專利名稱：：用于治療癌癥的限制點激酶(chk)和毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變(atm)抑制劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明公開用于治療癌癥的療法。
背景技術(shù)：
：目前主要選擇化療和射線照射用于治療癌癥，但由于這兩種方法對正常組織產(chǎn)生強(qiáng)烈的不良反應(yīng)，并且經(jīng)常出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞耐藥，所以其治療適用性嚴(yán)重受限。因此非常需要以不增加其毒性的方式改善治療癌癥的功效。在一些情況下，提高功效的一種方法是組合使用抗癌劑，其中所述組合產(chǎn)生比單獨各種藥物更好的療效。組合治療方案將使更多療法適用于患癌癥的患者。例如，在一種可能的情況下，藥物可增加惡性細(xì)胞對組合療法其它藥物的敏感性。在其它情況下，抗癌劑的組合可具有附加或甚至協(xié)同的療效。在臨床前研究中具有治療癌癥潛能的一類具體治療劑是ATM(共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變)的抑制劑。ATM是檢測DNA雙鏈斷裂(DSB)的主要蛋白，將該信息信號傳遞至細(xì)胞周期機(jī)構(gòu)的是激酶ATM(共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變)(Durocher和Jackson(2001)DNA-PK,ATMandATRassensorsofDNAdamage!variationsonatheme？(作為DNA損傷傳感器的DNA-PK、ATM和ATR主題的改變？)CurrOpinCellBiol,13225-31,Abraham(2001)CellcyclecheckpointsignalingthroughtheATMandATRkinases(通過ATM和ATR激酶傳遞細(xì)胞周期限制點信號)·GenesDev.，15；2177-96)·ATM蛋白是350kDa多肽，是磷脂酰肌醇(PI)3_激酶蛋白家族的成員，因為其羧基-末端區(qū)具有假定激酶域(Savitsky等(1995)AsingleataxiatelangiectasiagenewithaproductsimilartoPI-3kinase(具有類似于PI-3激酶產(chǎn)物的單一共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥基因).Science，2681749-53)。經(jīng)典的PI3-激酶如PI3-激酶本身包含于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和作為細(xì)胞內(nèi)第二信使的磷酸化肌醇脂類(綜述于Toker和Cantley(1997)Signallingthroughthelipidproductsofphosphoinositide-3-0Hkinase(通過憐酸肌醇-3-0H激酶的脂類產(chǎn)物傳遞信號)，Nature,387673-6)。ATM是在共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(A-T)中基因突變的產(chǎn)物(Savitsky等(1995))。A-T是人類常染色體隱性遺傳疾病，人群中發(fā)病率為1/100，000。A-T的特征在于多種使人衰弱的癥狀，包括進(jìn)行性小腦變性、眼睛皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、生長遲緩、免疫缺陷、癌癥易感體質(zhì)和早老癥的某些特征(Lavin和Shiloh(1997)，Thegeneticdefectinataxia-telangiectasia(在共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥中的遺傳缺陷).Annu.Rev.Immunol.,15177-202；ShiIoh(2001),ATMandATR!networkingcellularresponsestoDNAdamage(ATM和ATR對DNA損傷的網(wǎng)絡(luò)化細(xì)胞反應(yīng))，Curr.Opin.Genet.Dev.,1171-7)。在細(xì)胞水平，A-T的特征在于高度染色體不穩(wěn)定性、抗輻射DNA合成和對電離輻射(IR)和擬輻射藥物的高度敏感性。此外，A-T細(xì)胞在輻射誘導(dǎo)的G1-Sj和G2-M細(xì)胞周期限制點有缺陷，所述限制點被認(rèn)為可對DNA損傷起反應(yīng)，阻止細(xì)胞周期，以便讓基因組在DNA復(fù)制或有絲分裂之前修復(fù)(Lavin和Shiloh，1997)。這可能部分地反映以下事實應(yīng)對IR，A-T細(xì)胞表現(xiàn)出缺陷的或嚴(yán)重滯后的p53誘導(dǎo)。的確，在A-T細(xì)胞中IR暴露之后p53-介導(dǎo)的下游事件也缺陷。因此在IR-誘導(dǎo)的DNA損傷信號途徑中ATM作用于p53上游。也已顯示在電離輻射之后A-T細(xì)胞可蓄積DNA雙鏈斷裂物(dsb)，提示dsb修復(fù)缺陷。已知ATM是對DNADSB細(xì)胞反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控劑。因此通過小分子抑制這種激酶將使細(xì)胞對直接或間接誘導(dǎo)DNADSB的電離輻射和化療劑敏感。由此ATM抑制劑可用作癌癥放療和化療的輔助劑。具有治療癌癥潛能的另一類具體治療劑是限制點1激酶(CHKl)的抑制劑。CHKl是細(xì)胞周期的重要調(diào)控元件(參閱如Prudhomme，RecentPatentsonAnti-CancerDrugDiscovery(關(guān)于抗癌藥物發(fā)現(xiàn)的最新專利)，2006，1:55)。個體細(xì)胞通過精確復(fù)制其染色體、然后使其分離進(jìn)入單獨的細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制。這種DNA復(fù)制、染色體分離和分裂的周期通過細(xì)胞內(nèi)維持各步驟順序和確保每一步都精確實施的機(jī)制調(diào)控。這些過程的關(guān)鍵是細(xì)胞周期限制點(Hartwell等，Science,Nov3，1989，246(4930):629_34)，其中細(xì)胞可停滯以確保在周期繼續(xù)進(jìn)入有絲分裂之前有時間實施DNA修復(fù)機(jī)制。在細(xì)胞周期調(diào)控中關(guān)鍵的限制點實例是由限制點激酶2(CHK2)和p53調(diào)控的G1/S限制點和由Ser/Thr激酶限制點激酶1(CHKl)監(jiān)控的內(nèi)-S和G2/M限制點。因為由這些限制點誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯是細(xì)胞可克服放療或化療所致?lián)p傷的關(guān)鍵機(jī)制，所以用新藥物消除這些限制點應(yīng)增加腫瘤細(xì)胞對DNA損傷療法的敏感性。設(shè)計可消除G2/M限制點的化合物的一種方法是開發(fā)關(guān)鍵性G2/M調(diào)控激酶CHKl的抑制劑，已顯示這種方法在許多概念研究的證據(jù)中有效。(Koniaras等，Oncogene,2001,207453；Luo等，Neoplasia,2001,3411；Busby等，CancerRes.，2000，602108；Jackson等，CancerRes.,2000,60566)。已確定幾種CHK抑制劑。這些化合物包括氨基吡唑類、吲唑類、三環(huán)類化合物、尿素類、氨基甲酸酯類、二氮雜$酮、嘧啶類、苯并咪唑類、喹諾酮類和大環(huán)類化合物。(參閱如Prudhomme,RecentPatentsonAnti-CancerDrugDiscovery(關(guān)于抗癌藥物發(fā)現(xiàn)的最新專利)，2006，1:55，Janetka等，CurrOpinDrugDiscoveryDev2007，10(4))。2-脲基噻吩化合物和3-脲基噻吩化合物分別在W003029241和W003028731中被描述為CHK抑制劑。此外，稠合的三唑酮類在W02004/081008中被描述為CHK抑制劑。CHK抑制劑還包括公開于W02005/016909的噻吩甲酰胺；公開于WO2005/066163的噻吩甲酰胺；和公開于W02006/106326的取代的雜環(huán)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含限制點激酶(CHK)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變(ATM)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。已發(fā)現(xiàn)這種組合有助于其抗增殖(如抗癌)活性，因此可用于治療人或動物體的方法。附圖簡述圖1顯示CHK抑制劑和ATM抑制劑組合同時添加和暴露時，對于NCI-H460顯性失活(dn)p53細(xì)胞系的IC50圖。圖2顯示先是CHK抑制劑然后是ATM抑制劑這樣的組合對于NCI-H460dnp53細(xì)胞系的IC5tl圖。圖3顯示先是ATM抑制劑然后是CHK抑制劑這樣的組合對于NCI-H460dnp53細(xì)胞系的IC5tl圖。圖4顯示CHK抑制劑和ATM抑制劑組合同時添加和暴露，對于SW620細(xì)胞系的IC5tl圖。圖5顯示先是CHK抑制劑然后是ATM抑制劑這樣的組合對于SW620細(xì)胞系的IC5tl圖。圖6顯示先是ATM抑制劑然后是CHK抑制劑這樣的組合對于SW620細(xì)胞系的IC5tl圖。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及包含CHK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和ATM抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。該組合可用于治療或預(yù)防癌癥的方法。癌癥實例包括食管癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤文氏瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卡波氏肉瘤、卵巢癌、乳癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸癌、腦癌、腎癌、淋巴瘤和白血病。CHK抑制劑"CHK抑制劑”指可以抑制限制點1激酶活性和/或限制點2激酶活性的任何化合物或物質(zhì)。限制點抑制劑可以是可結(jié)合和抑制CHK活性的擬肽(ρ印tidomimetic)、蛋白質(zhì)、肽、核酸、小分子、抗體或任何其它藥物。在一個實例中，限制點抑制劑是核酸分子如短干擾核酸(siNA)、短干擾RNA(siRNA)、雙鏈RNA(dsRNA)、微-RNA(miRNA)和短發(fā)卡RNA(shRNA)分子。此類分子的實例公開于US20060216747，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。在另一個實例中，CHK抑制劑是小分子。應(yīng)理解用于本發(fā)明方法的CHK抑制劑包括化合物游離形式或化合物藥學(xué)上可接受的鹽形式或者化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物形式。例如，CHK抑制劑包括公開于W02005/066163的噻吩甲酰胺。這些CHK抑制劑可用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種方法制備，包括但不限于詳細(xì)描述于WO2005/066163的合成方法，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。所述作為CHK抑制劑的噻吩甲酰胺包括上述WO2005/066163的化合物，如式(I)顯示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中X選自NH、S禾口0；Y選自CH或N；R1選自氰基、異氰基、C1^6烷基、-NR11R12,C1^6烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基，前提是R1不是噻吩基；其中R1可在一個或多個碳原子上被一個或多個R9任選取代；其中如果所述R1包含-NH-部份，所述部份的氮可被選自Rki的基團(tuán)任選取代；R2和R3各自獨立選自-C(=0)NR6R7、-SO2NR16R17、-NHC(=0)NHR4和-NHC(=NR8)NH25R4選自H、OH、_NR"R12、芐基、C^6烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、巰基、CHO、-CO芳基、-CO(C1-J5烷基)、-CONR30R31,-CO2(C1^6烷基)、-CO2芳基、-CO2NR30R31,-S烷基、-SO((V6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-S芳基、-SO芳基、-SO2芳基、-SO2NR30R31和-(C1^6烷基)S02NR3°R31，其中R4可在一個或多個碳原子上被一個或多個R15任選取代；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部份，則氮可被選自R14的基團(tuán)任選取代；R6和R7各自獨立選自H、OH、OCH3>C1^6烷氧基、_NH2、-NHCH3>-N(CH3)2、(C1^3烷基)NR11R12,-CH2CH20H、環(huán)烷基和含有至少一個氮原子的5、6或7-元雜環(huán)基環(huán)，前提是R6和R7不都是H；或者R6和R7與它們連接的N—起結(jié)合形成雜環(huán)的環(huán)；其中R6和R7相互獨立可在一個或多個碳原子上被一個或多個R18任選取代；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部份，則所述部份的氮可被選自R19的基團(tuán)任選取代；R8選自氰基、異氰基、-SO2((V6烷基)、-SO2-芳基、-SO2環(huán)烷基、-SO2環(huán)烯基、-SO2雜環(huán)基和CF3；其中R8可在一個或多個碳原子上被一個或多個R23任選取代；R9、R15、R18、R23、R24和R33各自獨立選自鹵素、硝基、_NR3°R31、氰基、異氰基、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、酮基(=0)、-0(C1^6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCH0、-N(C1-J5燒基)CHO、-NHCONR3oR31,-N(C1^6烷基)CONR3ciR31、-NHCO烷基、-NHCO2((V6烷基)、-NHCO2H、-N(C1^6烷基)CO(C1^6烷基)、-NHSO2(C1^6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1^6烷基)、-CO雜環(huán)基、-CO環(huán)烷基、_C02H、-CO2(C1^6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巰基、-S(C1^6烷基)、-SO(C1^6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-SO2NR30R31；其中R9、R15、R18、R23、R24和R33相互獨立可在碳上被一個或多個R2°任選取代和在包含NH或NH2的任何部份的氮上被R21任選取代；R10、R14、R19、R25和R34各自獨立選自鹵素、硝基、_NR3°R31、氰基、異氰基、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、酮基(=0)、-0(C1^6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCH0、-N(C1-J5燒基)CHO、-NHCONR3oR31,-N(C1^6烷基)CONR3ciR31、-NHCO烷基、-NHCO2((V6烷基)、-NHCO2H、-N(C1^6烷基)CO(C1^6烷基)、-NHSO2(C1^6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1^6烷基)、-CO雜環(huán)基、-CO環(huán)烷基、_C02H、-CO2(C1^6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巰基、-S(C1^6烷基)、-SO(C1^6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-SO2NR30R31；其中R1Q、R14、R19、R25和R34相互獨立可在碳上被一個或多個R22任選取代和在包含NH或NH2的任何部份的氮上被R23任選取代；R11和R12獨立選自H、(V6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基；或者R11和R12與它們連接的N一起結(jié)合形成雜環(huán)的環(huán)；其中R11和R12相互獨立可在碳上被一個或多個R33任選取代；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部份，則所述部份的氮可被選自R34的基團(tuán)任選取代；R16和R17各自獨立選自！1、0!1、0013、(1_6烷氧基、朋2、-朋013、-則013)2、(C1^烷基)NR11R12,_CH2CH20H、環(huán)烷基、芳基或含有至少一個氮原子的5、6或7-元雜環(huán)基環(huán)，前提是R16和R17不都是H；或者R16和R17與它們連接的N—起結(jié)合形成任選取代的雜環(huán)；其中R16和R17相互獨立可在一個或多個碳原子上被一個或多個R24任選取代；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部份，則所述部份的氮可被選自R25的基團(tuán)任選取代；R20、R22和R32各自獨立選自鹵素、硝基、-NR30R31,氰基、異氰基、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、酮基(=(、-。((㈣烷基入…芳基、-OCO烷基、-NHCH0、-N(C1-J5燒基)CHO、-NHCONR3oR31,-N(C1^6烷基)CONR3ciR31、-NHCO烷基、-NHCO2((V6烷基)、-NHCO2H、-N(C1^6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1^6烷基)、-CO雜環(huán)基、-CO環(huán)烷基、_C02H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巰基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-SO2NR30R31；其中R20>R21和R32相互獨立可在碳上被一個或多個R26任選取代和在包含NH或NH2的任何部份的氮上被R27任選取代；R21、R23和R35各自獨立選自鹵素、硝基、-NR30R31,氰基、異氰基、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、酮基(=(、-。((㈣烷基入…芳基、-OCO烷基、-NHCH0、-N(C1-J5燒基)CHO、-NHCONR3oR31,-N(C1^6烷基)CONR3ciR31、-NHCO烷基、-NHCO2((V6烷基)、-NHCO2H、-N(C1^6烷基)CO(C1^6烷基)、-NHSO2(C1^6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO雜環(huán)基、-CO環(huán)烷基、_C02H、-CO2(C1^6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巰基、-S(C1^6烷基)、-SO(C1^6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-SO2NR30R31；其中R21、R23和R35相互獨立可在碳上被一個或多個R28任選取代和在包含NH的任何部份的氮上被R29任選取代；R26和R28各自獨立選自鹵素、硝基、_NR3°R31、氰基、異氰基、C1^6烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、酮基(=0)、-(KCh烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-J5烷基)CHO、-NHCONR3ciR31、-N(C1^6烷基)CONR3ciR31、-NHCO烷基、-NHCO2((V6烷基)、-NHCO2H、-N(C1^6烷基)CO(C1^6烷基)、-NHSO2(C1^6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1^6烷基)、-CO雜環(huán)基、-CO環(huán)烷基、_C02H、-CO2(C1^6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巰基、-S((V6烷基)、-SO((V6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-SO2NR30R31；R27和R29各自獨立選自鹵素、硝基、_NR3°R31、氰基、異氰基、CVf^基、C2_6烯基、c2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、酮基(=0)、_0((；_6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-J5烷基)CHO、-NHCONR3ciR31、-N(C1^6烷基)CONR3ciR31、-NHCO烷基、-NHCO2((V6烷基)、-NHCO2H、-N(C1^6烷基)CO(C1^6烷基)、-NHSO2(C1^6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1^6烷基)、-CO雜環(huán)基、-CO環(huán)烷基、_C02H、-CO2(C1^6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巰基、-S((V6烷基)、-SO((V6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-SO2NR30R31；R30和R31各自獨立選自鹵素、硝基、-NH2、氰基、異氰基、CV6烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、酮基(=0)、_0((；_6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCH0、-N(C1-J5烷基)CH0、-NHC0NRnR12,-N(C1^6烷基)C0NR"R12、-NHCO烷基、-NHCO2((V6烷基)、-NHCO2H、-N(C1^6烷基)CO(C1^6烷基)、-NHSO2(C1^6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1^6烷基)、-CO雜環(huán)基、-CO環(huán)烷基、_C02H、-CO2(C1^6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巰基、-S(C1^6烷基)、-SO(C1^6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-SO2NR11R12；其中R30和R31相互獨立可在碳上被一個或多個R32任選取代；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-或NH2部份，則所述部份的氮可被選自R35的基團(tuán)任選取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽；前提是當(dāng)X是S;Y是CH;R2是C(=0)NR6R7；和R3是NHC(=0)NHR4時；貝丨JR1不能是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R5選自H、任選取代的碳環(huán)基或任選取代的CV6烷基；進(jìn)一步的前提是所述化合物不是5-甲基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺；[3-((S)-3-氨基-氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-5-乙基-噻吩_2_基]-脲；2-嗎啉-4-基-4-脲基-噻唑-5-羧酸⑶-哌啶_3_基酰胺；2-甲基-5-脲基-噁唑-4-羧酸⑶-哌啶-3-基酰胺；5-(4-氯代-苯基)-3-{3-[(R)(2,2,2-三氟代-乙?；?-哌啶_3_基]-脲基}-噻吩-2-羧酸⑶-哌啶-3-基酰胺；或N-(3-{[(3S)-3-氨基氮雜環(huán)庚烷-1-基]羰基}_5_吡啶_2_基_2_噻吩基)脲。特別重要的式(I)化合物包括下列化合物5-(3-氟代-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸⑶-哌啶_3_基酰胺；5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸⑶-哌啶-3-基酰胺；5-(3，5-二氟代-苯基)-2-脲基-噻吩_3_羧酸(S)-哌啶_3_基酰胺；5-(4-氟代-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸⑶-哌啶_3_基酰胺；5-(4-氯代-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸⑶-哌啶_3_基酰胺；5-(3-氯代-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸⑶-哌啶_3_基酰胺；5-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-2-脲基-噻吩-3-羧酸⑶-哌啶_3_基酰胺；5-(4-氰基-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸⑶-哌啶-3-基酰胺；5-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-3-脲基-噻吩-2-羧酸⑶-哌啶_3_基酰胺；5-(3,4-二氟代-苯基)-3-脲基-噻吩_2_羧酸(S)-哌啶_3_基酰胺；5-(3-氯代-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸⑶-哌啶_3_基酰胺；5-(2，3-二氟代-苯基)-3-脲基-噻吩_2_羧酸(S)-哌啶_3_基酰胺；5-(2,4-二氟代-苯基)-3-脲基-噻吩_2_羧酸(S)-哌啶_3_基酰胺；5-(3，5-二氟代-苯基)-3-脲基-噻吩_2_羧酸(S)-哌啶_3_基酰胺；5-苯基-3-脲基-噻吩-2-羧酸⑶-哌啶-3-基酰胺；5-(4-氯代-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸⑶-哌啶_3_基酰胺。其它CHK抑制劑包括公開于W02006/106326的取代雜環(huán)，其通過引用結(jié)合到本文中。除非在本說明書中另外說明，否則用于本說明書的命名法通常遵循NomenclatureofOrganicChemistry,SectionsA，B，C，D，E，F(xiàn)，andH，PergamonPress，Oxford，1979指出的實例和規(guī)則，其例示性化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱和命名化學(xué)結(jié)構(gòu)的規(guī)則通過引用結(jié)合到本文中。定義用于上述式(I)的CHK抑制劑。用于本申請書時，術(shù)語“任選取代的”指該取代是任選的，因此指定原子可能未被取代。在需要取代的情況下，此類取代指指定原子上的任何數(shù)量的氫被選擇的特定基團(tuán)置換，前提是不超過指定原子的正?；瘜W(xué)價，并且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。例如當(dāng)取代基是酮基(即=0)時，則原子上的2個氫被置換。當(dāng)表示一種基團(tuán)被“任選取代”或“取代”時，除非另外明確說明，否則合適的取代基實例包括下列基團(tuán)商素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、烷基羥基、羰基、酮基、-CH(0H)CH3>-CH2NH-烷基-0H、烷基-(OH)CH3、-0烷基、-0C0烷基、-NHCHO、-N-(烷基)-CHO、-NH-CO-氨基、-N-(烷基)-CO-氨基、-NH-C0烷基、-N-(烷基)-CO烷基、-羧基、-脒基、-CO-氨基、-CO-烷基、-CO2烷基、巰基、-S烷基、-SO(烷基)、-SO2(烷基)、-SO2-氨基、-烷基磺酰氨基、苯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基、-烷基-NH-環(huán)烷基、-烷基-NH-任選取代的雜環(huán)基、“烷基-NH-烷基-OH、-C(=0)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-烷基-NH-烷基-任選取代的雜環(huán)基、烷基-芳基、烷基_多環(huán)基、烷基_氨基、烷基_羥基、-CH2NH-烷基-雜環(huán)基、-CH2NHCH2CH(CH3)2t5如果將被取代的基團(tuán)是環(huán)，則任選取代基還可選自鄰位-0(烷基)0-、鄰位-OC(鹵代烷基)0-、鄰位-CH2O(烷基)0-、鄰位-S(烷基)S-和_0(烷基)S-。這些取代基本身每種都可被進(jìn)一步取代。此類進(jìn)一步取代的合適實例包括上述任何合適的取代基。術(shù)語“烴”單獨或者作為后綴或前綴使用，指至多14個碳原子且只含有碳和氫原子的任何結(jié)構(gòu)。術(shù)語“烴基團(tuán)”或“烴基”單獨或者作為后綴或前綴使用，指從烴上脫除一個或多個氫產(chǎn)生的任何結(jié)構(gòu)。術(shù)語“烷基”單獨或者作為后綴或前綴使用，指含有1-約12個碳原子的單價直鏈或支鏈烴基。除非另外說明，否則“烷基”通常既包括飽和烷基也包括不飽和烷基。術(shù)語“烯基”單獨或者作為后綴或前綴使用，指具有至少一個碳_碳雙鍵和包含至少2以上-約12個碳原子的單價直鏈或支鏈烴基。術(shù)語“亞烷基”單獨或者作為后綴或前綴使用，指含有1-約12個碳原子的二價直鏈或支鏈烴基，將兩個結(jié)構(gòu)連接在一起。術(shù)語“炔基”單獨或者作為后綴或前綴使用，指具有至少一個碳_碳三鍵和含有至少2個以上_約12個碳原子的單價直鏈或直鏈烴基。術(shù)語“環(huán)烷基”單獨或者作為后綴或前綴使用，指含有至少3個以上-約12個碳原子的單價含環(huán)烴基。當(dāng)環(huán)烷基包含不止一個環(huán)時，各環(huán)可以稠合或不稠合，包括雙環(huán)基團(tuán)。稠環(huán)通常指共用其間2個原子的至少2個環(huán)。術(shù)語“環(huán)烯基”單獨或者作為后綴或前綴使用，指具有至少一個碳_碳雙鍵和含有至少3個以上-約12個碳原子的單價含環(huán)烴基。當(dāng)環(huán)烯基包含不止一個環(huán)時，各環(huán)可以稠合或不稠合，包括雙環(huán)基團(tuán)。術(shù)語“芳基”單獨或者作為后綴或前綴使用，指具有一個或多個具有芳族特征(如4n+2個不定域電子)的多不飽和碳環(huán)、含有5個以上-約14個碳原子的烴基，其中基團(tuán)位于芳環(huán)的碳上。術(shù)語“烷氧基”單獨或者作為后綴或前綴使用，指通式-O-R基團(tuán)，其中-R選自烴基。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。術(shù)語“碳環(huán)基”預(yù)計包括脂環(huán)族和芳環(huán)族結(jié)構(gòu)，其中由碳原子組成閉合的環(huán)。這些可包括稠合或橋接的多環(huán)系統(tǒng)。碳環(huán)基的環(huán)結(jié)構(gòu)中可具有3-10個碳原子，在環(huán)結(jié)構(gòu)中通常具有3、4、5、6和7個碳原子。例如，“C3_7碳環(huán)基”表示此類基團(tuán)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊二烯苯或苯基。術(shù)語“雜環(huán)基”單獨或者作為后綴或前綴使用，指具有一個或多個多價雜原子的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子，在環(huán)中獨立具有14個原子。雜環(huán)基可以飽和或不飽和，含有一個或多個雙鍵，雜環(huán)基可包含不止一個環(huán)。當(dāng)雜環(huán)基包含不止一個環(huán)時，各環(huán)可以稠合或不稠合。稠環(huán)通常指共用其間2個原子的至少2個環(huán)。雜環(huán)基可具有芳族特征或不具有芳族特征。雜環(huán)基的實例包括但不限于IH-吲唑基、2-吡咯烷酮基、2H，6H_1，5，2_二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)辛烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b_咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氧戊環(huán)基、呋喃基、2，3_二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、高哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、IH-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、環(huán)氧乙烷基、噁唑烷基咱啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、嘌呤基、吡喃基、吡咯烷基、批咯啉基、吡咯烷基、吡嗪基、吡唑烷基、批唑啉基、吡唑基、噠嗪基、批啶并噁唑基、批啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、N-氧化-吡啶基、批啶基、嘧啶基、批咯烷基、批咯啉基、吡咯基、吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、噻吩烷基、硫代四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、硫雜環(huán)丙烷基(thiiranyl)、三嗪基、1，2，3_三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和咕噸基。術(shù)語“7-元”、“6-元”和“5-元”用作前綴指具有分別包含7、6和5個環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。術(shù)語“取代的”用作第一種結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)的后綴，接著是一種或多種化學(xué)基團(tuán)名稱，指第二種結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)是第一種結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)的一個或多個氫被一種或多種所述化學(xué)基團(tuán)置換的結(jié)果。例如，“被硝基取代的苯基”指硝基苯基。術(shù)語“胺”或“氨基”單獨或者作為后綴或前綴使用，指通式-NRR'的基團(tuán)，其中R和R'獨立選自氫或烴基。術(shù)語鹵素包括氟、氯、溴和碘?！胞u代”用作基團(tuán)的前綴，指基團(tuán)上的一個或多個氫被一個或多個鹵素置換?！癛T”或“rt”指室溫。當(dāng)任何變量(如R1、R4、Ra、Re等)不止一次出現(xiàn)在化合物的任何組成部分或式中時，其每次出現(xiàn)的定義獨立于其每次在其它地方出現(xiàn)時的定義。因此，例如如果顯示一種基團(tuán)被0-3個R1取代，則所述基團(tuán)可被0、1、2或3個R1基團(tuán)任選取代，Re每次出現(xiàn)獨立選自Re的定義。而且，只有當(dāng)組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才允許此類取代基和/或變量的組合。本發(fā)明的各種化合物可存在具體的幾何或立體異構(gòu)形式。本發(fā)明包括所有此類化合物，包括順式-和反式異構(gòu)體、R-和S-對映體、非對映體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、其外消旋混合物及其它混合物，均被本發(fā)明范圍所覆蓋。在取代基如烷基中可存在其它不對稱碳原子。所有此類異構(gòu)體及其混合物預(yù)計都包括在本發(fā)明內(nèi)。本文描述的化合物可具有不對稱中心?？煞蛛x旋光性或外消旋形式的含有不對稱取代原子的本發(fā)明化合物。在本領(lǐng)域眾所周知如何制備旋光性形式，如通過拆分外消旋形式或通過用旋光性原料合成。當(dāng)需要時，可用本領(lǐng)域已知的方法分離外消旋材料。烯烴、C=N雙鍵等的許多幾何異構(gòu)體也可存在于本文描述的化合物中，所有此類穩(wěn)定的異構(gòu)體都包括在本發(fā)明內(nèi)。描述本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體，可分離為異構(gòu)體混合物或分離為單獨的異構(gòu)體形式。除非具體指出具體的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，否則本發(fā)明預(yù)計包括結(jié)構(gòu)的所有手性、非對映體、夕卜消旋形式和所有幾何異構(gòu)形式。當(dāng)顯示與取代基的鍵跨過連接環(huán)內(nèi)2個原子的鍵時，則此類取代基可與環(huán)上任何原子結(jié)合。當(dāng)列出取代基而沒有標(biāo)出此類取代基借以與指定式化合物的其余部份結(jié)合的原子時，則此類取代基可通過此類取代基中的任何原子結(jié)合。只有當(dāng)此類組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時才允許取代基和/或變量組合。當(dāng)在環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)顯示一個圈即◎時，表示該環(huán)系統(tǒng)是芳基或雜芳基。用于本文時，短語“保護(hù)基團(tuán)”指防止有可能反應(yīng)的官能團(tuán)發(fā)生不需要的化學(xué)轉(zhuǎn)化的臨時取代基。此類保護(hù)基團(tuán)的實例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚，以及醛和酮各自的縮醛和縮酮。已綜述保護(hù)基團(tuán)化學(xué)的領(lǐng)域(Greene，T.W.；ffuts,P.G.M.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))，3rded.；Wiley:NewYork，1999)。用于本文時，“藥學(xué)上可接受的”用于本文指在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于接觸人和動物的組織、不產(chǎn)生過度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥、具有合理的效益/風(fēng)險比率的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。用于本文時，“藥學(xué)上可接受的鹽”指所公開化合物的衍生物，其中通過制備其酸或堿式鹽修飾母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括但不限于堿性殘基如胺的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿性或有機(jī)鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如用非毒性無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常用非毒性鹽或季銨鹽。例如，此類常用非毒性鹽包括用無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的鹽；和用有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙基磺酸等制備的鹽。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽可用包含堿性或酸性部份的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方法合成。通常，可通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計量的合適的堿或酸在水或有機(jī)溶劑或者兩者混合物中反應(yīng)制備此類鹽；通常，優(yōu)選非水性介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適的鹽的目錄可參閱Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed.，MackPublishingCompany,Easton,Pa.，1985，1418頁，其公開通過引用結(jié)合到本文中。本領(lǐng)域已知制備這些化合物的方法，如描述于W02005/066163，其通過引用結(jié)合到本文中。ATM抑制劑"ATM抑制劑”指可抑制ATM活性的任何藥物。ATM抑制劑可以是可結(jié)合和抑制ATM活性的擬肽、蛋白質(zhì)、肽、核酸、小分子、抗體或任何其它藥物。在一個實例中，ATM抑制劑是抗體。在另一個實例中，ATM抑制劑是小分子。例如，先前已描述ATM小分子抑制劑，如描述于公開的PCT申請WO03/070726(通過引用結(jié)合到本文中)。ATM抑制劑具有以下通用結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在此類廣泛多種化合物范圍內(nèi)的進(jìn)一步的ATM抑制劑描述于公開的PCT申請WO2005/016919(通過引用結(jié)合到本文中)。顯示描述于WO03/070726和WO2005/016919的ATM抑制劑可使細(xì)胞對電離輻射或DNA雙鏈斷裂化療敏感和抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)和復(fù)制。在本發(fā)明一方面，ATM抑制劑可選自式(Ib)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學(xué)上保護(hù)形式和前藥。式(I)化合物具有化學(xué)名稱2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-N-[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸-2-基]-乙酰胺。具體來講，重要的是式(Ib)化合物的以下異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式(Ib(I))化合物是順式-形式，2-((2札6幻-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-N-[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4Η-吡喃-2-基)-9Η-噻噸-2-基]-乙酰胺。式(Ib(2))化合物的兩種非對映體是反式-形式，2-((2S，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-N-[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸_2_基]-乙酰胺和2-((2R,6R)-2，6-二甲基-嗎啉~4~基)-N-[5-(6-嗎啉~4~基~4~氧代-4H-口比喃-2-基)-9H-噻噸-2-基]-乙酰胺。本領(lǐng)域已知制備這些化合物的方法，例如描述于PCT/GB2006/003230，其通過引用結(jié)合到本文中。用于以上式(Ib)的ATM抑制劑的定義異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、保護(hù)形式和前藥某些化合物可存在一種或多種具體的幾何、旋光、對映體、非對映體、差向異構(gòu)、立體異構(gòu)、互變異構(gòu)、構(gòu)象或端基異構(gòu)形式，包括但不限于順式_和反式_形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；內(nèi)-和外-形式；R-、S-和內(nèi)消旋-形式；D-和L-形式；d-和1-形式；⑴和㈠形式；酮_、烯醇_和烯醇鹽_形式；順_和反_形式；向斜_和背斜_形式；α-和β-形式；軸向和赤道形式；船_、椅_、扭_、封套_和半椅_形式；及其組合，在下文統(tǒng)稱為“異構(gòu)體”(或“異構(gòu)形式”)。注意除非如下文關(guān)于互變異構(gòu)形式的討論，否則用于本文的術(shù)語“異構(gòu)體”特別不包括結(jié)構(gòu)(或構(gòu)造)異構(gòu)體(即原子之間的連接不同，而不僅是原子空間位置不同的異構(gòu)體)。例如，提到甲氧基，-OCH3，不應(yīng)視為提到其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體羥基甲基，-CH20H。同樣，提到鄰-氯代苯基不應(yīng)視為提到其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體間-氯代苯基。但是，提到一類結(jié)構(gòu)可以完全包括落在該種類范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式(如Cp7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正_、異-、仲_和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰_、間_和對_甲氧基苯基)。以上排除在外的情況不涉及互變異構(gòu)形式，例如，酮_、烯醇-和烯醇鹽_形式，如在例如以下互變異構(gòu)對中酮/烯醇(下文示例)、亞胺/烯胺、酰胺/亞胺醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基偶氮和硝基/異硝基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>注意術(shù)語“異構(gòu)體”特別包括具有一種或多種同位素取代的化合物。例如，H可為任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可為任何同位素形式，包括12C、13C和14C;0可為任何同位素形式，包括16O和18O等。除非另外說明，否則提到具體的化合物包括所有此類異構(gòu)形式，包括(完全或部份)外消旋體及其它混合物。制備(如不對稱合成)和分離(如分步結(jié)晶和層析手段)此類異構(gòu)形式的方法是本領(lǐng)域已知的，或者容易通過改變本文指出的方法或已知方法以已知方式獲得。本發(fā)明第一方面的化合物包括如上描述式(I)的異構(gòu)體。例如，2-((2S，6S)_2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-N-[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸-2-基]-乙酰胺和2-((2R,6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-N-[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸-2-基]-乙酰胺。特別優(yōu)選對應(yīng)于2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-N-[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸_2_基]-乙酰胺的異構(gòu)形式。除非另外說明，否則提到具體的化合物還包括其離子、鹽、溶劑合物和被保護(hù)形式，例如如下討論。可能適合或需要制備、純化和/或處理活性化合物對應(yīng)的鹽，例如藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實例討論于Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。例如，化合物的官能團(tuán)(可能為陰離子)可用于與合適的陽離子形成鹽。合適的無機(jī)陽離子的實例包括但不限于堿金屬離子如Na+和K+、堿土陽離子如Ca2+和Mg2+及其它陽離子如Al3+。合適的有機(jī)陽離子的實例包括但不限于銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合適的取代的銨離子實例衍生自乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和三羥甲基氨基甲烷，以及氨基酸，如賴氨酸和精氨酸。常見的季銨離子實例是N(CH3)4+。同樣，化合物的官能團(tuán)(可能為陽離子)可用于與合適的陰離子形成鹽。合適的無機(jī)陰離子的實例包括但不限于用以下無機(jī)酸衍生的那些鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。合適的有機(jī)陰離子的實例包括但不限于用以下有機(jī)酸衍生的那些乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕櫚酸、乳酸、蘋果酸、撲酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、泛酸、羥乙基磺酸、纈草酸、乳糖酸和葡糖酸。合適的聚合陰離子實例包括但不限于用以下聚合酸衍生的陰離子鞣酸、羧甲基纖維素?？赡苓m合或需要制備、純化和/或處理活性化合物對應(yīng)的溶劑合物。術(shù)語“溶劑合物”用于本文常規(guī)含義指溶質(zhì)(如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的復(fù)合物。如果溶劑是水，通常可將溶劑合物稱為水合物，如一水合物、二水合物、三水合物等?？赡苓m合或需要制備、純化和/或處理化學(xué)保護(hù)形式的活性化合物。術(shù)語“化學(xué)保護(hù)形式”用于本文指其中一個或多個反應(yīng)性官能團(tuán)被保護(hù)避免發(fā)生不良化學(xué)反應(yīng)，即為被保護(hù)或保護(hù)基團(tuán)(也稱為被掩蔽或掩蔽基團(tuán)或被阻滯或阻滯基團(tuán))形式的化合物。通過保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)，可進(jìn)行涉及其它未保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)的反應(yīng)，不影響被保護(hù)基團(tuán)；通?？稍诤罄m(xù)步驟脫除保護(hù)基團(tuán)，不顯著影響分子的其余部份。參閱例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))(Τ·Green和P.Wuts,Wiley,1999)。例如，可將醛或酮基分別保護(hù)為縮醛或縮酮，其中通過與例如伯醇反應(yīng)將羰基OC=O)轉(zhuǎn)化為二醚(>C(OR)2)。通過在酸的存在下用顯著過量水水解很容易再產(chǎn)生醛或酮基。可能適合或需要制備、純化和/或處理前藥形式的活性化合物。術(shù)語“前藥”用于本文指代謝(如在體內(nèi))后得到所需活性化合物的化合物。通常，前藥無活性，或者活性小于活性化合物，但可提供有利的處理、給藥或代謝特性。例如，一些前藥是活性化合物的酯(如生理學(xué)上可接受的代謝不穩(wěn)定的酯)。在代謝過程中，酯基裂開以得到活性藥物。另外，一些前藥被酶激活以得到活性化合物或者在進(jìn)一步化學(xué)反應(yīng)后得到活性化合物的化合物。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷共軛物，或者可以是氨基酸酯衍生物。首字母縮略詞為方便起見，用眾所周知的縮寫代表許多化學(xué)部份，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、異丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、環(huán)己基(cHex)、苯基(Ph)、聯(lián)苯基(biPh)、芐基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲?；?Bz)、乙?；?Ac)、l，3-二(二苯基膦)丙烷(dppf)。為方便起見，用眾所周知的縮寫代表許多化學(xué)化合物，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(i-PrOH)、甲基乙基酮(MEK)、醚或乙醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(亞甲基氯，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和二甲基亞砜(DMSO)。CHK禾ΠATM鉬.合術(shù)語“組合”指同時、單獨或按順序給藥。在本發(fā)明一方面“組合”指同時給藥。在本發(fā)明另一方面“組合”指單獨給藥。在本發(fā)明又一方面“組合”指按順序給藥。當(dāng)按順序或單獨給藥時，給予第二種成分推遲的時間不應(yīng)太長，以免喪失組合的協(xié)同和/或附加作用的優(yōu)點。當(dāng)提到癌癥時，可指治療食管癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤文氏瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卡波氏肉瘤、卵巢癌、乳癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸癌、腦癌如惡性膠質(zhì)瘤、腎癌、淋巴瘤、胃癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌、皮膚癌和白血病。還可用組合治療淋巴系的造血系統(tǒng)腫瘤(包括急性淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤)、髓系的造血系統(tǒng)腫瘤(包括急性和慢性骨髓性白血病和前髓細(xì)胞白血病)、間質(zhì)源性腫瘤(包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)及其它腫瘤(包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤)。治療癌癥還指治療確定的一種或多種原發(fā)性腫瘤和進(jìn)展的一種或多種原發(fā)性腫瘤。在本發(fā)明另一方面治療癌癥涉及治療轉(zhuǎn)移灶。在本發(fā)明另一方面治療癌癥涉及治療確定的一種或多種原發(fā)性腫瘤和進(jìn)展的一種或多種原發(fā)性腫瘤。因此根據(jù)本發(fā)明，提供在需要這樣治療的溫血動物如人中治療癌癥的方法，包括給予所述動物有效量的CHK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及有效量的ATM抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明一方面，提供包含CHK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，以及包含ATM抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，用于治療癌癥。根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供CHK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與ATM抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合用于制備用于在溫血動物如人中治療癌癥的藥物的用途。根據(jù)本發(fā)明又一方面，提供CHK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與ATM抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合用于在溫血動物如人中治療癌癥的用途。本發(fā)明另一方面提供CHK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與ATM抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合在制備藥物中的用途，所述藥物用作癌癥療法的輔助劑或者加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對電離輻射或化療劑治療的反應(yīng)。本發(fā)明其它更多方面提供抑制ATM和/或CHK活性，包括給予患者CHK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與ATM抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。本發(fā)明其它更多方面提供抑制細(xì)胞增殖，包括給予患者CHK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與ATM抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。藥用組合物可采用適合口服給藥的形式如作為片劑或膠囊劑；適合胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的形式如無菌溶液、混懸液或乳液；適合局部給藥的形式如霜劑或軟膏劑；或者適合直腸給藥的形式如栓劑。優(yōu)選單獨、一種接著一種地給予組合。在一個實施方案中，口服給予ATM抑制劑，靜脈內(nèi)給予CHK抑制劑。在另一個實施方案中，CHK和ATM都口服給藥。通常以每天Ig或Ig以下但大于2.5mg的單位劑量將CHK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽給予溫血動物，預(yù)計這將提供治療有效的劑量。但是，必要時日劑量將改變，取決于受治療的主體、具體給藥途徑和正治療的疾病的嚴(yán)重度。因此最佳劑量可由治療任何具體患者的醫(yī)生決定。具體來講可將CHK以每天小于250mg的單位劑量給予溫血動物。在本發(fā)明另一方面，可將CHK以每天小于130mg的單位劑量給予溫血動物。在本發(fā)明又一方面，可將CHK以每天小于50mg的單位劑量給予溫血動物。通常以例如約20mg_lg活性成分的單位劑量將ATM抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽給予溫血動物?？蓪TM配制在含有50mg、100mg、250mg或500mg活性成分的常規(guī)片劑中用于口服給藥。日口服劑量通常大于150mg，例如150-750mg范圍，優(yōu)選200-500mg范圍。對于單一劑型，可將活性成分用合適和常規(guī)量的賦形劑調(diào)配，所述賦形劑可占總組合物重量約5-約98%。劑量單位形式將通常包含約20mg-約500mg各種活性成分。但是必要時將改變?nèi)談┝浚Q于受治療主體、具體給藥途徑和正治療的疾病的嚴(yán)重度。因此最佳劑量可由治療任何具體患者的醫(yī)生決定。根據(jù)本發(fā)明又一方面，提供用于治療癌癥的藥盒，所述藥盒包含如上所述CHK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和如上所述ATM抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；任選配備使用說明書。實施例CHK-ATM組合利用細(xì)胞活力終點，進(jìn)行組合實驗以評估CHK抑制劑5-(3_氟代-苯基)_3_脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺使細(xì)胞對ATM抑制劑2-[(2，6)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-N-[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸-2-基]乙酰胺敏感的能力。當(dāng)使用單種藥物時，選擇的細(xì)胞系對每種化合物都相對不敏感。具體來講，使用先前已明確對CHK抑制比表達(dá)野生型p53的細(xì)胞更敏感的具有鈍性p53的兩種細(xì)胞系。檢驗并比較化合物同時添加和暴露的作用與按順序添加化合物接著同時暴露的作用。用于本研究的細(xì)胞系是內(nèi)源性表達(dá)突變型p53的SW620，和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染以表達(dá)顯性失活P53的NCI-H460dnp53。在第0天將細(xì)胞接種在96孔板上，從第1天開始，用單種藥物或同時用兩種藥物處理4天。對于按順序添加，在第1天將CHK抑制劑給予細(xì)胞24小時，接著在第2天加入ATM抑制劑，再繼續(xù)暴露于兩種藥物72小時。使用恒定濃度的CHK抑制劑，該濃度先前已明確在單藥使用時不具有活性。將ATM抑制劑給予細(xì)胞以產(chǎn)生完全劑量-效應(yīng)曲線。表1為用于各種細(xì)胞系的藥物濃度實例。在這些實驗中，手動添加CHK抑制劑，自動裝置添加ATM抑制劑。表1所用化合物濃度(uM)細(xì)胞系CHK抑制劑ATM抑制劑的最高濃度SW62002830NCI-H460dnp5303330用MTS比色測定在第5天測量細(xì)胞活力。針對單獨使用ATM抑制劑相比于組合使用情況，將劑量(所用藥物濃度，uM)與未受影響的部份(Fu)的關(guān)系繪圖。對CHK恒定濃度的重復(fù)點也進(jìn)行繪圖。通過比較單藥與組合的劑量-效應(yīng)曲線分析數(shù)據(jù)(參閱表2和圖1-6)。表2用作單藥相比于與AZD7762組合時的ATM抑制劑的代表性IC50*(uM)實驗的細(xì)胞系單獨ATM抑同時ATM抑CHK抑制劑，ATM抑制劑，或數(shù)目制劑制劑+CHK抑接著是ATM接著是CHK制劑抑制劑抑制劑NCI-H460dnp53>30uML7±438<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*IC=抑制濃度權(quán)利要求一種組合，所述組合包含限制點激酶(CHK)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變(ATM)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.權(quán)利要求1的組合，其中限制點激酶(CHK)抑制劑選自式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)其中X選自NH、S禾口O；Y選自CH或N；R1選自氰基、異氰基、CV6烷基、-NR11R12,CV6烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基，前提是R1不是噻吩基；其中R1可在一個或多個碳原子上被一個或多個R9任選取代；其中如果所述R1包含-NH-部份，所述部份的氮可被選自Rki的基團(tuán)任選取代；R2和R3各自獨立選自-C(=0)NR6R7、-SO2NR16R17、-NHC(=0)NHR4和-NHC(=NR8)NH2；R4選自H、OH、-NR"R12、芐基、CV6烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、巰基、CHO、-CO芳基、-CO((V6烷基)、-CONR3qR31、-CO2(C1^6烷基)、-CO2芳基、-CO2NR3qR31、-S烷基、-SO(C1^6烷基)、-SO2((V6烷基)、-S芳基、-SO芳基、-SO2芳基、-SO2NR30R31和-((^6烷基)SO2NR30R31，其中R4可在一個或多個碳原子上被一個或多個R15任選取代；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部份，則氮可被選自R14的基團(tuán)任選取代；R6和R7各自獨立選自H、OH、OCH3>CV6烷氧基、_NH2、-NHCH3>_N(CH3)2、(C1^3烷基)NR11R12,-CH2CH20H、環(huán)烷基和含有至少一個氮原子的5、6或7-元雜環(huán)基環(huán)，前提是R6和R7不都是H；或者R6和R7與它們連接的N—起結(jié)合形成雜環(huán)的環(huán)；其中R6和R7相互獨立可在一個或多個碳原子上被一個或多個R18任選取代；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部份，則所述部份的氮可被選自R19的基團(tuán)任選取代；R8選自氰基、異氰基、-SO2((V6烷基)、-SO2-芳基、-SO2環(huán)烷基、-SO2環(huán)烯基、-SO2雜環(huán)基和CF3；其中R8可在一個或多個碳原子上被一個或多個R23任選取代；R9、R15、R18、R23、R24和R33各自獨立選自鹵素、硝基、_NR3°R31、氰基、異氰基、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、酮基(=0)、-0(C1^6烷基)、-0芳基、-OCO烷基、-NHCH0、-N(Cu燒基)CHO、-NHCONR3oR31,-N(C1^6烷基)CONR3ciR31、-NHCO烷基、-NHCO2((V6烷基)、-NHCO2H、-N(C1^6烷基)CO(C1^6烷基)、-NHSO2(C1^6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1^6烷基)、-CO雜環(huán)基、-CO環(huán)烷基、_C02H、-CO2(C1^6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巰基、-S(C1^6烷基)、-SO(C1^6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-SO2NR30R31；其中R9、R15、R18、R23、R24和R33相互獨立可在碳上被一個或多個R2°任選取代和在包含NH或NH2的任何部份的氮上被R21任選取代；R10、R14、R19、R25和R34各自獨立選自鹵素、硝基、_NR3°R31、氰基、異氰基、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、酮基(=(、-。((㈣烷基入…芳基、-OCO烷基、-NHCH0、-N(Cu燒基)CHO、-NHCONR3oR31,-N(C1^6烷基)CONR3ciR31、-NHCO烷基、-NHCO2((V6烷基)、-NHCO2H、-N(C1^6烷基)CO(C1^6烷基)、-NHSO2(C1^6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1^6烷基)、-CO雜環(huán)基、-CO環(huán)烷基、_C02H、-CO2(C1^6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巰基、-S(C1^6烷基)、-SO(C1^6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-SO2NR30R31；其中R1Q、R14、R19、R25和R34相互獨立可在碳上被一個或多個R22任選取代和在包含NH或NH2的任何部份的氮上被R23任選取代；Rn和R12獨立選自Η、(^6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基；或者R11和R12與它們連接的N—起結(jié)合形成雜環(huán)的環(huán)；其中R11和R12相互獨立可在碳上被一個或多個R33任選取代；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部份，則所述部份的氮可被選自R34的基團(tuán)任選取代；R16和R17各自獨立選自H、OH、OCH3、C1^6烷氧基、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、(C1^3烷基)NR11R12,_CH2CH20H、環(huán)烷基、芳基或含有至少一個氮原子的5、6或7-元雜環(huán)基環(huán)，前提是R16和R17不都是H；或者R16和R17與它們連接的N—起結(jié)合形成任選取代的雜環(huán)；其中R16和R17相互獨立可在一個或多個碳原子上被一個或多個R24任選取代；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部份，則所述部份的氮可被選自R25的基團(tuán)任選取代；R20、R22和R32各自獨立選自鹵素、硝基、-NR30R31,氰基、異氰基、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、酮基(=0)、_0((；_6烷基)、-0芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N((V6烷基)CHO、-NHCONR3ciR31、-N(C1^6烷基)CONR3ciR31、-NHCO烷基、-NHCO2((V6烷基)、-NHCO2H、-N(C1^6烷基)CO(C1^6烷基)、-NHSO2(C1^6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1^6烷基)、-CO雜環(huán)基、-CO環(huán)烷基、_C02H、-CO2(C1^6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巰基、-S(C1^6烷基)、-SO(C1^6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-SO2NR30R31；其中R20>R21和R32相互獨立可在碳上被一個或多個R26任選取代和在包含NH或NH2的任何部份的氮上被R27任選取代；R21、R23和R35各自獨立選自鹵素、硝基、-NR30R31,氰基、異氰基、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、酮基(=0)、_0((；_6烷基)、-0芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N((V6烷基)CHO、-NHCONR3ciR31、-N(C1^6烷基)CONR3ciR31、-NHCO烷基、-NHCO2((V6烷基)、-NHCO2H、-N(C1^6烷基)CO(C1^6烷基)、-NHSO2(C1^6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1^6烷基)、-CO雜環(huán)基、-CO環(huán)烷基、_C02H、-CO2(C1^6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巰基、-S(C1^6烷基)、-SO(C1^6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-SO2NR30R31；其中R21、R23和R35相互獨立可在碳上被一個或多個R28任選取代和在包含NH的任何部份的氮上被R29任選取代；R26和R28各自獨立選自鹵素、硝基、-NR30R31,氰基、異氰基、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、酮基(=0)、-0(C1^6烷基)、-0芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N((V6烷基)CHO、-NHCONR3ciR31、-N(C1^6烷基)CONR3ciR31、-NHCO烷基、-NHCO2((V6烷基)、-NHCO2H、-N(C1^6烷基)CO(C1^6烷基)、-NHSO2(C1^6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1^6烷基)、-CO雜環(huán)基、-CO環(huán)烷基、_C02H、-CO2(C1^6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巰基、-S((V6烷基)、-SO((V6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-SO2NR30R31；R27和R29各自獨立選自鹵素、硝基、-NR30R31,氰基、異氰基、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、酮基(=0)、-0(C1^6烷基)、-0芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N((V6烷基)CHO、-NHCONR3ciR31、-N(C1^6烷基)CONR3ciR31、-NHCO烷基、-NHCO2((V6烷基)、-NHCO2H、-N(C1^6烷基)CO(C1^6烷基)、-NHSO2(C1^6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1^6烷基)、-CO雜環(huán)基、-CO環(huán)烷基、_C02H、-CO2(C1^6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巰基、-S((V6烷基)、-SO((V6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-SO2NR30R31；R30和R31各自獨立選自鹵素、硝基、-NH2、氰基、異氰基、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、酮基(=0)、-0(C1^6烷基)、-0芳基、-OCO烷基、-NHCH0、-N((V6烷基)CH0、-NHC0NRnR12,-N(C1^6烷基)C0NR"R12、-NHCO烷基、-NHCO2((V6烷基)、-NHCO2H、-N(C1^6烷基)CO(C1^6烷基)、-NHSO2(C1^6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1^6烷基)、-CO雜環(huán)基、-CO環(huán)烷基、_C02H、-CO2(C1^6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巰基、-S(C1^6烷基)、-SO(C1^6烷基)、-SO2(C1^6烷基)、-SO2NR11R12；其中R30和R31相互獨立可在碳上被一個或多個R32任選取代；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-或NH2部份，則所述部份的氮可被選自R35的基團(tuán)任選取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽；前提是當(dāng)X是S;Y是CH;R2是C(=0)NR6R7；和R3是NHC(=0)NHR4時；則R1不能是其中R5選自H、任選取代的碳環(huán)基或任選取代的CV6烷基；進(jìn)一步的前提是所述化合物不是5-甲基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺；[3-((S)-3-氨基-氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-5-乙基-噻吩-2-基]-脲；2-嗎啉-4-基-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；2-甲基-5-脲基-噁唑-4-羧酸⑶-哌啶-3-基酰胺；5-(4_氯代-苯基)-3-{3-[(1)-1-(2，2，2-三氟代-乙?；?-哌啶-3-基]-脲基}-噻吩-2-羧酸⑶-哌啶-3-基酰胺；或N-(3-{[(3S)-3-氨基氮雜環(huán)庚烷-1-基]羰基}-5-吡啶-2-基-2-噻吩基)脲；或其藥學(xué)上可接受的鹽。3.權(quán)利要求1或2的組合，其中ATM選自式(Ib)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽。4.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權(quán)利要求1-3的組合，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。5.一種在需要這樣治療的溫血動物如人中治療癌癥的方法，包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-3中任一項的組合。6.權(quán)利要求1-3中任一項的組合，所述組合用作藥物。7.權(quán)利要求1-3的組合在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血動物如人中治療癌癥。8.用于治療癌癥的含有權(quán)利要求1-3的組合的組合。9.權(quán)利要求4-8的方法或用途或組合，其中癌癥是食管癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤文氏瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卡波氏肉瘤、卵巢癌、乳癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸癌、腦癌、腎癌、淋巴瘤和白血病。10.權(quán)利要求9的方法或用途或組合，其中癌癥處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)。11.權(quán)利要求9的方法或用途或組合，其中癌癥處于非轉(zhuǎn)移狀態(tài)。12.權(quán)利要求9的方法或用途或組合，其中癌癥是產(chǎn)生骨轉(zhuǎn)移的腎癌、甲狀腺癌、肺癌、乳癌或前列腺癌。全文摘要本發(fā)明描述包含限制點激酶(CHK)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變(ATM)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。文檔編號A61K31/40GK101827591SQ200880025671公開日2010年9月8日申請日期2008年5月23日優(yōu)先權(quán)日2007年5月25日發(fā)明者G·C·M·史密斯,S·扎布盧多夫申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司