專利名稱：含有特定的有機(jī)酸的口服制劑以及口服制劑的溶出性和化學(xué)穩(wěn)定性的改善方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成 鹽為有效成分的、溶出性優(yōu)異并且在化學(xué)上穩(wěn)定的口服制劑，其特征在于，含有特定的有機(jī)酸。
背景技術(shù)：
具有特定的含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物或其藥理上允許的酸加成鹽，具有顯 著的治療或預(yù)防尿頻或者尿失禁的效果、止癢效果、鎮(zhèn)痛效果以及治療或預(yù)防功能性腸障 礙的效果，作為尿頻治療藥、止癢藥、鎮(zhèn)痛藥以及功能性腸障礙的治療藥或預(yù)防藥的有用化 合物而公開(例如，參照專利文獻(xiàn)1、2、3、10)。然而，已知嗎啡喃衍生物對(duì)光 熱 氧氣化 學(xué)不穩(wěn)定(例如，參照專利文獻(xiàn)4)，實(shí)際上，記載于專利文獻(xiàn)1-3的具有含氮雜環(huán)取代基的 嗎啡喃衍生物也確認(rèn)出同樣的不穩(wěn)定性。因而，為了確保其品質(zhì)，有必有開發(fā)出穩(wěn)定性良好 的藥品。另外，上述具有特定的含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物具有幾乎完全不溶于水的 性質(zhì)，特別是在中性范圍的溶出性存在問題。因此，為了確保穩(wěn)定的吸收性，有必要開發(fā)出 在顯示良好的化學(xué)穩(wěn)定性的同時(shí)改善了在中性范圍的溶出性的藥品。以往，關(guān)于嗎啡等各種嗎啡喃衍生物的溶出性的改善，報(bào)告有使其溶解于油和聚 乙二醇以及表面活性劑等增溶劑的方法(例如，專利文獻(xiàn)5)；將藥物制成含有非離子性增 溶劑和親脂性抗氧化劑以及水性溶劑的組合物的方法(例如，專利文獻(xiàn)6)。然而，專利文 獻(xiàn)5中雖然表明了在儲(chǔ)存6個(gè)月后還具有良好的溶出性的情況，但并沒有就分解產(chǎn)物量的 變化等化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行特別說明。另外，專利文獻(xiàn)6中雖然就通過利用抗氧化劑來(lái)獲得增 溶化效果以及穩(wěn)定化效果進(jìn)行了說明，但是將通過口服給藥的情況限定于溶液或者凝膠的 方式，沒有就片劑和膠囊劑等固態(tài)劑型進(jìn)行特別說明。另外，在上述任一文獻(xiàn)中都沒有記載 本申請(qǐng)中的通過添加特定的有機(jī)酸而獲得的溶出性改善效果。另外，作為堿性藥物溶出的改善方法，通常采用添加有機(jī)酸等酸性化合物的方 法；通過用研磨機(jī)將活性藥物成分(原薬)粉化來(lái)增加表面積從而增加溶解速度的方法； 將活性藥物成分分散于聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮等高分子的固體分散法。然而，已知粉 化不僅單純地增大顆粒的表面積，也會(huì)對(duì)固體的反應(yīng)性和穩(wěn)定性施加大的影響，已有人指 出在改善溶出的同時(shí)引起不穩(wěn)定化的情況。另外，有報(bào)告稱，即使在固體分散法中，許多固 體分散體中的顆粒非晶態(tài)化的現(xiàn)象多，表面能高，因此導(dǎo)致不穩(wěn)定化(例如，非專利文獻(xiàn) 1)。因而，將難溶于水并且不穩(wěn)定的化合物制成溶出性優(yōu)異并且化學(xué)穩(wěn)定的制劑，是非常困 難的課題。另一方面，作為嗎啡等的各種嗎啡喃衍生物的穩(wěn)定化方法，公開了 將堿性成分添 加于嗎啡的技術(shù)(例如，專利文獻(xiàn)7)；將硫代硫酸鈉和生育酚等抗氧化劑與納洛酮組合的 方法(例如，專利文獻(xiàn)8)、將硫代硫酸鈉和沒食子酸丙酯等抗氧化劑添加于嗎啡喃衍生物 以將制劑穩(wěn)定化的方法(例如，專利文獻(xiàn)4)。
另外，公開了添加有機(jī)酸對(duì)嗎啡喃衍生物類的化學(xué)穩(wěn)定性影響的報(bào)告有將抗壞 血酸等與納洛酮組合的穩(wěn)定化口服制劑(例如，專利文獻(xiàn)8)，將有機(jī)酸加入鹽酸納曲酮而 穩(wěn)定化的報(bào)告(例如，專利文獻(xiàn)9)，通過將抗壞血酸、異抗壞血酸或檸檬酸添加于嗎啡喃衍 生物而穩(wěn)定化的報(bào)告(例如，專利文獻(xiàn)4)。然而，在上述任一報(bào)告中也沒有就所添加的有機(jī) 酸的溶解度和穩(wěn)定化效果進(jìn)行特 別說明。進(jìn)一步，也有報(bào)告稱，在將檸檬酸以及酒石酸添加 于嗎啡的情況下穩(wěn)定性反而降低(例如，專利文獻(xiàn)7)。因而，這些公知技術(shù)沒有絲毫暗示向含有特定的含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生 物或者藥理上允許的其酸加成鹽添加特定的有機(jī)酸，以提供溶出性和化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)異的藥
品非專利文獻(xiàn)1 橋田充編輯《口服給藥制劑的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)》，第一版，Jiho inc.(株 式會(huì)社C ) )，1995年2月10日，第167-179頁(yè)專利文獻(xiàn)1 國(guó)際公開第2004/033457號(hào)小 冊(cè)子專利文獻(xiàn)2 國(guó)際公開第2005/094826號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)3 國(guó)際公開第2006/049248 號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)4 國(guó)際公開第99/02158號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)5 日本專利第2960169號(hào)公 報(bào)專利文獻(xiàn)6 國(guó)際公開第2004/026231號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)7 日本特開平第2-160719號(hào)公 報(bào)專利文獻(xiàn)8 國(guó)際公開第98/35679號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)9 日本特表第2005-531515號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)10 國(guó)際公開第2007/055184號(hào)小冊(cè)子

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的目的在于提供以特定的嗎啡喃衍生物或者其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽 為有效成分的、溶出性優(yōu)異并且在化學(xué)上穩(wěn)定的口服制劑。
解決課題的手段根據(jù)初步研究的結(jié)果，由下述通式(I)所表示的具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍 生物對(duì)于光·熱·氧氣是化學(xué)不穩(wěn)定的，因此基于以往技術(shù)信息，針對(duì)每個(gè)各種劑型而選擇 出相容性好的制劑添加物、制造方法，從而嘗試進(jìn)行制備。然而，已證明這樣的一般技術(shù)不 能充分地確保穩(wěn)定性以及溶出性。另一方面，通過向堿性的由通式(I)所表示的具有含氮 雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物添加有機(jī)酸，達(dá)成了在一定程度上的溶出性的改善。然而，已確 認(rèn)有根據(jù)有機(jī)酸種類而顯著地使有效成分分解并不穩(wěn)定化的情況，從而不能提供溶出性和 化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)異的藥品。因此，在深入研究之后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在加入特定的有機(jī)酸的情況下 (該有機(jī)酸在20°c下溶解Ig需30mL以上的水)，可獲得溶出性改善了的、化學(xué)穩(wěn)定的口服 制劑，從而完成本發(fā)明。即，本發(fā)明提供口服制劑，所述口服制劑以通式⑴所表示的具有含氮雜環(huán)取代 基的嗎啡喃衍生物或者其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽為有效成分，并且含有在20°c下溶解 Ig需30mL以上的水的有機(jī)酸。 [式中R1表示氫、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為4-7的環(huán)烷基烷基、碳原子 數(shù)為6-8的環(huán)烯基烷基、碳原子數(shù)為6-12的芳基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷基、碳原子數(shù)為 3-7的烯基、呋喃基烷基(烷基部分的碳原子數(shù)為1-5)、噻吩基烷基(烷基部分的碳原子數(shù) 為1-5)或者吡啶基烷基(烷基部分的碳原子數(shù)為1-5) ；R2、R3分別表示氫、羥基、碳原子數(shù) 為1-5的烷氧基、碳原子數(shù)為3-7的烯氧基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷氧基或者碳原子數(shù)為 1-5的烷酰氧基；Y、Z各自表示價(jià)鍵或者_(dá)C( = 0)- ；-X-表示構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的碳原 子數(shù)為2-7的碳鏈(但是，其中1個(gè)以上的碳原子也可被氮、氧或者硫原子所置換，碳鏈中 也可含有不飽和鍵)；k表示0-8的整數(shù)；R4為含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)上的k個(gè)取代基，分別表示氟、 氯、溴、碘、硝基、羥基、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為7-13的環(huán)烷基烷基、碳原子數(shù)為 6-12的芳基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷氧基、碳原子數(shù)為1_5的 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2) P0R6、(CH2) PC0R6、 (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2) PN(R7) COR8，或者在 k 個(gè) R4 中，結(jié)合于同一 碳原子或者硫原子的2個(gè)R4形成一個(gè)氧原子而表示羰基或者亞砜基(但是，Y或者Z為價(jià) 鍵的情況下，這樣形成的羰基不與結(jié)合于嗎啡喃骨架的氮原子直接結(jié)合)，結(jié)合于同一碳原 子的2個(gè)R4形成一個(gè)硫原子而表示硫代羰基，結(jié)合于同一硫原子的4個(gè)R4形成2個(gè)氧原子 而表示磺基，或者k個(gè)R4中的分別在鄰接的碳上取代的2個(gè)R4 —起表示未被取代的或者被 1個(gè)以上的取代基R5所取代的苯稠環(huán)、吡啶稠環(huán)、萘稠環(huán)、環(huán)丙烷稠環(huán)、環(huán)丁烷稠環(huán)、環(huán)戊烷 稠環(huán)、環(huán)戊烯稠環(huán)、環(huán)己烷稠環(huán)、環(huán)己烯稠環(huán)、環(huán)庚烷稠環(huán)或者環(huán)庚烯稠環(huán)；R5分別表示氟、 氯、溴、碘、硝基、羥基、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為1-5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、氰基、碳原子數(shù)為6-12的芳基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷基、異硫氰酸酯基、SR6、S0R6、 SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2) pC02R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)COR8 ； R9 表示氫、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為1-5的烯基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷基、碳原 子數(shù)為1-3的羥基烷基、(CH2)pOR6或者(CH2)pCO2R6 ；R10^R11結(jié)合而表示_0-、_S-或者-CH2-, 或者，Rltl表示氫，而R11表示氫、羥基、碳原子數(shù)為1-5的烷氧基或者碳原子數(shù)為1-5的烷酰 氧基；P表示0-5的整數(shù)；R6表示氫、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為3-7的烯基、碳原 子數(shù)為6-12的芳基或者碳原子數(shù)為7-13的芳烷基；R7、R8分別表示氫、碳原子數(shù)為1_5的 烷基或者碳原子數(shù)為7-13的芳烷基]。另外，本發(fā)明提供口服制劑的溶出性和化學(xué)穩(wěn)定性 的改善方法，所述方法包括在以上述通式(I)所表示的嗎啡喃衍生物或者其藥理學(xué)上允 許的酸加成鹽為有效成分的口服制劑中，含有在20°C下溶解Ig需30mL以上的水的有機(jī)酸。
發(fā)明效果與不含有機(jī)酸的情況相比，本發(fā)明的口服制劑表現(xiàn)出良好的溶出性。而且，本口服制劑通過含有在20°C下溶解Ig需30mL以上的水的特定的有機(jī)酸，可獲得通式(I)所表 示的具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物或者其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽不產(chǎn)生不穩(wěn)定 化并且溶出性和化學(xué)穩(wěn)定性長(zhǎng)期優(yōu)異的口服制劑。
附圖的簡(jiǎn)要說明 [圖ι]表示以具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物化合物α)為有效成分的、 摻混例1 3以及比較例1中記載的各種片劑的溶出性的圖，縱軸表示有效成分的溶出率 (% )，橫軸表示試驗(yàn)開始后的經(jīng)過時(shí)間(分鐘)。
發(fā)明的最佳實(shí)施方案本發(fā)明為下述口服制劑其以通式(I)所表示的具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍 生物或者其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽為有效成分，含有在20°C下溶解Ig需30mL以上的水 的特定的有機(jī)酸，以得到溶出性優(yōu)異并且在化學(xué)上穩(wěn)定的藥品。本發(fā)明中用作制劑有效成分的化合物為可通過記載于專利文獻(xiàn)1的方法來(lái)制造 的、通式(I)所表示的具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物或者其藥理學(xué)上允許的酸加成 [式中R1表示氫、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為4-7的環(huán)烷基烷基、碳原子 數(shù)為6-8的環(huán)烯基烷基、碳原子數(shù)為6-12的芳基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷基、碳原子數(shù)為 3-7的烯基、呋喃基烷基(烷基部分的碳原子數(shù)為1-5)、噻吩基烷基(烷基部分的碳原子數(shù)
為1-5)或者吡啶基烷基(烷基部分的碳原子數(shù)為1-5) ；R2、R3分別表示氫、羥基、碳原子數(shù) 為1-5的烷氧基、碳原子數(shù)為3-7的烯氧基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷氧基或者碳原子數(shù)為
1-5的烷酰氧基；Y、Z各自表示價(jià)鍵或者_(dá)C( = 0)- ；-X-表示構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的碳原 子數(shù)為2-7的碳鏈(但是，其中1個(gè)以上的碳原子也可被氮、氧或者硫原子所置換，碳鏈中 也可含有不飽和鍵)；k表示0-8的整數(shù)；R4為含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)上的k個(gè)取代基，分別表示氟、 氯、溴、碘、硝基、羥基、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為7-13的環(huán)烷基烷基、碳原子數(shù)為 6-12的芳基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷氧基、碳原子數(shù)為1_5的 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2) P0R6、(CH2) PC0R6、
(CH2)pC02R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8, (CH2)PN(R7) C0R8，或者 k 個(gè) R4 中的結(jié)合于同一碳 原子或者硫原子的2個(gè)R4形成一個(gè)氧原子而表示羰基或者亞砜基(但是，Y或者Z為價(jià)鍵
的情況下，這樣形成的羰基不與結(jié)合于嗎啡喃骨架的氮原子直接結(jié)合)，結(jié)合于同一碳原子
的2個(gè)R4形成一個(gè)硫原子而表示硫代羰基，結(jié)合于同一硫原子的4個(gè)R4形成2個(gè)氧原子而 表示磺基，或者k個(gè)R4中的分別在鄰接的碳上取代的2個(gè)R4 —起表示未被取代的或者被
1個(gè)以上的取代基R5所取代的苯稠環(huán)、吡啶稠環(huán)、萘稠環(huán)、環(huán)丙烷稠環(huán)、環(huán)丁烷稠環(huán)、環(huán)戊烷稠環(huán)、環(huán)戊烯稠環(huán)、環(huán)己烷稠環(huán)、環(huán)己烯稠環(huán)、環(huán)庚烷稠環(huán)或者環(huán)庚烯稠環(huán)；R5分別表示氟、 氯、溴、碘、硝基、羥基、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為1-5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、氰基、碳原子數(shù)為6-12的芳基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷基、異硫氰酸酯基、SR6、S0R6、 SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2) pC02R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)COR8 ； R9 表示氫、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為1-5的烯基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷基、碳原 子數(shù)為1-3的羥基烷基、(CH2)pOR6或者(CH2)pCO2R6 ；R10^R11結(jié)合而表示_0-、_S-或者-CH2-, 或者、Rltl表示氫，而R11表示氫、羥基、碳原子數(shù)為1-5的烷氧基或者碳原子數(shù)為1-5的烷酰 氧基；P表示0-5的整數(shù)；R6表示氫、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為3-7的烯基、碳原 子數(shù)為6-12的芳基或者碳原子數(shù)為7-13的芳烷基；R7、R8分別表示氫、碳原子數(shù)為1_5的 烷基或者碳原子數(shù)為7-13的芳烷基。]。在通式(I)中，Y、Z中的至少一個(gè)優(yōu)選為-C( = 0)-，Y、Z更優(yōu)選皆為-C( = 0)-。R1優(yōu)選為氫、碳原子數(shù)為4-7的環(huán)烷基烷基、碳原子數(shù)為6-8的環(huán)烯基烷基、碳原子數(shù)為6-12的芳基、碳原子數(shù)為3-7的烯基，其中尤其優(yōu)選為氫、環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丙基乙 基、3-環(huán)丙基丙基、4-環(huán)丙基丁基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)丁烯基乙 基、3-環(huán)丁烯基丙基、苯基、萘基、甲苯基、烯丙基、異戊二烯基。在這些之中特別優(yōu)選氫、環(huán) 丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、烯丙基、異戊二烯基。R2優(yōu)選為氫、羥基、碳原子數(shù)為1-5的烷氧基、碳原子數(shù)為3-7的烯氧基、碳原子數(shù) 為7-13的芳烷氧基或者碳原子數(shù)為1-5的烷酰氧基，物質(zhì)尤其優(yōu)選為氫、羥基、甲氧基、乙 氧基、烯丙氧基、芐氧基、乙酰氧基、丙酰氧基。在這些之中特別優(yōu)選為氫、羥基、甲氧基、乙 酰氧基。R3優(yōu)選為氫、羥基、碳原子數(shù)為1-5的烷氧基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷氧基、碳原 子數(shù)為1-5的烷酰氧基，其中尤其優(yōu)選為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、乙酰氧基、丙酰 氧基。在這些之中特別優(yōu)選氫、羥基、甲氧基、乙酰氧基。-X-優(yōu)選為構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的的碳原子數(shù)為2-4的碳鏈，其中尤其優(yōu)選構(gòu)成 環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的碳原子數(shù)為2的碳鏈。K優(yōu)選為2-6的整數(shù)。R4優(yōu)選為碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷基、碳原子數(shù)為7_13的 芳烷氧基，或者優(yōu)選，2個(gè)在鄰接的碳上取代的R4 —起形成未被取代的或者被1個(gè)以上的取 代基R5所取代的苯稠環(huán)、吡啶稠環(huán)、萘稠環(huán)、環(huán)丙烷稠環(huán)、環(huán)丁烷稠環(huán)、環(huán)戊烷稠環(huán)、環(huán)戊烯 稠環(huán)、環(huán)己烷稠環(huán)、環(huán)己烯稠環(huán)、環(huán)庚烷稠環(huán)或者環(huán)庚烯稠環(huán)。其中尤其優(yōu)選為甲基、乙基、 亞乙基、丙基、亞丙基、丁基、亞丁基、芐基、苯亞甲基、甲芐基、甲基苯亞甲基、氟芐基、氟苯 亞甲基、三氟甲氧基芐基、三氟甲氧基苯亞甲基、苯乙基、苯亞乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基亞 甲基、苯氧基、氯苯氧基，或者，優(yōu)選形成苯稠環(huán)，特別優(yōu)選2個(gè)R4 —起形成未被取代的或者 被1個(gè)以上、特別是1-4個(gè)取代基R5所取代的苯稠環(huán)。苯稠環(huán)優(yōu)選未被取代，但是優(yōu)選取代基R5分別為氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子數(shù)為 1-5的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、碳原子數(shù)為7-13的芳烷基(特別是芐基)、羥基、碳 原子數(shù)為1-5的烷氧基(特別是甲氧基、乙氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫 氰酸酉旨基、SR6、S0R6、S02R6、(CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pC02R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2) PNR7R8、 (CH2)pN(R7)COR8[此處，ρ表示0-5的整數(shù)，R6表示氫、碳原子數(shù)為1_5的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、碳原子數(shù)為3-7的烯基或者碳原子數(shù)為6-12的芳基(特別是苯基)，R7、 R8分別表示氫、碳原子數(shù)為1-5的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)或者碳原子數(shù)為7-13的 芳烷基(特別是芐基)]；除特別優(yōu)選苯稠環(huán)未被取代之外，還特別優(yōu)選取代基R5為氟、氯、
溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、芐基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羥甲 基、羥乙基、異硫氰酸酯基、巰基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；?、甲氧基甲基、乙氧基 甲基、甲氧基乙基、乙酰氧基、苯氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、 氨磺酰基、二甲基氨磺?；?、二甲基氨甲?；?、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙 基或者氨基。R9優(yōu)選為氫、碳原子數(shù)為1-5的烷基、烯丙基、芐基，特別優(yōu)選為氫、甲基。R10, R11結(jié)合為-0-，或者Rki優(yōu)選為氫，而R11優(yōu)選為氫、羥基、甲氧基，特別優(yōu)選兩 者結(jié)合為-ο-。特別優(yōu)選的是=R1為環(huán)丙基甲基，R2、R3為羥基，Y、Z皆為_C( = 0)_，-X-為構(gòu)成
環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的碳原子數(shù)為2的碳鏈、2個(gè)R4 —起形成未被取代的苯稠環(huán)，R9為氫，R10,
Rn結(jié)合為-0-的N- (17-環(huán)丙基甲基-4，5 α -環(huán)氧-3，14- 二羥基-嗎啡喃_6 β -基)-鄰
苯二甲酰亞胺(以下，稱為化合物(1))。[化3] 通式(I)所表示的具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物的藥理學(xué)上允許的酸加 成鹽可列舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；醋酸鹽、 乳酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、扁桃酸鹽、馬來(lái)酸 鹽、安息香酸鹽、苯二甲酸鹽等有機(jī)羧酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、 樟腦磺酸鹽等有機(jī)磺酸鹽等，尤其優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等， 但并非特別限定。本發(fā)明的口服制劑的使用量雖然可根據(jù)癥狀、年齡、體重、給藥方法等來(lái)進(jìn)行適宜 選擇，但是作為有效成分而含有的具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物或者其藥理學(xué)上允 許的酸加成鹽的量，成人1日0. 1 μ g 10g、優(yōu)選1 μ g lg，可分別以一次或分為數(shù)次給藥?？捎糜诒景l(fā)明口服制劑的有機(jī)酸為藥理學(xué)上允許的有機(jī)酸，所述有機(jī)酸為在20°C 下溶解Ig需30mL以上的水的有機(jī)酸即可，優(yōu)選為在20°C下溶解Ig需IOOmL以上的水的 有機(jī)酸。具體可列舉出延胡索酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸、苯二甲酸、海藻酸、己二酸、硬脂 酸、甘草酸、山梨酸、安息香酸或者這些酸的二種以上的混合物。進(jìn)一步，優(yōu)選可列舉出延胡 索酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸或者這些酸的二種以上的混合物。在20°C下溶解Ig需30mL以上水的有機(jī)酸是指依照第15版日本藥典通則第A_13 頁(yè)的關(guān)于溶解性的記載，在20士5°C下每隔5分鐘劇烈攪拌30秒的情況下，要在30分鐘以 內(nèi)溶解Ig需30mL以上的水的有機(jī)酸。表1中所示為第15版日本藥典通則第A-13頁(yè)記載的關(guān)于溶解性表示術(shù)語(yǔ)的一覽表。[表 本發(fā)明中的上述有機(jī)酸的摻混量并沒有特別限定，以相對(duì)于口服制劑總重量的 0. 01% 60%重量左右進(jìn)行摻混即可，在高于60%重量地進(jìn)行摻混的情況下崩解性降低， 而呈現(xiàn)出作為口服制劑而言不良的性質(zhì)。有機(jī)酸的摻混量進(jìn)一步優(yōu)選為相對(duì)于口服制劑總 重量為0. 40%重量、特別優(yōu)選為1. 0% 20. 0%重量。給藥方式只要為口服制劑就沒有特別限定，可利用片劑、膠囊劑、干糖漿劑、糖漿 齊 、顆粒劑、散劑、凝膠劑、混懸劑、乳劑等全部的劑型。進(jìn)一步，在制造制劑時(shí)，根據(jù)必要可含有該技術(shù)領(lǐng)域中所用的賦形劑、粘結(jié)劑、崩 解劑、潤(rùn)滑劑等?？墒褂玫馁x形劑等沒有特別限定，但是例如，賦形劑可列舉出乳糖、白糖、 蔗糖、山梨醇、甘露醇、赤蘚醇、結(jié)晶纖維素、玉米淀粉、明膠、葡聚糖、低取代度羥丙基纖維 素；粘結(jié)劑可列舉出羥丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素等。 崩解劑的具體例可列舉出淀粉、結(jié)晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、 交聚維酮、羧甲纖維素鈣、部分糊化(7 7化)淀粉等。潤(rùn)滑劑可列舉出硬脂酸鎂、硬 脂酸鈣、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、滑石等。另外，口服制劑的獲得方法可采用通過使用鼓式混合機(jī)等將原料混合，立即進(jìn)行 壓片的直接壓片法；使用高速混合器以及流化床制粒機(jī)等通過濕法制粒法進(jìn)行制粒，然后 進(jìn)行壓片的濕式制粒壓片法；將各成分均勻混合后，通過滾筒擠壓機(jī)(口一，一二 y 夕一)等進(jìn)行干法制粒的干法制粒法等。
實(shí)施例以下，為闡明本發(fā)明所得到的優(yōu)異效果，采用實(shí)施例進(jìn)行說明，但是本發(fā)明并不受 這些實(shí)施例的限制。實(shí)施例1通過摻混有機(jī)酸獲得的藥物溶出性的改善效果 (摻混例1)向具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物化合物(丄)2.0重量份中(以 下簡(jiǎn)稱為“部”)，添加作為有機(jī)酸的延胡索酸13. 0份(相當(dāng)于全部摻混量的9. 09%重量)、 乳糖92. 25份、馬鈴薯淀粉35. 1份、硬脂酸鎂0. 65份，在研缽中良好混合后，將143mg充填 于7πιπιΦ的沖模(臼杵)，加壓而制備出片劑。(摻混例2)除了將延胡索酸減至6.50份(相當(dāng)于全部摻混量的4. 76%重量)，將 片劑重量為136. 50mg以外，與摻混例1同樣地制備片劑。(摻混例3)除了將延胡索酸減至3.25份(相當(dāng)于全部摻混量的2. 44%重量)，將 片劑重量制成133. 25mg以外，與摻混例1同樣地制備片劑。(比較例1)除了從摻混例1中去除延胡索酸，將片劑重量為130mg以外，與摻混例 1同樣地制備片劑。(溶出試驗(yàn))依照第15版日本藥典溶出試驗(yàn)法第B-587頁(yè)中記載的槳(〃K ^ paddle)paddle法，將第15版日本藥典試藥·試液第B-1012頁(yè)中記載的崩解試驗(yàn)第2液 900mL用作試驗(yàn)溶液，以50rpm對(duì)摻混例1 3以及比較例1的片劑實(shí)施溶出試驗(yàn)。通過 HPLC法測(cè)定、算出各時(shí)間點(diǎn)的溶出率。結(jié)果如

圖1中所示，不含有機(jī)酸的比較例1的片劑在30分鐘的溶出率為約40%， 與此相對(duì)，添加了延胡索酸的摻混例1 3中的溶出率升高，確認(rèn)了添加有機(jī)酸對(duì)溶出性的 改善效果。實(shí)施例2散劑的化學(xué)穩(wěn)定性(摻混例4)將具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物 化合物(1)以及乳糖分別精密地稱取2份，并在瑪瑙研缽中混合。接著，精密地稱取乳糖 198份并每次少量添加而制備出混合粉末。進(jìn)一步，稱取這種混合粉末6份，分別添加延胡 索酸12份(相當(dāng)于全部摻混量的20%重量)以及乳糖42份，在瑪瑙研缽中混合。(摻混例5)除了將延胡索酸變更為L(zhǎng)-天冬氨酸以外，與摻混例4同樣地進(jìn)行制 備。(摻混例6)除了將延胡索酸變更為L(zhǎng)-谷氨酸以外，與摻混例4同樣地進(jìn)行制備。(比較例2)稱取6份在摻混例4中制備的具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物化 合物α)以及乳糖的混合粉末，分別添加甘露醇48份以及乳糖6份，在瑪瑙研體中混合。(比較例3)稱取6份在摻混例4中制備的具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物化 合物(1)以及乳糖的混合粉末，添加乳糖54份，在瑪瑙研體中混合。(比較例4)除了將延胡索酸變更為抗壞血酸以外，與摻混例4同樣地進(jìn)行制備。(比較例5)除了將延胡索酸變更為無(wú)水檸檬酸以外，與摻混例4同樣地進(jìn)行制備。(比較例6)除了將延胡索酸變更為酒石酸以外，與摻混例4同樣地進(jìn)行制備。(穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果)在藥品制造銷售指南(2006)中所記載的加速試驗(yàn)條件即 40°C、相對(duì)濕度75%的條件下，將上述各散劑放置8周后，通過HPLC法來(lái)檢測(cè)分解產(chǎn)物的生 成量，從而評(píng)價(jià)穩(wěn)定性。結(jié)果如表2所示，在含有在20°C下在不足30mL的水中溶解Ig的 有機(jī)酸的比較例4 6中，可確認(rèn)分解產(chǎn)物量顯著增加，與此相對(duì)，在含有在20°C下溶解Ig 需30mL以上的水的有機(jī)酸的摻混例4 6中，分解產(chǎn)物的生成量與不含有機(jī)酸的比較例2 或3為程度相同或者更少。由此可見，含有在20°C下溶解Ig需30mL以上的水的有機(jī)酸的 制劑不但如實(shí)施例1中那樣改善了溶出性，還具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性。[表 實(shí)施例3片劑以及膠囊劑的化學(xué)穩(wěn)定件(摻混例7)向具有含氮雜環(huán)取代基的嗎 啡喃衍生物化合物(1)0. 1份中添加乳糖52. 787份、馬鈴薯淀粉40份、低取代度羥丙基纖 維素30份、羧甲基纖維素鈣4. 5份、作為有機(jī)酸的延胡索酸0. 013份、硬脂酸鎂2. 6份，在V 型混合機(jī)中進(jìn)行混合后，通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行壓片而制成130mg的片劑。表3中列出了將 各摻混量換算為％重量的配方。(摻混例8)除了將乳糖減至52.67份，將延胡索酸變更為0. 13份以外，與摻混例 7同樣地得到片劑。表3中列出了將各摻混量換算為％重量的配方。(摻混例9)向具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物化合物(丄)0.1份中，添加乳 糖118. 0份、玉米淀粉68. 4份、交聯(lián)羧甲纖維素鈉4. 5份、羥丙基纖維素6份、作為有機(jī)酸 的安息香酸2份、硬脂酸鎂1份，在V型混合機(jī)中進(jìn)行混合。接著，用手將200mg該混合粉 末充填于2號(hào)明膠膠囊中，而制成膠囊劑。表3中列出了將各摻混量換算為％重量的配方。 需要說明的是，在20°C下將安息香酸Ig溶解所需的水的量為IOOmL以上、不足1000mL。(摻混例10)向具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物化合物⑴0.1份中，添加甘 露醇38. 1份、乳糖38. 2份、低取代度羥丙基纖維素40. 0份、交聯(lián)羧甲纖維素鈉4. 5份、作為 有機(jī)酸的延胡索酸6. 5份、硬脂酸鎂0. 65份，通過V型混合機(jī)進(jìn)行混合。接著，通過干法制 粒法將該混合粉末進(jìn)行制粒以及整粒(整粒)、從而制備出顆粒。最后，加入硬脂酸鎂1.95 份，通過V型混合機(jī)進(jìn)行混合，通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行壓片，制成130mg的片劑。表3中列出 了將各摻混量換算為％重量的配方。(摻混例11)向具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物化合物α)0.1份中，添加乳 糖175. 9份、低取代度羥丙基纖維素96份、交聯(lián)羧甲纖維素鈉32份、作為有機(jī)酸的延胡索 酸16份，通過V型混合機(jī)進(jìn)行混合。接著，通過干法制粒法將該混合粉末進(jìn)行制粒以及整 粒后、用手將320mg充填于1號(hào)HPMC膠囊中，制成膠囊劑。表3中列出了將各摻混量換算 為％重量的配方。(摻混例12)向具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物化合物(丄)0.1份中，添加乳 糖76. 3份、低取代度羥丙基纖維素40份、交聯(lián)羧甲纖維素鈉4. 5份、作為有機(jī)酸的L-谷 氨酸6. 5份、硬脂酸鎂2. 6份，通過V型混合機(jī)進(jìn)行混合后，通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)來(lái)壓片，制成 130mg的片劑。表3中列出了將各摻混量換算為％重量的配方。(摻混例13)除了將乳糖減至62.8份，變更為延胡索酸20份以替代L-谷氨酸以 夕卜，與摻混例12同樣地得到片劑。表3中列出了將各摻混量換算為％重量的配方。
(摻混例14)除了將乳糖減至0.8份，將延胡索酸變更為52份以外，與摻混例7同 樣地得到片劑。表3中列出了將各摻混量換算為％重量的配方。(摻混例15)除了不添加乳糖，將馬鈴薯淀粉減至14.8份，將延胡索酸變更為78 份以外，與摻混例7同樣地得到片劑。表3中列出了將各摻混量換算為％重量的配方。(比較例7)除了添加作為有機(jī)酸的無(wú)水檸檬酸6.5份來(lái)替代L-谷氨酸以外，與摻 混例12 同樣地得到片劑。表3中列出了將各摻混量換算為％重量的配方。(比較例8)除了將乳糖減至100份，添加抗壞血酸20份來(lái)替代安息香酸作為有機(jī) 酸以外，與摻混例9同樣地得到膠囊劑。表3中列出了將各摻混量換算為％重量的配方。(比較例9)除了將乳糖減至60份，添加琥珀酸60份來(lái)替代安息香酸作為有機(jī)酸 以外，與摻混例9同樣地得到膠囊劑。表3中列出了將各摻混量換算為％重量的配方。需 要說明的是，在20°C下溶解琥珀酸Ig所需的水量為10mL。(穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果)對(duì)于成形的片劑或膠囊劑，與實(shí)施例2同樣地在藥品制造銷售 指南(2006)中所記載的加速試驗(yàn)條件即40°C、相對(duì)濕度75%的條件下放置4周后，檢測(cè)了 分解產(chǎn)物的生成量。結(jié)果如表3所示，與含有在20°C下在不足30mL的水中溶解Ig的有機(jī) 酸的比較例7 9相比，含有在20°C下溶解Ig需30mL以上的水的有機(jī)酸的摻混例7 15
的分解產(chǎn)物生成量少，化學(xué)穩(wěn)定性良好。
實(shí)施倒蘭影響丘晝0的化堂穩(wěn)定性星溢出性的延胡索酸呸左口效果(摻混例16)向具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物化合物(土)3份中，添加甘露醇35．2份、乳糖38．2份、低取代度羥丙基纖維素40. 0份、交聯(lián)羧甲纖維素鈉4. 5份、作為有機(jī)酸的延胡索酸6. 5份、硬脂酸鎂0. 65份，通過V型混合機(jī)進(jìn)行混合。接著，通過干法制粒法將該混合粉末進(jìn)行制粒 以及整粒，從而制備顆粒。最后，加入硬脂酸鎂1.95份，通過V型混合機(jī)進(jìn)行混合，通過旋 轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行壓片，制成130mg的片劑。表4中列出了將各摻混量換算為％重量的配方。(比較例10)除了從摻混例16將延胡索酸6.5份去除，用該部分將甘露醇從35. 2 份增加至41. 7份以外，與摻混例16同樣地制備出片劑。(穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果)與實(shí)施例2同樣地，在藥品制造銷售指南(2006)中所記載的 加速試驗(yàn)條件即40°C、相對(duì)濕度75%的條件下，將摻混例16以及比較例10的片劑放置4 周后，檢測(cè)分解產(chǎn)物生成量。結(jié)果如表4所示，添加了在20°C下溶解Ig需30mL以上的水 的有機(jī)酸、即延胡索酸的摻混例16的片劑與未添加的比較例10相比，分解產(chǎn)物生成量稍微 多，無(wú)品質(zhì)問題，化學(xué)穩(wěn)定性良好。(溶出試驗(yàn)結(jié)果)與實(shí)施例1同樣地，依照第15版日本藥典溶出試驗(yàn)法第B-587 頁(yè)記載的槳法，將第15版日本藥典試藥 試液第B-1012頁(yè)中記載的崩解試驗(yàn)第2液900mL 用作試驗(yàn)溶液，以50rpm對(duì)摻混例16以及比較例10的片劑實(shí)施溶出試驗(yàn)。結(jié)果如表4所示，不含有機(jī)酸的比較例10的片劑的30分鐘的溶出率為88%、未完 全溶出，與此相對(duì)，添加了 5%延胡索酸的摻混例16通過15分鐘溶出95%以上并在30分 以內(nèi)完全溶出，確認(rèn)了采用延胡索酸的溶出性改善效果。以上結(jié)果表明，添加了在20°C下溶解Ig需30mL以上的水的有機(jī)酸、即延胡索酸的 摻混例16與未添加的比較例10的制劑相比，具有優(yōu)異的溶出性，并且在保存穩(wěn)定性方面沒 有問題，可同時(shí)實(shí)現(xiàn)溶出性以及化學(xué)穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
口服制劑，所述口服制劑以通式(I)所表示的具有含氮雜環(huán)取代基的嗎啡喃衍生物或者其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽為有效成分，并含有在20℃下溶解1g需30mL以上的水的有機(jī)酸，(I)式中，R1表示氫、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為4-7的環(huán)烷基烷基、碳原子數(shù)為6-8的環(huán)烯基烷基、碳原子數(shù)為6-12的芳基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷基、碳原子數(shù)為3-7的烯基、烷基部分的碳原子數(shù)為1-5的呋喃基烷基、烷基部分的碳原子數(shù)為1-5的噻吩基烷基或者烷基部分的碳原子數(shù)為1-5的吡啶基烷基；R2、R3分別表示氫、羥基、碳原子數(shù)為1-5的烷氧基、碳原子數(shù)為3-7的烯氧基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷氧基或者碳原子數(shù)為1-5的烷酰氧基；Y、Z各自表示價(jià)鍵或者-C(＝O)-；-X-表示構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的碳原子數(shù)為2-7的碳鏈，但是，其中1個(gè)以上的碳原子也可被氮、氧或者硫原子所置換，碳鏈中也可含有不飽和鍵；k表示0-8的整數(shù)；R4為含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)上的k個(gè)取代基，分別表示氟、氯、溴、碘、硝基、羥基、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為7-13的環(huán)烷基烷基、碳原子數(shù)為6-12的芳基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷氧基、碳原子數(shù)為1-5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8；或者在k個(gè)R4中，結(jié)合于同一碳原子或者硫原子上的2個(gè)R4形成一個(gè)氧原子而表示羰基或者亞砜基，但是，Y或者Z為價(jià)鍵的情況下，這樣形成的羰基不與結(jié)合于嗎啡喃骨架的氮原子直接結(jié)合；結(jié)合于同一碳原子的2個(gè)R4形成一個(gè)硫原子而表示硫代羰基；結(jié)合于同一硫原子的4個(gè)R4形成2個(gè)氧原子而表示磺基；或者k個(gè)R4中的分別在鄰接的碳上取代的2個(gè)R4一起表示未被取代的或者被1個(gè)以上的取代基R5所取代的苯稠環(huán)、吡啶稠環(huán)、萘稠環(huán)、環(huán)丙烷稠環(huán)、環(huán)丁烷稠環(huán)、環(huán)戊烷稠環(huán)、環(huán)戊烯稠環(huán)、環(huán)己烷稠環(huán)、環(huán)己烯稠環(huán)、環(huán)庚烷稠環(huán)或者環(huán)庚烯稠環(huán)；R5分別表示氟、氯、溴、碘、硝基、羥基、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為1-5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳原子數(shù)為6-12的芳基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8；R9表示氫、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為1-5的烯基、碳原子數(shù)為7-13的芳烷基、碳原子數(shù)為1-3的羥基烷基、(CH2)pOR6或者(CH2)pCO2R6；R10、R11結(jié)合而表示-O-、-S-或者-CH2-，或者，R10表示氫，R11表示氫、羥基、碳原子數(shù)為1-5的烷氧基或者碳原子數(shù)為1-5的烷酰氧基；p表示0-5的整數(shù)；R6表示氫、碳原子數(shù)為1-5的烷基、碳原子數(shù)為3-7的烯基、碳原子數(shù)為6-12的芳基或者碳原子數(shù)為7-13的芳烷基；R7、R8分別表示氫、碳原子數(shù)為1-5的烷基或者碳原子數(shù)為7-13的芳烷基。F2008800256025C00011.tif
2.權(quán)利要求1的口服制劑，其中，在通式(I)中3、2中的至少任意一個(gè)為-((=0)-。
3.權(quán)利要求2的口服制劑，其中，在通式⑴中，Y、Z皆為-C(= 0)-。
4.權(quán)利要求3的口服制劑，其中，在通式(I)中，R1為氫、碳原子數(shù)為4-7的環(huán)烷基烷 基、碳原子數(shù)為6-8的環(huán)烯基烷基、碳原子數(shù)為6-12的芳基或者碳原子數(shù)為3-7的烯基；k為2-8的整數(shù)；分別在鄰接的碳上取代的2個(gè)R4 —起形成未被取代的或者被1個(gè)以上的取代基R5所 取代的苯稠環(huán)、吡啶稠環(huán)、萘稠環(huán)、環(huán)丙烷稠環(huán)、環(huán)丁烷稠環(huán)、環(huán)戊烷稠環(huán)、環(huán)戊烯稠環(huán)、環(huán)己 烷稠環(huán)、環(huán)己烯稠環(huán)、環(huán)庚烷稠環(huán)或者環(huán)庚烯稠環(huán)。
5.權(quán)利要求4的口服制劑，其中，在通式(I)中，R1為氫、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán) 戊基甲基、環(huán)己基甲基、烯丙基或者異戊二烯基；R2為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、芐氧基、乙酰氧基或丙酰氧基； R3為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、乙酰氧基或丙酰氧基； k為2-6的整數(shù)；2個(gè)R4 —起形成未被取代的或者被1-4個(gè)取代基R5所取代的苯稠環(huán)； R5分別為氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、芐基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、 三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸酯基、SR6、S0R6、S02R6、(CH2)p0R6、(CH2)pC0R6、(CH2)pC02R6、 so2nr7r8、conr7r8、(ch2)pnr7r8 或者(ch2)pn(r7) cor8 ； P為0-5的整數(shù)；R6為氫、甲基、乙基、丙基或者苯基；R7、R8分別為氫、甲基、乙基、丙基或者芐基；R9為氫或者甲基；R10> R11結(jié)合而形成-0-，或者R"1為氫，R11為氫、羥基或者甲氧基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的口服制劑，其中，所述有機(jī)酸在20°C下溶解lg需100mL以 上的水。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的口服制劑，其中，所述有機(jī)酸為選自延胡索酸、L-谷氨酸、 L-天冬氨酸、苯二甲酸、海藻酸、己二酸、硬脂酸、甘草酸、山梨酸以及安息香酸的一種或者 二種以上的混合物。
8.權(quán)利要求7的口服制劑，其中，所述有機(jī)酸為選自延胡索酸、L-谷氨酸以及L-天冬 氨酸的一種或者二種以上的混合物。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的口服制劑，其中，所述有機(jī)酸的摻混量占口服制劑總重量 的0. 01% 60%重量。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的口服制劑，其中，所述口服制劑為片劑、膠囊劑或者散劑。
11.口服制劑的溶出性和化學(xué)穩(wěn)定性的改善方法，所述方法包括在有效成分為權(quán)利 要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)所表示的嗎啡喃衍生物或者其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽的口服制劑中，含有在20°C下溶解lg需30mL以上的水的有機(jī)酸。
12.權(quán)利要求11的方法，其中，所述有機(jī)酸在20°C下溶解lg需100mL以上的水。
13.權(quán)利要求11或12的方法，其中，所述有機(jī)酸為選自延胡索酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸、苯二甲酸、海藻酸、己二酸、硬脂酸、甘草酸、山梨酸以及安息香酸的一種或者二種以 上的混合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中，所述有機(jī)酸為選自延胡索酸、L-谷氨酸以及L-天冬氨 酸的一種或者二種以上的混合物。
15.權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)的方法，其中，所述有機(jī)酸的摻混量占口服制劑總重量的 0. 01% 60%重量。
16.權(quán)利要求 -15中任一項(xiàng)的方法，其中，所述口服制劑為片劑、膠囊劑或者散劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了以特定的嗎啡喃衍生物或者其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽為有效成分的、溶出性優(yōu)異并且在化學(xué)上穩(wěn)定的口服制劑。本發(fā)明的口服制劑以特定的嗎啡喃衍生物或者其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽為有效成分，并含有在20℃下溶解1g需30mL以上的水的有機(jī)酸。另外，口服制劑的溶出性和化學(xué)穩(wěn)定性的改善方法包括在以特定的嗎啡喃衍生物或者其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽為有效成分的口服制劑中，含有在20℃下溶解1g需30ml以上的水的有機(jī)酸。
文檔編號(hào)A61P1/14GK101848713SQ20088002560
公開日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2008年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月21日
發(fā)明者太田琴惠, 德滿宏之, 皆神賢 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社