專利名稱：用于癌癥治療的稠合的咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在制藥工業(yè)中使用的用于制造藥物組合物的稠合的咪唑化合物。

背景技術(shù)：
癌癥在美國是第二大死因，每年導(dǎo)致450,000人死亡。雖然在確定導(dǎo)致癌癥的一些可能的環(huán)境和遺傳原因方面已經(jīng)有了長足進展，但是仍然需要針對癌癥和相關(guān)疾病的其他療法。具體而言，需要用于治療與異常生長/增殖(dysregulated growth/proliferation)有關(guān)的疾病的療法。
癌癥是一種由具有獲得性功能能力(acquired functional capabilities)的細胞的選擇過程之后引起的復(fù)雜疾病，所述獲得性功能能力如提高的凋亡存活率/抗凋亡力(survival/resistance towards apoptosis)和無限的增殖潛能。因此，優(yōu)選開發(fā)用于針對不同特征的已確定的腫瘤(established tumors)進行癌癥治療的藥物。
一種已證實介導(dǎo)哺乳動物細胞的重要生存信號的途徑包括受體酪氨酸激酶如血小板衍生生長因子受體(PDGF-R)、人表皮生長因子2/3受體(HER2/3)、或胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)。由配體各自激活之后，這些受體激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt途徑。該磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途徑對于控制細胞生長、增殖和存活，促進腫瘤發(fā)展是重要的。因此在絲氨酸-蘇氨酸特定信號激酶(specific signalling kinases)種類中，具有同工酶Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ)的Akt(蛋白激酶B；PKB)在用于治療干預(yù)方面具有高度的價值。Akt主要以Pi3-激酶依賴方式激活，并且該激活是通過實質(zhì)上作為Pi3K的功能性拮抗劑的腫瘤抑制因子PTEN(磷酸酯酶和張力蛋白同系物(homolog))進行調(diào)節(jié)的。
該Pi3K/Akt途徑調(diào)節(jié)基本的細胞功能(例如轉(zhuǎn)錄、翻譯、生長和存活)，并與包括糖尿病和癌癥在內(nèi)的人類疾病有關(guān)。該途徑常常在例如乳腺癌和前列腺癌的很寬的腫瘤實體范圍內(nèi)被過度激活。上調(diào)可以歸因于上游的受體酪氨酸激酶(例如EGFR、HER2/3)的過度表達或組成型激活，其與它的直接活化或者某些組分的功能獲得性或功能缺失性突變體如PTEN缺失有關(guān)。與任何其它途徑相比，在人類癌癥方面，該途徑更常被包括突變、擴增和重排在內(nèi)的遺傳改變靶向，可能的例外是p53和眼癌途徑。該Pi3K/Akt途徑的改變引起大量促進腫瘤發(fā)展、存活、血管生成和代謝的生物學事件。
Akt激酶的激活促進了營養(yǎng)吸收的增強，將細胞轉(zhuǎn)化為一種將類脂前體和氨基酸重定向為維持細胞生長和增殖的合成代謝過程的葡萄糖依賴性代謝。這些具有過度激活A(yù)kt的代謝表型導(dǎo)致將代謝轉(zhuǎn)化表現(xiàn)為有氧糖酵解(瓦氏效應(yīng)Warburg effect)的惡性腫瘤。在這方面論述了即使在如葡萄糖耗盡或缺氧的不利生長條件下，該Pi3K/Akt途徑對于存活仍然是重要的。
該激活的PI3K/Akt途徑的另一方面是保護細胞以免發(fā)生程序性細胞死亡(“細胞凋亡”)，并因此被認為是轉(zhuǎn)換生存信號。通過在腫瘤細胞中充當抗凋亡信號的調(diào)節(jié)器，該Pi3K/Akt途徑，特別是Akt本身是一種用于癌癥治療的靶。激活的Akt對影響不同信號途徑如細胞存活、蛋白質(zhì)合成或細胞運動的數(shù)個靶例如BAD、GSK3或FKHRL1進行磷酸化和調(diào)節(jié)。該Pi3K/Akt途徑在腫瘤細胞對抗常規(guī)抗癌療法方面也起到重要作用。因此，阻斷該Pi3K/Akt途徑可以同時抑制腫瘤細胞的增殖(例如通過抑制代謝作用)和增敏促凋亡劑。
Akt抑制選擇性地使腫瘤細胞對凋亡刺激如Trail、喜樹堿(Campthothecin)和阿霉素(Doxorubicin)敏感。取決于腫瘤的遺傳背景/分子操作(molecular apperations)，Akt抑制劑也可以在單一療法中引起凋亡性細胞死亡。
歐洲專利EP1268478中公開了作為H3-拮抗劑用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的苯基取代的咪唑并吡啶。國際專利申請WO2005014598中公開了用于治療癌癥的取代的咪唑并嘧啶。國際專利申請WO2007025090中公開了用于治療癌癥的取代的咪唑并噠嗪。國際專利申請WO2004096131、WO2005100344、WO2006036395、WO2006065601、WO2006091395和WO2006135627記載了Akt抑制劑。


發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下述詳細記載的稠合的咪唑化合物具有令人驚訝的有利性質(zhì)。
第一方面，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽
其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R3是氫、1-4C-烷基或鹵素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基， R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6是氫或1-4C-烷基， R7是-W-Y， W是包括一個氮原子和任選的一或二個獨立地選自氧、氮和硫的其他雜原子的單環(huán)五元雜亞芳基，并且其中所述雜亞芳基任選地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， Y是苯基或包括一個氮原子和任選的一或二個獨立地選自氧、氮和硫的其他雜原子的單環(huán)五元或六元雜芳基，并且其中所述雜芳基任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， R10是氫或1-4C-烷基。
第二方面，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽
其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R3是氫、1-4C-烷基或鹵素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基， R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6是氫或1-4C-烷基， R7是-W-Y， W是包括一個氮原子和任選的一或二個獨立地選自氧、氮和硫的其他雜原子的單環(huán)五元雜亞芳基，并且其中所述雜亞芳基任選地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， Y是包括一個氮原子和任選的一或二個獨立地選自氧、氮和硫的其他雜原子的單環(huán)五元或六元雜芳基，并且其中所述雜芳基任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， R10是氫或1-4C-烷基。
1-4C-烷基是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
除了氮原子之外，單-或雙-1-4C-烷基氨基還包含一個或二個上述1-4C-烷基。例如甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二異丙基氨基。
除了羰基之外，單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基還包含一個上述單-或雙-1-4C-烷基氨基。例如N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-丙基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基和N-異丙基氨基羰基。
本發(fā)明所稱的鹵素是指碘，或者特別是溴、氯和氟。
1-4C-烷氧基指除了氧原子之外還包含具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團?？梢蕴峒暗膶嵗嵌⊙趸?、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基和甲氧基。
3-7C-環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
3-7C-環(huán)烷氧基代表環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基或環(huán)庚氧基。
2-4C-烯基是具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈烯基。例如丁-2-烯基、丁-3-烯基(高烯丙基homoallyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)和乙烯基(vinyl)。
2-4C-炔基是具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈炔基。例如丁-2-炔基、丁-3-炔基(高炔丙基homoallyl)、丙-1-炔基、1-甲基丙-2-炔基(1-甲基炔丙基)、丙-2-炔基(炔丙基)和乙炔基。
術(shù)語“單環(huán)五元或六元雜芳基”包括但不限于五元雜芳基呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基或1，2，3-三唑基)、噻二唑基(1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)和噁二唑基(1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基或1，2，4-噁二唑基)，以及六元雜芳基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。優(yōu)選的五元或六元雜芳基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。更優(yōu)選的五元或六元雜芳基是呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、噻唑基、噁唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基。
術(shù)語“單環(huán)五元雜亞芳基”是從上述“雜芳基”中去掉任意一個氫原子的二價基團，并可以包括但不限于五元雜芳基亞呋喃基(furylene)、亞噻吩基(thienylene)、亞吡咯基(pyrrolylene)、亞噁唑基(oxazolylene)、亞異噁唑基(isoxazolylene)、亞噻唑基(thiazolylene)、亞異噻唑基(isothiazolylene)、亞咪唑基(imidazolylene)、亞吡唑基(pyrazolylene)、亞三唑基(triazolylene)(1，2，4-亞三唑基、1，3，4-亞三唑基或1，2，3-亞三唑基)、亞噻二唑基(thiadiazolylene)(1，3，4-亞噻二唑基、1，2，5-亞噻二唑基、1，2，3-亞噻二唑基或1，2，4-亞噻二唑基)和亞噁二唑基(oxadiazolylene)(1，3，4-亞噁二唑基、1，2，5-亞噁二唑基、1，2，3-亞噁二唑基或1，2，4-亞噁二唑基)。優(yōu)選的五元雜芳基是亞三唑基、亞吡唑基、亞噁二唑基或亞咪唑基。更優(yōu)選的五元雜芳基是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基、1，2，4-亞噁二唑基或亞咪唑基。
除非另有提及，通常所述雜芳基或雜亞芳基包括其所有可能的異構(gòu)形式，例如其位置異構(gòu)體。因此對于一些說明性的非限定性的實例，術(shù)語吡啶基或亞吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-2-亞基、吡啶-3-基、吡啶-3-亞基、吡啶-4-基和吡啶-4-亞基；或術(shù)語噻吩基或亞噻吩基包括噻吩-2-基、噻吩-2-亞基、噻吩-3-基和噻吩-3-亞基。
除非另有說明，否則如本文所述的任選地被取代的組分可以在任何可能的位置被取代。類似地，應(yīng)當理解，如果化學上適合，任何雜芳基都可以通過任何適合的原子連接到該分子的其余部分。
除非另有說明，否則本文所提及的雜芳基或亞雜芳基可以在任何可能的位置，例如在任何可取代的環(huán)碳原子或環(huán)氮原子上被它們的給定的取代基或母體分子基團(parent molecular groups)取代。
除非另有說明，否則包含可季銨化得氨基或亞氨基型環(huán)氮原子(-N＝)的環(huán)可以優(yōu)選地不在這些氨基或亞氨基型環(huán)氮原子上被所述取代基或母體分子基團季銨化。
除非另有說明，否則認為本文所述的具有不飽和價態(tài)的雜芳基環(huán)或亞雜芳基環(huán)的任何雜原子都具有滿足價態(tài)的氫原子。
當任何變量在任何組分中出現(xiàn)多于一次時，每種定義都是彼此獨立的。
在上述第一或第二方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者其鹽及立體異構(gòu)體，和所述立體異構(gòu)體的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或， R2是氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R3是氫、1-4C-烷基或鹵素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基， R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6是氫或1-4C-烷基， R7是-W-Y， W是包括一個氮原子和任選的一或二個獨立地選自氧、氮和硫的其他雜原子的單環(huán)五元雜亞芳基，并且其中所述雜亞芳基任選地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， Y是包括一個氮原子和任選的一或二個獨立地選自氧、氮和硫的其他雜原子的單環(huán)五元或六元雜芳基，并且其中所述雜芳基任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基或鹵素。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者其鹽以及立體異構(gòu)體，和所述立體異構(gòu)體的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2或-C(O)NH2， R2是氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R3是氫， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6是氫或甲基， R7是-W-Y， W是亞三唑基、亞吡唑基、亞噁二唑基或亞咪唑基，其中每一個任選地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， Y是噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基或鹵素。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者其鹽及立體異構(gòu)體，和所述立體異構(gòu)體的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2或-C(O)NH2， R2是氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R3是氫， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6是氫或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基、1，2，4-亞噁二唑基或亞咪唑基， Y是噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者其鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、三氟甲基、氰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2或-C(O)NH2， R3是氫， R4是未取代的苯基或噻吩基， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基、1，2，4-亞噁二唑基或亞咪唑基， Y是吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，及其鹽及立體異構(gòu)體，和所述立體異構(gòu)體的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、三氟甲基、氰基、1-4C-烷氧基、-C(NH)NH2或-C(O)NH2， R3是氫， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、1，2，4-亞噁二唑基或亞吡唑基， Y是吡啶-2-基或吡嗪-2-基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、三氟甲基、氰基、1-4C-烷氧基、-C(NH)NH2或-C(O)NH2， R3是氫， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、1，2，4-亞噁二唑基或亞吡唑基， Y是吡啶-2-基或吡嗪-2-基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，及其鹽及立體異構(gòu)體，和所述立體異構(gòu)體的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、甲基、鹵素、三氟甲基、氰基、甲氧基、-C(NH)NH2或-C(O)NH2， R3是氫， R4是未取代的苯基， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基， Y是吡啶-2-基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、甲基、鹵素、三氟甲基、氰基、甲氧基、-C(NH)NH2或-C(O)NH2， R3是氫， R4是未取代的苯基， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基， Y是吡啶-2-基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R3是氫、1-4C-烷基或鹵素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6是氫或甲基， R7是-W-Y， W是亞三唑基、亞吡唑基、亞噁二唑基或亞咪唑基，其中每一個任選地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， Y是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， R10是氫或1-4C-烷基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R3是氫、1-4C-烷基或鹵素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6是氫或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基、1，2，4-亞噁二唑基或亞咪唑基， Y是苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， R10是氫或1-4C-烷基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、-SR2、氨基、三氟甲基、氰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是1-4C-烷基， R3是氫或鹵素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基或1，2，4-亞噁二唑基， Y是苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基，其中每一個任選地被R9取代， R10是氫或1-4C-烷基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R3是氫、1-4C-烷基或鹵素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6是氫或甲基， R7是-W-Y， W是亞三唑基、亞吡唑基、亞噁二唑基或亞咪唑基，其中每一個任選地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， Y是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， R10是氫或1-4C-烷基。
在第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系

其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R3是氫、1-4C-烷基或鹵素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6是氫或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基、1，2，4-亞噁二唑基或亞咪唑基， Y是呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， R10是氫或1-4C-烷基。
在第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、-SR2、氨基、三氟甲基、氰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是1-4C-烷基， R3是氫或鹵素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基或1，2，4-亞噁二唑基， Y是呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， R10是氫或1-4C-烷基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、-SR2、氨基、三氟甲基、氰基、1-4C-烷氧基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是1-4C-烷基， R3是氫或鹵素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、1，2，4-亞噁二唑基或亞吡唑基， Y是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， R10是氫或1-4C-烷基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中， R1是氫、甲基、鹵素、-SR2、三氟甲基、氰基、甲氧基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是1-4C-烷基， R3是氫或鹵素， R4是未取代的苯基， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基， Y是任選地被R9取代的吡啶-2-基， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， R10是氫或1-4C-烷基。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系

其中， R1是氫、甲基、鹵素、-SR2、三氟甲基、氰基、甲氧基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是1-4C-烷基， R3是氫， R4是未取代的苯基， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基， Y是吡啶-2-基， R10是氫或1-4C-烷基。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成下列環(huán)體系，
R3是氫，R6是氫，且R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成下列環(huán)體系，
R3是氫，R6是氫，且R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成下列環(huán)體系，
R3是氫，R6是氫，且R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成下列環(huán)體系，
R3是氫，R6是氫，且R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成下列環(huán)體系，
R3是氫，R6是氫，且R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成下列環(huán)體系，
R6是氫，且R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成下列環(huán)體系，
R3是氫，R6是氫，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成下列環(huán)體系，
R3是氫，R6是氫，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成下列環(huán)體系，
R3是氫，R6是氫，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成下列環(huán)體系，
R3是氫，R6是氫，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成下列環(huán)體系，
R3是氫，R6是氫，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成下列環(huán)體系，
R6是氫，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑是，
R3是氫，R6是氫，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亞三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑是，
R3是氫，R6是氫，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亞三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑是，
R3是氫，R6是氫，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亞三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑是，
R3是氫，R6是氫，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亞三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑是，
R3是氫，R6是氫，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亞三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑是，
R6是氫，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亞三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上文所述。
本發(fā)明的化合物的鹽包括所有的無機酸及有機酸加成鹽和與堿形成的鹽(salts with bases)，尤其是所有藥學上可接受的無機酸及有機酸加成鹽和與堿形成的鹽，特別是通常用于制藥的所有藥學上可接受的無機酸及有機酸加成鹽和與堿形成的鹽。
酸加成鹽的實例包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、D-葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、2-(4-羥基苯甲?；?-苯甲酸鹽、丁酸鹽、水楊酸鹽、磺基水楊酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丙酮酸鹽、乙酰乙酸鹽、酒石酸鹽、硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽三氟甲磺酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、和三氟乙酸鹽。
與堿形成的鹽的實例包括但不限于鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、葡甲胺鹽、任選地衍生自NH3或具有1至16個C原子的有機胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲氨基乙醇、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胍鹽的銨鹽。
所述鹽包括水不溶性鹽，并特別地包括水溶性鹽。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員，例如當以結(jié)晶形態(tài)分離時，本發(fā)明的式(I)所示化合物以及它們的鹽可以包含不同量的溶劑。因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括所有溶劑化物，特別是本發(fā)明的式(I)所示化合物的所有水合物及所有溶劑化物，特別是本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽的所有水合物。
本發(fā)明的化合物和它們的鹽可以以互變異構(gòu)體的形式存在。具體而言，例如包含吡唑部分的本發(fā)明的那些化合物可以以1H互變異構(gòu)體、或2H互變異構(gòu)體、以至任意量的這兩種互變異構(gòu)體的混合物的形式存在，或者例如包含三唑部分的那些本發(fā)明的化合物可以以1H互變異構(gòu)體、2H互變異構(gòu)體、或4H互變異構(gòu)體、以至任意量的所述1H、2H和4H互變異構(gòu)體的混合物的形式存在
1H-互變異構(gòu)體 2H-互變異構(gòu)體 4H-互變異構(gòu)體 本發(fā)明的化合物及其鹽包括立體異構(gòu)體。存在于所述立體異構(gòu)體之中的每個立體中心可以具有絕對構(gòu)型R或絕對構(gòu)型S(根據(jù)Cahn、Ingold和Prelog規(guī)則)。因此，式(Ia*)所示化合物的立體異構(gòu)體(1S)和(1R)及其鹽屬于本發(fā)明
本發(fā)明進一步包括任意比例的上述立體異構(gòu)體的所有混合物，包括外消旋物。
本發(fā)明的一些化合物和鹽可以以在本發(fā)明范圍之內(nèi)的不同結(jié)晶形式(多晶型物)存在。
此外，本發(fā)明包括在生物學體系中可轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物或其鹽(生物前體或前藥)的式(I)所示化合物的衍生物及其鹽。所述生物學體系為例如哺乳動物有機體，特別是人類對象。所述生物前體例如通過代謝過程轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物或其鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及用于合成下述權(quán)利要求1-5的化合物的中間體以及它們用于合成權(quán)利要求1-5的化合物的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物可以如下制備 如反應(yīng)方案1所示，可以通過用式(II)所示的哌啶衍生物(其中R7具有上述涵義)與式(III)所示的對應(yīng)化合物(其中R意味著-C(O)R6)進行還原胺化反應(yīng)而得到式(I)所示化合物(其中環(huán)B和與之稠合的咪唑、R4和R7具有上述涵義，且R6是氫或1-4C-烷基)。該還原胺化可以根據(jù)標準過程進行，例如通過在適合的溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇或甲醇與DMF的混合物中使用NaBH(OAc)3或NaBH3CN。
式(II)所示的哌啶衍生物(其中R7具有上述涵義)是已知的或者可以根據(jù)已知方法制備(在某些情況下，它們可以包含保護基以保護其它官能團，例如但不限于NH官能團)。
在一個方面，本發(fā)明涉及式(II)所示化合物用于合成權(quán)利要求1-5的化合物的應(yīng)用。
可以通過一步法或兩步法從式(III)所示的相應(yīng)化合物(其中R意味著-C(O)O(1-4C-烷基))得到式(III)所示的化合物(其中R意味著-C(O)H)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將酯基選擇性地還原成醛基，例如通過一步法在低溫例如-80至-60℃下使用DIBALH而進行。或者，根據(jù)已知方法，例如通過使用LiAlH4或NaBH4將酯基還原成醇基(-CH2OH)，然后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如通過二步法用SO3-吡啶復(fù)合物或Dess-Martin氧化劑(Dess-Martin Periodinane)將所得的醇選擇性地氧化為-C(O)H基團。
作為上述反應(yīng)順序的替代方案，可以通過式(IIIa)所示的相應(yīng)化合物(其中X是適合的離去基團例如鹵原子或磺酸酯(sulfonester))與式(II)所示的哌啶衍生物(其中R7具有上述涵義)進行反應(yīng)而得到式(I)所示化合物(其中環(huán)B和與之稠合的咪唑、R4和R7具有上述涵義，且R6是氫或1-4C-烷基)。優(yōu)選在惰性溶劑例如DMF中，在60至100℃的溫度下，并在堿例如三乙胺的存在下進行該反應(yīng)。
可以通過鹵代反應(yīng)從式(III)所示的相應(yīng)化合物(其中R是-CH(R6)OH，且R6是氫或1-4C-烷基)得到式(IIIa)所示化合物(其中X是適合的離去基團，例如鹵原子)。例如可以通過在二氯甲烷中使用PBr3來實現(xiàn)這種鹵代反應(yīng)。
或者，可以通過芐基鹵代從式(III)所示的相應(yīng)化合物(其中R是-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)得到式(IIIa)所示化合物(其中X是適合的離去基團，例如鹵原子)。例如可以通過使用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)來實現(xiàn)芐基鹵代。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如通過用NaBH4或LiAlH4還原式(III)所示的相應(yīng)化合物(其中R是-C(O)R6)得到式(III)所示化合物(其中R是-CH(R6)OH，且R6是氫或1-4C-烷基)。
或者，可以通過芐基氧化從式(III)所示的相應(yīng)化合物(其中R是-CH2R6)得到式(III)所示化合物(其中R是-CH(R6)OH，且R6是氫或1-4C-烷基)，所述芐基氧化可以例如通過使用催化量或等摩爾量的SeO2而實現(xiàn)。
又或者，可以通過加入適合的有機金屬試劑例如但不限于Gringnard試劑或鋰試劑從式(III)所示的相應(yīng)化合物(其中R是-C(O)H)得到式(III)所示化合物(其中R是-CH(1-4C-烷基)OH)。
如果對于在反應(yīng)方案1中用于合成式(III)所示化合物(其中環(huán)B和與之稠合的咪唑及R4具有上述涵義，且R是-C(O)R6或-CH(R6)OH)的反應(yīng)是必要的，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適合的保護基在某些或全部前體中保護這些基團?？梢酝ㄟ^脫除保護基的公知技術(shù)將式(III)所示化合物(其中環(huán)B和與之稠合的咪唑及R4具有上述涵義，且R是受保護的酮基、醛基或醇基)脫保護以生成相應(yīng)的脫保護化合物。
如反應(yīng)方案1中所示，可以通過用式(V)所示化合物(其中R4具有上述給定的涵義，R意味著-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基，且X1是適合的離去基團例如鹵素或磺酸酯)與式(IV)所示化合物進行環(huán)化縮合而得到式(III)所示化合物(其中R意味著-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)。例如可以在80至140℃的溫度下在DMF中進行該反應(yīng)。
反應(yīng)方案1
就環(huán)B和與之稠合的咪唑的取代基而言，如上所述的R1或R3是鹵素，優(yōu)選Cl、Br或I，這些鹵素可以在全部合成的該階段或以后的階段被轉(zhuǎn)化為其它官能團。例如可以通過用某種試劑例如但不限于硼酸、錫試劑、Gringnard試劑、氰鹽、醇或胺對鹵素進行催化置換或未催化置換來實現(xiàn)該轉(zhuǎn)化?？梢杂糜谒鲛D(zhuǎn)化的催化劑的實例為某種Cu或Pd復(fù)合物。
進一步如反應(yīng)方案1所示可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如通過在適合的溶劑如氯仿和乙酸乙酯的混合物中使用CuBr對酮進行α-鹵代反應(yīng)從式(VI)所示的相應(yīng)化合物得到式(V)所示化合物(其中R4具有上述給定的含義，R意味著-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基，且X1是適合的離去基團，例如鹵素或磺酸酯)。這還可以導(dǎo)致伴隨的屬于R的某些保護基例如縮醛保護基的斷裂。
例如可以通過加入式(VIII)所示的金屬有機試劑(其中R4具有上述涵義)從式(VII)所示的腈(其中R意味著-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)合成式(VI)所示化合物(其中R4具有上述給定的涵義，R意味著-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)。
或者，可以通過加入式(IX)所示的金屬有機試劑(其中R意味著-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)從式(Xa)所示的化合物(其中R4具有上述涵義)合成式(VI)所示化合物(其中R4具有上述給定的涵義，R意味著-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)。式(IX)所示的金屬有機試劑可以是Grignard試劑或鋰試劑；如果必要，在加入該金屬有機試劑之后進行氧化反應(yīng)。
可以通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的試劑進行該氧化反應(yīng)，所述試劑例如為吡啶-SO3復(fù)合物或Dess-Martin氧化劑。
式(VII)、(VIII)、(IX)和(Xa)所示的化合物可以是可商購的，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法從可商購的化合物制備。
反應(yīng)方案2中描述了式(III)所示化合物的另一條合成路線。
可以通過用式(XIII)所示化合物(其中X3意味著Cl、Br、I或-OS(O2)CF3)與式(XI)所示的相應(yīng)化合物進行反應(yīng)而得到式(III)所示化合物(其中環(huán)B和與之稠合的咪唑及R4具有上述涵義，R為-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基。該反應(yīng)例如可以在二噁烷中用乙酸鈀、三苯基膦和三乙胺進行。
式(XIII)所示的化合物可以是可商購的，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法從可商購的化合物制備。
或者，可以通過用式(XIV)所示的相應(yīng)化合物(其中R4-A是R4-B(OH)2、R4-B(O-1-4C-烷基)2、

R4ZnCl、R4ZnBr、R4ZnI或(1-4C-烷基)3SnR4)與式(XII)所示的相應(yīng)化合物(其中X2是Cl、Br或I)進行過渡金屬催化C-C鍵形成而得到式(III)所示化合物(其中環(huán)B和與之稠合的咪唑及R4具有上述涵義，且R為-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)。例如可以通過在60至100℃的溫度下在適合的溶劑如二噁烷或乙醇和水的混合物中使用四(三苯基膦)鈀進行該反應(yīng)。
式(XIV)所示的化合物是可商購的，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法從可商購的化合物制備。
可以通過式(XI)所示的相應(yīng)化合物與例如N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)或N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)進行鹵代反應(yīng)而得到式(XII)所示的化合物(其中環(huán)B和與之稠合的咪唑具有上述涵義，且R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基，且X2是Cl、Br或I)。
可以通過式(IV)所示的相應(yīng)化合物與式(XV)所示的相應(yīng)化合物(其中X4意味著鹵素或甲苯磺酸根)進行環(huán)化縮合而得到式(XI)所示的化合物(其中環(huán)B和與之稠合的咪唑和R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C2(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)。例如可以在80-140℃的溫度下在DMF中進行該反應(yīng)。
可以通過用適合的試劑例如但不限于磺酰氯對式(XVII)所示的相應(yīng)化合物進行處理而制備式(XV)所示化合物(其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基，且X4是甲磺酸根或甲苯磺酸根)。
在所述鹵素是Br的情況下可以通過用例如Br2或NBS與式(XVI)所示的相應(yīng)化合物進行鹵代反應(yīng)而制備式(XV)所示的化合物(其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基，且X4是鹵素)。
式(XVI)或(XVII)所示的化合物是可商購的，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法從可商購的化合物制備。
如反應(yīng)方案1中所示，在反應(yīng)方案2中的式(III)所示化合物(其中環(huán)B和與之稠合的咪唑及R4具有上述涵義，且R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)可以被轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物或式(IIIa)所示的化合物，然后被轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物。
如果對于在反應(yīng)方案2中用于合成式(III)所示的化合物(其中環(huán)B和與之稠合的咪唑具有上述涵義，且R是-C(O)R6或-CH(R6)OH，且R6是氫或1-4C-烷基)的反應(yīng)是必要的，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適合的保護基在某些或全部前體上保護這些基團?？梢酝ㄟ^脫除保護基的公知技術(shù)將式(III)所示化合物(其中R是受保護的酮基、醛基或醇基)脫保護以生成相應(yīng)的脫保護的化合物。
反應(yīng)方案2
本發(fā)明的一個優(yōu)選方面是根據(jù)實施例制備權(quán)利要求1-5的化合物的方法。
任選地，式(I)所示化合物可以被轉(zhuǎn)化為它們的鹽，或任選地，式(I)所示化合物的鹽可以被轉(zhuǎn)化為游離化合物。相應(yīng)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所常用的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，如果在起始化合物或中間化合物上有多個反應(yīng)中心，為了使反應(yīng)在預(yù)期的反應(yīng)中心特定地進行，可能需要暫時通過保護基來阻斷一個或多個反應(yīng)中心。已發(fā)現(xiàn)(例如在T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1999，3rd Ed.或在P.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Medical Publishers，2000中)詳細記載了大量經(jīng)驗證的保護基的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物通過已知方法進行分離和純化，例如通過在真空中蒸餾出溶劑，并自適當溶劑中將得到的殘余物重結(jié)晶，或者對其進行一種常規(guī)純化方法例如在適合的載體物質(zhì)上進行柱色譜。
可以通過將游離化合物溶解于適合的溶劑(例如酮如丙酮、甲乙酮或甲基異丁酮，醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，氯代烴如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂肪醇如甲醇、乙醇或異丙醇)中得到本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽，所述溶劑包含預(yù)期的酸或堿，或者隨后加入預(yù)期的酸或堿。該酸或堿可以以等摩爾量或不同摩爾量的的比例用于鹽的制備，這取決于是否涉及一元或多元酸或堿，并取決于所預(yù)期的鹽。該鹽通過過濾、重沉淀、用對于該鹽的非溶劑沉淀、或通過蒸發(fā)溶劑而得到。所得的鹽可以被轉(zhuǎn)化為游離化合物，反過來，該游離化合物也可以被轉(zhuǎn)化為鹽。以這種方式，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將例如作為工業(yè)規(guī)模制造的過程產(chǎn)物而得到的藥學上不可接受的鹽轉(zhuǎn)化為藥學上可接受的鹽。
例如可以通過不對稱合成、通過在合成中使用手性起始化合物和通過拆分在合成中得到的非對映體和對映體混合物而得到本發(fā)明的化合物和鹽的純非對映體和純對映體。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將對映體和非對映體的混合物拆分為純對映體和純非對映體。優(yōu)選地，通過結(jié)晶，特別是分級結(jié)晶或通過色譜法分離非對映體混合物。例如可以通過用手性助劑形成非對映體，拆分所得的非對映體，并除去該手性助劑來分離對映體混合物。作為手性助劑，通過形成非對映體鹽，例如手性酸如扁桃酸可以用于分離對映體堿，而手性堿可以用于分離對映體酸。此外，通過分別使用手性酸或手性醇作為手性助劑，可以分別由醇的對映體混合物或酸的對映體混合物形成非對映體衍生物如非對映體酯。另外，非對映體復(fù)合物或非對映體籠形物(clathrates)可以用于分離對映體混合物?；蛘?，可以在色譜中使用手性分離柱拆分對映體混合物。另一種用于分離對映體的適合方法是酶分離。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)能理解，本發(fā)明不限于本文所記載的具體實施方案，而是覆蓋了處于所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的所述實施方案的所有變形。
隨后的實施例用于更詳細地說明本發(fā)明，但是并不限制本發(fā)明?？梢砸灶愃品绞街苽洳⑽疵鞔_記載其制備方法的本發(fā)明的其它化合物。
在實施例中提及的化合物及其鹽代表本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，而權(quán)利要求覆蓋了如具體實施例公開的其余的式(I)所示化合物的所有亞組合(subcombination)。
在實驗部分中所用的術(shù)語“如……所述的”的意思是所指的方法是“類似于……地”使用。
實施例 使用下列縮寫在實施例中，m.p.代表熔點，h或hrs代表小時，min代表分鐘，conc.代表濃度，calc.代表計算值(calculated)，fnd.代表發(fā)現(xiàn)(found)，EF代表元素式(elemental formula)，MS代表質(zhì)譜分析法，M代表質(zhì)譜分析法中的分子離子，TLC薄層色譜法，HPLC代表高效液相色譜法，1H-NMR代表1H核磁共振波譜法(化學位移的單位是ppm并以四甲基硅烷作為內(nèi)標，耦合常數(shù)J的單位是Hz)，w/w代表按重量計算，RT代表室溫(20-25℃)，DCM代表二氯甲烷，THF代表四氫呋喃，DMSO代表二甲亞砜，DBU代表1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十二-7-烯，EtOAc代表乙酸乙酯，DIBAL代表二異丁基氫化鋁，DCM代表二氯甲烷，ACN代表乙腈，且其它縮寫具有對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言通常的涵義。
中間體A2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶二鹽酸鹽(US4011218或WO2005100344中記載的方法) 步驟-I吡啶-2-甲腙酰胺(pyridine-2-carbohydrazonamide) 將吡啶-2-腈20g(192mM)和水合肼(3eq.)在乙醇(50mL)中的溶液在室溫下攪拌18hrs。然后將反應(yīng)物料用水稀釋，用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮得到目標化合物。
MS(M+1)137.28 1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ8.53(d，1H，J＝8&2.3Hz)，8.02(d，1H，J＝7.8& 2.1Hz)，7.72(t，1H，J＝8.2&2Hz)，7.29(t，1H，J＝8.4&2.1Hz)，5.42(bs，2H)，4.60(bs，2H)。
步驟-II4-({(2z)-2-{氨基(吡啶-2-基)亞甲基]肼基}羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 在30min內(nèi)向1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羧酸37g(167mM)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中以小份分次加入羰基二咪唑。然后向反應(yīng)混合物中加入吡啶-2-甲腙酰胺，并在室溫下攪拌3hrs。蒸發(fā)二氯甲烷，然后將反應(yīng)在水中攪拌30min，將固體沉淀過濾并干燥得到目標化合物。
MS(M+1)348.07 1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ10.75(s，1H)，8.56(d，1H，J＝4.5Hz)，8.10(d，1H，J＝8.3Hz)，7.75(dt，1H，J＝8.2&1.3Hz)，7.34(dt，1H，J＝7.9&1.5Hz)，4.18(bs，2H)，3.46(s，1H)，2.88(t，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，4H)，1.47(s，9H). 步驟-III4-[5-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 在氮氣氣氛中將步驟II中得到的4-({(2Z)-2-[氨基(吡啶-2-基)亞甲基]肼基}羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯45g(129mM)在220℃下熔化1hr。然后將反應(yīng)冷卻至150℃，并加入乙醇直至固體溶解。然后蒸發(fā)乙醇得到目標化合物。
MS(M+1)330.5 1H NMR(300MHZ，DMSO)δ9.11(s，1H)，8.74(dd，1H，J＝4.8&1.3Hz)，8.17(dt，2H，J＝8.2&2.1Hz)，7.66(dt，1H，J＝8.0&1.3Hz)，3.34(m，2H)，3.18(m，1H)，3.06(m，2H)，2.20(m，2H)，1.99(m，2H)，1.28(s，9H). 步驟-IV2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶二鹽酸鹽 向4-[5-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯39g(111mM)的甲醇50mL溶液中加入100mLHCl在二噁烷中的溶液，并在室溫下攪拌3hrs。然后將固體沉淀過濾，并用冷乙腈洗滌得到白色固體2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶二鹽酸鹽。
1H NMR(300MHZ，DMSO)δ9.11(s，1H)，8.97(s，1H)，8.74(dd，1H，J＝4.8&1.3Hz)，8.17(dt，2H，J＝8.2&2.1Hz)，7.66(dt，1H，J＝8.0&1.3Hz)，3.34(m，2H)，3.18(m，1H)，3.06(m，2H)，2.20(m，2H)，1.99(m，2H)。
中間體B4-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶 根據(jù)中間體A的制備方法制備。
中間體C2-甲基-6-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶 根據(jù)中間體A的制備方法制備。
中間體D5-甲基-2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶 根據(jù)中間體A的制備方法制備。
中間體E5-氯-2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶 根據(jù)中間體A的制備方法制備。
中間體F2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]嘧啶 根據(jù)中間體A的制備方法制備。
中間體G4-[5-(1，3-噻唑2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶 根據(jù)中間體A的制備方法制備。
中間體H4-[5-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶 根據(jù)中間體A的制備方法制備。
中間體I4-[5-(噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶 根據(jù)中間體A的制備方法制備。
中間體J4-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶 步驟-I1H-吡咯-2-甲腙酰胺(1H-pyrrole-2-carbohydrazonamide) 將1H-吡咯-2-腈10g(108mM)和甲醇鈉(1eq)在乙醇(20mL)中的溶液攪拌10min。然后加入水合肼(3eq.)，并將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18hrs。然后將反應(yīng)物料用水稀釋，用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮得到目標化合物。
步驟II、III、IV與中間體A的制備方法類似。
中間體K2-[3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶 根據(jù)中間體A的制備方法制備。
中間體L2-[3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]吡啶 根據(jù)中間體A的制備方法制備中間體L。
中間體M4-[5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶 根據(jù)中間體J的制備方法制備中間體M。
實施例13-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步驟11-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙醇 在氮氣氣氛中將Mg屑2.4g(0.1mol)和2ml 1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯(0.012mol)在THF(10mL)中的混合物加熱直至反應(yīng)開始。隨后緩慢加入溶于30mLTHF的其余1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯14.71mL(0.088mol)，并將反應(yīng)回流1h以完成Gringnard試劑的制備。在0℃下加入11.70mL苯乙醛(0.1mol)在100mL THF中的溶液，并在添加完成后將反應(yīng)回流2h。通過將混合物傾入飽和NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯提取而將混合物進行加工。用鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。所得黑褐色油狀產(chǎn)物不經(jīng)過純化即用于下步。
步驟21-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯乙酮 在10℃下向33g 1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙醇在二氯甲烷(540mL)、DMSO(140mL)和三乙胺(25.5mL)中的溶液中分次加入29.16g(0.183mol)三氧化硫吡啶復(fù)合物。將混合物緩慢升溫至室溫，并攪拌2h。加入水，并分離有機相，用1mol/L HCl洗滌、用5％w/w硫代硫酸鈉溶液和飽和NaCl洗滌三次。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。在硅膠柱色譜(正己烷/乙酸乙酯)上純化殘余物。
MS(M+1)271 特征1H NMR(300MHz，dDMSO)信號8.1ppm(d，2H)；7.6ppm(d，2H)；5.4ppm(s，1H)，4.3(s，2H)。
步驟34-[溴代(苯基)乙?；鵠苯甲醛 將3.0g 1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯乙酮(0.011mol)在60mL乙酸乙酯和60mL氯仿中的溶液加熱至回流。在氮氣氣氛中在2h內(nèi)以小份分次加入溴化銅粉末4.96g(0.022mol)。連續(xù)回流1h直至綠色和黑色溴化銅消失，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用硅藻土過濾。蒸發(fā)溶劑，并在硅膠柱(正己烷/EtOAc)上純化殘余物。
MS(M+-Br)223 特征1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；8.3ppm(d，2H)；8.0ppm(d，2H)；7.2ppm(s，1H)。
步驟44-(3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛 在90℃下將4.6g 4-[溴代(苯基)乙酰基]苯甲醛和1.64g嘧啶-2-胺在140mL DMF中攪拌4h。蒸發(fā)DMF，并將殘余物在乙酸乙酯中懸浮過夜，通過過濾收集。
MS(M+1)300 特征1H NMR(400MHz，dDMSO)信號10ppm(s，1H)，7.0ppm(1H) 步驟53-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 向156mg 4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛在10mL甲醇中的溶液中加入0.14mL三乙胺。向該溶液中加入140mg 2-(5-哌啶-1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中所記載的方法由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備的中間體A)的溶液，然后加入0.07mL冰醋酸和198mg NaBH(OAc)3。將所得混合物在室溫下攪拌。在2、4和20小時后分三次加入其余的198mg NaBH(OAc)3。在24h后通過蒸發(fā)除去溶劑，并通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化殘余物。
MS(M+1)513 特征1H NMR(400MHz，dDMSO)信號8.6ppm(1H)；7ppm(1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例23-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例2是通過在步驟4中使用吡啶-2-胺而根據(jù)實施例1的方法制備。
MS(M+1)512 特征1H NMR(400MHz，dDMSO)信號8.7ppm(1H)；6.9ppm(1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例37-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪 實施例3通過在步驟4中使用1，2，4-三嗪-3-胺根據(jù)實施例1的方法制備。
MS(M+1)514 特征1H NMR(400MHz，dDMSO)信號8.0ppm(1H)；7.9ppm(1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例43-苯基-2-(4-{[4-(3-吡嗪-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 該實施例通過在最后一步中使用可商購的2-(5-哌啶-4-基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡嗪而根據(jù)類似與實施例1的方法制備。
分析數(shù)據(jù) MS(M+1)515 特征1H NMR(400Hz，dDMSO)信號9.2ppm(s，1H)；7.1ppm(dd，1H)；3.5ppm(s，2H)。
實施例53-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 該實施例通過在第一步中使用2-氨基煙腈而根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)537.23 1H NMR(CD3OD)δ8.675(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，8.073(d，J＝7.8Hz，1H)，7.945-7.87(m，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60-7.56(m，2H)，7.49-7.46(m，3H)，7.444-7.419(m，3H)，7.345(d，J＝8.4Hz，2H)，7.010(t，1H)，3.75(s，2H)，3.16-3.12(m，2H)，3.01-2.91(m，1H)，2.48-2.41(m，2H)，2.15-1.96(m，3H)。
實施例66-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 步驟14-(6-溴-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲醛 將3.3mMol(2-溴-2-苯基-乙?；?-苯甲醛和1.2當量的5-溴-吡啶-2-基胺溶于10mL DMF。將反應(yīng)混合物在100℃下加熱18小時。將反應(yīng)混合物冷卻，并加入水。然后用乙酸乙酯提取。將有機層干燥并濃縮。通過柱色譜將粗產(chǎn)物純化得到目標化合物。
MS(M+1)377.27，379.27。
1H NMR(CDCl3)δ9.950(s，1H)，8.1(dd，J＝1.8Hz，0.9Hz，1H)，7.86-7.76(m，4H)，7.72(dd，J＝9.3Hz，0.6Hz，1H)，7.6-7.54(m，5H)，7.5(dd，J＝9.3Hz，1.8Hz，1H)。
步驟2[4-(6-溴-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲醇 在0℃下向攪拌中的4-(6-溴-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲醛(0.795mM)在15mL甲醇中的溶液中加入NaBH4(1.5eq)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌1hr。將反應(yīng)混合物濃縮，并用水終止反應(yīng)。將沉淀的固體過濾并干燥得到目標化合物。
MS(M+1)379.27，381.27。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.1(dd，J＝1.8Hz，0.6Hz，1H)。7.7-7.525(m，8H)，7.5(dd，J＝8.4Hz，1.8Hz，1H)，7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，5.4(bs，1H)，4.5(s，2H)。
步驟36-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 在0℃下向攪拌中的0.52mM[4-(6-溴-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲醇在15mL二氯甲烷中的溶液中加入甲磺酰氯(1.1eq)，然后加入三乙胺(1.5eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。用水終止反應(yīng)，并用DCM進行提取。將有機層干燥并濃縮。其不經(jīng)過進一步純化即用于下步反應(yīng)。將粗產(chǎn)物溶于5mL DMF。向該溶液中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(1eq)、三乙胺(4eq)。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱3h。用水終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯進行提取。將有機層干燥并濃縮。將所得粗產(chǎn)物用戊烷研磨(triturate)得到目標化合物。
MS(M+1)590.13，592.07。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.2-14.0(bs，1H)，8.7(d，J＝4.2Hz 1H)，8.1-7.9(m，3H)，7.7-7.5(m，8H)，7.4(dd，J＝9.3Hz，1.8Hz，2H)，7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，3.5(s，2H)，2.8(d，2H)2.8-2.7(m，1H)，2.1(t，2H)，2.0(t，2H)，1.8(t，2H)。
實施例76-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 該化合物是通過在步驟1中使用5-氯吡啶-2-胺而根據(jù)實施例6的制備方法制備。
MS(M+1)546.20，548.20。
1H NMR(CDCl3)δ8.7(s，1H)。8.2(d，J＝7.5Hz，1H)，8.0(d，J＝1.2Hz，1H)，7.8(t，J＝7.5Hz，1H)，7.6-7.5(m，6H)，7.5(dd，J＝7.8Hz，2.1Hz，2H)，7.2(d，J＝8.1Hz，2H)，7.3(s，1H)，7.2(dd，J＝9.3Hz，1.8Hz，1H)，3.5(s，2H)，3.0-2.8(m，3H)，2.1-1.9(m，6H) 實施例88-甲基3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 該化合物通過在步驟1中使用3-甲基吡啶-2-胺而根據(jù)實施例6的制備方法制備。
MS(M+1)526.27. 1H NMR(CDCl3)δ8.7(d，J＝3.3Hz，1H)，8.2(d，J＝7.8Hz，1H)，7.9-7.7(m，2H)，2.2-1.9(m，7H)，7.6(d，J＝8.1Hz，1H)，7.5-7.5(m，5H)，7.3(t，J＝5.7Hz，1H)，7.2(d，J＝8.1Hz，3H)，7.0(d，J＝6.9Hz，1H)，6.7(t，J＝6.9Hz，1H)，3.5(s，2H)，3.0-2.8(m，2H)，2.7(s，3H) 實施例93-(4-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 步驟14-[3-(4-氟代苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲醛 將0.46g(1.5mM)4-(3-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲醛(根據(jù)Sundberg等.；J.Heterocyclic Chem.，25，129，1988中所記載的方法制備)溶于5mL甲苯中。向該混合物中加入4-氟代苯基硼酸(1.5eq)，然后加入四(三苯基膦)鈀(0)10重量％、K2CO3(3eq)和乙醇-水混合物(4mL)。將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱4-6h。將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入20mL水，并用乙酸乙酯提取該反應(yīng)混合物。將有機層干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)317.33. 1H NMR(DMSO-d6)δ9.9(s，1H)，8.0(d，J＝6.9Hz，1H)，7.85(d，J＝6.6Hz，2H)，7.8(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝9.3Hz，1H)，7.6(m，2H)，7.45(m，2H)，7.35(m，1H)，6.9(dt，J＝6.9Hz，1.2Hz，1H)。
步驟23-(4-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 向0.1g(0.31mM)4-[3-(4-氟代苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲醛在5mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HC1(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)530.27. 1H NMR(CD3OD)δ8.7(d，1H)，8.1(m，2H)，7.9(dt，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，7.6-7.7(m，3H)，7.2-7.5(m，8H)，6.9(dt，J＝6.9Hz，1.2Hz，1H)，3.9(s，2H)，3.0(m，1H)，2.7(t，2H)，2.1(m，4H)，2.0(m，2H)。
實施例105-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 步驟14-(苯基乙酰基)苯甲酸甲酯 將33g甲基-4-(1-羥基-2-苯基乙基)苯甲酸酯(根據(jù)Berk等.；J.Org.Chem.1988，53，5791中所記載的方法制備)溶于200mL二氯甲烷。將該溶液冷卻至0-10℃。向其中加入DMSO(10eq)和三乙胺(1.5eq)，然后加入1.5eq吡啶-三氧化硫-復(fù)合物。將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，加入200mL水。然后加入乙酸乙酯，并將有機層分離、干燥并濃縮得到粗產(chǎn)物。通過柱色譜將其純化得到目標化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.19(m，5H)，4.44(s，2H)，3.87(s，3H)。
步驟24-[溴代(苯基)乙?；鵠苯甲酸甲酯 將4-(苯基乙?；?苯甲酸甲酯(3.8g，14.9mM)溶于300mL乙酸乙酯/氯仿混合物中。將反應(yīng)混合物回流，并在持續(xù)通入氮氣的情況下在2h內(nèi)分次加入溴化銅(2eq)。將反應(yīng)混合物進一步回流4h。將反應(yīng)混合物冷卻、過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.1Hz，2H)，8.05(d，J＝7.5Hz，2H)，7.6-7.3(m，5H)，7.21(s，1H)，3.87(s，3H)。
步驟34-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基)苯甲酸甲酯 在90℃下將0.7g(2.1mM)4-[溴(苯基)乙?；鵠苯甲酸甲酯和2-氨基噻唑(2.5eq)在20mL DMF中攪拌6h。蒸發(fā)DMF，并將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化。
MS(M+1)335.27。
1H MR(DMSO-d6)δ7.9(d，J＝8.4Hz，2H)，7.7(d，J＝4.5Hz，1H)，7.6(d，J＝8.7Hz，2H)，7.4-7.6(m，5H)，7.3(d，J＝4.5Hz，1H)，3.8(s，3H)。
步驟4[4-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基)苯基]甲醇 將0.12g(0.36mM)4-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基)苯甲酸甲酯溶于8mL干燥THF中。在0℃下向其中加入氫化鋁鋰(5eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。用飽和硫酸鈉溶液終止反應(yīng)，并進行過濾。蒸發(fā)濾液，并用乙酸乙酯提取。將有機層干燥并濃縮得到目標化合物。
MS(M+1)307.27。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.7(d，J＝4.5Hz，1H)，7.5-7.4(m，7H)，7.3(d，J＝4.5Hz，1H)，7.2(d，J＝8.1Hz，2H)，5.2(t，J＝5.7Hz，1H)，4.5(d，J＝5.7Hz，2H)。
步驟55-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 在0℃下向攪拌中的0.12g(0.39mM)[4-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基)苯基]甲醇在5mL二氯甲烷中的溶液中加入甲磺酰氯(1.5eq)，然后加入三乙胺(2.5eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。用水終止反應(yīng)，并用DCM進行提取。將有機層干燥并濃縮。其不經(jīng)過進一步純化即用于下步反應(yīng)。將粗產(chǎn)物溶于4mL DMF。向其中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(1.2eq)、NaHCO3(4eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h，然后在80℃下加熱3h。用水終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物。將有機層干燥并濃縮。通過加入鹽酸乙醚(ethereal HCl)將所得粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其HCl鹽。將所得固體用丙酮/甲醇洗滌得到目標化合物。
MS(M+1)518.2. 1H NMR(D2O)δ8.7(d，J＝5.7Hz，1H)，8.5(t，J＝8.1Hz，1H)，8.4(d，J＝7.8Hz，1H)，8.0-7.9(m，1H)，7.8(d，J＝4.5Hz，1H)，4.3(s，2H)，3.6(br d，J＝12Hz，2H)，7.6-7.40(m，10H)，3.4-3.2(m，1H)，3.2-3.1(m，2H)，2.1-1.9(m，2H)，2.3(br d，J＝12.6，2H)。
實施例115-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 步驟14-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)苯甲酸甲酯 在90℃下將0.7g(2.1mM)4-[溴(苯基)乙?；鵠苯甲酸甲酯(根據(jù)實施例10所記載的方法制備)和2-氨基噻二唑(2eq)在15mL DMF中攪拌6h。蒸發(fā)DMF，將殘余物在乙酸乙酯中懸浮過夜。通過過濾收集目標產(chǎn)物。
MS(M+1)336.20。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.2(s，1H)，7.91(d，2H，J＝7.2Hz)，7.7(d，2H，J＝6.9Hz)，7.5-7.4(m，5H)，3.8(s，3H)。
步驟2[4-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)苯基]甲醇 將4-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)苯甲酸甲酯(0.25g，0.77mM)溶于25mL DCM。在室溫下向其中加入DIBAL(5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌20min。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，并用水洗滌有機層。將有機層干燥并濃縮得到白色固體狀的目標化合物。
MS(M+1)308.20。
1HNMR(CD3OD)δ9.02(s，1H)，7.58-7.50(m，4H)，7.43-7.38(m，3H)，7.32(d，2H，J＝9Hz)，4.6(s，2H)。
步驟35-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 在0℃下向攪拌中的0.21g(0.684mM)[4-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)苯基]甲醇在15mL二氯甲烷中的溶液中加入甲磺酰氯(1.5eq)，然后加入三乙胺(2.0eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。將反應(yīng)濃縮。其不經(jīng)過進一步純化即用于下步反應(yīng)。將粗產(chǎn)物溶于10mL DMF。向其中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(2.5eq)、三乙胺(3eq)。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱8h。用水終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物。將有機層干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過cc純化得到目標化合物。
MS(M+1)519.27。
1HNMR(CDCl3)δ8.67(d，1H，J＝4.2Hz)，8.5(s，1H)，8.1(d，1H，J＝7.8Hz)，7.8(dt，1H，J＝7.8，8.1Hz)，7.66-7.62(m，4H)，7.4-7.2(m，6H)，3.59(s，2H)，3.0(d，2H)，2.9(t，1H)，2.1-1.9(m，6H)。
實施例126-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步驟14-(6-溴-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛 將0.15g(0.5mM)4-[溴(苯基)乙酰基]苯甲醛和2.0當量的5-溴嘧啶-2-胺溶于6mL DMF中。將反應(yīng)混合物在90℃下加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻，并加入水。然后用乙酸乙酯進行提取。將有機層干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)378.27，380.27。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，8.7(d，1H，J＝2.4Hz)，8.6(d，1H，J＝2.4Hz)，7.9(d，2H，J＝8.7Hz)，7.8(d，2H，J＝8.4Hz)，7.5-7.6(m，5H)。
步驟26-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 向0.044g(0.116mM)4-(6-溴-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛在3mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并將反應(yīng)混合物濃縮。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)591.27，593.13。
1H NMR(CDCl3)δ8.63(d，1H，J＝4.8Hz)，8.61(d，1H，J＝2.4Hz)，8.57(d，1H，J＝2.4Hz)，8.1(d，1H，J＝7.8Hz)，7.9(t，1H，J＝7.5Hz，1.9Hz)，7.59-7.61(m，5H)，7.49-7.52(m，2H)，7.4(t，1H)，7.3(d，2H，J＝8.4Hz)，3.7(s，2H)，3.1(d，2H)，2.9(t，1H)，2.4(t，2H)，2.1(d，2H)，2.0(t，2H)。
實施例138-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例13根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)542.20。
1H NMR(CD3OD)δ8.64(d，1H，J＝4.2Hz)，8.06(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91(dt，1H，J＝7.8，7.5Hz)，7.5-7.7(m，6H)，7.42-7.44(m，3H)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz)，6.82(t，1H)，6.75(d，1H，J＝7.5Hz)，4.06(s，3H)，3.83(s，2H)，3.1(q，2H)，3.03(m，1H)，2.57(t，2H)，2.12(d，2H)，2.02(t，2H)。
實施例143-(3-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例14根據(jù)實施例9的方法制備。
MS(M+1)530.20。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.7(s，1H)，8.07(d，J＝6.9Hz，1H)，8.0(d，J＝7.2Hz，1H)，8.0(m，1H)7.7-7.6(m，2H)，7.5(d，J＝8.1Hz，2H)，7.4-7.2(m，7H)，6.9(t，1H)，3.5(s，2H)，2.9(d，2H)，2.6(m，1H)，2.1(t，2H)，1.9(d，2H)，1.8(t，2H)。
實施例153-(4-甲氧基苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例15是通過在步驟1中使用4-甲氧基苯基硼酸而根據(jù)實施例9的方法制備的。
MS(M+1)542.27。
1H NMR(CD3OD)δ8.7(d，1H)，8.1(m，2H)，7.9(dt，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，7.6-7.7(m，3H)，7.2-7.5(m，8H)，6.9(dt，J＝6.9Hz，1.2Hz，1H)，4.1(s，2H)，3.9(s，3H)，3(m，1H)，2.7(t，2H)，2.1(m，4H)，2.0(m，2H)。
實施例163-吡啶-4-基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 步驟14-(3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲醛 將0.2g(0.9mM)4-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基苯甲醛(根據(jù)Sundberg等；J.Heterocyclic Chem.，25，129，1988所述的方法制備)溶于5mL二噁烷。向其中加入CsCO3(1.1eq)、乙酸鈀(8mol％)、三苯基膦(16mol％)、三乙胺(2eq)和4-溴-吡啶(1.4eq)。將反應(yīng)混合物在100℃下加熱(微波)45min。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋。有機層用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)300.33。
1H NMR(DMSO-d6)δ10(s，1H)，8.8(d，J＝4.2Hz，2H)，8.3(d，J＝6.9Hz，1H)，7.9(d，J＝8.4Hz，2H)，7.7(d，J＝8.1Hz，2H)，7.6(d，J＝5.7Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.4(m，1H)，7(dt，J＝6.9Hz，1.2Hz，1H)。
步驟23-吡啶-4-基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 向0.05g(0.16mM)4-(3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲醛在5mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并將反應(yīng)混合物濃縮。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)513.33。
1H NMR(CD3OD)δ8.7(d，J＝1.5Hz，2H)，8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，8.1(d，J＝6.9Hz，1H)，8.1(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.8Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，J＝9Hz，1H)，7.3-7.7(m，8H)，7.0(dt，J＝6.9Hz，1.2Hz，1H)，3.9(s，2H)，3(m，1H)，2.7(t，2H)，2.1(m，4H)，2(m，2H)。
實施例172-(4-{[4-(5-吡啶2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(2-噻吩基)咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例17通過在步驟中使用2-噻吩基硼酸而根據(jù)實施例9的方法制備。
MS(M+1)518.20。
1H NMR(CD3OD)δ8.65(d，J＝4.2Hz，1H)，8.1(t，J＝6.9Hz，2H)，7.9(m，1H)，7.8(dd J＝2.1Hz，4.5Hz，1H)，7.7(d，J＝8.1Hz，2H)，7.6(d，J＝9.3Hz，lH)，7.4(m，4H)，7.3(m，2H)，7(dt，J＝6.9Hz，1.2Hz，1H)，3.9(s，2H)，3(m，1H)，2.7(t，2H)，2.1(m，4H)，2(m，2H)。
實施例183-(4-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步驟11-[4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙酮 在15min內(nèi)向攪拌中的甲基氯化鎂在醚中的溶液中加入4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯甲腈(15g，85.6mM，0.2eq)在無水醚中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并用飽和氯化銨溶液緩慢終止反應(yīng)。加入醚，并將分離出的有機層干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化得到白色固體狀的目標化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.622(s，3H)，4.165-4.04(m，4H)，5.875(s，1H)，7.588(d，J＝8.1Hz，2H)，7.987(d，J＝8.4Hz，2H)。
步驟24-(溴代乙?；?苯甲醛 將5.5g(28.6mM)1-[4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙酮溶于丙酮-水混合物(200mL)中。加入催化量的4-甲基苯磺酸，并將反應(yīng)混合物回流4h。蒸發(fā)有機溶劑，并在乙酸乙酯中提取粗產(chǎn)物。將有機層干燥、濃縮得到粗產(chǎn)物，將其溶于乙酸乙酯和氯仿的混合物(100mL)中。將反應(yīng)混合物回流。在通入N2的情況下向其中分次加入溴化銅(2eq)。將反應(yīng)混合物回流8h。然后將其過濾、濃縮，并將粗產(chǎn)物通過cc純化得到目標化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，2H)，8.06(d，J＝6.6Hz，2H)，5.09(s，2H)。
步驟34-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基苯甲醛 將4-(溴代乙?；?苯甲醛溶于丙酮。向其中加入嘧啶-2-胺(1eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將沉淀的固體過濾并干燥得到白色固體狀的目標化合物。
MS(M+1)224.13。
1H NMR(DMSO-d6)δ10(s，1H)，9(dd，J＝6.6Hz，1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝2.1Hz，4.2Hz，1H)，8.5(s，1H)，8.3(d，J＝8.4Hz，2H)，8.0(d，J＝8.4Hz，2H)，7.1(dd，J＝6.6Hz，3.9Hz，1H)。
步驟44-(3-溴代咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛 化合物13根據(jù)Sundberg等(J.Heterocyclic Chem.，25，129，1988)報道的方法制備的。
步驟54-[3-(4-氟代苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]苯甲醛 將0.225g(0.74mM)4-(3-溴代咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛溶于5mL甲苯。向此混合物中加入4-氟代苯基硼酸(1.5eq)，然后加入四(三苯基膦)鈀(0)10重量％、K2CO3(3eq)和乙醇-水混合物(4mL)。將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱4-6h。將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入20mL水，并用乙酸乙酯提取該反應(yīng)混合物。將有機層干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)318.33。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，8.89(dd，J＝2.1Hz，6.9Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.8Hz，4.2Hz，1H)，8.36(d，J＝8.1Hz，2H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(dd，J＝4.2Hz，6.9Hz，1H)。
步驟63-(4-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 向0.23g(0.72mM)4-[3-(4-氟代苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]苯甲醛在5mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)531.27。
1H NMR(CD3OD)δ8.7(m，2H)，8.5(d，1H)，8.1(d，1H)，7.9(dt，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，7.7-7.6(m，3H)，7.2-7.5(m，8H)，6.9(dt，J＝6.9Hz，1.2Hz，1H)，3.9(s，2H)，3(m，1H)，2.7(t，2H)，2.1(m，4H)，2.0(m，2H)。
實施例197-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 該實施例通過在步驟1中使用4-甲基嘧啶-2-胺而根據(jù)化合物12的制備方法制備。
MS(M+1)527.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.7(s，1H)，8.35(d，J＝6.9Hz，1H)，8.1(d，J＝8.1Hz，1H)，7.6-7.5(m，6H)，7.5-7.4(m，3H)，7.3(d，J＝7.8Hz，2H)，6.9(d，J＝6.9Hz，1H)，3.7(s，2H)，3.1(m，2H)，2.9(m，1H)，2.6(s，3H)，2.3(m，2H)，2.1-1.9(m，4H)。
實施例203-(4-甲氧基苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 該實施例通過在步驟5中使用4-甲氧基苯基硼酸而根據(jù)實施例18的方法制備。
MS(M+1)543.27。
1H NMR(CD3OD)δ8.65(d，J＝4.2Hz，1H)，8.61(dd，J＝2.1Hz，4.2Hz，1H)，8.4(dd，J＝1.9Hz，6.9Hz，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(t，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)。
實施例216-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 該實施例通過在步驟1中使用5-氯代嘧啶-2-胺而根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)547.20，549.20。
1H NMR(CD3OD)δ8.65(d，J＝3.6Hz，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.54(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz 1H)，7.97-7.89(m，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)7.65-7.57(m，3H)，7.55-7.42(m，5H)，4.20(s，2H)，3.46(brd，J＝10.2Hz，2H)，3.4-3.35(m，1H)，3.1-2.95(m，2H)，2.28(brd，2H)，2.2-2.0(m，2H)。
實施例226-氟-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 該實施例通過在第一步中使用5-氟代吡啶-2-胺而根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)530.27。
1H NMR(CD3OD)δ8.65(brd，J＝4.2Hz，1H)，8.10-8.02(m，2H)，7.96-7.88(m，1H)，7.71-7.55(m，5H)，7.49-7.40(m，5H)，7.40-7.32(m，1H)，7.24-7.12(m，1H)4.08(s，2H)，3.44-3.32(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，3.00-2.8(m，2H)，2.30-2.19(m，2H)，2.19-2.00(m，2H)。
實施例236-碘-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 該實施例通過在第一步中使用5-碘代嘧啶-2-胺而根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)639.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.67(d，J＝2.4Hz，1H)，8.64(d，J＝4.5Hz，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(dt，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.68-7.57(m，5H)，7.51-7.47(m，2H)，7.44(t，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，3.8(s，2H)，3.11(d，2H)，2.90(m，1H)，2.42(t，2H)，2.15(d，2H)，1.96(t，2H)。
實施例247-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 該實施例通過在第一步中使用4-甲氧基-2-胺而根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)543.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.64(d，J＝4.5Hz，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(dt，J＝2.1，7.8Hz，1H)，7.59-7.52(m，5H)，7.49-7.44(m，3H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，6.54(d，J＝7.2Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.73(s，2H)，3.12(d，2H)，2.92(m，1H)，2.44(t，2H)，2.14(d，2H)，.2.0(t，2H)。
實施例258-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 該實施例通過在第一步中使用3-溴代吡啶-2-胺而根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)590.07，592.07。
1H NMR(CD3OD)δ8.64(d，J＝4.5Hz，1H)，8.07(d，J＝6.6Hz，2H)，7.92(dt，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，7.65-7.54(m，6H)，7.48-7.42(m，3H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，6.81(t，1H)，3.84(s，2H)，3.20(d，2H)，2.98(m，1H)，2.57(t，2H)，2.14(d，2H)，2.06(t，2H)。
實施例268-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 該實施例通過在第一步中使用3-氯代吡嗪-2-胺而根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)547.20，549.20。
1H NMR(CD3OD)δ8.64(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(t，1H)，8.06(s，1H)，7.92(dt，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.68(t，3H)，7.62-7.59(m，3H)，7.56-7.46(m，2H)，7.44-7.57(m，3H)，3.83(s，2H)，3.18(d，2H)，2.98(m，1H)，2.58(t，2H)，2.16(d，2H)，2.01(t，2H)。
實施例278-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 該實施例通過在第一步中使用3-甲氧基吡嗪-2-胺而根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)543.07。
1H NMR(CD3OD)δ8.26(d，J＝3.9Hz，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(t，1H)，7.65(d，J＝4.8Hz，1H)，7.55-7.53(m，5H)，7.45-7.38(m，4H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，4.16(s，3H)，3.59(s，2H)，3.0(s，2H)，2.85(m，1H)，2.28(t，2H)，2.08(d，2H)，1.90(d，2H)。
實施例283-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 該實施例通過在第一步中使用4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺而根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)581.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.73(d，J＝7.2Hz，1H)，8.65(br d，J＝3.6Hz，1H)，8.12-8.05(m，1H)，7.97-7.89(m，2H)，7.73-7.53(m，5H)，7.49-7.38(m，4H)，7.37-7.30(m，1H)3.86(s，2H)，3.2-2.9(m，3H)，2.7-2.5(m，2H)，2.2-1.95(m，4H)。
實施例293-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 該實施例通過在第一步中使用2-氨基異煙腈而根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)537.23 1H NMR(CDCl3)δ8.675(d，J＝6.5Hz，1H)，8.177(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.019(d，J＝7.2Hz，1H)7.858(t，J＝7.2Hz，1H)7.664(d，J＝8.1Hz，2H)7.608-7.457(m，5H)7.36(d，8.1Hz，2H)7.285(m，3H)，6.907(dd，J＝7.2Hz，1.5Hz，1H)，3.714(s，2H)，3.185-2.155(m，9H)。
(2E)-丁-2-烯二酸-3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈酯 向溶于50mL丙酮的3.0g 3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈(根據(jù)實施例29所記載的方法制備)中加入0.714g富馬酸溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3d。通過過濾收集目標化合物，并進行干燥。
特征1H NMR(dDMSO，300MHz)信號8.66(d，1H)；8.43(s，1H)，8.13(d，1H)，8.01(d，1H)，7.93(t，1H)，7.61(m，5H)，7.41(t，1H)，7.33(d，2H)，7.16(d，1H)，6.6(2H) 實施例303-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 該實施例通過在最后一步中使用2-(5-哌啶-4-基-吡唑-3-基)吡啶而根據(jù)類似于實施例1的方法制備，其中2-(5-哌啶-4-基-吡唑-3-基)吡啶根據(jù)Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；12；3；2002；383-386中所記載的方法制備。
分析數(shù)據(jù) MS(M+1)510 特征1H NMR(400Hz，dDMSO)信號8.4ppm(d，1H)；7.1ppm(dd，1H)； 實施例316-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]噠嗪 該實施例通過在第一步中使用6-氯代噠嗪-3-胺而根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)547.13。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.65(d，1H)，8.278(d，J＝9.6Hz，1H)，8.014(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.59-7.51(m，7H)，7.41(d，J＝9.3Hz，3H)，7.3(d，J＝7.5Hz，2H)，3.49(s，1H)，2.86-2.73(m，3H)，2.07(s，2H)1.97-1.76(m，5H)。
實施例326-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪 向?qū)嵤├?1(0.2g，0.366mM)在15mL甲醇中的混懸液中加入NaOCH3(10eq.)，并將反應(yīng)混合物回流6h。將反應(yīng)混合物濃縮，并用水終止反應(yīng)。將所得固體過濾并干燥得到目標化合物。
MS(M+1)543.13。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.65(d，J＝4.2Hz，1H)，8.1(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94-7.9(m，2H)，7.6-7.5(m，4H)，7.5-7.4(m，4H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，6.9(d，J＝9.6Hz，1H)，3.9(s，3H)，3.6(s，2H)，3.04-3.0(m，2H)2.88-2.87(m，1H)，2.25-2.18(m，2H)，2.07-1.88(m，4H)。
實施例333-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酰亞胺酰胺(carboximidamide) 在5℃下向鹽酸羥胺(10eq)在5mL無水DMSO中的溶液中分次加入KtBuO(10eq)。向其中加入實施例5(0.15g，0.28mM)。將反應(yīng)攪拌過夜。用水終止反應(yīng)，將所得ppt過濾得到170mg羥基脒粗產(chǎn)物。將其溶于3mL乙酸中，并加入乙酸酐(0.1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，并用醚研磨得到乙酰化羥基脒。將該粗產(chǎn)物溶于甲醇，向其中加入Pd/C 10％，并將該反應(yīng)混合物在氮氣氣氛中攪拌2h。之后，將粗產(chǎn)物通過制備HPLC純化得到目標化合物。
MS(M+1)554.2。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.75(d，J＝3.3Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.37(d，J＝6.9Hz，1H)，8.22(d，J＝6.6Hz，1H)，8.076(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.71-7.50(m，5H)，7.44(t，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，2H)，7.14(t，1H)4.87(s，2H)，3.24-3.23(d，2H)，3.13-3.1(d，2H)，2.9(m，1H)，2.13-1.96(m，2H)。
實施例342-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 該實施例通過在步驟5中使用3-噻吩基硼酸而根據(jù)實施例18的方法制備。
MS(M+1)519.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.7(d，J＝4.8Hz，1H)，8.6(m，1H)，8.5(dd，J＝1.8，6.9Hz，1H)，8.1(d，J＝8.1Hz，1H)，7.9(m，1H)，7.7(m，4H)，7.5(m，1H)，7.4(d，J＝8.1Hz，1H)，7.2(dd，J＝1.5，5.1Hz，1H)，7(m，1H)，3.8(s，2H)，3.2(m，2H)，3(m，1H)，2.5(m，2H)，2.2(m，2H)，2(m，2H)。
實施例352-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(2-噻吩基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 該實施例通過在步驟5中使用2-噻吩基硼酸而根據(jù)實施例18的方法制備。
MS(M+1)519.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.7(dd，J＝4.2，2.1Hz，2H)，8.5(dd，J＝1.8，6.6Hz，1H)，8.1(d，J＝8.1，1H)，7.95(m，1H)，7.8(m，3H)，7.5(m，3H)，7.4(m，2H)，7.1(m，1H)，4.1(s，2H)，3.4(m，2H)，3.1(m，2H)，2.9(m，1H)，2.3(m，2H)，2.1(m，2H)。
實施例363-吡啶-4-基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 該實施例根據(jù)實施例18的方法(前三步)制備。最后兩步根據(jù)實施例16的步驟1和2的方法進行。
MS(M+1)514.2。
1H NMR(CD3OD)δ8.8-8.6(m，5H)，8.1(d，J＝7.8Hz，1H)，7.9(m，1H)，7.7(d，J＝8.1Hz，2H)，7.6(m，4H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，4.25(s，2H)，3.6(m，2H)，3.2(m，2H)，3.1(m，1H)，2.3(m，2H)，2.2(m，2H)。
實施例373-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 向?qū)嵤├?6(0.1g，0.18mM)在10mL甲醇中的溶液中加入40mgPd/C(10％)。在氫氣氣氛中將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并進行濃縮。然后通過柱色譜將其純化，并用水洗滌得到目標化合物。
MS(M+1)513.20。
1H NMR(CD3OD)δ9.05(d，J＝1.5Hz，1H)，8.64(d，J＝3.9Hz，1H)，8.14(dd，J＝4.8Hz，1.5Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.56(m，3H)，7.52-7.46(m，3H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.19(d，2H)，2.98(m，1H)，2.51(t，2H)，2.21-1.92(m，4H)。
實施例383-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺 將實施例29(0.1g，0.018mM)溶于3mL濃H2SO4。將其攪拌過夜，并用水終止反應(yīng)，并用20％w/w NaOH溶液堿化。將沉淀出的固體過濾并干燥。然后將其通過柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)555.13。
1H NMR(CDCl3)δ8.64(d，J＝4.5Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.13(d，J＝7.2Hz，1H)，8.08(d，J＝7.8Hz，1H)7.94(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，2H)7.64-7.54(m，5H)7.50-7.42(m，3H)7.38-7.36(m，3H)7.33(s，2H)，3.30(bs，2H)，3.18(d，2H)，2.95(m，1H)，2.40(m，2H)，2.15-1.93(m，4H) 實施例392-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1，3-噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 除了步驟5以外，該實施例根據(jù)實施例18的方法制備，其中實施使用2-(三丁基甲錫烷基)-1，3-噻唑的Stille偶聯(lián)(Stille coupling)代替Suzuki偶聯(lián)(Suzuki coupling)。步驟6根據(jù)實施例18進行。
步驟54-[3-(1，3-噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]苯甲醛 將0.5g(1.65mM)4-(3-溴代咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛溶于15mL1，4-二噁烷中。向該溶液中加入四(三苯基膦)鈀(200mg)40％。將反應(yīng)混合物在100℃下加熱10min，并加入2-(三丁基甲錫烷基)-1，3-噻唑(681mg，1.81mM)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下加熱(油浴或微波)5h。將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入50mL水，并用乙酸乙酯提取該反應(yīng)混合物。將有機層干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)307.20。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.72(dd，J＝1.8，6.9Hz，1H)，8.7(dd，J＝1.8，4.2Hz，1H)，8.08(d，J＝3.3Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，7.81(d，J＝3.3Hz，1H)，7.35(m，1H)。
步驟62-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1，3-噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 MS(M+1)520.13 1H NMR(CD3OD)δ9.93(d，J＝5.1Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.2，2.1Hz，1H)，8.63(d，J＝4.2，1H)，8.092(d，J＝8.1，1H)，7.98(d，J＝3.3Hz，1H)，7.92(t，1H)，7.71(d，J＝8.1，2H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(d，J＝3.3，1H)，7.44(t，1H)，7.26(dd，J＝4.5，7.2Hz，1H)3.92(s，2H)，3.21(m，2H)，3.18(m，1H)，2.55(m，2H)，2.15(m，2H)，2.14(m，2H)。
實施例403-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酰胺 該實施例根據(jù)實施例38的方法從實施例5的化合物制備。
MS(M+1)555.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.63(d，J＝5Hz，1H)，8.19-8.13(m，2H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62-7.56(m，3H)，7.51-7.48(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(t，1H)3.56(s，2H)3.05-2.98(br d，1H)，2.91-2.78(m，1H)，2.23-2.11(m，2H)，2.070-1.950(m，3H)，1.950-1.911(m，2H)。
實施例413-(2-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 該實施例通過在步驟1中使用2-氟代苯基硼酸而根據(jù)實施例9的方法制備。
MS(M+1)531.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.64(dd，J＝4.2，1.2Hz，2H)，8.39(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(dt，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.6-7.7(m，3H)，7.2-7.5(m，6H)，7.02(dd，J＝6.9，1.2Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.18(d，2H)，2.9(m，1H)，2.06(t，2H)，1.9(d，2H)，1.8(d，2H) 實施例426-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-5-(1，3-噻唑-2-基)咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑 步驟14-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基-苯甲醛 在90℃下將0.7g(2.1mM)4-(2-溴-乙?；?-苯甲醛和2-氨基噻唑(2eq)在15mL DMF中攪拌6h。蒸發(fā)DMF，并將殘余物在乙酸乙酯中懸浮過夜。通過過濾收集目標產(chǎn)物。
MS(M+1)229.13 1H NMR(DMSO-d6)d 10.0(s，1H)，8.51(s，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，2H)，8.04(d，J＝4.5Hz，1H)，7.9(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，1J＝4.5Hz，1H)。
步驟24-(5-溴-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯甲醛 將4-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基-苯甲醛(3.8g，14.9mM)溶于30mL乙酸中。向該反應(yīng)混合物中加入溴(1.1eq)在乙酸(15mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。通過過濾收集所得固體，并重新溶于水(100mL)中，并用氨水中和該溶液。通過過濾收集所得固體并進行干燥。
MS(M+1)307.13，309.1 1H NMR(DMSO-d6)d 10.03(s，1H)，8.2(d，J＝8.4Hz，2H)，8.0(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝4.5Hz，1H)，7.48(d，J＝4.5Hz，1H)。
步驟3(5-噻唑-2-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯甲醛 將4-(5-溴-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯甲醛0.09g(0.37mM)溶于5mL1，4-二噁烷中，并加入0.5eq Pd(PPh3)4，然后加入2-(三丁基甲錫烷基)-1，3-噻唑(1.1eq)，并將反應(yīng)混合物加熱至回流24h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用10mL二氯甲烷和15mL水進行稀釋。將分離的有機層用水洗滌，并用Na2SO4干燥。將反應(yīng)混合物粗產(chǎn)物用于下步。
MS(M+1)312.1 步驟46-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-5-(1，3-噻唑-2-基)咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑 向0.1g(0.31mM)4-(5-噻唑-2-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯甲醛在5mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
質(zhì)譜(M+1)525.13 1H NMR(CD3OD)d 8.64(s，1H)，8.55(d，J＝4.5Hz，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，9.92(t，J＝9.3，9.2Hz，1H)，7.84(d，J＝3.3Hz，1H)，7.66(d，J＝6.6Hz，2H)，7.53(d，J＝7.8Hz，2H)，7.4(d，J＝3.3Hz，2H)，7.30(d，J＝4.5Hz，1H)，3.8(s，2H)，3.2(d，2H)，3.0(m，1H)，2.5(t，2H)，2.14(d，2H)，2.00(d，2H)。
實施例435-(1，3-噁唑-2-基)-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 該實施例通過在步驟3中使用2-(三丁基甲錫烷基)-1，3-噁唑而根據(jù)實施例42的方法制備。
MS(M+1)509.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝4.5Hz，1H)，8.41(d，J＝4.5Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.9(m，2H)，7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.49-7.41(m，3H)，7.34(d，J＝4.2Hz，2H)，3.7(s，2H)，3.19(d，2H)，3.0(m，1H)，2.4(t，2H)，2.1(d，2H)，2.0(d，2H)。
實施例446，8-二氟-3-苯基-2-{4-[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基)-咪唑并[2，1-a]吡啶 實施例44根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)548.20 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(dd，J＝4.2，1.2Hz，2H)，8.39(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(dt，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.6-7.7(m，3H)，7.2-7.5(m，6H)，7.02(dd，J＝6.9，1.2Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.18(d，2H)，2.9(m，1H)，2.06(t，2H)，1.9(d，2H)，1.8(d，2H) 實施例452-甲基-5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 實施例45根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)533.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(d，J＝3Hz，1H)，8.17(d，J＝6Hz，1H)，7.9-7.2(m，12H)，3.6(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.71(s，3H)，2.4-1.9(m，6H)。
實施例462-甲基-5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 實施例46根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)532.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.651(d，1H)，8.089(d，J＝7.8，Hz 1H)，7.954(t，J＝1.5Hz 1H)，7.523-7.456(m，7H)，7.377-7.217(m，4H)，3.760(s，2H)，3.082(d，J＝7.8Hz，2H)，2.981-2.943(m，1H)，2.457(s，2H)，2.45(s，3H)2.243-2.125(m，4H)。
實施例472-(甲基硫烷基)-5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 實施例47根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)565.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.672(d，J＝3.9Hz，1H)，8.163(d，J＝7.8Hz，1H)，7.828(t，J＝1.2Hz 1H)，7.637-7.561(m，4H)，7.448-7.338(m，4H)，7.288(d，J＝8.4Hz，2H)，3.552(s，2H)，3.012(d，J＝11.1Hz，2H)，2.873(m，1H)，2.73(s，3H)，2.195-1.970(m，6H)。
實施例485-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 實施例48根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)587.05 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.683(d，J＝4.5Hz，1H)，8.177(d，J＝7.8Hz，1H)，7.852(t，J＝1.5Hz 1H)，7.643(s，2H)，7.616(s，2H)，7.511-7.439(m，3H)，7.402-7.32(m，3H)，3.637(s，2H)，3.065(d，J＝11.1Hz，1H)，2.928(bs，1H)，2.243-2.067(m，6H)。
實施例49(2Z)-丁-2-烯二酸-3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈酯 向3.0g 3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈(根據(jù)實施例29所記載的方法制備)在50mL丙酮的溶液中滴加0.714g丙二酸在10mL丙酮中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h。通過過濾收集目標化合物并進行干燥。
特征1H NMR(dDMSO，300MHz)信號8.68(d，1H)；8.44(s，1H)，8.15(d，1H)，8.01(d，1H)，7.90(t，1H)，7.70(m，5H)，7.63(t，1H)，7.47(d，2H)，7.18(d，1H)，6.0(2H) 實施例507-甲基-3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例50根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)526.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.65(bs，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.9(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46-7.60(m，7H)，7.42(s，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.9(d，2H)，2.37(s，3H)，1.71-2.07(m，6H) 實施例512-乙基-5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 實施例41根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)547.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.67(s，1H)，8.18(d，J＝7.5Hz，1H)，7.9-7.25(m，12H)，3.56(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.3-1.9(m，6H)，1.43(t，J＝7.5Hz，3H)，0.9(m，2H) 實施例52′6-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 實施例52根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)417.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.7(s，1H)，8.0-8.2(m，4H)，7.8(m，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.2-7.4(m，5H)，3.9(s，2H)，3-3.3(m，3H)，2-2.6(m，6H)。
實施例53′6-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪 實施例53根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)527.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.6(m，1H)，8.1(m，1H)，7.8-7.9(m，2H)，7.7(d，2H)，7.6(d，2H)，7.3-7.5(m，6H)，6.9(d，1H)，3.9(s，2H)，3.0-3.3(m，3H)，2.5(s，3H)，2.0-2.3(m，6H)。
實施例54′7-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例54根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)546.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.7(d，J＝4.5Hz，1H)，8.1(d，J＝8.1Hz，1H)，7.8-7.9(m，2H)，7.6-7.7(m，3H)，7.5-7.6(m，3H)，7.3-7.5(m，5H)，6.7(d，1H)，3.9(s，2H)，3.0-3.3(m，3H)，2.1-2.8(m，6H) 實施例55′3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 向0.094g(0.314mM)4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)-苯甲醛在3mLTHF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入4-(3-哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-吡啶*2HCl(1.5eq)(中間體B)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)513.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.66(d，J＝5.7Hz，2H)，8.576(s，1H)，8.28(dd，J＝6.6，1.5Hz 1H)，7.98(d，J＝6Hz，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz 2H)，7.54(d，J＝6.3Hz，3H)，7.457-7.431(m，2H)，7.265-7.216(m，2H)，6.880-6.843(m，1H)3.57(s，2H)，2.97(d，J＝10.8Hz，3H)2.182-2.094(m，2H)，1.992-1.910(m，4H)。
實施例56′5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 實施例56根據(jù)實施例55的方法制備。
MS(M+1)518.0 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，J＝6Hz，2H)，7.88(d，J＝4.5Hz，2H)，7.70(d，J＝4.5Hz，1H)，7.55-7.15(m，11H)，3.46(s，2H)，3.0-2.7(m，3H)，2.2-1.7(m，6H)。
實施例57′3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 實施例57根據(jù)實施例55的方法制備。
MS(M+1)537.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.69(dd，J＝4.5Hz，1.2Hz，2H)，8.123(s，1H)，8.011(dd，J＝7.2Hz，0.9Hz，1H)，7.95(dd，J＝4.5Hz，1.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60-7.52(m，2H)，7.46-7.4(m，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)6.90(dd，J＝6.9Hz，1.5Hz，1H)，3.60(m，3H)，2.44-1.91(m，7H) 實施例58′3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例58根據(jù)實施例55的方法制備。
MS(M+1)512.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.7(d，2H)，8(m，3H)，7.7(d，1H)，7.4至7.6(m，7H)，7.1至7.3(m，3H)，6.8(t，1H)，3.6(s，2H)，2.7至2.9(m，3H)，1.7至2.2(m，6H)。
實施例59′3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 實施例59根據(jù)實施例55的方法制備。
MS(M+1)537.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.7(d，2H)，8.2(d，1H)，8(d，1H)，7.2-7.7(m，10H)，6.8(t，1H)，3.5(s，2H)，2.8-3.1(m，3H)，1.8-2.3(m，6H)。
實施例60′5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 實施例60根據(jù)實施例55的方法制備。
MS(M+1)519.0 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.65(d，J＝4.5Hz，2H)，7.87(d，J＝4.5Hz，2H)，7.6-7.3(m，7H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，3.47(s，2H)，2.95-2.75(m，3H)，2.15-1.7(m，6H) 實施例612-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 向0.150g(0.464mM)2-(4-甲酰基苯基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈在3mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入2-甲基-4-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶二鹽酸鹽(中間體C)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)551.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.15(s，1H)，7.9(m，2H)，7.7(m，3H)，7.55(m，3H)，7.45(m，2H)，7.3(d，J＝8.1Hz，2H)，7.2(d，J＝7.5Hz，1H)，6.9(d，1H)，3.6(s，2H)，3(d，2H)，2.9(m，1H)，2.5(s，3H)，2至2.6(m，6H)。
實施例622-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 實施例62根據(jù)實施例61的方法制備。
MS(M+1)551.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.9(d，J＝7.8Hz，1H)，7.7(m，4H)，7.55(m，3H)，7.45(m，2H)，7.3(d，J＝8.1Hz，2H)，7.2(d，J＝7.5Hz，1H)，6.8(t，1H)，3.7(s，2H)，3.1(m，2H)，2.9(m，1H)，2.6(s，3H)，2至2.6(m，6H)。
實施例632-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 實施例63根據(jù)實施例61的方法制備。
MS(M+1)527.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.237(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，7.938(d，J＝7.5Hz，1H)，7.751-7.668(m，3H)，7.598-7.525(m，3H)，7.47-7.439(m，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.193(d，J＝7.5Hz，1H)，6.835-6.799(m，1H)，3.665(s，2H)3.088-2.938(m，3H)，2.583(s，3H)，2.351(t，J＝7.8Hz，2H)，2.121-2.025(m，4H)。
實施例642-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例64根據(jù)實施例61的方法制備。
MS(M+1)526.1 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8(m，2H)，7.6至7.8(m，4H)，7.4至7.6(m，5H)，7.1至7.4(m，4H)，6.7(t，1H)，3.6(s，2H)，2.8至3.1(m，3H)，2.5(s，3H)，1.8至2.4(m，6H)。
實施例65′8-甲氧基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪 實施例65根據(jù)實施例61的方法制備。
MS(M+1)557.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.49-7.57(m，4H)，7.4-7.48(m，2H)，7.27-7.35(m，2H)，7.2(d，J＝7.8Hz，1H)，4.2(s，2H)，3.7(s，2H)，2.8-3.2(m，3H)，2.6(s，3H)，2-2.3(m，4H)。
實施例66′6-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 實施例66根據(jù)實施例61的方法制備。
MS(M+1)532.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75-7.15(m，13H)，6.81(d，J＝4.2Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.05-2.75(m，3H)，2.58(s，3H)，2.2-1.8(m，6H)。
實施例67′6-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 實施例67根據(jù)實施例61的方法制備。
MS(M+1)533.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.54(s，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75-7.55(m，4H)，7.5-7.15(m，8H)，3.58(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.58(s，3H)，2.4-1.9(m，6H)。
實施例68′7-甲氧基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例68根據(jù)實施例61的方法制備。
MS(M+1)557.3 1H MR(300MHz，CDCl3)-δ8(m，2H)，7.65至7.75(m，3H)，7.4至7.6(m，5H)，7.1至7.3(m，3H)，6.4(d，1H)，4.1(s，3H)，3.6(s，2H)，2.8至3.1(m，3H)，2.5(s，3H)，1.9至2.4(m，6H)。
實施例696-甲基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪(467395) 實施例69根據(jù)實施例61的方法制備。
MS(M+1)541.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.85至7.95(m，2H)，7.55至7.75(m，5H)，7.4至7.5(m，3H)，7.3至7.4(m，2H)，7.2(d，1H)，6.9(d，1H)，3.7(s，2H)，2.9至3.1(m，3H)，2.6(s，3H)，2.5(s，3H)，2至2.3(m，6H)。
實施例70′2-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 向0.110g(0.367mM)4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛在3mLTHF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入5-甲基-2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶二鹽酸鹽(中間體D)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)527.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.57-8.55(q，1H)，8.43(bs，1H)，8.23(dd，J＝6.9，1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64-7.59(m，1H)，7.58-7.52(m，3H)，7.49-7.47(m，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz 2H)，6.83-6.79(q，1H)，3.63(s，2H)，3.06(d，2H)，2.91(bs，1H)，2.39(s，3H)，2.72(bs，1H)，2.10-1.87(m，4H)。
實施例71′2-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 實施例71根據(jù)實施例70的方法制備。
MS(M+1)551.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.5(s，1H)，8.1(d，J＝6.9Hz，1H)，8(d，J＝8.1Hz，1H)，7.6至7.7(m，4H)，7.5至7.6(m，3H)，7.4至7.5(m，2H)，7.3(m，2H)，6.8(d，1H)，3.6(s，2H)，2.8至3.1(m，3H)，2.4(s，3H)，1.9至2.2(m，6H) 實施例72′2-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 實施例72根據(jù)實施例70的方法制備。
MS(M+1)551.27 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(bs，1H)，8.45(s，1H)，8.13(dd，J＝7.2Hz，0.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(bs，1H)，7.67-7.53(m，7H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(dd，J＝7.2Hz，1.8Hz，1H)3.47-(s，2H)，2.87-2.72(m，3H)，2.11-1.74(m，6H) 實施例73′6-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 實施例73根據(jù)實施例70的方法制備。
MS(M+1)532.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.47(s，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65-7.2(m，12H)，6.81(d，J＝4.5Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.39(s，3H)，2.3-1.9(m，6H) 實施例74′6-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 實施例74根據(jù)實施例70的方法制備。
MS(M+1)533.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.53(s，1H)，8.47(s，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.25(m，11H)，3.57(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.39(s，3H)，2.3-1.9(m，6H) 實施例75′2-[4-({4-[5-(5-氯代吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 向0.230g(0.712mM)2-(4-甲?；交?-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈在5mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入5-氯-2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶二鹽酸鹽(中間體E)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)571.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.61(bs，1H)，8.11(t，2H)，7.78-7.58(m，2H)，7.71-7.7.43(m，6H)，7.28-7.17(m，4H)，6.85(t，1H)，4.88(bs，1H)，3.55(s，2H)，2.97(，3H)，2.21-1.7(m，5H)。
實施例76′2-[4-({4-[5-(5-氯代吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 實施例76根據(jù)實施例75的方法制備。
MS(M+1)547.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.612(bs，1H)，8.55(q，1H)，8.24(dd，J＝2.1Hz，6.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58-7.52(m，3H)，7.48-7.431(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，6.82(q，1H)，3.52(s，2H)，2.98-2.86(m，3H)，2.157-1.95(m，6H)。
實施例773-苯基-2-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 向0.130g(0.582mM)2-(4-甲?；交?-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈在4mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]嘧啶二鹽酸鹽(中間體F)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)538.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.15(s，1H)，7.9(m，2H)，7.7(m，3H)，7.55(m，3H)，7.45(m，2H)，7.3(d，J＝8.1Hz，2H)，7.2(d，J＝7.5Hz，1H)，6.9(d，1H)，3.6(s，2H)，3(d，2H)，2.9(m，1H)，2.5(s，3H)，2-2.6(m，6H)。
實施例783-苯基-2-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 實施例78根據(jù)實施例77的方法制備。
MS(M+1)538.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.92(d，J＝4.5Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53-7.66(m，9H)，7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.15-7.18(dd，J＝1.5Hz，6.9Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.85(bs，2H)，1.755-2.101(m，5H) 實施例79′3-苯基-2-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶 實施例79根據(jù)實施例77的方法制備。
MS(M+1)514.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.88(d，J＝4.2Hz，2H)，8.564(s，1H)，8.24(dd，J＝7.5，1.8Hz 1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.611-7.516(m，3H)，7.467-7.435(m，2H)，7.326(m，1H)，7.282-7.255(m，2H)，6.835-6.799(m，1H)，3.604(s，2H)，3.01(d，J＝11.1Hz，3H)2.356-2.063(m，6H)。
實施例80′3-苯基-2-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例80根據(jù)實施例77的方法制備。
MS(M+1)513.13 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.0(s，2H)，8(d，1H)，7.4-7.7(m，9H)，7.1至7.3(m，3H)，6.9(t，1H)，3.5(s，2H)，2.6-3.2(m，3H)，1.7-2.3(m，6H)。
實施例81′5-苯基-6-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 實施例81根據(jù)實施例77的方法制備。
MS(M+1)519.07 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(d，J＝4.2Hz，2H)，7.7(d，J＝4.5Hz，1H)，7.6-7.18(m，12H)，3.46(s，2H)，2.88-2.63(m，3H)，2.22-1.74(m，6H)。
實施例82′5-苯基-6-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 實施例82根據(jù)實施例77的方法制備。
MS(M+1)520.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.90(d，J＝4.8Hz，2H)，8.54(s，1H)，7.65-7.25(m，11H)，3.58(s，2H)，3.1-2.9(m，3H)，2.25-1.95(m，6H) 實施例83′6-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪 實施例83根據(jù)實施例77的方法制備。
MS(M+1)528.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ9.0(s，1H)，7.9(d，1H)，7.7(d，2H)，7.3至7.6(m，8H)，6.9(d，1H)，4.1(s，2H)，3.1-3.4(m，3H)，2.8(m，3H)，2.5(s，1H)，2.2-2.4(m，3H)。
實施例84′3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶 向0.340g(1.137mM)4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛在7mLTHF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶二鹽酸鹽(中間體G)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在60分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)519.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.567(s，1H)，8.26(d，J＝6Hz 1H)，7.92(d，J＝3Hz 1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.549-7.364(m，6H)，7.227(s，2H)，6.852-6.816(m，1H)，3.585(s，2H)，2.99(d，3H)2.211-1.971(m，6H)。
實施例85′3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例85根據(jù)實施例84的方法制備。
MS(M+1)518.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.9-8.1(m，2H)，7.7(d，1H)，7.4-7.7(m，8H)，7.1-7.3(m，3H)，6.8(t，1H)，3.6(s，2H)，2.7-3.1(m，3H)，1.8-2.3(m，6H)。
實施例86′3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 實施例86根據(jù)實施例84的方法制備。
MS(M+1)543.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.2(d，1H)，8(s，1H)，7.6-7.7(m，3H)，7.4-7.6(m，6H)，7.2-7.4(m，2H)，6.8(t，1H)，3.6(s，2H)，2.8-3.1(m，3H)，1.9-2.3(m，6H)。
實施例87′5-苯基-6-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 實施例87根據(jù)實施例84的方法制備。
MS(M+1)524.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.95(d，J＝3.3Hz，1H)，7.6-7.2(m，12H)，6.84(d，J＝4.8Hz，1H)，3.59(s，2H)，3.05-2.85(m，3H)，2.3-1.9(m，6H)。
實施例88′5-苯基-6-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 實施例88根據(jù)實施例84的方法制備。
MS(M+1)525.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.55(s，1H)，7.94(d，J＝3Hz，1H)，7.65-7.25(m，11H)，3.58(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.3-1.8(m，6H) 實施例89′3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 實施例89根據(jù)實施例84的方法制備。
MS(M+1)543.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.101(s 1H)，8.023(dd J＝7.2Hz，0.9Hz，1H)，7.966(d，J＝3.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.611-7.559(m，3H)，7.479-7.448(m，3H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，6.908(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，1H)3.615(s，2H)，3.053-2.915(m，4H)，2.24-1.993(m，7H) 實施例90′2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 向0.180g(0.557mM)2-(4-甲酰基苯基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈在5mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入4-[5-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶二鹽酸鹽(中間體H)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在60分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)526.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.2(d，1H)，7.6-7.7(m，3H)，7.5-7.6(m，3H)，7.5(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7(d，1H)，6.8(t，1H)，6.5(q，1H)，3.6(s，2H)，2.8-3.1(m，3H)，1.8-2.3(m，6H)。
實施例91′2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例91根據(jù)實施例90的方法制備。
MS(M+1)501.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8(d，1H)，7.7(d，1H)，7.4-7.7(m，9H)，7.2-7.3(m，3H)，7(d，1H)，6.8(t，1H)，6.5(q，1H)，3.6(s，2H)，2.8-3(m，3H)，1.8-2.2(m，6H)。
實施例92′2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-甲基-3-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪 實施例92根據(jù)實施例90的方法制備。
MS(M+1)516.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.9(d，1H)，7.6(m，4H)，7.4至7.5(m，4H)，7.2至7.3(m，2H)，6.9至7(m，2H)，6.5(q，1H)，3.6(s，2H)，2.8至3.1(m，3H)，2.5(s，3H)，1.9至2.2(m，6H)。
實施例93′6-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 實施例93根據(jù)實施例90的方法制備。
MS(M+1)507.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.55(s，1H)，7.65-7.2(m，12H)，6.98(d，J＝3.3Hz，1H)，6.55-6.45(m，1H)，3.56(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.3-1.8(m，6H) 實施例94′6-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 實施例94根據(jù)實施例90的方法制備。
MS(M+1)508.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.6-7.15(m，11H)，6.97(d，J＝3Hz，1H)，6.82(d，J＝4.5Hz，1H)，6.55-6.45(m，1H)，3.51(s，2H)，3.0-2.8(m，3H)，2.2-1.8(m，6H)。
實施例95′2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 實施例95根據(jù)實施例90的方法制備。
MS(M+1)502.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.57-8.55(m，1H)，8.25(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz 2H)，7.56-7.43(m，6H)，7.24(s，2H)，6.98(d，J＝3.3Hz，1H)，6.84-6.81(m，1H)，6.50-6.48(m，1H)，3.581(s，2H)，3.02-2.91(m，3H)2.18(t，2H)，2.085-1.93(m，4H)。
實施例96′2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 實施例96根據(jù)實施例90的方法制備。
MS(M+1)526.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.07(s，1H)，7.51(d，J＝5.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58-7.43(m 6H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.98(d，J＝3.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝6.9Hz，4.5Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.3Hz，1.8Hz，1H)3.6(s，2H)，3.04-2.91(m，3H)，2.4-1.94(m，8H) 實施例97′3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶 向0.120g(0.402mM)4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲醛在5mLTHF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入4-[5-(噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶二鹽酸鹽(中間體I)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)517.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8(d，1H)，7.4-7.7(m，9H)，7.2-7.4(m，4H)，7.1(m，1H)，6.8(t，1H)，3.6(s，2H)，2.8-3.1(m，3H)，1.8-2.2(m，6H)。
實施例98′3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 實施例98根據(jù)實施例97的方法制備。
MS(M+1)542.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.1(d，1H)，7.6-7.7(m，4H)，7.5-7.6(m，3H)，7.4-7.5(m，2H)，7.2-7.4(m，3H)，7.1(m，1H)，6.8(t，1H)，3.6(s，2H)，2.8-3.1(m，3H)，1.8-2.3(m，6H)。
實施例99′6-甲基-3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-b]噠嗪 實施例99根據(jù)實施例97的方法制備。
MS(M+1)532.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.9(d，J＝9.3Hz，1H)，7.5-7.7(m，5H)，7.4-7.5(m，3H)，7.3-7.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.2-7.3(m，2H)，3.6(s，2H)，2.8-3(m，3H)，2.5(s，3H)，1.8-2.2(m，6H)。
實施例100′5-苯基-6-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 實施例100根據(jù)實施例97的方法制備。
MS(M+1)523.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.66-7.0(m，14H)，6.825(d，J＝4.5Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.15-2.85(m，3H)，2.3-1.9(m，6H)。
實施例101′5-苯基-6-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 實施例101根據(jù)實施例97的方法制備。
MS(M+1)524.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.57(s，1H)，7.7-7.05(m，13H)，3.61(s，2H)，3.14-2.85(m，3H)，2.3-1.9(m，6H)。
實施例102′3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 實施例102根據(jù)實施例97的方法制備。
MS(M+1)542.13 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，8.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64＝7.5(m，10H)，7.28(d，J＝5.4Hz，2H)，7.72-7.12(m，2H)，3.51(bs，3H)，2.89-2.78(m 3H)，2.1-1.74(m，6H) 實施例103′7-氯-3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例103根據(jù)實施例97的方法制備。
MS(M+1)551.07 1H MR(300MHz，CDCl3)-δ7.9(d，J＝7.5Hz，1H)，7.7(d，J＝2.1Hz，1H)，7.5-7.67(m，5H)，7.4-7.5(m，2H)，7.18-7.35(m，3H)，7.09(q，1H)，6.7(q，1H)，3.5(s，2H)，2.8-3(m，3H)，1.7-2.2(m，6H) 實施例104′6-甲基-3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-b]噠嗪 向0.150g(0.479mM)4-(6-甲基-3-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)苯甲醛在6mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入4-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶二鹽酸鹽(中間體J)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)515.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ9.5(s，1H)，7.9(d，J＝9Hz，1H)，7.55-7.65(m，4H)，7.4-7.5(m，3H)，7.2-7.3(m，2H)，6.8-7(m，2H)，6.7(s，1H)，6.2-6.3(s，1H)，3.5(s，2H)，2.8-3(m，3H)，2.5(s，3H)1.7-2.2(m，6H) 實施例105′3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 實施例105根據(jù)實施例104的方法制備。
MS(M+1)525.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ9.5(s，1H)，8.1(d，J＝6.9Hz，1H)，7.6-7.7(m，3H)，7.5-7.6(m，3H)，7.4-7.5(m，2H)，7.2-7.3(m，2H)，6.5-7(m，3H)，6.3(m，1H)，3.5(s，2H)，2.8-3(m，3H)，1.7-2.2(m，6H)。
實施例106′3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶 實施例106根據(jù)實施例104的方法制備。
MS(M+1)501.13 1H MR(300MHz，CDCl3)-δ8.56(q，J＝2.1Hz，1H)，8.25(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60-7.51(m，3H)，7.45-7.428(m，2H)，7.24(s，2H)，6.91-6.76(m，3H)，6.24(q，J＝3.3Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.98(d，J＝11.1Hz，2H)，2.88-2.81(m，1H)，2.18-1.93(m，6H)， 實施例107′7-氯-3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例107根據(jù)實施例104的方法制備。
MS(M+1)534.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.56(q，J＝2.1Hz，1H)，8.25(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，7.68(d，J 9.5(s，1H)，7.9(d，J＝7.5Hz，1H)，7.4-7.7(m，8H)，7.2-7.3(m，2H)，6.9(m，1H)，6.7-6.8(m，2H)，6.3(q，1H)，3.5(s，2H)，2.8-3(m，3H)，1.8-2.2(m，6H)。
實施例108′5-苯基-6-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 實施例108根據(jù)實施例104的方法制備。
MS(M+1)507.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ9.7(s，1H)，8.54(s，1H)，7.66-7.24(m，10H)，6.87(br s，1H)，6.73(br s，1H)，6.26(m，1H)，3.57(s，2H)，3.1-2.6(m，3H)，2.25-1.85(m，6H)。
實施例109′5-苯基-6-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 實施例109根據(jù)實施例104的方法制備。
MS(M+1)506.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ9.93(s，1H)，7.6-7.2(m，10H)，6.9-6.7(m，3H)，6.3-6.2(m，1H)，3.59(s，2H)，3.0-2.8(m，3H)，2.3-1.8(m，7H) 實施例110′3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 實施例110根據(jù)實施例104的方法制備。
MS(M+1)525.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.06(s，1H)，8.8(d，J＝7.2Hz，1H)，7.614(d，J＝4.2Hz，2H)，7.59-7.57(m 3H)，7.46-7.43(m，2H)，7.26(s，2H)，6.91-6.87(m，2H)，6.725(s，1H)6.28(dd，J＝6Hz，2.7Hz，1H)，3.515(s，1H)，2.96(d，2H)，2.82(m，1H)，2.15-1.71(m，7H) 實施例111′3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 向0.250g(0.838mM)4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲醛在6mLTHF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入2-[3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶二鹽酸鹽(中間體K)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)511.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.6(d，1H)，7.9(d，1H)，7.6-7.8(m，5H)，7.4-7.6(m，5H)，7.15-7.4(m，4H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，3.7(s，2H)，3.1(m，2H)，2.8(m，1H)，1.8-2.4(m，6H)。
實施例112′5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 實施例112根據(jù)實施例111的方法制備。
MS(M+1)518.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ9.22(s，1H)，8.53(s，1H)，7.9-7.75(m，2H)，7.6-7.2(m，10H)，6.61(s，1H)，3.49(s，2H)，3.0-2.5(m，3H)，2.2-1.6(m，6H) 實施例113′5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 實施例113根據(jù)實施例111的方法制備。
MS(M+1)517.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ12.75(s，1H)，8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92-7.18(m，14H)，6.6(s，1H)，3.45(s，2H)，2.95-2.55(m，3H)，2.2-1.55(m，5H)。
實施例114′3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 實施例114根據(jù)實施例111的方法制備。
MS(M+1)536.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.73-7.44(m，9H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23-7.19(m，1H)，6.89(dd，J＝7.2Hz，1.8Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.56(s，2H)，2.50(d，2H)，2.74(m，1H)，2.15-1.82(m，14H) 實施例115′3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 向0.250g(0.838mM)2-(4-甲酰基苯基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈在6mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入2-[3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]吡啶二鹽酸鹽(中間體L)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)537.6 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝4.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.113(d，J＝7.2Hz，1H)，8.061-7.99(m，2H)，7.64-7.51(m，8H)，7.3(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(dd，J＝6.9Hz 1.5Hz，1H)，3.47-(s，2H)，2.84-2.80(m，2H)，2.17-2.05(m，4H)，1.83-1.79(m，2H) 實施例116′3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 實施例116根據(jù)實施例115的方法制備。
MS(M+1)514.13 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(d，J＝4.8Hz，1H)，8.59(q，1H)，8.55-8.44(m，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.64-7.47(m，8H)，7.03(q，1H)，7.31(m，2H)，3.49(s，2H)，3.19-3.14(m，1H)，2.91-2.82(m，2H)，2.24-2.06(m，4H)，1.89-1.81(m，2H)。
實施例1173-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 向0.250g(0.838mM)2-(4-甲?；交?-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈在6mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。向該溶液中加入4-(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶(中間體M)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在40分鐘內(nèi)向該混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用甲醇終止反應(yīng)，并濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于氯仿，并用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到目標化合物。
MS(M+1)536.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.1(d，1H)，8.0(m，2H)，7.6-7.7(m，3H)，7.5-7.6(m，3H)，7.4-7.5(m，5H)，7.2-7.3(m，2H)，6.8(t，1H)，3.6(s，2H)，2.8-3.1(m，3H)，1.9-2.3(m，6H)。
實施例1183-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 實施例118根據(jù)實施例117的方法制備。
MS(M+1)536.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.1(s，1H)，8.03-7.9(m，3H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57-7.54(m，3H)，7.46-7.39(m，5H)，7.3(d，J＝9.6Hz，2H)，6.9(dd，J＝4.2Hz，0.6Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.02-2.91(m，3H)，2.185-1.87(m，6H) 實施例1196-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪 實施例119根據(jù)實施例117的方法制備。
MS(M+1)526.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.1(d，J＝8.1Hz，2H)，7.9(d，J＝9.3Hz，1H)，7.6(m，4H)，7.4至7.5(m，6H)，7.2至7.3(m，2H)，6.9(d，J＝9Hz，1H)，3.6(s，2H)，2.8至3.1(m，3H)，2.5(s，3H)，1.8至2.2(m，6H)。
實施例1207-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 實施例120根據(jù)實施例117的方法制備。
MS(M+1)445.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.1(d，2H)，7.9(d，J＝7.5Hz，1H)，7.7(d，1H)，7.6至7.65(m，2H)，7.4至7.6(m，7H)，7.2至7.3(m，2H)，6.8(dd，J＝7.2Hz，1H)，3.6(s，2H)，2.8至3.1(m，3H)，1.6至2.2(m，6H)。
實施例1213-苯基2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 實施例121根據(jù)實施例117的方法制備。
MS(M+1)512.27 1H NMR(DMSO d6)-δ8.59(q，J＝2.4Hz，1H)，8.476(dd，J＝6.9，1.8Hz，1H)，7.975(d，J＝7.2Hz 2H)，7.646-7.529(m，7H)，7.437-7.411(m，3H)，7.281(d，J＝7.8Hz，2H)，7.034(q，1H)，3.485(s，2H)，2.873(d J＝9.9Hz，2H)，2.729(t，1H)2.087(t，2H)，1.925(t，2H)，1.799(t，2H)。
實施例1225-苯基-6-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 實施例122根據(jù)實施例117的方法制備。
MS(M+1)517.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.05-8.00(m，2H)，7.6-7.21(m，13H)，6.82(d，J＝4.5Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.1-2.85(m，3H)，2.3-1.9(m，6H)。
實施例1235-苯基-6-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 實施例123根據(jù)實施例117的方法制備。
MS(M+1)518.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.54(s，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.68-7.22(m，12H)，3.56(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.25-1.8(m，6H)。
實施例1243-苯基-2-(4-{[4-(5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯 實施例124根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)；570.1 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.67(d，J＝4.2Hz，1H)，8.414(s，1H)，8.161(d，J＝7.8Hz 1H)，7.967(d，J＝6.6Hz，1H)，7.825(t，J＝1.5Hz 1H)，7.621(d，J＝8.1Hz，2H)，7.564-7.517(m，3H)，7.373-7.319(m，2H)，7.295(s，2H)3.97(s，3H)，3.535(s，2H)，2.98(d，J＝11.4Hz，2H)，2.175-1.948(m，6H)。
實施例1253-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸 向?qū)嵤├?24(0.100gm，0.175mM)在甲醇(3mL)中的溶液中加入1NNaOH溶液(1mL)。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)物料濃縮以除去甲醇，用4mL水稀釋，并中和(pH～7)。將固體沉淀物過濾并干燥得到目標化合物。
MS(M+1)556.13 1H NMR(DMSO-d6)-δ8.653(bs，1H)，8.32(s，1H)，8.174(s，1H)，8.079-8.015(m，2H)，7.93(bs，1H)，7.65-7.532(m，7H)，7.462(bs，1H)，7.337-7.263(m，3H)，3.5(s，3H)，2.877(d，J＝10.8Hz，2H)2.729(m，21H)，2.118(t，J＝11.1Hz，2H)，1.953(d，2H)，1.80(t，J＝10.5Hz，2H)。
實施例126甲氧基[5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]甲醇 實施例126根據(jù)實施例12的方法制備。
MS(M+1)573.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.675(d，J＝4.5Hz，1H)，8.175(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.844(td，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.511-7.46(m，5H)，7.395-7.349(m，1H)，7.292(d，J＝6.3Hz，1H)3.934(s，3H)，3.55(s，2H)，3.011(d，J＝11.4Hz，2H)，2.88(m，2H)，2.257-1.975(m，8H) 實施例127′5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-羧酸 向?qū)嵤├?26(0.125gm，0.219mM)在甲醇3mL和水2mL中的溶液中加入碳酸鉀(3eq.)。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)物料濃縮以除去甲醇，用4mL水稀釋，并中和(pH～7)。將固體沉淀物過濾并干燥得到目標化合物。
MS(M+1)562.07 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.44(bs，1H)，8.67(d，J＝3Hz，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57-7.44(m，8H)，7.34(d，J＝7.5Hz，2H)，3.83-3.75(bs，2H)3.17-2.89(m，4H)，2.18-1.69(m，4H) 商業(yè)用途 本發(fā)明的式(I)所示化合物和式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體在下文中被稱為本發(fā)明的化合物。具體而言，本發(fā)明的化合物是藥學上可接受的。本發(fā)明的化合物具有有價值的藥用性質(zhì)，這使得它們具有可被商業(yè)利用。具體而言，它們抑制Pi3K/Akt途徑并表現(xiàn)出細胞活性。預(yù)計它們在治療疾病(例如依賴于過度激活Pi3K/Akt的疾病)方面是可商業(yè)應(yīng)用的。
細胞活性和類似術(shù)語在本發(fā)明中具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的涵義，例如凋亡誘導(dǎo)或化療增敏(chemosensitization)。
化療增敏和類似術(shù)語在本發(fā)明中具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的涵義。這些刺激包括例如死亡受體和存活途徑的效應(yīng)物、以及細胞毒性劑/化療劑和靶向劑、和最終放射療法。本發(fā)明的凋亡誘導(dǎo)和類似術(shù)語是用于確定在與該化合物或該化合物與通常用于治療的其它化合物的組合接觸的細胞中執(zhí)行程序性細胞死亡的化合物。凋亡在本發(fā)明中具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的涵義。在與本發(fā)明的化合物接觸的細胞中的凋亡誘導(dǎo)未必伴隨著細胞增殖的抑制。優(yōu)選地，該增殖抑制和/或凋亡誘導(dǎo)特別針對具有異常細胞生長的細胞。
此外，本發(fā)明的化合物在細胞和組織中抑制蛋白激酶的活性，導(dǎo)致了對去磷酸底物蛋白的轉(zhuǎn)換，并且作為功能性結(jié)果，例如凋亡誘導(dǎo)、細胞周期阻滯和/或?qū)熆拱┧幬锖桶形惶禺愋钥拱┧幬锏脑雒?。在一個優(yōu)選實施方案中，抑制Pi3K/Akt途徑單獨地誘導(dǎo)或與一般細胞毒性抗癌藥物或靶位特異性抗癌藥物共同誘導(dǎo)本文所述的細胞作用。
本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出抗增殖和/或促進凋亡和/或化療增敏性質(zhì)。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療過度增殖性疾病，特別是癌癥。因此，本發(fā)明的化合物可用于在患有過度增殖性疾病如癌癥的哺乳動物如人類中產(chǎn)生抗增殖和/或促進凋亡和/或化療增敏作用。
由于對能夠在不利生長條件下如葡萄糖耗盡、缺氧其它化療應(yīng)激下生存的癌細胞的代謝活性的抑制，本發(fā)明的化合物在哺乳動物如人類中表現(xiàn)出抗增殖和/或促進凋亡性質(zhì)。
因此，本發(fā)明的化合物用于治療、改善或預(yù)防本文所述的良性或惡性狀態(tài)的疾病，例如用于抑制細胞瘤形成。
腫瘤形成在本發(fā)明中具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的涵義。由細胞過度增殖所形容的良性腫瘤形成不會在體內(nèi)形成迅速蔓延的轉(zhuǎn)移性腫瘤。相反地，由具有多發(fā)細胞異常和生化異常的細胞所形容的惡性腫瘤形成能夠形成系統(tǒng)疾病，例如在遠處器官中形成腫瘤轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明的化合物可以優(yōu)選用于治療惡性腫瘤形成。用本發(fā)明的化合物能夠治療的惡性腫瘤形成的實例包括實體瘤和血液瘤。實體瘤的實例為例如乳腺瘤、膀胱瘤、骨腫瘤、腦瘤、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、結(jié)腸瘤、內(nèi)分泌腺(例如甲狀腺和腎上腺皮質(zhì))瘤、食道瘤、子宮內(nèi)膜瘤、生殖細胞瘤、頭頸部腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、肺腫瘤、喉及下咽部腫瘤、間皮細胞瘤、卵巢瘤、胰腺瘤、前列腺瘤、直腸瘤、腎腫瘤、小腸瘤、軟組織瘤、睪丸瘤、胃腫瘤、皮膚瘤、輸尿管瘤、陰道瘤和外陰瘤。惡性腫瘤形成包括遺傳性癌癥，例如眼癌和腎母細胞瘤。此外，惡性腫瘤形成包括所述器官中的原發(fā)性腫瘤和在遠處器官中的相應(yīng)繼發(fā)性腫瘤(“腫瘤轉(zhuǎn)移”)。血液瘤的實例為例如迅速蔓延和無痛感形式的白血病和淋巴瘤，即非何杰金氏病(non-Hodgkins disease)、慢性和急性粒細胞性白血病(CML/AML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、何杰金氏病、多發(fā)性骨髓瘤和T細胞淋巴瘤。還包括脊髓發(fā)育不良綜合征、漿細胞腫瘤形成、腫瘤伴隨綜合征、和原發(fā)性灶不明癌癥以及與惡性腫瘤有關(guān)的AIDS。
人們注意到惡性惡性腫瘤形成并不必然需要在遠處器官中形成轉(zhuǎn)移。某些腫瘤通過它們迅速蔓延的生長性質(zhì)對原發(fā)器官本身產(chǎn)生破壞性的作用。這些可以導(dǎo)致對組織和器官結(jié)構(gòu)的破壞，最終導(dǎo)致指定器官功能衰退和死亡。
抗藥性對一般癌癥療法的經(jīng)常性失效具有特別的重要性?？顾幮杂啥喾N細胞機制和分子機制導(dǎo)致?？顾幮缘囊环矫嫫鹨蛴谟肞KB/Akt作為關(guān)鍵的信號激酶對抗凋亡生存信號進行組成性激活。抑制Pi3K/Akt途徑導(dǎo)致對一般化療或靶向癌癥治療的復(fù)敏。因此，本發(fā)明的化合物的商業(yè)適用性不限于癌癥患者的一線治療。在一個優(yōu)選實施方案中，也可以在例如二線或三線治療治療周期中用這些化合物治療對化療抗癌藥物或靶位特異性抗癌藥物具有抗藥性的癌癥患者。具體而言，本發(fā)明的化合物可以與一般化療藥物或靶向藥物組合使用，以使得腫瘤對這些藥物復(fù)敏。
在本文所提及的它們的性質(zhì)、功能和實用性的角度，本發(fā)明的化合物以其出人意料的有價值和與其相關(guān)的理想的作用例如優(yōu)秀的治療窗、優(yōu)秀的生物利用率(例如良好的口腔吸收)、低毒性和/或與它們的治療和藥用性質(zhì)有關(guān)的其它有益作用而著名，。
本發(fā)明的化合物用于治療、預(yù)防或改善前述良性和惡性狀態(tài)的疾病，例如良性或惡性腫瘤形成，特別是癌癥，尤其是對Pi3K/Akt途徑抑制敏感的癌癥。
本發(fā)明進一步包括用于治療、預(yù)防或改善患有上述癥狀、疾患(illnesses)、病癥或疾病(diseases)之一的包括人類在內(nèi)的哺乳動物的方法。該方法的特征在于向需要這種治療的對象給藥藥理學活性的和治療有效及可忍受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進一步包括用于治療、預(yù)防或改善包括人類在內(nèi)的哺乳動物中的對抑制Pi3K/Akt途徑起反應(yīng)的疾病的方法，包括向所述哺乳動物給藥藥理學活性的和治療性有效及可忍受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進一步包括用于治療哺乳動物中的良性或惡性狀態(tài)的過度增殖性疾病和/或?qū)Φ蛲稣T導(dǎo)起反應(yīng)的病癥，例如癌癥特別是任何上述癌癥的方法，包括向所述哺乳動物給藥藥理學活性的和治療有效及可忍受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進一步包括用于抑制哺乳動物中細胞過度增殖或中止異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物給藥藥理學活性的和治療性有效及可忍受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進一步包括用于在良性或惡性腫瘤形成，特別是癌癥的治療中誘導(dǎo)細胞凋亡的方法，包括向需要這種治療的患者給藥藥理學活性的和治療性有效及可忍受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進一步包括用于抑制細胞中蛋白激酶活性的方法，包括向需要這種治療的患者給藥藥理學活性的和治療性有效及可忍受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進一步包括用于在哺乳動物中對化療抗癌劑或靶位特異性抗癌劑增敏的方法，包括向所述哺乳動物給藥藥理學活性的和治療性有效及可忍受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進一步包括用于治療包括人類在內(nèi)的哺乳動物中的良性和/或惡性腫瘤形成，特別是癌癥的方法，包括向所述哺乳動物給藥藥理學活性的和治療性有效及可忍受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進一步涉及該化合物在制備用于治療、預(yù)防、和/或改善一種或多種所提及的疾患的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明進一步涉及該化合物在制備用于治療、預(yù)防或改善過度增殖性疾病和/或?qū)Φ蛲稣T導(dǎo)起反應(yīng)的病癥，例如良性或惡性腫瘤形成，特別是癌癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療、預(yù)防或改善良性或惡性腫瘤形成，特別是癌癥，例如任何上述癌癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明進一步涉及用于治療和/或預(yù)防(過度)增殖性疾病和/或?qū)Φ蛲稣T導(dǎo)起反應(yīng)的癥狀(包括包括癌癥在內(nèi)的良性腫瘤形成和惡性腫瘤形成)的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明進一步涉及用于治療和/或預(yù)防(過度)增殖性疾病和/或?qū)Φ蛲稣T導(dǎo)起反應(yīng)的癥狀(包括包括癌癥在內(nèi)的良性腫瘤形成和惡性腫瘤形成)的藥物組合物，所述組合物包括本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的鹽在制備可用于對化療抗癌劑和/或靶位特異性抗癌劑增敏的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的化合物在制備可用于對本文所提及的那些疾病，特別是癌癥的放射療法進行增敏的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的化合物在制備可用于治療對蛋白激酶抑制劑療法敏感并且不同于細胞腫瘤形成的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。這些非惡性疾病包括但不限于良性前列腺增生、神經(jīng)纖維瘤、皮膚病、和脊髓發(fā)育不良綜合征。
本發(fā)明進一步涉及包含一種或多種本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明進一步涉及包含一種或多種本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的助劑和/或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物通過本身已知或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。作為藥物組合物，或者使用本發(fā)明的化合物(＝活性化合物)本身，或者優(yōu)選地將其與適合的藥物助劑和/或賦形劑組合使用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、丸劑、扁囊劑、顆粒劑、膠囊劑、囊片劑(caplets)、栓劑、貼劑(例如以TTS的形式)、乳劑(例如以微乳劑或脂肪乳劑的形式)、混懸劑(例如以納米混懸劑的形式)、凝膠劑、增溶質(zhì)(solubilisate)或溶液劑(例如無菌溶液)、或包封入脂質(zhì)體膠囊或作為β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物包合復(fù)合物等形式，該活性化合物的含量優(yōu)選在0.1％和95％之間，其中通過適當?shù)剡x擇助劑和/或賦形劑，可以實現(xiàn)正好適合于該活性化合物和/或預(yù)期的起效的藥物給藥形式(例如緩釋形式或腸溶衣形式)。
由于他/她的專業(yè)知識，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當熟悉適合于預(yù)期的藥物制劑(formulations)、制備品(preparations)或組合物的助劑、運載體(vehicles)、賦形劑、稀釋劑、載體(carriers)或助劑。除溶劑之外，還可以使用凝膠形成劑、軟膏劑基質(zhì)及其他活性化合物賦形劑例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑(例如聚氧乙烯甘油三蓖麻酸酯35、PEG 400、Tween 80、Captisol、Solutol HS15等等)、著色劑、絡(luò)合劑、促滲透劑、穩(wěn)定劑、填充劑、粘合劑、增稠劑、崩解劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑(例如以獲得中性、堿性或酸性制劑)、聚合物、潤滑劑、包衣劑、拋射劑、張力調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、調(diào)味劑、甜味劑或染色劑。
具體而言，使用適合于預(yù)期制劑和預(yù)期給藥方式的助劑和/或賦形劑。
本發(fā)明的化合物、藥物組合物或組合可以以任何本領(lǐng)域公認的給藥方式進行給藥。適合的給藥方式的說明性實例包括靜脈內(nèi)給藥、口服給藥、鼻給藥、非胃腸道外給藥、局部給藥、透皮給藥和直腸給藥。優(yōu)選口服給藥和靜脈內(nèi)給藥。
通常，本發(fā)明的藥物組合物可以以活性化合物的劑量在通常用于Pi3K/Akt途徑抑制劑的范圍內(nèi)的方式給藥。具體而言，對于體重為70kg的普通患者，優(yōu)選每日0.01至4000mg活性化合物的范圍內(nèi)的劑量。在這方面，應(yīng)當注意所述劑量取決于例如所用的特定化合物，待治療的疾病種類，接受治療的對象的年齡、體重、整體健康、性別和飲食，給藥方式和給藥時間，排泄率、待治療的疾病的嚴重程度和藥物組合。
該藥物組合物可以以每日單劑量給藥或多次亞劑量給藥，例如每日2至4劑量。單劑量單位的藥物組合物可以包含例如0.01mg至4000mg，優(yōu)選0.1mg至2000mg，更優(yōu)選0.5至1000mg，最優(yōu)選1至500mg的活性化合物。此外，該藥物組合物可以例如通過使用植入物例如皮下植入物或肌內(nèi)植入物、通過使用微溶鹽形式的活性化合物或通過使用與聚合物耦聯(lián)的活性化合物的方式適應(yīng)于每周給藥、每月給藥甚至更不頻繁的給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定最佳給藥方案和療程的選擇，特別是在各情況下需要的活性化合物的最佳給藥劑量和給藥方式。
本發(fā)明進一步涉及包含一種或多種選自本發(fā)明的化合物的第一活性成分和一種或多種選自化療抗癌劑和靶位特異性抗癌劑的第二活性成分的組合，該組合例如用于治療、預(yù)防或改善對抑制Pi3K/Akt途徑起反應(yīng)或?qū)ζ涿舾械募膊?，例如良性或惡性狀態(tài)的過度增殖性疾病和/或?qū)Φ蛲稣T導(dǎo)起反應(yīng)的病癥，特別是癌癥，例如任何上述癌癥。
本發(fā)明進一步涉及包含一種或多種本發(fā)明的化合物作為僅有的活性成分和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防上述疾患的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
根據(jù)待治療或待預(yù)防的具體疾病，可以任選地將通常用于治療或預(yù)防該疾病的其他治療活性成分與本發(fā)明的化合物共同給藥。如本文所用，通常用于治療或預(yù)防具體疾病的其他活性成分被認為是適合于待治療的疾病。
上述為化療抗癌劑的第二活性成分包括但不限于(i)烷化劑/氨基甲?；瘎┤绛h(huán)磷酰胺

異環(huán)磷酰胺

三胺硫磷(Thiotepa

美法侖(Melphalan)

或氯乙基亞硝脲(BCNU)；(ii)鉑衍生物如順鉑

BMS)、奧沙利鉑

沙鉑或卡鉑

BMS)；(iii)抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑如長春花生物堿(長春新堿、長春堿、長春瑞濱)，紫杉烷如紫杉醇

多烯紫杉醇

和類似物及其新制劑和綴合物(conjugates)(如具有結(jié)合至白蛋白的紫杉醇的納米顆粒制劑

)，埃坡霉素如埃坡霉素B

氮雜埃坡霉素(Azaepothilone)

或全合成的埃坡霉素B類似物ZK-EPO；(iv)拓樸異構(gòu)酶抑制劑如蒽環(huán)類抗生素(例如阿霉素/

表鬼臼毒素(epipodophyllotoxines)(例如依托泊苷/

和喜樹堿及喜樹堿類似物(例如依立替康/

或托泊替康/

(v)嘧啶拮抗劑如5-氟脲嘧啶(5-FU)、卡培他濱

阿拉伯糖胞嘧啶/胞嘧啶阿拉伯糖苷

或吉西他濱

(vi)嘌呤拮抗劑如6-巰基嘌呤

6-硫鳥嘌呤或氟達拉濱

和(vii)葉酸拮抗劑如甲氨蝶呤

或培美曲塞(premetrexed)
上述為靶位特異性抗癌劑的第二活性成分包括但不限于(i)酪氨酸激酶抑制劑例如伊馬替尼

ZD-1839/吉非替尼

Bay43-9006(索拉非尼，

SU11248/舒尼替尼

OSI-774/埃羅替尼

達沙替尼

拉帕替尼

或者也見下述瓦他拉尼、凡德他尼

或帕唑帕尼；(ii)蛋白酶體抑制劑如PS-341/硼替佐米

(iii)組蛋白去乙?；敢种苿┤鏢AHA

PXD101、MS275、MGCD0103、縮酚酸肽/FK228、NVP-LBH589、丙戊酸(VPA)、CRA/PCI 24781、ITF2357、SB939和丁酸酯；(iv)熱休克蛋白90抑制劑如17-烯丙基氨基格爾德霉素(17-AAG)或17-二甲基氨基格爾德霉素(17-DMAG)；(v)血管靶向劑(VTA)如康普瑞丁磷酸二鈉(combretastin A4phosphate)或AVE8062/AC7700和抗血管生成藥物如VEGF抗體，如貝伐單抗

或KDR酪氨酸激酶抑制劑如PTK787/ZK222584

或凡德他尼

或帕唑帕尼；(vi)單克隆抗體如曲妥珠單抗

利妥昔單抗

阿侖單抗

托西莫單抗

C225/西妥昔單抗

阿瓦斯丁(見上述)或帕尼單抗

以及單克隆抗體的突變體和綴合物，例如吉妥珠單抗奧唑米星

或替伊莫單抗

和抗體片段；(vii)寡核苷酸基療法如G-3139/奧利默森(Oblimersen，

)或DNMT1抑制劑MG98；(viii)Toll樣受體/TLR 9拮抗劑如

TLR 7拮抗劑如咪喹莫特

或艾沙托立賓及其類似物，或TLR 7/8拮抗劑如瑞喹莫德及作為TLR 7/8拮抗劑的免疫刺激RNA；(ix)蛋白酶抑制劑；(x)激素治療劑如抗雌激素(例如它莫西芬或雷洛昔芬)、抗雄激素(例如氟他胺或卡索地司)、LHRH類似物(例如亮丙瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林)和芳香酶抑制劑(例如弗隆、Arimedex或阿諾新)。
其它靶位特異性抗癌藥物包括博來霉素、視黃素如所有反式視黃酸(ATRA)、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑如5-氮雜-2’-脫氧胞苷(地西他濱，

)和5-氮雜胞苷

阿拉諾新、細胞因子如白細胞介素-2、干擾素如干擾素α2或干擾素-γ、bcl2拮抗劑(例如ABT-737或類似物)、死亡受體拮抗劑如TRAIL、DR4/5拮抗抗體、FasL和TNF-R拮抗劑(例如TRAIL受體拮抗劑如mapatumumab和來沙木單抗(lexatumumab))。
第二活性成分的具體實例包括但不限于5FU、放線菌素D、阿巴瑞克(ABARELIX)、阿昔單抗(ABCIXIMAB)、阿柔比星(ACLARUBICIN)、阿達帕林(ADAPALENE)、ALEMTUZUMAB、六甲蜜胺(ALTRETAMINE)、氨魯米特(AMINOGLUTETHIMIDE)、氨普立糖(AMIPRILOSE)、氨柔比星(AMRUBICIN)、阿納托司唑(ANASTROZOLE)、安西他濱(ANCITABINE)、青蒿素(ARTEMISININ)、咪唑硫嘌呤(AZATHIOPRINE)、巴利昔單抗(BASILIXIMAB)、苯達莫司汀(BENDAMUSTINE)、貝伐單抗(BEVACIZUMAB)、百克沙(BEXXAR)、比卡魯胺(BICALUTAMIDE)、博來霉素(BLEOMYCIN)、硼替佐米(BORTEZOMIB)、溴尿苷(BROXURIDINE)、白消安(BUSULFAN)、坎帕斯(CAMPATH)、卡培他濱(CAPECITABINE)、卡鉑(CARBOPLATIN)、卡波醌(CARBOQUONE)、卡莫司汀(CARMUSTINE)、西曲瑞克(CETRORELIX)、苯丁酸氮芥(CHLORAMBUCIL)、氮芥(CHLORMETHINE)、順鉑(CISPLATIN)、克拉屈濱(CLADRIBINE)、氯米芬(CLOMIFENE)、環(huán)磷酰胺(CYCLOPHOSPHAMIDE)、氮烯唑胺(DACARBAZINE)、達克珠單抗(DACLIZUMAB)、放線菌素D(DACTINOMYCIN)、達沙替尼(DASATINIB)、DAUNORUBICIN、地西他濱(DECITABINE)、德舍瑞林(DESLORELIN)、右雷佐生(DEXRAZOXAN)、多烯紫衫醇(DOCETAXEL)、氧氟尿苷(DOXIFLURIDINE)、阿霉素(DOXORUBICIN)、屈洛昔芬(DROLOXIFENE)、屈他雄酮(DROSTANOLONE)、依地福新(EDELFOSINE)、依氟鳥氨酸(EFLORNITHINE)、乙嘧替氟(EMITEFUR)、表柔比星(EPIRUBICIN)、環(huán)硫雄醇(EPITIOSTANOL)、依鉑(EPTAPLATIN)、西妥昔單抗(ERBITUX)、埃羅替尼(ERLOTINIB)、雌莫司汀(ESTRAMUSTINE)、依托泊甙(ETOPOSIDE)、依西美坦(EXEMESTANE)、法羅唑啉(FADROZOLE)、保法止(FINASTERIDE)、氟苷(FLOXURIDINE)、氟胞嘧啶(FLUCYTOSINE)、氟達拉賓(FLUDARABINE)、氟尿嘧啶(FLUOROURACIL)、氟他胺(FLUTAMIDE)、福美司坦(FORMESTANE)、磷甲酸(FOSCARNET)、磷雌酚(FOSFESTROL)、福莫司汀(FOTEMUSTINE)、氟維斯群(FULVESTRANT)、吉非替尼(GEFITINIB)、黑素瘤(GENASENSE)、吉西他濱(GEMCITABINE)、格列衛(wèi)(GLIVEC)、戈舍瑞林(GOSERELIN)、胍立莫司(GUSPERIMUS)、赫賽汀(HERCEPTIN)、依達比星(IDARUBICIN)、碘脫氧尿苷(IDOXURIDINE)、異環(huán)磷酰胺(IFOSFAMIDE)、伊馬替尼(IMATINIB)、英丙舒凡(IMPROSULFAN)、因福利美(INFLIXIMAB)、依立替康(IRINOTECAN)、伊沙匹隆(IXABEPILONE)、蘭瑞肽(LANREOTIDE)、拉帕替尼(LAPATINIB)、來曲唑(LETROZOLE)、亮丙瑞林(LEUPRORELIN)、洛鉑(LOBAPLATIN)、洛莫司汀(LOMUSTINE)、乙酸亮丙瑞林(LUPROLIDE)、美法侖(MELPHALAN)、巰基嘌呤(MERCAPTOPURINE)、甲氨蝶呤(METHOTREXATE)、美妥替哌(METUREDEPA)、米帕(MIBOPLATIN)、美服培酮(MIFEPRISTONE)、米替福新(MILTEFOSINE)、米立司亭(MIRIMOSTIM)、米托胍腙(MITOGUAZONE)、二溴衛(wèi)矛醇(MITOLACTOL)、絲裂霉素(MITOMYCIN)、米托蒽醌(MITOXANTRONE)、咪唑立賓(MIZORIBINE)、莫特沙芬(MOTEXAFIN)、麥羅塔(MYLOTARG)、那托司亭(NARTOGRASTIM)、NEBAZUMAB、萘達鉑(NEDAPLATIN)、尼魯米特(NILUTAMIDE)、尼莫司汀(NIMUSTINE)、奧曲肽(OCTREOTIDE)、奧美昔芬(ORMELOXIFENE)、奧沙利鉑(OXALIPLATIN)、紫杉醇(PACLITAXEL)、帕利珠單抗(PALIVIZUMAB)、帕尼單抗(PANITUMUMAB)、帕土匹龍(PATUPILONE)、帕唑帕尼(PAZOPANIB)、培門冬酶(PEGASPARGASE)、培非司亭(PEGFILGRASTIM)、培美曲塞(PEMETREXED)、噴曲肽(PENTETREOTIDE)、噴司他丁(PENTOSTATIN)、培磷酰胺(PERFOSFAMIDE)、哌泊舒凡(PIPOSULFAN)、吡柔比星(PIRARUBICIN)、普卡霉素(PLICAMYCIN)、松龍苯芥(PREDNIMUSTINE)、甲基芐肼(PROCARBAZINE)、丙帕鍺(PROPAGERMANIUM)、丙螺氯銨(PROSPIDIUM CHLORIDE)、雷洛昔芬(RALOXIFEN)、雷替曲塞(RALTITREXED)、雷莫司汀(RANIMUSTINE)、豹蛙酶(RANPIRNASE)、拉布立酶(RASBURICASE)、雷佐生(RAZOXANE)、利妥昔單抗(RITUXIMAB)、利福平(RIFAMPICIN)、利曲舒凡(RITROSULFAN)、羅莫泰德(ROMURTIDE)、RUBOXISTAURIN、沙格司亭(SARGRAMOSTIM)、沙鉑(SATRAPLATIN)、西羅莫司(SIROLIMUS)、索布佐生(SOBUZOXANE)、索拉非尼(SORAFENIB)、螺莫司汀(SPIROMUSTINE)、鏈脲佐菌素(STREPTOZOCIN)、舒尼替尼(SUNITINIB)、它莫西芬(TAMOXIFEN)、他索納明(TASONERMIN)、替加氟(TEGAFUR)、替莫泊芬(TEMOPORFIN)、替莫唑胺(TEMOZOLOMIDE)、替尼泊甙(TENIPOSIDE)、去氫睪內(nèi)酯(TESTOLACTONE)、噻替派(THIOTEPA)、胸腺法新(THYMALFASIN)、硫米嘌呤(TIAMIPRINE)、拓撲替康(TOPOTECAN)、托瑞米芬(TOREMIFENE、TRAIL)、曲妥珠單抗(TRASTUZUMAB)、曲奧舒凡(TREOSULFAN)、三乙撐亞胺苯醌(TRIAZIQUONE)、三甲曲沙(TRIMETREXATE)、曲普瑞林(TRIPTORELIN)、曲磷胺(TROFOSFAMIDE)、烏瑞替派(UREDEPA)、戊柔比星(VALRUBICIN)、瓦他拉尼(VATALANIB)、凡德他尼(VANDETANIB)、維替泊芬(VERTEPORFIN)、長春堿(VINBLASTINE)、長春新堿(VINCRISTINE)、長春地辛(VINDESINE)、長春瑞濱(VINORELBINE)、伏氯唑(VOROZOLE)、澤娃靈(ZEVALIN)和伏林司他(ZOLINZA)。
上述與本發(fā)明的化合物組合使用的抗癌劑包括其藥學上可接受的衍生物，例如其藥學上可接受的鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當知道共同給藥的其他活性成分的總的日劑量和給藥形式。所述總的日劑量可以在寬的范圍內(nèi)變化。
在本發(fā)明的實踐中，本發(fā)明的化合物可以在組合治療中與一種或多種一般活性成分(化療抗癌劑和/或靶位特異性抗癌劑)分別地、順序地、同時地(simultaneously)、共同地(concurrently)或按順序交替(例如以組合單位劑型的形式、以獨立的單位劑型的形式、以接近離散的單位劑型的形式、以固定或非固定組合的形式、以成套藥盒(kit-of-parts)的形式或以混合物的形式)給藥，所述一般活性成分特別是本領(lǐng)域公知的抗癌劑，如任何上述抗癌劑。
在這方面，本發(fā)明進一步涉及包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分是至少一種本發(fā)明的化合物，所述第二活性成分是至少一種本領(lǐng)域公知的抗癌劑，例如一種或多種上述抗癌劑，所述組合用于分別地、順序地、同時地、共同地或按順序交替地用于治療中，例如用于本文所提及的任何疾病的治療中，。
術(shù)語“組合”在本發(fā)明中具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的涵義，并可以以固定組合、非固定組合或組件的部分的形式存在。
本發(fā)明所用的“固定組合”具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的涵義，并被定義為以下的組合其中所述第一活性成分和所述第二活性成分共同存在于一個單位劑量或一個單一實體(single entity)中?！肮潭ńM合”的一個實例是以下藥物組合物其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同時給藥的混合物中，例如存在于制劑中。“固定組合”的另一個實例是以下藥物組合其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一個單元中，但不為混合物。
本發(fā)明所用的“非固定組合”或“成套藥盒”具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的涵義，并被定義為以下組合其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一個以上單元中。非固定組合或成套藥盒的一個實例是以下組合其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分別地存在。所述非固定組合或成套藥盒的成分可以分別地、順序地、同時地、共同地或按順序交替地給藥。
本發(fā)明進一步涉及包含第一活性成分、第二活性成分和任選的藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物，所述第一活性成分是至少一種本發(fā)明的化合物，所述第二活性成分是至少一種本領(lǐng)域公知的抗癌劑例如一種或多種上述抗癌劑，所述藥物組合物用于分別地、順序地、同時地、同時地或按順序交替地用于治療中。
本發(fā)明進一步涉及組合產(chǎn)品，其包含 a.)與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起配制的至少一種本發(fā)明的化合物，和 b.)與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起配制的至少一種本領(lǐng)域公知的抗癌劑，例如一種或多種上述抗癌劑。
本發(fā)明進一步涉及成套藥盒，其包含第一活性成分和藥學上可接受的載體或稀釋劑的配制品，其中所述第一活性成分是本發(fā)明的化合物；第二活性成分和藥學上可接受的載體或稀釋劑的配制品，其中所述第二活性成分是本領(lǐng)域公知的抗癌劑例如上述抗癌劑；所述成套藥盒用于同時地、共同地、順序地、分別地或按順序交替地用于治療中。任選地，所述藥盒包括其治療應(yīng)用的使用說明，所述治療應(yīng)用例如用于治療過度增殖性疾病和對抑制Pi3K/Akt途徑起反應(yīng)或?qū)ζ涿舾械募膊?，例如良性或惡性腫瘤形成，特別是癌癥，更確切地說是任何上述癌癥。
本發(fā)明進一步涉及包含至少一種本發(fā)明的化合物和至少一種本領(lǐng)域公知的抗癌劑的組合配制品，其用于同時地、共同地、順序地或分別地給藥。
本發(fā)明進一步涉及具有Pi3K/Akt途徑抑制活性的本發(fā)明的組合、組合物、制劑、配制品或藥盒。
此外，本發(fā)明進一步涉及用于在組合治療中治療患者的過度增殖性疾病和/或?qū)Φ蛲稣T導(dǎo)起反應(yīng)的病癥例如癌癥的方法，所述方法包括向所述需要治療的患者給藥本文所述的組合、組合物、制劑、配制品或藥盒。
此外，本發(fā)明進一步涉及用于治療患者中的良性或惡性狀態(tài)的過度增殖性疾病和/或?qū)Φ蛲稣T導(dǎo)起反應(yīng)的病癥例如癌癥的方法，所述方法包括在組合治療中向所述需要治療的患者分別地、同時地、共同地、順序地或按順序交替地給藥藥學上活性的和治療性有效及可忍受的量的藥物組合物和藥學上活性的和治療性有效及可忍受的量的一種或多種本領(lǐng)域公知的抗癌劑，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑，所述抗癌劑為例如一種或多種本文所提及的抗癌劑。
此外，本發(fā)明進一步涉及用于治療、預(yù)防或改善患者中的過度增殖性疾病和/或?qū)Φ蛲稣T導(dǎo)起反應(yīng)的病癥，例如良性或惡性腫瘤形成，例如癌癥，特別是任何本文所提及的癌癥的方法，所述方法包括向所述需要治療的患者分別地、同時地、共同地、順序地或按順序交替地給藥一定量的第一活性化合物和一定量的至少一種第二活性化合物，所述第一活性化合物是本發(fā)明的化合物，所述至少一種第二活性化合物是一般活性成分，特別是至少一種本領(lǐng)域公知的抗癌劑，例如一種或多種本文所提及的化療抗癌劑和靶位特異性抗癌劑，其中第一活性化合物和所述第二活性化合物的量產(chǎn)生治療作用。
此外，本發(fā)明進一步涉及用于治療、預(yù)防或改善患者中的過度增殖性疾病和/或?qū)Φ蛲稣T導(dǎo)起反應(yīng)的病癥，例如良性或惡性腫瘤形成，例如癌癥，特別是任何本文所提及的癌癥的方法，所述方法包括給藥本發(fā)明的組合。
此外，本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的組合物、組合、制劑、配制品或試劑盒在制備用于治療、預(yù)防或改善過度增殖性疾病例如癌癥和/或?qū)Φ蛲稣T導(dǎo)起反應(yīng)的病癥，特別是本文所提及的那些疾病，例如惡性或良性腫瘤形成的藥物產(chǎn)品，例如商業(yè)包裝或藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明進一步涉及包含本發(fā)明的一種或多種化合物和使用說明的商業(yè)包裝，其用于與一種或多種化療抗癌劑和/或靶位特異性抗癌劑，例如任何本文所提及的抗癌劑同時地、共同地、順序地或分別地使用。
本發(fā)明進一步涉及基本上由作為僅有的活性成分的本發(fā)明的一種或多種化合物和使用說明組成的商業(yè)包裝，其用于與一種或多種化療抗癌劑和/或靶位特異性抗癌劑，例如任何本文所提及的抗癌劑同時地、共同地、順序地或分別地使用。
本發(fā)明進一步涉及包含一種或多種化療抗癌劑和/或靶位特異性抗癌劑例如任何本文所提及的抗癌劑以及使用說明的商業(yè)包裝，所述商業(yè)包裝用于與一種或多種本發(fā)明的化合物同時地、共同地、順序地或分別地使用。
在本發(fā)明的組合治療的上下文中所提及的組合物、組合、制劑、制劑配制品、藥盒或包裝還可以包含一種以上的本發(fā)明的化合物和/或一種以上的所提及的本領(lǐng)域公知的抗癌劑。
本發(fā)明的組合或成套藥盒的第一和第二活性成分可以以獨立的制劑(即彼此獨立)的形式提供，為了在組合治療中同時地、共同地、順序地、分別地或按順序交替地使用而隨后將其合并；或者為了在組合治療中同時地、共同地、順序地、分別地或按順序交替地使用而以組合包的獨立組分的形式一同包裝并提供。
本發(fā)明的組合或成套藥盒的第一和第二活性成分的藥物制劑的類型可以是一致的，即這兩種組分都被配制成為獨立的片劑或膠囊劑的形式，或者可以是不同的，即適合于不同的給藥形式，例如一種活性成分被配制成為片劑或膠囊劑的形式，而另一種則配制用于例如靜脈內(nèi)給藥。
本發(fā)明的組合、組合物或藥盒的第一和第二活性成分的量可以一起包括用于治療、預(yù)防或改善過度增殖性疾病和/或?qū)Φ蛲稣T導(dǎo)起反應(yīng)的病癥的治療有效量，所述過度增殖性疾病和/或?qū)Φ蛲稣T導(dǎo)起反應(yīng)的病癥特別是本文所提及的疾病之一，例如惡性或良性腫瘤形成，尤其是癌癥，如任何本文所提及的癌癥。
此外，本發(fā)明的化合物可用于癌癥的手術(shù)前或手術(shù)后治療。
此外，本發(fā)明的化合物可以與放射治療組合使用。
本發(fā)明的組合可以參照在固定組合(固定單位劑型)中包含本發(fā)明的化合物和其他活性抗癌劑的組合物，或者包含離散的獨立劑型(非固定組合)形式的兩種或兩種以上活性成分的藥物包。就包含兩種或兩種以上活性成分的藥物包而言，所述活性成分優(yōu)選包裝入適于改善依從性的泡罩卡中。
每個泡罩卡優(yōu)選包含每個治療日需要服用的藥物。如果該藥物需要在每天的不同時期服用，則可以根據(jù)每日服用藥物的不同時間范圍(例如早晚或早晨、中午和晚上)將該藥物置于在所述泡罩卡的不同部分。用于放置在每日特定時間同時服用的藥物的泡罩腔適應(yīng)于各自的日時間范圍。當然，每日的不同時間也以顯而易見的方式安排在所述泡罩上。當然，也可以例如標明藥物需要服用的期限，例如規(guī)定該時間。
每日的部分可以代表所述泡罩卡的一行，然后在該列中按照時間順序確定日時間。
將在每日的特定時間必須同時服用的藥物一同放置在所述泡罩卡的適當時間處，優(yōu)選分開狹窄的距離，這使得它們能夠容易地從泡罩中擠出，并且具有不會忘記從吸塑泡中除去所述劑型的作用。
生物學研究 細胞PI3K/Akt途徑分析 為了研究本發(fā)明的化合物的細胞活性，在基于酶聯(lián)免疫吸附分析(ELISA)的檢測中使用特異phospho-AKT。該分析以夾心ELISA試劑盒(PathScanTM Phospho-Akt1(Ser473)；Cell Signaling，USA；#7160)為基礎(chǔ)。
該ELISA試劑盒檢測內(nèi)磷酸化Akt蛋白質(zhì)的內(nèi)呼吸水平。將phospho-Akt(Ser473)抗體(Cell Signaling，USA；#9271)涂覆在微孔板(microwells)上。在用細胞溶解液溫育之后，經(jīng)涂覆的抗體將該磷酸化Akt蛋白質(zhì)捕獲。在徹底洗滌之后，加入Akt1單克隆抗體(Cell Signaling，USA；#2967)以檢測被捕獲的phospho-Akt1蛋白質(zhì)。然后使用HRP酶聯(lián)抗小鼠抗體(HRP辣根過氧化酶；Cell Signaling，USA；#7076)以識別結(jié)合的檢測抗體。加入HRP底物(＝3，3′，5，5′-四甲基二氨基聯(lián)苯(TMB)；Cell Signaling，USA；#7160)以顯影顏色。用于該顯影顏色的光密度大小與磷酸化Akt蛋白質(zhì)的量成比例。將MCF7細胞(ATCC HTB-22)以10000個細胞/孔的密度接種到96孔平底板上。接種24小時之后，用低血清培養(yǎng)基(包含0.1％木炭處理的FCS(FCS胎牛血清)的IMEM培養(yǎng)基)對該細胞進行血清饑餓(serumstarved)。24小時之后，向該96孔板的各孔中加入1μL各種化合物稀釋液(將測試化合物溶于二甲亞砜(DMSO)中成為10mM溶液，隨后進行稀釋)，并在37℃下在含5％CO2的濕氣氛中溫育48h。為了刺激Akt磷酸化，加入β-調(diào)蛋白(20ng/mL β-HRG)與該化合物并行。將含未經(jīng)刺激的對照細胞(無β-調(diào)蛋白刺激)的孔用或者不用該經(jīng)稀釋的化合物溫育。將含未處理的對照細胞(無化合物)的孔中填入含0.5％v∶v DMSO的培養(yǎng)基，并用或不用β-調(diào)蛋白刺激。
收集細胞，并在1×細胞溶胞緩沖液(20mM Tris(pH7.5)、150mM NaCl、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、1mM乙二醇雙(2-氨基乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、1體積％Triton X-100、2.5mM焦磷酸鈉、1mM β-甘油磷酸酯、1mM Na3VO4、1μg/mL亮肽素)中使用短暫的超聲處理進行溶解。將溶菌產(chǎn)物在4℃下離心10min，并將上清液轉(zhuǎn)移到新的管中。將100μL樣品稀釋劑(在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的0.1體積％Tween-20、0.1體積％疊氮化鈉)加入微量離心管中，并將100μL細胞溶解液轉(zhuǎn)移到該管中，并進行渦旋(vortexed)。向適當?shù)腅LISA孔中加入100μL各種稀釋的細胞溶解液，并在4℃下溫育過夜。將該板用1×洗滌緩沖劑(在PBS中的1體積％tween-20、0.33體積％百里酚)洗滌4次。然后向各孔中加入100μL檢測抗體(Akt1(2H10)單克隆檢測抗體；Cell Signaling，USA；#2967)，并在37℃下繼續(xù)溫育1h。在每步之間重復(fù)洗滌過程。向各孔(well)中加入100μL第二抗體(抗小鼠IgGHRP酶聯(lián)抗體；Cell Signaling，USA；#7076)，并在37℃下溫育30min。然后向各孔中加入100μL TMB底物(在緩沖溶液中的0.05％3，3’，5，5’-四甲基對二氨基聯(lián)苯、0.1％過氧化氫、復(fù)合多肽；Cell Signaling，USA；#7160)，并在25℃下溫育30min。最后向各孔中加入100μL停止液(0.05體積％α和β不飽和羰基化合物)，并將該板輕輕搖晃。加入所述停止液之后，在30min內(nèi)在450nm下測定吸光率(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)。使用統(tǒng)計程序(Excel；Microsoft，USA)進行數(shù)據(jù)分析。優(yōu)選化合物在10μM以下對Akt磷酸化表現(xiàn)出抑制活性。
細胞pGSK3分析 為了研究本發(fā)明的化合物的細胞活性，建立基于ELISA的用于磷酸化蛋白糖原合成酶激酶3(GSK3)的分析。該分析以用phospho-GSK3(Ser9)特異抗體(BioSource International，Inc.；Catalog#KHO0461)檢測磷酸化GSK3的內(nèi)呼吸水平的固相夾心ELISA為基礎(chǔ)。在用細胞溶解液溫育之后，經(jīng)涂覆的抗體將磷酸化GSK3蛋白質(zhì)捕獲。在徹底洗滌之后，加入GSK3多克隆抗體以檢測捕獲的phospho-GSK3蛋白質(zhì)。然后使用第二抗體(抗兔IgG-HRP)以識別結(jié)合的檢測抗體。在第二次溫育和洗滌以除去所有過量抗兔IgG-HRP之后，加入通過結(jié)合酶起作用以產(chǎn)生顏色的底物溶液。該著色產(chǎn)品的強度與存在于原始樣品之中的GSK-3β[pS9]的濃度成正比。
將MCF7細胞(ATCC HTB-22)以10000個細胞/孔的密度接種到96孔平底板上。24小時之后，向該96孔板的各孔中加入1μL各種化合物稀釋液(將測試化合物溶于二甲亞砜(DMSO)中成為10mM溶液，隨后進行稀釋)，并在37℃下在含5％CO2的濕氣氛中溫育48h。
收集細胞，并在細胞提取緩沖液(10mMTris，pH 7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1mM NaF、20mM Na4P2O7、2mM Na3VO4、1％Triton X-100、10體積％甘油、0.1體積％SDS、0.5體積％脫氧膽酸鹽，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF))中進行細胞溶解。將溶菌產(chǎn)物在4℃下離心10min，并將上清液轉(zhuǎn)移到新的管中。加入50μL樣品稀釋劑(標準稀釋劑緩沖液，Biosource)，并將100μL細胞溶解液轉(zhuǎn)移到該管中，并進行渦旋。向適當?shù)腅LISA孔板中加入100μL各種稀釋的細胞溶解液，并在室溫下溫育3h。將該板用1x洗滌緩沖劑(Biosource)洗滌4次。向各孔中加入50μL檢測抗體(GSK3(Ser9)檢測抗體；BioSource)，并在室溫下溫育30min。在每步之間重復(fù)洗滌過程。向各孔中加入100μL HRP酶聯(lián)第二抗體(抗小鼠IgG HRP酶聯(lián)抗體)，并在室溫下溫育30min。向各孔中加入100μLTMB底物(在緩沖溶液中的0.05體積％3，3’，5，5’-四甲基對二氨基聯(lián)苯、0.1體積％過氧化氫、復(fù)合多肽；Biosource)，并在室溫下溫育30min。最后向各孔中加入100μL停止液(0.05體積％α和β不飽和羰基化合物)，并將該板輕輕搖晃數(shù)秒。加入停止液之后，在30min內(nèi)在λ450nm下測定吸光率(WallacVictor2；Perkin Elmer，USA)。
使用統(tǒng)計程序(Excel；Microsoft，USA)進行數(shù)據(jù)分析，并確定pGSK3抑制的IC50。
表 細胞PI3K/Akt途徑抑制//細胞pGSK3分析 IC50＞10μM + 10μM＞IC50＞1μM++ 1μM＞IC50 +++ 細胞增殖/細胞毒性分析 通過使用OvCAR3、HCT116和A549細胞系和阿爾瑪藍(AlamarBlue)(刃天青Resazurin)細胞活力分析(O′Brien等Eur J Biochem 267，5421-5426，2000)評價本文所述的化合物的抗增殖活性。通過與活的增殖細胞有關(guān)的細胞脫氫酶活性將刃天青還原為熒光試鹵靈。將測試化合物溶于DMSO成為10mM溶液，隨后進行稀釋。將細胞如HCT116或A549細胞以10000個細胞/孔(OvCAR3細胞)、1000個細胞/孔(HCT116細胞)或2000個細胞/孔(A549細胞)的密度和200μL/孔的體積接種到96孔平底板上。接種24小時之后，向該96孔板的各孔中加入1μL的各種化合物稀釋液。每種化合物稀釋液至少測試兩次。將含未處理的對照細胞的孔中填入200μL含0.5體積％v∶v DMSO的DMEM(達爾伯克氏改良伊格爾培養(yǎng)基Dulbecco′s Modified Eagle Medium)。然后在37℃下在含5體積％CO2的濕氣氛中將細胞用該物質(zhì)溫育72h。為了確定該細胞活力，加入20μL刃天青溶液(90mg/L)。在37℃下溫育4h之后，通過在λ＝544nm下的消光度和λ＝590nm下的發(fā)射度測定熒光性(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)。為了計算細胞活力，將未處理細胞的發(fā)射值設(shè)為100％活力，并設(shè)定經(jīng)處理細胞的熒光強度使之與未處理細胞的值有關(guān)。活力以％值表示。通過非線性回歸由濃度-作用曲線確定該化合物的細胞毒性活性的相應(yīng)IC50值。使用生物統(tǒng)計程序(GraphPad Prism，USA)進行數(shù)據(jù)分析。
在上述分析中確定的表示抗增殖/細胞毒性效力的代表性的IC50值參照下表，其中化合物的數(shù)量相當于實施例的數(shù)量。
表 抗增殖/細胞毒性活性(OvCAR3細胞和A549細胞) IC50＞10μM+ 10μM＞IC50++ 化療敏增敏分析 評價本文公開的化合物增敏癌細胞對凋亡刺激的能力。測試單獨的Akt抑制劑以及其與化療癌癥療法和靶向癌癥療法的組合以確定對凋亡誘導(dǎo)的作用。
將癌細胞在它們各自的生長培養(yǎng)基中以每孔2×103至1×104個細胞的濃度范圍接種到96孔板上。48-72小時后，如下建立凋亡分析 對于與化療劑，尤其優(yōu)選拓撲異構(gòu)酶抑制劑(如阿霉素、依托泊苷、喜樹堿或米托蒽醌)或抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑(如長春新堿)進行的組合分析，以各自的標明的濃度加入化合物，并在37℃下在CO2培養(yǎng)箱中平板溫育18小時。對于利用用化療劑進行治療的標準組合分析，以各自的標明的濃度同時加入化合物。
對于包括加入靶向促凋亡劑如死亡受體配體TRAIL/Apo2L(ResearchDiagnostics)的組合分析，在加入TRAIL之前1.5小時加入化合物，并在加入TRAIL之后進行另外3至4小時的平板溫育。就時間過程而言，在結(jié)束分析之前用TRAIL配體將平板溫育2、3、4和6小時。
對于這兩個過程，總的最終體積不超過250μL。在溫育時間結(jié)束后，通過離心(200x g；10min.室溫)將細胞沉淀(pelleted)，并棄去上清液。使用溶胞緩沖液將細胞進行再懸浮并在室溫下溫育30min(Cell DeathDetection ELISAPLUS，Roche，Cat.No.11774425001)。在重復(fù)離心之后(200xg；10min.室溫)，將上清液的等分試樣轉(zhuǎn)移到微板上的涂覆有抗生蛋白鏈菌素的孔中。在溫育(2h，RT)之后，將上清液中的核小體與抗組蛋白抗體(生物素標記)和抗DNA抗體(過氧化物酶標記；Cell Death Detection ELISAPLUS，Roche，Cat.No.11774425001)結(jié)合。將抗體-核小體復(fù)合物結(jié)合到該微板上。將固定化的抗體-組蛋白復(fù)合物在室溫下洗滌三次以除去不具有免疫活性的細胞成分。加入底物溶液(2，2′-連氮基-雙[3-乙基苯并二氫噻唑啉-6-磺酸(ABTS)；Cell Death Detection ELISAPLUS，Roche，Cat.No.11774425001)，并在室溫下將該樣品溫育15min。通過光譜法(λ＝405nm處的吸光率)確定著色產(chǎn)品的量。用順鉑作為陽性對照，數(shù)據(jù)以對照的百分比活性表示。用50-順鉑進行的凋亡誘導(dǎo)可任意地定義為100順鉑單位(100CPU)。
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽
其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中，
R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10，
R2是氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，
R3是氫、1-4C-烷基或鹵素，
R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，
R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基，
R6是氫或1-4C-烷基，
R7是-W-Y，
W是包括一個氮原子和任選的一或二個獨立地選自氧、氮和硫的其他雜原子的單環(huán)五元雜亞芳基，并且其中所述雜亞芳基任選地被R8取代，
R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，
Y是苯基或包括一個氮原子和任選的一或二個獨立地選自氧、氮和硫的其他雜原子的單環(huán)五元或六元雜芳基，并且其中所述雜芳基任選地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素，
R10是氫或1-4C-烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中，
R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10，
R2是氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，
R3是氫、1-4C-烷基或鹵素，
R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，
R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基，
R6是氫或甲基，
R7是-W-Y，
W是亞三唑基、亞吡唑基、亞噁二唑基或亞咪唑基，其中每一個任選地被R8取代，
R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，
Y是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每一個任選地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素，
R10是氫或1-4C-烷基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中，
R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10，
R2是氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，
R3是氫、1-4C-烷基或鹵素，
R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，
R5是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基，
R6是氫或甲基，
R7是-W-Y，
W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基、1，2，4-亞噁二唑基或亞咪唑基，
Y是苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基，其中每一個任選地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素，
R10是氫或1-4C-烷基。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B和與之稠合的咪唑形成選自以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系
其中
R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、-SR2、氨基、三氟甲基、氰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10，
R2是1-4C-烷基，
R3是氫或鹵素，
R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，
R6是氫，
R7是-W-Y，
W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基或1，2，4-亞噁二唑基，
Y是苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基，其中每一個任選地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素，
R10是氫或1-4C-烷基。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合物，其選自
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪；
3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡嗪-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
6-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(4-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
6-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
8-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(3-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-吡啶-4-基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(2-噻吩基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(4-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
7-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-氟-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-碘-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
7-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
8-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪；
8-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
(2E)-丁-2-烯二酸3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈酯；
3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；
6-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酰亞胺酰胺；
2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(2-噻吩基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-吡啶-4-基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1，3-噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酰胺；
3-(2-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-5-(1，3-噻唑-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
5-(1，3-噁唑-2-基)-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
6，8-二氟-3-苯基-2-{4-[4-(5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-酰亞胺[1，2-a]吡啶；
2-甲基-5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
2-甲基-5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
2-(甲基硫烷基)-5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
(2Z)-丁-2-烯二酸3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈酯；
7-甲基-3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
6-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
6-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；
7-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-甲氧基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪；
6-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
6-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
7-甲氧基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-甲基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪；
2-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
2-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
6-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
6-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
2-[4-({4-[5-(5-氯代吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
2-[4-({4-[5-(5-氯代吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
6-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
5-苯基-6-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
5-苯基-6-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-甲基-3-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪；
6-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
6-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
6-甲基-3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-b]噠嗪；
5-苯基-6-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
5-苯基-6-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
7-氯-3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-甲基-3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-b]噠嗪；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶；
7-氯-3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
5-苯基-6-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
5-苯基-6-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
6-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；
7-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸；
甲氧基[5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]甲醇；和
5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-羧酸；
或者所述化合物的鹽特別是藥學上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述互變異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體的鹽特別是藥學上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物、其互變異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體，或所述化合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防疾病。
7.如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物、其互變異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體，或所述化合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或者包含如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或所述化合物的立體異構(gòu)體，或所述化合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防過度增殖性疾病和/或?qū)Φ蛲稣T導(dǎo)起反應(yīng)的病癥。
8.如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物、其互變異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體，或所述化合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或者包含如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體或所述化合物的立體異構(gòu)體，或所述化合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其用于治療癌癥。
9.藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物，所述化合物的互變異構(gòu)體或所述化合物的立體異構(gòu)體，或所述化合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的助劑。
10.組合，其包含一種或多種選自如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體、或所述化合物的立體異構(gòu)體，或所述化合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽的第一活性成分，以及一種或多種選自化療抗癌劑和靶位特異性抗癌劑的第二活性成分。
11.如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物，或所述化合物的互變異構(gòu)體、或所述化合物的立體異構(gòu)體，或所述化合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽在制備用于治療、預(yù)防、或改善由單個蛋白激酶或多個蛋白激酶的功能異常介導(dǎo)的疾病和/或?qū)Φ蛲稣T導(dǎo)起反應(yīng)的病癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物，或所述化合物的互變異構(gòu)體、或所述化合物的立體異構(gòu)體，或所述化合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽在制備用于治療良性和/或惡性腫瘤形成的藥物組合物中的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物，或所述化合物的互變異構(gòu)體、或所述化合物的立體異構(gòu)體，或所述化合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
式(I)所示化合物，其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體或其鹽，其中環(huán)B和與之稠合的咪唑、R4、R6和R7具有在說明書和權(quán)利要求中給定的涵義，其是Pi3K/Akt途徑的有效抑制劑。
文檔編號A61K31/53GK101835776SQ200880103578
公開日2010年9月15日 申請日期2008年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月14日
發(fā)明者S·赫爾德, A·齊爾希, T·貝爾, T·邁爾, A·齊默爾曼, T·貝克爾斯, V·格克勒, H·喬希, Y·S·穆努特, U·比斯, S·恰范, S·S·西瓦泰爾, S·A·帕特爾, V·戈爾 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司