專利名稱：：治療干眼癥的制劑和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：概括地說(shuō)，本發(fā)明是有關(guān)眼睛病癥治療的制劑，并且更特別地是有關(guān)一種組合物，這種組合物包含一種眼淚代替物，或它的一種或多種成分，和治療急性的或慢性的干眼癥的一種第二試劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及到一種材料和給藥一種組合物的方法，這種組合物包含一種眼淚代替物，或它的一種或多種成分和一種第二試劑。
背景技術(shù)：
：干眼癥是一種影響大約10_20%的人群的眼部疾病。隨著年齡的增長(zhǎng)這種疾病影響人群的比例更大，這些病人的大部分都是女性。另外，時(shí)時(shí)刻刻在某種特定情況的環(huán)境中，例如長(zhǎng)時(shí)間的目視工作(例如用電腦工作)，處于一種干燥環(huán)境，使用那些導(dǎo)致眼睛干燥的給藥方法，等等，幾乎每個(gè)人都經(jīng)歷過(guò)過(guò)眼部剌激，或干眼癥的征兆和/或病征。在患有干眼癥的個(gè)體中，通常保護(hù)視角面的淚液保護(hù)層是不完整的，從而導(dǎo)致眼淚中一種或一種以上的成分不能充分的或者健康的產(chǎn)生。這能導(dǎo)致眼睛表面的暴露，最終加速了表面細(xì)胞的干燥和損害。干眼癥的體征和癥狀包括但是不局限于角膜炎，結(jié)膜和角膜染色、充血、視力模糊、淚液薄膜崩裂時(shí)間減少、淚液產(chǎn)生量減少、淚液分泌容積、和淚液流動(dòng)、增加的結(jié)膜充血、淚液膜中多余的碎片、眼睛干燥、眼睛有砂礫、眼睛灼傷、眼睛中有異物感、多余的淚液、畏光、眼睛剌痛、折射損傷、眼睛敏感、和眼睛剌激。病人可能患有一種或多種這些癥狀。過(guò)度的淚液反應(yīng)看起來(lái)是違反直覺(jué)的，但是它是一種自然的對(duì)于由干眼癥所引起的剌激和異物感的反射性反應(yīng)。一些病人可能也經(jīng)歷過(guò)由于眼睛過(guò)敏和干眼癥癥狀的結(jié)合引起的眼睛發(fā)癢。有許多可能的變量影響病人的干眼癥的病征或癥狀，這些病征和癥狀包括循環(huán)的激素的水平，各式各樣的自身免疫的疾病(例如肖格倫綜合癥和全身性紅斑狼瘡)，包含角膜屈光矯正術(shù)或雷射視力矯正手術(shù)的眼部手術(shù)，許多給藥方法，環(huán)境條件，用眼的工作例如使用電腦，眼部疲勞，穿戴隱形眼鏡，和機(jī)械的影響例如角膜敏感，部分的眼瞼封閉，表面不規(guī)則(例如翼狀贅片)，和眼瞼不規(guī)則(例如眼瞼下垂，瞼內(nèi)翻/瞼外翻，結(jié)膜黃斑)。低濕度的環(huán)境，例如，那些引起脫水的環(huán)境，能加重或致使干眼癥癥狀，例如坐在帶有除霜裝置的汽車?yán)锘蛏钤诟稍锏臍夂虻貛?。另外，用眼的工作能加重病狀。那些能極大地影響癥狀的工作包括在眨眼速率減少的地方長(zhǎng)時(shí)間看電視或使用電腦。市場(chǎng)上可買到大量的治療干眼癥的產(chǎn)品。然而，這些產(chǎn)品僅僅起到急性癥狀的暫時(shí)的減輕，僅僅適合于短期使用，和/或致使眼內(nèi)滴注時(shí)的眼部不適。例如，人造淚液和軟膏可以起到干眼癥的暫時(shí)的減輕，但是對(duì)阻止或逆轉(zhuǎn)任何損傷情況幫助不大。對(duì)于干眼癥更多的嚴(yán)重的例子，其中角膜是發(fā)炎的，消炎藥有時(shí)是開處方的。外用類固醇制劑(滴眼劑中)在短期用于防止發(fā)炎是安全的，但是長(zhǎng)時(shí)間使用時(shí)能引起副作用，這些副作用包括而不限于減緩傷口愈合，白內(nèi)障，和在一些案例中增加病人眼內(nèi)壓升高的風(fēng)險(xiǎn)。同樣地，在它們的通用的眼藥劑型中的非類固醇的消炎藥(NSAIDs)僅作為短時(shí)間使用是獲得批準(zhǔn)的，例如，與眼部手術(shù)后有關(guān)的發(fā)炎和疼痛，并且可能引起易感染到這種情況的病人的角膜損傷，重復(fù)劑量后的延遲傷口愈合，或眼部不適。(參見(jiàn)，例如，Congdonetal.，JCataractRefractSurg.2001Apr;27(4):622-31;FlachA.，TrAmOphthalSoc2001;99:205-212)。商品化的環(huán)孢菌素-A(Restasis⑧-Allergan)是第一個(gè)被批準(zhǔn)為治療干眼癥的治療劑，并且適合于長(zhǎng)期使用。然而，包裝說(shuō)明書上列舉的主要副作用是當(dāng)?shù)巫r(shí)眼部灼傷和剌痛，并且Restasis只不過(guò)是在病人群體的僅僅17%中被證明是有效的。為了改善病人在環(huán)孢菌素治療的誘導(dǎo)期期間的不適，臨床醫(yī)師可以開處方外用類固醇制劑或NSAIDs(在眼睛點(diǎn)滴形式)連同環(huán)孢菌素-A—起使用。(參見(jiàn)例如，SchechterB.，JOculPharmacolTher.2006Apr;22(2):150-4)。然而，由于對(duì)角膜損傷，延遲傷口愈合和與這種劑量形式有關(guān)的不適的潛在的副作用，在它們的通用的眼藥劑型中這些藥劑只應(yīng)該在環(huán)孢菌素治療的開始期間使用。因而，需要一種急性的或慢性的干眼癥治療的眼部治療方法，這種治療方法在眼睛中滴注是舒適的，并且有一個(gè)安全的劑量特別適合長(zhǎng)期使用。本發(fā)明滿足這個(gè)需要及其他的需要。本發(fā)明的概述本發(fā)明提供了適合于急性干眼癥或慢性干眼癥疾病治療的眼藥制劑，它包含一種能發(fā)揮協(xié)同作用來(lái)減輕眼部不適和延長(zhǎng)淚膜完整性的組合物。尤其是，當(dāng)向眼睛里滴注時(shí)，這里描述的制劑提供了一種非類固醇消炎藥(NSAID)，這種非類固醇消炎藥(NSAID)適合于眼藥使用，能夠制成一種舒適的眼用制劑在向眼部滴入時(shí)感覺(jué)舒適。具體的講，這里提供了一種眼藥制劑，這種眼藥制劑包含一種或多種成分的淚液代替物和一種低劑量的非類固醇消炎藥(NSAID)，能夠有效增加淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)和眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)，并且減少眼部不適，從而治療和/或預(yù)防與干眼癥疾病有關(guān)的病征和癥狀。與干眼癥疾病有關(guān)的病征和癥狀包括但不局限于剌痛，發(fā)癢，灼傷，眼睛中搔癢感和/或異物感，眼睛中或周圍的粘稠的粘液，眼睛充血，因?yàn)闊熀?或風(fēng)增加的眼發(fā)炎，長(zhǎng)時(shí)間段的閱讀或看電視后的眼睛疲勞，光線敏感，穿戴隱形眼鏡困難，淚膜完整性降低，和或那些隨著眨眼提高引起的目昏，過(guò)多的淚液，或其中的任何組合。這里提供的眼藥制劑適合間歇的和/或重復(fù)長(zhǎng)期使用，或者單獨(dú)使用，或者與其他的伴隨的治療方法一起用于慢性的干眼癥疾病的治療。本發(fā)明的眼藥制劑有效地增強(qiáng)了淚膜的穩(wěn)定性。淚膜穩(wěn)定性的一種測(cè)量方式是增加淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)。確定淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)臨床上有意義的增加的一種方法是增加眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的眼藥制劑包含一種低劑量的非類固醇消炎藥(NSAID)，這種非類固醇消炎藥選自由酮咯酸氨基丁三醇(在這里也被稱作酮咯酸)，消炎痛，氟聯(lián)苯丙酸鈉，奈帕芬胺，溴芬酸，舒洛芬和雙氯芬酸所組成的組中。其他的合適的非類固醇消炎藥(NSAID)也可能被使用。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的眼藥制劑中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量為大約O.10%到大約0.32%，更優(yōu)選地為大約0.15%到大約0.32%，甚至更優(yōu)選地為大約O.15%到大約0.26%的酮咯酸緩血酸胺(質(zhì)量/體積)(或所述的范圍內(nèi)的任何特定值)。在一種特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的眼藥制劑中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量為大約0.30%的酮咯酸緩血酸胺(質(zhì)量/體積)。在另一種特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的眼藥制劑中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量為大約O.18%的酮咯酸緩血酸胺(質(zhì)量/體積)。在又一種特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的眼藥制劑中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量為大約0.25%的酮咯酸緩血酸胺(質(zhì)量/體積)。在一種實(shí)施方案中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量是大約O.01%到大約0.10%，優(yōu)先地大約0.03%到大約0.08%，更優(yōu)先地大約0.040%到大約0.065%的消炎痛(質(zhì)量/體積)。在另一種實(shí)施方案中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量是大約0.009到大約0.024%的氟聯(lián)苯丙酸鈉(質(zhì)量/體積)。在另一種實(shí)施方案中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量是大約0.01%到大約0.08%的奈帕芬胺(質(zhì)量/體積)。在又一種實(shí)施方案中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量是大約0.01%到大約0.072%的溴芬酸(質(zhì)量/體積)。在另一種實(shí)施方案中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量是大約O.30%到大約0.8%舒洛芬(質(zhì)量/體積)。在又一種實(shí)施方案中非類固醇消炎藥(NSAID)的低劑量總量是大約0.01到大約0.08%雙氯芬酸(質(zhì)量/體積)。在一些實(shí)施方案中，發(fā)明的眼藥制劑包含一種含有一種活性成分的淚液代替物，這種活性成分可以包括而不限于多元醇，右旋糖酐，水溶性蛋白，卡波姆，樹膠，纖維素衍生物，或它們的結(jié)合物。本技術(shù)中其他的已知的合適的淚液代替物組分可以被用于本發(fā)明的制劑中。本發(fā)明的眼藥制劑中供使用的合適的纖維素衍生物包括，而不限于，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羧甲基纖維素(CMC)鈉，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素，或它們的結(jié)合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，纖維素衍生物是羥丙基甲基纖維素和/或羧甲基纖維素鈉。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，淚液代替物，或其中的一種或多種組分的粘度，處于一個(gè)范圍，在這個(gè)范圍內(nèi)優(yōu)化了當(dāng)減小模糊，眼瞼結(jié)塊，等等時(shí)支持淚膜的功效。優(yōu)先地，淚液代替物或其中的一種或多種組分的粘度，范圍從大約30-150厘泊(cpi)波動(dòng)，優(yōu)先地大約30-130厘泊更優(yōu)先地大約50-120厘泊甚至更優(yōu)先地大約60-115厘泊(或所述的范文內(nèi)的任何指定值)。在一種特定的實(shí)施方案中，淚液代替物或其中的一種或多種組分的粘度，是大約60-80厘泊，或所述的范文內(nèi)的任何指定值(例如不限于70厘泊)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含具有大約50厘泊的粘度的淚液代替物組分，和一種低劑量數(shù)量的非類固醇消炎藥(NSAID)的結(jié)合物的眼藥制劑，它對(duì)治療和/或防止至少一種干眼癥疾病的病征和/或癥狀是有用的。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的眼藥制劑包含大約O.25%的酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)和一種淚液代替物，或具有大約50厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的眼藥制劑包含大約O.30%的酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)和一種淚液代替物，或具有大約50厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的眼藥制劑包含大約0.05%的奈帕芬胺(質(zhì)量/體積)和一種淚液代替物，或具有大約50厘泊的粘度的其中的一種或多種組分的結(jié)合物。在又一種實(shí)旌方案中，本發(fā)明的眼藥制劑包含大約0.045%溴芬酸(質(zhì)量/體積)和一種淚液代替物，或具有大約50厘泊的粘度的其中的一種或多種組分的結(jié)合物。在其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含具有大約60厘泊的粘度的淚液代替物組分，和一種低劑量數(shù)量的非類固醇消炎藥(NSAID)的結(jié)合物的眼藥制劑，它對(duì)治療和/或防止干眼癥疾病的至少一種病征和/或癥狀是有用的。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約O.18%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約60厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約60厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在又一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約O.30%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約60厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約0.05%奈帕芬胺(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約60厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在又一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約0.045%溴芬酸(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約60厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含具有大約70厘泊的粘度的淚液代替物組分，和一種低劑量數(shù)量的非類固醇消炎藥(NSAID)的結(jié)合物的眼藥制劑，它對(duì)治療和/或防止干眼癥疾病的至少一種病征和/或癥狀是有用的。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約O.18%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約70厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約70厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在又一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約0.30%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約70厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約O.05%奈帕芬胺(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約70厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在又一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約0.045%溴芬酸(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約70厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在還是其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含具有大約90厘泊的粘度的淚液代替物組分，和一種低劑量數(shù)量的非類固醇消炎藥(NSAID)的結(jié)合物的眼藥制劑，它對(duì)治療和/或防止干眼癥疾病的至少一種病征和/或癥狀是有用的。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約O.18%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約90厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約90厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在又一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約0.30%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約90厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約O.05%奈帕芬胺(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約90厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在又一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約0.045%溴芬酸(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約90厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在又一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含具有大約100厘泊的粘度的淚液代替物組分，和一種低劑量數(shù)量的非類固醇消炎藥(NSAID)的結(jié)合物的眼藥制劑，它對(duì)治療和/或防止干眼癥疾病的至少一種病征和/或癥狀是有用的。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約O.18%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約100厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約100厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在又一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約O.30%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約100厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約O.05%奈帕芬胺(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約100厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在又一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約0.045%溴芬酸(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約100厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在又一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含具有大約130厘泊的粘度的淚液代替物組分，和一種低劑量數(shù)量的非類固醇消炎藥(NSAID)的結(jié)合物的眼藥制劑，它對(duì)治療和/或防止干眼癥疾病的至少一種病征和/或癥狀是有用的。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約O.18%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約130厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約O.25%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約130厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在又一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約0.30%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約130厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約0.05%奈帕芬胺(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約130厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。在又一種實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種包含大約0.045%溴芬酸(質(zhì)量/體積)，和一種淚液代替物，或其中的具有大約130厘泊的粘度的一種或多種組分的結(jié)合物的眼藥制劑。本發(fā)明的眼藥制劑的粘度是根據(jù)本發(fā)明所述領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)測(cè)定的.在一種特定的實(shí)施方案中，粘度是在201:+/-11:和使用標(biāo)準(zhǔn)粘度計(jì)設(shè)備或它的等效物(例如，帶具有大約22.50+/-大約10(1/秒)的剪切速率的CP40或等效的轉(zhuǎn)軸的Brookfield錐板式粘度計(jì)VDV-IIIUltra+型，或帶具有大約26+/-大約10(1/秒)的剪切速率的SC4-18或等效的轉(zhuǎn)軸的Brookfield錐板式粘度計(jì)LVDV-E型)大約22.50，+/-大約10(1/秒)的剪切速率條件下測(cè)定的。這里也描述了改善，減輕，治療，預(yù)防，或相反減少眼部不適的方法，和增加淚膜破裂時(shí)間和/或眼部保護(hù)指數(shù)((如這里進(jìn)一步所描述的)的方法，通過(guò)本發(fā)明的制劑的給藥來(lái)治療和防止與干眼癥和/或眼剌激有關(guān)的病征和癥狀。在一種實(shí)施方案中，治療干眼癥和/或眼剌激的方法包含如下步驟(a)確定患者的淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)和/或眼部保護(hù)指數(shù)(OPI)，和/或非侵入的淚膜破裂時(shí)間和/或眼部不適的第一次測(cè)量值；(b)本發(fā)明的眼藥制劑給藥給患者；(c)確定患者的淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)和/或眼部保護(hù)指數(shù)(OPI)和9/或非侵入的淚膜破裂時(shí)間和/或眼部不適的第二次測(cè)量值；在這里淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)和/或眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)和/或非侵入的淚膜破裂時(shí)間和/或眼部不適的第二次測(cè)量值同第一次測(cè)量值相比增加了表明本眼藥制劑對(duì)治療患者是有效的。—種輔助特征是的一種舒適的眼藥產(chǎn)品中非類固醇消炎藥(NSAID)的使用，這里所說(shuō)的制劑包含適合于眼藥使用的一種低劑量數(shù)量的非類固醇消炎藥(NSAID)和一種或多種淚液代替物組分。也描述了包含一種適合于眼藥使用的低劑量數(shù)量的非類固醇消炎藥(NSAID)和一種或多種淚液代替物組分的向眼睛里滴注時(shí)舒適的眼藥制劑，在這里淚液代替物組分是從由羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羧甲基纖維素(CMC)鈉，或它們的結(jié)合物中選出來(lái)的。進(jìn)一步地，描述了為了運(yùn)送，貯存或使用本制劑，以及該方法的實(shí)踐的試劑盒。根據(jù)下列詳細(xì)說(shuō)明和權(quán)利要求書本發(fā)明的其他的描述和優(yōu)點(diǎn)將變得更明顯。圖表的詳細(xì)描述圖l描述了Acular⑧(酮咯酸氨基丁三醇0.5%(質(zhì)量/體積)，這里也被稱作"安賀拉"或"酮咯酸")和Refresh⑧人造淚液在減少暴露在限制的有害環(huán)境(CAE)空間病人眼部不適的功效的比較。圖2描述了同單獨(dú)人造淚液相比，Acular⑧(酮咯酸氨基丁三醇0.5%(質(zhì)量/體積))和基于羥丙基甲基纖維素的人造淚液(l:l稀釋，酮咯酸氨基丁三醇最后濃度為0.25%(質(zhì)量/體積))的結(jié)合物在減少暴露于限制的有害環(huán)境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖3描述了同單獨(dú)人造淚液相比，AcularLS⑧(酮咯酸氨基丁三醇0.4%(質(zhì)量/體積))和一種具有大約50厘泊的粘度的人造淚液(1:l稀釋，酮咯酸氨基丁三醇最后濃度為0.2%(質(zhì)量/體積))的結(jié)合物在減少暴露于限制的有害環(huán)境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖4描述了同單獨(dú)人造淚液相比，Nevanac②(奈帕芬胺O.1%(質(zhì)量/體積))和具有大約50厘泊的粘度的一種人造淚液(l:1稀釋，奈帕芬胺最后濃度為0.05%(質(zhì)量/體積))的結(jié)合物在減少暴露于限制的有害環(huán)境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖5描述了同單獨(dú)人造淚液相比，xibron^(溴芬酸0.09%(質(zhì)量/體積))和一種具有大約50厘泊的粘度的人造淚液(1:1稀釋，溴芬酸最后濃度為0.045%(質(zhì)量/體積))的結(jié)合物在減少暴露于限制的有害環(huán)境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖6描述了同單獨(dú)人造淚液相比，Voltaren⑧(雙氯芬酸O.1%(質(zhì)量/體積))和一種具有大約50厘泊的粘度的人造淚液(i:i稀釋，雙氯芬酸最后濃度為(質(zhì)量/體積))的結(jié)合物在減少暴露于限制的有害環(huán)境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖7描述了同單獨(dú)人造淚液相比，一種包含酮咯酸氨基丁三醇0.25%(質(zhì)量/體積)和一種具有大約70厘泊的粘度的人造淚液的眼藥制劑在減少暴露于限制的有害環(huán)境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖8描述了同單獨(dú)人造淚液相比，一種包含酮咯酸氨基丁三醇0.125%(質(zhì)量/體積)和一種具有大約70厘泊的粘度的人造淚液的眼藥制劑在減少暴露于限制的有害環(huán)境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖9描述了同單獨(dú)人造淚液相比，一種包含酮咯酸氨基丁三醇0.06%(質(zhì)量/體積)和一種具有大約70厘泊的粘度的人造淚液的眼藥制劑在減少暴露于限制的有害環(huán)境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖IO描述了三種不同的眼藥制劑的功效的比較；I)酮咯酸氨基丁三醇0.25%(質(zhì)量/體積)和一種具有大約50厘泊的粘度的基于羥甲基丙基纖維素的人造淚液(如C-2所描述的)；2)酮咯酸氨基丁三醇0.25%(質(zhì)量/體積)和一種具有大約50厘泊的粘度的基于羥甲基丙基纖維素的人造淚液(D-2所描述的)；和0.5%酮咯酸(Acular)與具有大約80厘泊的粘度的一種基于羧甲基纖維素的人造淚液1:l稀釋(酮咯酸的最后濃度為0.25%(質(zhì)量/體積)，如Liquigel所描述的);在增加淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)上，隨著劑量的變化使用程序來(lái)測(cè)量60分鐘以上的淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)。圖ll描述了三種不同的眼藥制劑的功效的比較；l)酮咯酸0.25%(質(zhì)量/體積)和一種具有大約50厘泊的粘度的基于羥甲基丙基纖維素的人造淚液(如C-2所描述的)；2)酮咯酸0.25%(質(zhì)量/體積)和一種具有大約50厘泊的粘度的基于羥甲基丙基纖維素的人造淚液(D-2所描述的)；和o.5%酮咯酸(Acular)與具有大約80厘泊的粘度的一種基于羧甲基纖維素的人造淚液l:l稀釋(酮咯酸的最后濃度為0.25%(質(zhì)量/體積)，如Liquigel所描述的)；隨著劑量的變化不斷增加的眼部保護(hù)指數(shù)(OPI)。圖12描述了單獨(dú)同Systane⑧人造淚液(如SYSTANE所描述的)相比，一種Nsv纖c⑧(卿afenaco.1%(質(zhì)量/體積))和Systane②人造淚液溶液(l:l稀釋，奈帕芬胺最后濃度為0.1%(質(zhì)量/體積))(如NEVANAC所描述的)結(jié)合的制劑在減少暴露于限制的有害環(huán)境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖13描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約77厘泊(描述為70'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在增加60分鐘以上淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)的功效。圖14描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約77厘泊(描述為70'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在增加60分鐘以上眼部保護(hù)指數(shù)(OPI)的功效。圖15描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約77厘泊(描述為70'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在60分鐘以上眼瞼結(jié)塊的功效。圖16描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約77厘泊(描述為70'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在60分鐘以上模糊的功效。圖17描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約77厘泊(描述為70'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在減少暴露于限制的有害環(huán)境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖18描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約92厘泊(描述為90'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在增加60分鐘以上淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)的功效。圖18描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約92厘泊(描述為90'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在增加60分鐘以上淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)的功效。圖19描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約92厘泊(描述為90'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在增加60分鐘以上眼部保護(hù)指數(shù)(OPI)的功效。圖20描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約92厘泊(描述為90'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在增加60分鐘以上眼瞼結(jié)塊的功效。圖21描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約92厘泊(描述為90'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在增加60分鐘以上模糊的功效。圖22描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約92厘泊(描述為90'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在減少暴露于限制的有害環(huán)境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。圖23描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約135厘泊(描述為120'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在增加60分鐘以上淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)的功效。圖24描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約135厘泊(描述為120'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在增加60分鐘以上眼部保護(hù)指數(shù)(OPI)的功效。圖25描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約135厘泊(描述為120'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在增加60分鐘以上眼瞼結(jié)塊的功效。圖26描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約135厘泊(描述為120'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在增加60分鐘以上模糊的功效。圖27描述了0.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸氨基丁三醇和具有大約135厘泊(描述為120'scp)的粘度的一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液的結(jié)合物在減少暴露于限制的有害環(huán)境(CAE)空間60分鐘以上的病人眼部不適的功效。本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明為了方便起見(jiàn)，在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步地描述之前，在這里收集并整理了本發(fā)明說(shuō)明書、實(shí)施例和所附的權(quán)利要求書中使用的某些術(shù)語(yǔ)。這些定義應(yīng)該根據(jù)公開文獻(xiàn)的定義以及本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員的常規(guī)定義進(jìn)行理解。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"急性的"表示一種發(fā)病快的狀態(tài)，并且癥狀嚴(yán)重但是持續(xù)時(shí)間短。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"止痛劑"表示一種適合于長(zhǎng)期使用的處理間歇的和/或慢性的身體不適的化合物/制劑。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"麻醉劑"或"麻醉"表示一種適合于短期，暫時(shí)的使用的處理急性的身體的疼痛的化合物/制劑，當(dāng)對(duì)這種化合物/制劑給藥給身體部位/器官它具有使身體部位/器官內(nèi)產(chǎn)生麻木的或減少敏感的效果(例如，減少眼睛角膜的敏感性)。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"含水的"一般地表示一種含水的組合物，在這里載體的范圍按水的重量計(jì)算>50%，更優(yōu)先地>75%和特別地290%。在這里定義的術(shù)語(yǔ)"慢性的"指的是一種持久的，持續(xù)的情況，或一種頻繁的重復(fù)出現(xiàn)的特征，優(yōu)先地大于3個(gè)月，更優(yōu)先地大于6個(gè)月，更優(yōu)先地大于12個(gè)月，并且甚至更優(yōu)先地大于24個(gè)月持續(xù)復(fù)發(fā)的狀態(tài)。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"舒適的"指的是和疼痛，灼傷，剌痛，發(fā)癢，剌激，或與身體不適有關(guān)的其他的癥狀的身體的感受相對(duì)比一種身體保持良好狀態(tài)或痛苦緩解的感覺(jué)。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"舒適的眼藥制劑"指的是一種眼藥制劑，它使得身體從與干眼癥疾病和/或眼部不適的癥狀有關(guān)的痛苦得到緩解，并且在往眼睛里滴注時(shí)僅僅引起一種可接受的程度的小于那些市場(chǎng)上可見(jiàn)的通用的濃縮物帶來(lái)的疼痛，灼傷，剌痛，發(fā)癢，剌激，或其他的與眼部不適有關(guān)的癥狀。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"干眼癥"包括但是不局限于下述癥狀自發(fā)的，先天淚缺乏，干眼病，淚腺剝蝕，和感覺(jué)神經(jīng)損傷；膠原血管疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，眶壞死性肉芽腫病，和全身性紅斑狼瘡；肖格倫綜合癥和與肖格倫綜合癥有關(guān)的自身免疫疾??；由瞼炎或紅斑痤瘡所引起的脂質(zhì)淚液層的畸形；由維生素A缺乏癥所引起的粘蛋白淚液層的畸形；沙眼，白喉的角膜結(jié)膜炎；粘膜皮膚的病癥；衰老；絕經(jīng)期；和糖尿病。這里所定義的干眼癥病征和/或癥狀也可能經(jīng)過(guò)其他的環(huán)境引起，這些環(huán)境包括而不限于下述延長(zhǎng)用眼的工作時(shí)間；在電腦上工作；處于一種干燥環(huán)境；眼部剌激；隱形眼鏡，雷射視力矯正手術(shù)及其他折射手術(shù)；疲勞；和藥物例如異維甲酸，鎮(zhèn)靜劑，利尿劑，三環(huán)抗憂郁藥，抗高血壓藥，口服避孕藥，抗組胺劑，鼻減充血?jiǎng)?，P_受體阻滯劑，吩噻嗪，阿托品，和減輕疼痛的麻醉劑例如嗎啡。詞組"有效量"是本領(lǐng)域承認(rèn)的術(shù)語(yǔ)，指的是藥劑的量，當(dāng)它并入本發(fā)明的藥物組合物中以合理的好處/風(fēng)險(xiǎn)比適用于任何醫(yī)學(xué)處理中產(chǎn)生一些預(yù)期效果。在某些實(shí)施方案中，本術(shù)語(yǔ)指的是那些必需的或足夠的量去消除，減少或維持(例如，預(yù)防它的傳播)一種干眼癥和/或眼剌激的病征和/或癥狀，或預(yù)防或治療干眼癥和/或眼剌激。這個(gè)有效量可以依靠作為正在處理的疾病或狀態(tài)，特定的組合物給藥，或疾病或狀態(tài)的嚴(yán)重性這些因素而變化。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以有經(jīng)驗(yàn)地確定一個(gè)特定的藥劑的有效量而不需要過(guò)多的實(shí)驗(yàn)。如這里所使用的，術(shù)語(yǔ)"非類固醇消炎藥(NSAID)"的意思是一種眼科可接受的非類固醇的消炎藥或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)"低劑量非類固醇消炎藥(NSAID)"意思是眼科可接受的非類固醇的消炎藥或它的藥學(xué)上可接受的鹽的量，這樣減少了眼部不適而沒(méi)有產(chǎn)生麻醉，并且這將可能使減少與通用的FDA批準(zhǔn)的為了治療急性的眼部發(fā)炎和疼痛，包括而不限于，角膜損傷，延遲傷口愈合，以及眼部不適而在市場(chǎng)上銷售的NSADDs的制劑有關(guān)的副作用成為期待。對(duì)采用本文方法治療的"病人"，"患者"，或"宿主"指的是任何一個(gè)人或非人類的13動(dòng)物，例如靈長(zhǎng)類，哺乳動(dòng)物和脊椎動(dòng)物。詞組"藥學(xué)上可接受的"是本
技術(shù)領(lǐng)域：
承認(rèn)的并且指的是組合物，聚合物及其他原料和/或它們的鹽和/或劑型，它們?cè)谠诮∪尼t(yī)療判斷范圍內(nèi)適用于和人類和動(dòng)物的組織接觸而沒(méi)有過(guò)多的毒性，剌激，過(guò)敏反應(yīng)，或其他的問(wèn)題或并發(fā)癥，相當(dāng)于一個(gè)合理的好處/風(fēng)險(xiǎn)比。詞組"藥學(xué)上可接受的載體"是本領(lǐng)域技術(shù)人員承認(rèn)的，并且指的是，例如，藥學(xué)上可接受的原料，組合物或溶劑，例如液體或固體填充劑，稀釋劑，賦形劑，溶劑或用膠囊包的原料，涉及從一個(gè)器官，或身體的一部分傳送或運(yùn)輸任何補(bǔ)充物或組合物，或它們的組份到另一個(gè)器官，或身體的一部分，或輸送藥劑到眼睛的表面。每一個(gè)載體必須在適合組合物的其他的成分而不是對(duì)病人有害的意義上是"可接受的"。可以充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的原料的一些實(shí)施例包括(l)糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素，和它的衍生物，例如羧甲基纖維素鈉鹽，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)黃芪膠粉末；(5)麥芽；(6)白明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；(9)油類，例如花生油，棉籽油，向日葵油，芝麻油，橄欖油，玉米油和豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(ll)多元醇，例如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和十二烷酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無(wú)熱原的水;(17)等滲鹽水;(18)R型溶液;(19)乙醇;(20)磷酸鹽緩沖液;(21)樹膠例如HP-瓜爾膠；(22)聚合物；和(23)應(yīng)用于藥學(xué)的制劑中其他的無(wú)毒的相容的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是本
技術(shù)領(lǐng)域：
承認(rèn)的，并且指的是本發(fā)明的相對(duì)來(lái)說(shuō)無(wú)毒的，無(wú)機(jī)的和有機(jī)酸添加鹽或它們的任何組分，包括而不限于，治療劑，賦形劑，其他的原料等等。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括那些無(wú)機(jī)酸的衍生物，例如鹽酸和硫酸，和那些有機(jī)酸的衍生物，例如乙基磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，等等。用于構(gòu)成鹽的合適的無(wú)機(jī)堿的實(shí)例包括氫氧化物，碳酸鹽，和碳酸氫銨，鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，鋁，鋅等等。鹽也可以由合適的有機(jī)堿構(gòu)成，包括那些足夠無(wú)毒的和穩(wěn)固的來(lái)構(gòu)成這些鹽。作為例證說(shuō)明，這些有機(jī)堿的種類可以包括單，二，和三烷基胺，例如甲胺，二甲胺，和三乙胺；單，二或三羥基烷基胺例如單，二，和三乙醇胺；氨基酸，例如精氨酸和賴氨酸；胍；氮-甲基葡萄糖；氮_甲基葡萄糖胺；L_谷氨酰胺；氮_甲基哌嗪；對(duì)氧氮己環(huán)；2-乙二胺；氮-苯甲基苯乙胺；(三羥基甲基)乙胺；氨基丁三醇，等等。參見(jiàn)，例如，J.Pharm.Sci.，66:1-19(1977)。術(shù)語(yǔ)"防止"，當(dāng)用于與如干眼癥和/或眼剌激德有關(guān)的狀態(tài)時(shí)，是本
技術(shù)領(lǐng)域：
所承認(rèn)的，并且指的是組合物的給藥減少了那些不能承受這些組合物的患者中醫(yī)學(xué)的狀態(tài)的病征和/或癥狀的頻率或延緩了這些組合物的患者中醫(yī)學(xué)的狀態(tài)的病征和/或癥狀的攻擊。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"淚液代替物"和"人造淚液"可以相互替換使用，并且各自指的是一種或多種分子或組合物，它們能潤(rùn)滑，"濕潤(rùn)"，與自生的淚液幾乎是一致的，在自然的淚液堵塞時(shí)給予幫助，或相反通過(guò)眼部給藥使得干眼癥病征和/或癥狀和狀態(tài)暫時(shí)的緩解，這些分子或組合物包括而不限于聚合物(例如，纖維素的聚合物)，眼部表面保護(hù)劑，鎮(zhèn)痛劑，或基于FDA記錄的用于淚液替代物的其他組分。術(shù)語(yǔ)"淚液代替物組分"指的是它們的一種或多種組分。術(shù)語(yǔ)"治療"是本
技術(shù)領(lǐng)域：
承認(rèn)的術(shù)語(yǔ)，它指的是減弱或改善至少任何狀態(tài)或疾病的一種病征和/或癥狀。1藥用組合物本發(fā)明描述了新的包含一種有效量的非類固醇消炎藥(NSAID)和含有一種藥學(xué)上可接受的載體的一種或多種淚液代替物組分的藥用組合物。這里的非類固醇消炎藥(NSAID)組分起到了緩解或防止眼部不適的作用，并且這里的一種或多種淚液代替物組分通過(guò)增強(qiáng)淚膜(如通過(guò)增加淚膜破裂時(shí)間是明顯的)起到了眼部表面保護(hù)作用。一種有效量的制劑可以用來(lái)治療和/或防止與干眼癥和/或一般的眼剌激有關(guān)的病征和癥狀，并且如果包含一種用于那些病癥的藥它還可以用來(lái)治療另一種眼睛病癥。當(dāng)向眼睛里滴注時(shí)這些制劑提供了一種舒適的眼藥制劑并且比沒(méi)有結(jié)合非類固醇消炎藥(NSAID)藥劑的制劑具有增強(qiáng)的作用功效和持續(xù)時(shí)間。優(yōu)先地，存在于本發(fā)明的制劑中的非類固醇消炎藥(NSAID)的有效量足以減弱與慢性的干眼癥和/或眼部剌激有關(guān)的不適，但是低于它們將引起一種麻醉作用的水平。用來(lái)治療干眼癥的病征和癥狀，這在一個(gè)包含這兩種單獨(dú)的成分的產(chǎn)品中從來(lái)沒(méi)有達(dá)到這樣的預(yù)期。淚液代替物組分增強(qiáng)了淚膜的完整性從而起到了保護(hù)眼部表面的作用(例如，通過(guò)增加淚膜破裂時(shí)間和/或眼部保護(hù)指數(shù))。非類固醇消炎藥(NSAID)減弱了與干眼癥有關(guān)的眼部不適。同樣地，本發(fā)明的組合物當(dāng)向眼睛里滴注時(shí)是舒適的，并且可以用來(lái)緩解急性的或慢性的干眼癥疾病，并且特別適合于間歇的和長(zhǎng)期使用。非類固醇消炎藥(NSAID)的濃度處于一個(gè)足夠減弱不適而又沒(méi)有產(chǎn)生麻醉作用的水平。與淚液代替物組分結(jié)合的非類固醇消炎藥(NSAID)的濃度也處于一個(gè)水平，在這個(gè)水平上與通用的FDA批準(zhǔn)的市場(chǎng)上銷售用于治療急性眼部發(fā)炎和疼痛，包括而不限于，角膜損傷，延緩傷口愈合，和眼部不適的非類固醇消炎藥(NSAID)的制劑有關(guān)副作用減弱成為期待。同樣地，這里所描述的舒適的眼藥制劑將治療干眼癥的病征和癥狀，在使用這種制劑用于治療和/或防止與干眼癥和/或眼部不適有關(guān)病征和癥狀時(shí)增加病人的順從度。適用于本發(fā)明的組合物中典型的非類固醇消炎藥(NSAID)包括，而不局限于，那些抑制環(huán)氧化酶(COX)-1和/或-2的藥劑，它們包括但不局限于丙酸例如萘普生，氟聯(lián)苯丙酸，苯嗯丙酸，布洛芬，酮洛芬，苯氧基氫化阿托酸；酮咯酸氨基丁三醇(和如Waterbury1984年6月12日授權(quán)的美國(guó)專利No.4，454，151中所描述的其他的化合物，該專利的有關(guān)部分通過(guò)引證在此全部并入本文)；乙酸衍生物例如舒林酸，消炎痛，和依托度酸；苯乙酸例如雙氯芬酸(和如Nagyl990年10月2日授權(quán)的美國(guó)專利第4，960，799號(hào)中所描述的其他的化合物，該專利的有關(guān)部分通過(guò)引證在此全部并入本文)，溴芬酸和舒洛芬；苯乙酸前體藥物例如奈帕芬胺，和氨基苯?；揭宜幔凰畻钏?，例如乙酰水楊酸，水楊酰水楊酸，二氟苯水楊酸，三水楊酸膽堿鎂(CMT);對(duì)氨基苯酚衍生物例如醋氨酚；萘丁美酮例如萘普酮；烯醇酸衍生物例如吡羅昔康和美洛昔康；滅酸類例如甲滅酸，甲氯滅酸和氟滅酸；吡咯乙酸例如甲苯酰吡咯乙酸和吡唑啉酮例如苯基保泰松；C0X-2選擇性抑制劑例如塞來(lái)考昔，伐地考昔，帕瑞考昔，艾托考昔，和luaricoxib;包括所有的酯和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的組合物包含一種低劑量的非類固醇消炎藥(NSAID)，這個(gè)劑量在重復(fù)，長(zhǎng)期給藥時(shí)有效的減輕急性的或慢性的角膜不適而沒(méi)有引起角膜麻醉或損害。麻醉能使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的方法在眼中測(cè)量的，例如Cochet-Bonnet試驗(yàn)，或其他類型的觸覺(jué)測(cè)量15器。這里所使用的"低劑量非類固醇消炎藥(NSAID)"指的是比通用的FDA批準(zhǔn)的市場(chǎng)上銷售用于治療急性的眼部發(fā)炎，例如，與眼部手術(shù)后的發(fā)炎有關(guān)的，眼藥用非類固醇消炎藥(NSAID)制劑更低的一種劑量。例如，通用的市場(chǎng)上銷售用于治療急性的眼部發(fā)炎和疼痛的眼藥用非類固醇消炎藥(NSAID)制劑的劑量如下酮咯酸氨基丁三醇0.5%(Acular),酮咯酸氨基丁三醇0.4%(AcularLS)，雙氯芬酸0.1%(Voltaren)，溴芬酸09%(Xibrom⑧)，奈帕芬胺0.1%(Nevanac)，氟聯(lián)苯丙酸0.03%(Ocufei^)，和舒洛芬1%。優(yōu)先地，本發(fā)明的藥用組合物中低劑量非類固醇消炎藥(NSAID)是市場(chǎng)上銷售用于治療急性的眼部發(fā)炎的眼藥非類固醇消炎藥(NSAID)制劑的劑量的大約10-80%，更優(yōu)先地大約30-80%，甚至更優(yōu)先地大約40-65%。本發(fā)明的藥用眼藥制劑一般包含一種有效的低劑量，例如，活性成分的0.001%到1%質(zhì)量/體積，優(yōu)先地大約0.003%到0.8%質(zhì)量/體積(例如，非類固醇消炎藥(NSAID))，適合于短期和長(zhǎng)期用于治療急性的或慢性的狀態(tài)。活性成分的劑量隨著特定的制劑和針對(duì)疾病狀態(tài)的計(jì)劃而改變。例如，酮咯酸氨基丁三醇的有效量(在這里也稱作酮咯酸)范圍變動(dòng)從大約0.04%到大約0.32%質(zhì)量/體積，優(yōu)先地大約0.10%到大約0.32%質(zhì)量/體積，更優(yōu)先地大約0.15%到大約0.32%質(zhì)量/體積甚至更優(yōu)先地大約0.15%到大約0.26%質(zhì)量/體積(或所述的范圍內(nèi)的任何指定值)。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，酮咯酸氨基丁三醇的有效量是大約0.30%質(zhì)量/體積。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，酮咯酸氨基丁三醇的有效量是大約O.18%質(zhì)量/體積。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，酮咯酸氨基丁三醇的有效量是大約0.25%質(zhì)量/體積。氟聯(lián)苯丙酸的有效量范圍變動(dòng)從大約0.003%到大約質(zhì)量/體積，優(yōu)先地大約0.009%到大約0.024%質(zhì)量/體積，更優(yōu)先地大約0.012%到大約0.0195%質(zhì)量/體積(或所述的范圍內(nèi)的任何指定值)；奈帕芬胺的有效量范圍變動(dòng)從大約0.01%到大約0.08%質(zhì)量/體積，優(yōu)先地大約0.03%到大約0.08%質(zhì)量/體積，更優(yōu)先地大約0.04%到大約0.065%質(zhì)量/體積(或所述的范圍內(nèi)的任何指定值)；舒洛芬的有效量的有效量范圍變動(dòng)從大約0.30%到大約0.8%質(zhì)量/體積，更優(yōu)先地大約0.4%到大約0.65%質(zhì)量/體積(或所述的范圍內(nèi)的任何指定值)；溴芬酸的有效量的有效量范圍變動(dòng)從大約0.01%到大約0.072%質(zhì)量/體積，優(yōu)先地大約0.027%到大約0.072%質(zhì)量/體積，更優(yōu)先地大約0.036%到大約0.059%質(zhì)量/體積(或所述的范圍內(nèi)的任何指定值)；雙氯芬酸的有效量的有效量范圍變動(dòng)從大約0.01%到大約0.08%質(zhì)量/體積，優(yōu)先地大約0.03%到大約0.08%質(zhì)量/體積，更優(yōu)先地大約0.04%大約0.065%質(zhì)量/體積(或所述的范圍內(nèi)的任何指定值)；消炎痛的有效量的有效量范圍變動(dòng)從大約0.01%到大約0.1%質(zhì)量/體積，優(yōu)先地大約0.03%到大約0.08%質(zhì)量/體積，更優(yōu)先地大約0.04%到大約0.065%質(zhì)量/體積(或所述的范圍內(nèi)的任何指定值)。淚液代替物的種類在本
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是已知的并且包括，但是不局限于多元醇例如，甘油，甘油，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚山梨酸酯80，丙二醇，和乙二醇，聚乙烯醇，聚烯吡酮，和聚乙烯吡咯烷酮；纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素(亦稱羥丙甲纖維素)，羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，和甲基纖維素；右旋糖酐例如右旋糖酐70;水溶性蛋白例如白明膠；卡波姆例如卡波姆934P，卡波姆941，卡波姆940和卡波姆974P;和樹膠例如HP-瓜爾膠，或它們的結(jié)合物。包含這些組分的許多淚液代替物在市場(chǎng)上是可以買到的，這些淚膜替代物包括但是不局限于纖維素酯例如BionTears,瀟萊威，GenTeal,OccuCoat,Refresh,Teargenn，TearsNaturale,TearsNaturale,TearsNaturaleFree,和Thera.Tears;和聚乙烯醇例如AkwaTears,HypoTears,MoistureEyes,MurineLubricating,Systane潤(rùn)滑滴眼劑，和Visine丁63^@。淚液代替物也可以由石蠟油組成，例如市場(chǎng)上可買到的Lacri-Lube⑧軟膏。用作淚液代替物的其他的市場(chǎng)上可買到的軟膏包括LubrifreshPM,MoistureEyesPM⑧禾口RefreshPM。在一個(gè)優(yōu)選的方案中，淚液代替物或它們的一種或多種組分是水溶液，這個(gè)水溶液具有一定的粘度范圍，當(dāng)減小模糊，眼瞼結(jié)塊等等的時(shí)候在這個(gè)粘度范圍里它優(yōu)化了支持淚膜的功效。優(yōu)先地，淚液代替物或它們的一種或多種組分的粘度范圍變動(dòng)從30-150厘泊(cpi)，優(yōu)先地30-130厘泊，更優(yōu)先地50-120厘泊，甚至更優(yōu)先地60-115厘泊(所述范圍內(nèi)的任何指定值)。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，淚液代替物或它們的一種或多種組分的粘度，是大約60-80厘泊，或所述范圍內(nèi)的任何指定值(例如而不限于，70厘泊)。本發(fā)明的眼藥制劑的粘度可以根據(jù)本
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已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)測(cè)定，例如使用一個(gè)粘度計(jì)或流變儀。本
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普通技術(shù)人員承認(rèn)那些因素例如溫度和剪切速率可以影響粘度測(cè)量。在一種特定的實(shí)施方案中，粘度是在2(TC+/-11:和使用標(biāo)準(zhǔn)粘度計(jì)設(shè)備或它的等效物(例如，帶具有大約22.50+/-大約10(1/秒)的剪切速率的CP40或等效的轉(zhuǎn)軸的Brookfield錐板式粘度計(jì)VDV-IIIUltra+型，或帶具有大約26+/-大約10(1/秒)的剪切速率的SC4-18或等效的轉(zhuǎn)軸的Brookfield錐板式粘度計(jì)LVDV-E型)大約22.50，+/-大約10(l/秒)的剪切速率條件下測(cè)定的。在一些實(shí)施方案中，本淚液代替物，或它們的一種或多種組分是帶有一種合適的鹽(例如，磷酸鹽)的pH5.0到9.0，優(yōu)先地pH5.5到8.5，更優(yōu)先地pH6到8(或所述范圍的任何指定值)的緩沖液。在一些實(shí)施方案中，本淚液代替物進(jìn)一步地包含一種或多種成分，包括而不限于，甘油，丙烯甘油，甘氨酸，硼酸鈉，鎂氯化物和鋅氯化物。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本淚液代替物包含羥丙基甲基纖維素。例如，而不限于，一種包含羥丙基甲基纖維素的淚液代替物是GenTea產(chǎn)潤(rùn)滑滴眼劑GenTea1②(視康-諾華)是一種包含3毫克/克羥丙基甲基纖維素并用高硼酸鈉保存的無(wú)菌的潤(rùn)滑劑滴眼劑。一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液的其他的實(shí)例也被提供了。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本淚液代替物包含羧甲基纖維素鈉。例如，而不限于，包含羧甲基纖維素鈉的淚液代替物是116&6811@淚液。116^^811@淚液是一種類似于正常淚液的潤(rùn)滑制劑，它包含一種輕度非致敏的防腐劑，穩(wěn)定的氯氧化合物(PuriteTM)，當(dāng)使用的時(shí)候最終變成自然淚液的組分。在某些實(shí)施方案中，一種或多種淚液代替物組分充當(dāng)作藥用載體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物可以包含至少兩種非類固醇消炎藥(NSAID)和一種或多種淚液代替物組分的結(jié)合物。在其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明的外用制劑可以包含一種或多種抗過(guò)敏的藥劑和一種或多種淚液代替物組分的結(jié)合物。上面描述的本發(fā)明的藥用組合物可以另外包含其他的活性成分，包括但不限于，血管收縮劑，抗過(guò)敏藥劑，抗感染藥，類固醇，麻醉劑，抗發(fā)炎藥，止痛劑，干眼癥藥劑(例如促分泌素，粘膜，聚合物，脂質(zhì)，抗氧化劑)，等等，或連同帶有包含其他的活性成分，包括但不限于，血管收縮劑，抗過(guò)敏藥劑，抗感染藥，類固醇，麻醉劑，抗發(fā)炎藥，止痛劑，干眼癥藥劑(例如促分泌素，粘膜，聚合物，脂質(zhì)，抗氧化劑)，等等的藥用組合物一起給藥。例如本發(fā)明的非類固醇消炎藥(NSAID)/淚液代替物組合物可以與另一種藥用組合物結(jié)合使用，這種藥物組合物例如是像Restasis"1(環(huán)孢霉素眼藥乳劑，O.05%)的處方藥物。它也可以與其他的藥用組合物同時(shí)或者依次使用。例如，本發(fā)明的非類固醇消炎藥(NSAID)/淚液代替物組合物可以在另一種給藥的藥物在患者體內(nèi)有效之前的起步時(shí)期給患者給藥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的非類固醇消炎藥(NSAID)/淚液代替物組合物可以以他們充當(dāng)像Restasis的處方藥物的替換的方式來(lái)使用。本藥用組合物的非類固醇消炎藥(NSAID)及其他活性成分可以是以一種藥學(xué)上可接受的鹽的形式。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物將被制成溶液，懸浮液，軟膏，凝膠劑，持續(xù)釋放制劑，及其他劑型用于外用制劑給藥或用于持續(xù)釋放傳遞。一般優(yōu)選的水溶液，基于配制容易，而且這種組合物容易依靠滴注一到二滴本溶液到感染的眼睛中給藥給病人。然而，本組合物也可能是懸浮液，粘的或半粘的凝膠劑，或其他的類型的固體或半固體組合物，或那些適合于持續(xù)釋放的類型。任何一種載體都可以用于本發(fā)明的制劑，它包括水，水的混合物和易與水混合的溶劑，例如C「到(:7_鏈烷醇，包含0.5到5%無(wú)毒的水溶性聚合物的植物油或礦物油，天然產(chǎn)品，例如白明膠，藻朊酸鹽，果膠，黃芪膠，剌梧桐樹膠，黃原膠，角叉菜膠，瓊脂和剌槐，淀粉衍生物，例如淀粉醋酸鹽和羥丙基淀粉，以及其他的合成制品，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯甲醚，聚環(huán)氧乙烷，優(yōu)先地交聯(lián)的聚丙烯酸，例如中性的聚羧乙烯，或那些聚合物的混合物。一般地，載體的濃度是活性成分的濃度的1到100000倍。那些可以包括進(jìn)本制劑的輔助的成分包括滲透壓增強(qiáng)劑，防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，無(wú)毒的賦形劑，鎮(zhèn)痛劑，多價(jià)螯合劑，pH調(diào)節(jié)劑，輔助溶劑和粘度構(gòu)建劑。對(duì)于pH的調(diào)節(jié)，優(yōu)先地調(diào)節(jié)到生理學(xué)的pH，緩沖劑可能特別有用。提供的溶液的pH應(yīng)該維持在4.0到8.0范圍內(nèi)，更優(yōu)選地大約4.0到6.0，更優(yōu)選地大約6.5到7.8。合適的緩沖劑可以加入，例如硼酸，硼酸鈉，檸檬酸鉀，檸檬酸，碳酸氫鈉，緩血酸胺，乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)和各種各樣的混合磷酸鹽緩沖劑(包括N^HP04，NaH2P04和KH2P04的結(jié)合物)和它們的混合物。一般地，緩沖劑的使用量范圍為其重量的百分之O.05到2.5，并且優(yōu)先地，百分之O.05到1.5。如果需要滲透壓通過(guò)滲透壓增強(qiáng)劑來(lái)調(diào)節(jié)。這種藥劑可以，例如具有離子的和/或非離子的型式。離子的滲透壓增強(qiáng)劑的實(shí)例是堿金屬或稀土金屬鹵化物，例如，CaCl2、KBr、KC1、LiCl、Nal、NaBr或NaCl、Na2S04或硼酸。非離子的滲透壓增強(qiáng)劑是，例如，尿素，甘油，山梨糖醇，甘露醇，丙二醇，或葡萄糖。本發(fā)明的水溶液一般用滲透壓劑調(diào)節(jié)到正常的淚液流體的近似的滲透壓力，這個(gè)滲透壓力相當(dāng)于0.9%氯化鈉溶液或者2.5%甘油溶液。大約225到400m0sm/kg的滲透壓度是優(yōu)選的，更優(yōu)先地280到320m0sm。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑另外包含一種防腐劑。一般地防腐劑可以從一種季銨30化合物例如苯甲烷氨基氯，苯佐氯胺等等中挑選出來(lái)。苯甲烷氨基氯更恰當(dāng)?shù)拿枋鰹镹-苯甲基-N-(C8-(^烷基)-N，N二甲胺氯化物。不同于季銨鹽的防腐劑的實(shí)例是硫代水楊酸的烷基-汞鹽，例如，乙基汞硫代水楊酸鈉，硝酸苯汞，醋酸苯汞或苯汞基硼酸鹽，高硼酸鈉，亞氯酸鈉，對(duì)羥苯甲酸，例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，醇，例如，氯代丁醇，苯甲醇或苯乙醇，胍基衍生物，例如，雙氯苯雙胍己烷或己基酯雙胍，高硼酸鈉，Germal11@或2，4_己二烯酸。優(yōu)選的防腐劑是季銨化合物，尤其是苯甲烷氨基氯或它的衍生物例如Polyquad(參見(jiàn)美國(guó)專利第4，407，791號(hào))，烷基-滎鹽和對(duì)羥基苯甲酸酯類。在合適的地方，足夠量的防腐劑加入到眼藥組合物來(lái)確保在使用期間免受細(xì)菌和真菌的再度污染。在其他的實(shí)施方案中，這個(gè)發(fā)明的制劑不包括防腐劑。這種制劑對(duì)有干眼癥的病人，穿戴隱形眼鏡的病人，或那些使用個(gè)別的外用眼藥水的病人和/或那些在限制暴露在防腐劑可能更合意的地方早已損害的眼部表面(例如，干眼癥)的病人將是有用的。本發(fā)明的制劑可以另外需要一種增溶劑的存在，尤其是如果活性的或非活性的成分傾向于形成懸浮液或乳濁液。適合上述有關(guān)的組合物的增溶劑舉例來(lái)說(shuō)是從由下述物質(zhì)組成的集合中挑選出來(lái)的四丁酚醛，脂肪酸甘油聚乙二醇酯類，脂肪酸聚乙二醇酯，聚乙二醇，甘油醚，環(huán)糊精(例如a_，P-或Y-環(huán)糊精，例如烷基化物，羥基烷基化物，羧基烷基化物或烷氧甲酰基-烷基化物衍生物，或單或二糖基-a-，P-或Y-環(huán)糊精，單或二麥芽糖-a-，P-或Y-環(huán)糊精或panosyl-環(huán)糊精)，聚山梨酸酯20，聚山梨酸酯80或那些化合物的混合物。一種特別優(yōu)選的增溶劑的指定的實(shí)例是蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，例如民用產(chǎn)品克列莫佛EI^或克列莫佛RH4(^。蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物已被證明是特別好的增溶劑，眼睛能非常好的忍受它。另一個(gè)優(yōu)選的增溶劑從四丁酚醛和從一種環(huán)糊精中挑選出來(lái)的。其使用的濃度主要依賴于活性成分的濃度。加入量一般足以溶解活性成分。舉例來(lái)說(shuō)，增溶劑的濃度是活性成分的濃度的0.1到5000倍。本制劑可以進(jìn)一步地包含無(wú)毒的賦形劑，例如，乳化劑，濕潤(rùn)劑或填充劑，例如，聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600、或聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇10000。賦形劑的加入量和類型與特定的要求相一致并且一般按重量計(jì)算范圍在大約0.0001到大約90%。其他的化合物也可以加入到本發(fā)明的制劑中來(lái)增加載體的粘度。粘度增強(qiáng)藥劑的實(shí)例包括，但是不局限于多糖，例如透明質(zhì)酸和它的鹽，硫酸軟骨素和它的鹽，右旋糖酐，纖維素族的各種各樣的聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。2.包裝本發(fā)明的制劑可以作為單次劑量產(chǎn)品或多次劑量產(chǎn)品來(lái)包裝。單次劑量產(chǎn)品在打開包裝之前是無(wú)菌的并且包裝中的組合物以一個(gè)或幾個(gè)敷貼的形式用到病人的一個(gè)或一對(duì)眼睛中。使用抗菌的防腐劑來(lái)維持組合物打開包裝后的無(wú)菌性一般是沒(méi)有必要的。本制劑，如果一種軟膏制劑，可以酌情包裝成一種軟膏，這是本
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一個(gè)普通技術(shù)人員所已知的。多次劑量產(chǎn)品在打開包裝之前也是無(wú)菌的。然而，因?yàn)榻M合物的容器可能在容器中的組合物使用完之前多次打開，多次劑量產(chǎn)品必須有足夠的抗菌力以保證組合物在容器重復(fù)打開和手觸摸后不會(huì)被微生物污染。這個(gè)目的要求的抗菌力水平是本
技術(shù)領(lǐng)域：
普通技術(shù)人員所熟知的，并且在官方的出版物中已明確說(shuō)明，例如美國(guó)藥典("USP")及經(jīng)過(guò)食品和藥物管理局的其他出版物，和其他國(guó)家相應(yīng)的出版物。那些出版物中提供了阻止微生物19污染眼用的藥劑產(chǎn)品的保存規(guī)范的詳細(xì)說(shuō)明和具體的制劑的防腐劑功效的評(píng)價(jià)程序。在美國(guó)，防腐劑功效標(biāo)準(zhǔn)一般指的是"USPPET"要求。(簡(jiǎn)稱"PET"代表"防腐效率試驗(yàn)"。)單次劑量包裝方案的使用排除組合物中抗微生物的防腐劑存在的必要，這從醫(yī)學(xué)的角度來(lái)看是有顯著地優(yōu)勢(shì)的，因?yàn)槔脗鹘y(tǒng)的抗微生物劑來(lái)保存眼用的組合物(例如，苯甲烷氨基氯)可能引起眼部剌激，尤其是遭受干眼癥或存在眼部剌激之前的病人，或使用多次保存的產(chǎn)品的病人。然而，現(xiàn)在可以獲得的單次劑量包裝方案，例如通過(guò)通常所說(shuō)的"成形，裝填和封口"的過(guò)程制得的小體積塑料小瓶，對(duì)于廠商和消費(fèi)者有幾個(gè)不利情況。單次劑量包裝系統(tǒng)最重要的不利情況是需要多得多大量包裝原料，這既浪費(fèi)又昂貴，并且對(duì)于消費(fèi)者來(lái)說(shuō)也不方便。同時(shí)，存在這樣的風(fēng)險(xiǎn)，就是消費(fèi)者在他們按照指示用藥一到兩滴到眼睛中后不會(huì)丟棄單次劑量容器，反而將打開的容器和里面剩余的所有組合物留下來(lái)給以后使用。單次劑量產(chǎn)品的這種不適當(dāng)?shù)氖褂卯a(chǎn)生了微生物污染單次劑量產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)以及如果污染組合物被用于眼睛中一種眼部傳染的相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)這個(gè)發(fā)明的制劑優(yōu)選地作為"隨時(shí)可使用的"水溶液來(lái)配制，在這個(gè)發(fā)明的范圍內(nèi)替換制劑是預(yù)期的。因此，例如，活性成分，表面活性劑，鹽，螯合劑，或眼用溶液的其他的組分，或它們的混合物，能被凍干或者相反提供準(zhǔn)備溶解于水(例如，去離子水，或蒸餾水)的干粉或藥片。3.使用方法本發(fā)明描述了包含上面所描述的新的制劑的使用的治療和/或防止與干眼癥和/或眼剌激有關(guān)的病征和癥狀患者的方法。例如，治療和/或防止干眼癥和/或眼剌激的方法可以包含給藥到患者的眼睛表面由此需要一種制劑，它包含有效量的藥學(xué)上可接受的載體中至少一種非類固醇消炎藥(NSAID)和一種淚液代替物，或一種或多種它們的組分。同時(shí)提供了增加患者的淚膜的淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)的方法，包含給藥到患者的眼睛表面由此需要一種制劑，它包含有效量的藥學(xué)上可接受的載體中至少一種非類固醇消炎藥(NSAID)和一種淚液代替物，或一種或多種它們的組分。同時(shí)提供了增加患者的眼睛的眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)的方法，包含給藥到患者的眼睛表面由此需要一種制劑，它包含有效量的藥學(xué)上可接受的載體中至少一種非類固醇消炎藥(NSAID)和一種淚液代替物，或一種或多種它們的組分。同時(shí)提供了改善，治療，緩解，抑制，防止，或者相反減少患者的眼部不適的方法，包含給藥到患者的眼睛表面由此需要一種制劑，它包含有效量的藥學(xué)上可接受的載體中至少一種非類固醇消炎藥(NSAID)和一種淚液代替物，或一種或多種它們的組分。另外提供了減少與給藥非類固醇消炎藥(NSAID)到眼睛，包括給藥到患者的眼睛表面有關(guān)的給藥副作用的方法包含給藥到患者的眼睛表面由此需要一種制劑，它包含有效量的藥學(xué)上可接受的載體中至少一種非類固醇消炎藥(NSAID)和一種淚液代替物，或一種或多種它們的組分。與給藥非類固醇消炎藥(NSAID)到眼睛有關(guān)副作用的實(shí)例包括但是不局限于角膜損傷，延緩傷口愈合，和眼部不適。本制劑中非類固醇消炎藥(NSAID)的有效量取決于藥劑的吸收，失效，和排出率以及化合物從制劑中的傳遞速度，并且分別適合于短暫或長(zhǎng)期用于治療急性的或慢性的身體狀況。它可以進(jìn)一步理解為對(duì)于任何特定的患者，具體給藥方案應(yīng)該隨時(shí)間根據(jù)個(gè)人需要和對(duì)病人給藥或本組合物的監(jiān)督給藥來(lái)調(diào)整。一般地，使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
普通技術(shù)人員所20知的方法來(lái)確定劑量。本發(fā)明的任何化合物的劑量取決于病人的癥狀年齡及其他生理特征，要治療或防止的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性，希望的舒適程度，給藥途徑，和添加物的形式的變化而變化。本文的任何制劑可以以單次劑量或者以多次分開的劑量形式來(lái)給藥。采用本
技術(shù)領(lǐng)域：
普通技術(shù)人員所知的或在這里所講的方法可以很容易確定本發(fā)明的制劑的劑量。對(duì)于本發(fā)明的任何特定的制劑可能需要確定制劑的有效劑量和定時(shí)給藥的任何可能的影響。這可以通過(guò)這里所描述的常規(guī)試驗(yàn)來(lái)完成。任何制劑和治療或防止的方法的效果可以通過(guò)本制劑給藥然后測(cè)量如這里所描述的與非類固醇消炎藥(NSAID)組合物的功效有關(guān)的及與病人的舒適程度有關(guān)的一種或多種指數(shù)，并且比較治療前后這種指數(shù)的值或比較使用不同制劑在治療前后這些指數(shù)的值來(lái)評(píng)定給藥的效果的方法來(lái)評(píng)定。那些產(chǎn)生最有效地治療病人的任何特定的制劑給藥的精確時(shí)間和劑量取決于特定的化合物的活性，藥物動(dòng)力學(xué)，和生物利用率，病人的生理情況(包括年齡，性別，疾病類型和階段，綜合的物理?xiàng)l件，對(duì)一給的藥物的劑量和類型敏感)，給藥途徑，等等。這里提出的可以用來(lái)優(yōu)化治療的指導(dǎo)方針，例如確定最佳的給藥時(shí)間和/或劑量，要求不超出由監(jiān)測(cè)患者和調(diào)節(jié)劑量和/或時(shí)間組成的常規(guī)實(shí)驗(yàn)范圍。幾個(gè)非類固醇消炎藥(NSAID)結(jié)合使用配制到本發(fā)明的組合物中對(duì)于任何單一組分需要的劑量可能減少因?yàn)椴煌慕M分有效果的起始和持續(xù)時(shí)間可能是疊加的。在這種結(jié)合治療中，不同的非類固醇消炎藥(NSAID)可以一起或分別，以及同時(shí)地或在白天的不同時(shí)期輸送。治療和防止與干眼癥疾病和/或眼部剌激有關(guān)的病征和癥狀的本發(fā)明的制劑和組合物的功效可以通過(guò)測(cè)量淚膜破裂時(shí)間的變化，眼部保護(hù)指數(shù)的變化，和眼部舒適的水平來(lái)評(píng)定。本發(fā)明的制劑和組合物給藥后患者的淚膜破裂時(shí)間和/或眼部保護(hù)指數(shù)比給藥前增加了，表明那些制劑在治療和防止與干眼癥疾病和/或眼部剌激有關(guān)的病征和癥狀時(shí)是有效的。本發(fā)明的眼用制劑有效地增強(qiáng)了淚膜穩(wěn)定性。淚膜穩(wěn)定性一種測(cè)量方法為往眼睛里滴注眼用制劑后測(cè)量的淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)同往眼睛里滴注眼用制劑前測(cè)量的淚膜破裂時(shí)間相比增加了(也就是，以TFBUT為基準(zhǔn))。例如，而不限于，往眼睛里滴注眼用制劑后測(cè)量的淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)同往眼睛里滴注眼用制劑前測(cè)量的淚膜破裂時(shí)間相比淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)增大了大約2倍，大約3倍，大約4倍，大約5倍，或大約6倍或更多(也就是，以TFBUT為基準(zhǔn))。確定淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)臨床上有意義的增大的一種方法為往眼睛里滴注眼用制劑后測(cè)量的眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)同往眼睛里滴注眼用制劑前測(cè)量的眼部保護(hù)指數(shù)相比增加了(也就是，以O(shè)PI為基準(zhǔn))。例如，而不限于，往眼睛里滴注眼用制劑后測(cè)量的眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)同往眼睛里滴注眼用制劑前測(cè)量的淚膜破裂時(shí)間相比眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)增大了大約2倍，大約3倍，大約4倍，大約5倍，或大約6倍或更多(也就是，以0PI為基準(zhǔn))。眼部剌激/不適有效地減少了，在這里往病人眼中滴注本眼用制劑眼部后測(cè)量的眼部不適同往病人眼中滴注本眼用制劑眼部前測(cè)量的眼部不適相比較眼部不適的病人評(píng)價(jià)是較少的?？梢允褂酶鞣N方法來(lái)測(cè)量淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)，包括而不限于往眼睛中滴注熒21光素鈉后照射眼睛的做法，或它的等效的方法。本發(fā)明的制劑和組合物給藥后患者眼部舒適增加或眼部不適減小同給藥前眼部舒適的水平相比，表明治療和防止與干眼癥疾病和/或眼部剌激有關(guān)的病征和癥狀是有效的。眼部舒適水平可以通過(guò)各種方法來(lái)評(píng)價(jià)，包括而不限于主觀等級(jí)(例如，而不限于，那些標(biāo)準(zhǔn)化主觀等級(jí)確定眼部不適為輕度的，適度的，嚴(yán)重的，或0，1，2，3，4，等等，或其他的合適的等級(jí))，反射性的反應(yīng)(例如，畏縮-反射)，和生理反應(yīng)，包括而不限于心率，血壓以及排汁水平的變化。4試劑盒在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了這里所描述的制劑的包裝和/或貯存和/或使用的試劑盒，和這里所描述的方法練習(xí)的試劑盒。因此，例如，試劑盒可能包含一種或多種容器，這種容器包含本發(fā)明的一種或多種眼用溶液，軟膏，凝膠劑，持續(xù)釋放的制劑或裝置，懸浮液或制劑，藥片，或膠囊劑。本試劑盒能設(shè)計(jì)成能使運(yùn)送，使用和貯存更容易。本試劑盒可以選擇性地包括包含這里提供的制劑的使用方法說(shuō)明書(也就是，草案)的指導(dǎo)材料。同時(shí)本指導(dǎo)材料一般地包含撰寫或印刷的材料，這些材料不局限于上述情況。用戶通過(guò)本發(fā)明能夠存儲(chǔ)這些說(shuō)明書和與它們通訊的任何媒介達(dá)到預(yù)期結(jié)果。這些媒介包括，但不局限于電子存儲(chǔ)媒介(例如，磁盤，磁帶，盒式磁帶，芯片)，光學(xué)介質(zhì)(例如光盤只讀存儲(chǔ)器)，等等。這些媒介可以包括那些提供了這些指導(dǎo)材料的因特網(wǎng)的網(wǎng)站地址。這里提到的所有出版物和專利通過(guò)引證在此全部并入本文，就如同每個(gè)出版物和專利分別專門被指出通過(guò)引證在此全部并入本文。如果出現(xiàn)矛盾，以本申請(qǐng)，包括其中的定義為準(zhǔn)。實(shí)施例本申請(qǐng)?jiān)谶@里進(jìn)行了總體描述，通過(guò)參照下面的實(shí)施例，本發(fā)明將更容易被理解，下面的實(shí)施例僅僅起到說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施方案的某些方面的目的，并不應(yīng)以任何方式被看作是對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例l:帶有某于羧甲某纖維素(CMC)的人造淚液的Acular⑧制劑(酮咯酸M基丁三醇0.5%眼用溶液)下列研究比較了結(jié)合了基于CMC的人造淚液(Refresh)(1:l稀釋，酮咯酸氨基丁三醇最后濃度為O.25%(質(zhì)量/體積))的酮咯酸氨基丁三醇0.5%(質(zhì)量/體積)眼用溶液(Acular)和單獨(dú)的1166^5&@在減少眼部不適中的功效。一種叫做限制的有害環(huán)境空間的特別開發(fā)的盒子用于評(píng)價(jià)由剌激所引起的眼部不適的模型。CAE是濕度控制在一個(gè)低的水平，并且溫度，風(fēng)向，光源和用眼的工作全部都是可以控制的的環(huán)境空間。進(jìn)入CAE的病人隨著時(shí)間的過(guò)去眼部不適會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。這個(gè)模型給出了那些能對(duì)治療干眼癥和/或眼部剌激的藥劑精確的評(píng)價(jià)?；镜难鄄繙y(cè)試可以由一個(gè)眼科醫(yī)師在十八個(gè)項(xiàng)目上進(jìn)行。然后患者進(jìn)入CAE并且逗留60分鐘。每5分鐘對(duì)患者每個(gè)眼睛的眼部不適采用標(biāo)準(zhǔn)的0-4眼部不適等級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)，并由研究人員來(lái)記錄。當(dāng)一個(gè)眼睛在兩個(gè)連續(xù)的評(píng)價(jià)中清楚顯示至少高于3的分?jǐn)?shù)時(shí)，往眼睛里滴入1-2滴結(jié)合了0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)/116&6311@制劑的酮咯酸氨基丁三醇0.5%(wt/vo1)眼用溶液或安慰劑(單獨(dú)的1^66^311@人造淚液)?；颊咴诘稳朦c(diǎn)滴后立刻采用0-9的舒適等級(jí)來(lái)記錄點(diǎn)滴的舒適性和眼部不適的評(píng)價(jià)并且在CAE中保持90分鐘以上。在首次暴露在CAE中的兩次連續(xù)測(cè)定時(shí)達(dá)到至少為3的分?jǐn)?shù)時(shí)分別給每只眼睛給一定劑量的藥并評(píng)價(jià)。在CAE中暴露90分鐘以上后由眼科醫(yī)師進(jìn)行出射眼部測(cè)試。當(dāng)患者暴露在CAE中給一定劑量的酮咯酸氨基丁三醇0.5%(質(zhì)量/體積)眼用溶液(N=8個(gè)眼睛)之后顯示，與安慰劑(N=7個(gè)眼睛)相比較它的眼部不適分?jǐn)?shù)減少了。在給一定劑量的藥之后暴露在CAE中的前15分鐘這種減少時(shí)明顯的。當(dāng)患者暴露在CAE中給一定劑量的結(jié)合制劑(N=5)的酮咯酸0.25%(質(zhì)量/體積)/^6^511@之后也顯示，與安慰劑(N=5)相比較它的眼部不適分?jǐn)?shù)減少了。當(dāng)患者在滴注結(jié)合的酮咯酸0.25%/!^6&6811@制劑治療之后40分鐘這種減少是明顯的。同時(shí)結(jié)合的酮咯酸O.25%/Refresh⑧制劑的效果小于結(jié)合的酮咯酸0.5%/^&65}1@制劑，仍然有證據(jù)證實(shí)結(jié)合的酮咯酸0.25%(質(zhì)量/體積)/Refresl^制劑減少了不適。往眼睛里滴注安慰劑和結(jié)合的酮咯酸O.25%(質(zhì)量/體積)/Refresh⑧制劑治療眼睛之后立刻感到的舒適度優(yōu)于酮咯酸0.5%(質(zhì)量/體積)眼用溶液治療眼睛之后立刻感到的舒適度。結(jié)合的酮咯酸0.25%(質(zhì)量/體積)/尺6&^11@制劑的舒適度和安慰劑點(diǎn)滴的舒適度是沒(méi)有差異的。因此，由小于現(xiàn)用的Acula,(0.5%(質(zhì)量/體積)酮咯酸眼用溶液)得濃度組成的點(diǎn)滴放入眼睛中不動(dòng)在治療由于剌激引起的眼部不適將更舒適?？梢灶A(yù)期進(jìn)一步地劑量范圍試驗(yàn)?zāi)艽_定高于0.25%但小于0.5%的濃度比0.5%的濃度更舒適但比0.25%的濃度更有效。本發(fā)明也包含有這些特征的其他濃度。本數(shù)據(jù)(圖表1)顯示可以確定一種外用的非類固醇消炎藥(NSAID)的濃度，它能減少眼部不適。實(shí)施例2:帶有某于M丙某甲某纖維素的人造淚液的Acular⑧(酮咯酸M某丁三醇0.5%(質(zhì)量/體積)眼用溶液)制劑下列研究比較一種基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液與Acular和基于的羥丙基甲基纖維素(HPMC)人造淚液(1:1稀釋，酮咯酸最后濃度0.25%(質(zhì)量/體積))的結(jié)合制劑在減少眼部不適中的功效。基本的眼部測(cè)試是由醫(yī)師在八個(gè)項(xiàng)目上進(jìn)行的患者進(jìn)入CAE(如實(shí)施例1所描述的)中并且逗留90分鐘。每5分鐘對(duì)患者每個(gè)眼睛的眼部不適采用標(biāo)準(zhǔn)的0-4眼部不適等級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)，并由研究人員來(lái)記錄。當(dāng)一個(gè)眼睛在兩個(gè)連續(xù)的評(píng)價(jià)中清楚顯示至少高于3的分?jǐn)?shù)時(shí)，往一只眼睛里滴入1-2滴基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液并且往另一只眼睛里滴入1-2滴結(jié)合的Acular⑧/基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液制劑。患者在滴入點(diǎn)滴后立刻采用0-9的舒適等級(jí)(0=極度舒適和9=極度不舒適)的來(lái)記錄點(diǎn)滴的舒適性并且在CAE中保持60分鐘以上，每隔5分鐘記錄對(duì)眼部不適的評(píng)價(jià)。在首次暴露在CAE中的兩次連續(xù)測(cè)定時(shí)達(dá)到至少為3的分?jǐn)?shù)時(shí)分別給每只眼睛給一定劑量的藥并評(píng)價(jià)。在CAE中暴露60分鐘以上后由眼科醫(yī)師進(jìn)行出射眼部測(cè)試。圖2描述了這些研究的結(jié)果。結(jié)合的Acula,/基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液制劑(酮咯酸最后濃度0.25%(質(zhì)量/體積))有效地改善了在CAE期間引起的眼部不適。一般地當(dāng)?shù)巫⑴c酮咯酸的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液減少了眼部剌痛。實(shí)施例3:淚臘破裂時(shí)間的評(píng)估(TFBUT)"淚膜破裂時(shí)間"或"TFBUT"試驗(yàn)，表示干眼癥的嚴(yán)重程度的一種指數(shù)，可用于度量維持淚膜的溶液的功效。它與患者可以感受到的眼部不適的程度有關(guān)。在涉及數(shù)以百計(jì)的患者的研究中，超過(guò)70%報(bào)告了淚膜破裂時(shí)間在l秒以內(nèi)的眼部不適。平均起來(lái)，正常眼睛中淚膜破裂時(shí)間在7.l秒內(nèi)。與此對(duì)比，"干眼癥"中淚膜平均在3.2秒內(nèi)破裂。因此，能夠增加淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)的藥劑可被用于治療和防止干眼癥。例如，淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)可以采用下列方式評(píng)價(jià)。先往病人的眼睛中滴入2%熒光素鈉。在滴入熒光素后，將病人頭部放在一個(gè)狹縫燈中，觀察者在鈷藍(lán)色照明下察看患者的眼睛。指示病人眨眼三次并且在第三次眨眼之后保持眼睛睜開到正常大小。從第三次眨眼后當(dāng)眼睛睜開時(shí)開始秒表計(jì)時(shí)，當(dāng)觀察者確定淚膜破裂區(qū)域開始展開時(shí)停止計(jì)時(shí)。淚膜破裂區(qū)域通過(guò)黑色空隙率來(lái)識(shí)別否則淚膜是連合的。在測(cè)試過(guò)程中給眼睛錄像。實(shí)施例1和實(shí)施例2中所描述的眼用溶液在干眼癥病人中淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)上的功效可以按照下述方式測(cè)試。首先，給每一個(gè)病人建立淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)的基準(zhǔn)。然后向每一個(gè)病人的每一只眼睛中滴入一或兩滴本眼用制劑并在滴入眼用制劑后5，10，15，30，45和60分鐘時(shí)測(cè)定淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)。淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)可以用來(lái)推導(dǎo)出眼部保護(hù)指數(shù)(OPI)NallyL，OuslerGW，AbelsonMB.25個(gè)干眼癥病人中眼部不適和淚膜破裂時(shí)間對(duì)比。IOVS200041;4(ARV0Abstract):1436.)，它可以通過(guò)按兩次眨眼之間的時(shí)間等分淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)(眨眼間隔，或"IBI")。1或者大于1的眼部保護(hù)指數(shù)(OPI)表明帶有最小化的干眼癥病征或癥狀的淚膜保護(hù)的眼部表面。小于1的眼部保護(hù)指數(shù)(OPI)(簡(jiǎn)而言之，淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)小于IBI)表明帶有加重的干眼癥病征或癥狀的沒(méi)有防護(hù)的眼部表面。實(shí)施例4:包含帶有某于M丙某甲某纖維素(HPMC)人造淚液的各種各樣的非類固醇消炎藥(NSAID)的制劑下列研究比較了基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液與各式各樣的l:1淚液非類固醇消炎藥(NSAID)結(jié)合制劑的功效。下列市場(chǎng)上可買到的眼用非類固醇消炎藥(NSAID)是用基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液l:l稀釋的酮咯酸氨基丁三醇0.4%(質(zhì)量/體積)(Acular-LS)，酮咯酸氨基丁三醇的有效濃度為0.2%(質(zhì)量/體積)；雙氯芬酸0.l%(質(zhì)量/體積)(Voltaren)，雙氯芬酸有效濃度為o.os%(質(zhì)量/體積)；溴芬酸o.og%(質(zhì)量/體積)(Xibrom)，溴芬酸的有效濃度為o.04S%(質(zhì)量/體積)；和奈帕芬胺0.1%(質(zhì)量/體積)(Nevanac)，奈帕芬胺的有效濃度為0.05%(質(zhì)量/體積)。用于這些研究的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液由0.8%氯化鈉，0.7%HPMCK4M組成，其pH為7.4±0.1并且粘度為50厘泊(cpi)。制劑的粘度是在20。C+/-1°C使用帶有CP40轉(zhuǎn)軸的Brookfield錐板式粘度計(jì)VDV-IIIUltra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的條件下測(cè)定的。如實(shí)施例1中所描述的CAE環(huán)境空間用于評(píng)價(jià)由剌激引起的眼部不適的模型?；颊哌M(jìn)入CAE中并且停留30分鐘。每5分鐘對(duì)患者每個(gè)眼睛的眼部不適采用標(biāo)準(zhǔn)的0-4眼部不適等級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)，并由研究人員來(lái)記錄。當(dāng)一只眼睛在兩個(gè)連續(xù)的評(píng)價(jià)中清楚顯示至少高于3的分?jǐn)?shù)時(shí)，以一種隨機(jī)的方式往一只眼睛里滴入1-2滴基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液并且往另一只眼睛里滴入1-2滴結(jié)合的非類固醇消炎藥(NSAID)/基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液制劑?；颊咴诘稳朦c(diǎn)滴后立刻采用0-9的舒適等級(jí)(0=極度舒適和9=極度不舒適)的來(lái)記錄點(diǎn)滴的舒適性并且在CAE中保持60分鐘以上，每隔5分鐘記錄對(duì)眼部不適的評(píng)價(jià)。圖3-6描述了這些研究的結(jié)果?？梢钥闯鏊膫€(gè)結(jié)合的非類固醇消炎藥(NSAID)/基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液制劑中的三個(gè)減少了在CAE中激起的眼部不適(參見(jiàn)圖3-5)。結(jié)合的AcularLS/基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液制劑(酮咯酸最后濃度為0.2%(質(zhì)量/體積))與在給定濃度的其他的非類固醇消炎藥(NSAID)相比最大的減少了眼部不適的程度。同時(shí)在試驗(yàn)濃度下的結(jié)合的Voltaren/基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液制劑，不比單獨(dú)的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液制劑更有效果(參見(jiàn)圖6)，但本制劑對(duì)于減少眼部不適仍然有效果。將設(shè)計(jì)更多的研究來(lái)試驗(yàn)Voltaren與各種各樣的人造淚液(包括而不限于基于CMC和HMPC的人造淚液)結(jié)合的濃度范圍，粘度范圍，從而確定合適的制劑，其中Voltaren與淚液代替物的結(jié)合物對(duì)減少暴露于CAE激起的患者的眼部不適。實(shí)施例5:帶有某于羥丙某甲某纖維素(HPMC)的人造淚液的0.25%,0.125%,和0.06%酮咯酸的制劑下列研究比較帶有羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液組分的制劑中各種各樣的濃度的酮咯酸氨基丁三醇的功效。用于這些研究的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液由0.8%氯化鈉，0.72%HPMCK4M組成，其pH為7.4±0.l并且粘度為70厘泊(cpi)。制劑的粘度是在20°C+/_11:使用帶有CP40轉(zhuǎn)軸的Brookfield錐板式粘度計(jì)VDV-IIIUltra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的條件下測(cè)定的。基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的人造淚液溶液中酮咯酸氨基丁三醇配制的最后濃度為0.25%，0.125%，和0.06%，如下表所示:<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>注意上述表格所描述的那些制劑，所有的百分比都是百分之重量每體積。如實(shí)施例1中所描述的CAE環(huán)境空間用于評(píng)價(jià)由剌激引起的眼部不適的模型。患者進(jìn)入CAE中并且停留30分鐘。每5分鐘對(duì)患者每個(gè)眼睛的眼部不適采用標(biāo)準(zhǔn)的0-4眼部不適等級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)，并由研究人員來(lái)記錄。當(dāng)一只眼睛在兩個(gè)連續(xù)的評(píng)價(jià)中清楚顯示至少高于3的分?jǐn)?shù)時(shí)，以一種隨機(jī)的方式往一只眼睛里滴入1-2滴基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液并且往另一只眼睛里滴入l-2滴結(jié)合的酮咯酸/基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液制劑?；颊咴诘稳朦c(diǎn)滴后立刻采用0-9的舒適等級(jí)(0=極度舒適和9=極度不舒適)的來(lái)記錄點(diǎn)滴的舒適性并且在CAE中保持60分鐘以上，每隔5分鐘記錄對(duì)眼部不適的評(píng)價(jià)。圖7-9描述了這些研究的結(jié)果?？梢钥闯鼋Y(jié)合的酮咯酸0.25%/基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液制劑在減少眼部不適中是有效的而結(jié)合的酮咯酸(質(zhì)量/體積)/基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液制劑卻不是。同時(shí)不考慮任何理論的約束，這些結(jié)果顯示了酮咯酸0.125%(質(zhì)量/體積)和酮咯酸0.25%(質(zhì)量/體積)之間的一個(gè)點(diǎn)的藥理學(xué)的活性的損失。實(shí)施例6:使用各種各樣的非類固醇消炎藥(NSAID)/人誥淚液制劑試驗(yàn)TFBUT:下列研究評(píng)價(jià)了帶有酮咯酸的人造淚液組分的三種制劑在增加淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)和眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)上的功效。制劑的粘度是在2(TC+/-1°0使用帶有CP40轉(zhuǎn)軸的Brookfield錐板式粘度計(jì)VDV-IIIUltra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的條件下測(cè)定的。本淚液組分的兩種是基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)(如下表以及圖10和11中所描述的制劑C-2和D-2)，并且一種是基于CMC(如下表以及圖10和11中所描述的Liquigel)。下表中給出了用于這些研究的制劑。C畫2D-2Iiquigeli氯化鈉0.8%X七水合磷酸二氫鈉0.34%磷酸氫二鉀0.17%甘油1.8%六水合氯化《美HPMCK4M0.7%0.7%酮咯酸氨基丁三醇0.25%0.25%0.25%(用Acula,-0.5。/。酮咯酸按l:1的比例稀釋)甘油0.0075%26氫氧化鈉/氯化氫pH7.4士0.1pH7.4士0.1羥曱基纖維素鈉1.0硼酸X氯化鈣X氯化鉀X硼酸鈉X1111^@(定的氯氧化合物)X純化水q.s.100q.s.層X(jué)中DR是眼科藥物，2007年35版"X"表示未知百分含量的沒(méi)有活性的成分"不清楚有61120如上面實(shí)施例3所描述的，往每一只眼睛中滴入本制劑1-2滴并且評(píng)價(jià)淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)以及眨眼速率來(lái)計(jì)算眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)。在基本的條件下，定劑量給藥后5，10，15，20，30，45，60分鐘后評(píng)價(jià)淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)。每種制劑在淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)和眼部保護(hù)指數(shù)(OPI)上的比較分別地如圖10和圖11所示。實(shí)施例7:帶有某于聚乙二醇400/丙二醇/朋-瓜爾膠的人誥淚液(Svstane)的非類固醇消炎藥(NSAID)的制劑下列研究比較了結(jié)合了包含鎮(zhèn)痛劑聚乙二醇400和帶有HP-瓜爾膠的丙二醇的人造淚液溶液的非類固醇消炎藥(NSAID)(Systane)和單獨(dú)的人造淚液溶液的在減少眼部不適中的功效。用于這些研究的非類固醇消炎藥(NSAID)是.Nevanac⑧。Systane是用非類固醇消炎藥(NSAID)Nevanac(奈帕芬胺0.1%(質(zhì)量/體積))按1:1比例配制從而產(chǎn)生的奈帕芬胺有效濃度為0.5%(質(zhì)量/體積)。如實(shí)施例1中所描述的CAE環(huán)境空間用于評(píng)價(jià)由剌激引起的眼部不適的模型?；颊哌M(jìn)入CAE中并且停留30分鐘。每5分鐘對(duì)患者每個(gè)眼睛的眼部不適采用標(biāo)準(zhǔn)的0-4眼部不適等級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)，并由研究人員來(lái)記錄。當(dāng)一只眼睛在兩個(gè)連續(xù)的評(píng)價(jià)中清楚顯示至少高于3的分?jǐn)?shù)時(shí)，以一種隨機(jī)的方式往一只眼睛里滴入1-2滴人造淚液并且往另一只眼睛里滴入1-2滴結(jié)合的非類固醇消炎藥(NSAID)/人造淚液制劑?；颊咴诘稳朦c(diǎn)滴后立刻采用0-9的舒適等級(jí)(0=極度舒適和9=極度不舒適)的來(lái)記錄點(diǎn)滴的舒適性并且在CAE中保持60分鐘以上，每隔5分鐘記錄對(duì)眼部不適的評(píng)價(jià)。圖12描述了這些研究的結(jié)果?？梢钥闯鏊膫€(gè)結(jié)合的奈帕芬胺/人造淚液制劑減少了在CAE中激起的眼部不適。實(shí)施例8:帶有可變化的粘度的某于羥丙某甲某纖維素(HPMC)的人誥淚液的0.25%酮咯酸制劑27下列研究評(píng)價(jià)了帶有O.25%(質(zhì)量/體積)酮咯酸的粘度變化范圍大約70-120厘泊的人造淚液組分的三種制劑在增加淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)和眼部保護(hù)指數(shù)(眼部保護(hù)指數(shù)(OPI))上的功效。也評(píng)價(jià)了點(diǎn)滴舒適度，眼瞼結(jié)塊和模糊。制劑的粘度是在201:+/-11:使用帶有CP40轉(zhuǎn)軸的Brookfield錐板式粘度計(jì)VDV-IIIUltra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的條件下測(cè)定的。用于這些研究的三種制劑如下表所列制劑A-77厘泊制劑B-90厘泊制劑C-134厘泊0.25%酮咯酸氨基丁三醇0.25%酮咯酸氨基丁三醇0.25%酮咯酸氨基丁三醇0.75%HPMC0.8%HPMC0.85%HPMC氫氧化鈉/氯化氫pH7.4±0.1氫氧化鈉/氯化氫pH7.4±0.1氫氧化鈉/氯化氫pH7.4±0.1氯化鈉O.8%氯化鈉O.8%氯化鈉O.8%如上面實(shí)施例3所描述的，往每一只眼睛中滴入本制劑1-2滴并且評(píng)價(jià)淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)以及眨眼速率來(lái)計(jì)算眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)。在基本的條件下，定劑量給藥后5，10，15，20，30，45，60分鐘后評(píng)價(jià)淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)。每種制劑在淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)和眼部保護(hù)指數(shù)(OPI)上的比較分別地如圖13，18和23以及圖14，19和24所示。另外，眼瞼結(jié)塊和模糊的存在或不存在是通過(guò)給每個(gè)患者患者在定劑量給藥后1，5，10，15，20，30，45，60分鐘基于一種主觀的分?jǐn)?shù)來(lái)評(píng)價(jià)的，這里1=存在，0=不存在。每一種制劑在眼瞼結(jié)塊和模糊上的比較分別如圖15，20和25以及圖16，21和26所示。如實(shí)施例1中所描述的CAE環(huán)境空間用于評(píng)價(jià)由剌激引起的眼部不適的模型?；颊哌M(jìn)入CAE中并且停留30分鐘。每5分鐘對(duì)患者每個(gè)眼睛的眼部不適采用標(biāo)準(zhǔn)的0-4眼部不適等級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)，并由研究人員來(lái)記錄。當(dāng)一只眼睛在兩個(gè)連續(xù)的評(píng)價(jià)中清楚顯示至少高于3的分?jǐn)?shù)時(shí)，以一種隨機(jī)的方式往一只眼睛里滴入1-2滴人造淚液并且往另一只眼睛里滴入1-2滴結(jié)合的非類固醇消炎藥(NSAID)/人造淚液制劑?；颊咴诘稳朦c(diǎn)滴后立刻采用0-10的舒適等級(jí)(0=極度舒適和10=極度不舒適)的來(lái)記錄點(diǎn)滴的舒適性并且在CAE中保持60分鐘以上，每隔5分鐘記錄對(duì)眼部不適的評(píng)價(jià)。每一種制劑的舒適度的比較如圖17，22和27所示。如圖13-27所示，三種制劑中的每一種在眼中都是舒適的，在增加淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)和眼部保護(hù)指數(shù)(OPI)和減少眼瞼結(jié)塊或模糊上都是有效的，粘度為77厘泊的制劑在持續(xù)超過(guò)60分鐘的階段能產(chǎn)生最高的淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)和眼部保護(hù)指數(shù)(OPI)的增加量。實(shí)施例9:帶有某于HMPC的人誥淚液的0.18%.0.25%和030%酮咯酸(質(zhì)量/船只)國(guó)齊ll下列研究比較了帶有羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚膜組分的制劑中酮咯酸氨基丁三醇的三種濃度(0.18%，0.25%和0.30%酮咯酸(質(zhì)量/體積))在增加淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)和眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)上的功效。也評(píng)價(jià)了點(diǎn)滴舒適性，眼瞼結(jié)塊和模糊。用于這些研究的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)的淚液由0.88%羥丙基甲基纖維素(HPMC)，0.015%乙二胺四乙酸二鈉，和0.8%氯化鈉組成，它的粘度大約為100厘泊。制劑的粘度是在20°C+/_11:使用帶有CP40轉(zhuǎn)軸的Brookfield錐板式粘度計(jì)VDV-IIIUltra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的條件下測(cè)定的。如上述的實(shí)施例3所描述的，評(píng)價(jià)了淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)，以及眨眼速率來(lái)計(jì)算眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)。淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)是在基本的，和定劑量給藥后5，10，15，20，30，4560分鐘的條件下評(píng)價(jià)的。眼瞼結(jié)塊和模糊的存在或不存在是通過(guò)患者在定劑量給藥后1，5，10，15，20，30，45，60分鐘基于一種主觀的分?jǐn)?shù)來(lái)評(píng)價(jià)的，這里1=存在，0=不存在。如實(shí)施例l所描述的CAE環(huán)境空間用于評(píng)價(jià)由剌激引起的眼部不適的模型。患者進(jìn)入CAE并停留30分鐘。每隔5分鐘每一只眼睛的眼部不適由患者基于標(biāo)準(zhǔn)化的04眼部不適等級(jí)(0=沒(méi)有不適，4=最不舒適)來(lái)評(píng)價(jià)，并且由研究人員記錄。當(dāng)在兩次連續(xù)的評(píng)價(jià)中一只眼睛的分?jǐn)?shù)顯然大于或等于3，以一種隨機(jī)的方式往一只眼睛中滴入1-2滴本人造淚液，并且往另一只眼睛中滴入1-2滴非類固醇消炎藥(NSAID)/人造淚液制劑。在滴入點(diǎn)滴之后患者按照0-10舒適等級(jí)(0=極度舒適和10=極度不舒適)立刻記錄點(diǎn)滴的舒適度與每五分鐘對(duì)眼部不適的評(píng)價(jià)，并且停留在CAE中60分鐘以上。參考文獻(xiàn)這里提到的所有出版物和專利通過(guò)引證在此全部并入本文，就如同每個(gè)出版物和專利分別專門被指出通過(guò)引證在此全部并入本文。如果出現(xiàn)矛盾，以本申請(qǐng)，包括其中的定義為準(zhǔn)。等價(jià)物本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，或者僅僅通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)可以確定任意與這里描述的發(fā)明的具體實(shí)施方式相等的等價(jià)物。盡管上述說(shuō)明書已經(jīng)討論了本發(fā)明具體實(shí)施方式，但這只是說(shuō)明性的，并不是限制性的。通過(guò)閱讀本說(shuō)明書，本發(fā)明的一些變體對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講是顯而易見(jiàn)的。本發(fā)明要求保護(hù)的范圍參照權(quán)利要求書確定，包括全部等價(jià)物、說(shuō)明書及其變體的范圍。這些等價(jià)物也包括在下述權(quán)利要求書中。29權(quán)利要求一種眼用制劑，包含下列物質(zhì)的組合物1)一種淚液代替物組分；和2)從由酮咯酸氨基丁三醇，奈帕芬胺，和溴芬酸組成的組里挑選出來(lái)的低劑量的NSAID，這里的組合物能有效增加淚膜破裂時(shí)間和眼部保護(hù)指數(shù)，同時(shí)減少眼部不適，從而治療或防止干眼癥的至少一種病征或癥狀。2.—種眼用制劑，包含下列物質(zhì)的組合物1)一種淚液代替物組分；并且2)從由酮咯酸氨基丁三醇，奈帕芬胺，和溴芬酸組成的組里挑選出來(lái)的低劑量的NSAID，這里的結(jié)合物對(duì)減少眼部表面不適而沒(méi)有產(chǎn)生麻醉作用是有效的。3.根據(jù)權(quán)利要求1的眼用制劑，包含大約0.15%到大約0.32%的酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)。4.根據(jù)權(quán)利要求1的眼用制劑，包含大約0.01%到大約0.08%的奈帕芬胺(質(zhì)量/體積)。5.根據(jù)權(quán)利要求1的眼用制劑，包含大約0.01%到大約0.072%的溴芬酸(質(zhì)量/體積)。6.根據(jù)權(quán)利要求1的眼用制劑，其中的淚液代替物組分粘度范圍為大約60-115厘泊。7.—種眼用制劑，包含下列物質(zhì)的組合物1)具有粘度范圍大約60-115厘泊的一種淚液代替物組分，其中粘度是在20°C+/-rc和剪切速率22.50+/-10(1/秒)條件下測(cè)定的；2)從由酮咯酸氨基丁三醇，奈帕芬胺，和溴芬酸組成的組里挑選出來(lái)的低劑量的NSAID，這里的組合物能夠增加淚膜破裂時(shí)間和眼部保護(hù)指數(shù)并且減少眼部不適，從而治療或防止干眼癥的至少一種病征或癥狀。8.根據(jù)權(quán)利要求l的眼用制劑，其中的淚液代替物組分包含從由多元醇，右旋糖酐，水溶性蛋白，卡波姆，樹膠，和纖維素衍生物組成的組里挑選出來(lái)的一種成分。9.根據(jù)權(quán)利要求8的眼用制劑，其中的纖維素衍生物是從由羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素和一種或多種它們的結(jié)合物組成的組里挑選出來(lái)的。10.根據(jù)權(quán)利要求9的眼用制劑，其中的纖維素衍生物是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。11.根據(jù)權(quán)利要求9的眼用制劑，其中的纖維素衍生物是羧甲基纖維素鈉(CMC)。12.根據(jù)權(quán)利要求9的眼用制劑，其中的纖維素衍生物是CMC和羥丙基甲基纖維素(HPMC)的一種結(jié)合物。13.—種眼用制劑，包含下列物質(zhì)的組合物1)一種具有大約50厘泊的粘度的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，并且2)0.2%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，這里的結(jié)合物能夠有效增加淚膜破裂時(shí)間和眼部保護(hù)指數(shù)并且減少眼部不適，從而治療或防止干眼癥的至少一種病征或癥狀。14.一種眼用制劑，包含下列物質(zhì)的組合物1)一種具有大約50厘泊的粘度的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，并且2)0.05%奈帕芬胺(質(zhì)量/體積)，這里的結(jié)合物能夠有效增加淚膜破裂時(shí)間和眼部保護(hù)指數(shù)并且減少眼部不適，從而治療或防止干眼癥的至少一種病征或癥狀。15.—種眼用制劑，包含下列物質(zhì)的組合物1)一種具有大約50厘泊的粘度的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，并且2)0.045%溴芬酸(質(zhì)量/體積)，這里的結(jié)合物能夠有效增加淚膜破裂時(shí)間和眼部保護(hù)指數(shù)并且減少眼部不適，從而治療或防止干眼癥的至少一種病征或癥狀。16.—種眼用制劑，包含下列物質(zhì)的組合物1)一種具有大約60-80厘泊的粘度的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，并且2)0.18%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，這里的結(jié)合物能夠有效增加淚膜破裂時(shí)間和眼部保護(hù)指數(shù)并且減少眼部不適，從而治療或防止干眼癥的至少一種病征或癥狀。17.—種眼用制劑，包含下列物質(zhì)的組合物1)一種具有大約60-80厘泊的粘度的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，并且2)0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，這里的結(jié)合物能夠有效增加淚膜破裂時(shí)間和眼部保護(hù)指數(shù)并且減少眼部不適，從而治療或防止干眼癥的至少一種病征或癥狀。18.—種眼用制劑，包含下列物質(zhì)的組合物1)一種具有大約60-80厘泊的粘度的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，并且2)0.30%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，這里的結(jié)合物能夠有效增加淚膜破裂時(shí)間和眼部保護(hù)指數(shù)并且減少眼部不適，從而治療或防止干眼癥的至少一種病征或癥狀。19.一種眼用制劑，包含下列物質(zhì)的組合物1)一種具有大約90厘泊的粘度的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，并且2)0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，這里的結(jié)合物能夠有效增加淚膜破裂時(shí)間和眼部保護(hù)指數(shù)并且減少眼部不適，從而治療或防止干眼癥的至少一種病征或癥狀。20.—種眼用制劑，包含下列物質(zhì)的組合物1)一種具有大約100厘泊的粘度的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，并且2)0.18%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，這里的結(jié)合物能夠有效增加淚膜破裂時(shí)間和眼部保護(hù)指數(shù)并且減少眼部不適，從而治療或防止干眼癥的至少一種病征或癥狀。21.—種眼用制劑，包含下列物質(zhì)的組合物1)一種具有大約IOO厘泊的粘度的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，并且2)0.25%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，這里的結(jié)合物能夠有效增加淚膜破裂時(shí)間和眼部保護(hù)指數(shù)并且減少眼部不適，從而治療或防止干眼癥的至少一種病征或癥狀。22.—種眼用制劑，包含下列物質(zhì)的組合物1)一種具有大約100厘泊的粘度的基于羥丙基甲基纖維素(HPMC)淚液代替物組分，并且2)0.30%酮咯酸氨基丁三醇(質(zhì)量/體積)，這里的結(jié)合物能夠有效增加淚膜破裂時(shí)間和眼部保護(hù)指數(shù)并且減少眼部不適，從而治療或防止干眼癥的至少一種病征或癥狀。23.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的眼用制劑，在這里所述制劑進(jìn)一步地包含乙二胺四乙酸二鈉和氯化鈉。24.根據(jù)權(quán)利要求23的眼用制劑，其中的乙二胺四乙酸二鈉濃度為0.015%質(zhì)量/體積并且氯化鈉濃度為0.8%質(zhì)量/體積。25.根據(jù)權(quán)利要求6或13-22的眼用制劑，粘度是在20°C+/_61:和剪切速率22.50(1/秒)條件下測(cè)定的；26.有干眼癥和/或眼剌激的患者的治療和評(píng)價(jià)治療的一種方法，包含(a)確定患者的淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)和/或眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)，和/或非侵入的淚膜破裂時(shí)間和/或眼部不適的第一次測(cè)量值；(b)本發(fā)明的眼藥制劑給藥給患者；(c)確定患者的淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)和/或眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)和/或非侵入的淚膜破裂時(shí)間和/或眼部不適的第二次測(cè)量值；在這里淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)和/或眼部保護(hù)指數(shù)(0PI)和/或非侵入的淚膜破裂時(shí)間和/或眼部不適的第二次測(cè)量值同第一次測(cè)量值相比增加了表明本眼藥制劑對(duì)治療患者是有效的。全文摘要本發(fā)明提供了治療和/或預(yù)防與干眼癥和/或眼睛刺激有關(guān)的體征和癥狀的組合物，和它的使用方法。這種組合物是以新穎的眼用制劑來(lái)提供的，這種制劑在往眼睛里滴注之后感覺(jué)舒適。文檔編號(hào)A61K47/32GK101754748SQ200880100031公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年5月23日優(yōu)先權(quán)日2007年5月24日發(fā)明者G·W·歐斯勒三世,M·B·艾貝爾森,M·J·查平申請(qǐng)人:阿西克斯醫(yī)療公司