專利名稱：口服劑型聯(lián)合藥物包裝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于醫(yī)藥用途的藥品和藥物的包裝。本發(fā)明尤其用于相同或共病性療 法中兩種或多種藥物配方的聯(lián)合包裝，并就這種用途進行描述，然而其他用途也應考慮到。
背景技術：
與許多分開劑量的兩種或多種藥物有規(guī)律地間隔給藥相對比，單位劑型中共同給 藥兩種或多種活性藥物成分的便捷性已經(jīng)在醫(yī)藥領域得到認可，并且在先前的美國專利 No. 6, 428, 809和6，702，683，以及共同未決申請No. 10/756，124和10/479, 438以及臨時申 請No. 60/727，029中被披露。對于患者以及臨床醫(yī)生的優(yōu)勢在于(1)減少或者消除局部 或系統(tǒng)性副作用；(2)更有效地治療共病情況；(3)改進的多藥療法；和(4)病人更好地遵 守總體疾病控制，其反過來可因為較少去看內(nèi)科醫(yī)生，減少住院治療而導致較少開支，并改 善病人健康。雖然固定劑量聯(lián)合產(chǎn)品，將兩種或多種配方合并或共同配制在單個劑型中，在需 要改善臨床效果，增加患者信心以及簡化用藥的多藥療法中是有用的，但由于多種因素，與 單一組分的產(chǎn)品相比，對于這類產(chǎn)品的固體口服劑型藥品的開發(fā)在R&D水平和商業(yè)生產(chǎn)水 平都是很復雜的。這些因素可能包括(1)藥物-藥物相互作用，(2)藥物-輔料相互作用，同步釋放曲線，⑷不同的釋放曲線，和(5)各個藥物組分的混合均勻性。典型地，固定劑量聯(lián)合產(chǎn)品的開發(fā)包括在早期從現(xiàn)成可得的劑型進行選擇，包括 以下選擇1)單室固定劑量聯(lián)合產(chǎn)品，如含有配制的藥品活性成分密切混合物的片劑或膠 囊，和2)多室固定劑量聯(lián)合產(chǎn)品，如多層壓縮片、多層包衣片、多顆粒系統(tǒng)以及多室系統(tǒng)。 每個系統(tǒng)具有獨特的配方開發(fā)優(yōu)勢與不足，并且每個系統(tǒng)具有獨特的商業(yè)生產(chǎn)優(yōu)勢與不 足。在前述美國專利No. 6，428，809和6，702, 683中披露了將彼此相互隔離的兩種或 多種活性藥品或藥物包裝在易于消化的給藥包裝中，該包裝可以采取如片劑或膠囊的形 式。在我們的上述專利中也描述和主張了各種藥物聯(lián)合。專利申請序列號No. 11/549, 492中提供了一種易于生產(chǎn)的固定劑量聯(lián)合給藥包 裝。更具體地，在原申請的一種實施方式中，提供了一種給藥包裝，包括固定單位劑量的兩 種或多種不同的活性藥物成分(a)結合在單一給藥包裝中，并且(b)在所述包裝中相互隔 離，其中所述包裝包括含有第一活性藥物成分的核芯，該核芯至少部分地被含有第二活性 藥物成分的膠囊包圍。該活性藥物成分在此處被定義為單一藥物成分，可選地與適當?shù)馁x 形劑結合，或者為一種以上藥物成分，可選地與適當?shù)馁x形劑結合。在原申請中描述并要求 保護的發(fā)明提供了某些獨特且有益的聯(lián)合用藥，其應對或克服與聯(lián)合藥物療法相關的幾個 問題之一，包括更有效地治療共病情況、復方用藥、減少副作用、輔助療法和已知的藥物相 互作用。在一種實施方式中，該給藥包裝被設計來提供兩種或多種藥物成分的基本同步釋 放。在另一種實施方式中，該給藥包裝提供兩種或多種藥物成分的不同釋放速率，或兩種或 多種藥物成分的有差別的釋放。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供對上述原申請中描述和要求保護的發(fā)明的改進。更具體地，在當前的用于固定劑量聯(lián)合產(chǎn)品的選項中進行選擇，風險和成本之間 的平衡對于藥品開發(fā)和生產(chǎn)的可行性是很重要的。在其他生產(chǎn)工業(yè)中，如建筑、運輸和包 裝，模塊化設計技術已經(jīng)用于影響標準化中的效率，通過定制化產(chǎn)生收益，以實現(xiàn)平價創(chuàng) 新。這些概念可以廣泛用于制藥/膳食補充劑產(chǎn)品的開發(fā)和生產(chǎn)。具體地，本發(fā)明采用獨 特的三件式膠囊給藥系統(tǒng)，提供用于藥物包裝的模塊化設計。利用模塊化設計的概念，通過在創(chuàng)新的固定劑量聯(lián)合產(chǎn)品中應用標準化的配方和工藝，本發(fā)明的三件式膠囊及其填充方法使藥品開發(fā)和生產(chǎn)領域的技術人員能夠控制成本 并降低風險。有了標準化的配方和工藝，藥品開發(fā)和生產(chǎn)領域的技術人員可以將他們的資 源集中在配方和工藝中新的和定制的元素上，而不需要重新形成配方或變更現(xiàn)有的元素。本文中使用的術語“固定劑量聯(lián)合給藥包裝”是指其中兩種或多種藥物組分或補 充劑，包括維生素、礦物質(zhì)和植物化學物質(zhì)被包裝在一起，并且在單個劑型中相互隔離。這 些藥物組分可各自包括一種活性藥物配方或成分，或者藥物組分中的一種包括活性藥物配 方或成分，而另一些包括影響其他配方或成分的物質(zhì)，如通過酸堿反應；或以已知的或可 預知的方式加強或抑制其他成分的物質(zhì)，或者抑制或增加其他處方或成分的吸收時間或攝 入的物質(zhì)；或通過酶活性抑制或增加代謝并影響其他配方或成分的吸收的物質(zhì)。此外，在另 一種實施方式中，該給藥包裝包括以某種方式包裝的兩種或多種藥物配方及成分，其以某 種方式包裝，由此這些成分中的一種或多種將在消化道內(nèi)的不同位點釋放。藥物組分也可包括藥品以及補充劑，包括維生素、礦物質(zhì)、植物化學物質(zhì)。因此，本 文使用的“藥物”和“藥品”是指包含藥品和藥物配方和成分，以及各種補充劑，包括維生素、 礦物質(zhì)和植物化學物質(zhì)。


從以下詳細描述結合附圖可以清楚理解本發(fā)明進一步的特點和優(yōu)點，其中相同的 數(shù)字表示相同的部件，其中圖Ia和Ib以圖解法說明本發(fā)明一種實施方式的三件式膠囊聯(lián)合給藥系統(tǒng)；圖2-4以圖解法說明本發(fā)明另一種實施方式中，利用4個獨立模塊來形成聯(lián)合給 藥系統(tǒng)的三種工藝；圖5以圖解法說明根據(jù)現(xiàn)有技術制備的雙層片劑聯(lián)合給藥系統(tǒng)；圖6a和圖6b以圖解法說明根據(jù)現(xiàn)有技術的聯(lián)合給藥系統(tǒng)的其他實施方式；和圖7以圖解法說明用于形成聯(lián)合給藥系統(tǒng)的其他現(xiàn)有技術工藝。
具體實施例方式首先參考圖la-lb，以圖解法說明根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式的聯(lián)合給藥系統(tǒng)的 形成。首先參考圖Ia和lb，顯示了包括兩個隔室的3件式膠囊系統(tǒng)，第一隔室12由兩片膠 囊14、16組成，用于容納第一藥物配方18，而第二隔室26，由第二半膠囊或蓋帽22形成，用 于容納第二藥物配方24。形成蓋帽22以鎖定在第一膠囊16上。膠囊14、16和22優(yōu)選地由硬膠質(zhì)構成，但并不是必須的。本發(fā)明的聯(lián)合給藥系統(tǒng)膠囊可利用分開的且預先確定的模塊來制備，以隔室12 和隔室26的填充告終。隔室12的填充形成一個獨立封裝的成品劑型；當附加到隔室12膠 囊時，隔室26的填充形成固定劑量聯(lián)合包裝劑型。每個模塊包括幾個定義的單元操作。參 考圖2，模塊I包括分配30，混合32，過篩34和封裝36的步驟。散裝產(chǎn)品可以存入倉庫38， 然后進行進一步的部分或全部地加工或包裝，或以上述產(chǎn)品進行分配。或者，模塊I中形成 的散裝產(chǎn)品可以立即部分或全部地與封裝步驟40 (模塊II)合并，以形成最終的固定劑量 聯(lián)合產(chǎn)品批42。 這兩個工藝，即模塊I和II在最后的封裝和包裝單元操作中被合并。再參考圖3，一旦工藝或流程被確定(模塊I)，模塊設計允許模塊之間互換，例如， 使得一種如包括制粒44，干燥46和研磨48的可選擇的工藝(模塊III)與預先確定的工藝 相結合。通過開發(fā)一套預先確定的模塊，各種聯(lián)合都可能實現(xiàn)，而不需要為每種聯(lián)合獨特 的和大量的開發(fā)程序。例如，如圖4所示，預先確定的工藝模塊II，可以與一個新模塊(模 塊IV)結合，以產(chǎn)生獨特的固定劑量聯(lián)合。使用配方和工藝模塊，標準化的模塊II允許一 種R&D和商業(yè)生產(chǎn)單位將其資源集中于模塊IV的開發(fā)。本發(fā)明及其生產(chǎn)方法的一個特點和優(yōu)點在于模塊化的顆粒度的水平，設計配方/ 工藝的靈活性和替換模塊的簡便性，以產(chǎn)生不同的新型的固定劑量聯(lián)合。制備組合劑量的 可選方法并不完全令人滿意。這包括單體式劑型和隔室劑型，膠囊中包膠囊，膠囊包片劑和 多單元聯(lián)合給藥系統(tǒng)。單體式劑型單體式劑型不采用本文上述的顆?；缴系哪K化設計概念。對每個獨特的固 定劑量聯(lián)合配方形成密切的混合物。因此，大量的藥物1-藥物2相互作用以及藥物1-藥物 2_賦形劑的研究對于確定原型配方的特征是必需的。賦形劑選擇和組合物中的額外的變量 數(shù)增加了風險，并促使研發(fā)成本提高。技術精湛的處方設計師可基于他們的經(jīng)驗創(chuàng)造復雜 的實驗矩陣，并消除無關的試驗，但是風險的本性決定它將隨著測試變量的數(shù)目而增大，并 且不顧及可能發(fā)生的后果。本發(fā)明采用模塊化的設計限制和減輕了這種風險。伴隨單體式劑型，也遭遇了商業(yè)挑戰(zhàn)。在加工過程中，多種活性成分的聯(lián)合，尤其 當它們的物理性質(zhì)不同，如大顆粒粒徑vs.微粉化藥物顆粒，導致混合物易于分離。而且， 全然不同的劑量強度，如500mg vs. 2. 5mg，需要大量的混合均勻度研究和工藝驗證，以證明 該工藝充分可控。盡管單體式劑型發(fā)展和生產(chǎn)面臨成本和挑戰(zhàn)，它們的已被察覺的簡便性 使其受到青睞，成為大多數(shù)發(fā)展努力的第一步。雙層片劑盡管雙層片劑在較低的顆?；缴习恍┠K化設計的元素，但該片劑分開 的兩半之間的界面仍為藥物配方1-藥物配方2相互作用和藥物1-藥物2-賦形劑相互作 用留有余地(見圖5)。因此，即使每個配方均為獨立的模塊，并分開處理一直到壓片期間被 合并，對設想的每個新復方仍然需要負擔藥物和賦形劑兼容性試驗。膠囊包膠囊或膠囊包片劑通過將含有一種藥物配方的片劑或膠囊置于另一個含有第二處配方的膠囊中，也可能形成固定劑量聯(lián)合劑型(見圖6a、6b)。然而，這種設計，內(nèi)部劑型的性能可能受到外部 劑型的影響，即相繼溶解是不可避免的。雖然這種性能正是某些應用所需要的，但從靈活性 的角度來說，它也代表了這種劑型的局限性。多單元系統(tǒng)在這種配方和工藝方法中，通過應用兩種或多種包衣顆粒的配方實現(xiàn)模塊化。模 塊化顆粒的水平與雙層片劑相似，因為獨立的配方模塊被合并在單個單元操作中，以產(chǎn)生 最終的固定劑量聯(lián)合產(chǎn)品。它又不同于雙層片劑，因為最終包覆的顆粒阻止了配方之間的 接合，并因此可以減少和減輕處方開發(fā)試驗和風險。多單元系統(tǒng)是獨特的，因為藥物可以被置于核芯或每種顆粒的包衣中。而且，隨著 不同包衣材料選擇的靈活性，同步的或不同的釋放曲線都是可能的。然而，通過大量處理那 些需要定性和控制的變量，包衣操作會增加復雜性。在圖7中，模塊V代表將配方1與核芯 中的藥物相混合所必需的6個單元操作。模塊VI代表如何用活性藥物來包衣nonpareil beads。圖中是操作者可在加工期間考慮和控制的變量樣本。如下所討論的，根據(jù)本發(fā)明的包含三件式膠囊的雙腔式(兩院制)和屏障膠囊的 設計與生產(chǎn)需要高度的模塊化顆粒度，而不限制配方選擇。根據(jù)膠囊的本來性質(zhì)，配制的填 料可以包括粉末、顆粒、小球、珠子(包衣的或未包衣的)、片劑或液體。三件式膠囊的屏障 設計產(chǎn)生兩個分開的隔室，其避免了配方的相互混合，并使各個配方模塊隔離，而不需要復 雜的包衣操作，還消除了各個配方之間藥物_藥物_賦形劑不兼容的問題。這些都是優(yōu)于 現(xiàn)有固定劑量聯(lián)合技術的明顯的優(yōu)勢。此外，核芯膠囊和/或半膠囊壁可選擇以具備某種物理性質(zhì)，如厚度、組成、溶解 度和多孔性，由此控制其中包含的活性藥物配方進入消化道中的釋放。實施例現(xiàn)結合以下實施例對本發(fā)明加以描述。如圖2、3和4所示，根據(jù)本發(fā)明填充雙腔 或三件式膠囊的工藝包括兩個分開的模塊。初級模塊(模塊I，圖2和3 ；圖4中模塊IV) 封裝了離散的配方并產(chǎn)生最終的單實體產(chǎn)品，該產(chǎn)品可以獨立地存庫或包裝和銷售。它還 可以繼續(xù)在該工藝中，立即地或在儲存一會后與二級模塊(圖2和4中模塊II ；圖3中模 塊III)合并，以形成最終的固定劑量聯(lián)合產(chǎn)品。利用該模塊化的方式，預先確定的和確認 的模塊不需要通過大量測試和確認對每個新固定劑量聯(lián)合進行工藝開發(fā)，定性。只有新模 塊需要該級別的測試。以這種方式，開發(fā)和生產(chǎn)成本可以被控制，延遲上市的時間減小，并 且風險可以減到最小。那些完成固體和液體口服劑配方的各單元運轉(zhuǎn)所需要的設備在工業(yè)上是很容易 建立的。因此，根據(jù)本發(fā)明修改現(xiàn)有的機器，以在最終的封裝步驟中合并初級和二級模塊是 一件簡單的事情。如我們上述的原專利或?qū)＠暾堉兴懻?，藥物的?lián)合有許多，其可有利地用于 治療共病性疾病，復方用藥和/或減少治療的副作用。舉例來說，超過百分之八十的糖尿病 人據(jù)報道都有高血壓。高血脂也常常伴隨糖尿病同時發(fā)生。因此，傳統(tǒng)上用于治療糖尿病 的抗糖尿病劑，如磺酰脲、氯茴苯酸、雙胍、胰島素增敏劑如噻唑烷二酮或a-葡糖苷酶抑 制劑，都可與治療高血壓或高血脂的藥物聯(lián)合使用。例如，磺酰脲(如格列吡嗪)可以在單 給藥系統(tǒng)中與一劑他汀類(如阿托伐他汀)、貝特類、膽汁酸螯合劑(如考來替泊)、膽固醇吸收抑制劑或煙酸聯(lián)合。同樣地，磺酰脲可以與膽汁酸螯合劑聯(lián)合。類似地，用于治療糖尿 病的藥物可與ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、鈣阻斷劑、0 -阻斷劑或利尿劑聯(lián)合。一 個實例是雙胍(如二甲雙胍)與鈣通道阻斷劑(如氨氯地平)共同給藥的聯(lián)合。另一個實 例是氯茴苯酸(如瑞格列奈)和血管緊張素II拮抗劑(如氯沙坦)的聯(lián)合。此外，藥物聯(lián) 合可基于以下標準來選擇藥效學相互作用的可能性?？蛇x擇那些對相同的受體顯示親和性或可對生理功能 產(chǎn)生相似作用的藥物聯(lián)用，與它們的作用機制有關或無關。藥動學相互作用的可能性。藥動學相互作用可以幾種方式顯示，其中一些可以在 體內(nèi)監(jiān)測，而其中一些則不能。一種藥品可被選擇，基于它改變另一種藥品的吸收和排泄， 改變其在一個或多個組織中的分布，或改變其代謝模式或速率的能力。藥物可能競爭結合 血清蛋白，導致一種藥物的循環(huán)游離水平和組織攝取增加。毒理學相互作用的可能性(如，每個藥物對靶器官毒性相似)。在適用的情況下， 應該考慮到可能降低先前確定的一種或兩種藥品的無效劑量和/或在受影響的器官中的 多種嚴重毒性。每個藥品的安全限度。如果一種或多種藥物具有窄的安全限度(即在接近預測的 臨床用量時引起嚴重的毒性)，那么需要考慮藥物相互作用的可能性。藥物競爭或改變相同的酶或其他細胞內(nèi)分子的活性或內(nèi)源性水平的可能性(如 共同服用兩種氧化強化劑可能耗盡谷胱甘肽的內(nèi)源性水平)化學相互作用的可能性。一種藥物可化學地改變其他藥物(如，一種藥物可氧化、 甲基化、或乙基化其他藥物)。這可能產(chǎn)生帶有新毒性的新分子實體。然而，這種作用可以 通過提供藥物中一種的延遲釋放而大大地避免?！N藥物可能損害另一種藥物的效力的可能性。現(xiàn)參考以下非限制性的實施例對本發(fā)明的各種實施方式進行進一步描述(1)聯(lián)合#1 馬來酸依那普利1及其類似物和異構體是用于治療高血壓的ACE抑制 劑。該藥物可與以下的0腎上腺素阻斷劑的類似物和異構體，甲基多巴硝酸鹽，鈣阻斷劑， 胼屈嗪6，哌唑嗪7和地高辛8 —起使用，無臨床上嚴重的副作用。這些藥劑的一種或多種可 如上所述與治療糖尿病的一種藥物，例如磺酰脲、氯茴苯酸、雙胍、胰島素增敏劑或a-葡 糖苷酶抑制劑一起包裝。(2)聯(lián)合#2 低血糖劑如二甲雙胍鹽酸鹽2及其類似物和異構體可如上所述與血 管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)一起包裝。(3)聯(lián)合#3 如上所述的聯(lián)合1#或2#中的糖尿病藥物可如上所述與血管緊張素 II受體拮抗劑，如氯沙坦鉀3和/或纈沙坦4 一起包裝。(4)聯(lián)合#4 如上所述的糖尿病藥物可如上所述與0腎上腺素阻斷劑，如富馬酸 比索洛爾5或琥珀酸美托洛爾6 —起包裝。(5)聯(lián)合#5 如上所述的糖尿病藥物可如聯(lián)合1#或2#所述與鈣通道阻斷劑，如氨
氯地平7或硝苯地平8 —起包裝。(6)聯(lián)合#6 如上所述的糖尿病藥物可與外周腎上腺素阻斷劑，如哌唑嗪鹽酸鹽9
一起包裝。(7)聯(lián)合#7 如上所述的糖尿病藥物可與腎上腺素中樞興奮劑，如甲基多巴1(1或氯
12壓定11 一起包裝。(8)聯(lián)合#8 雙胍，如二甲雙胍14可如上所述與磺酰脲，如格列吡嗪15—起包裝。(9)聯(lián)合#9 雙胍，如二甲雙胍14可如上所述與噻唑烷二酮，如馬來酸羅格列酮16
一起包裝。(10)聯(lián)合#10 雙胍，如二甲雙胍14可如上所述與a-葡糖苷酶抑制劑，如西立伐
他汀17—起包裝。(11)聯(lián)合#11 短效口服胰島素可如上所述與緩釋口服胰島素一起包裝。本發(fā)明的給藥系統(tǒng)還允許三種藥物聯(lián)合，如糖尿病藥物和ACE抑制劑，聯(lián)合0阻 斷劑，如甲基多巴硝酸鹽、鈣通道阻斷劑、胼屈嗪12、哌唑嗪13、地高辛14以及多種藥物的結
1=1 o(12)聯(lián)合#12 糖尿病藥物可與ACE抑制劑和0阻斷劑一起包裝。(13)聯(lián)合#13 如上聯(lián)合#1或#2中所述的糖尿病藥物可與HMG-CoA還原酶抑制 劑，如辛伐他汀35、阿托伐他汀36、或普伐他汀37，以及與膽汁酸螯合劑，如考來替泊鹽酸鹽38 一起包裝。(14)聯(lián)合#14 如上聯(lián)合#1或#2中所述的糖尿病藥物可與HMG-CoA還原酶抑制 劑以及與煙酸化合物一起包裝。(15)聯(lián)合#15 如上聯(lián)合#1或#2所述的糖尿病藥物可與HMG-CoA還原酶抑制劑 或聯(lián)合#14，以及與降血脂劑，如吉非羅齊39 —起包裝。雖然已經(jīng)分開地就具體的藥物聯(lián)合對本發(fā)明的上述實施方式加以描述，然而應該 理解的是，如果需要較多的傳統(tǒng)生產(chǎn)方法，上述列出的某些藥物組合也可混合和包裝在單 個的片劑、膠囊或囊片中。本發(fā)明的其他實施方式針對至少一種活性藥物成分與至少一種物質(zhì)的聯(lián)合，該物 質(zhì)可以是活性藥物成分或非藥物成分，并且其減輕所述第一活性藥物成分的副作用或者促 進/增強所述第一活性藥物成分的作用，或促進服用所述第一活性藥物成分的病人的一般 保健和健康。以下非限制性的實施例是說明本發(fā)明這方面的實施方式實施例16 可引起副作用的第一活性藥物成分與減輕第一活性藥物成分的副作 用的第二活性藥物成分的聯(lián)合被結合在單個給藥包裝中。實例包括帶有副作用，如引起便 秘、惡心、脹氣/腹脹、胃灼熱、疼痛或痙攣的第一活性藥物成分；與減輕上述第一成分的副 作用的第二活性藥物成分，即相應的通便藥、惡心治療藥、防脹氣和防腹脹藥、抗酸藥、止痛 和肌肉松弛藥。更具體的實例可包括引起便秘和惡心的止痛藥，如口服的麻醉劑，與含有軟 便劑和止嘔成分的第二成分。實施例17 在本發(fā)明的另一種實施方式中，第一活性藥物成分與第二活性藥物成 分結合，該第二活性藥物成分在第一成分發(fā)揮作用所需的時間之后，控制和阻止第一成分 的作用。例如，抗癌藥物如速釋型的甲氨蝶呤，與延遲釋放的“淬滅劑”物質(zhì)如L-亞葉酸的 聯(lián)合，可以在聯(lián)合給藥體系中有利地傳送。實施例18 在本發(fā)明的另一種實施方式中，第一活性藥物成分與第二活性藥物成 分或物質(zhì)結合，該第二成分或物質(zhì)優(yōu)化了第一活性藥物成分附近的PH以便于溶解和/或吸 收該第一活性藥物成分。此外，控制和/或中和胃酸以減慢第一活性藥物成分的分解會受 到影響，從而改善第一活性藥物成分的生物利用度。PH控制物質(zhì)的非限制性實例包括本領域已知的pH緩沖化合物。實施例19 在本發(fā)明的另一種實施方式中，脂溶性的第一活性藥物成分與含有油 的第二活性藥物成分聯(lián)合，以便藥物更好地溶解和吸收。實施例20 在本發(fā)明的另一種實施方式中，第一活性藥物成分與酶聯(lián)合，其中所 述酶促進活性藥物成分吸收和/或生物利用度或減輕副作用。實施例21 在本發(fā)明的另一種實施方式中，第一活性藥物成分與營養(yǎng)品或維生素 聯(lián)合。非限制性實例包括聯(lián)合(i)NeXium(埃索美拉唑)與B族維生素，Nexium改變胃部 的PH從而阻礙只能在低pH時發(fā)生的B12維生素的吸收，(ii)抗病毒活性藥物成分與維生 素C或多維生素補充劑。實施例22 在本發(fā)明的另一種實施方式中，第一活性藥物成分與表面活性劑聯(lián) 合，該表面活性劑在消化道某個部分促進吸收或相反地抑制吸收。實施例23 在本發(fā)明的另一種實施方式中，第一活性藥物成分與催眠劑聯(lián)合。本發(fā)明的另一種實施方式是針對相同類別的藥物中，至少兩種活性藥物成分的聯(lián) 合(多種藥物合用)，治療或預防相同的癥狀或相同的疾病，如感染性疾病、代謝紊亂、心血 管疾病、疼痛、癌癥、移植相關的治療、胃腸道紊舌L、呼吸道疾病、自身免疫性疾病、疫苗等。 以下非限制性實例是說明本發(fā)明的這種實施方式實施例24 抗感染的活性藥物成分的聯(lián)合，實例包括至少兩種抗生素的聯(lián)合，產(chǎn) 生廣譜抗菌作用。另一實例包括抗病毒和抗菌藥物成分的聯(lián)合，結果是治療未知病原體引 起的傳染病，以及治療通常跟在病毒感染之后的細菌感染。另一個實例包括治療癌癥或控 制癌癥癥狀的至少兩種活性藥物成分的聯(lián)合，例如拓撲異構酶抑制劑藥物和抗癌單克隆抗 體藥物。另一個實例包括抗生素與抗生素增效劑的聯(lián)合。增效劑賦予藥物如抗生素以增 強的活性。雖然增效劑自身可能缺乏任何抗菌活性，然而與抗生素，如紅霉素、氯霉素、四 環(huán)素、利奈唑胺、克林霉素或利福平聯(lián)合，增效劑促進并大大增加藥物(在該實例中的抗生 素)的活性。實施例25 在本發(fā)明的另一種實施方式中，相同的活性藥物成分被聯(lián)合于至少兩 種配方中，包括快速釋放或快速起效以及緩慢釋放或長期起效的配方。緩慢釋放或長期起 效可以通過如上所述的有差別的釋放膠囊組分設計來實現(xiàn)，或通過藥物、賦形劑的配方和 片劑形成方法，以及本領域技術人員可獲得的其他方法來實現(xiàn)，帶有的有益效果包括更好 的治療或緩解癥狀以及潛在地減少總的藥物攝入量。具體的非限制性實例包括硝酸甘油， 帶有為急性治療提供快速作用的快速起效/快速溶解配方，以及為維持提供的緩慢釋放配 方；抗生素，帶有用于立即增強血藥濃度的快速起效/快速溶解配方，加上緩慢釋放；疼痛 治療，帶有用于有助立即緩解疼痛的快速起效配方，結合緩慢釋放的止痛維持藥物；催眠 劑，帶有用于立即發(fā)揮作用的快速溶解或快速起效配方，結合用于維持整個夜晚的延遲釋 放配方，具體的非限制性的例子包括安必恩(Ambien)。實施例26 在本發(fā)明的另一種實施方式中，至少兩種抗膽固醇藥物成分，如不同 類型的他汀類，被結合在該聯(lián)合給藥系統(tǒng)中。因為他汀類的作用是高度獨立的，聯(lián)合用藥很有利。實施例27 在本發(fā)明的另一種實施方式中，廣譜抗高血壓藥聯(lián)合包括有兩種或多 種降高血壓的藥物在該聯(lián)合給藥系統(tǒng)中，包括相同類型的藥物，如3阻斷劑或利尿劑，或不同類型或種類的藥物，如0阻斷劑和利尿劑。在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可作出各種其他變化。例如，上述膠 囊可與美國專利No. 6，428，809和6，702，783中描述的各種聯(lián)合用藥，以及共同申請 No. 10/756，124和10/479,438中描述的聯(lián)合用藥一起應用。還有其他聯(lián)合用藥，這些術 語包括維生素、膳食補充劑、礦物質(zhì)和營養(yǎng)品，可與上述膠囊或與我們之前的專利或共同申 請中描述的聯(lián)合膠囊、片劑或囊片一起使用，包括聯(lián)合藥物療法，用于治療傳染性疾病，如 AIDS、TB和瘧疾，以及用于疼痛處理，如非類固醇抗炎藥物/質(zhì)子泵抑制劑(NSAIDS/PPI)。 例如，這些包括但不限于實施例28 在本發(fā)明的另一種實施方式中，至少兩種抗瘧藥被結合在該聯(lián)合給藥 系統(tǒng)中。潛在的聯(lián)合用藥的具體實例包括青蒿素和甲氟喹；蒿甲醚和苯芴醇；氯喹和對乙 酰氨基酚。一般地，舉例示出至少兩種以下代表性抗瘧藥在聯(lián)合給藥系統(tǒng)中的聯(lián)合蒿甲 醚；苯芴醇；青蒿琥酯；阿莫地喹鹽酸鹽；阿托喹酮_氯胍；硫酸奎寧；硫酸氯喹；硫酸羥基 氯喹；多西環(huán)素；甲氟喹；伯氨喹；磺胺多辛；乙嘧啶；對乙酰氨基酚。實施例29 在本發(fā)明的另一種實施方式中，至少兩種HIV治療藥物被結合在該聯(lián) 合給藥系統(tǒng)中。潛在的聯(lián)合用藥的具體實例包括至少兩種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)藥 物，包括例如阿巴卡韋；拉米夫定；地達諾新；恩曲他濱；司他夫定；替諾福韋。另一實例 包括將非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)聯(lián)用，如奈韋拉平 (NNRTI)與地達諾新(NRTI)；依法韋侖(NNRTI)與硫酸阿巴卡韋(NRTI)。再一個實例包括 將至少兩種NRTI與一種PPI聯(lián)用阿巴卡韋和拉米夫定與洛匹那韋/利托那韋。再一個實 例包括至少兩種抗HIV藥物聯(lián)用，選自硫酸阿巴卡韋；地達諾新；司他夫定；富馬酸替諾福 韋酯；齊多夫定；拉米夫定；恩曲他濱；洛匹那韋/利托那韋；奈韋拉平；依法韋侖；那非那 韋。還有其他聯(lián)合包括AZT與3TC的聯(lián)合；阿巴卡韋與AZT和3TC的聯(lián)合；洛匹那韋與利托 那韋的聯(lián)合；ABC與3TC的聯(lián)合；以及恩曲他濱與替諾福韋的聯(lián)合。實施例30 在本發(fā)明的另一種實施方式中，至少兩種結核病治療藥物結合在該聯(lián) 合給藥系統(tǒng)中。潛在的聯(lián)合用藥的具體實例包括至少兩種以下藥物異煙胼；利福平；吡嗪 酰胺；乙胺丁醇鹽酸鹽，鏈霉素；卷曲霉素；環(huán)絲氨酸；丙硫異煙胺；大環(huán)內(nèi)酯類；氟喹諾酮 類；P-水楊酸。實施例31 在本發(fā)明的另一種實施方式中，至少兩種疼痛治療藥物結合在該聯(lián)合 給藥系統(tǒng)中。潛在的聯(lián)合用藥的具體實例包括至少兩種以下藥物阿司匹林；Carbex ；可待 因；氟伏沙明(Luvox)；異惡唑酰胼(Marplan)；苯乙胼(Nardil)；加巴噴丁 (Neurotin)；羥 考酮；反苯環(huán)丙胺(Parnate)；托吡酯(Topamax)泰諾/對乙酰氨基酚；維柯丁(Vicodin)； 羥丁酸鈉(Xyrem)；乙琥胺(Zarontin)；舍曲林(Zoloft)；佐米曲坦(Zomig)。實施例32 本發(fā)明的另一種實施方式是阿司匹林或乙酰水楊酸，與減輕阿司匹林 副作用(如與阿司匹林酸度有關的作用)的活性成分在聯(lián)合給藥系統(tǒng)中的聯(lián)合應用。潛在 的聯(lián)合用藥的具體實例包括與阿司匹林聯(lián)合的緩沖化合物和抗酸化合物。實施例33 本發(fā)明的另一種實施方式是治療狼瘡性腎炎的聯(lián)合療法。具體的實例 包括甲基強的松龍與環(huán)磷酰胺的聯(lián)合。還有其他變化也是可能的。例如，可從生產(chǎn)商獲得含有一種藥物成分的預成形的 片劑、膠囊或囊片。然后，復合藥劑師可將該預成形片裝入三件式膠囊的其中一個隔室，并將第二種藥物成分裝入第二個隔室。這使復合藥劑師能生產(chǎn)定制的藥物聯(lián)合包裝。
在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，各種其他變化也是可能的。例如，核芯可 包括含有液體或膠體的膠囊。還有其他變化也是可能的。
權利要求
一種藥物的給藥包裝，包括(a)在單個給藥包裝中組合的，并且(b)在所述包裝中相互隔離的，固定單位劑量的兩種或多種不同的藥物配方，其中所述包裝包括含有第一藥物配方的核芯膠囊，該核心膠囊至少部分地被含有第二藥物配方的半膠囊包圍。
2.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述核芯膠囊是由膠質(zhì)、淀粉或纖維素材料制成。
3.如權利要求2所述的給藥包裝，其中所述纖維素材料包括羥丙基甲基纖維素。
4.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述核芯膠囊與所述半膠囊通過按扣或按壓式 安裝而接合在一起。
5.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述兩種或多種不同藥物配方中的至少一種是 粉末、粒狀或珠狀的形式。
6.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述第一藥物配方與所述第二藥物配方中的至 少一種是半液體或膠體的形式。
7.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述第一藥物配方與所述第二藥物配方中的至 少一種是預成形的劑型。
8.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述核芯膠囊與半膠囊相互結合。
9.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述核芯膠囊與半膠囊通過接合環(huán)、鎖定槽與 環(huán)、或鎖定帶接合在一起。
10.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述核芯膠囊與半膠囊通過就地凝固的液體 接合在一起。
11.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述核芯膠囊和/或半膠囊壁具有選自厚度、 成分、溶解度和多孔性的物理性質(zhì)，由此可控制包含在其中的活性藥物配方釋放進入消化道。
12.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述核芯膠囊和/或半膠囊壁是耐酸的，并且 在中性至堿性環(huán)境中是可滲透或可溶解的。
13.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述核芯膠囊包含液體或膠體配方。
14.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述藥物配方中的至少一個選自維生素、膳食 補充劑、礦物質(zhì)和營養(yǎng)品。
15.如權利要求1所述的給藥包裝，包括選自抗糖尿病劑與抗高血壓劑；抗糖尿病劑與 抗高血脂劑的藥物配方的聯(lián)合，其中所述抗糖尿病劑優(yōu)選自磺酰脲、氯茴苯酸、雙胍、胰島 素增敏劑和α _葡糖苷酶抑制劑，且所述抗高血壓劑優(yōu)選自ACE-抑制劑、血管緊張素II拮 抗劑、鈣阻斷劑、阻斷劑和利尿劑，或者其中所述抗糖尿病劑優(yōu)選自磺酰脲、氯茴苯酸、 雙胍、胰島素增敏劑和α -葡糖苷酶抑制劑，且所述抗高血脂劑優(yōu)選自他汀類、貝特類、膽 汁酸螯合劑、膽固醇吸收抑制劑和煙酸。
16.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述藥物配方中的一種選自一成分，該成分減 輕其他藥物配方的副作用；或者該成分對其他藥物配方起著時間控制淬滅劑的作用；該成 分或者促進其他藥物配方的溶解和/或吸收，如通過控制PH ；或者其是脂溶性的，而其他藥 物配方含有脂肪或油；或者該成分含有酶，用于促進其他藥物配方的吸收和/或生物利用 度、或減輕其他藥物配方的副作用；或者該成分包括表面活性劑，該表面活性劑在消化道的 選定部位促進吸收或抑制吸收；或者包括助眠劑。
17.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述第一藥物配方和第二藥物配方有效用于 治療相同的癥狀或疾病；或者所述第一藥物配方和第二藥物配方都是抗生素；或者所述藥 物配方中的一種是抗病毒劑，而另一種藥物配方是抗菌劑；或者所述藥物配方中的一種是 抗生素，而另一種藥物配方是抗生素增效劑；或者所述藥物配方中的一種包括NRTI，而另 一種藥物配方包括NNRTI ；或者所述藥物配方中的一種包括PPI，而另一種藥物配方包括 NNRTI ；或者所述藥物配方中的一種包括NSAID，而另一種藥物配方包括PPI。
18.如權利要求1所述的給藥包裝，其中所述藥物配方包括用于治療傳染性疾病或疼 痛的藥劑。
19.如權利要求18所述的給藥包裝，其中所述傳染性疾病包括HIV/AIDS、TB或瘧疾。
20.如權利要求1所述的給藥包裝，包括兩種或多種藥物配方，該藥物配方選自馬來 酸依那普利及其類似物和異構體與β -腎上腺素阻斷劑的類似物和異構體，甲基多巴硝酸 鹽，鈣阻斷劑，胼屈嗪，哌唑嗪和地高辛；低血糖劑，如二甲雙胍鹽酸鹽及其類似物和異構 體，與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)；糖尿病藥物與血管緊張素II受體拮抗劑， 如氯沙坦鉀和/或纈沙坦；糖尿病藥物與β -腎上腺素阻斷劑，如富馬酸比索洛爾或琥珀 酸美托洛爾；糖尿病藥物與鈣通道阻斷劑，如氨氯地平或硝苯地平；糖尿病藥物與外周腎 上腺素阻斷劑，如哌唑嗪鹽酸鹽；糖尿病藥物與腎上腺素中樞興奮劑，如甲基多巴或可樂 定；雙胍如二甲雙胍，與磺酰脲如格列甲嗪；雙胍如二甲雙胍，與噻唑烷二酮如馬來酸羅格 列酮；雙胍如二甲雙胍，與α -葡糖苷酶抑制劑如西立伐他汀；短效口服胰島素與緩釋口服 胰島素；糖尿病藥物與ACE抑制劑聯(lián)合β -阻斷劑，甲基多巴硝酸鹽，鈣通道阻斷劑，胼屈 嗪，哌唑嗪，或地高辛；糖尿病藥物與ACE抑制劑和β -阻斷劑；糖尿病藥物與HMG-CoA還 原酶抑制劑如辛伐他汀、阿伐他汀、或普伐他汀，以及與膽汁酸螯合劑如考來替泊鹽酸鹽； 糖尿病藥物與HMG-CoA還原酶抑制劑和煙酸化合物；糖尿病藥物與HMG-CoA還原酶抑制劑 或聯(lián)合有降血脂劑，如吉非羅齊；引起便秘、惡心、脹氣/腹脹、胃灼熱、疼痛或痙攣的有副 作用的藥物配方，與減輕上述第一藥物配方的副作用的第二藥物配方，如相應的通便藥、惡 心治療藥、防脹氣和防腹脹藥、抗酸藥、止痛藥和肌肉松弛藥；引起便秘、惡心、口腔麻醉的 止痛藥物與含有軟便劑和/或抗惡心成分的第二配方；抗癌藥物，如立即釋放的甲氨蝶呤， 與延遲釋放的“淬滅劑“物質(zhì)，如L-亞葉酸；第一藥物配方與優(yōu)化或控制ρΗ的第二藥物配 方或物質(zhì)，如用于促進第一藥物配方溶解和/或吸收的緩沖液；脂溶性的第一藥物配方與 含有油的第二藥物配方或物質(zhì)；第一藥物配方與酶，其中所述酶促進活性藥物配方的吸收 和/或生物利用度或減輕副作用；第一藥物配方與營養(yǎng)品或維生素，如NeXium(埃索美拉 唑)與B族維生素，以及抗病毒活性藥物配方與維生素C或多維生素補充劑；藥物配方與表 面活性劑，該表面活性劑在消化道特定部位促進吸收或反之抑制吸收；藥物配方和助眠劑； 屬于同類藥物的第一與第二配方，用于治療或預防相同癥狀或相同疾病(復方用藥)，如感 染性疾病、代謝紊亂、心血管疾病、疼痛、癌癥、移植相關的治療、胃腸道紊亂、呼吸道疾病、 自身免疫疾病和疫苗；抗感染活性藥物配方，包含第一和第二抗生素；抗病毒與抗菌藥物 配方；用于治療癌癥與控制癌癥癥狀的藥物配方，如拓撲異構酶抑制劑藥與抗癌單克隆抗 體藥；抗菌藥物與抗菌增效劑；快速釋放或快速起效與緩慢釋放或長期起效的相同藥物處 方，如硝酸甘油，快速起效/迅速溶解配方為急性治療提供快速作用，緩釋配方用于維持； 抗生素，帶有快速作用/快速溶解配方用于立即增大血藥濃度，再加緩慢釋放；止痛藥物，有助于立即緩解疼痛的快速作用配方，與緩釋的維持止痛的藥物聯(lián)合；助眠劑，快速溶解或 快速作用的用于立即起效的配方，與用于維持整夜的緩慢釋放相聯(lián)合，如安必恩；兩種抗膽 固醇藥物配方，如聯(lián)合給藥系統(tǒng)中結合的不同類型的他汀類藥物；廣譜抗高血壓聯(lián)合用藥， 包括兩種或多種降高血壓藥，包括相同類型的藥物，如β-阻斷劑或利尿劑，或不同類型或 種類的藥物，如β-阻斷劑和利尿劑；兩種或多種抗瘧疾藥，如青蒿酯和甲氟喹；蒿甲醚和 苯芴醇，氯喹和對乙酰氨基酚；以及至少下述中的兩種蒿甲醚；苯芴醇；青蒿酯；阿莫地喹 鹽酸鹽；阿托喹酮-氯胍；硫酸奎寧；硫酸氯喹；硫酸羥氯喹；強力霉素；甲氟喹；伯氨喹， 磺胺多辛；乙嘧啶；對乙酰氨基酚；至少兩種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)藥物，包括如阿 巴卡韋、拉米夫定、地達諾新、恩曲他濱、司他夫定、泰諾福韋；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物 (NNRTI)和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)，如奈韋拉平(NNRTI)和地達諾新(NRTI)；依法韋 侖(NNRTI)和硫酸阿巴卡韋(NRTI)；兩種NRTI和一種NNRTI，如阿巴卡韋和拉米夫定和依 法韋侖、或阿巴卡韋和拉米夫定和奈韋拉平；至少兩種NRTI與一 ΡΡΙ，如阿巴卡韋和拉米夫 定和洛匹那韋/利托那韋；至少兩種抗HIV藥物配方，選自硫酸阿巴卡韋、地達諾新、司他 夫定、富馬酸替諾福韋酯、齊多夫定、拉米夫定、恩曲他濱、洛匹那韋/利托那韋、奈韋拉平、 依法韋侖和那非那韋；AZT與3TC的聯(lián)合；阿巴卡韋與AZT和3TC聯(lián)合；洛匹那韋和利托那 韋的聯(lián)合；ABC與3TC的聯(lián)合；恩曲他濱和替諾福韋的聯(lián)合；至少兩種結核病治療藥物，選 自異煙胼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇鹽酸鹽、鏈霉素、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺、 大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮、和P-水楊酸；至少兩種疼痛治療藥物，選自阿司匹林、Carbex、可待 因、氟伏沙明、異惡唑酰胼、苯乙胼、加巴噴丁、羥考酮、反苯環(huán)丙胺、托吡酯、泰諾/對乙酰 氨基酚、維柯丁、羥丁酸鈉、乙琥胺、舍曲林、佐米曲坦；PH緩沖化合物和/或抗酸化合物與 阿司匹林聯(lián)合；用于治療狼瘡性腎炎的聯(lián)合療法，如甲基強的松龍和環(huán)磷酰胺。
21.如權利要求1所述的給藥包裝，包括(a)在單個給藥包裝中組合的，且(b)在所述 包裝中相互隔離的，固定單位劑量的兩種或多種不同活性藥物配方，其特征在于以下特征 的一個或多個(a)其中所述藥物配方之一選自維生素、膳食補充劑、礦物質(zhì)和營養(yǎng)品；(b)包括選自抗糖尿病劑和抗高血壓劑；抗糖尿病劑和抗高血脂劑的藥物配方的聯(lián) 合，其中所述抗糖尿病劑優(yōu)選自磺酰脲、氯茴苯酸、雙胍、胰島素增敏劑和α-葡糖苷酶抑 制劑，且所述抗高血壓劑優(yōu)選自ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、鈣阻斷劑、β -阻斷劑 和利尿劑，或者其中所述抗糖尿病劑優(yōu)選自磺酰脲、氯茴苯酸，雙胍、胰島素增敏劑、α-葡 糖苷酶抑制劑，且所述抗高血脂劑優(yōu)選自他汀類、貝特類、膽汁酸螯合劑、膽固醇吸收抑制 劑和煙酸；(c)其中所述藥物配方中的一種選自一種成分，該成分減輕其他藥物配方的副作用； 或者該成分對其他藥物配方起著時間控制淬滅劑的作用；或者該成分促進其他藥物配方的 溶解和/或吸收，如通過控制PH ；或者是脂溶性的，而其他藥物配方含有脂肪或油；或者該 成分含有酶，用于促進其他藥物配方的吸收和/或生物利用度、或減輕其他藥物配方的副 作用；或者該成分包括表面活性劑，該表面活性劑在消化道的選定部位促進吸收或抑制吸 收；或者該成分包括助眠劑；(d)其中所述第一藥物配方和第二藥物配方有效用于治療相同的癥狀或疾病；或者所 述第一藥物配方和第二藥物配方都是抗生素；或者所述藥物配方中的一種是抗病毒劑，而另一種藥物配方是抗菌劑；或者所述藥物配方中的一種是抗生素，而另一種藥物配方是抗 生素增效劑；或者所述藥物配方中的一種包括NRTI，而另一種藥物配方包括NNRTI ；或者所 述藥物配方中的一種包括PPI，而另一種藥物配方包括NNRTI ；或者所述藥物配方中的一種 包括NSAID，而另一種藥物配方包括PPI ；(e)其中所述藥物配方包括用于治療傳染性疾病或疼痛的藥劑；(f)其中所述傳染性疾病包括HIV/AIDS、TB或瘧疾；(g)包括兩種或多種藥物配方，選自馬來酸依那普利及其類似物和異構體，與腎上 腺素阻斷劑的類似物和異構體，甲基多巴硝酸鹽，鈣阻斷劑，胼屈嗪，哌唑嗪和地高辛；低血 糖劑，如二甲雙胍鹽酸鹽及其類似物和異構體，與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)； 糖尿病藥物與血管緊張素II受體拮抗劑，如氯沙坦鉀和/或纈沙坦；糖尿病藥物與β _腎 上腺素阻斷劑，如富馬酸比索洛爾或琥珀酸美托洛爾；糖尿病藥物和鈣通道阻斷劑，如氨 氯地平或硝苯地平；糖尿病藥物與外周腎上腺素阻斷劑，如哌唑嗪鹽酸鹽；糖尿病藥物與 腎上腺素中樞興奮劑，如甲基多巴或可樂定；雙胍如二甲雙胍與磺酰脲如格列甲嗪；雙胍 如二甲雙胍與噻唑烷二酮如馬來酸羅格列酮；雙胍如二甲雙胍和α-葡糖苷酶抑制劑如 西立伐他?。欢绦Э诜葝u素和緩釋口服胰島素；糖尿病藥物和ACE抑制劑聯(lián)合β -阻斷 齊U、甲基多巴硝酸鹽，鈣通道阻斷劑，胼屈嗪，哌唑嗪，或地高辛；糖尿病藥物與ACE抑制劑 和β -阻斷劑；糖尿病藥物與HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀、阿伐他汀、或普伐他汀， 以及與膽汁酸螯合劑如考來替泊鹽酸鹽；糖尿病藥物與HMG-CoA還原酶抑制劑和煙酸化合 物；糖尿病藥物與HMG-CoA還原酶抑制劑或聯(lián)合有降血脂劑，如吉非羅齊；引起便秘、惡心、 脹氣/腹脹、胃灼熱、疼痛或痙攣的有副作用的藥物配方，與減輕上述第一藥物配方的副作 用的第二藥物配方，如相應的通便藥、惡心治療藥、防脹氣和防腹脹藥、抗酸藥、止痛藥和肌 肉松弛藥；引起便秘、惡心、口腔麻醉的止痛藥物與含有軟便劑和/或抗惡心成分的第二配 方；抗癌藥物，如立即釋放的甲氨蝶呤，與延遲釋放的“淬滅劑“物質(zhì)，如L-亞葉酸；第一藥 物配方與優(yōu)化或控制PH的第二藥物配方或物質(zhì)，如用于促進第一藥物配方溶解和/或吸收 的緩沖液；脂溶性的第一藥物配方與含有油的第二藥物配方或物質(zhì)；第一藥物配方與酶， 其中所述酶促進活性藥物配方的吸收和/或生物利用度或減輕副作用；第一藥物配方與營 養(yǎng)品或維生素，如Nexium(埃索美拉唑)與B族維生素，以及抗病毒活性藥物配方與維生素 C或多維生素補充劑；藥物配方與表面活性劑，該表面活性劑在消化道特定部位促進吸收 或反之抑制吸收；藥物配方與催眠劑；屬于同類藥物的第一與第二配方，用于治療或預防 相同癥狀或相同疾病(復方用藥)，如感染性疾病、代謝紊亂、心血管疾病、疼痛、癌癥、移植 相關的治療、胃腸道紊亂、呼吸道疾病、自身免疫疾病和疫苗；抗感染活性藥物配方，包含第 一和第二抗生素；抗 病毒與抗菌藥物配方；用于治療癌癥與控制癌癥癥狀的藥物配方，如 拓撲異構酶抑制劑藥與抗癌單克隆抗體藥；抗菌藥物與抗菌增效劑；快速釋放或快速起效 與緩慢釋放或長期起效的相同藥物處方，如硝酸甘油，快速起效/迅速溶解配方為急性治 療提供快速作用，緩釋配方用于維持；抗生素，帶有快速作用/快速溶解配方用于立即增大 血藥濃度，再加緩慢釋放；止痛藥物，有助于立即緩解疼痛的快速作用配方，與緩釋的維持 止痛的藥物聯(lián)合；催眠劑，快速溶解或快速作用的用于立即起效的配方，與用于維持整夜的 緩慢釋放相聯(lián)合，如安必恩；兩種抗膽固醇藥物配方，如聯(lián)合給藥系統(tǒng)中結合的不同類型的 他汀類藥物；廣譜抗高血壓聯(lián)合用藥，包括兩種或多種降高血壓藥，包括相同類型的藥物，如β-阻斷劑或利尿劑，或不同類型或種類的藥物，如β-阻斷劑和利尿劑；兩種或多種抗 瘧疾藥，如青蒿酯和甲氟喹；蒿甲醚和苯芴醇，氯喹和對乙酰氨基酚；以及至少下述中的兩 種蒿甲醚；苯芴醇；青蒿酯；阿莫地喹鹽酸鹽；阿托喹酮-氯胍；硫酸奎寧；硫酸氯喹；硫 酸羥氯喹；強力霉素；甲氟喹；伯氨喹，磺胺多辛；乙嘧啶；對乙酰氨基酚；至少兩種核苷逆 轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)藥物，包括如阿巴卡韋、拉米夫定、地達諾新、恩曲他濱、司他夫定、泰 諾福韋；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物(NNRTI)和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)，如奈韋拉平 (NNRTI)和地達諾新(NRTI)；依法韋侖(NNRTI)和硫酸阿巴卡韋(NRTI)；兩種NRTI和一種 NNRTI，如阿巴卡韋和拉米夫定和依法韋侖、或阿巴卡韋和拉米夫定和奈韋拉平；至少兩種 NRTI與一 PPI，如阿巴卡韋和拉米夫定和洛匹那韋/利托那韋；至少兩種抗HIV藥物配方， 選自硫酸阿巴卡韋、地達諾新、司他夫定、富馬酸替諾福韋酯、齊多夫定、拉米夫定、恩曲他 濱、洛匹那韋/利托那韋、奈韋拉平、依法韋侖和那非那韋；AZT與3TC的聯(lián)合；阿巴卡韋與 AZT和3TC聯(lián)合；洛匹那韋和利托那韋的聯(lián)合；ABC與3TC的聯(lián)合；恩曲他濱和替諾福韋的聯(lián) 合；至少兩種結核病治療藥物，選自異煙胼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇鹽酸鹽、鏈霉素、卷 曲霉素、環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮、和P-水楊酸；至少兩種疼痛治療藥 物，選自阿司匹林、Carbex、可待因、氟伏沙明、異惡唑酰胼、苯乙胼、加巴噴丁、羥考酮、反苯 環(huán)丙胺、托吡酯、泰諾/對乙酰氨基酚、維柯丁、羥丁酸鈉、乙琥胺、舍曲林、佐米曲坦；PH緩 沖化合物和/或抗酸化合物與阿司匹林聯(lián)合；用于治療狼瘡性腎炎的聯(lián)合療法，如甲基強 的松龍和環(huán)磷酰胺。
22.—種在單個給藥包裝中包裝兩種或多種不同藥物配方的工藝，包括在初級工藝模 塊中提供第一藥物配方的劑量，并將所述第一藥物配方的劑量與來自二級工藝模塊的第二 藥物配方的劑量相結合。
23.如權利要求1所述的給藥包裝，包括(a)在單個給藥包裝中組合的，且(b)在所述 包裝中相互隔離的由權利要求22所述的工藝形成的固定單位劑量的兩種或多種不同活性 藥物配方。
24.一種模塊化的給藥包裝，包括由權利要求22所述的工藝形成的膠囊包片劑。
25.一種模塊化的給藥包裝，包括由權利要求22所述的工藝形成的三件式膠囊、或膠囊包膠囊。
26.如權利要求25所述的工藝，其中所述初級工藝模塊包括封裝在兩件式膠囊中的 藥物配方，且所述二級工藝模塊包括裝填在半膠囊中并與初級工藝模塊合并的第二藥物配 方。
27.如權利要求25所述的工藝，其中所述第一藥物成分形成為隔離的片劑或膠囊，然 后將其與第二藥物配方一起裝填在一膠囊中。
28.如權利要求26所述的工藝，其中所述第一藥物配方從散裝堆被封裝或傳送到所述 兩件式膠囊，并且所述第二藥物配方從散裝堆被傳送到所述第二半膠囊，該第二半膠囊與 所述兩件式膠囊接合。
29.如權利要求25所述的工藝，其中所述第一藥物配方和/或第二藥物配方是在分開 的工藝流中制備。
30.如權利要求29所述的工藝，其中所述工藝流的至少一個包括攪拌、混合、過篩、制 粒、潤濕和干燥、研磨、包衣和/或壓片中的一個或多個步驟。
31.一種在單個給藥包裝中包裝兩種或多種不同藥物配方的工藝，包括將單位劑量的 所述第一藥物配方封裝在一膠囊中，將第二藥物配方的劑量裝填在一半膠囊中，并且將所 述半膠囊與所述膠囊接合。
32.—種在單個給藥包裝中包裝兩種或多種不同藥物配方的工藝，包括提供第一藥物 配方的第一劑量封裝在第一膠囊中，并在第二膠囊中提供第二藥物配方的第二劑量，并將 所述第一膠囊與第二膠囊接合。
33.一種制備給藥包裝的工藝，包括單位劑量的兩種或多種不同的藥物配方結合在單 個給藥包裝中，其包括在分開的工藝模塊中提供所述兩種或多種藥物配方；將所述藥物配 方中的一種裝填在膠囊中一隔離的隔室；將第二藥物配方加入該膠囊；并密封該膠囊以產(chǎn) 生單個給藥包裝。
34.如權利要求33所述的工藝，其中所述膠囊包括一三件式膠囊。
35.如權利要求34所述的工藝，其中在第一工藝模塊中填裝一兩件式膠囊，并且將該 填裝的兩件式膠囊與在第二工藝模塊中填裝的半膠囊、第二膠囊或片劑合并。
36.如權利要求33所述的工藝，包括通過物理屏障來分離所述兩種或多種藥物配方的 步驟。
37.如權利要求33所述的工藝，其中所述工藝模塊是可互換的。
全文摘要
通過將來自初級模塊的固定劑量的第一藥物配方與來自二級模塊的固定劑量的第二藥物配方合并，形成藥物固定劑量聯(lián)合產(chǎn)品。在優(yōu)選的實施方式中，第一藥物配方和第二藥物配方在三件式膠囊、膠囊包膠囊、或膠囊包片劑中相互分開，并且該初級和二級模塊是可互換的。
文檔編號A61K9/54GK101808625SQ200880109366
公開日2010年8月18日 申請日期2008年9月26日 優(yōu)先權日2007年9月27日
發(fā)明者雷蒙多·A·西森 申請人:微量醫(yī)療技術有限公司