專利名稱：：光起始組織填充物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種可塑造填充物及用于填充組織空間或增大軟組織處的方法。(原文無此段，須確認(rèn)是否載于說明書)
背景技術(shù)：
：可交聯(lián)的玻尿酸(hyaluronicacid，簡(jiǎn)稱HA)及膠原(collagen)為用于外科手術(shù)及皮膚醫(yī)學(xué)領(lǐng)域做為重新與輪廓相符/重建組織的填充物的生物材料。用于軟組織增大(augmentation)的化妝品填充物的市場(chǎng)逐年增加，且需要?jiǎng)?chuàng)造出于施用部位存留更為持久的材料。醫(yī)師也需要改善對(duì)最終結(jié)果的控管，及允許術(shù)后矯正以符合病患的滿意度。水凝膠(hydrogel)用以制造皮膚填充物已獲許可，其較現(xiàn)有填充物可維持較長(zhǎng)久的美觀矯正。所述術(shù)語『水凝膠』是指含有水但不溶于水的廣泛種類的聚合材料。一般水凝膠為交聯(lián)的及網(wǎng)狀的聚合物鏈。若每個(gè)聚合物鏈有兩個(gè)或更多個(gè)交聯(lián)，則形成可吸收大量溶劑的網(wǎng)狀物。因?yàn)樗z的似組織(tissue-like)含水量允許營(yíng)養(yǎng)及廢物運(yùn)送，故它們?yōu)榻M織工程學(xué)領(lǐng)域特別感興趣者。有許多形成聚合物及交聯(lián)聚合物的方法。這些方法之一是關(guān)于光反應(yīng)試劑及光誘發(fā)(light-induced)反應(yīng)，所述方法在單體溶液中制造反應(yīng)性物質(zhì)，其中，所述單體聚合以形成鏈、單體、聚合物及鏈，依次可形成網(wǎng)狀物。目前所用的化妝品填充物一般衍生自生物性聚合物，如膠原或玻尿酸。由于這些化合物為天然生物制品，故即使交聯(lián)，它們?nèi)悦舾卸捉到?。因此，以這些材料達(dá)成的增大/矯正的美觀期有時(shí)間限制，且接受者常被要求進(jìn)行額外且昂貴的重復(fù)注射/處理以維持所欲效果。習(xí)知化妝品填充物的另一缺點(diǎn)為缺乏可延展性(malleability)及可與輪廓相符性(contourability)以在注射后維持所欲的形狀及/或矯正的形狀，如，舉例來說，在人類頰骨或下頦整形(manipulation)。故對(duì)于這些類型或其它類似過程中，使用更為侵入性的方式，其中，患者于全身麻醉下植入塑料植入物。因此，在化妝品重建領(lǐng)域中持續(xù)需求具有可與輪廓相符及長(zhǎng)效的改良聚合物填充物。合成的聚合物具有高度可控制的物理性質(zhì)及降解性質(zhì)，使它們適合制造具有特殊性質(zhì)的植入物。聚乙二醇(PEG)為一種常用作生物兼容性合成聚合物的例子。PEG及其它合成聚合物可經(jīng)修飾以與官能基反應(yīng)以允許交聯(lián)及形成水凝膠?？蓪EG衍生物，聚環(huán)氧乙烷二丙烯酸酯(PE0DA)，以溶液注入體內(nèi)及經(jīng)聚合而形成交聯(lián)的不溶性膠體[1-5]。為了通過自由基的形成而誘發(fā)光聚合作用，已使用各式的光起始劑。特別是，Hubbell及其同事已使用伊紅Y(EosinY)/三乙基胺經(jīng)由氬離子雷射(514奈米(nm)，70毫瓦/平方公分(mW/cm2)，2秒(s)曝光；美國(guó)雷射公司，鹽湖城)產(chǎn)生PE0DA的水凝膠[6]。因其吸光范圍在可見藍(lán)光區(qū)，伊紅Y為經(jīng)皮吸收(transdermal)光起始劑的良好候選者[7、8]。與UV相較，可見光的優(yōu)點(diǎn)為具較長(zhǎng)的可見光波長(zhǎng)可更深入至皮膚。又，UV光的高劑量意味為引起紅斑(erythema)及不同種類皮膚癌的原因[9]。因此，使用可見光源的光聚合作用適合用于題述的化妝品應(yīng)用[10]。然而，在人類皮膚下使用伊紅Y做為光起始劑及以可見光進(jìn)行光聚合作用的可行性尚未被建立。脈沖光(intensepulsedlight,簡(jiǎn)稱IPL)裝置于皮膚科診所中通常用于光回春(photorejuvenation)程序及光除毛(photo印ilation)程序的可見光源[10-13]。然而，伊紅Y光起始作用與IPL裝置的兼容性尚未被建立。本發(fā)明可滿足適用于化妝品制劑領(lǐng)域的所述缺失及其它缺失。
發(fā)明內(nèi)容在部分面向中，本發(fā)明提供由可見光活化的新穎化妝品填充物，其包括可交聯(lián)的聚合性材料或其官能性衍生物。所述聚合物及衍生的聚合性材料可被進(jìn)一步描述為包含促進(jìn)曝光時(shí)所述聚合性材料的聚合、附著與交聯(lián)的經(jīng)修飾的反應(yīng)基團(tuán)。通過曝露于可見光，在所述化妝品制劑中的液態(tài)合成聚合物填充物會(huì)變成半固態(tài)或膠狀，且其于原位(insitu)可修正成所欲輪廓及操作以達(dá)所欲的固體及/或半固體的經(jīng)聚合的形式的結(jié)果。又，衍生的單體及聚合物的使用是提供對(duì)生物性降解更具抗性的安定聚合物及網(wǎng)狀物。實(shí)際上，可經(jīng)修飾而包含光活化衍生性反應(yīng)基團(tuán)的任何聚合性材料可用于本化妝品填充物的制劑。通過例示方式而非限制，及在特定實(shí)施例中，所述聚合物可包括合成反應(yīng)物及包括聚乙二醇(PEG)或其衍生物。在一些實(shí)施例中，所述聚合物衍生物包括聚環(huán)氧乙烷二丙烯酸酯(PEODA)或聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)。在另一面向中，本發(fā)明提供一種于活體內(nèi)(invivo)形成植入物的方法。在特定實(shí)施例中，所述方法包括將液態(tài)衍生性單體材料施用至宿主中的所欲位置，通過以光曝光所述液態(tài)衍生性單體材料而誘發(fā)凝膠作用以形成聚合性材料，及將正在凝膠及已凝膠的聚合性材料輪廓化而形成所欲構(gòu)形以提供植入物。在特定應(yīng)用中，所述液態(tài)衍生性聚合性材料包括PE0DA/Restylane，一種市售填充物，美國(guó)專利第5，827，937號(hào))溶液的組合。在一些實(shí)施例中，PEODA/Restylane溶液包括10%的PE0DA、15X的PE0DA、20X的PE0DA、25X的PE0DA、30X的PE0DA、35X的PE0DA、40%的PE0DA、45%的PE0DA、50%的PE0DA、60%的PE0DA、70%的PEODA或甚至高達(dá)80%的PE0DA。在一些實(shí)施例中，光起始劑包含于所述方法或所述方法的制劑中。在一些實(shí)施例中，光起始劑為一種會(huì)回應(yīng)可見光者，如具有吸光值最大值在可見藍(lán)光范圍者。這種具有吸光值最大值在可見藍(lán)光范圍的光起始劑的例子為伊紅Y。在所述方法的特定應(yīng)用中，10X的PEODA或20%的PEODA溶液與200毫莫耳濃度(mM)的三乙基胺及50微升/毫升(uL/ml)的伊紅Y起始劑組合使用。在所述方法的一些實(shí)施例中，所使用的照明裝置是指所用為脈沖光(IPL)源。在所述方法的一些實(shí)施例中，伊紅Y/三乙基胺的組合及IPL光源是用來提供組織填充物或植入物。在一些實(shí)施例中，所使用的照明裝置是指光會(huì)穿透皮膚者，亦即，照明設(shè)備是指置于皮膚上方或置于皮膚上，且施用可見光至皮膚表面。所揭露的組合物可復(fù)包括細(xì)胞或被囊細(xì)胞(encapsulatedcell)、組織及/或經(jīng)工程化的細(xì)胞及組織。欲想本發(fā)明以涵蓋合成聚合物、生物降解性聚合物、光起始劑、質(zhì)子受體、可見光源及脈沖強(qiáng)度及計(jì)劃療程(scheduleregimen)的數(shù)種不同組合及濃度/量，及預(yù)期依欲治療的特定對(duì)象、化妝品植入物/化妝品填充物欲達(dá)成的特定類型及位置、適于特定應(yīng)用的化妝品填充物的黏度及特定物理性質(zhì)及化妝品與醫(yī)療領(lǐng)域的熟習(xí)技藝人士已知與此類臨床程序相關(guān)的其它變因而變化。本材料/方法的優(yōu)點(diǎn)之一為增加填充物及植入物于活體內(nèi)的駐留性/生命期。另一優(yōu)點(diǎn)為一種改良的非侵入性的方法，以提供可將植入物或填充物原位輪廓化至特定對(duì)象及/或組織位置。另一優(yōu)點(diǎn)為使用可被應(yīng)用在皮膚表面的可見光。在特定面向中，提供一種適于組織增大的組合物，包括(a)經(jīng)修飾的玻尿酸；(b)PE0DA;及(c)PE0DA聚合作用的促進(jìn)劑。PE0DA較佳具有分子量(重量平均分子量)超過2000、2500或3000，對(duì)多種應(yīng)用而言，又以具有分子量(重量平均分子量)約3400為特佳。適當(dāng)?shù)拇龠M(jìn)劑可包含如N-乙烯基吡咯烷酮。特別佳的經(jīng)修飾的玻尿酸為ReStylane。這些較佳組合物亦可適當(dāng)?shù)陌ㄆ鹗紕缫良tY，及共起始劑(S卩，組合物具有至少兩種不同的起始劑)，如胺類，如三級(jí)胺。三級(jí)胺(如三乙基胺或其它三(C「Q烷基)胺)可為較佳的共起始劑。在這些組合物中，PEODA與經(jīng)修飾的玻尿酸的重量比可適當(dāng)而相當(dāng)廣泛地變化，較佳地PEODA以對(duì)經(jīng)修飾的玻尿酸成分為過量的重量而存在，如其中以重量計(jì)(w/w)，PE0DA與玻尿酸的比例由約2:I至IO:1。以重量計(jì)(w/w)，特別適當(dāng)?shù)腜EODA與玻尿酸的比例包括io:i、5:l與2:i。于特別好的面向中，提供軟組織處增大的方法，包括(a)將包括PEODA單體、經(jīng)修飾的玻尿酸及促進(jìn)劑的組合物施用至所述軟組織處；及(b)提供光至所述軟組織處以誘發(fā)PEODA單體的聚合。所述軟組織處適當(dāng)為哺乳動(dòng)物(特別是靈長(zhǎng)類如人類)的軟組織處，如此類對(duì)象的頸部、眼窩、胸部、臉頰及/或鼻子。光可適當(dāng)?shù)赜赏獠渴┯糜趯?duì)象。較佳地，所述方法亦可包括通過外部操作而塑形所述軟組織處。所述組合物是通過任何適當(dāng)?shù)姆绞剑缤ㄟ^皮下注射，而施用至軟組織處。PEODA較佳是具有分子量(如重量平均分子量)超過2000、2500或3000，對(duì)多種應(yīng)用而言，以具有分子量(如重量平均分子量)約3400為特佳者。適當(dāng)?shù)拇龠M(jìn)劑可包含如N-乙烯基吡咯烷酮。特別佳的經(jīng)修飾的玻尿酸為RestylaneTM。本發(fā)明的其它面向如下所揭露。圖1A說明以光而與PEG在小鼠的皮下空間交聯(lián)的以HA為基底的填充物在超過140天是有更多體積存留；及圖IB為28天后的特定比較，更清楚定義兩組的差別。具體實(shí)施例方式本發(fā)明部分關(guān)于化妝品及醫(yī)療的以聚合物為基底的填充物，所述填充物形成通過可見光源而光活化的可塑造膠體或似膠體的組合物。聚合物可為自然產(chǎn)物或合成物。感興趣產(chǎn)物顯然具有允許無須侵入性手術(shù)插入或全身麻醉而于原位形成客制化、可與輪廓相符填充物或植入物的優(yōu)點(diǎn)。通常，感興趣產(chǎn)物被導(dǎo)入至皮膚下方(即，表皮下方)，且通過提供至皮膚表面(亦即，自身體外部或皮膚外部)或至表皮的可見光曝光而誘發(fā)聚合作用。本發(fā)明針對(duì)化妝品填充物材料(特別是聚合性植入性材料)的生命期受限的困擾。在一些實(shí)施例中，與習(xí)知植入物材料相比，以本案聚合物為基底的制劑(例如PE0DA)所制成的植入物及/或其它形成物于活體內(nèi)的生命期增加50%或更多，如增加60%、70%、75%、80%、85%、90%或甚至高達(dá)100%。本發(fā)明提供原位聚合作用的技術(shù)以提供使用習(xí)知聚合性材料的化妝品及醫(yī)療矯正及/或增大程序，所述習(xí)知聚合性材料包含以可見光源活化而能形成不溶性交聯(lián)的及交聯(lián)網(wǎng)狀物的聚合物成分。例如，本揭露提供化妝品填充物，其包括PEG或其衍生物，如PE0DA，單獨(dú)使用或與其它聚合物(如可被交聯(lián)的HA)合并使用，以提供在光起始劑(如伊紅Y)的存在下及視需要的質(zhì)子受體(如三乙基胺)的存在下以可見光活化于原位形成不溶于水、交聯(lián)的聚合物制劑的化妝品填充物。生物性表面意指生物材料或?qū)嶓w的外部(相對(duì)于如組織或器官而言)的暴露部份，如皮膚表面、細(xì)胞、組織、器官等，于所述處包括感興趣光活化的交聯(lián)性單體制劑的制劑可被曝光或被施用，接著所述制劑被誘發(fā)以于所述表面的原位形成膠體以供化妝品及/或矯正用途。生物兼容性聚合物意指官能化以作為施用至生物性表面的組合物的聚合物。聚合物為一種天然聚合物或一種對(duì)宿主無毒性者。聚合物可為其中所有單體均相同的均聚物(homopolymer)，或包含兩種或更多種單體的雜聚物(heteropolymer)。術(shù)語『生物兼容性聚合物』、『生物兼容性交聯(lián)聚合物基質(zhì)』及『生物兼容性』當(dāng)用于本聚合物時(shí)為本領(lǐng)域所認(rèn)知的意思，且彼此相等，包括『生物性相容的聚合物』。例如，生物兼容性聚合物包含天然聚合物或合成聚合物，且對(duì)宿主(如動(dòng)物或人類)無毒性，亦不會(huì)以產(chǎn)生有害濃度的單體性單元或寡聚性單元或其它副產(chǎn)物的速率降解(若聚合物降解的話)或?qū)λ拗鳟a(chǎn)生毒性。在本發(fā)明一些實(shí)施例中，生物降解是關(guān)于聚合物在有機(jī)體中的降解，如，降解成已知實(shí)際上為非毒性的單體性單元。然而，來自此種降解的寡聚性中間產(chǎn)物可能具有不同毒性，或生物降解作用可能涉及氧化作用或其它生化反應(yīng)而產(chǎn)生不同于所述聚合物單體次單元的分子。因此，在部分實(shí)施例中，對(duì)欲于活體內(nèi)使用(如植入或注射至病患體內(nèi))的生物可降解聚合物的毒性，可進(jìn)行一種或多種毒性分析后而決定。并非任何標(biāo)的組合物(compositionofinterest)皆須具有100%的純度才被認(rèn)為具生物兼容性；事實(shí)上，標(biāo)的組合物僅必須如前述為生物兼容性，因此，標(biāo)的組合物可包括含有99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%、75%或甚至更低的生物兼容性聚合物的聚合物，即，包含如此處所述的聚合物及其它材料及賦形劑，且整體仍為生物兼容性且不具毒性或最低限度毒性。為決定聚合物及其它材料是否為生物兼容性，毒性分析的執(zhí)行可為必須。這些分析為本領(lǐng)域所習(xí)知。這些分析實(shí)例之一可以活細(xì)胞，如HeLa、293、CH0等進(jìn)行。所述聚合物樣本如本領(lǐng)域習(xí)知而以例如化學(xué)方式或酵素方式部分或完全降解。將處理過的樣本產(chǎn)物的等份分裝物置于先前已接種細(xì)胞的培養(yǎng)盤上。將樣本產(chǎn)物與細(xì)胞培養(yǎng)。試驗(yàn)結(jié)果可圖標(biāo)為對(duì)分解樣本的濃度的相對(duì)生長(zhǎng)％。也可測(cè)試未降解的聚合物、單體、網(wǎng)狀物等。另外，聚合物、單體、聚合物基質(zhì)及本發(fā)明配方亦可通過習(xí)知的活體內(nèi)測(cè)試而評(píng)估，例如大鼠皮下移植，以確認(rèn)標(biāo)的材料不會(huì)在皮下移植處造成顯著程度的如過敏或發(fā)炎。術(shù)語『活化劑』或『生物活化劑』于此處可互換使用，于此意指誘發(fā)所欲藥理性或生理性效果的化學(xué)或生物化合物，其中，所述效果可為預(yù)防性或治療性。所述術(shù)語亦涵蓋所述活化劑的醫(yī)藥上可接受的、具藥學(xué)活性的衍生物，此處特別指，包含但非限制，鹽類、酯類、酰胺類、前藥、活性代謝物、類似物(analog)等。當(dāng)使用術(shù)語『活化劑』、『藥學(xué)上的活化劑』及『藥物』，可理解本發(fā)明包含活化劑本身，及其醫(yī)藥上可接受的、具藥學(xué)活性的鹽類、酯類、酰胺類、前藥、活性代謝物、類似物(analog)等?；罨瘎┛蔀橐环N生物性實(shí)體，如病毒或細(xì)胞，無論是否為天然發(fā)生者或經(jīng)操作(如轉(zhuǎn)形)者。于此處『經(jīng)交聯(lián)』意指包含分子間連結(jié)及視需要的分子內(nèi)的連結(jié)(所述連結(jié)來自共價(jià)鍵形成)的組合物。在兩個(gè)可交聯(lián)的成分之間的共價(jià)鍵結(jié)為直接鍵結(jié)(于此情況，一個(gè)成分中的原子直接鍵結(jié)至另一個(gè)成分的原子)，或間接鍵結(jié)(例如經(jīng)由連接基團(tuán))。在共價(jià)鍵之外，經(jīng)交聯(lián)的膠體或聚合物基質(zhì)亦可包含分子間及/或分子內(nèi)的非共價(jià)鍵，如氫鍵及靜電(離子)鍵?！航?jīng)官能化』意指對(duì)已存在分子片段的一種修飾，用以產(chǎn)生或?qū)胍粋€(gè)或多個(gè)新的反應(yīng)性基團(tuán)(如酰胺、酯或酰亞胺基團(tuán))，其能與其它分子、聚合物或官能基(如酰胺、酯或羧基基團(tuán))產(chǎn)生反應(yīng)而形成共價(jià)鍵。例如，可通過已知方法以與碳二酰亞胺及酰亞胺試劑的反應(yīng)而官能化羧酸基，此法以酰亞胺基形式提供新的反應(yīng)性官能基來取代羥基的氫的羧基功能。膠體意指一種介于液態(tài)與固態(tài)之間物體的狀態(tài)，一般定義為聚合物網(wǎng)狀物于液態(tài)介質(zhì)中膨潤(rùn)。典型地，膠體為包含固體及液體兩者的二相膠狀分散物，其中，固體的量較二相膠狀分散物所具者來的大者稱為『溶膠(sol)』。因此，『膠體(gel)』具有液體的一些特性(如形狀為彈性的及可變形的)及固體的一些特性(如形狀為不連接到足以于二維表面上維持三維形狀)?！耗z凝時(shí)間』于此處亦指『膠化時(shí)間』，意指在適壓下組合物變成非流動(dòng)性所需時(shí)間。一般表示為，達(dá)到其中彈力系數(shù)(G')相等或超過黏滯系數(shù)G"時(shí)的物理狀態(tài)，即，當(dāng)tan(A)變?yōu)?時(shí)(可以習(xí)知流變學(xué)技術(shù)測(cè)定)。膠體為『可塑造的』是在曝光之前或曝光期間可塑造形狀者，且可被輪廓化或塑形以呈現(xiàn)及維持特定形狀。故，在滴注(instillation)或施用至空間及經(jīng)照明以催化膠凝作用后，標(biāo)的組合物可通過外部操作(使用如塑形裝置，如外科手術(shù)壓版或其它工具或具有平坦或弧形表面的工具或設(shè)備、手指、手掌、關(guān)節(jié)等)而塑形。水凝膠為水可膨潤(rùn)聚合物基質(zhì)，可吸水以形成彈性膠體。水凝膠是由親水性聚合物交聯(lián)以形成水可膨潤(rùn)、不溶性聚合物網(wǎng)狀物所組成?？赏ㄟ^許多物理機(jī)制或化學(xué)機(jī)制，如光誘發(fā)反應(yīng)，而啟動(dòng)交聯(lián)?！夯|(zhì)(matrix)』為通過共價(jià)或非共價(jià)交聯(lián)而聚集的巨分子的三維網(wǎng)狀物。當(dāng)置于液態(tài)環(huán)境時(shí)，干燥的水凝膠膨潤(rùn)至聚合物或網(wǎng)狀物的黏度、膠體狀態(tài)及/或交聯(lián)度所能允許的程度。基質(zhì)可為網(wǎng)狀物。光聚合作用為共價(jià)交聯(lián)聚合物鏈的方法，藉此光起始劑及聚合物溶液(稱為『前膠體(pre-gel)』或單體溶液)被暴露于特定于光起始劑的光源。當(dāng)活化時(shí)，光起始劑與聚合物鏈中的特定官能基反應(yīng)，而連接所述官能基而形成水凝膠。所述反應(yīng)一般為迅速(3至5分鐘)且可于室溫或體溫進(jìn)行。光誘發(fā)的膠凝作用能夠進(jìn)行支架(scaffold)形成的空間及時(shí)間的控制，允許活體內(nèi)于注射后及膠凝期間的形狀操作。細(xì)胞及生物活性因子可通過膠凝作用前簡(jiǎn)單的混入及與所述聚合物溶液混合而并入所述水凝膠支架中。標(biāo)的水凝膠可為促進(jìn)細(xì)胞、組織及器官修復(fù)且阻止疤痕形成的半互穿式(semi-interpenetrating)網(wǎng)狀物。標(biāo)的水凝膠衍生成包含反應(yīng)性基團(tuán)以促進(jìn)聚合作用及連結(jié)。標(biāo)的水凝膠亦可帶有對(duì)生物性表面、人造表面及/或第二聚合物或網(wǎng)狀物具反應(yīng)性的反應(yīng)性基團(tuán)或官能基。后者的反應(yīng)性亦可固著(anchor)感興趣的膠體在或至標(biāo)的位置。標(biāo)的水凝膠亦可經(jīng)設(shè)置為具有能使膠化的水凝膠以較長(zhǎng)的時(shí)間存留于或駐留于位置的黏度?？赏ㄟ^所用的單體及聚合物、交聯(lián)程度、水凝膠的吸水程度及併入增稠劑(如生物性聚合物、如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、多醣等)以控制黏度。增稠劑的實(shí)例之一為HA，無論其交聯(lián)與否。聚合物用以指述由重復(fù)單體單元所組成的分子，包含均聚物、嵌段共聚物、雜聚物、無規(guī)共聚物、接枝共聚物等?！壕酆衔铩灰喟辨溇酆衔锛胺种ф溇酆衔?，而分支鏈聚合物包含高度分支、樹狀、梳狀(comb-burst)及星芒狀(starburst)聚合物。單體為聚合物中的基本重復(fù)單元。單體可為本身是單體或可為至少兩個(gè)相同或不同的單體的二聚物或寡聚物，且各二聚物或寡聚物于聚合物中重復(fù)。大單體(macromer)，即巨分子量的單體，一般為通常在終端帶有反應(yīng)性基團(tuán)的聚合物或寡聚物，所述反應(yīng)性基團(tuán)使所述分子如同單體般反應(yīng)。聚合起始劑(polymerizinginitiator)意指可通過例如自由基生成而起始單體或大單體的聚合的物質(zhì)。聚合起始劑一般為氧化劑。例示聚合起始劑包含通過暴露于如電磁輻射(如可見光)而活化者。本發(fā)明的某些單體性次單元可以特別是幾何異構(gòu)物或立體異構(gòu)物的形式存在。另外，本發(fā)明的聚合物及其它組合物亦可為光學(xué)活化者。本發(fā)明涵蓋所有所述化合物，包含順式異構(gòu)物及反式異構(gòu)物、R-鏡像異構(gòu)物(enantiomer)及S-鏡像異構(gòu)物、非鏡像異構(gòu)物(diastereomer)、(d)-異構(gòu)物、(1)_異構(gòu)物、其消旋性混合物及其其它混合物，皆屬于本發(fā)明的范疇。其它非對(duì)稱性碳原子可出現(xiàn)于取代基(例如烷基)中。本發(fā)明包含所有所述異構(gòu)物及其混合物。術(shù)語『經(jīng)取代的』、『官能基』及『反應(yīng)性基團(tuán)』用以包含在標(biāo)的單體、聚合物及網(wǎng)狀物上有機(jī)化合物的所有可行的取代基。在廣泛的面向中，可行的取代基包含有機(jī)化合物的非環(huán)狀系及環(huán)狀系、分支及非分支、碳環(huán)系及雜環(huán)系、芳族系及非芳族系。例示性取代基包含，例如本領(lǐng)域已知的羧基、胺基、酰胺基、羥基等。對(duì)適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)化合物而言，可行的取代基可為一個(gè)或多個(gè)且相同或不同。針對(duì)本發(fā)明的目的，雜原子(如氮)可具有氫取代基，及/或任何滿足雜原子價(jià)數(shù)的此處所述的有機(jī)化合物的可行的取代基。本發(fā)明并未意圖以任何方式限制有機(jī)化合物的可行的取代基。能調(diào)控聚合物或網(wǎng)狀物形成的官能基或部分可被加入天然形成的分子或合成的分子中，所述實(shí)行方法為本領(lǐng)域已知。官能基包含此處所教示包含不同基(radical)及化學(xué)實(shí)體，及包含烯基部分如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、寡聚丙烯酸酯、寡聚甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯、衣康酸酯(itaconates)或丙烯酰胺酯。官能基復(fù)包含醛基。其它官能基可包含烯系不飽和單體，包含，例如，丙烯酸系或甲基丙烯酸系烷基酯，如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸壬酯、甲基丙烯酸芐酯；相同酸(丙烯酸或甲基丙烯酸)的羥基烷基酯，如丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸2-羥7/12頁基乙酯及甲基丙烯酸2-羥基丙酯；相同酸的亞硝酸鹽及酰胺，如丙烯腈、甲基丙烯腈及甲基丙烯酰胺；乙酸乙烯酯；丙酸乙烯酯；二氯亞乙烯；氯乙烯；及乙烯基芳族化合物如苯乙烯、第三丁基苯乙烯及乙烯基甲苯；順丁烯二酸二烷基酯；衣康酸二烷基酯；伸甲基丙二酸二烷基酯(dialkylmethylene-malonates);異戊二烯及丁二烯。包含羧酸基的適當(dāng)?shù)南┫挡伙柡蛦误w包含丙烯酸單體如丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、衣康酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸；衣康酸單烷基酯包含衣康酸單甲基酯、衣康酸單乙基酯及衣康酸單丁基酯；順丁烯二酸單烷基酯包含順丁烯二酸單甲基酯、順丁烯二酸單乙基酯及順丁烯二酸單丁基酯；檸康酸(citraconicacid)及苯乙烯羧酸。適當(dāng)?shù)木巯┫挡伙柡蛦误w包含丁二烯、異戊二烯、甲基丙烯酸烯丙酯、烷基二醇的二丙烯酸酯如丁二醇二丙烯酸酯及己二醇二丙烯酸酯；二乙烯基苯等o應(yīng)理解以上述說明書內(nèi)含的取代作用或經(jīng)取代包括下述隱含限制條件，所述取代作用依據(jù)被取代的原子與取代基的可行價(jià)數(shù)，且所述取代作用形成安定化合物，即，化合物不會(huì)發(fā)生自發(fā)性變形，如重排、環(huán)化、脫去或其它反應(yīng)。針對(duì)本發(fā)明的目的，化學(xué)元素依據(jù)元素周期表(PeriodicTableoftheElements，CASversion,HandbookofChemistryandPhysics,67thEd.，1986-87)而定的。在部分實(shí)施例中，揭露針對(duì)包括通常衍生自生物性聚合物(如膠原或玻尿酸)的化妝品填充物的組合物。在部分實(shí)施例中，聚合物通常經(jīng)連結(jié)以產(chǎn)生所欲黏度及物理性質(zhì)。這些起始分子為胞外基質(zhì)的天然成份。其它適當(dāng)?shù)木酆衔锇酁樘烊划a(chǎn)生者，如糖胺聚多醣類(glycosaminoglycan)、黏多醣類(mucopolysaccharide)、膠原類或蛋白多醣成分，如玻尿酸、硫酸肝素、葡萄糖胺、皮膚素(dermatan)、角蛋白(keratin)、肝素、玻尿酸(hyaluronan)可聚蛋白多糖(aggrecan)等。一般而言，任何生物兼容性聚合物可用來作為所述標(biāo)的聚合物。作為所述標(biāo)的聚合物的適當(dāng)?shù)挠H水性聚合物包含合成的聚合物，如聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、部分或全部水解的聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙基惡唑啉、聚環(huán)氧乙烷-共-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(泊洛沙姆(Poloxamer)及美羅沙波(merox即ol))、泊洛沙胺(poloxamine)、羧甲基纖維素，及經(jīng)羥基烷基化的纖維素如羥基乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素(methylhydroxypropylcellulose);及天然聚合物，如多醣或碳水化合物如FicollTM、聚蔗糖、葡聚糖、硫酸乙酰肝素(h印aransulfate)、硫酸軟骨素(chondroitin)或藻酸，及多肽或蛋白質(zhì)，如明膠、膠原、血清白蛋白或卵白蛋白；或其共聚物或混合物。如此處所用，『纖維素』包含纖維素及上述類型的衍生物；『葡聚糖』包含葡聚糖及其類似衍生物。在部分實(shí)施例中，生物兼容性聚合物的單體性單元可經(jīng)由位于所述生物聚合物的單體上的一個(gè)或多個(gè)硫、羧酸或醇部分而官能化。例如，在硫酸軟骨素的例子中，羰基可與酰亞胺基利用如碳二酰亞胺化學(xué)作用而衍生。醇基可利用如三信反應(yīng)(Mits皿obureaction)(Procteretal.，Tetra.Lett.47(29)5151-5154，2006)衍生。多醣為非常黏的液體或?yàn)榱鲃?dòng)減黏的(thixotropic)，且隨時(shí)間通過緩慢的結(jié)構(gòu)進(jìn)化而形成膠體，亦為有用者。例如亦可使用可形成似發(fā)膠黏稠度的可注射膠體的玻尿酸。經(jīng)修飾的玻尿酸衍生物為特別有用者。如此處所用，『經(jīng)修飾的玻尿酸』意指經(jīng)化學(xué)性修飾的玻尿酸。經(jīng)修飾的玻尿酸可以預(yù)選的化學(xué)修飾作用而設(shè)計(jì)及合成，以調(diào)整連結(jié)及生物降解的速率及程度。例如，經(jīng)修飾的玻尿酸為使用相對(duì)疏水性基團(tuán)(如丙酸或苯甲酸)酯化而設(shè)計(jì)及合成，以使聚合物更為疏水及成膠狀，或?qū)⑵湟园坊又σ源龠M(jìn)靜電自我組裝。故，可合成可注射的、在壓力下流動(dòng)的，但非處于壓力下維持膠狀結(jié)構(gòu)的經(jīng)修飾的玻尿酸。玻尿酸及玻尿酸衍生物可購自Genzyme，Cambridge,MA.andFidia，Italy。上述聚合物的合成方法為本領(lǐng)域熟習(xí)技藝的人士所熟知者，例如參照，ConciseEncyclopediaofPolymerScienceandPolymericAminesandAmmoniumSalts,E.Goethals，ed.(PergamenPress,Elmsford，N.Y.1980)。許多聚合物，如聚丙烯酸，為商業(yè)可購得。天然產(chǎn)物可為分離自本領(lǐng)域已知的生物性來源者，或?yàn)樯虡I(yè)可購得者。天然產(chǎn)生或合成的聚合物可利用本領(lǐng)域可得及已描述的化學(xué)反應(yīng)修飾，如三月的"AdvancedOrganicChemistry，，，4thEd.，1992，Wiley-IntersciencePublication,NewYork。眾多化學(xué)選擇已知可用于修飾接著進(jìn)行自由基聚合作用的聚合物。例如，甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酰氯及甲基丙烯酸縮水甘油酯可用于添加甲基丙烯酸基團(tuán)至聚合物鏈的一個(gè)或多個(gè)單體。舉例來說，為了反應(yīng)效能可使用甲基丙烯酸縮水甘油酯。又，可選擇修飾劑以最佳化無胞毒性副產(chǎn)物。可得的光解性(photolabile)化合物包含但非限于二硫化物、安息香及節(jié)可用作標(biāo)的光起始劑(photoinitiatorofinterest)。例示性光起始劑的非限制性列表包含二苯甲酮、三甲基二苯甲酮、噻噸酮(thioxanthone)、2-氯噻噸酮、9，10-蒽醌、雙_4，4-二甲基胺基二苯甲酮、安息香乙醚、安息香縮酮(benzilketal)、a-二烷氧基苯乙酮、a_羥基烷基苯酮、a-胺基烷基苯酮、?；⒀趸?、二苯甲酮/胺、噻噸酮/胺、二茂鈦(廿1肌0(^1^)、2，2-二甲氧基苯乙酮、1-羥基環(huán)己基苯基酮、2-甲基-l-[4-(甲基硫)苯基]_2-(4-味啉基)-l-丙酮、2_羥基-1_[4-(羥基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮、a-羥基-酮及苯偶酰二甲縮酮(benzildimethylketal)，即由CibaChemicals銷售的Irgacure651及184，及Darocur1173，孟加拉國(guó)玫紅(RoseBengal)、樟腦醌(camphorquinone)、紅螢素(erythrosine)及其混合物等?；谟z化的全部可聚合成分、所欲聚合作用及/或網(wǎng)狀化的程度、所欲聚合作用及/或網(wǎng)狀化的速率等做為設(shè)計(jì)選擇，前膠，單體溶液包括為例如0.05至約1.5重量％、0.1至1.0重量％或0.08至0.5重量％的量的光起始劑。單體溶液可包括光起始劑，光起始劑可于使用前與單體混合，或分別施用。視需要，亦包含質(zhì)子受體。適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子受體為本領(lǐng)域已知。適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子受體的實(shí)例為胺，如三級(jí)胺，如三乙基胺。照明設(shè)備可為適合活化所用光起始劑的光源，及可自身體外部活化光起始劑者。當(dāng)使用熱起始劑時(shí)，則使用紅外線光源；而使用紫外線活化的起始劑時(shí)，則使用適當(dāng)?shù)淖贤饩€光源，較佳的光源是白光光源。因此，使用適當(dāng)?shù)墓馄鹗紕┤缫良tY，使所述起始劑最大吸光值與光源為一致。如上所述，此種可見光源的一種為IPL裝置。一般所用的市售IPL帶有氙閃燈。只要通過提供電磁輻射至身體、至所需位置，或自皮膚表面上方，使膠凝作用發(fā)生在身體中于皮膚表面下方及類似處，則其它適當(dāng)光源亦可使用。電磁輻射是以能進(jìn)行膠凝作用的強(qiáng)度、時(shí)間及持續(xù)期間而施用。光源可位于皮膚表面上方或直接在皮膚表面。標(biāo)的單體溶液亦可包含任何不同的其它材料，如本領(lǐng)域所知的惰性材料，如防腐劑、填充物、賦形劑或稀釋劑；藥學(xué)活性分子或試劑，如小分子或生物性的細(xì)胞等。故，適當(dāng)?shù)亩栊詣┗蛏镄曰罨瘎┛商砑又羻误w溶液。在后者的例子中，活化劑可于位置或于標(biāo)的聚合的或網(wǎng)狀化的結(jié)構(gòu)接鄰處發(fā)揮局部藥學(xué)活性，或可自形成的支架、基質(zhì)或網(wǎng)狀物釋放出以移動(dòng)穿過接鄰組織空間或可進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)而具有較低的局部效果。如上述，官能化的標(biāo)的單體亦可與其它皮膚醫(yī)學(xué)、整形外科、化妝品等填充物、貼片等(如市售者)結(jié)合使用。實(shí)例包含包括交聯(lián)的HA的RestylaneTM、包括HA的Juvederm(Al1ergan公司)、包括膠原的Zyderm、包括在膠原中的微球的瑞得喜(Radiesse)等。故，標(biāo)的單體溶液可與已知填充物混合以提供可塑造的、可輪廓相符及具有長(zhǎng)存留時(shí)間等的組合物。通過例示方式，本發(fā)明的聚合物基質(zhì)組合物可用于阻斷或填充恰好于皮膚表面下方的不同的空腔(lumen)及空間。故，本發(fā)明關(guān)于一種于宿主(如人類患者)中組織增大的方法，其中，利用本領(lǐng)域已知方法導(dǎo)入標(biāo)的單體溶液至所欲位置，例如于需要增大的組織處注射單體，及一旦施用，將體表曝露于可見光以進(jìn)行所述置放的單體溶液的聚合作用。亦提供一種套組，包含可注射的單體及投遞工具，如注射器，及視需要的光源、光起始劑及質(zhì)子受體?！涸龃蟆灰庵溉毕莸男迯?fù)、預(yù)防或緩解，特別是因組織損失或缺乏所致缺陷，通過以標(biāo)的聚合物或網(wǎng)狀物來提供、增大或取代所述組織。增大亦指包含天然結(jié)構(gòu)或特征(feature)的補(bǔ)充，亦即，添加至既存身體部分的建構(gòu)，例如，增加如唇、鼻、胸、耳、生殖器官的部分、眼窩、頦、頰等的尺寸。雖本發(fā)明主要被設(shè)計(jì)對(duì)于軟組織增大，其亦涵蓋硬組織增大，以本發(fā)明可注射的組合物施用至硬組織，且可與例如促進(jìn)礦物化或骨骼形成的材料的組合使用。故，組織增大可包含填平如于臉部及頸部的細(xì)紋、縐折、皺紋、輕微的臉部凹陷、唇顎裂、表皮皺紋等；矯正因老化或疾病所致的輕微變形，包括于手及足、手指及腳趾；為了發(fā)聲復(fù)健的聲帶或會(huì)咽的增大；睡眠線或表情紋的表皮填充；因老化流失的表皮及皮下組織的置換；嘴唇增大；眼周的皺紋及眼窩凹陷的填平；胸部增大；頦部增大；頰及/或鼻增大；因?yàn)槿邕^度抽脂(overzealousliposuction)或其它創(chuàng)傷所致的軟組織、表皮、皮下的凹陷填平；痤瘡或創(chuàng)傷性疤痕及皺紋的填平；法令紋(nosolabialline)、皺眉紋(nosoglabellarline)及下顎紋(infraoralline)等的填平。標(biāo)的單體溶液為具有在使用溫度下適于自投遞工具擠出的黏度者，投遞工具如手術(shù)用細(xì)針，如具有規(guī)格為至少22、至少27或更細(xì)的針頭。因此，『可注射的』溶液為通過施加典型注射壓力時(shí)，具有允許流動(dòng)通過適當(dāng)投遞工具的質(zhì)地及黏度者，投遞工具如手術(shù)用針、其它手術(shù)設(shè)備或其它投遞工具如用于內(nèi)視鏡或經(jīng)皮切開手術(shù)的設(shè)備。標(biāo)的單體溶液經(jīng)由如本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)氖┯闷?如導(dǎo)管、插管、針頭、注射器、管狀設(shè)備等)而為可注射者。單體溶液的黏度作為設(shè)計(jì)選擇而可改變，以適于所欲用途。例如，針對(duì)表皮位置或小體積組織空間的施用，可使用黏度較低的單體溶液以確保溶液的流動(dòng)性。在其它位置，如較大組織空間或較深的位置中，可使用黏度較大的單體溶液以利于單體溶液在暴露于光起始劑及光之前或期間存留于該處。本發(fā)明亦提供能實(shí)施本發(fā)明方法的套組。所述套組可自市售材料或試劑制備，且可以藥學(xué)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中已知的不同實(shí)施例而來。例如，所述套組可包括足以進(jìn)行至少一次治療的量的光活化單體溶液、視需要的無菌緩沖溶液或水、其它必須或有助于實(shí)施所述方法的試劑及說明書。說明書包含描述試劑濃度或至少一個(gè)方法參數(shù)(如欲試劑用量、試劑安定條件等)的實(shí)體表述，以允許使用者實(shí)施本發(fā)明的方法。在一實(shí)施例中，套組包括通常已預(yù)消毒的放置標(biāo)的單體的投遞工具。所述等投遞工具可包含(例示但非限制)小注射器(如規(guī)格22至27)、大注射器(如規(guī)格13至19)或用于內(nèi)視鏡或經(jīng)皮切開手術(shù)的設(shè)備。投遞工具可預(yù)消毒且包裝于無菌容置工具(如塑料封套)中。試劑可以溶液、懸浮液或?qū)嵸|(zhì)上為干粉(如凍干形式)而獨(dú)立地提供或與改善使用容易度及安定度的成分以混合物方式提供。當(dāng)其中提供降解性試劑時(shí)，選擇本領(lǐng)域已知的使試劑安定度最大化的條件，如貯存于較低溫度、添加安定劑(如甘油或還原劑)等。不安定性試劑可與所述套組的較安定成分一起提供或分別提供。試劑及說明書可被置放于用以固持試劑的容器中，以提供內(nèi)容物支撐及保護(hù)、提供分裝單位、提供隔離、提供運(yùn)輸形式等。試劑以藥學(xué)領(lǐng)域上可接受的方式制造、套組化、保存等，而實(shí)施方法及使用試劑為如本領(lǐng)域已知的適于體內(nèi)使用者，詳見例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy最新版。本發(fā)明已大致描述過，并通過參考下列實(shí)施例而更詳細(xì)了解。下列實(shí)施例僅為說明本發(fā)明某些面向及實(shí)施例，且并非意圖限制本發(fā)明。實(shí)施例1-包含PEG及HA的皮膚填充物本實(shí)施例證實(shí)本發(fā)明的功效，提供一種包括經(jīng)修飾的可交聯(lián)的聚合物與HA的光活化可注射化妝品填充物。在HA填充物(Restylane)中的PEG的濃度范圍是經(jīng)檢驗(yàn)的。于PEG中并入藍(lán)色染料使所述植入物及其降解的能見度較佳。當(dāng)PEG不存在時(shí)，HA迅速溶解于緩沖溶液中。當(dāng)添加較多的PEG至填充物時(shí)，形狀(并入染料)可維持較久。所得適當(dāng)?shù)腜EG-HA的濃度接著進(jìn)行活體內(nèi)試驗(yàn)，驗(yàn)證了將經(jīng)交聯(lián)的聚合物并入市售皮膚填充物延長(zhǎng)填充物的生命期。數(shù)據(jù)整理及表示于第l圖，已證實(shí)增加了皮膚光填充物的存留時(shí)間，第1圖包含與僅有HA(Restylane)相比較，HA(Restylane)及PEG的組合增加了幾乎100%的存留時(shí)間。實(shí)施例2-包含PEODA及HA的化妝品填充物本實(shí)施例證實(shí)本發(fā)明的功效，提供一種包括HA與PEODA的化妝品填充物。數(shù)種測(cè)試聚合物組合包含聚合物濃度及組合物的組成。所述等因子在單體特性(如水凝膠的黏度、交聯(lián)密度及后續(xù)膨潤(rùn)及機(jī)械特性)上扮演重要角色。大單體溶液通過于Restylane中混合200mM的三乙基胺(SigmaAldrich)、50微升/毫升(pl/mL)的伊紅Y(SigmaAldrich)、N_乙烯基吡咯烷酮(SigmaAldrich)及PEODA(SunBio，Seoul,SouthKorea,分子量3400g/mol)而制備的PE0DA/HA(Restylane)大單體溶液。使用三種不同的PEODA濃度4%及10%的PEODA及20%的4-臂PEODA。接著，將大單體溶液注射于78歲女尸的皮膚下方，并通過IPL于三種不同條件下(每次照射強(qiáng)度-5焦耳/平方公分(J/cm2))曝光以進(jìn)行光聚合作用。皮下模式將約lOOpL的大單體溶液置于模型中并置入皮下。照射IPL光線，計(jì)算并記錄大單體溶液的聚合作用所需IPL脈沖數(shù)量(表1)。皮膚囊袋于皮下制造有平滑表面的限制空間，將約500pL的大單體溶液(沒有模型)而置入所述囊袋中。照射IPL光線，計(jì)算并記錄大單體溶液的聚合作用所需IPL脈沖數(shù)量(表l)。皮內(nèi)注射于皮膚下注射大單體溶液。在施用不同的IPL脈沖之后，觀察大單體溶液的固化作用。于切除所述位置后確認(rèn)聚合作用。IPL光源與皮膚的距離對(duì)聚合作用有影響，且若IPL光源距離尸體皮膚表面超過3cm，大單體溶液則不聚合。因此，IPL光源維持離皮膚約lcm處，且測(cè)定對(duì)于大單體溶液的光聚合作用所需能量(表1)。結(jié)果指出使用伊紅Y起始劑及IPL光源，PEODA/RestylaneTM的大單體溶液確實(shí)可于皮膚及皮內(nèi)空間中聚合。表1組別程序脈沖(每次5J/cm2)酬聚合作用Restylane+10%PEODA皮下膜式1260+皮膚囊袋1050+皮內(nèi)注射1890+Restylane+4%PEODA皮下膜式1260+皮膚囊袋14187090+皮內(nèi)注射30150+Restylane+20%4臂PEODA皮下膜式840+皮膚囊袋630+皮內(nèi)注射1050+此處所提及的所有公開文獻(xiàn)及專利皆以參考文獻(xiàn)方式將全文內(nèi)容并入本案，好比個(gè)別指出的個(gè)別公開文獻(xiàn)及專利皆以參考文獻(xiàn)方式并入本案。參考文獻(xiàn)下列參考文獻(xiàn)以參考文獻(xiàn)方式將全文內(nèi)容并入本案。14l.ElisseeffJ，AnsethK，SimsD，McintoshW，RandolphM，LangerR:Transdermalphotopolymerizationforminimallyinvasiveimplantation.ProcNatlAcadSciUSA1999;96:3104-3107.2，WilliamsCG，KimTK，TaboasA，MalikA，MansonP，ElisseeffJ:Invitrochondrogenesisofbonemarrow—derivedmesenchymalstemcellsinaphotopolymerizinghydrogel.TissueEng2003;9:679_688.3.ElisseeffJ-Injectablecartilagetissueengineering.ExpertOpinBiolTher2004;4:1849-1859.4，ElisseeffJ，AnsethK，SimsD，McintoshW，RandolphM，YaremchukM，LangerR-Transdermalphotopolymerizationofpoly(ethyleneoxide)-basedinjectablehydrogelsfortissue—engineeredcartilage.PlastReconstrSurg1999;104:1014-1022.5.NguyenKT，West幾Photopolymerizablehydrogelsfortissueengineeringapplications.Biomaterials2002;23:4307-4314.6.Hill-West幾，ChowdhurySM，Sl印ianMJ，HubbellJA:Inhibitionofthrombosisandintimalthickeningbyinsituphotopolymerizationofthinhydrogelbarriers.ProcNatlAcadSciUSA1994;91:5967-5971.7NakayamaY，MatsudaT:Photocurablesurgicaltissueadhesivegluescomposedofphotoreactivegelatinandpoly(ethyleneglycol)diacrylate.BlamedMaterResl999;48:511-521.8.Valdesaguilera0，PathakC，ShiJ，WatsonD，NeckersD:Photopolymerizationstudiesusingvisiblelightphotoinitiators.Macro1992;25:541-547.9.LevineJA，SoraceM，SpencerJ，SiegelDM:TheindoorUVtanningindustry:areviewofskincancerrisk,healthbenefitclaims,andregulation.JAmAcadDermato12005;53:1038-1044.10.Marayia皿isKB，VlachosSP，SavvaMP，KontoesPP:Efficacyoflong-andshortpulsealexandritelaserscomparedwithanintensepulsedlightsourceforepilation:astudyon532sitesin389patients.JCosmetLaserTher2003;5:140-145.ll.NegishiK，KushikataN，TakeuchiK，TezukaY，WakamatsuS:PhotorejuvenationbyintensepulsedlightwithobjectivemeasurementofskincolorinJapanesepatients.DermatolSurg2006;32:1380—1387.12.GoldmanMP，WeissRA，WeissMA:Intensepulsedlightasanonablative即proachtophotoaging.DermatolSurg2005;31:1179-1187;discussion1187.13.SadickNS，WeissR，KilmerS，BitterP:Photorejuvenationwithintensepulsedlight:resultsofamulti—centerstudy.JDrugsDermatol2004;3:41_49.權(quán)利要求一種填充表皮下組織空間的方法，包括于該空間中導(dǎo)入包括官能化的單體或官能化的聚合物的溶液，及接著提供可見光至所述空間上方的皮膚表面以形成包括所述單體、所述聚合物或兩者的網(wǎng)狀物，其中，所述溶液還包括可見光起始劑，及視需要的質(zhì)子受體、填充物或兩者。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述光起始劑為伊紅Y。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，包括質(zhì)子受體。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，所述質(zhì)子受體為三乙基胺。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述單體為PE0DA。6.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，包括填充物。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述填充物為玻尿酸。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述玻尿酸經(jīng)交聯(lián)。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述可見光由IPL裝置所提供。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述裝置是置于皮膚上方約lcm處。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述裝置是置于皮膚上。12.—種可塑造組合物，包括聚合物、網(wǎng)狀物或兩者，及可見光起始劑，及視需要的質(zhì)子受體、填充物或兩者，位于組織空間中。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述光起始劑為伊紅Y。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，包括質(zhì)子受體。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述質(zhì)子受體為三乙基胺。16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述聚合物或網(wǎng)狀物包括PE0DA。17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，包括填充物。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述填充物為玻尿酸。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述玻尿酸經(jīng)交聯(lián)。20.—種用于組織增大的組合物，包括(a)經(jīng)修飾的玻尿酸；(b)PE0DA;(c)PEODA聚合作用的促進(jìn)劑。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其中PE0DA具有分子量約3400。22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的組合物，其中所述促進(jìn)劑為N-乙烯基吡咯烷酮。23.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的組合物，其中所述經(jīng)修飾的玻尿酸為ReStylane。24.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的組合物，其特征在于還包括起始劑。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述起始劑為伊紅Y。26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，還包括共起始劑。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述共起始劑為三級(jí)胺。28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述共起始劑為三乙基胺。29.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的組合物，其中以重量計(jì)(w/V)，PE0DA與玻尿酸的比例為約2:1至10:1。30.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的組合物，其中以重量計(jì)(w/V)，PE0DA與玻尿酸的比例為io:1、5:i或2:i。31.—種用于增大軟組織處的方法，包括將包括PE0DA單體、經(jīng)修飾的玻尿酸及促進(jìn)劑的組合物施用至軟組織處；及施加光至所述軟組織處以誘發(fā)PE0DA單體的聚合。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中光由外部施加。33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，還包括通過外部操作而塑形所述軟組織處。33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中組合物是通過皮下注射而施用。34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中PE0DA具有分子量約3400。35.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述經(jīng)修飾的玻尿酸為ReStylane。36.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述軟組織處選自唇、頸、眼窩、胸、頰或鼻子。全文摘要本發(fā)明公開了一種提供適于各種應(yīng)用的可見光活化的聚合物化妝品(cosmetic)填充物制劑。在一些實(shí)施例中，光活化聚合物組合物包括習(xí)知聚合性材料(如HA)及經(jīng)修飾的、可交聯(lián)的聚合物(如PEG或PEODA)，以允許暴露于可見光源(如IPL裝置)下時(shí)，于所述聚合物基質(zhì)中原位形成交聯(lián)。所述制劑提供了一種在膠凝期間可與輪廓相符(contourable)的更為安定的組合物。文檔編號(hào)A61F13/00GK101790360SQ200880101534公開日2010年7月28日申請(qǐng)日期2008年8月1日優(yōu)先權(quán)日2007年8月1日發(fā)明者A·希勒爾,H·J·李,J·H·葉利謝耶夫申請(qǐng)人:約翰·霍普金斯大學(xué)