專利名稱：苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥理活性的吲哚化合物和/或苯并咪唑化合物和/或它們的可藥用鹽。另外，本發(fā)明還涉及含有上述吲哚化合物和/或苯并咪唑化合物和/或它們的可藥用鹽作為活性成分的藥物或藥物組合物。

背景技術(shù)：
前列腺肥大癥(Benign Prostatic HyperplasiaBPH)是主要在50歲以上的老齡男性出現(xiàn)的伴有排尿障礙疾病，隨著年齡增加發(fā)病頻率也會增加。日本的BPH患者數(shù)隨著人口結(jié)構(gòu)的急劇老齡化，近年來日趨增加。BPH由于其排尿障礙使老齡男性的生活質(zhì)量顯著降低，而且由于在泌尿器官診療中被診斷和治療的最多，因此在醫(yī)療經(jīng)濟(jì)方面也是重要的疾病。
作為BPH所伴有的排尿障礙的原因，已經(jīng)明確是由于前列腺肥大直接壓迫尿道(機(jī)械閉塞)以及由于交感神經(jīng)介導(dǎo)的前列腺平滑肌過度收縮引起尿道內(nèi)壓上升(機(jī)能閉塞)2個(gè)主要因素同時(shí)參與。藥物療法可以針對這兩種機(jī)理，機(jī)械閉塞主要使用5α還原酶抑制藥，機(jī)能閉塞主要使用α1交感神經(jīng)阻斷藥(α1阻斷藥)。5α還原酶抑制藥通過基于抑制5α還原酶導(dǎo)致由睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼜?qiáng)力的雄激素5α脫氫睪酮(DHT)的抗雄激素作用，使前列腺萎縮。但是，萎縮的僅僅是前列腺上皮，表現(xiàn)出藥效需要長時(shí)間(數(shù)周至數(shù)個(gè)月)。另一方面，α1阻斷藥在給藥后迅速發(fā)揮藥效，安全性也優(yōu)良，因此現(xiàn)在α1阻斷藥成為了治療BPH的首選藥。但是，長期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，由于5α還原酶抑制藥與單獨(dú)使用α1阻斷藥的場合相比，能夠顯著推遲向侵襲治療轉(zhuǎn)移等(“The NewEngland Journal of Medicine”，2003年，第349卷，p2387-2398)，因此近年來5α還原酶抑制藥的有用性被得以重新認(rèn)識。
前列腺內(nèi)的DHT一直認(rèn)為是由精巢產(chǎn)生并通過內(nèi)分泌供給前列腺的睪酮通過5α還原酶生成的。但是，近年來報(bào)道了前列腺內(nèi)的DHT及其前體睪酮的約一半是在前列腺細(xì)胞內(nèi)由來源于腎上腺的類固醇——脫氫表雄酮(DHEA)合成的(“Frontier in Neuroendocrinology”，2001年，第22卷，p185-212)。這種性激素靶臟器細(xì)胞內(nèi)的性激素產(chǎn)生系統(tǒng)被稱為intracrinology。
5α還原酶抑制藥難以抑制該前列腺局部的睪酮合成(胞內(nèi)分泌(intracrine)式睪酮合成)。例如，有報(bào)道指出，在給予5α還原酶抑制藥非那甾胺(finasteride)后的BPH患者中，前列腺內(nèi)DHT濃度降低到給藥前的約20％，而作為前體的前列腺內(nèi)睪酮濃度上升到4倍(“TheJournalof Urology”，1999年，第161卷，p332-337)。也就是說，5α還原酶抑制藥具有抑制前列腺內(nèi)DHT濃度的效果，但沒有抑制前列腺內(nèi)睪酮濃度的效果，反而會使?jié)舛壬仙２G酮具有DHT的一半程度的雄激素受體結(jié)合活性，因此該前列腺局部的睪酮濃度上升也被認(rèn)為是非那甾胺對BPH藥效不充分的一個(gè)因素。
對于前列腺癌，也采用外科閹割手術(shù)或利用促性腺激素釋放激素激動劑(性腺刺激ホルモン放出ホルモン作動薬)的抗雄激素療法。有報(bào)道指出即使采用這些抗雄激素療法，前列腺內(nèi)的睪酮濃度抑制效果仍不充分。例如，在進(jìn)行了上述抗雄激素療法的前列腺癌患者中，血中睪酮濃度降低至治療前的約10％左右，而前列腺內(nèi)DHT濃度則殘留一半左右(The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism”，1995年，第80卷，p1066-1071)。這也就是提示前列腺內(nèi)睪酮濃度也沒有充分降低。另外，對于抗雄激素療法后復(fù)發(fā)的前列腺癌(Hormone RefractoryProstate Cancer)，雄激素受體局部存在于核中，復(fù)發(fā)前列腺癌組織的睪酮濃度與正常前列腺的睪酮濃度之間未見顯著差異(“Clinical CancerResearch”，2004年，第10卷，p440-448)。這些報(bào)道很強(qiáng)地提示，在復(fù)發(fā)前列腺癌治療中，采用現(xiàn)有的治療方法，前列腺內(nèi)睪酮濃度降低作用完全不夠，而抑制前列腺內(nèi)睪酮合成機(jī)理，即前列腺的胞內(nèi)分泌(intracrine)式睪酮合成可以成為前列腺癌治療的新目標(biāo)。
根據(jù)上述公知技術(shù)，前列腺的胞內(nèi)分泌(intracrine)式睪酮合成抑制劑由于具有前列腺內(nèi)睪酮濃度降低作用，且沒有血中睪酮濃度降低作用，因此可以期待成為(1)不僅可以降低前列腺內(nèi)的睪酮濃度，也可以降低DHT濃度，(2)可以避免抑制來源于精巢的血中睪酮濃度引起的副作用，非常有魅力的BPH治療藥和/或前列腺癌治療藥。
在睪酮的生物合成中，17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-hydroxysteroiddehydrogenase17βHSD)是必需的。17βHSD存在幾種亞型，但在人前列腺中5型17βHSD(17βHSDtype5)高度表達(dá)，也有報(bào)道指出在前列腺癌和復(fù)發(fā)前列腺癌中的表達(dá)上升(“Steroids”，2004年，第69卷，p795-801；“Cancer Research”，2006年，第66卷，p2815-2825)。另一方面，血中的睪酮大體上全部在精巢由3型17βHSD(17βHSDtype3)生成，幾乎未見17βHSDtype3在包括前列腺在內(nèi)的其他組織中表達(dá)(“Nature Genetics”，1994年，第7卷，p34-39)。因此，認(rèn)為前列腺的胞內(nèi)分泌(intracrine)式睪酮合成由17βHSDtype5承擔(dān)，可以期待通過17βHSDtype5選擇性抑制劑選擇性地抑制前列腺的胞內(nèi)分泌(intracrine)式睪酮合成。另外，還指出在乳腺等雌激素依賴性組織中也有17βHSDtype5的參與，對于乳癌等雌激素依賴性疾病也可以期待發(fā)揮效果(“Endocrine Reviews”，2003年，第24卷，p152-182)。另外，由于醛-酮還原酶(AKR)的亞型AKR1C3(17βHSDtype5的別名)能將多環(huán)芳烴(Polycyclic Aromatic Hydrocarbon)(PAH)代謝生成活性氧種(ROS)(“The Journal of Biological Chemistry”，2002年，第277卷，第27期，p24799-24808)，與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的AKR1C3基因的單堿基多態(tài)型(SNP)與肺癌的危險(xiǎn)率相關(guān)(“Carcinogenesis”，2004年，第25卷，第11期，p2177-2181)，因此提示肺中AKR1C3的活性通過由PAH生成ROS提高肺癌的危險(xiǎn)率，也可以期待17βHSDtype5的選擇性抑制劑對肺癌發(fā)揮效果。
作為17βHSDtype5抑制劑，報(bào)道了類固醇衍生物(專利文獻(xiàn)1)或氟芬那酸(Flufenamic acid)、消炎痛(Indomethacin)等NSAIDs(非甾體抗炎藥，Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs)(非專利文獻(xiàn)1)、桂皮酸衍生物(非專利文獻(xiàn)2)等。另外，盡管作用機(jī)理不同，也已知某種類型的吲唑衍生物對BPH有效(專利文獻(xiàn)2)。
另一方面，已知某種類型的3-(吲哚-1-基)苯甲酸衍生物(專利文獻(xiàn)3)、具有熱休克蛋白(HSP90)抑制活性的3-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸衍生物(專利文獻(xiàn)4)、具有端粒酶(telomerase)抑制活性的3-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸衍生物(專利文獻(xiàn)5)對前列腺癌等前列腺疾病有用。另外，已知某種類型的3-(吲哚-1-基)苯甲酸衍生物(專利文獻(xiàn)6)、或者3-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸等某種類型的3-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸衍生物(專利文獻(xiàn)7至12)對阿爾茨海默病或認(rèn)知障礙等中樞神經(jīng)障礙有效。而且，還已知其他的3-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸衍生物對動脈硬化癥有效(專利文獻(xiàn)13)。而且，還已知具有抗病毒活性(專利文獻(xiàn)14)或血管內(nèi)皮增殖因子(VEGF)受體拮抗活性(專利文獻(xiàn)15)、血小板源性生長因子(PDGF)抑制活性(非專利文獻(xiàn)3至5)的3-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸衍生物、對疼痛等有效的3-(吲哚-1-基)苯甲酸衍生物(專利文獻(xiàn)16)。但是，沒有報(bào)道對BPH或前列腺癌等有效的本申請記載的化合物。
專利文獻(xiàn)1國際公開WO99/046279號說明書 專利文獻(xiàn)2國際公開WO2004/064735號說明書 專利文獻(xiàn)3國際公開WO2003/057670號說明書 專利文獻(xiàn)4美國專利申請公開第2007/0105862號說明書 專利文獻(xiàn)5國際公開WO2001/007020號說明書 專利文獻(xiàn)6國際公開WO2006/041874號說明書 專利文獻(xiàn)7歐州專利申請公開第563001號說明書 專利文獻(xiàn)8歐州專利申請公開第616807號說明書 專利文獻(xiàn)9美國專利第5554630號說明書 專利文獻(xiàn)10國際公開WO96/033194號說明書 專利文獻(xiàn)11國際公開WO98/017651號說明書 專利文獻(xiàn)12國際公開WO98/034923號說明書 專利文獻(xiàn)13特開平7-133224號公報(bào) 專利文獻(xiàn)14國際公開WO97/033872號說明書 專利文獻(xiàn)15特開2002-193947號公報(bào) 專利文獻(xiàn)16國際公開WO2008/006790號說明書 非專利文獻(xiàn)1
“Cancer Research”，2004年，第64卷，p1802-1810 非專利文獻(xiàn)2
“Molecular and Cellular Endocrinology”，2006年，第248卷，p233-235 非專利文獻(xiàn)3
“The Journal of Medicinal Chemistry”，1998年，第41卷，第27期，p5457-5465 非專利文獻(xiàn)4
“Bioorganic and Medicinal Chemistry”，2004年，第12卷，第15期，p4009-4015 非專利文獻(xiàn)5
“Bioorganic and Medicinal Chemistry”，2005年，第13卷，第24期，p6598-6608

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于提供具有17βHSDtype5選擇性抑制活性的藥物，特別是作為前列腺肥大癥和/或前列腺癌治療劑有用的化合物。
本發(fā)明人等對具有17βHSDtype5選擇性抑制活性的化合物進(jìn)行了悉心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3位具有羧基的苯基取代吲哚環(huán)和/或苯并咪唑環(huán)的1位得到的化合物具有強(qiáng)效的17βHSDtype5選擇性抑制活性，而且，可以成為不會伴有睪酮減少引起的副作用的前列腺肥大癥和前列腺癌等17βHSDtype5參與的疾病的治療劑和/或預(yù)防劑，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明涉及含有式(I)的化合物、或其可藥用鹽作為有效成分的17βHSDtype5相關(guān)疾病的預(yù)防用或治療用藥物組合物。
化1

式(I)中，A表示C-R10或N； R1表示氫、低級烷基、鹵代低級烷基、被低級烷基-O-取代的低級烷基、低級烷基-O-、鹵代低級烷基-O-、被低級烷基-O-取代的低級烷基-O-、可以被取代的環(huán)烷基-L-、可以被取代的芳基-L-、或可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)-L-； L表示鍵、低級亞烷基、低級亞烯基、O、低級亞烷基-O、或O-低級亞烷基； R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或相互不同，表示氫、低級烷基、鹵素、氰基、低級烯基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、鹵代低級烷基-O-、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、芳基-低級亞烷基-、雜芳基-低級亞烷基-、?；?、酰基-O-、雜芳基-低級亞烷基-O-、低級烷基硫烷基、氨基、羥基、硫烷基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、?；被?、或芳基氨基； R3表示氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代低級烷基、或低級烷基-O-； R10表示氫、可以被取代的芳基、或者可以被羥基或低級烷基-O-取代的低級烷基。
其中， A為C-R10的情況下，R1表示氫或低級烷基； A為N，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫的情況下，R3表示鹵素、氰基、鹵代低級烷基、或低級烷基-O-； A為N，R1為甲基，且R2、R3、R4、R5、R6、R7和R9為氫的情況下，R8表示[(2E)-3-(2-萘基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基以外的基團(tuán)。
各符號的含義以下相同。
另外，本發(fā)明涉及式(II)的化合物、或其可藥用鹽。
化2

式(II)中，A表示C-R10或N； R1表示氫、低級烷基、鹵代低級烷基、被低級烷基-O-取代的低級烷基、低級烷基-O-、鹵代低級烷基-O-、被低級烷基-O-取代的低級烷基-O-、可以被取代的環(huán)烷基-L-、可以被取代的芳基-L-、或可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)-L-； L表示鍵、低級亞烷基、低級亞烯基、O、低級亞烷基-O、或O-低級亞烷基； R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或相互不同，表示氫、低級烷基、鹵素、氰基、低級烯基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、鹵代低級烷基-O-、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、芳基-低級亞烷基-、雜芳基-低級亞烷基-、?；?、?；?O-、雜芳基-低級亞烷基-O-、低級烷基硫烷基、氨基、羥基、硫烷基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、酰基氨基、或芳基氨基； Ra3表示氫、鹵素、氰基、鹵代低級烷基、或低級烷基-O-； R10表示氫、可以被取代的芳基、或者可以被羥基或低級烷基-O-取代的低級烷基。
其中， A為C-R10的情況下，R1表示氫或低級烷基，R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9為氫，R4為氯，且R10為異丁基的情況下，Ra3為氫以外的基團(tuán)； A為N，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫的情況下，Ra3表示鹵素、氰基、或低級烷基-O-； A為N，R1為甲基，R2、R4、R5、R6、R7和R9為氫，且R8為[(2E)-3-(2-萘基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基的情況下，Ra3為氫以外的基團(tuán)； A為N，R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9為氫，且R4為叔丁基的情況下，Ra3為氫以外的基團(tuán)； A為N，R1為氫或甲基，R2、R6和R7為氫，R4和R8為羥基，且R5為羧基的情況下，Ra3表示氫以外的基團(tuán)。
各符號的含義以下相同。
另外，本發(fā)明還涉及含有式(II)的化合物或其鹽、以及制藥學(xué)上允許的賦形劑的藥物組合物。
另外，本發(fā)明還涉及含有式(I)的化合物或其可藥用鹽作為有效成分的17βHSDtype5相關(guān)疾病的預(yù)防劑和/或治療劑。
另外，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療和/或預(yù)防17βHSDtype5相關(guān)疾病的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明還涉及17βHSDtype5相關(guān)疾病的治療和/或預(yù)防方法，其中包括將式(I)的化合物或其可藥用鹽的有效量給予患者。
另外，本發(fā)明還涉及含有式(I)的化合物或其可藥用鹽的17βHSDtype5抑制劑。
另外，本發(fā)明還涉及包括含有式(I)的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，以及記載有式(I)的化合物或其可藥用鹽可以用于或適合用于治療和/或預(yù)防前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢癥、多毛癥、禿頭癥、脫發(fā)癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊性卵巢綜合癥、乳癌、子宮內(nèi)膜癥、肺癌、或平滑肌瘤的內(nèi)容的商業(yè)包裝。
式(I)的化合物選擇性地抑制17βHSDtype5。因此，式(I)的化合物可以用作17βHSDtype5相關(guān)疾病，例如通過抑制17βHSDtype5抑制雄激素合成的與雄激素有關(guān)的疾病的預(yù)防和/或治療劑。作為與雄激素有關(guān)的疾病，可以例舉前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢癥、多毛癥、禿頭癥、脫發(fā)癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊性卵巢綜合癥、乳癌、子宮內(nèi)膜癥和平滑肌瘤等。另外，由于醛-酮還原酶(AKR)的亞型AKR1C3(17βHSDtype5的別名)能將多環(huán)芳烴(Polycyclic AromaticHydrocarbon)(PAH)代謝生成活性氧種(ROS)，與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的AKR1C3基因的單堿基多態(tài)性(SNP)與肺癌的危險(xiǎn)率相關(guān)，因而作為17βHSDtype5相關(guān)疾病，也可以例舉肺癌。因此，式(I)的化合物可以作為這些疾病的治療劑和/或預(yù)防劑使用。
另外，認(rèn)為前列腺的胞內(nèi)分泌(intracrine)式雄激素合成由17βHSDtype5承擔(dān)，因此可以期待通過17βHSDtype5選擇性抑制劑選擇性地抑制前列腺的胞內(nèi)分泌(intracrine)式雄激素合成。因此，式(I)的化合物特別是可以作為前列腺中與雄激素有關(guān)的疾病，即前列腺癌、前列腺肥大癥的預(yù)防和/或治療劑使用。
另外，式(I)的化合物對血中睪酮濃度沒有影響，因此可以成為沒有抑制血中睪酮濃度引起的性功能障礙等副作用的前列腺肥大癥及前列腺癌的治療和/或預(yù)防藥。

具體實(shí)施例方式 以下對本發(fā)明進(jìn)行詳述。
以下詳細(xì)說明式(I)和/或式(II)的化合物。式(II)的化合物包括在式(I)的化合物中，是式(I)的化合物的一種優(yōu)選方式，因此，以下主要對式(I)的化合物進(jìn)行說明。
對于本說明書的上述或下述記載中在本發(fā)明范圍內(nèi)所包含的各種定義的優(yōu)選實(shí)例，將在以下進(jìn)行詳細(xì)說明。
“低級”這一用語只要沒有特別說明，是指碳原子數(shù)1至10(以下有時(shí)簡記為C1-10)的基團(tuán)。
“低級烷基”是碳原子數(shù)1至10的直鏈狀或支鏈狀的烷基，優(yōu)選C1-6的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“低級亞烷基”是指由“低級烷基”除去氫原子形成的二價(jià)基團(tuán)。
“低級烯基”是指至少含有1個(gè)雙鍵的不飽和的碳原子數(shù)2至10的直鏈狀或支鏈狀非環(huán)式烴。優(yōu)選碳原子數(shù)為2至6。例如包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“低級亞烯基”是指由“低級烯基”除去氫原子形成的二價(jià)基團(tuán)。
“鹵素”包括F、Cl、Br和I，優(yōu)選為F、Cl或Br。
“鹵代低級烷基”是被1個(gè)以上的鹵素取代的低級烷基。作為其他方式，是指被1至10個(gè)鹵素取代的低級烷基。例如包括氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、氟丙基、氟丁基、氟己基等。
“環(huán)烷基”是碳原子數(shù)3至10的飽和烴環(huán)基團(tuán)，也可以具有交聯(lián)。例如包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片烷基、金剛烷基等。
“芳基”是C6-14的單環(huán)至三環(huán)式芳香族烴環(huán)基團(tuán)，包括與C5-8環(huán)烯烴在其雙鍵部位縮合而成的環(huán)基。例如苯基、萘基、四氫萘基、茚基、芴基等。作為其他方式，是苯基、萘基、蒽基，進(jìn)一步作為其他方式，是苯基。
“雜環(huán)”基團(tuán)優(yōu)選例舉具有1至4個(gè)氮原子的3至6元雜芳香族單環(huán)基團(tuán)，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；具有1至5個(gè)氮原子的縮合雜芳香族環(huán)式基團(tuán)，例如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基(例如四唑并[1，5-b]噠嗪基等)、喹喔啉基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶基等)等；具有1個(gè)氧原子的3至6元雜芳香族單環(huán)基團(tuán)，例如吡喃基、呋喃基等；具有1至2個(gè)硫原子的3至6元雜芳香族單環(huán)基團(tuán)，例如噻吩基等；具有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的3至6元雜芳香族單環(huán)基團(tuán)，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；具有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的縮合雜芳香族環(huán)式基團(tuán)，例如苯并呋咱基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；具有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的3至6元雜芳香族單環(huán)基團(tuán)，例如噻唑基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；具有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的縮合雜芳香族環(huán)式基團(tuán)，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基(例如咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基等)等；具有1至2個(gè)氧原子的縮合雜芳香族環(huán)式基團(tuán)，例如苯并呋喃基、二苯并[b，d]呋喃基等；具有1至2個(gè)硫原子的縮合雜芳香族環(huán)式基團(tuán)，例如苯并噻吩基等；等。
而且，“雜環(huán)”基團(tuán)也是指含有選自O(shè)、N和S的1至4個(gè)雜原子的3至10元飽和或不飽和的環(huán)式基團(tuán)，優(yōu)選包括具有1至4個(gè)氮原子的3至7元飽和雜單環(huán)基團(tuán)，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；具有1至4個(gè)氮原子的3至10元飽和或不飽和二環(huán)式雜環(huán)基團(tuán)，例如奎寧環(huán)基等；具有1個(gè)氧原子的3至6元飽和雜單環(huán)基團(tuán)，例如1H-四氫吡喃基、四氫呋喃基等；具有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的3至6元飽和或不飽和雜單環(huán)基團(tuán)，例如嗎啉基、噁唑啉基(例如2-噁唑啉基等)等；具有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的3至6元飽和或不飽和雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻唑烷基等；等。
“雜芳基”是指“雜環(huán)”基團(tuán)所包含的基團(tuán)中具有芳香性的基團(tuán)。
“氰基低級烷基”是被1個(gè)以上氰基取代的低級烷基。作為其他方式，是指被1至3個(gè)氰基取代的低級烷基。例如包括氰基甲基、氰基乙基、2，3-二氰基丙基等。
作為“酰基”，例如包括羧基；酯化的羧基；被低級烷基、芳基、芳基-低級亞烷基、芳基磺酰基、雜環(huán)基團(tuán)取代的磺酰基、低級烷基磺?；⒒螂s環(huán)基團(tuán)取代的氨基甲?；蝗〈蛭慈〈姆蓟酋；?；被雜環(huán)基團(tuán)取代的磺?；?；低級烷基磺酰基；環(huán)烷基羰基；低級烷基-CO-；HCO-；取代或未取代的芳基-CO-；被雜環(huán)基團(tuán)取代的羰基等。
作為酯化的羧基，包括取代或未取代的低級烷基-O-C(＝O)-(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、己氧基羰基、2-碘乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等)、取代或未取代的芳基-O-C(＝O)-(例如苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、2-萘氧基羰基等)、取代或未取代的芳基-低級亞烷基-O-C(＝O)-(例如苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、二苯甲氧基羰基、4-硝基苯甲氧基羰基等)等。
作為被低級烷基取代的氨基甲?；谆被柞；⒁一被柞；?、丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲?；?、甲基乙基氨基甲?；取?br> 作為被芳基取代的氨基甲?；?，包括苯基氨基甲?；⑤粱被柞；?、被低級烷基取代的苯基氨基甲?；?例如甲苯基氨基甲酰基、二甲苯基氨基甲?；?等。
作為被芳基-低級亞烷基取代的氨基甲?；?，包括苯甲基氨基甲?；?、苯乙基氨基甲酰基、苯基丙基氨基甲?；取?br> 作為被芳基磺?；〈陌被柞；?，包括苯基磺酰基氨基甲?；?、甲苯基磺酰基氨基甲?；取?br> 作為被(雜環(huán)基團(tuán)取代的磺?；?取代的氨基甲?；ㄟ拎せ酋；被柞；?。
作為被低級烷基磺?；〈陌被柞；谆酋；被柞；?、乙磺?；被柞；?。
作為取代或未取代的芳基磺酰基，包括苯磺?；⒓妆交酋；Ⅺu代苯磺?；?例如氟代苯磺?；?等。
作為被雜環(huán)基團(tuán)取代的磺?；绨ㄟ量┩榛酋；?。
作為低級烷基磺酰基，包括甲磺?；⒁一酋；取?br> 作為環(huán)烷基羰基，例如包括環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、或環(huán)己基羰基等。
作為低級烷基-CO-基，包括乙?；?、丙?；?、丁?；惗□；⑽祯；愇祯；?、新戊酰基、己酰基等。
作為取代或未取代的芳基-CO-基，包括苯甲?；?、萘甲酰基、甲苯甲?；?、二(叔丁基)苯甲?；?、鹵代低級烷基-O-苯甲酰基(例如三氟甲氧基苯甲?；?等。
“被雜環(huán)基團(tuán)取代的羰基”中的雜環(huán)基團(tuán)部分是指上述“雜環(huán)”基團(tuán)。例如包括吡啶基羰基等。
“單低級烷基氨基”是指被1個(gè)上述“低級烷基”取代的氨基。例如包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。
“二低級烷基氨基”是指被相同或不同的2個(gè)上述“低級烷基”取代的氨基。例如包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、二異丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、丁基甲基氨基、乙基丙基氨基、丁基乙基氨基等。
“可以被取代”是指未取代或者具有1至5個(gè)取代基?！氨蝗〈笔侵妇哂?至5個(gè)取代基。另外，具有多個(gè)取代基的情況下，這些取代基可以相同，也可以相互不同。
作為R1和R10的“可以被取代的環(huán)烷基”、“可以被取代的芳基”、或“可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)”中的取代基，可以例舉低級烷基、鹵素、氰基、低級烯基、環(huán)烷基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、鹵代低級烷基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、芳基-低級亞烷基-、?；Ⅴ；?O-、雜芳基-低級亞烷基-O-、低級烷基硫烷基、硝基、氨基、羥基、硫烷基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、?；被?、芳基氨基，作為其他方式，可以例舉選自低級烷基、鹵素、氰基、低級烯基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、鹵代低級烷基-O-、和低級烷基-CO-的基團(tuán)，進(jìn)一步的作為其他方式，可以例舉選自低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、低級烷基-O-、和低級烷基-CO-的基團(tuán)。
在本說明書中，“環(huán)烷基”、“苯基”、“環(huán)己基”等為了方便是作為一價(jià)基團(tuán)記載的，但根據(jù)結(jié)構(gòu)有時(shí)是二價(jià)以上的多價(jià)基團(tuán)。本發(fā)明包括這些結(jié)構(gòu)。作為二價(jià)基團(tuán)的具體方式，按照有機(jī)化合物命名法，對應(yīng)于將上述環(huán)基的接尾詞改變成二基的基團(tuán)。例如，一價(jià)基團(tuán)苯基對應(yīng)的二價(jià)基團(tuán)是亞苯基。另外，一價(jià)基團(tuán)苯并噻唑基對應(yīng)的二價(jià)基團(tuán)是苯并噻唑二基。
“17βHSDtype5(AKR1C3)選擇性抑制劑”是指17βHSDtype3和AKR1C2的抑制活性相對于人17βHSDtype5(AKR1C3)的抑制活性，顯示IC50值為3倍以上，優(yōu)選10倍以上，更優(yōu)選100倍以上的數(shù)值的抑制劑。
本發(fā)明的有效成分式(I)的化合物的某種方式如下所示。
(1)式(II)的化合物。
(2)A為C-R10的化合物。
(3)A為N的化合物。
(4)R1為氫的化合物。
(5)R1為低級烷基的化合物。
(6)R1為鹵代低級烷基的化合物。
(7)R1為被低級烷基-O-取代的低級烷基的化合物。
(8)R1為被苯基取代的低級烷基，且上述苯基也可以被選自低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、和低級烷基-O-的基團(tuán)取代的化合物。
(9)R1為被苯基-O-取代的低級烷基，且上述苯基也可以被選自低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、和低級烷基-O-的基團(tuán)取代的化合物。
(10)R1為可以被苯基取代的低級烷基-O-的化合物。
(11)R1為環(huán)烷基的化合物。
(12)R1為可以被選自低級烷基、鹵素、和低級烷基-O-的基團(tuán)取代的苯基的化合物。
(13)R2為氫的化合物。
(14)R4為氫的化合物。
(15)R5為氫的化合物。
(16)R6為氫的化合物。
(17)R7為氫的化合物。
(18)R8為氫的化合物。
(19)R9為氫的化合物。
(20)R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同，為氫或鹵素的化合物。
(21)R3或Ra3為鹵代低級烷基或氰基的化合物。
(22)R3或Ra3為鹵代低級烷基的化合物。
(23)R3或Ra3為氰基的化合物。
(24)R3或Ra3為三氟甲基的化合物。
(25)上述(1)至(24)中二個(gè)以上組合的化合物。
作為上述(25)的化合物的具體實(shí)例，可以例舉以下化合物。
(26)A為C-R10的式(II)的化合物。
(27)R1為氫，且R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同，為氫或鹵素的(26)所述的化合物。
(28)Ra3為鹵代低級烷基或氰基的(27)所述的化合物。
(29)A為N的式(II)的化合物。
(30)R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同，為氫或鹵素的(29)所述的化合物。
(31)Ra3為鹵代低級烷基或氰基的(30)所述的化合物。
(32)Ra3為三氟甲基的(31)所述的化合物。
(33)R1表示氫；低級烷基；鹵代低級烷基；被低級烷基-O-、苯基或苯基-O-取代的低級烷基；可以被低級烷基、鹵素、或低級烷基-O-取代的苯基；環(huán)烷基，其中，被苯基或苯基-O-取代的低級烷基中的上述苯基部分也可以被低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、或低級烷基-O-取代的(29)至(32)所述的化合物。
(34)R1為氫、低級烷基、鹵代低級烷基、或低級烷基-O-取代的低級烷基的(32)所述的化合物。
(35)R1為可以被苯基取代的低級烷基-O-的(32)所述的化合物。
(36)R1為環(huán)烷基的(32)所述的化合物。
(37)R1為可以被選自低級烷基、鹵素、和低級烷基-O-的基團(tuán)取代的苯基的(32)所述的化合物。
(38)R1為被苯基取代的低級烷基或被苯基-O-取代的低級烷基，且上述苯基也可以被選自低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、和低級烷基-O-的基團(tuán)取代的(32)所述的化合物。
作為本發(fā)明所包含的具體化合物，可以例舉以下化合物。
3-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸、 3-[3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸、 3-[3-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸、 3-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、 3-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、 3-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、 3-[2-丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、 3-[2，5-二(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、 3-[2-苯氧基甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、 3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、 3-[2-環(huán)丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、 3-[2-環(huán)己基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、 3-[2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、 3-[2-(3-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、 3-[2-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、 3-[2-(3-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、 3-[2-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、 3-[2-(4-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、以及 3-[2-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸。
式(I)的化合物中，根據(jù)取代基的種類，可以存在互變異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體。在本說明書中，有時(shí)式(I)的化合物僅記載了異構(gòu)體的一種方式，但本發(fā)明也包含其以外的異構(gòu)體，還包含異構(gòu)體的拆分物、或者這些異構(gòu)體的混合物。
另外，式(I)的化合物有時(shí)具有手性碳原子或軸手性，可以存在基于此的光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明也包含式(I)化合物的光學(xué)異構(gòu)體拆分物或其混合物。
式(I)的化合物可以按照常規(guī)方法成鹽。式(I)的化合物的鹽為可藥用鹽，可以例舉堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽等)或堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽等)等金屬鹽、銨鹽、有機(jī)堿鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽等)、有機(jī)酸鹽(例如乙酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等)、無機(jī)酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、氨基酸鹽(例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)等。因此，本發(fā)明包含全部式(I)的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明也包含式(I)的化合物及其可藥用鹽的各種水合物或溶劑合物、以及晶體多形態(tài)的物質(zhì)。另外，本發(fā)明還包含用各種放射性或非放射性同位素標(biāo)記的化合物。
而且，本發(fā)明也包含式(I)化合物的藥理學(xué)上允許的前藥。藥理學(xué)上允許的前藥是具有通過加溶劑分解或者生理學(xué)條件下可以轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?、羥基、羧基等的基團(tuán)的化合物。作為形成前藥的基團(tuán)，可以例舉Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“醫(yī)藥品開發(fā)”(廣川書店，1990年)第7卷分子設(shè)計(jì)163-198記載的基團(tuán)。
(一般的制備方法) 本發(fā)明的有效成分式(I)的化合物可以利用以其基本骨架或取代基的種類為基礎(chǔ)的特征，適用各種公知的合成方法進(jìn)行制備。這時(shí)，根據(jù)官能團(tuán)的種類，有時(shí)將該官能團(tuán)在原料至中間體的階段用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)，或者取代為能夠容易地轉(zhuǎn)化為該官能團(tuán)的基團(tuán)，在制備技術(shù)上是有效的。作為這種官能團(tuán)，可以例舉氨基、羥基、羧基等，作為這些基團(tuán)的保護(hù)基，可以例舉T.W.Greene和P.G.M.Wuts著，“Protective Groupsin Organic Synthesis(第3版，1999年)”記載的保護(hù)基，可以根據(jù)反應(yīng)條件適當(dāng)選擇保護(hù)基使用。在這種方法中，引入該保護(hù)基進(jìn)行反應(yīng)后，根據(jù)需要除去保護(hù)基，或者轉(zhuǎn)化為所需的基團(tuán)，由此可以得到所需的化合物。
(第1制法) 化3

第1制法是使式(III)(式中，Rf表示低級烷基)的化合物進(jìn)行水解反應(yīng)，得到式(Ia)的化合物的方法。
水解反應(yīng)可以在酸性條件下進(jìn)行，也可以在堿性條件下進(jìn)行，優(yōu)選在堿性條件下進(jìn)行。使用的堿優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機(jī)堿。
使用的溶劑只要不阻礙反應(yīng)，能夠某種程度溶解原料物質(zhì)即可，并沒有特別限定，是甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類，乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、或環(huán)戊基甲基醚等醚類，或水，或者這些溶劑的混合溶劑，優(yōu)選四氫呋喃和水的混合溶劑。
本反應(yīng)的反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物、試劑等有所不同，通常為0℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃。
本反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度等有所不同，通常為5分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至12小時(shí)。
(第2制法) (第2制法-1) 化4

第2制法-1是使式(IV)(式中，Rf表示低級烷基)與式(V)(式中，Rb1表示低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-取代的低級烷基、可以被取代的環(huán)烷基-La-、可以被取代的芳基-La-、或可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)-La-；La表示鍵、低級亞烷基、或低級亞烯基；X表示離去基團(tuán))的化合物反應(yīng)，得到式(VI)(式中，Rb1和Rf與上述定義相同)的化合物的方法。
(第2制法-2) 第2制法-2是使得到的式(VI)的化合物進(jìn)行水解反應(yīng)，得到式(Ib) (式中，Rb1與上述定義相同)的化合物的方法。
化5

(式中，Rb1與上述定義相同) 第2制法-1中使用的溶劑只要不阻礙反應(yīng)，能夠某種程度溶解原料物質(zhì)即可，并沒有特別限定，可以例舉苯、甲苯、或二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、或二氯苯等鹵代烴類；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、或環(huán)戊基甲基醚等醚類；硝基甲烷等硝基化合物類；乙腈或異丁腈等腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類；二甲基亞砜等亞砜類、環(huán)丁砜等砜類；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；以及這些溶劑的混合物，優(yōu)選醚類，特別優(yōu)選四氫呋喃。
作為離去基團(tuán)X，可以例舉鹵素原子、低級烷氧基、苯氧基、咪唑基等。
第2制法-1的反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物、試劑等有所不同，通常為0℃至100℃，優(yōu)選20℃至100℃。
第2制法-1的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度等有所不同，通常為5分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至12小時(shí)。
第2制法-2可以在與第1制法的水解同樣的條件下進(jìn)行。
另外，改變第2制法-1和第2制法-2的順序，先使式(IV)的化合物進(jìn)行水解，接著使之與式(V)的化合物反應(yīng)，也可以得到式(Ib)的化合物。這種情況下，各反應(yīng)條件與上述記載相同。
(第3制法) (第3制法-1) 化6

在第2制法-1中，也可以分離式(VII)(式中，Rb1和Rf與上述定義相同)的化合物，而不是式(VI)的化合物。第3制法-1是使式(VII)的化合物進(jìn)行水解反應(yīng)，得到式(VIII)(式中，Rb1與上述定義相同)的化合物的方法。
(第3制法-2) 第3制法-2是將得到的式(VIII)的化合物在酸性條件下加熱，得到式(Ib)的化合物的方法。
第3制法-1可以在與第1制法的水解同樣的條件下進(jìn)行。
第3制法-2中使用的溶劑優(yōu)選例如乙酸、三氟乙酸、鹽酸水溶液等酸性溶劑。
第3制法-2的反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物、試劑等有所不同，通常為0℃至100℃，優(yōu)選20℃至100℃。
(第4制法) (第4制法-1) 化7

第4制法-1是使式(IV)的化合物與式(IX)的化合物或(IX)的酸加成鹽反應(yīng)，得到式(X)(式中，Rf與上述定義相同)的化合物的方法。
(第4制法-2) 第4制法-2是使得到的式(X)的化合物進(jìn)行水解反應(yīng)，得到式(Ic)的化合物的方法。
化8

第4制法-1中使用的溶劑只要不阻礙反應(yīng)，能夠某種程度溶解原料物質(zhì)即可，并沒有特別限定，可以例舉苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、或二氯苯等鹵代烴類；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚或環(huán)戊基甲基醚等醚類；硝基甲烷等硝基化合物類；乙腈或異丁腈等腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類；或二甲基亞砜等亞砜類、環(huán)丁砜等砜類；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；以及這些溶劑的混合物，優(yōu)選醇類，特別優(yōu)選乙醇。
第4制法-1的反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物、試劑等有所不同，通常為0℃至100℃，優(yōu)選20℃至100℃。
第4制法-1的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度等有所不同，通常為5分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至12小時(shí)。
第4制法-2可以在與第1制法的水解同樣的條件下進(jìn)行。
(第5制法) (第5制法-1) 化9

第5制法-1是使式(IV)(式中，Rf表示低級烷基)與式(XI)的化合物反應(yīng)，得到式(XII)(式中，Rf與上述定義相同)的化合物的方法。
(第5制法-2) 化10

第5制法-2是使得到的式(XII)的化合物進(jìn)行鹵代反應(yīng)，得到式(XIII)(式中，Rf與上述定義相同)的化合物的方法。
(第5制法-3) 化11

第5制法-3是使得到的式(XIII)的化合物與式(XIV)(式中，Rc1表示低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-取代的低級烷基、可以被取代的環(huán)烷基、可以被取代的芳基、或可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)；M表示金屬)的化合物反應(yīng)，得到式(XV)(式中，Rc1和Rf與上述定義相同)的化合物的方法。
(第5制法-4) 第5制法-4是使得到的式(XV)的化合物進(jìn)行水解反應(yīng)，得到式(Id)的化合物的方法。
化12

第5制法-1可以在與第2制法-1同樣的條件下進(jìn)行。另外，有時(shí)在三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉等有機(jī)堿，或者碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等無機(jī)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)在使反應(yīng)順利進(jìn)行方面是有利的。
作為離去基團(tuán)Y，可以例舉鹵素原子、低級烷氧基、苯氧基、咪唑基等，優(yōu)選咪唑基。
第5制法-2可以通過將得到的式(XII)的化合物溶解于氧氯化磷等中，根據(jù)需要添加五氯化磷等，然后加熱進(jìn)行。
第5制法-2的反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物、試劑等有所不同，通常為0℃至120℃，優(yōu)選20℃至100℃。
第5制法-2的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度等有所不同，通常為5分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至20小時(shí)。
第5制法-3中使用的溶劑只要不阻礙反應(yīng)，能夠某種程度溶解原料物質(zhì)即可，并沒有特別限定，可以例舉苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚或環(huán)戊基甲基醚等醚類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類；或二甲基亞砜等亞砜類、環(huán)丁砜等砜類；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類；以及這些溶劑的混合物，優(yōu)選醇類、N，N-二甲基甲酰胺、或二甲基亞砜。
作為金屬M(fèi)，可以例舉鋰、鈉、鉀等堿金屬類，或鎂、鈣等堿土金屬類等。
第5制法-3的反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物、試劑等有所不同，通常為0℃至100℃，優(yōu)選20℃至100℃。
第5制法-3的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度等有所不同，通常為5分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至20小時(shí)。
第5制法-4可以在與第1制法的水解同樣的條件下進(jìn)行。
另外，改變第5制法-3與第5制法-4的順序，先使式(XIII)的化合物進(jìn)行水解，接著使之與式(XIV)的化合物反應(yīng)，也可以得到式(Id)的化合物。這種情況下，各反應(yīng)條件與上述記載相同。
另外，對于式(I)的化合物或其可藥用鹽，通過適用通常的烷基化、酯化、酰胺化、?；?、還原(包括芳基和/或雜芳基的還原、脫鹵素化等)等本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，可以得到其他式(I)的化合物。
具有各種官能團(tuán)的式(I)的化合物也可以通過適用對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法或公知的制備方法、或者其變形進(jìn)行制備。例如，使上述制備方法得到的化合物進(jìn)一步進(jìn)行取代基修飾反應(yīng)，可以制備所需的化合物。代表性的反應(yīng)如下所示。
(1)烷基化 式(I)的化合物中，具有低級烷氧基或低級烷基氨基的化合物可以通過使具有羥基或氨基的化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)制備。例如，可以按照日本化學(xué)會編，“第4版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第20卷)”，丸善，1992年；“第5版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第14卷)”，丸善，2005年；或“Compendiumof Organic Synthetic Methods”，第1卷～第3卷等記載的方法進(jìn)行。
(2)還原反應(yīng) 式(I)的化合物中，具有飽和環(huán)烷基或飽和雜環(huán)基團(tuán)的化合物也可以通過芳基和/或雜芳基的還原反應(yīng)制備。反應(yīng)可以適當(dāng)選擇例如日本化學(xué)會編，“第4版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第26卷)”，丸善，1992年記載的反應(yīng)條件進(jìn)行。另外，芳基和/或雜芳基環(huán)上的鹵素的還原可以采用Synthesis 1982，10，876-878記載的反應(yīng)條件進(jìn)行。
(3)酰胺化和酯化 式(I)的化合物中，具有酰氨基的化合物或具有酯基的化合物可以通過以具有氨基或羥基的化合物作為原料，使之與羧酸或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)進(jìn)行制備。反應(yīng)可以參考例如日本化學(xué)會編，“第4版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第22卷)”，丸善，1992年；“第5版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第16卷)”，丸善，2005年；或“Compendium of Organic Synthetic Methods”，第1卷～第3卷等記載的方法實(shí)施。
(原料化合物的制法) 上述第1制法的原料化合物中，原料化合物(III)可以采用將吲哚環(huán)和苯環(huán)偶合的方法，例如按照J(rèn)ournal ofthe American Chemical Society2001，123，7727-7729記載的方法進(jìn)行制備。
另外，在上述第2制法至第5制法中的原料化合物の制備中，原料化合物的氨基可以通過硝基的還原反應(yīng)進(jìn)行制備，可以參考日本化學(xué)會編，“第4版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第26卷)”，丸善，1992年等記載的方法實(shí)施。
(藥理試驗(yàn)) 本發(fā)明化合物的優(yōu)良的人17βHSDtype5選擇性抑制活性通過以下所示的試驗(yàn)方法得以確認(rèn)。另外，關(guān)于試驗(yàn)步驟的詳細(xì)內(nèi)容，可以參照Maniatis，T.等，Molecular Cloning-A Laboratory Manual Cold SpringHarbor Laboratory，NY(1982)等進(jìn)行。另外，下述1和2記載的編碼人17βHSDtype5和type3的基因以及人17βHSDtype5和type3也可以通過Molecular Endocrinology 1997，11(13)，1971-1984記載的方法獲得。
1.編碼人17βHSDtype5的基因的分離及酶精制 編碼本發(fā)明的藥理試驗(yàn)中使用的人17βHSDtype5的全長cDNA，通過以從來源于人肺癌的細(xì)胞株的A549細(xì)胞得到的cDNA作為模板，采用PCR法獲得。得到的cDNA的堿基序列通過雙脫氧終止法(ジデオキシタ一ミネ一タ一法)進(jìn)行解析，選擇與公知的人17βHSDtype5序列(GenBank accession No.NM_003739)一致的無性系。用含有其的質(zhì)粒，使大腸菌BL21進(jìn)行性狀轉(zhuǎn)化后大量培養(yǎng)，使用GSTrapFF柱(Amersham公司制)與PreScissionProtease(Amersham公司制)精制該蛋白質(zhì)。精制方法按照GSTrapFF柱所附的說明書進(jìn)行。
2.編碼人17βHSDtype3的基因的分離及酶精制 編碼本發(fā)明的藥理試驗(yàn)中使用的人17βHSDtype3的全長cDNA，以來源于人精巢的cDNA作為模板，采用PCR法獲得。得到的cDNA的堿基序列通過雙脫氧終止法進(jìn)行解析，選擇與公知的人17βHSDtype3序列(GenBank accession No.BC034281)一致的無性系。然后，用含有其的質(zhì)粒使來源于人胎兒腎的細(xì)胞株的293細(xì)胞進(jìn)行性狀轉(zhuǎn)化，24小時(shí)后回收細(xì)胞。接著，在含有5％甘油的磷酸緩沖液(每個(gè)100mm-dish為500μl的含有5％甘油的磷酸緩沖液(pH7.4，200mM))中破碎回收的細(xì)胞，離心分離(16000rpm，5min，4℃)后，將其上清液作為酶源。
3.人17βHSDtype5和type3的酶活性測定 酶活性的測定參考Trevor M.Penning等，Biochem.J.，351，67-77(2000)進(jìn)行。具體而言，使用100mM磷酸鉀緩沖液(pH6.0)，將(1)最終濃度為10μg/ml的量的上述1.精制的酶、(2)最終濃度為300nM的量的雄甾烯二酮、(3)最終濃度為200μM的NADPH、及(4)試驗(yàn)物質(zhì)混合，在室溫下反應(yīng)2小時(shí)后，使用DELFIA(注冊商標(biāo))TestosteroneReagents R050-201(PerkinElmer公司制)測定產(chǎn)生的睪酮量。測定方法按照所附的說明書進(jìn)行。以未添加酶時(shí)的睪酮量為0％，未添加化合物時(shí)的睪酮產(chǎn)生量為100％，作為相對值求出添加化合物時(shí)睪酮產(chǎn)生的減少量。接著，通過邏輯(Logistic)回歸法計(jì)算出IC50值。
接著，由來源于人前列腺癌的細(xì)胞株的LNCaP細(xì)胞制備人17βHSDtype5表達(dá)LNCaP細(xì)胞，評價(jià)本發(fā)明化合物的細(xì)胞增殖抑制活性。
4.人17βHSDtype5表達(dá)LNCaP細(xì)胞的制備 編碼本發(fā)明的藥理試驗(yàn)中使用的人17βHSDtype5的全長cDNA，以從來源于人肺癌的細(xì)胞株的A549細(xì)胞得到的cDNA作為模板，采用PCR法獲得。得到的cDNA的堿基序列通過雙脫氧終止法進(jìn)行解析，選擇與公知的人17βHSDtype5序列(GenBank accession No.NM_003739)一致的無性系。然后，用含有其的質(zhì)粒，使來源于人前列腺癌的細(xì)胞株的LNCaP細(xì)胞進(jìn)行性狀轉(zhuǎn)化，得到穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞株。
5.使用人17βHSDtype5表達(dá)LNCaP細(xì)胞的細(xì)胞增殖能力測定 將上述4.得到的性狀轉(zhuǎn)化細(xì)胞接種在96孔板中，達(dá)到9000細(xì)胞/孔，培養(yǎng)一夜后，與試驗(yàn)化合物一起添加雄甾烯二酮(Androstenedione)，使最終濃度達(dá)到10nM，培養(yǎng)7天。培養(yǎng)后，使用CellTiter-Glo(注冊商標(biāo))Luminescent Cell Viability Assay(Promega公司)測定細(xì)胞數(shù)。CellTiter-Glo(注冊商標(biāo))Luminescent Cell Viability Assay是通過用螢蟲素酶產(chǎn)生的發(fā)光強(qiáng)度監(jiān)測細(xì)胞內(nèi)ATP量來測定細(xì)胞數(shù)的試劑。另外，實(shí)驗(yàn)操作按照所附的說明書進(jìn)行。以未添加雄甾烯二酮(Androstenedione)時(shí)的細(xì)胞數(shù)為增殖0％，添加雄甾烯二酮(Androstenedione)、未添加試驗(yàn)化合物時(shí)的細(xì)胞數(shù)為增殖100％，作為相對值求出添加試驗(yàn)化合物時(shí)的細(xì)胞增殖抑制活性。接著，通過邏輯(Logistic)回歸法計(jì)算出IC50值。
本發(fā)明化合物中所包含的實(shí)施例化合物的人17βHSDtype5和type3的抑制活性的IC50值、以及使用人17βHSDtype5表達(dá)LNCaP細(xì)胞得到的細(xì)胞增殖抑制活性的IC50值如表1所示。Ex表示實(shí)施例序號。
表1
由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，式(I)的化合物幾乎沒有人17βHSDtype3抑制活性，具有選擇性的人17βHSDtype5抑制活性。
另外，由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，式(I)的化合物由于人17βHSDtype3抑制活性非常弱，不會給精巢中來源于人17βHSDtype3的睪酮生物合成帶來影響，可以期待通過17βHSDtype5選擇性抑制作用選擇性地抑制前列腺的胞內(nèi)分泌(intracrine)式睪酮合成，因此可以用于沒有副作用的前列腺肥大癥或前列腺癌的治療和/或預(yù)防。
而且，由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，式(I)的化合物由于在人17βHSDtype5表達(dá)LNCaP細(xì)胞中顯示細(xì)胞增殖抑制活性，因而可以通過17βHSDtype5選擇性抑制作用選擇性地抑制前列腺癌的胞內(nèi)分泌(intracrine)式睪酮合成，用于沒有副作用的前列腺癌的治療和/或預(yù)防。
而且，包含上述藥物組合物和說明上述效果的記載的商業(yè)包裝也是有用的。
含有1種或2種以上式(I)的化合物或其鹽作為有效成分的制劑可以使用本領(lǐng)域通常使用的藥劑用載體、賦形劑等，按照通常使用的方法進(jìn)行配制。
給藥可以是利用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液體制劑等的口服給藥，或者利用關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)等的注射劑、栓劑、滴眼劑、眼軟膏、經(jīng)皮用液體制劑、軟膏劑、經(jīng)皮用貼劑、經(jīng)粘膜液體制劑、經(jīng)粘膜貼劑、吸入劑等的非口服給藥中的任何一種方式。
作為本發(fā)明的用于口服給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。在這種固體組合物中，將1種或2種以上的有效成分與至少1種惰性賦形劑，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、和/或偏硅酸鋁酸鎂等混合。組合物按照常規(guī)方法也可以含有惰性的添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑或羧甲基淀粉鈉等崩解劑、穩(wěn)定劑、助溶劑。片劑或丸劑根據(jù)需要可以用糖衣或者胃溶性或腸溶性物質(zhì)的薄膜進(jìn)行包衣。
用于口服給藥的液體組合物包括藥劑上允許的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，含有一般使用的惰性稀釋劑，例如精制水或乙醇。該液體組合物除惰性稀釋劑以外，也可以含有增溶劑、濕潤劑、懸濁劑等助劑，甜味劑、風(fēng)味劑、芳香劑、防腐劑。
用于非口服給藥的注射劑包括無菌的水性或非水性的溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。作為水性的溶劑，包括例如注射用蒸餾水或生理鹽水。作為非水性的溶劑，包括例如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油等植物油、乙醇等醇類、或聚山梨酸酯80(藥典名)等。這種組合物也可以進(jìn)一步含有等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、或助溶劑。這些制劑可以通過例如經(jīng)過細(xì)菌保留濾器進(jìn)行過濾、配合殺菌劑或照射使之無菌化。另外，這些制劑也可以制成無菌的固體組合物，在使用前溶解或懸濁于無菌水或無菌的注射用溶劑中使用。
作為外用劑，包括軟膏劑、硬膏劑、霜劑、凝膠劑、巴布劑、噴霧劑、洗劑、滴眼劑、眼軟膏等。含有一般使用的軟膏基質(zhì)、洗劑基質(zhì)、水性或非水性的溶液劑、懸濁劑、乳劑等。例如，作為軟膏或洗劑基質(zhì)，可以例舉聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蠟(曬蜂蠟)、聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬質(zhì)醇、鯨蠟醇、聚桂醇(lauromacrogol，ラウロマクロゴ一ル)、倍半油酸脫水山梨醇酯等。
吸入劑或經(jīng)鼻劑等經(jīng)粘膜劑使用固體、液體或半固體狀的物質(zhì)，可以按照以往公知的方法進(jìn)行制備。例如，可以適當(dāng)添加公知的賦形劑，而且也可以適當(dāng)添加pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑或增粘劑等。給藥可以使用用于適當(dāng)吸入或吹送的裝置。例如，可以使用計(jì)量給藥吸入裝置等公知的裝置或噴霧器，將化合物單獨(dú)或者作為配方的混合物粉末、或者與可藥用載體組合作為溶液或懸濁液給藥。干燥粉末吸入器等可以是單次或多次給藥用的裝置，可以利用干燥粉末或含有粉末的膠囊。或者，也可以是使用適當(dāng)?shù)纳涑鰟缏确闊N、氫氟烷烴或二氧化碳等合適的氣體的加壓氣溶膠噴霧等方式。
通?？诜o藥的情況下，1日的給藥量按體重計(jì)適當(dāng)?shù)氖羌s0.001～100mg/kg，優(yōu)選0.1～30mg/kg，更優(yōu)選0.1～10mg/kg，將其1次或分2至4次給藥。靜脈內(nèi)給藥的情況下，1日的給藥量按體重計(jì)適當(dāng)?shù)氖羌s0.0001～10mg/kg，1日1次或分?jǐn)?shù)次給藥。另外，作為經(jīng)粘膜劑，按體重計(jì)將約0.001～100mg/kg 1日1次或分?jǐn)?shù)次給藥。給藥量可以考慮癥狀、年齡、性別等根據(jù)各種情況適當(dāng)確定。
式(I)的化合物可以與認(rèn)為上述式(I)的化合物有效的疾病的各種治療或預(yù)防劑聯(lián)用。該聯(lián)用可以同時(shí)給藥、或者分別連續(xù)給藥、或者間隔所需的時(shí)間給藥。同時(shí)給藥制劑可以是配合劑，也可以分別制成制劑。
(實(shí)施例) 以下通過實(shí)施例記載本發(fā)明的有效成分式(I)的化合物的制備方法。另外，通過制備例記載作為式(I)化合物的原料使用的化合物中新型化合物的制備方法。另外，式(I)化合物的制備方法并不僅限于以下所示的具體實(shí)施例的制備方法，也可以通過這些制備方法的組合，或公知的制備方法進(jìn)行制備。
另外，在制備例、實(shí)施例、以及后述表中，使用以下的縮略符號。
Ex實(shí)施例序號、REx制備例序號、Data物理化學(xué)數(shù)據(jù)(FAB+FAB-MS(M+H)+、FAB-FAB-MS(M-H)-、ESI+ESI-MS(M+H)+、ESI-ESI-MS(M-H)-、API+API-ES-MS(M+H)+、EIEI-MS(M)+、NMR-DMSOd6DMSO-d6中的1H NMR的峰的δ(ppm))、Str結(jié)構(gòu)式、Syn(REx)采用同樣的方法制備的制備例序號、Syn(Ex)采用同樣的方法制備的實(shí)施例序號、DME二甲氧基乙烷、DMFN，N-二甲基甲酰胺、DMSO二甲基亞砜、THF四氫呋喃、MeCN乙腈、MeOH甲醇、tBuOH叔丁醇、n-BuLi正丁基鋰、RTHPLC上的保留時(shí)間(分鐘)。
制備例1 將2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯5.03g和THF 100ml的混合液冷卻至-50℃，在-30℃以下加入1M乙烯基溴化鎂-THF溶液90ml，在-50℃下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液100ml和1M鹽酸90ml，升溫至室溫，攪拌15分鐘。用乙酸乙酯100ml萃取混合物2次，用水和飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷＝1∶20→1∶9)精制殘留物，得到褐色油狀的7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚470mg。
制備例2 在3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯1.35g、甲醇10ml和THF 10ml的混合液中加入1M氫氧化鈉水溶液6.0ml，在50℃下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水30ml和1M鹽酸6ml，過濾收集析出的固體，干燥。將得到的固體溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮15ml中，加入銅粉100mg，在160℃下攪拌過夜。將反應(yīng)液放冷后加入乙酸乙酯100ml，除去不溶物，用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷＝1∶4)精制殘留物，得到褐色油狀的3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚770mg。
制備例3 在碘化亞銅120mg、反式-N，N’-二甲基環(huán)己烷-1，2-二胺160mg和二氧六環(huán)6ml的混合液中，加入3-碘苯甲酸乙酯1.2ml、1H-吲哚-5-甲腈850mg和碳酸鉀1.65g，在110℃下攪拌過夜。將反應(yīng)液放冷后，加入乙酸乙酯50ml，除去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制殘留物后，用乙醚-己烷(1∶5)洗滌，得到白色固體的3-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯1.41g。
表2和3記載的制備例4至10的化合物按照與制備例3同樣的方法得到。
制備例11 將4-氟-3-硝基苯甲腈1.0g、3-氨基苯甲酸乙酯1.09g、碳酸鉀1.25g和DMF 10ml的混合液在100℃下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水60ml，用乙酸乙酯120ml萃取，用水和飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。用乙醇洗滌殘留物，得到褐色固體的3-[(4-氰基-2-硝基苯基)氨基]苯甲酸乙酯1.43g。
表3記載的制備例12的化合物按照與制備例11同樣的方法得到。
制備例13 在乙酸鈀85mg、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘350mg和甲苯15ml的混合液中，加入3-溴苯甲酸乙酯1.8ml、2-硝基苯胺1.02g和碳酸銫4.81g，在110℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液放冷后，加入乙酸乙酯50ml，除去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯-己烷＝1∶9)精制殘留物，得到橙色油狀的3-[(2-硝基苯基)氨基]苯甲酸乙酯2.10g。
表3記載的制備例14至16的化合物按照與制備例13同樣的方法得到。
制備例17 在3-[(4-氰基-2-硝基苯基)氨基]苯甲酸乙酯1.42g和乙酸10ml的混合液中，加入鐵粉0.77g，在80℃下攪拌2小時(shí)。除去反應(yīng)液中的不溶物，減壓蒸餾除去溶劑，在殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液100ml，用氯仿50ml萃取2次。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色固體的3-[(2-氨基-4-氰基苯基)氨基]苯甲酸乙酯1.35g。
表4和13記載的制備例18至20、76和77的化合物按照與制備例17同樣的方法得到。
制備例21 在3-[(2-氨基-4-氰基苯基)氨基]苯甲酸乙酯400mg和THF 5ml的混合液中，加入乙酰氯0.12ml，在室溫下攪拌2小時(shí)，在70℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液放冷后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液30ml，用乙酸乙酯60ml萃取。用水和飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯-己烷＝1∶1)精制殘留物，得到白色固體的3-(5-氰基-2-甲基1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸乙酯360mg。
表4至8記載的制備例22至48的化合物按照與制備例21同樣的方法得到。
制備例49 在3-[(2-氨基-4-氰基苯基)氨基]苯甲酸乙酯315mg的THF 6.3mL溶液中，加入(3-氟苯基)乙酰氯232mg，在室溫下攪拌2.5小時(shí)，在80℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)液放冷，加入飽和碳酸氫鈉水溶液20mL，用乙酸乙酯50mL進(jìn)行萃取。用水和飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯-己烷＝1∶6)精制得到的殘?jiān)?，得到無色油狀的3-[5-氰基-2-(3-氟苯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯189mg。
表9和10記載的制備例50至55的化合物按照與制備例49同樣的方法得到。
制備例56 在3-{[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸乙酯320mg和乙醇4ml的混合液中，加入乙酸甲脒310mg，在加熱回流條件下攪拌過夜。將反應(yīng)液放冷后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液30ml，用乙酸乙酯60ml萃取。用水和飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制殘留物后，用己烷洗滌，得到淡黃色固體的3-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯290mg。
表10記載的制備例57的化合物按照與制備例56同樣的方法得到。
制備例58 在3-{[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸乙酯545mg的乙腈10ml溶液中，加入三乙胺0.468ml和1，1-羰基二(1H-咪唑)409mg，在90℃下攪拌7小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾收集生成的沉淀，得到白色固體的3-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯499mg。
制備例59 在3-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯889mg的氧氯化磷10ml溶液中，加入五氯化磷793mg，在100℃下攪拌15小時(shí)。冷卻至室溫后，在減壓條件下濃縮反應(yīng)液。在得到的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液，分離有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，得到淡黃色油狀的3-[2-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯985mg。
制備例60 在3-[2-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯588mg的甲醇5ml溶液中，加入28％甲醇鈉甲醇溶液0.920ml，在室溫下攪拌16小時(shí)。過濾收集反應(yīng)液中生成的沉淀，得到白色固體的3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸甲酯384mg。
制備例61 在3-[2-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯111mg的THF 3ml溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液0.330ml，在室溫下攪拌15小時(shí)。在冰冷條件下，在反應(yīng)液中加入1M鹽酸水溶液0.330ml后，加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分離有機(jī)層。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，得到白色固體的3-[2-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸113mg。
制備例62 在3-[2-吡啶-4-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯1.15g、濃鹽酸0.5ml和乙醇15ml的混合液中，加入氧化鉑(IV)0.15g，在氫氣環(huán)境中，在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物后，在減壓條件下濃縮濾液。在殘留物中加入乙酸乙酯60ml和飽和碳酸氫鈉水溶液30ml，分離有機(jī)層。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿-甲醇-濃氨水＝20∶1∶0.1→10∶1∶0.1)精制殘留物，得到白色非晶性固體的3-[2-哌啶-4-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯1.05g。
制備例63 在3-[2-哌啶-4-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯420mg、三乙胺0.17ml和THF 4ml的混合液中，加入乙酸酐0.12ml，在室溫下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯60ml，用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿-甲醇＝100∶1)精制殘留物，得到白色非晶性固體的3-[2-(1-乙?；哙?4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯430mg。
制備例64 將3-[2-(4-溴苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯272mg溶解于乙醇2.7mL中，加入鈀-碳13.6mg后，在氫氣環(huán)境中，在室溫下攪拌3小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物后，在減壓條件下濃縮濾液。將得到的殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?，用碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌。將其用無水硫酸鎂干燥，在減壓條件下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯-己烷＝1∶6)精制得到的殘?jiān)玫降仙蜖钗?-[2-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯229mg。
制備例65 在3-{[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸乙酯300mg、吡啶0.11ml和THF 3ml的混合液中，加入環(huán)己烷羰基氯0.16ml，在室溫下攪拌1小時(shí)，在80℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液放冷，加入水30ml，過濾收集析出的固體。用己烷洗滌得到的固體，得到淡黃色固體的3-({2-[(環(huán)己基羰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}氨基)苯甲酸乙酯360mg。
表11和12記載的制備例66至70的化合物按照與制備例65同樣的方法得到。
制備例71 在3-({2-[(環(huán)己基羰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}氨基)苯甲酸乙酯340mg、甲醇2.5ml和THF 2.5ml的混合液中，加入1M氫氧化鈉水溶液1.1ml，在50℃下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1M鹽酸1.1ml和水30ml，過濾收集析出的固體。用乙醇洗滌得到的固體，得到白色固體的3-({2-[(環(huán)己基羰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}氨基)苯甲酸210mg。
表12和13記載的制備例72至74、78和79的化合物按照與制備例71同樣的方法得到。
制備例75 在3-{[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸乙酯324mg的乙醇和THF混合液5ml溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液1.50ml，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1M氫氧化鈉水溶液1.00ml，在室溫下攪拌27小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)液，在得到的殘?jiān)性诒錀l件下加入1M鹽酸水溶液2.50ml和水10ml，過濾收集生成的沉淀，得到褐色固體的3-{[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸281mg。
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
以下的實(shí)施例以更詳細(xì)地說明本發(fā)明為目的，本發(fā)明并不限于下述實(shí)施例。本發(fā)明通過實(shí)施例進(jìn)行了充分說明，可以理解對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言進(jìn)行各種改變或修飾是當(dāng)然的。因此，這種改變或修飾只要不脫離本發(fā)明的范圍，其也包含在本發(fā)明中。
實(shí)施例1 在3-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯1.0g、甲醇10ml和THF 20ml的混合液中，加入1M氫氧化鈉水溶液5.5ml，在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1M鹽酸水溶液5.5ml和水50ml，過濾收集析出的固體。用乙醇-乙醚(1∶2)洗滌得到的固體，得到白色固體的3-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸800mg。
表14至17記載的實(shí)施例2至46的化合物按照與實(shí)施例1同樣的方法得到。
實(shí)施例47 在3-[3-(2-羥基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸150mg、碘代甲烷0.090ml和THF 2ml的混合液中，在冰冷條件下加入氫化鈉(55％液體石蠟分散體)60mg，在冰冷條件下攪拌3小時(shí)，在室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)液中加入水20ml和5％硫酸氫鉀水溶液10ml，過濾收集析出的固體。用乙醚-己烷洗滌得到的固體，得到淡黃色固體的3-[3-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸110mg。
實(shí)施例48 將3-({2-[(環(huán)己基羰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}氨基)苯甲酸190mg和乙酸4ml的混合液在80℃下攪拌過夜。減壓蒸餾除去溶劑，用乙醇洗滌殘留物，得到白色固體的3-[2-環(huán)己基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸160mg。
表17和18記載的實(shí)施例49至53的化合物按照與實(shí)施例48同樣的方法得到。
實(shí)施例54 在3-{[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸275mg的THF 5ml溶液中，在冰冷條件下加入三氟乙酸酐0.157ml，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓條件下濃縮反應(yīng)液，在得到的殘?jiān)屑尤胍宜?ml，在90℃下攪拌12小時(shí)。冷卻至室溫后，在減壓條件下濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)眉和楹鸵宜嵋阴サ幕旌弦哼M(jìn)行結(jié)晶化，得到淡黃色固體的3-[2，5-二(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸176mg。
實(shí)施例55 在乙醇鈉163mg的DMF 3ml懸濁液中，在冰冷條件下加入3-[2-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸163mg的DMF 2ml溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙醇鈉163mg，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中，在冰冷條件下加入1M鹽酸水溶液4.8ml，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，在減壓條件下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿-甲醇＝24∶1)精制得到的殘?jiān)?，將得到的固體用己烷和乙酸乙酯的混合液進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色固體的3-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸202mg。
表18記載的實(shí)施例56的化合物按照與實(shí)施例55同樣的方法得到。
表19至21給出實(shí)施例1至56的化合物的物理化學(xué)數(shù)據(jù)。
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19] [表20] [表21] 實(shí)施例57 在異戊酰氯6mg的THF 0.2ml溶液中，加入3-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基苯甲酸乙酯13mg、吡啶0.02ml的THF 0.3ml溶液，在室溫下攪拌過夜。加入水、氯仿，分離有機(jī)層，在減壓條件下蒸餾除去溶劑。在得到的殘?jiān)屑尤胍宜?.5ml，在90℃下攪拌過夜后，在減壓條件下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥诩状?.2ml、THF 0.2ml、5M氫氧化鈉水溶液0.1ml中，在60℃下攪拌過夜。冷卻至室溫后，用1M鹽酸水溶液中和，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用HPLC對殘?jiān)M(jìn)行分離精制，得到3-[2-異丁基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸4.1mg。
精制所采用的HPLC條件 柱SunFire(注冊商標(biāo))(粒徑5μm、內(nèi)徑19mm、長度100mm) 移動相A Sol甲醇、B Sol 0.1％甲酸水溶液 [表22] 流速25ml/min 柱溫度20℃ 注入量800μl 其中，為求出RT而進(jìn)行的HPLC的條件如下所示。
柱Wakosil-II 5C18AR(注冊商標(biāo))(粒徑5μm、內(nèi)徑2.0mm長度30mm) 移動相A Sol 5mM三氟乙酸水溶液、B Sol甲醇 [表23] 流速1.2ml/min 檢測波長254nm 柱溫度35.0℃ 注入量5μl 表24記載的實(shí)施例58至60的化合物按照與實(shí)施例57同樣的方法得到。
[表24]
工業(yè)實(shí)用性 作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物具有17βHSDtype5的選擇性抑制作用以及基于該作用的良好的藥理作用，因此本發(fā)明的藥物組合物可以作為17βHSDtype5相關(guān)疾病，特別是前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢癥、多毛癥、禿頭癥、脫發(fā)癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊性卵巢綜合癥、乳癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癥或平滑肌瘤等的治療和/或預(yù)防劑使用。
權(quán)利要求
1.17βHSDtype5相關(guān)疾病的預(yù)防用或治療用藥物組合物，其中，含有式(I)的化合物或其鹽。
化13
[式中，
A表示C-R10或N；
R1表示氫、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-取代的低級烷基、低級烷基-O-、鹵代低級烷基-O-、低級烷基-O-取代的低級烷基-O-、可以被取代的環(huán)烷基-L-、可以被取代的芳基-L-、或可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)-L-；
L表示鍵、低級亞烷基、低級亞烯基、O、低級亞烷基-O、或O-低級亞烷基；
R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或相互不同，表示氫、低級烷基、鹵素、氰基、低級烯基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、鹵代低級烷基-O-、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、芳基-低級亞烷基-、雜芳基-低級亞烷基-、酰基、?；?O-、雜芳基-低級亞烷基-O-、低級烷基硫烷基、氨基、羥基、硫烷基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、?；被⒒蚍蓟被?；
R3表示氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代低級烷基、或低級烷基-O-；
R10表示氫、可以被取代的芳基、或者可以被羥基或低級烷基-O-取代的低級烷基。
其中，
A為C-R10的情況下，R1表示氫或低級烷基；
A為N，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫的情況下，R3表示鹵素、氰基、鹵代低級烷基、或低級烷基-O-；
A為N，R1為甲基，且R2、R3、R4、R5、R6、R7和R9為氫的情況下，R8表示[(2E)-3-(2-萘基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基以外的基團(tuán)。]
2.式(II)的化合物或其鹽。
化14
[式中，
A表示C-R10或N；
R1表示氫、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-取代的低級烷基、低級烷基-O-、鹵代低級烷基-O-、低級烷基-O-取代的低級烷基-O-、可以被取代的環(huán)烷基-L-、可以被取代的芳基-L-、或可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)-L-；
L表示鍵、低級亞烷基、低級亞烯基、O、低級亞烷基-O、或O-低級亞烷基；
R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或相互不同，表示氫、低級烷基、鹵素、氰基、低級烯基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、鹵代低級烷基-O-、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、芳基-低級亞烷基-、雜芳基-低級亞烷基-、?；?、?；?O-、雜芳基-低級亞烷基-O-、低級烷基硫烷基、氨基、羥基、硫烷基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、酰基氨基、或芳基氨基；
Ra3表示氫、鹵素、氰基、鹵代低級烷基、或低級烷基-O-；
R10表示氫、可以被取代的芳基、或者可以被羥基或低級烷基-O-取代的低級烷基。
其中，
A為C-R10的情況下，R1表示氫或低級烷基，R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9為氫，R4為氯，且R10為異丁基的情況下，Ra3為氫以外的基團(tuán)；
A為N，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫的情況下，Ra3表示鹵素、氰基、或低級烷基-O-；
A為N，R1為甲基，R2、R4、R5、R6、R7和R9為氫，且R8為[(2E)-3-(2-萘基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基的情況下，Ra3為氫以外的基團(tuán)；
A為N，R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9為氫，且R4為叔丁基的情況下，Ra3為氫以外的基團(tuán)；
A為N，R1為氫或甲基，R2、R6和R7為氫，R4和R8為羥基，且R5為羧基的情況下，Ra3表示氫以外的基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中A為C-R10。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中R1為氫，且R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同，為氫或鹵素。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中Ra3為鹵代低級烷基或氰基。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中A為N。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同，為氫或鹵素。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽，其中Ra3為鹵代低級烷基或氰基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或其鹽，其中Ra3為三氟甲基。
10.如權(quán)利要求6至9中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中R1表示氫；低級烷基；鹵代低級烷基；被低級烷基-O-、苯基或苯基-O-取代的低級烷基；可以被低級烷基、鹵素、或低級烷基-O-取代的苯基；環(huán)烷基，其中，被苯基或苯基-O-取代的低級烷基中的上述苯基部分也可以被低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、或低級烷基-O-取代。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，其中R1為氫、低級烷基、鹵代低級烷基、或低級烷基-O-取代的低級烷基。
12.如權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，其中R1為可以被苯基取代的低級烷基-O-。
13.如權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，其中R1為環(huán)烷基。
14.如權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，其中R1為可以被選自低級烷基、鹵素、和低級烷基-O-的基團(tuán)取代的苯基。
15.如權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，其中R1為被苯基取代的低級烷基或被苯基-O-取代的低級烷基，且上述苯基也可以被選自低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、和低級烷基-O-的基團(tuán)取代。
16.如權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，是下述化合物或其鹽，
3-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例20)；
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例21)；
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例22)；
3-[2-丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例23)；
3-[2，5-二(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例54)；
3-[2-苯氧基甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例44)；
3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例32)；
3-[2-環(huán)丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例25)；
3-[2-環(huán)己基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例48)；
3-[2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例17)；
3-[2-(3-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例36)；
3-[2-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例38)；
3-[2-(3-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例39)；
3-[2-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例40)；
3-[2-(4-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例41)；
3-[2-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例56)。
17.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽、以及制藥學(xué)上允許的賦形劑。
18.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制備17βHSDtype5相關(guān)疾病的預(yù)防或治療用藥物組合物中的用途。
19.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制備前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢癥、多毛癥、禿頭癥、脫發(fā)癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊性卵巢綜合癥、乳癌、子宮內(nèi)膜癥、肺癌、或平滑肌瘤的預(yù)防或治療用藥物組合物中的用途。
20.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在預(yù)防或治療17βHSDtype5相關(guān)疾病中的用途。
21.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在預(yù)防或治療前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢癥、多毛癥、禿頭癥、脫發(fā)癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊性卵巢綜合癥、乳癌、子宮內(nèi)膜癥、肺癌、或平滑肌瘤中的用途。
22.17βHSDtype5相關(guān)疾病的治療和/或預(yù)防方法，包括將權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽的有效量給予患者。
23.前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢癥、多毛癥、禿頭癥、脫發(fā)癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊性卵巢綜合癥、乳癌、子宮內(nèi)膜癥、肺癌、或平滑肌瘤的治療和/或預(yù)防方法，包括將權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽的有效量給予患者。
24.17βHSDtype5的抑制劑，含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
25.包括含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽的藥物組合物，以及記載有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽可以用于或適合用于治療和/或預(yù)防前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢癥、多毛癥、禿頭癥、脫發(fā)癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊性卵巢綜合癥、乳癌、子宮內(nèi)膜癥、肺癌、或平滑肌瘤的內(nèi)容的商業(yè)包裝。
全文摘要
本發(fā)明提供一種以17βHSDtype5的選擇性抑制作用為基礎(chǔ)的前列腺肥大癥或前列腺癌等的新型且優(yōu)良的治療和/或預(yù)防方法。發(fā)現(xiàn)COOH取代的苯基在吲哚環(huán)或苯并咪唑環(huán)的氮原子上進(jìn)行取代得到的吲哚或苯并咪唑衍生物具有強(qiáng)效的17βHSDtype5選擇性抑制活性，而且可以成為沒有睪酮減少引起的副作用的前列腺肥大癥或前列腺癌等17βHSDtype5參與疾病的治療劑和/或預(yù)防劑，從而完成了本發(fā)明。
文檔編號A61K31/404GK101835747SQ200880100054
公開日2010年9月15日 申請日期2008年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月24日
發(fā)明者掛札昭夫, 近藤裕, 平野祐明, 神川荒雄, 遠(yuǎn)城健太郎, 古谷崇 申請人:安斯泰來制藥有限公司