本發(fā)明化合物能夠任選地單獨給藥或與一種或多種其它治療劑組合給藥，所述其它治療劑有效地治療CNS病癥，包括但不限于AAMI(與年齡相關(guān)的記憶損傷)、MCI(輕微認(rèn)知損傷)、阿爾茨海默病、精神分裂癥、癡呆(由HIV病、帕金森氏病、頭部創(chuàng)傷、亨廷頓病、皮克病、克-雅病引起)和譫妄。用于合成本發(fā)明化合物的途徑如方案l-7所示，并且所用的一般方法如下文詳述。合成實施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>步驟1:4-羥基-6-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯(3a):將等摩爾量的4_硝基苯胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯組合并在12(TC下回流3小時，在真空中除去乙醇以獲得定量收率的2-(4_硝基苯基)-氨基亞甲基-丙二酸二乙酯。將所得固體添加至回流的DowthermA⑧中并在該溫度下維持i小時。將混合物冷卻至8(TC并添加至石油醚。通過過濾收集所形成的固體并用己烷洗滌以獲得產(chǎn)物，收率為30-80%。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):1.24(3H，t，J=7.14Hz)，4.21(2H，q，J=7.14Hz)，7.79(1H，d，J=9.06，Hz)，8.47(1H，dd，J=9.06，2.47Hz)，8.65(1H，br)，8.85(1H，d，J=2.47Hz).m/z263.3(MH+).CIo步驟2:4-氯-6-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯(4a):向3a的氯仿懸浮液中添加4當(dāng)量草酰氯，然后添加O.1當(dāng)量二甲基甲酰胺。將溶液回流3小時，并在4t:下用5M氫氧化鈉溶液淬滅。收集氯仿層，用lOOmL水和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。使用丙酮通過重結(jié)晶獲得產(chǎn)物。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.48(3H，t，J=7.08Hz)，4，55(2H，q，J=7.08Hz)，8.31(1H，d，J=9.27Hz)，8.62(1H，m)，9.36(2H，m)m/z281.7(MH+).步驟3:8-硝基-2-苯基-2，5_二氫-吡唑并-[4，3_c]喹啉_3_酮(5a):在小瓶中添加4a、苯肼和三乙胺。密封小瓶并加熱至135°C12小時。通過過濾收集產(chǎn)物并用甲醇洗滌，收率為85%。'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):7.19(1H，tt，J=7.32，1.22Hz)，7.42(2H，t，J=7.56Hz)，7.84(1H，d，J=9.03Hz)，8.16(2H，dd，J=8.30，1.22Hz)，8.82(1H，s)，8.89(1H，d，J=2.44Hz).m/z307.3(MH+).6效步驟4:8-氨基-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(6a):向5a的甲醇溶液中添加催化量的碳上的Pd。將反應(yīng)混合物在20psi氫下攪拌過夜。濾出固體并在真空中除去甲醇以獲得8-氨基-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮，收率為87%。'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):6.92(1H，dd，J=8.79，2.47Hz)，7.13(1H，m)，7.28(1H，d，J=2.47Hz)，7.43(3H，m)，8.20(2H，dd，J=7.69，1.10Hz)，8.44(1H，d，J=6.59Hz).m/z277.3(MH+).實施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>步驟5:2-苯基-8-哌嗪-l-基-2，5-二氫-吡唑[4，3-c]喹啉-3-酮(7a):將等摩爾量的6a和雙(氯乙基)胺鹽酸鹽懸浮在氯苯中，并在175t:下攪拌60小時。通過過濾收集固體并用甲醇、乙腈和二乙醚洗滌，收率為75%。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m);3.25(4H，br)，3.52(4H，br)，7.12(1H，t，J=7.47Hz)，7.39(3H，m)，7.45(1H，m)，7.68(1H，m)，8.22(2H，dd，J=8.55，0.98Hz)，8.60(1H，d，J=5.86Hz)，9.12(1H，br).m/z346.4(MH+).實施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>8-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(7b):使用1-甲基哌嗪代替哌嗪，根據(jù)用于7a的所描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):3.25(4H，br)，3.41(3H，s)，3.52(4H，br)，7.12(1H，t，J=7.47Hz)，7.39(3H，m)，7.45(1H，m)，7.68(1H，m)，8.22(2H，dd，J=8.55，0.98Hz)，8.60(1H，d，J=5.86Hz)，9.12(1H，br).m/z346.4(MH+)m/z360.4(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>2-(4'-氯苯基)-8-硝基-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-。]喹啉-3-酮(5b):使用4-氯苯肼代替苯肼，根據(jù)用于5a的所描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.50(2H，d，J=8.91Hz)，7.90(1H，d，J=8.91Hz)，8.29(2H，d，J=8.91Hz)，8.48(1H，dd，J=8.91，2.38Hz)，8.88(1H，s)，8.91(1H，d，J=2.67Hz)m/z341.8(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>8-氨基-2-(4-氯苯基)-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(6b):使用5b，根據(jù)用于6a的所描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):7.19(lH，tt，J=7.32，1.22Hz)，7.44(4H，m)，8.22(4H，m)，8.48(1H，d，J=6.59Hz)m/z311.8(MH+).實施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>2-(4'-氯苯基)-8-哌嗪-l-基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(7c):使用6b，根據(jù)用于7a的所描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.25(4H，br)，3.50(4H，br)，3.75(3H，s)，7.00(1H，d，J=9.06Hz)，7.40(1H，m)，7.48(1H，br)，7.68(1H，d，J=9.06Hz)，7.92(1H，d，J=8.79Hz)，8.05(2H，d，J=8.79Hz)，8.56(IH，br)，9.12(1H，br).m/z380.9(MH+)實施例4Pi2-(4'-氯苯基)-8_(4-甲基哌嗪_1_基)_2，5_二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3-酮(7d):使用6b和1-甲基-哌嗪，根據(jù)用于7a的所描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):3.25(4H，br)，3.50(7H，br)，3.75(3H，s)，7.OO(IH，d，J=9.06Hz)，7.40(1H，m)，7.48(IH，br)，7.68(1H，d，J=9.06Hz)，7.92(1H，d，J=8.79Hz)，8.05(2H，d，J=8.79Hz)，8.56(IH，br)，9.12(1H，br)m/z394.9(MH+).O—2-(4'-甲氧基苯基)-8-硝基-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(5c):使用4-甲氧基苯肼代替苯肼，根據(jù)用于5a的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):3.77(3H，s)，6.89(1H，dd，J=8.91，2.37Hz)，6.95(2H，m)，7.25(1H，d，J=2.08Hz)，7.44(1H，d，J=8.91Hz)，8.05(2H，m)，8.39(1H，d，J=6.53Hz)m/z337.3(Mtf)8-氨基-2-(4'-甲氧基苯基)-2，5-二氫-妣唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(6c):使用5c，根據(jù)用于6a的操作制備標(biāo)題化合物。^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):3.77(3H，s)，6.75(1H，dd，J=8.91，2.37Hz)，6.90(2H，m)，7.IO(IH，d，J=2.08Hz)，7.44(1H，d，J=8.91Hz)，8.05(2H，m)，8.39(1H，d，J=6.53Hz).m/z307.3(MH+).實施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>2-(4'-甲氧基苯基)-8-哌嗪-l-基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(7e):使用6c，根據(jù)用于7a的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):3.25(4H，br)，3.50(4H，br)，3.75(3H，s)，7.00(1H，d，J=9.06Hz)，7.40(1H，m)，7.48(IH，br)，7.68(1H，d，J=9.06Hz)，7.92(1H，d，J=8.79Hz)，8.05(2H，d，J=8.79Hz)，8.56(IH，br)，9.12(1H，br).m/z376.4(MH").實施例62-(4'-甲氧基苯基)-8_(4-甲基哌嗪_1_基)_2，5_二氫_吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(7f):使用6c和1-甲基哌嗪，根據(jù)用于7a的操作制備標(biāo)題化合物。工H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.25(4H，br)，3.45(3H，s)，3.50(4H，br)，3.75(3H，s)，7.00(IH，d，J=9.06Hz)，7.40(1H，m)，7.48(IH，br)，7.68(1H，d，J=9.06Hz)，7.92(1H，d，J=8.79Hz)，8.05(2H，d，J=8.79Hz)，8.56(IH，br)，9.12(1H，br)m/z390.4(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>4-羥基-7-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯(10a):使用3_硝基苯胺代替4_硝基苯胺，根據(jù)步驟1中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.24(3H，t，J=7.14Hz)，4.18(2H，q，J=7.14Hz)，8.10(1H，dd，J=9.06，2.19Hz)，8.32(1H，d，J=8.79Hz)，8.48(1H，d，J2.19Hz)，8.71(1H，d，J=5.76Hz).m/z263.3(MH+),CIO,4-氯-7-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯(11a):使用10a，根據(jù)步驟2中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(CDCl3)S(ppm):1.46(3H，t，J=7.14Hz)，4.54(2H，q，J=7.14Hz)，8.47(1H，dd，J=9.34，2.20Hz)，8.60(1H，d，J=9.07Hz)，9.02(1H，d，J=2.19Hz)，9.32(1H，s).m/z281.7(MH+).7-硝基-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(12a):使用lla，根據(jù)步驟3中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):7.20(1H，t，J=7.41Hz)，7.48(3H，m)，8.19(2H，m)，8.43(1H，dd，J=8.79，2.46Hz)，8.54(1H，d，J=2.20Hz)，8.92(1H，s).m/z307.3(MH+)1337-氨基-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(13a):使用12a，根據(jù)步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):6.73(1H，d，J=1.93Hz)，6.79(1H，dd，J=8.51，2.20Hz)，7.12(1H，t，J=7.14Hz)，7.39(2H，t，J=7.96Hz)，7.87(1H，d，J=8.79Hz)，8.17(2H，dd，J=7.41，1.10Hz)，8.49(1H，d，J=6.32Hz).m/z277.3(MH+).實施例714級2-苯基-7-哌嗪-l-基-2，5-二氫-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(14a):使用13a，根據(jù)步驟5中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.84(4H，brm)，3.17(4H，brm)，6.99(1H，d，J=2.47Hz)，7.10(1H，t，J=7.42Hz)，7.21(1H，dd，J=8.79，2.47Hz)，7.41(2H，m)，8.00(1H，d，J=8.79Hz)，8.17(2H，dd，J=8.79，1.10Hz)，8.54(1H，s).m/z346.4(MH+).實施例87-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-2，5_二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(14b):使用13a和1-甲基哌嗪，根據(jù)步驟5中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(CD30D)S(pprn):2.44(3H，s)，2.74(4H，brm)，3.44(4H，brm)，7.03(1H，d，J=2.20Hz)，7.27(1H，ddd，J=7.41，1.64，1.10Hz)，7.35(1H，dd，J=9.07，2.47Hz)，7.65(2H，m)，7.99(2H，m)，8.17(1H，d，J=9.07Hz)，8.53(1H，s).m/z360.4(MH+).2-(4'-氯苯基-7-硝基-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-。]喹啉_3_酮(12b):使用11a和4-氯苯肼，根據(jù)用于12a所描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):657.48(2H，d，m)，8.20(2H，m)，8.26(1H，dd，J=8.61，2.08Hz)，8.40(1H，d，J=8.61Hz)，8.52(1H，d，J=2.08Hz)，8.92(1H，s).m/z341.8(MH+).飾7-氨基-2-(4'-氯苯基)-2，5-二氫-吡唑并-[4，5-。]喹啉_3_酮(13b):使用12b，根據(jù)步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):6.74(lH，d，J=2.20Hz)，6.79(1H，dd，J=8.79，2.19Hz)，7.42(1H，d，J=8.79Hz)，7.43(1H，q，J=5.22Hz)，7.86(1H，d，J=8.51Hz)，8.20(1H，d，J=9.06Hz)，8.21(1H，q，J=5.21Hz)，8.47(1H，d，J=6.32Hz).m/z311.8(MH+).實施例9CI14c2-(4'-氯苯基)-7-哌嗪-l-基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(14c):使用13b，根據(jù)用于14a的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):3.07(2H，br)，3.38(4H，br)，3.48(2H，br)，7.12(IH，br)，7.48(3H，m)，8.07(1H，d，J=9.06Hz)，8.25(2H，dd，J=9.07，2.20Hz)，8.62(1H，d，J=6.32Hz).m/z380.9(MH+).實施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>2-(4-氯苯基)-7-(4_甲基哌嗪-l-基)-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(14d):使用13b和1-甲基哌嗪，根據(jù)用于14a的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(CD30D)S(ppm):2.39(3H，s)，2.67(4H，brm)，3.40(4H，brm)，7.01(1H，d，J=2.47Hz)，7.34(IH，dd，J=9.07，2.47Hz)，7.46(2H，dd，J=6.87，2.20Hz)，8.09(2H，dd，J=7.14，1.92Hz)，8.19(1H，d，J=9.07Hz)，8.51(1H，s).m/z394.9(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>2-(4'-甲氧基苯基)-7-硝基-2，5-二氫-吡唑并-(4，3-c)喹啉_3_酮(12c):使用11a和4-甲氧基苯肼，根據(jù)用于12a所描述的操作制備標(biāo)題化合物。^-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.76(3H，s)，7.02(2H，d，J=9.34Hz)，8.02(2H，d，J=9.06Hz)，8.27(1H，dd，J=8.79，2.19Hz)，8.39(1H，d，J=8.79Hz)，8.52(1H，q，J=2.20Hz)，8.88(1H，d，J=6.0他)m/z337.3(MH+)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>7-氨基-2-(4'-甲氧基苯基)-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(13c):使用12c，根據(jù)用于13a所描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):6.74(1H，d，J=2.20Hz)，6.79(1H，dd，J=8.79，2.19Hz)，7.42(1H，d，J=8.79Hz)，7.43(1H，q，J=5.22Hz)，7.86(1H，d，J=8.51Hz)，8.20(1H，d，J=9.06Hz)，8.21(1H，q，J=5.21Hz)，8.47(1H，d，J=6.32Hz).m/z307.3(MH").實施例1114e2-(4_甲氧基苯基)-7-哌嗪-l-基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(14e):使用13c，根據(jù)用于14a的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.04(4H，br)，3.75(3H，s)，3.90(4H，br)，6.8(1H，m)，7.26(2H，m)，7.42(1H，m)，7.87(1H，d，J=8.79Hz)，8.05(2H，d，J=9.06Hz)，8.62(1H，br).m/z376.4(MH+).實施例120—14f2-(4-甲氧基苯基)-7-(4_甲基哌嗪_1_基)_2，5_二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(14f):使用13c和1-甲基哌嗪，根據(jù)用于14a的操作制備標(biāo)題化合物。工H-NMR(CD3OD)S(ppm):2.32(3H，s)，2.67(4H，brm)，3.40(4H，brm)，3.85(3H，s)，6.88(2H，m)，7.02(1H，d，J=2.47Hz)，7.31(1H，dd，J=9.06，2.20Hz)，7.66(2H，m)，8.16(1H，d，J=9.06Hz)，8.52(1H，s).m/z390.4(MH+).7-氟-4-羥基-6-嗎啉代-喹啉-3-羧酸乙酯(17a):使用3_氟_4_嗎啉代苯胺代替4-硝基苯胺，根據(jù)步驟l中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):1.22(3H，t，J=7.28Hz)，3.00(4H，m)，3.75(4H，m)，4.1(2H，q，J=7.28Hz)，7.40(1H，s)，7.63(1H，m)，8.50(1H，m)m/z321.3(MH").<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>4-氯-7-氟-6-嗎啉代-喹啉-3-羧酸乙酯(18a):使用17a代替3a，根據(jù)步驟2中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(CDCgS(ppm):1.42(3H，t，J=7.33Hz)，3.23(4H，m)，3.95(4H，m)，4.1(2H，q，J=7.33Hz)，7.78(2H，m)，7.63(1H，m)，9.07(IH，s).m/z339.8(MH+).實施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>7-氟-8-嗎啉-4-基-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(19a):使用18a代替5a，根據(jù)步驟3中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0_d6)S(ppm):3.15(4H，m)，3.80(4H，m)，7.16(1H，tt，J=7.32，1.22Hz)，7.40(3H，m)，7.64(1H，d，J=9.03Hz)，8.20(2H，dd，J=8.79，1.22Hz)，8.75(IH，br)，12.65(1H，br)m/z364.4(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>4-羥基-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯(21a):使用4-氟苯胺代替4-硝基苯胺，根據(jù)步驟1中描述的操作制備標(biāo)題化合物。^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.15(3H，t，J=7.080Hz)，4.1(2H，q，J=7.08Hz)，7.61(1H，dd，J=8.30，2.93Hz)，7.68(1H，dd，J=9.03，4.63Hz)，7.80(1H，dd，J=9.27，2.93Hz)，8.56(1H，s)m/z237.3(MH+).4-氯-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯(22a):使用21a代替3，根據(jù)步驟2中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.47(3H，t，J=7.08Hz)，4.51(2H，q，J=7.08Hz)，7.63(1H，m)，8.02(1H，dd，J=9.52，2.68Hz)，8.15(1H，dd，J=9.27，5.37Hz)，9.15(1H，s).m/z255.7(MH+).23a8-氟-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(23a):使用22a代替4a，根據(jù)步驟3中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):7.16(1H，t，J=13.67Hz)，7.41(2H，t，J=7.56Hz)，7.55(1H，dt，J=8.54，2.93Hz)，7.77(1H，dd，J=9.27，4.88Hz)，7.90(1H，dd，J=9.27，2.93Hz)，8.18(2H，dd，J=7.58，1.95Hz)，8.73(IH，s).m/z280.2(MH+).70b8-氟-2-(2'-吡啶基)-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-。]喹啉_3_酮(23b):使用吡啶基-2-肼代替苯肼，根據(jù)用于23a的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.24(1H，ddd，J=7.42，4.95，1.10Hz)，7.57(1H，dt，J=9.06，3.02Hz)，7.76(1H，dd，J=9.34，4.95Hz)，7.88(2H，m)，8.18(1H，brd，J=8.24Hz)，8.49(1H，ddd，J=4.95，2.75，1.10Hz)，8.76(1H，s).m/z281.3(MH+).23e8-氟-2-(2'-氟苯基)-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(23c):使用2-氟苯肼代替苯肼，根據(jù)用于23a的操作制備標(biāo)題化合物。^-NMR(匿S0-d6)S(卯m):7.37(3H，m)，7.52(2H，m)，7.81(2H，m)，8.74(1H，s)m/z298.3(MH+).8-氟-2-(4'-甲氧基苯基)-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(23d):使用4-甲氧基苯肼代替苯肼，根據(jù)用于23a的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.05(3H，m)，7.52(1H，dt，J=8.52，3.02Hz)，7.80(1H，dd，J=9.07，4.94Hz)，7.88(IH，dd，J=9.06，2.75Hz)，8.05(2H，m)，8.74(1H，d，J=5.49Hz).m/z310.3(MH+).23e7-氯-8-氟-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(23e):使用4，7-二氯-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯，根據(jù)用于23a的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):7.20(1H，t，J=7.41Hz)，7.48(3H，m)，8.19(2H，m)，8.43(1H，dd，J=8.79，2.46Hz)，8.54(1H，d，J=2.20Hz)，8.92(1H，s).m/z314.7(MH").實施例148-(4-異丙基哌嗪-l-基)-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(19b):在175t:下將23a與過量N-異丙基哌嗪攪拌72小時。通過過濾收集沉淀物并用乙酸乙酯洗滌，使用柱色譜法純化以獲得標(biāo)題化合物，收率為84%。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):1.01(6H，d，J=6.03Hz)，2.63(4H，br)，2.70(1H，m)，3.22(4H，br)，7.13(2H，brt，J=7.32Hz)，7.42(3H，m)，7.58(1H，d，J=9.32Hz)，8.23(2H，d，J=8.54Hz)，8.54(1H，s)m/z388.5(MH+).實施例15(1H，ddd，J=7.57，1.19，0.97Hz)，8.24(1H，d，J=8.30Hz)，8.48(IH，ddd，J=3.66，1.95，1.22Hz)，8.60(1H，s).m/z348.6(MH+).實施例1619d8-嗎啉-4-基-2-苯基-2，5-二氫-妣唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(19d):使用23a和嗎啉，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.24(4H，br)，3.77(4H，br)，7.13(1H，t，J=7.42Hz)，7.38(4H，m)，7.60(1H，d，J=9.06Hz)，8.23(2H，dd，J=8.24，1.65Hz)，8.57(1H，s).m/z347.4(MH+).實施例172-(2-氟苯基)-8-嗎啉-4-基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(19e):使用23c和嗎啉，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.21(4H，br)，3.76(4H，br)，7.2(5H，m)，7.54(1H，dt，J=7.97，1.37Hz)，7.62(1H，d，J=8.79Hz)，8.58(1H，d，J=6.32Hz).m/z365.4(MH+).實施例188-[4_(2-甲氧基乙基)-哌嗪-l-基]-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(19f):使用1-甲氧基乙基哌嗪，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)6(ppm):1.18(3H，d，J=11.86Hz)，1.21(3H，d，J=11.72Hz)，2.67(2H，dd，J=11.72，11.47Hz)，3.72(4H，br)，7.11(2H，t，J=7.32Hz)，7.39(4H，m)，7.57(1H，d，J=9.03Hz)，8.21(2H，m)，8.57(1H，s).m/z404.5(MH+).實施例192-苯基-8-哌啶-l-基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(19g):使用23a和哌啶，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.1-1.4(6H，m)，2.84(2H，br)，3.15(2H，br)，7.14(1H，t，J=7.33Hz)，7.41(3H，m)，7.86(1H，d，J=12.94Hz)，8.20(2H，dd，J=8.79，1.22Hz)，8.66(1H，s)，8.80(IH，br).m/z345.4(MH+).實施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>8-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)-2-苯基_2，5-二氫-妣唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(19h):使用2，6-二甲基嗎啉，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。1H，s)m/z375.5(MH")實施例21i9i8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-2-(4_甲氧基苯基)-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(19i):使用23d，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物ZH-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.12(6H，d，J=6.08Hz)，3.20(4H，br)，3.78(4H，br)，3.76(3H，s)，6.80(2H，d，J=8.97Hz)，7.44(2H，m)，7.60(1H，d，J-8.79Hz)，7.91(1H，d，J=9.07Hz)，8.56(IH，br)，9.33(1H，s).m/z418.4(MH+).實施例227-氯-2-苯基-8-哌嗪-1-基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(19j):使用23e和哌嗪，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.11(4H，br)，3.33(4H，br)，7.15(1H，t，J=7.32Hz)，7.41(2H，dd，J=8.54，7.32Hz)，7.74(2H，d，J=2.93Hz)，8.20(2H，dd，J=8.54，1.22Hz)，8.65(1H，s).m/z380.9(MH+).實施例237-氯-8-嗎啉-4-基-2-苯基_2，5_二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(19k):使用23e和嗎啉，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.08(4H，br)，3.78(4H，br)，7.18(1H，tt，J=7.32，1.32Hz)，7.43(2H，t，J=7.56Hz)，7.78(2H，d，J=2.44Hz)，8.21(2H，dd，J=8.54，1.22Hz)，8.71(1H，s).m/z381.8(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>25a7，8-二氟-4-羥基-喹啉-3-羧酸乙酯(25a):使用3，4_二氟苯胺代替4_硝基苯胺，根據(jù)步驟1中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.15(3H，t，J=7.08Hz)，4.1(2H，q，J=7.08Hz)，7.61(1H，dd，J=8.30，2.93Hz)，7.68(1H，dd，J=4.63，9.03Hz)，7.80(1H，dd，J=9.27，2.93Hz)，8.56(1H，s)m/z254.2(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>26a4-氯-7，8-二氟-喹啉-3-羧酸乙酯(26a):使用25a代替3，根據(jù)步驟2中描述的操作制備標(biāo)題化合物。^-NMR(CDCl3)S(卯m):1.47(3H，t，J=7.08Hz)，4.56(2H，q，J=7.08Hz)，7.72(1H，d，J=8.79Hz)，8.39(1H，d，J=8.78Hz)，9.23(1H，s).m/z272.7(MH+).7，8-二氟-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(27a):使用26a，根據(jù)對于4a所描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):7.1S(1H，t，J=7.82Hz)，7.43(2H，dd，J=8.30，7.33Hz)，7.75(1H，dd，J=11.22，7.32Hz)，8.18(3H，m)，8.90(1H，s).m/z298.3(MH+)7，8-二氟-2-(2'-吡啶基)-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(27b):使用26，根據(jù)對于23b所描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):7.31(1H，t，J=7.86Hz)，7.73(1H，dd，J=11.26，7.14Hz)，8.Ol(lH，dt，J=8.79，1.65Hz)，8.16(1H，t，J=8.24Hz)，8.24(1H，d，J=8.24Hz)，8.50(1H，d，J=3.85Hz)，8.82(1H，s)m/z299.3(MH+).7，8-二氟-2-(2'-氟苯基)-l，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(27c):使用26和2-氟苯肼鹽酸鹽，根據(jù)對于23b所描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.31(3H，m)，7.54(1H，dd，J=7.3，6.0Hz)，7.69(1H，dd，J=11.1，7.1Hz)，8.06(1H，dd，J=10.5，8.4Hz)，8.76(1H，d，J=6.2Hz)m/z316.2(MH+)7727d7，8-二氟-2-(噻吩-3-基)-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(27d):將1.05當(dāng)量3-肼噻吩-2-羧酸甲酯添加至3c的乙醇溶液中。在室溫下攪拌1.5小時后，將溶液在真空中濃縮并使殘余物溶于氯仿中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并在真空中濃縮。將所得固體懸浮于乙醇中并與1N氫氧化鈉溶液攪拌30分鐘，用乙酸酸化并在真空中濃縮。過濾固體，用水洗滌，干燥并懸浮于乙醇中。添加1N氫氧化鈉，然后將反應(yīng)混合物回流1小時，用乙酸酸化并通過過濾收集結(jié)晶。將黃色固體與銅粉和喹啉混合并在19(TC下攪拌1小時。通過過濾除去銅，將濾液與1N氫氧化鈉溶液混合，然后用乙醚萃取。用活性碳處理分離的水性層，用乙酸酸化以獲得黃色固體狀41。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):7.58(1H，dd，J=5.22，3.30Hz)，7.69(1H，dd，J=11.26，7.14Hz)，7.74(1H，dd，J=5.22，1.38Hz)，7.80(1H，m)，8.15(1H，dd，J=10.7，8.2Hz)，8.77(1H，d，J=6.2Hz).m/z304.2(MH+).實施例248-氟-2-苯基-7-哌嗪-1-基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(28a):使用27a和哌嗪，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.92(4H，brm)，3.04(4H，brm)，7.II(IH，t，J=7.41Hz)，7.23(1H，d，J=7.97Hz)，7.39(2H，m)，7.79(1H，d，J=13.18Hz)，8.21(2H，dd，J=8.52，1.10Hz)，8.62(1H，s)m/z364.4(MH+).實施例258-氟-7-嗎啉-4-基-2-苯基_2，5_二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(28b):使用27a和嗎啉，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.11(4H，br)，3.80(4H，m)，7.II(IH，t，J=7.08Hz)，7.24(1H，d，J=7.81Hz)，7.38(2H，t，J=7.38Hz)，7.80(1H，d，J=12.93Hz)，8.17(2H，d，J=8.30Hz)，8.67(1H，s).m/z365.40ffiO.實施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>8-氟-7-(4-異丙基哌嗪-l-基)-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28c):使用27a和l-異丙基哌嗪，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.03(6H，d，J=6.04Hz)，2.70(4H，br)，3.02(lH，m)，3.13(4H，m)，7.13(1H，t，J=7.41Hz)，7.22(1H，d，J=7.69Hz)，7.40(2H，t，J=7.97Hz)，7.77(1H，d，J=13.19Hz)，8.19(2H，d，J=7.42Hz)，8.66(1H，s).m/z406.5(MH+).實施例272關(guān)8-氟-7-(嗎啉-4-基)-2-哌啶-2-基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(28d):使用27b和嗎啉，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.10(4H，br)，3.77(4H，m)，7.18(1H，t，J=7.08Hz)，7.25(1H，d，J=7.92Hz)，7.79(1H，d，J=13.18Hz)，7.86(1H，m)，8.20(1H，d，J=8.24Hz)，8.46(1H，m)，8.66(IH，d，J=1.65Hz).m/z366.4(MH+).實施例2828e7-(3，5-二甲基哌啶-1-基)_8-氟-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28e):使用27a和3，5-二甲基哌啶，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):0.99(6H，d，J=6.33Hz)，1.80(4H，br)，2.47(2H，t，J=8.62Hz)，3.46(2H，brd，J=11.81Hz)，7.13(1H，m)，7.26(1H，d，J=7.97Hz)，7.40(2H，t，J=7.69Hz)，7.79(1H，d，J=13.18Hz)，8.19(2H，d，J=7.69Hz)，8.65(1H，s).m/z391.5(MH+).實施例2980<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>8-氟-7-(4_甲基哌嗪-l-基)-2-哌啶-2-基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28f):使用27b和1-甲基哌嗪，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。丄H-畫R(DMS0-d6)S(卯m):2.46(3H，s)，3.09(4H，br)，3.29(4H，brm)，7.16(1H，m)，7.22(1H，d，J=8.24Hz)，7.84(2H，m)，8.26(1H，dd，J=8.24，0.83Hz)，8.45(1H，m)，8.56(1H，s).m/z379.4(Mtf).實施例30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>2%7-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)-8-氟-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28g):使用27a和2，6-二甲基嗎啉，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.15(6H，d，J=6.73Hz)，2.40(2H，brm)，3.41(2H，d，J=10.99Hz)，3.76(2H，brm)，7.13(1H，m)，7.26(1H，d，J=7.69Hz)，7.41(2H，t，J=7.42Hz)，7.83(2H，d，J=12.91Hz)，8.19(2H，m)，8.66(1H，s)m/z393.4(MH+).實施例317-嗎啉-4-基-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28h):使用4-氯-7-嗎啉代喹啉-3-羧酸乙酯代替4a，根據(jù)步驟3中描述的操作制備標(biāo)題化合物。工H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.25(4H，br)，3.77(4H，m)，7.Ol(lH，d，J=2.95Hz)，7.12(IH，t，J=7.32Hz)，7.29(1H，dd，J=9.52，2.19Hz)，7.40(2H，t，J=7.32Hz)，8.00(1H，d，J=9.03Hz)，8.17(2H，d，J=9.03Hz)，8.59(1H，s).m/z347.4(MH+).實施例322粉7-(4-二甲基氨基哌啶-l-基)-8-氟-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28i):使用27a和4-二甲基氨基哌啶，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.56(2H，brm)，1.89(2H，brm)，2.22(6H，s)，2.74(2H，brm)，3.13(IH，brm)，3.52(2H，brm)，7.10(1H，m)，7.22(1H，d，J=7.96Hz)，7.40(2H，t，J=7.42Hz)，7.76(2H，d，J=2.91Hz)，8.20(2H，m)，8.64(1H，s)m/z406.4(MH+).實施例33竭7-(4-環(huán)戊基哌嗪-l-基)-8-氟-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28j):使用27a和l-環(huán)戊基哌嗪，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。丄H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.20-1.85(9H，brm)，2.58(4H，brm)，3.11(4H，brm)，7.10(1H，m)，7.22(1H，d，J=7.94Hz)，7.40(2H，m)，7.76(1H，d，J=2.91Hz)，8.19(2H，m)，8.64(1H，s).m/z431.2(MH+).實施例34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>8-氟-7-(4-羥基哌啶-1-基)-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28k):使用27a和4-羥基哌啶，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.54(2H，brm)，1.87(2H，brm)，2.85(2H，brm)，3.20(1H，m)，3.64(IH，brm)，4.74(1H，brd，J=3.84Hz)，7.10(1H，m)，7.22(1H，d，J=7.97Hz)，7.40(2H，m)，7.76(1H，d，J=2.90Hz)，8.20(2H，m)，8.64(1H，s).m/z379.2(MH+).實施例35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>8-氟-7-(全氫[1，4]-二氮雜卓-1-基)-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(281):使用27a和高哌嗪，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.98(2H，brm)，2.48(2H，brm)，2.67(2H，brm)，3.45(4H，brm)，7.15(2H，m)，7.40(2H，m)，7.76(1H，d，J=2.91Hz)，8.20(2H，m)，8.64(1H，s).m/z378.2(MH+).實施例3628姐8-氟-7-(4_甲基全氫化[1，4]-二氮雜卓-1-基)-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(28m):使用27a和1_甲基全氫化[1，4]-二氮雜卓，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.98(2H，brm)，2.27(3H，s)，2.68(4H，brm)，3.24(4H，brm)，7.15(2H，m)，7.40(2H，m)，7.76(1H，d，J=2.91Hz)，8.20(2H，m)，8.64(1H，s)m/z392.2(MH+).實施例378-氟-2-(2-氟苯基)-7-(哌嗪-l-基)-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(28n):使用27c和哌嗪，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(CD30D)S(ppm):3.01(4H，brm)，3.34(4H，brm)，7.05(lH，d，J=7.7Hz)，7.16(2H，m)，7.31(1H，m)，7.40(1H，m)，7.66(1H，d，J=13.1Hz)，8.44(1H，s).m/z382.2實施例382So8-氟-2-(2-氟苯基)-7-(4_甲基哌嗪_1_基)_2，5_二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28o):使用27c和1-甲基哌嗪，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(CD30D)S(ppm):2.23(3H，s)，2.48(4H，brrn)，2.68(4H，brm)，7.05(1H，d，J=7.7Hz)，7.16(2H，m)，7.31(1H，m)，7.40(1H，m)，7.66(1H，d，J=13.1Hz)，8.44(1H，s).m/z396.2實施例3928p8-氟-7-(哌嗪-l-基)-2-(噻吩-3-基)-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28p):使用27d和哌嗪，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.92(4H，brm)，3.05(4H，brm)，7.21(1H，m)，7.58(1H，m)，7.79(3H，m)，8.67(IH，m)m/z370.2實施例408-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-(噻吩-3-基)-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3-酮(28q):使用27d和1_甲基哌嗪，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。^-畫R(DMS0-d6)S(ppm):2.28(3H，s)，2.64(4H，brm)，3.22(4H，brm)，7.21(1H，m)，7.58(1H，m)，7.79(3H，m)，8.67(1H，m)m/z384.2實施例41858-氟-7-(嗎啉-4-基)-2-(噻吩-3-基)-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(28r):使用27d和嗎啉，根據(jù)28a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.11(4H，brm)，3.79(4H，brm)，7.21(1H，m)，7.58(lH，m)，7.79(3H，m)，8.67(lH，m).m/z371.2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>6-氟-4-羥基-8-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯(35):使用4_氟_2_硝基苯胺代替4-硝基苯胺，根據(jù)步驟l中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):1.26(3H，t，J=7.14Hz)，4.20(2H，q，J=7.15Hz)，8.31(1H，dd，J=8.24，3.02Hz)，8.57(1H，brs)，8.64(1H，dd，J=8.24，3.02Hz).m/z281.3(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>4-氯-6-氟-8-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯(36)操作制備標(biāo)題化合物。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.46(3H，t7.14Hz)，7.94(1H，dd，J=7.14，2.75Hz)，8.29(1H，dd，J=z299.7(MH+).:使用35，根據(jù)步驟2中描述的，J=7.14Hz)，4.55(2H，q，J==8.79，2.7他)，9.27(1H，s).m/378-氟-6_硝基-2-苯基-2，5-二氫吡唑并-[4，3_c]喹啉_3_酮(37):使用36，根據(jù)步驟3中描述的操作制備標(biāo)題化合物。m/z325.3(MH+).386-氨基-8-氟-2-苯基-2，5-二氫吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(38):使用37，根據(jù)步驟4中描述的操作制備標(biāo)題化合物。m/z295.3(MH+).實施例42398-氟-6-(4_甲基哌嗪-l-基)-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(39):使用38，根據(jù)步驟5中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):2.40(3H，s)，3.18(4H，brm)，3.67(4H，brm)，7.16(1H，m)，7.39(2H，m)，7.48(1H，dd，J=9.17，2.74Hz)，7.69(2H，dd，J=8.51，2.75Hz)，8.19(2H，d，J=7.70Hz)，8.46(1H，d，J=6.59Hz).m/z378.4(MH+).8742氟-喹啉-3-羧酸乙酯(42):使用4-羥基-6，7，8-三氟-喹根據(jù)步驟2中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(CDCl3)7.14Hz)，4.55(2H，q，J=7.14Hz)，8.04(1H，m)，9.22(1H，s)m/43a6，7，8-三氟-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(43a):使用42，根據(jù)對于4a所描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):7.22(lH，m)，7.44(2H，m)，8.05(1H，m)，8.18(3H，m)，8.16(2H，m)，8.60(1H，s)m/z316.2(MH+).43b6，7，8-三氟-2-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(43b):使用42和4-甲氧基苯肼，根據(jù)對于4a所描述的操作制備標(biāo)題化合物。m/z346.2(MH+).實施例444-氯-6，7，8-三啉-3-羧酸乙酯代替3，S(ppm):1.44(3H，t，J=z290.7(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>6，8-二氟-2-苯基-7-哌嗪-1-基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(44a):使用43a和哌嗪，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.05(4H，brm)，3.32(4H，brm)，7.02(1H，m)，7.36(3H，m)，7.54(1H，d，J=12.0Hz)，8.28(2H，d，J=7.8Hz)，8.40(1H，s).m/z382.4(MH+).實施例456，8-二氟-7-(4_甲基-哌嗪-1-基)_2_苯基_2，5_二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(44b):使用43a和l-甲基哌嗪，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。'H-畫R(DMS0-d6)S(卯m):2.33(3H，s)，2.64(4H，brm)，3.24(4H，brm)，7.15(1H，m)，7.38(3H，m)，8.18(2H，m)，8.47(1H，s)m/z396.4(MH").實施例46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>6，8-二氟-7-(嗎啉-4-基)-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(44c):使用43a和嗎啉，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.17(4H，brm)，3.78(4H，brm)，7.15(1H，m)，7.42(3H，m)，8.17(2H，m)，8.49(1H，s).m/z383.4(MH+).實施例47P44d6，8-二氟-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪_1_基)_2，5_二氫-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(44d):使用43b和1-甲基哌嗪，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。丄H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):2.28(3H.s)，2.75(2H，brm)，2.82(2H，brm)，3.09(4H，brm)，3.75(3H，s)，6.99(2H，d，J=9.0Hz)，7.45(1H，m)，8.06(2H，d，J=9.0Hz)，8.33(1H，s)m/z426.2(MH+).4-氯-7，8-二氟-喹啉-3-羧酸乙酯(46):使用7，8_二氟_4_羥基-喹啉_3_羧酸乙酯代替3，根據(jù)步驟2中描述的操作制備標(biāo)題化合物ZH-NMR(CDCgS(卯m):1.46(3H，t，J=7.14Hz)，4.52(2H，q，J=7.14Hz)，7.60(1H，m)，8.24(1H，m)，9.25(1H，s)m/z272.7(MH+).906，7-二氟-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(47a):使用46，根據(jù)對于4a所描述的操作制備標(biāo)題化合物？H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):7.17(lH，m)，7.44(2H，m)，8.04(1H，ddd，J=9.07，5.22，2.20Hz)，8.17(2H，m)，8.56(1H，s)m/z298.3(MH+).47b6，7-二氟-2-(2-吡啶基)-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(47b):使用46和吡啶基-2-肼，根據(jù)對于4a所描述的操作制備標(biāo)題化合物ZH-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.24(1H，ddd，J=7.42，4.94，1.10Hz)，7.60(1H，m)，7.90(1H，m)，8.02(1H，m)，8.18(1H，d，J=8.24Hz)，8.49(1H，ddd，J=4.95，1.92，0.83Hz)，8.57(1H，s).m/z299.3(MH+).實施例486-氟-2-苯基-7-哌嗪-1-基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(48a):使用47a和哌嗪，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.03(4H，brm)，3.14(4H，brm)，7.08(1H，m)，7.17(1H，t，J=8.52Hz)，7.36(2H，m)，7.87(1H，dd，J=8.79，1，37Hz)，8.23(2H，ddd，J=7.42，1.65，1.37Hz)，8.41(1H，s)m/z364.3(MH+).實施例49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>6-氟-7-(4-甲基_哌嗪-1-基)-2-苯基_2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(48b):使用47a和l-甲基哌嗪，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。^-畫R(DMS0-d6)S(卯m):2.24(3H，s)，2.53(4H，brm)，3.18(4H，brm)，7.13(1H，m)，7.26(1H，t，J=8.79Hz)，7.42(2H，m)，7.90(1H，dd，J=8.79，1.37Hz)，8.23(2H，ddd，J=7.42，1.65，1.37Hz)，8.41(1H，s)m/z378.4(Mtf).實施例50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>6-氟-7_(嗎啉-4-基)-2-苯基_2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(48c):使用47a和嗎啉，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0_d6)S(ppm):3.16(4H，brm)，3.76(4H，brm)，7.II(IH，m)，7.26(lH，t，J=8.79Hz)，7.41(2H，m)，7.93(1H，dd，J=8.79，1.33Hz)，8.17(2H，m)，8.42(1H，s)m/z365.3(MH+).實施例51■6-氟-7-(全氫化[1，4]-二氮雜卓-1-基)-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(48d):使用47a和全氫化[1，4]-二氮雜卓，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。'H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.96(2H，brm)，2.98(2H，brm)，3.10(2H，brm)，3.53(4H，brm)，7.10(2H，m)，7.39(2H，m)，7.78(1H，d，J=8.79Hz)，8.23(2H，m)，8.36(1H，s).m/z378.3(MH+).實施例5248c6-氟-7-(4-異丙基哌嗪-l-基)-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(48e):使用47a和1-異丙基哌嗪，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。工H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.02(6H，d，J=6.59Hz)，2.75(4H，brm)，2.82(1H，m)，3.24(4H，brm)，7.12(1H，m)，7.41(3H，m)，8.08(1H，m)，8.18(2H，m)，8.42(1H，s)m/z406.3(MH")實施例53微6-氟-7-(4-異丙基哌嗪-l-基)-2-(2'-吡啶基)-2，5-二氫_吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(48f):使用47b和嗎啉，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。工H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.18(4H，brm)，3.80(4H，brm)，7.19(1H，dd，J=7.2，4.9Hz)，7.25(1H，t，J=8.5Hz)，7.84(1H，dd，J=8.5，2.OHz)，7.88(1H，dd，J=8.6，2.07Hz)，8.18(1H，d，J=8.4Hz)，8.43(1H，s)，8.47(1H，m)m/z365.3(MH+).OHO498-氟-4-羥基-6-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(49):使用2-氟_4_三氟甲基_苯胺代替4-硝基苯胺，根據(jù)步驟1中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):1.25(3H，t，J=7.14Hz)，4.11(2H，q，J=7.14Hz)，8.00(2H，m)，8.70(1H，s)m/z304.2(MH+).Cl0洲4-氯-8-氟-6-三氟甲基_喹啉-3-羧酸乙酯(50):使用49代替3，根據(jù)步驟2中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(CDCl》S(卯m):1.47(3H，t，J=7.14Hz)，4.56(2H，q，J=7.14Hz)，8.16(1H，d，J=10.89Hz)，8.48(1H，d，J=6.59Hz)，9.24(1H，s).m/z322.7(MH+).94<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>2-苯基-6-(4_甲基哌嗪-l-基)-8-三氟甲基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>6-氟-2-苯基-8-三氟甲基-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(51):使用50，根據(jù)對于4a所描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.18(1H，m)，7.21(2H，m)，8.17(4H，m)，8.88(1H，s).m/z348.3(MH+).實施例542-苯基-6-哌嗪-1-基-8-三氟甲基-2，5_二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(52a):使用51和哌嗪，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.04(4H，brm)，3.31(4H，brm)，7.07(1H，m)，7.40(2H，m)，7.93(1H，s)，8.09(1H，s)，8.28(2H，m)，8.61(1H，s)m/z414.3(MH+).實施例55喹啉-3-酮(52b):使用51和4_甲基哌嗪，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.25(3H，s)，2.55(4H，brm)，3.01(4H，brm)，7.16(IH，m)，7.45(2H，t，J=7.96Hz)，8.01(1H，s)，8.19(1H，s)，8.22(2H，m)，8.80(1H，s)m/z428.3(MH+).實施例562-苯基-6-(全氫化[1，4]-二氮雜卓-1-基)-8-三氟甲基-2，5-二氫-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(52c):使用51和全氫化[1，4]-二氮雜卓，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.94(2H，brm)，2.20(2H，brm)，3.17(4H，brm)，3.38(2H，brm)，7.17(1H，m)，7.43(2H，t，J=7.96Hz)，8.04(1H，s)，8.20(1H，m)，8.26(2H，s)，8.80(1H，s).m/z428.3(MH+).實施例572-苯基-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-8-三氟甲基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(52d):使用51和l-異丙基哌嗪，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(CD30D)S(ppm):2.05(4H，brm)，2.50(6H，brd)，2.94(4H，brm)，3.24(IH，m)，7.30(1H，m)，7.48(2H，m)，7.95(2H，m)，8.04(1H，s)，8.36(1H，s)，8.75(1H，s).m/z456.3(MH+).7，8，9-三氟-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(54):由3，4，5-三氟苯胺開始，根據(jù)對于4a所描述的操作，以四個步驟制備標(biāo)題化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.15(1H，t，J=7.82Hz)，7.42(2H，m)，7.51(1H，m)，8.15(2H，m)，8.77(1H，s)m/z316.3(MH+).實施例587，9-雙(嗎啉-4-基)-8-氟_2_苯基_2，5_二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(55):使用53和嗎啉，根據(jù)19b的合成中描述的操作獲得標(biāo)題化合物。力-NMR(匿S0)S(ppm):3.06(4H，brm)，3.22(4H，brm)，3.76(4H，brm)，3.86(4H，brm)，6.81(1H，d，J=6.7Hz)，7.15(1H，m)，7.46(2H，m)，8.18(2H，m)，8.57(1H，s).m/z450.3(MH").576，8-二氟-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(57):由2，4_二氟苯胺開始，根據(jù)對于4a所描述在操作，以四個步驟制備標(biāo)題化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.17(1H，dt，J=0.8，7.7Hz)，7.42(2H，t，J=7.7Hz)，7.74(2H，m)，8.18(2H，dd，J=7.8，0.7Hz)，8.52(1H，s)m/z298.2(MH+).實施例59S8a6，8-雙(嗎啉-4-基)-2-苯基_2，5_二氫-妣唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(58a):使用53和嗎啉，根據(jù)19b的合成中描述的操作獲得標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.83(4H，brm)，3.22(4H，brm)，3.56(4H，brm)，3.77(4H，brm)，7.11(1H，m)，7.26(2H，dd，J=6.2，1.9Hz)，7.41(2H，dd，J=7.8，7.6Hz)，8.20(2H，d，J=8.6Hz)，8.26(1H，s)m/z432.4(MH+).實施例6058b6，8-雙(4-異丙基哌嗪-1-基)-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(58b):使用53和l-異丙基哌嗪，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。工H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):0.99(6H，d，J=6.8Hz)，1.01(6H，d，J=7.4Hz)，2.72(4H，brm)，2.83(6H，brm)，2.92(4H，brm)，3.22(4H，brm)，7.19(3H，m)，7.41(2H，m)，8.24(3H，m)m/z514.4(MH+).OHO6，7-二氟-4-羥基-2_甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(60):在室溫下攪拌的同時，將二氟-靛紅酸酐的N，N-二甲基乙酰胺溶液添加至氫化鈉(1.1當(dāng)量)和乙酰乙酸乙酯(1.1當(dāng)量)的N，N-二甲基乙酰胺溶液中。在12(TC下將混合物加熱10分鐘。在真空中除去溶劑，用水沉淀6，7-4-羥基-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(2g)，然后過濾。^NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.21(3H，t，J=7.14Hz)，2.30(3H，s)，4.10(2H，q，J=7.14Hz)，7.43(1H，dd，J=10.71，7.69Hz)，7.82(1H，dd，J=10.69，8.24Hz)m/z268.7(MH+)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>4-氯-6，7-二氟-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(61):將4_羥基喹啉60的懸浮液與磷酰氯一起回流30分鐘。向冷卻的反應(yīng)混合物中添加氨水并通過用二氯甲烷萃取、用硫酸鈉干燥和在真空中濃縮來獲得產(chǎn)物。力腿(CDCl3)S(ppm);1.44(3H，t，J=7.l他)，2.70(3H，s)，4.50(2H，q，J=7.14Hz)，7.62(1H，t，J=7.69Hz)，7.78(1H，dd，J=10.71，7.69Hz)，7.95(2H，d，J=10.72，8.24Hz).m/z286.7(MH+).7，8-二氟-4_甲基-2-苯基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(62):使用61和苯肼，根據(jù)4a的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。^NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.80(3H，s)，6.87(1H，m)，7.19(1H，m)，7.34(1H，m)，7.42(1H，m)，7.61(1H，m)，8.17(1H，m).m/z312.2(MH+).實施例61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>8-氟-4_甲基-2-苯基-7-哌嗪-l-基-2，5-二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(63a):使用62和哌嗪，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0_d6)S(ppm):2.76(3H，s)，2.87(4H，brm)，3.01(4H，brm)，7.10(2H，m)，7.40(2H，dd，J=8.24，7.69Hz)，7.72(1H，d，J=13.19Hz)，8.19(2H，dd，J=8.79，1.10Hz)，m/z378.4(MH")實施例62<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>8-氟-4-甲基-7-嗎啉-4-基-2-苯基_2，5_二氫-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(63b):使用62和嗎啉，根據(jù)19b的合成中描述的操作制備標(biāo)題化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.74(3H，s)，3.11(4H，brm)，3.77(4H，brm)，7.15(2H，m)，7.41(2H，dd，m)，7.76(1H，d，J=12.91Hz)，8.18(2H，d，J=8.51Hz)，m/z379.4(MH+).生物學(xué)實施例能夠使用本領(lǐng)域公知的藥理學(xué)模型，采用以下測定法測定本文公開的化合物用作GABAA的苯并二氮雜卓位點的配體的能力。在3-濃度劑量響應(yīng)曲線中，所例示的化合物的ICso值為低于nM至10iiM。絲二氮,純齢測l雑使用重175士25g的雄性Wistar來源大鼠的全腦(除了小腦)制各GABAa中樞笨并二氮雜卓受體在pH7.4的Na-K磷酸鹽緩沖液中的溶液。在25t:下用lnM(3H)-氟硝西泮孵育5mg等分試樣60分鐘。在存在或不存在30iiMGABA下進(jìn)行實驗。在10yM地西泮的存在下評估非特異性結(jié)合。將膜過濾并洗滌，然后對過濾器進(jìn)行計數(shù)以測定(3H)-氟硝西泮特異性結(jié)合。根據(jù)所需濃度測試兩份受試化合物(Damm，H.W.，etal.(1978)Res.Comm.Chem.Pathol.Pharmacol.22:597-560，其體并入本文；Speth，R.C，etal.(1979)LifeSci.24:351-357，其整體并入本文)?；罴嵤├?其中A表示IC50>ImMB表示IC50<ImMC表示IC50<InM假定表1中公開的所有化合物為中性。如果沒有指出，則假定氮原子上存在氫原子以提供中性化合物。表1的化合物能夠以其它異構(gòu)形式存在，例如化合物能夠以所畫結(jié)構(gòu)的互變異構(gòu)體存在。表l中公開的化合物涵蓋所畫結(jié)構(gòu)的所有可能的互變異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，取決于化合物所處的環(huán)境，化合物能夠以不同的互變異構(gòu)形式或其混合物的形式存在，即，在化合物的不同互變異構(gòu)形式之間能夠存在平衡，并且所述形式之間的平衡能夠受外部因素的影響。應(yīng)當(dāng)注意，還考慮了鹽，包括酸加成鹽。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>GABAA功能的調(diào)節(jié)通過電生理學(xué)測定法中測定的電流變化來測定，詳述如下。電牛理學(xué)測定法RNA的制備由包含編碼特異性GABAA受體亞基的cDNA插入物的凍干質(zhì)粒沉淀制備mRNA。將編碼a2、a3和Y3亞基的cDNA亞克隆入pBluescript，SK—中。將編碼al和a5亞基的cDNA亞克隆入prC中，而將編碼P2亞基的cDNA亞克隆入pcDNAl中。編碼g2s亞基的cDNA構(gòu)建體在pGH19表達(dá)構(gòu)建體之中。將轉(zhuǎn)化的DH5a細(xì)菌細(xì)胞進(jìn)行過夜培養(yǎng)以生長足以大量(maxipr印)分離質(zhì)粒cDNA的量。通過用適當(dāng)?shù)脑赾DNA插入物的末端[Xbal(a1，|32)、Notl(a3，Y2s)、SacII(a2)或Apal(a5)]切斷的限制酶消化來使所得質(zhì)粒cDNA線性化。消化后，用蛋白酶K處理質(zhì)粒cDNA并用苯酚/氯仿/異戊醇提取，然后用乙醇沉淀。通過瓊脂糖-凝膠電泳(1.5%瓊脂糖凝膠)評估cDNA質(zhì)量。在-2(TC下儲存樣品直到使用。用T7RNA聚合酶進(jìn)行體外轉(zhuǎn)錄。然后將mRNA在-8(TC下儲存直到使用。在使用MessageMachine試劑盒(Ambion，Austin,TX)進(jìn)行體外轉(zhuǎn)錄前，用適當(dāng)?shù)南拗泼甘官|(zhì)粒線性化。非洲爪蟾卵母細(xì)胞中的GABAA受體表達(dá)。非洲爪蟾卵母細(xì)胞中的GABAA受體表達(dá)在0.15%三卡因(Tricaine)麻醉45min后，將包含卵泡卵母細(xì)胞的卵巢部分通過側(cè)剖腹術(shù)從蛙中除去。立即將卵母細(xì)胞放置在無鈣溶液中(NaCl96mM、MgCl2lmM、KCl2mM、H印es50mM、丙酮酸鹽2.5mM、慶大霉素100iig/mL、青霉素-鏈霉素50U/mL，pH7.4)。于室溫在0.2%膠原酶(II型，SigmaChemicalCo.，St.Louis，MO)中孵育l.5小時至2小時后，將單個D咖ontV期和VI期卵母細(xì)胞轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)箱中并在18。C至20。C下在Barth溶液(NaCl84mM、NaHC032.4mM、MgS040.82mM、KCllmM、Ca(N03)20.33mM、CaCl20.41mM、Tris/HCl7.5mM、丙酮酸鹽2.5mM、慶大霉素50iig/mL、青霉素_鏈霉素100單位/mL，pH7.4)中維持過夜，并用于注射后1天至5天的實驗。使用電子微量注射器(Drummond，Broomall，PA)將具有50nLRNA的溶液注入卵母細(xì)胞，所述RNA溶液以l:1:2的比率包含O.3ng至0.5ng各亞基RNA。在18。C至20。C下在Barth溶液中孵育1天至5天后，將被注射的卵母細(xì)胞用于實驗。電生理學(xué)使用Warner二電極電壓箝放大器(WarnerInstruments,Inc.，F(xiàn)osterCity，CA)測量來自表達(dá)GABAA受體的卵母細(xì)胞的離子電流(Park-Chung，M.，etal.(1999)BrainRes.830:72-87，其整體并入本文)。使用可編程拉針器(SutterInstrumentCo.，CA)，由硼硅酸鹽玻璃毛細(xì)管制造微電極。當(dāng)填充有3MKC1時，微電極的電阻為1MQ至3MQ。用ND-96溶液連續(xù)灌注卵母細(xì)胞記錄槽。在數(shù)據(jù)采集期間將卵母細(xì)胞在_70mV的保持電位下夾緊。在10Hz下過濾膜電流并在100Hz下取樣。通過重力驅(qū)動外灌注系統(tǒng)(gravity-drivenexternalperfusionsystem)應(yīng)用化合物。記錄槽的工作容積為30mL，灌注率約為50mL/sec?；衔飸?yīng)用為20-25sec，然后最低洗滌150sec。數(shù)據(jù)采集和外灌注通過用戶開發(fā)的軟件由計算機控制。所有實驗在室溫(22t:至24tO下進(jìn)行。將每一卵母細(xì)胞的劑量-響應(yīng)數(shù)據(jù)使用以下方程通過非線性回歸來擬合至希爾方程IGABA=Emax/(1+(EC5。/c)nH)Emax是最大響應(yīng)，EC5。是產(chǎn)生50%最大響應(yīng)的濃度，nH是希爾系數(shù)，以及c是激動劑濃度?；贕ABA濃度-響應(yīng)曲線擬合，測定每一亞基組合的GABA的EC2。，并且將該濃度用于隨后的調(diào)節(jié)劑濃度_響應(yīng)研究。將峰電流測量值歸一化，并以峰值控制電流測量值的分?jǐn)?shù)表示。在每2次至4次應(yīng)用調(diào)節(jié)劑后重新測定對GABA的EC2。濃度的控制電流響應(yīng)。調(diào)節(jié)百分?jǐn)?shù)通過以下方程確定%變化=(1，/I-l)X100其中I是在GABAEC2。處的控制響應(yīng)，并且I'是在調(diào)節(jié)劑存在下的響應(yīng)(Li卯a(chǎn)A，etal.(2005)Proc.Natl.Acad.SciUSA102(20):7380-7385，其整體并入本文)。在篩選濃度為lOyM時，某些化合物顯示正性調(diào)節(jié)，某些化合物顯示負(fù)性調(diào)節(jié)。物體i只別測l定法對動物行為的影響，特別是認(rèn)知功能的改善(包括但不限于短期/工作記憶和長期記憶)，能夠使用多種已確立方案來測定。一種方法，新物體識別，如下所述。物體識別測定法物體識別是嚙齒類動物的行為學(xué)相關(guān)任務(wù)，這并非起因于消極強化(足部電擊)。該任務(wù)依賴于嚙齒類動物的天生的好奇心以在其環(huán)境中更多地探索除了熟悉物體以外的新物體。顯然，對于待"熟悉"物體，動物應(yīng)該在之前已經(jīng)注意到它并記住該經(jīng)歷。因此，記憶較好的動物將更注意并探索除了它們熟悉的物體以外的新物體。在測試期間，向動物出示訓(xùn)練物體和另一個新物體。訓(xùn)練物體的記憶使動物對其熟悉，然后動物花費更多時間探索新物體而不是熟悉物體(Bourtchouladze，R.，etal.(2003)Proc.Natl.Acad.SciUSA100:10518-10522，其整體并入本文)。最近的人類神經(jīng)成像研究證實，物體識別中的記憶取決于前額皮質(zhì)(PFC)(Deibert，E.，etal.(1999)Neurology52:1413-1417，其整體并入本文)。與這些發(fā)現(xiàn)一致，當(dāng)需要辨別熟悉物體和新物體時，PFC損傷的大鼠顯示出很差的工作記憶(Mitchell,J.B.andLaiacona，J.(1998)Behav.BrainRes.97:107-113，其整體并入本文)。對猴類和嚙齒類動物的其它研究表明海馬對新物體識別很重要(Teng，E.etal.(2000)J.Neuroscience20:3853-3863，其整體并入本文；Mumby，D.G.(2001)BehaviouralBrainResearch127:159-181，其整體并入本文)。因此，物體識別提供優(yōu)異的行為模型以評估藥物_化合物對與海馬和皮質(zhì)的功能相關(guān)的認(rèn)知任務(wù)的影響。在大部分情況下，記憶保持的增強取決于訓(xùn)練量(外顯和內(nèi)隱試驗的重復(fù))。該"記憶習(xí)得曲線"能夠受多種實驗和物理變量的影響，包括但不限于溫度、濕度、環(huán)境噪聲、照明水平、訓(xùn)練場尺寸、物體的大小和尺寸、訓(xùn)練場的物質(zhì)結(jié)構(gòu)和顏色以及動物的應(yīng)激水平、訓(xùn)練前的運動狀態(tài)或經(jīng)歷。為了評估NOR的記憶增強化合物，實驗者應(yīng)該確定訓(xùn)練持續(xù)時間的參數(shù)以規(guī)定(i)達(dá)到漸進(jìn)(高)水平記憶保持所需的持續(xù)時間(訓(xùn)練量)和(ii)記憶保持是次最大時的較短持續(xù)時間。在次最大訓(xùn)練時，記憶增強化合物將產(chǎn)生更高的記憶保持(但是在漸進(jìn)("最大")訓(xùn)練時的可能不具有可測量效果)。通常，次最大和漸進(jìn)記憶之間的差異應(yīng)該足夠大以獲得適當(dāng)統(tǒng)計功效。實例如下在開始訓(xùn)練之前，處理動物并使其習(xí)慣于訓(xùn)練場。對不同物種使用適當(dāng)尺寸的場地(例如，對于小鼠樹脂玻璃箱L=48cm;W=38cm且H=20cm;對于大鼠樹脂玻璃箱L=70cm;W=60cm且H=35cm)。在訓(xùn)練前一天，將單個動物放入位于燈光昏暗的房間中的訓(xùn)練設(shè)備中，并使其習(xí)慣環(huán)境15分鐘(還參見Pittenger，C，etal.(2002)Neuron34:447-462，其整體并入本文；Bourtchouladze，R.，etal.(2003)Proc.NatlAcad.SciUSA100:10518-10522，其整體并入本文)。在適應(yīng)后24小時開始訓(xùn)練。將動物放回到訓(xùn)練箱中，該訓(xùn)練箱包含兩個相同物體(例如小圓錐形物體)，并使其探索這些物體。將物體放入箱的中央?yún)^(qū)域并使物體的空間位置(左-右側(cè))在個體間平衡。訓(xùn)練動物15分鐘。為了測試記憶保持，在訓(xùn)練后24小時觀察動物10分鐘。向嚙齒類動物出示兩個物體，其中一個在訓(xùn)練期間使用，因此"熟悉"，而另一個是新的(例如小棱錐形物體)。為了確保分辨目標(biāo)在氣味上無差別，在每次實驗個體后將設(shè)備和物體用90%乙醇徹底清潔，干燥并通風(fēng)幾分鐘。經(jīng)由高架攝像機系統(tǒng)錄像實驗。然后由不知情的觀察者評論類型并確定以下行為參數(shù)探索每一物體的時間；探索物體的總時間；接近物體的次數(shù)；以及第一次接近物體的時間(等待時間)。如先前所述(Ennaccur，A.andAggleton，J.P.(1997)Behav.BrainRes.88:181-193，其整體并入本文；Bourtchouladze，R.，et.al.(2003)Proc.Natl.Acad.SciUSA100:10518-10522，其整體并入本文)確定辨別指數(shù)-記憶得分。通過Student's非配對t檢驗，使用軟件包(Statview5.0.1;SASInstitute,Inc)分析該數(shù)據(jù)。正文和附圖中的所有值均以平均值士SEM表示。對于NOR，1小時記憶保持表示減退的短期記憶的量度(通常不依賴于轉(zhuǎn)錄)，這有助于認(rèn)知功能，例如工作記憶(放射臂迷宮、延遲樣本配對等等)、執(zhí)行功能(任務(wù)切換等等)和注意過程(啟動等等)。24小時記憶保持表示長期記憶的量度，通過記憶鞏固的分子和細(xì)胞過程將STM轉(zhuǎn)化為所述量度。LTM有助于使諸如參考記憶的認(rèn)知功能持久。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，能夠?qū)ι鲜鰧嵤┓桨高M(jìn)行改變而不偏離其寬的發(fā)明概念。因此，應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于所公開的具體實施方案，而旨在覆蓋所附權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的修改。權(quán)利要求通式(I)化合物或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽其中R是氫或氧化物；每一R1選自氫、羥基、鹵素、氰基、-CONRaRb、-NRaRb、羥基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、氨基(C1-C6)烷基、被高至5個氟任選取代的(C1-C6)烷基和被高至5個氟任選取代的(C1-C6)烷氧基；R2選自氫、羥基、鹵素、羥基(C1-C6)烷基、被高至5個氟任選取代的(C1-C6)烷基和被高至5個氟任選取代的(C1-C6)烷氧基；每一Ra和Rb獨立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、(C1-C6)烷基芳基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)NRg芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、芳基OC(O)-或芳基C(O)-，或者Ra與Rb一起形成被一個或多個Rd任選取代的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選地包含一個或多個選自O(shè)(氧)、S(硫)和NRc的基團；每一Rc獨立地為氫、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O芳基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基O(C1-C6)烷基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)NRg芳基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、被高至5個氟任選取代的(C1-C6)烷基或被高至5個氟任選取代的(C1-C6)烷氧基；每一Rd獨立地選自氫、鹵素、氧代、羥基、-C(O)NRaRb、-NRaRb、羥基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、被高至5個氟任選取代的(C1-C6)烷基和被高至5個氟任選取代的(C1-C6)烷氧基；每一Re和Rf獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、(C1-C6)烷基芳基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)zNRg(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、芳基OC(O)-或-C(O)O(C1-C6)烷基；Rg是氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)或被高至5個氟任選取代的(C1-C6)烷基；Ar是被一個或多個M任選取代的芳基或被一個或多個M任選取代的雜芳基；每一Q獨立地為氫、鹵素、氧代、羥基、-C(O)NRaRb、-NRaRb、被高至5個氟任選取代的(C1-C6)烷基、被高至5個氟任選取代的(C1-C6)烷氧基、被一個或多個Rd任選取代的(C1-C6)烷基、被一個或多個Rd任選取代的羥基(C1-C6)烷基、被一個或多個Rd任選取代的芳基或被一個或多個Rd任選取代的芳基(C1-C6)烷基；每一M獨立地為氫、鹵素、CF3、CF2H、羥基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、芳基、雜芳基或雜環(huán)；每一X獨立地為NL、氧、C(Q)2或S(O)z；每一L獨立地為氫、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O芳基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基O(C1-C6)烷基、-CONReRf、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、被高至5個氟任選取代的(C1-C6)烷基或被高至5個氟任選取代的(C1-C6)烷氧基；p是選自0、1、2和3的整數(shù)，z是選自0、1和2的整數(shù)；并且n是選自0、1和2的整數(shù)。F2008800248230C00011.tif2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar是選自噻吩基和吡啶基的雜芳基，其各自被一個或多個M任選取代。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通式Ia，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽其中Y是CM或N。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其具有通式Ib，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受其中Y是CM或N。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其具有通式Ic，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽的鹽其中Y是CM或N。6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其具有通式Id，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽腳其中Y是CM或N。7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其具有通式Ie，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Y是CM或N。8.如權(quán)利要求4所述的化合物，其具有通式If，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽微其中Y是CM或N。9.如權(quán)利要求3所述的化合物，其具有通式Ig，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Y是CM或N。10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其具有通式Ih，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Y是CM或N。11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其具有通式Ii，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Y是CM或N。12.如權(quán)利要求9所述的化合物，其具有通式Ij，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Y是CM或N。13.如權(quán)利要求9所述的化合物，其具有通式Ik，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽其中Y是CM或N。14.如權(quán)利要求3所述的化合物，其具有通式I1，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Y是CM或N。15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其具有通式Im，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Y是CM或N。16.如權(quán)利要求14所述的化合物，其具有通式In，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Y是CM或N。17.如權(quán)利要求14所述的化合物，其具有通式Io，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Y是CM或N。18.如權(quán)利要求14所述的化合物，其具有通式Ip，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Y是CM或N。19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其具有通式Iq，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Y是CM或N。20.如權(quán)利要求18所述的化合物，其具有通式Ir，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y是CM或N。21.如權(quán)利要求3所述的化合物，其具有通式Is，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y是CM或N。22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其具有通式It，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y是CM或N。23.如權(quán)利要求21所述的化合物，其具有通式Iu，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽(Iu)其中Y是CM或N。24.如權(quán)利要求21所述的化合物，其具有通式Iv，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽(時其中Y是CM或N。25.如權(quán)利要求21所述的化合物，其具有通式Iw，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Y是CM或N。26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其具有通式Ix，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽其中Y是CM或N。27.如權(quán)利要求25所述的化合物，其具有通式Iy，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Y是CM或N。28.如權(quán)利要求3所述的化合物，其具有通式Iz，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Y是CM或N。29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其具有通式Iaa，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Y是CM或N。30.如權(quán)利要求29所述的化合物，其具有通式Iab，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Y是CM或N。31.如權(quán)利要求29所述的化合物，其具有通式Iac，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(lac)其中Y是CM或N。32.如權(quán)利要求29所述的化合物，其具有通式Iad，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Y是CM或N。33.如權(quán)利要求29所述的化合物，其具有通式Iae，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽其中Y是CM或N。34.如權(quán)利要求28所述的化合物，其具有通式Iaf，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽其中Y是CM或N。35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其具有通式Iag，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Y是CM或N。36.如權(quán)利要求34所述的化合物，其具有通式Iah，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Y是CM或N。37.如權(quán)利要求34所述的化合物，其具有通式Iaj，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Y是CM或N。38.如權(quán)利要求34所述的化合物，其具有通式Iak，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(lak)其中Y是CM或N。39.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有選自說明書中所述表1中化合物的結(jié)構(gòu)式，或其互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽。40.藥物組合物，其包含a)權(quán)利要求1-39中任一權(quán)利要求所述的化合物；以及b)藥物可接受的載體。41.在動物中調(diào)節(jié)一種或多種GABAA亞型的方法，其包括向所述動物給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求40所述的組合物。42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)為負(fù)性的。43.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)為正性的。44.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述GABAA亞型是GABAAa5。45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)為負(fù)性的。46.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)為正性的。47.治療動物認(rèn)知功能障礙的方法，其包括在治療所述認(rèn)知功能障礙的條件下向所述動物給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求40所述的組合物。48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述動物中的一種或多種GABAA亞型被負(fù)性調(diào)節(jié)。49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述GABAA亞型是GABAAa5。50.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述動物是哺乳動物。51.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述動物是老齡動物。52.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述認(rèn)知功能障礙是阿爾茨海默病、癡呆或另一神經(jīng)退行性疾病。53.治療動物精神病癥的方法，其包括在治療所述精神病癥的條件下向所述動物給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求40所述的組合物。54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述精神病癥是焦慮癥、睡眠障礙、抑郁或精神分裂癥。55.增加動物認(rèn)知功能的方法，其包括在增加記憶的條件下向所述動物給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求40所述的組合物。56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述動物是健康動物。57.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述記憶是長朝記憶。58.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述記憶是短期記憶。59.權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求40所述的組合物在制造用于在動物中調(diào)節(jié)一種或多種GABAA亞型的藥物中的用途。60.如權(quán)利要求59所述的用途，其中所述GABAA亞型是GABAAa5。61.如權(quán)利要求59所述的用途，其中所述調(diào)節(jié)為負(fù)性的。62.如權(quán)利要求59所述的用途，其中所述調(diào)節(jié)為正性的。63.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述化合物負(fù)性調(diào)節(jié)GABAAa5亞型。64.權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求40所述的組合物在制造用于治療動物認(rèn)知功能障礙的藥物中的用途。65.權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求40所述的組合物在制造用于治療動物精神病癥的藥物中的用途。66.如權(quán)利要求65所述的用途，其中所述精神病癥是焦慮癥、睡眠障礙、抑郁或精神分裂癥。67.權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求40所述的組合物在制造用于在動物中治療通過調(diào)節(jié)除a5之外的其它GABAAa亞基而改善的病癥的藥物中的用途。68.如權(quán)利要求67所述的用途，其中所述調(diào)節(jié)為正性的。69.如權(quán)利要求67所述的用途，其中所述調(diào)節(jié)為負(fù)性的。70.權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求40所述的組合物在制造用于在增加記憶的條件下增加動物認(rèn)知功能的藥物中的用途。71.如權(quán)利要求70所述的用途，其中所述動物是健康動物。72.如權(quán)利要求70所述的用途，其中所述記憶是長期記憶。73.如權(quán)利要求70所述的用途，其中所述記憶是短期記憶。74.權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求40所述的組合物在制造用于增加動物認(rèn)知功能的藥物中的用途，其中所述動物中的GABAAa5亞型被負(fù)性調(diào)節(jié)。全文摘要本發(fā)明提供新穎的通式(I)系列化合物，以及使用該通式(I)系列化合物與GABAA受體的苯并二氮雜卓位點結(jié)合并調(diào)節(jié)GABAA的方法，以及通式(I)化合物在制造用于治療GABAA受體相關(guān)性病癥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供在動物中調(diào)節(jié)一種或多種GABAA亞型的方法，其包括向動物給予有效量的通式(I)化合物。文檔編號A61K31/47GK101742908SQ200880024823公開日2010年6月16日申請日期2008年6月6日優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日發(fā)明者揚·W·F·瓦斯利,瓦沙·古普塔,艾倫·P·卡普蘭申請人:海利空醫(yī)療公司