專利名稱：：用于遞送藥物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于遞送藥物的組合物，和更特別地涉及一種包含硅氧烷與溶劑的混合物、藥物、二烷基磺基琥珀酸鹽和增溶劑的組合物。相關(guān)技術(shù)的描述包括藥物如類視色素的組合物在保健領(lǐng)域?yàn)榇蠹宜熘?。這些組合物典型地為乳液，即包括水，并包括礦脂或聚乙烯組分，其在觸覺上是油膩的。當(dāng)組合物油膩時(shí)，病人很少會使用或再使用該組合物，由此減少了病人的順應(yīng)性。當(dāng)隨著時(shí)間的流逝形成晶體、多形體和晶體的結(jié)塊時(shí)，進(jìn)一步損害了病人的順應(yīng)性。在所述組合物中的不受控制的晶體形成和結(jié)塊產(chǎn)生平均直徑大于IO微米，典型地為15-20微米或更高的晶體。這種不受控制的晶體形成及其結(jié)塊導(dǎo)致所述組合物具有物理不穩(wěn)定性，減少了生物利用性和/或生物等效性。上述組合物一般用于治療皮膚病，如痤瘡或牛皮癬。例如，上述組合物能用于使感染的皮膚滋潤并減少由牛皮癬鱗屑或色斑的聚集帶來的干燥。典型地，這種組合物的形式為局部組合物，并且當(dāng)用于治療牛皮癬時(shí)，這些局部組合物直接施用到鱗屑或色斑上。這種局部施用可有助于減少發(fā)炎，除去聚集的鱗屑，減少皮膚代謝回轉(zhuǎn)，并清除感染的色斑皮膚。令人遺憾地，這些局部組合物常常剌激感染區(qū)域周圍的正常皮膚，費(fèi)時(shí)且難以施用，不能長時(shí)間使用，并且染污衣服或具有強(qiáng)惡臭。因此，有時(shí)人們難以保持正常施用這些藥物治療。病人突然拒絕施用一些局部組合物可導(dǎo)致皮膚病強(qiáng)烈復(fù)發(fā)。當(dāng)局部組合物用于治療臉部痤瘡時(shí)，類視色素(retionoids)常常導(dǎo)致痤瘡的初始爆發(fā)和臉部發(fā)紅。因此，還需要提供一種改善的組合物，其具有理想的美學(xué)性能，例如在施用于皮膚后不油膩，并且沒有或具有極小剌激，這全部都是病人順應(yīng)性的關(guān)鍵。發(fā)明概述和優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明提供一種組合物，包含硅氧烷與溶劑的混合物、藥物、二烷基磺基琥珀酸鹽和增溶劑。二烷基磺基琥珀酸鹽使藥物溶解。增溶劑使二烷基磺基琥珀酸鹽溶解。本發(fā)明另外提供一種向基質(zhì)遞送藥物的方法，和一種形成組合物的方法。本發(fā)明提供硅氧烷與溶劑的混合物、藥物、二烷基磺基琥珀酸鹽和增溶劑的獨(dú)特的組合以制備組合物。具有寬溶解度范圍的藥物可溶解并相容于本發(fā)明的組合物中?？梢哉{(diào)節(jié)二烷基磺基琥珀酸鹽和增溶劑的量以保持藥物接近飽和，用于將藥物最優(yōu)地遞送和釋放到基質(zhì)如皮膚中，并且藥物的療效不隨時(shí)間的流逝而改變。該組合物沒有可導(dǎo)致藥物不穩(wěn)定的有害介質(zhì)。另外，一般不需要水、PH調(diào)節(jié)和加熱來制備該組合物。該組合物也可具有理想的美學(xué)性能，特別是觸感，如在施用于皮膚后不油膩，并可更少剌激性。發(fā)明詳述本發(fā)明的組合物可以用于保健領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種應(yīng)用中，典型地用于在皮4膚之上或之中的局部程度的藥物滲透。皮膚滲透的實(shí)例包括但不限于角質(zhì)層、活的表皮、真皮和全身(透皮)。本發(fā)明的組合物尤其適于以半固體形式作為局部組合物使用，例如作為用在皮膚上的液體洗劑，其中一種或多種組分如藥物可滲入皮膚的一層或多層中。因而，該組合物可用于治療各種疾病，并且尤其用于治療皮膚紊亂如牛皮癬，和用于治療毛囊疾病如痤瘡。該組合物也可以半固體或固體形式使用，如透皮貼劑和可植入裝置。該組合物典型地為無水的。"無水"是指該組合物基本不含水。然而，應(yīng)當(dāng)理解，由于在組合物的一種或多種組分中的殘留水，和/或由于組合物所吸收的大氣水分，該組合物可具有一些水分。如果在組合物中存在水，基于ioo重量份的組合物，該組合物包括的水量典型地小于5重量份，或小于1重量份，或接近或等于0重量份。通常不希望在組合物中有水，因?yàn)樗墒菇M合物變得隨時(shí)間的流逝而不穩(wěn)定且分離，在某種程度上這取決于用于制備組合物的特定組分及其含量。水也可使某些組分如藥物不穩(wěn)定或降解(將在下面描述)，并且可使用于制備組合物的組分發(fā)生不受控制的副反應(yīng)。因而，本發(fā)明的組合物不是乳液，乳液將包括作為主要組分的水。例如，基于100重量份的乳液，乳液包括的水的量典型地大于25重量份，或者大于50重量份。—般地，該組合物基本上不含式CnH2n+10H的醇，其中n為1_5，或者1_2。象這樣的醇被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是"低級醇"，并且還可稱作一元醇，其不同于偶然具有一個(gè)或多個(gè)羥基的較大化合物。低級醇的實(shí)例包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、及其組合。應(yīng)當(dāng)理解，醇也可以是如上所述低級醇的各種異構(gòu)體，如l-丙醇、l-丁醇和i-戊醇等。"基本上不含"是指基于ioo重量份的組合物，該組合物包括的醇量典型地為小于5重量份，或小于1重量份，或接近或等于0重量份。醇在組合物中通常是不希望的，因?yàn)楫?dāng)消費(fèi)者施用該組合物時(shí)，醇可成為剌激物。當(dāng)采用較高量的醇的組合物施用在消費(fèi)者的皮膚上時(shí)，產(chǎn)生干燥過度問題。然而，在某些實(shí)施方案中，低量的醇如上面描述的那些量可增加藥物溶解度，或藥物的滲透(在下面進(jìn)一步描述)。該組合物包含硅氧烷與溶劑的混合物、藥物、二烷基磺基琥珀酸鹽和增溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，硅氧烷包括硅氧烷彈性體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，硅氧烷包括硅氧烷粘合劑，例如硅氧烷壓敏粘合劑(PSA)。特定的實(shí)施方案在下面進(jìn)一步詳細(xì)描述。在此有用的硅氧烷彈性體典型地包括含eSi-H的聚硅氧烷與a，"-二烯的反應(yīng)產(chǎn)物。含ESi-H的聚硅氧烷可以具有下式R3SiO(R'2SiO)a(R"HSiO)bSiR3(I)其中R、R'和R〃典型地各自獨(dú)立為具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基，a為0-250，和b為1-250。其他合適的用于制備硅氧烷彈性體的含eSi-H的聚硅氧烷包括具有下式的那些HR2SiO(R'2SiO)cSiR2H(II)和/或下式的那些HR2SiO(R'2SiO)a(R〃HSiO)bSiR2H(III)其中R、R'和R〃典型地各自獨(dú)立為具有1-6個(gè)碳原子的烷基，a為0_250，b為1-250，和c為0-250。典型地，含eSi-H的聚硅氧烷包括聚硅氧烷(I)和聚硅氧烷(II)或(III)中的至少一種。a，"-二烯典型地具有下式CH2=CH(CH2)XCH=CH2其中x典型地為l-20。合適的用于制備硅氧烷彈性體的a，"-二烯包括但不限于1，4-戊二烯、1，5-己二烯、1，6-庚二烯、1，7-辛二烯、1，8-壬二烯、1，9-癸二烯、1，11-十二碳二烯、1，13-十四二烯、和1，19-二十二烯、及其組合。典型地在用于使含eSi-H的聚硅氧烷與a，"_二烯反應(yīng)并交聯(lián)的金屬催化劑的存在下制備硅氧烷彈性體。用于制備硅氧烷彈性體的合適的金屬催化劑包括VIII族過渡金屬催化劑，如鉬催化劑。其他合適的用于制備硅氧烷彈性體的金屬催化劑包括但不限于錫催化劑。當(dāng)硅氧烷為硅氧烷彈性體時(shí)，溶劑典型地包括聚硅氧烷。聚硅氧烷用于使硅氧烷彈性體溶脹。特別地，當(dāng)溶劑與硅氧烷彈性體混合以形成混合物時(shí)，溶劑用于使硅氧烷彈性體懸浮并溶脹以提供彈性三維網(wǎng)絡(luò)或基體，例如凝膠，其可通過例如使用分散槳、齒型混合器等向混合物施用剪切力而快速形成，從而將硅氧烷彈性體和溶劑共混以形成混合物。在硅氧烷彈性體和聚硅氧烷混合物中，聚硅氧烷典型地為低分子量線型聚硅氧烷、低分子量環(huán)狀聚硅氧烷或低分子量線型和環(huán)狀聚硅氧烷的混合物。用于制備組合物的合適的聚硅氧烷典型地選自但不限于六甲基二硅氧烷、六甲基環(huán)三硅氧烷、十六甲基七硅氧烷、八甲基三硅氧烷、八甲基環(huán)四硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷、十二甲基五硅氧烷、十二甲基環(huán)六硅氧烷、十四甲基六硅氧烷、及其組合。典型地，聚硅氧烷為環(huán)硅氧烷，更典型地為十甲基環(huán)五硅氧烷，其在本領(lǐng)域中通常稱作"D5"。用于制備硅氧烷彈性體和溶劑的混合物的其他合適的聚硅氧烷包括低分子量線型烷基聚硅氧烷、低分子量芳基聚硅氧烷、或其混合物。如果使用，低分子量線型聚硅氧烷典型地具有下式R3SiO(R2SiO)ySiR3其中R典型地選自含1-6個(gè)碳原子的烷基和/或芳基如苯基，和y典型地為使溶劑具有一般小于100mm7s粘度的值。溶劑例如聚硅氧烷在環(huán)境條件下典型地為液體并且典型地具有低粘度，用于改善組合物在皮膚上的施用和鋪展。溶劑例如D5典型地為揮發(fā)性的，以在該組合物施用在皮膚后至少部分蒸發(fā)；然而，溶劑可以是非揮發(fā)性的，取決于制備組合物使用的特定的溶劑。當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語"揮發(fā)性的"是指溶劑在一個(gè)大氣壓下在25t:下的蒸氣壓超過0.2mmHg和/或在一個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)小于30(TC。應(yīng)當(dāng)理解，溶劑可以存在于硅氧烷彈性體的制備過程中。換句話說，溶劑可以與硅氧烷彈性體固有在混合物中，和/或溶劑可以在制備硅氧烷彈性體后添加?？梢栽诃h(huán)甲基聚硅氧烷例如D5中，由含eSi-H的聚硅氧烷和a，"-二烯通過交聯(lián)和對a，"-二烯中雙鍵的SiH加成以形成凝膠，從而制備混合物，非揮發(fā)性物的含量典型地為8%_18%，或者12%-13%。在這個(gè)實(shí)施方案中，混合物一般指定INCI名稱"環(huán)甲基聚硅氧烷(和)二甲基聚硅氧烷互聚物"。在另一個(gè)實(shí)施方案中，混合物包含"二甲基聚硅氧烷(和)二甲基聚硅氧烷互聚物"。如果使用，該互聚物典型地為松散交聯(lián)的互聚物。相信，互聚物的松散交聯(lián)用于使組合物具有理想的粘度和美學(xué)性能，如下面進(jìn)一步描述。硅氧烷彈性體和溶劑的混合物的特定的合適實(shí)例為DowCorningst-彈性體io、DowCorning9040硅氧烷彈性體共混物和DowCorning⑧9041硅氧烷彈性體共混物，其全部可從DowCorningCorporationofMidland,MI買到。另外合適的硅氧烷彈性體和溶劑的混合物公開在授予Schultz等人的美國專利申請No.5，654，362和5，888，210中，將其全部引入本文作為參考。基于ioo重量份混合物，硅氧烷彈性體的存在量典型地為65-20重量份，或者10-15重量份，或者12-13重量份。如果溶劑為聚硅氧烷，基于100重量份的混合物，溶劑的存在量典型地為45-90重量份，或者55-90重量份，或者60-88重量份。硅氧烷彈性體和溶劑的存在重量比典型地為5:1-9:1。該混合物具有用于使組合物易于施用的粘度?；?00重量份的組合物，混合物的存在量典型地為70-98重量份。然而，對本發(fā)明來說，應(yīng)當(dāng)理解，除了在此描述的那些量，可以使用各種量的混合物，如用于實(shí)現(xiàn)理想的性能如粘度和/或藥物劑量的足夠量(qs)。硅氧烷也可以為硅氧烷粘合劑，典型地為硅氧烷基壓敏粘合劑(PSA)，其可用于透皮貯庫貼劑或裝置。典型地，硅氧烷粘合劑包含由硅烷醇封端的聚二烷基二甲基硅氧烷與硅酸鹽樹脂的反應(yīng)產(chǎn)物。在某些實(shí)施方案中，硅氧烷粘合劑包含由硅烷醇封端的聚二甲基硅氧烷與硅酸鹽樹脂的縮合反應(yīng)產(chǎn)物。合適的硅氧烷粘合劑的特定實(shí)例為DowCorning7-9800柔軟皮膚粘合劑、DowCorningbio-psa7-4502硅氧烷粘合齊U、DowCorningbio-psa7-4602硅氧烷粘合齊U、DowCorning7_4ioi、DowCorning7-4102、DowCorning7-4201、DowCorning7-4202、DowCorning7-4301、DowComing7-4302、DowCorning7-4401、DowCorning7-402、DowCorning7-4501、DowCorning7-4601禾口DowCorning7-4560，其全部都可在市場上從DowCorningCorporation買至lj。當(dāng)硅氧烷為硅氧烷粘合劑時(shí)，溶劑典型地選自烷烴如庚烷；芳烴如甲苯；和酯如乙酸乙酯；及其組合。在這個(gè)實(shí)施方案中，溶劑用作加工助劑，其在在下面進(jìn)一步描述。應(yīng)當(dāng)理解，硅氧烷粘合劑也可以施用于現(xiàn)有技術(shù)已知的其他基質(zhì)，如貼劑。基于ioo份結(jié)合的溶劑和硅氧烷粘合劑，即混合物，硅氧烷粘合劑的存在量典型地為至少50重量份。基于100重量份混合物，如果使用，硅氧烷粘合劑的存在量典型地為40-80重量份，或者50-70重量份，或者60-65重量份?；贗OO重量份的混合物，溶劑例如乙酸乙酯的存在量典型地為1-40重量份，或者25-40重量份，或者25-30重量份。硅氧烷也可以為聚二甲基硅氧烷醇，其為用羥基封端的二甲基硅氧烷。合適的聚二甲基硅氧烷醇的特定實(shí)例為DowCorning⑧聚二甲基硅氧烷醛共混物20和st-聚二甲基硅氧烷醇40，二者都可在市場上從DowCorningCorporation買到。對本發(fā)明來說，其他合適的溶劑包括DowCorning200Fiuid(例如DowCorning200Fluid,5CST)，DowCorning245Fluid,異十二烷、異十六烷和新戊酸異癸基酯。適合于制備組合物的一些如上所述的混合物及硅氧烷和溶劑的其他混合物公開于各種專利和公開中，包括授予Sweet等人的美國專利申請No.4，882，377、授予K麗ata等人的4，987，169、授予St印niewski等人的5，599，533、授予SchulzJr.等人的5，654，362、授予SchulzJr.等人的5，811，487、授予SchulzJr.等人的5，880，210、授予Zhang等人的5，889，108、授予Zhang等人的5，929，164、授予Lin等人的5，948，855、授予Meinhardt等人的5，969，035、授予Kadlec等人的5，977，280、授予Berg等人的5，994，459、授予Gornowicz等人的6，015，858、授予St印niewski等人的6，027，738、授予Lin等人的6，080，394、授予Lin等人的6，168，782、授予Lin等人的6，177，071、授予Lin等人的6，200，581、授予Lin等人的6，207，717、授予Lin等人的6，221，927、授予Lin等人的6，221，979、授予Lin等人的6，238，657、授予Kilgour等人的6，346，583、授予Kilgour等人的6，444，745、授予Chaiyawat等人6，538，061和授予Sunkel等人的美國專利申請公開No.2004/0228821，將其公開內(nèi)容全部引入本文作為參考。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的混合物可以包含上面描述和例舉的一種或多種硅氧烷和一種或多種溶劑的任意組合。硅氧烷彈性體和溶劑的混合物典型地為凝膠形式，其使組合物具有理想的粘度和美學(xué)性能，改善了組合物的穩(wěn)定性，和使藥物懸浮并負(fù)載在組合物內(nèi)，其在下面進(jìn)一步描述。當(dāng)該組合物具有理想的美學(xué)性能，特別是觸感時(shí)，相信消費(fèi)者很可能使用或遵照組合物的使用，這歸因于增加的感覺滿足和易于施用性。這全面增加了病人的順應(yīng)性。例如，在組合物被局部施用在消費(fèi)者的皮膚上并且被至少部分吸收和/或蒸發(fā)后，后施用的組合物的一些代表性的美學(xué)性能包括薄膜殘?jiān)?、油膩性、絲滑性、粘性、滑溜性和光澤性。如果將該組合物與本領(lǐng)域已知的另外組合物如礦脂，例如石油膏相比，本發(fā)明的組合物一般具有較低的薄膜殘?jiān)⑤^低的油膩性、較低的粘性和較低的光澤性，并且相對于礦脂一般具有較高的絲滑性和較高的滑溜性。相對于礦脂的性能，病人典型地更希望組合物的這些美學(xué)性能。盡管一般使用凝膠，但硅氧烷彈性體和溶劑的混合物也可以是保健領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他形式。例如，如上面提到的，該混合物可以為液體、半固體、共混物、或糊劑，其使組合物具有混合物的相應(yīng)粘度和美學(xué)性能。藥物一般為適于治療痤瘡或牛皮癬的藥物。類視色素和牛皮癬藥物是親脂性的。這種藥物是保健領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。該藥物典型地選自類視色素、視黃基、維生素A酯、維生素D類似物、及其組合。對本發(fā)明來說類視色素被分類為在皮膚中經(jīng)由與類視色素受體結(jié)合而藥理學(xué)有效的藥物，合適的類視色素的實(shí)例包括但不限于視黃酸、順式視黃酸/異維生素A酸、反式視黃酸/維生素A酸、他扎羅汀和阿達(dá)帕林。應(yīng)當(dāng)理解，對本發(fā)明來說，合適的藥物一般包括所有天然和/或合成的維生素A類似物或類似視黃醇的化合物，其在皮膚中具有維生素A的生物活性以及立體異構(gòu)如順反異構(gòu)，或這些化合物的幾何異構(gòu)體如全反式視黃酸和1，3-順式視黃酸。其他合適的藥物包括卡泊三烯(calciprotriene)、骨化三醇、卡泊三醇(calciprotiol)、維生素03、生育酚-視黃酸酯[視黃酸(反式或順式)的生育酚酯]、視黃醇、棕櫚酸視黃基酯、乙酸視黃基酯、丙酸視黃基酯、視黃醛、及其組合?；?00重量份的組合物，藥物的存在量典型地不大于1重量份，或者不大于0.5重量份，或者為0.0001-0.5重量份，或者不大于0.1重量份，或者不大于0.05重量份。選擇合適量的藥物部分取決于藥物的效力以及希望的治療水平。應(yīng)該理解，該組合物可包括上述藥物中的兩種或更多種的組合。二烷基磺基琥珀酸鹽典型地為二辛基磺基琥珀酸鈉(D0SS)，其在本領(lǐng)域中還稱作庫酯鈉(docusatesodium或sodiumdocusate)。如本領(lǐng)域理解的，D0SS—般地具有大約150-16(TC的高熔點(diǎn)。二烷基磺基琥珀酸鹽尤其用于使藥物溶解并且用于調(diào)節(jié)組合物的粘度，并且甚至可經(jīng)由分配系數(shù)用作藥物的滲透促進(jìn)劑。特別地，在某些實(shí)施方案中，藥物完全溶解并一旦形成，典型地在組合物中保持穩(wěn)定，而不在組合物內(nèi)結(jié)塊或結(jié)晶。形成大晶體如平均直徑大于10微米的晶體以及藥物晶體結(jié)塊是不理想的，因?yàn)樗鼈兺恋K藥物的有效性并還可以在美學(xué)方面從視覺和觸覺上使該組合物的消費(fèi)者不高興。典型地，因?yàn)槎榛腔晁猁}與增溶劑(如下所述)結(jié)合使藥物溶解，所以不需要加熱或PH調(diào)節(jié)來制備組合物，例如在組合物內(nèi)引入藥物。如本領(lǐng)域理解的，加熱和pH可以導(dǎo)致一些藥物由于降解失效。許多藥物降解產(chǎn)物有毒，其是不想要的?；趇oo重量份的組合物，二烷基磺基琥珀酸鹽的存在量典型地為0.01-5重量份，或者0.05-5重量份，或者0.1-5重量份，或者0.5-5重量份。增加二烷基磺基琥珀酸鹽的量一般減少了藥物給予的剌激，如果出現(xiàn)這種問題的話。還可以改變組合物的粘度，基于使用不同量的二烷基磺基琥珀酸鹽，尤其可改變組合物的其它組分的量和類型。在某些實(shí)施方案中，部分取決于藥物在組合物中的用量，一部分藥物將不會完全溶解。換句話說，在這些實(shí)施方案中，一些數(shù)量的藥物將溶解和一些數(shù)量的藥物將為分散相，典型地為平均直徑不大于IO微米的小晶體形式，更典型地平均直徑為約5-約IO微米。在這些實(shí)施方案中，控制晶體形成，以使結(jié)塊和由此的藥物晶體沉降減緩、最小化或不存在，這部分歸因于組合物的粘度。此外，組合物典型地為穩(wěn)態(tài)，以使當(dāng)消費(fèi)者使用組合物時(shí)，溶解的藥物被吸收到消費(fèi)者皮膚中，吸收的藥物被隨后來自分散相溶解的藥物替代。換句話說，如果存在，從分散相溶解的晶體替代了吸附和/或滲透到消費(fèi)者皮膚中的預(yù)溶解的藥物，以致藥物的藥物擴(kuò)散達(dá)到一個(gè)接近恒定的速率，直到藥物從組合物中吸收到消費(fèi)者皮膚中。增溶劑用于使組合物均勻、藥物溶解，并基于其分配系數(shù)，增溶劑可以是滲入皮膚的滲透促進(jìn)劑。例如，增溶劑用于軟化牛皮癬色斑，從而使藥物治療下層皮膚細(xì)胞。增溶劑尤其用于使二烷基磺基琥珀酸鹽例如D0SS溶解。增溶劑與二烷基磺基琥珀酸鹽結(jié)合尤其用于使藥物分散、懸浮和/或溶解，所述藥物為膠囊包封藥物、囊泡、或其他熱力學(xué)穩(wěn)定的締合相或結(jié)構(gòu)形式。此外，增溶劑具有涂布基質(zhì)例如皮膚的能力，并賦予消費(fèi)者另外的感官優(yōu)點(diǎn)。增溶劑典型地為液體，更典型地為沒有熔點(diǎn)的液體。在某些實(shí)施方案中，增溶劑在大于ot:、或者大于rc、或者大于5t:、或者大于2(rc的溫度下為液體。換句話說，增溶劑在組合物冷凍時(shí)典型遇到的溫度下和在組合物使用和/或儲存過程中典型遇到的溫度下為液體。在一個(gè)實(shí)施方案中，增溶劑包括表面活性劑。表面活性劑典型地為非離子表面活性劑，但也可以使用其他類型的表面活性劑。表面活性劑的親水-親脂平衡(HLB)典型地小于15，或者小于14，或者小于12，或者小于10，或者小于8，或者小于7。一般地，減少HLB平衡增加藥物的有效性。對本發(fā)明來說，合適的表面活性劑的實(shí)例包括但不限于聚山梨醇酯如聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯85，和脫水山梨糖醇酯如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯和脫水山梨糖醇倍半油酸酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，增溶劑包括二醇。二醇可以包含現(xiàn)有技術(shù)已知的各種二醇，并且典型地選自丙二醇、二丙二醇、丁二醇、及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，增溶劑為硅氧烷烷基甲基二醇，基于100重量份的增溶劑，其存在量典型地為50-70重量份。在這個(gè)實(shí)施方案中，增溶劑還包括十二烷，基于IOO重量份的混合物，其存在量為剩余的重量份。這種增溶劑的合適實(shí)例為DowCorning⑧乳化劑10，市場上可從DowCorningCorporation買到。應(yīng)當(dāng)理解，組合物可包括上述增溶劑中的兩種或更多種的組合，例如丙二醇和脫水山梨糖醇三油酸酯、二丙二醇和丙二醇等。通過混合具有寬范圍分配系數(shù)的增溶劑可配制最優(yōu)的復(fù)合分配系數(shù)。基于100重量份的組合物，增溶劑的存在量典型地為0.01-10重量份，或者0.01-5重量份，或者0.5-2重量份。典型地，在添加組合物的另外組分之前，將二烷基磺基琥珀酸鹽和增溶劑混合以9形成共混物(在此也稱作"第一共混物")。共混增溶劑與二烷基磺基琥珀酸鹽例如DOSS用于通過液體增溶劑溶解固體DOSS以形成共混物，所述共混物由于DOSS的增溶作用本身為液體。形成組合物的詳細(xì)方法在下面進(jìn)一步描述。該液體共混物特別用于使藥物溶解，如下面進(jìn)一步描述的。在某些實(shí)施方案中，二烷基磺基琥珀酸鹽和增溶劑的存在重量比為2:1-1:io(在共混物中或在整個(gè)組合物中)。這種重量比可用于改變藥物的釋放速度。一般地，通過增加增溶劑相對于二烷基磺基琥珀酸鹽的用量可實(shí)現(xiàn)希望水平的吸留性。具有寬溶解度范圍的藥物也可基于改變重量比包括在組合物中。特別地，使二烷基磺基琥珀酸鹽與增溶劑的共混物的溶解度參數(shù)最佳化容許各種藥物被采用。通過調(diào)整上述重量比還可抑制透皮水分損失。通過增加或減少組合物中的二烷基磺基琥珀酸鹽與增溶劑共混物的量，或它們在共混物本身中的量，還可增加或減少皮膚的藥物釋放與滲透。該組合物可另外包含保健領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的添加劑。例如，添加劑可選自柔潤劑；滲透促進(jìn)劑；香料；抗氧化劑如丁基羥甲苯(BHT);紫外光阻隔劑如二氧化鈦(Ti02);甾族化合物如倍他米松；pH調(diào)節(jié)劑如酸或堿，例如碳酸氫鈉或檸檬酸鈉；及其組合。如果使用，柔潤劑可以是本領(lǐng)域已知的任何柔潤劑。柔潤劑用于使該組合物的消費(fèi)者的皮膚柔軟和滋潤。柔潤劑典型地選自己二酸二異丙基酯、癸二酸二異丙基酯、檸檬酸三乙酯、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、丙酸肉豆蔻基酯、棕櫚酸2-乙基己基酯、十六酸鯨蠟酯、硬酯酸鯨蠟酯、三酸甘油酯、脂肪酸、脂肪醇(例如油醇)、及其組合。合適的三酸甘油酯是c即ryliclc即ric三甘油酯和合適的脂肪酸是辛酸。如果使用，基于100重量份的組合物，柔潤劑的存在量典型地為0.1-50重量份，或者0.1-25重量份，或者0.1-10重量份，或者0.1-5重量份。除了使藥物溶入混合物中，相信二烷基磺基琥珀酸鹽例如D0SS用于使混合物與柔潤劑例如油醇(如果使用)相溶。例如，如果將油醇只與混合物混合，則二者將分離。然而，外加合適量的二烷基磺基琥珀酸鹽，在混合物和柔潤劑之間一般不發(fā)生分離。二烷基磺基琥珀酸鹽的量取決于每種組分的量，并且可以經(jīng)由常規(guī)實(shí)驗(yàn)測定。如果使用，滲透促進(jìn)劑可以是本領(lǐng)域已知任何滲透促進(jìn)劑。滲透促進(jìn)劑用于促進(jìn)藥物滲透到該組合物的消費(fèi)者的皮膚中。滲透促進(jìn)劑典型地選自油酸、亞油酸、甘油單月桂酸酯、氮酮(l-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)、2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯、2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯，HC1、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇、二丙二醇、丁二醇、及其組合。合適的滲透促進(jìn)劑(或促滲劑)的另外實(shí)例可以商標(biāo)名NexACT⑧如NexACT⑧88酸和NexACT⑧88堿，從NexMed⑧Inc.ofEastWindsor，NJ買到。取決于使用的特定組分，滲透促進(jìn)劑可以與增溶劑相同，如為二醇例如丙二醇、油酸和亞油酸。如果使用，基于100重量份的組合物，滲透促進(jìn)劑的存在量典型地為0.01-5重量份，或者0.01-2.5重量份，或者0.5-1重量份。該組合物可以通過混合硅氧烷、溶劑、藥物、二烷基磺基琥珀酸鹽和增溶劑制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，將二烷基磺基琥珀酸鹽溶解在增溶劑中以形成第一共混物。例如，增溶劑(液體)可以溶解DOSS(固體)。第一共混物一般為低共熔體共混物，如本領(lǐng)域所理解的。然后將藥物與第一共混物混合以形成第二共混物，其中藥物被第一共混物溶解。由于是低共熔，不需要使用加熱來形成組合物，因?yàn)槎榛腔晁猁}被增溶劑溶解，而不是由加熱熔融以達(dá)到液態(tài)。然后添加硅氧烷與溶劑的混合物例如環(huán)甲基聚硅氧烷與二甲基聚硅氧烷互聚物，并與作為增粘劑和基體的第二共混物混合物以制備組合物；然而也可以按照相反的添加順序。任選地，向組合物中添加添加劑如柔潤劑和/或滲透促進(jìn)劑。如果使用，當(dāng)制備組合物時(shí)可在各階段添加添加劑，例如隨著第一和/或第二共混物添加，或在形成后添加到組合物中。可以使用各種混合和與分散槳例如螺旋槳式混合器或齒型混合器，在容器例如不銹鋼容器中制備組合物。如果藥物對氧化敏感，則可使用氮?dú)獯祾?噴射容器。典型地，不需要改變pH來制備組合物；然而可使用pH調(diào)節(jié)劑來補(bǔ)償存在于組合物中的痕量酸或堿。另外，任選實(shí)施加熱，這取決于使用的二烷基磺基琥珀酸鹽，并且如果對二烷基磺基琥珀酸鹽實(shí)施加熱，則組合物整體上不需要加熱。如果使用硅氧烷粘合劑例如PSA，則二烷基磺基琥珀酸鹽溶解在增溶劑中以形成第一共混物。然后將藥物與第一共混物混合以形成第二共混物。然后將第二共混物與硅氧烷粘合劑(包括溶劑)混合以形成組合物。然后將該組合物涂布在隔離襯墊上并使溶劑經(jīng)由加熱或環(huán)境條件揮發(fā)掉，這產(chǎn)生薄膜、固體基體或貼劑，其可以施用到皮膚上以經(jīng)由藥物提供全身的或局部的治療效果。如上面提到的，在此制備的組合物可施用到基質(zhì)上以遞送藥物。當(dāng)施用該組合物時(shí)，典型地在基質(zhì)上形成薄膜。該薄膜含有藥物，其從薄膜或通過薄膜遞送到基質(zhì)上。如果基質(zhì)是皮膚，則該組合物施用到皮膚上以向皮膚遞送藥物。該組合物可以多種方式施用，如通過將該組合物直接摩擦或涂布到皮膚，例如牛皮癬色斑上。或者，如上所述，可在透皮貼劑施用到皮膚之前將該組合物施用到透皮貼劑上。下列說明本發(fā)明組合物的實(shí)施例用于說明，而非限制本發(fā)明。實(shí)施例制備本發(fā)明組合物的實(shí)施例1-50。通過使用標(biāo)準(zhǔn)共混方法，混合硅氧烷與溶劑的混合物、藥物、二烷基磺基琥珀酸鹽、增溶劑以及任選的一種或多種添加劑例如柔潤劑和滲透促進(jìn)劑制備組合物。一般地，將二烷基磺基琥珀酸鹽溶解在增溶劑中以形成第一共混物。然后將藥物溶解在第一共混物中以形成第二共混物。然后將第二共混物與混合物混合以形成組合物。取決于使用的溶劑，溶劑可從或可不從組合物中揮發(fā)。通常使用不銹鋼容器制備該組合物。如果藥物對氧化或光氧化敏感，用氮?dú)獯祾?噴射的密閉容器或罐可能是必要的?？梢允褂酶鞣N混合工具，如螺旋槳式混合器或齒型混合器。使組合物保持靜置，從而目測是否產(chǎn)生沉降或分離。同樣在顯微鏡下檢查組合物，特別地在100X放大倍數(shù)下，從而測定在組合物內(nèi)是否有結(jié)塊或晶體形成，尤其對于藥物。用于形成組合物的每種組分的量和類型顯示在下面的表1-5中，除非另有說明，所有值均為基于100重量份組合物的重量份。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>混合物1為凝膠形式的在十甲基環(huán)五硅氧烷(D5)中的高分子量硅氧烷彈性體，市場上可以DowCorningST-彈性體10的商標(biāo)名從DowCorningCorporationofMidland,MI買到。高分子量硅氧烷彈性體的存在量為12-13重量份，D5的存在量為87-88重量份，每種均基于100重量份混合物。二烷基磺基琥珀酸鹽為二辛基磺基琥珀酸鈉(DOSS)，市場上可從SpectrumChemicalMfg.Corp.ofGardena，CA買至lj。藥物1為順式視黃酸。增溶劑1為脫水山梨糖醇單月桂酸酯。增溶劑2為二丙二醇。增溶劑3為丙二醇。增溶劑4為脫水山梨糖醇單油酸酯。增溶劑5為聚山梨醇酯85。柔潤劑為癸二酸二異丙基酯，市場上可從CrockInc.ofEdison，NJ買到。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>增溶劑7為脫水山梨糖醇倍半油酸都表4<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>藥物5為卡泊三烯。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>滲透促進(jìn)劑1為亞油酸。滲透促進(jìn)劑2為NexACT⑧88堿，市場上可從NexMed⑧，Inc.ofEastWindsor,NJ買到。滲透促進(jìn)劑3為NexACT⑧88HCl，市場上可從NexMed⑧，inc買到。滲透促進(jìn)劑4為油酸。甾族化合物為倍他米松。上面的實(shí)施例表明，藥物可溶解并相容在本發(fā)明的組合物中。相信這是由于DOSS的協(xié)同增溶性能所致，尤其是當(dāng)溶解在增溶劑中時(shí)。該協(xié)同增溶性能能夠使親水性藥物增溶在親脂性材料如硅氧烷與溶劑的混合物中，并防止隨著時(shí)間流逝的不受控制的晶體生長?？梢哉{(diào)節(jié)二烷基磺基琥珀酸鹽例如D0SS和增溶劑的量，以保持藥物接近飽和以最佳釋放藥物。該組合物沒有可導(dǎo)致藥物不穩(wěn)定的有害介質(zhì)，如水，并且不需要pH或加熱來制備本發(fā)明的組合物。在此描述的組合物同樣經(jīng)由增加的粘度增強(qiáng)了藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，如當(dāng)為薄膜形式時(shí)，如借助于PSA，或在儲存期間，如借助于使用硅氧烷彈性體基混合物，例如環(huán)甲基聚硅氧烷和二甲基聚硅氧烷互聚物。因?yàn)樗幬锝?jīng)由二烷基磺基琥珀酸鹽例如D0SS溶解(或膠囊包封)，一般為高粘度介質(zhì)，并且基本上不含水，所以本發(fā)明的組合物對于藥物具有增強(qiáng)的化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明以說明性方式進(jìn)行了描述，并且應(yīng)當(dāng)理解，使用過的術(shù)語是說明性的文字而不是限制性的。根據(jù)上述教導(dǎo)本發(fā)明可進(jìn)行許多改進(jìn)和改變，并且本發(fā)明除特定描述之外也可實(shí)施。權(quán)利要求一種組合物，包含硅氧烷與溶劑的混合物；選自類視色素、視黃基、維生素A酯、維生素D類似物、及其組合的藥物；用于溶解所述藥物的二烷基磺基琥珀酸鹽；和用于溶解所述二烷基磺基琥珀酸鹽的增溶劑。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述增溶劑包括表面活性劑。3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述表面活性劑為非離子表面活性劑。4.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所述表面活性劑為液體。5.如權(quán)利要求2、3或4所述的組合物，其中所述表面活性劑的親水-親脂平衡(HLB)小于15。6.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述增溶劑包括二醇。7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述二醇選自丙二醇、二丙二醇、丁二醇、及其組合。8.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其基本上不含水。9.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其基本上不含式(;H^^OH的醇，其中n為1-5。10.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述硅氧烷為硅氧烷彈性體。11.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述溶劑包括用于溶脹所述硅氧烷彈性體的聚硅氧烷。12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述聚硅氧烷選自六甲基二硅氧烷、六甲基環(huán)三硅氧烷、十六甲基七硅氧烷、八甲基三硅氧烷、八甲基環(huán)四硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷、十二甲基五硅氧烷、十二甲基環(huán)六硅氧烷、十四甲基六硅氧烷、及其組合。13.如權(quán)利要求11或12所述的組合物，其中所述聚硅氧烷和所述硅氧烷彈性體的存在重量比為5:l-9:i。14.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述二烷基磺基琥珀酸鹽包括二辛基磺基琥珀酸鈉(DOSS)。15.如權(quán)利要求10-14所述的組合物，其中所述硅氧烷彈性體包括含eSi-H的聚硅氧烷與a，"-二烯在金屬催化劑存在下的反應(yīng)產(chǎn)物。16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述含eSi-H的聚硅氧烷具有式R3SiO(R'2SiO)a(R"HSiO)bSiR3，其中R、R'和R"各自獨(dú)立為具有1-6個(gè)碳原子的烷基，a為0-250，和b為1-250。17.如權(quán)利要求15或16所述的組合物，其中所述a，"-二烯具有式CH2=CH(CH2)XCH=CH2，其中x為1-20。18.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述混合物包含環(huán)甲基聚硅氧烷和二甲基聚硅氧烷互聚物。19.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述混合物包含二甲基聚硅氧烷和二甲基聚硅氧烷互聚物。20.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述硅氧烷為硅氧烷粘合劑，其包含硅烷醇封端的聚二烷基硅氧烷與硅酸鹽樹脂的反應(yīng)產(chǎn)物。21.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述聚二烷基硅氧烷為聚二甲基硅氧烷。22.如權(quán)利要求20或21所述的組合物，其中所述溶劑選自烷烴、芳烴、酯、及其組合。23.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述藥物選自反式視黃酸、順式視黃酸、阿達(dá)帕林、他扎羅汀、卡泊三烯、骨化三醇、卡泊三醇、維生素Dy及其組合。24.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中基于100重量份的所述組合物，所述藥物的存在量不大于1重量份。25.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，還包含添加劑，所述添加劑選自柔潤劑、滲透促進(jìn)劑、香料、抗氧化劑、紫外光阻斷劑、甾族化合物、PH調(diào)節(jié)劑、及其組合。26.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述二烷基磺基琥珀酸鹽與所述增溶劑的存在重量比為2:1-1:10。27.—種向基質(zhì)遞送藥物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求l的組合物施用到基質(zhì)上的步驟。28.—種形成權(quán)利要求1的組合物的方法，所述方法包括下述步驟將二烷基磺基琥珀酸鹽溶解在增溶劑中以形成第一共混物；將藥物溶解在第一共混物中以形成第二共混物；禾口將混合物與第二共混物混合以形成組合物。全文摘要一種組合物，包含硅氧烷與溶劑的混合物。該組合物還包含選自類視色素、視黃基、維生素A酯、維生素D類似物、及其組合的藥物。該組合物另外包含二烷基磺基琥珀酸鹽，如二辛基磺基琥珀酸鈉(DOSS)。該組合物又另外包含增溶劑。該二烷基磺基琥珀酸鹽使藥物溶解。增溶劑使二烷基磺基琥珀酸鹽溶解?？梢詫⒃摻M合物局部施用到基質(zhì)如皮膚上以遞送藥物。具有寬溶解度范圍的藥物可溶解并相溶在該組合物中，不發(fā)生藥物的分離或結(jié)晶。文檔編號A61K9/00GK101795669SQ200880101806公開日2010年8月4日申請日期2008年7月11日優(yōu)先權(quán)日2007年7月11日發(fā)明者L·S·納特科爾,R·O·胡伯,V·A·勞爾申請人:陶氏康寧公司