專利名稱：用于傷口愈合和減少疤痕的基于硅凝膠的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有各種硅氧烷化合物的組合物，該組合物適用于促進皮膚傷口愈合 和防止疤痕形成。
背景技術(shù)：
明顯的皮膚傷口，如損傷或手術(shù)所引起的傷口，經(jīng)常導(dǎo)致疤痕形成。在許多情況下 疤痕導(dǎo)致觸覺降低、撓性喪失和運動范圍喪失(其中疤痕跨過關(guān)節(jié)生長)。特別是當(dāng)在面 部和手上時，疤痕形成也導(dǎo)致明顯的美觀問題。皮膚傷口也易于感染，即使用常規(guī)敷料，感 染也相當(dāng)普遍。燒傷患者特別容易受到感染，并且當(dāng)傷口愈合時可能留有嚴(yán)重的疤痕形成。 對最小化或消除疤痕形成的治療皮膚損傷的方法存在需求。常規(guī)的傷口敷料，如由棉紗布和各種聚合物制成的傷口敷料，是有嚴(yán)重缺陷的，尤 其是當(dāng)必須敷裹大面積的皮膚時。敷料保持在適當(dāng)位置和保護傷口的能力隨著傷口面積的 增加變得日益不足，而同時去除敷料而不對下面的組織造成損傷日益變得困難。傷口敷料 必須伸展和彎曲來適應(yīng)肌肉和關(guān)節(jié)的活動，這隨著敷料的變大也變得更加困難。在面部敷 料的情況下，期望最小化敷料的視覺影響，這隨著傷口大小的增加當(dāng)然也迅速變得不可能。 最后，常規(guī)傷口敷料需要經(jīng)常更換，這在醫(yī)院環(huán)境中是特別昂貴的，其中專業(yè)人員的時間價 值和處理醫(yī)學(xué)垃圾的成本是主要的。對于不具有這些缺點的改良的傷口敷料存在需求。為滿足這些需求，已經(jīng)開發(fā)和上市了許多產(chǎn)品(Reviews :L. Borgognoni, Wound Repair and Regeneration(2002) , 10 :118-121 ;D.Leventhal 等，Arch Facial Plast Surg(2006),8 362-368) 0其中較成功的是硅凝膠膜(“SGS”)和硅凝膠軟膏及其組合。 已經(jīng)證明，當(dāng)持續(xù)使用足夠長的一段時間時，這些基于硅氧烷的聚合物和凝膠的使用減少 癥痕的出現(xiàn)(Chan，KY，et al. , Plast Reconstr Surg. (2005), 116 1013-1020 ；Signorini M, Clementonil MT.，Aesthetic Plast Surg. (2007), 31183-187 ；Chernoff WG,等， Aesthetic Plast Surg. (2007)31 :495_500 ；FonsecaCapdevila E，et al.，Piel(2007)(付 印中)；Sepehrmanesh M. , KompendiumDermatologie (2006), 1 :30_32 ；Murison M, James ff. , J Plast ReconstrAesthet Surg. (2006)，59 :437_439)。在大面積上和關(guān)節(jié)附近使用膜是不切實際的，膜不可以容易地用在面部以及皮膚 的輪廓或運動性使其難以確保足夠的接觸和覆蓋的其它區(qū)域上。常常需要膠帶來將膜固定 至皮膚。還有，患者白天不愿意在沒有衣服的區(qū)域上使用這種膜，這關(guān)系到治療的順從性。 最后，必須經(jīng)常洗滌膜以防止諸如皮疹和感染并發(fā)癥。盡管硅氧烷膜和聚合物減少疤痕出現(xiàn)的機理目前還不清楚，但推測硅氧烷提供以 某種方式促進愈合過程的屏障(barrier)功能。這可以包括水合作用增加、pH控制、溫度 升高和氧張力的控制。已經(jīng)提出，皮膚愈合中不確定的硅氧烷化合物的存在以某種方式限 制疤痕形成。目前可以獲得由基于硅氧烷的聚合物形成的并且具體目的是傷口愈合和已 有疤痕治療的商業(yè)產(chǎn)品。這些商業(yè)產(chǎn)品的具體實例包括NeosporinScar Solutions 膜、 Cica-Care 膜、M印iform 疤痕敷料和Dermatix 硅凝膠。已經(jīng)描述了用于傷口治療的硅氧烷聚合物凝膠組合物(參見例如美國專利
45，741，509)。盡管基于硅氧烷的聚合物有效減少疤痕的出現(xiàn)，但為了達到明顯的結(jié)果，必須 將已知組合物施用至疤痕很長一段時間。具體而言，基于硅氧烷的聚合物凝膠通常保持在 疤痕上每天約18小時，每天保持，持續(xù)幾個月。長期可以引起明顯的不適，在這段時期基于 硅氧烷的聚合物必須保持在疤痕上。還有，通常的凝膠是粘性材料，在皮膚上留下相對厚的 層，這用化妝品也無法完全掩蓋。盡管硅氧烷層可以通過適當(dāng)摻雜的化妝材料和方法而變 得幾乎看不到，但很少的患者有時間和財力來使用這些方法或雇用專業(yè)的美容師。身體表 面所形成的損傷可以阻礙患者對嚴(yán)格的并且非常冗長的治療方案的順應(yīng)性。對于有效的硅 氧烷聚合物組合物存在需求，所述組合物更加舒適、不易看到以及通過普通化妝品更容易 變得不明顯。發(fā)明簡述本發(fā)明提供在皮膚上干燥成薄膜的局部施用的硅氧烷液體。本發(fā)明的組合物減少 手術(shù)切口或意外傷后過度生長的疤痕(肥厚性疤痕和瘢痕)形成以及減小已形成的過度生 長的疤痕大小和改善其外觀。本發(fā)明的組合物包含與許多其它化妝品成分相容的具有有優(yōu) 良擴散性質(zhì)的環(huán)狀硅氧烷作為基液。本發(fā)明的組合物相對不粘，并且容易涂敷成薄的、均勻 的涂層。環(huán)狀硅氧烷的存在也給予皮膚柔絲般的感覺，以及本發(fā)明的組合物是非油脂的，不 會留下油性殘余物或結(jié)塊。附圖簡述

圖1 用本發(fā)明的硅凝膠組合物治療之前(A)和之后⑶的患者照片。發(fā)明詳述本發(fā)明的組合物包含環(huán)狀硅氧烷、硅氧烷封閉液、硅氧烷封閉凝膠和有機硅樹脂 粉末。在優(yōu)選的實施方式中，組合物進一步包含抗壞血酸脂肪酸酯或其鹽。組分的功能被認(rèn)為如下，但應(yīng)該理解的是，本發(fā)明絕不局限在這些具體作用機制 的范圍內(nèi)。環(huán)狀硅氧烷提供流動性以及光滑和舒適的質(zhì)感，能夠?qū)⒈∧し奖愕厥┯玫剿?要的寬度區(qū)域上。其也充當(dāng)潤膚劑。環(huán)狀硅氧烷是揮發(fā)性的，并且在施用后蒸發(fā)，以便在皮 膚上以薄封閉膜的形式留下剩余組分。封閉液和凝膠組分是非揮發(fā)性疏水材料，其提供柔 軟的、生物相容的防濕層，所述防濕層是對皮膚有粘性的、柔軟的、無刺激性的和無毒的。有 機硅樹脂粉末是成膜劑，其賦予組合物適合的流變學(xué)和觸覺性質(zhì)，確保環(huán)狀硅氧烷蒸發(fā)后 產(chǎn)生的阻擋層具有相對干燥、光滑的感覺。三種非揮發(fā)性硅氧烷組分一起發(fā)揮作用，產(chǎn)生薄 膜保護性阻擋層，其尤其可用于因皮膚活動性/伸展而難以覆蓋的身體區(qū)域，例如關(guān)節(jié)周 圍和臉上，以及具有不規(guī)則形狀的身體部分。環(huán)狀硅氧烷蒸發(fā)后所形成的膜柔軟、防水而且 透氣?？箟难狨ケ粌?nèi)皮細(xì)胞吸收，并且體內(nèi)裂解成抗壞血酸，其提供抗氧化劑功能并且被 認(rèn)為促進正常膠原合成。環(huán)狀硅氧烷具有下式

其中n = 4-6，以及R1和R2每次出現(xiàn)時獨立地是H或CfC3烷基。適合的環(huán)狀硅 氧烷包括，但不限于，全甲基化的環(huán)狀硅氧烷，在商業(yè)購得的材料中，其優(yōu)選選自環(huán)四硅氧 烷(八甲基環(huán)四硅氧烷)、環(huán)五硅氧烷(十甲基環(huán)五硅氧烷)和環(huán)六硅氧烷(十二甲基環(huán)六 硅氧烷)及其混合物。在最優(yōu)選的實施方式中，環(huán)狀硅氧烷是環(huán)五硅氧烷。環(huán)狀硅氧烷占本發(fā)明組合物的按重量計約30-80 %，優(yōu)選約45-65 %，更優(yōu)選約 55-65%。硅氧烷封閉液是聚烷基硅氧烷，其具有約50cSt和500cSt之間、優(yōu)選約100至 350cSt之間的粘度。適合的聚烷基硅氧烷包括，但不限于，聚(二甲基硅氧烷)、聚(甲基 乙基硅氧烷)、聚(甲基苯基硅氧烷)及其混合物。特別優(yōu)選具有約200cSt粘度的聚二甲 基硅氧烷。硅氧烷封閉液占本發(fā)明組合物的按重量計約1-15%之間、優(yōu)選約2-10%之間、 更優(yōu)選約3-7%之間。硅氧烷封閉凝膠是硅氧烷彈性體在硅氧烷油中的分散液。特別適合的彈性體是交 聯(lián)硅氧烷聚合物，其具有超過100，000 (例如，在約100，000和10，000，000之間)的平均分
子量。適合的實例包括，但不限于，交聯(lián)硅氧烷(例如，交聯(lián)二甲基硅氧烷或二甲基硅氧烷 衍生物)、共聚物如硬脂?；谆?二甲基硅氧烷共聚物、聚硅氧烷-11 (乙烯基封端硅氧烷 和(甲基羥基二甲基)聚硅氧烷在環(huán)甲基硅酮存在的情況下反應(yīng)形成的交聯(lián)硅氧烷橡膠)、 鯨蠟硬脂基(cetearyl) 二甲基硅氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷交聚物(交聯(lián)有乙烯基二甲 基聚硅氧烷的鯨蠟硬脂基二甲基硅氧烷的共聚物)、二甲基硅氧烷/苯基乙烯基二甲基硅 氧烷交聚物(交聯(lián)有苯基乙烯基二甲基硅氧烷的二甲基聚硅氧烷的共聚物)以及二甲基硅 氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷交聚物(交聯(lián)有乙烯基二甲基硅氧烷的二甲基聚硅氧烷的共聚 物)。本發(fā)明的優(yōu)選組合物包含聚硅氧烷-11。硅氧烷油分散劑可以是能夠分散彈性體的任何硅氧烷液體。優(yōu)選其是非揮發(fā)性硅 氧烷液體。適合的實例包括，但不限于，二甲基硅氧烷、苯基三甲基硅氧烷、苯基二甲基硅氧 烷、二甲基硅氧烷共聚醇以及烷基二甲基硅氧烷共聚醇。優(yōu)選地，封閉凝膠是聚硅氧烷-11 在苯基三甲基硅氧烷中的分散液。封閉凝膠占本發(fā)明組合物的按重量計約10-60%之間、優(yōu) 選約20-50%之間、以及更優(yōu)選約30-40%之間。硅氧烷彈性體聯(lián)合硅氧烷封閉液為在疤痕 上形成的最終膜提供有利的彈性。這在皮膚特別易動的關(guān)節(jié)處和臉部上是尤其有益的。有機硅樹脂粉末可以是化妝品領(lǐng)域中已知的許多成膜有機硅樹脂中的一種。硅倍 半氧烷(Silsesquioxanes)——由通式(R3Si03/2)x近似表示——是特別適合的。硅倍半氧 烷通常通過烷氧基_和鹵-烷基硅烷前體的部分水解來制備，其結(jié)構(gòu)不清楚，為不溶性交聯(lián) 材料，由R3Si0-、-0SiR20-和1^(0-)3單體單元的組合組成。R基團一般是甲基，但可以部 分被低級烷基、乙烯基和苯基所置換，以便對聚合物的物理性質(zhì)進行改性。具有4-8 y m粒 子大小的聚甲基硅倍半氧烷(R = CH3)優(yōu)選用于本發(fā)明中。有機硅樹脂粉末占本發(fā)明組合物的按重量計約1-10%之間、優(yōu)選約1-5%之間、以及更優(yōu)選約2-3%之間。除添加有機硅 樹脂粉末所賦予的流變學(xué)和觸覺性質(zhì)外，硅倍半氧烷能夠?qū)⒘硗獾牟牧戏稚⒃诨瘖y品組合 物中，如顏料?？箟难嶂舅狨ナ怯脝蝹€或多個脂肪酸基團酰化的抗壞血酸及它們的鹽，其中 脂肪酸通常具有8至24碳原子。多種四(C8-C24?；?抗壞血酸及其鹽可商業(yè)獲得。優(yōu) 選更加抗氧化的抗壞血酸飽和脂肪酸酯，包括，但不限于，抗壞血酸月桂酸酯、抗壞血酸豆 蔻酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸異棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯和抗壞血酸山崳酸酯 及它們的鹽，例如抗壞血酸硬脂酸鎂。優(yōu)選抗壞血酸四異棕櫚酸酯。酯可以使用氫化天然 油或脂肪或其餾分來制備，因此除相應(yīng)于材料標(biāo)稱特性的酯之外可以含有小量的各種混合 酯。從低芥酸菜子油制備的抗壞血酸硬脂酸酯例如一般含有約4%棕櫚酸酯殘留?？箟难?酸酯是任選的組分，但優(yōu)選存在于本發(fā)明的組合物中。抗壞血酸酯的量可以在組合物的按 重量計約0. 1和2%之間，在一些實施方式中，在約0.2和之間，以及在又一其它實施方 式中，在約0. 3和0. 7%之間。作為任選的成分，除可達按重量計約2%外，抗壞血酸酯也可 以以按重量計約0和0. 之間的任何量而存在。因此，抗壞血酸酯或其鹽可以以例如按 重量計約0. 01和2%之間而存在。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會認(rèn)識到維生素C的有益抗氧化效 果——尤其當(dāng)其涉及傷口愈合時。參見，例如Lund，C. C. ；Crandon, J. H. "Ascorbic Acid and Human Wound Healing,，，Annals of Surgery, 1941, 776-790。
實施例1.示例性組合物的制備(實施例1)攪拌環(huán)五硅氧烷(585g)、聚硅氧烷-lKGransil PM-Gel) (350g)的苯基三甲基 硅氧烷分散液和聚二甲基硅氧烷200cSt(40g)并且緩慢加熱到50°C。在進行加熱的同時， 添加聚甲基硅倍半氧烷粉末，^SiimCTospearl 2000B) (25g)，接著添加抗壞血酸四異棕 櫚酸酯(0.5g)。在50°C下攪拌該混合物直至均勻，然后冷卻至室溫。2.體內(nèi)試驗(兔耳模型)使用皮膚活檢打孔器和解剖顯微鏡，在四只3-kg新西蘭白兔每只耳腹側(cè)表面上 造成7-mm的傷口(每只耳朵6個傷口)。傷口包括完全去除上皮細(xì)胞、真皮和軟骨膜。將 傷口用聚氨酯膜覆蓋直至完全愈合(17天)。然后通過局部施用實施例1的硅凝膠組合物，將一只耳朵上的傷口每天治療1次， 治療18天。另一只耳朵上的6個傷口作為未治療的對照。在實驗的第36天將動物處死。收獲疤痕組織，在疤痕的最高點切成兩部分，并且使用蘇木精和伊紅染色來處理， 以用于組織學(xué)分析。對治療不知情的觀察者通過在100X放大倍率下測量“疤痕增生指數(shù)” 來對疤痕增生進行定量。疤痕增生指數(shù)計算為疤痕真皮面積(S)除以正常真皮面積(N)，后 者基于鄰近的、未受傷的皮膚中真皮的高度(R. Reid等，J PlastReconstr Aesthet Surg. (2006)，60 64-72)。對照動物(N = 20)中平均疤痕增生指數(shù)是1. 68，而治療動物(N = 19)中平均疤 痕增生指數(shù)是1. 40(與對照相比，p = 0. 007，獨立樣本t檢驗)。3.臨床結(jié)果對大手術(shù)面部疤痕每天施用，2個月后導(dǎo)致癥痕組織的量和明顯性實質(zhì)性地減小(圖1)。
權(quán)利要求
組合物，其包含環(huán)狀硅氧烷；硅氧烷封閉液；硅氧烷封閉凝膠，和有機硅樹脂粉末。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，進一步包含抗壞血酸酯或其鹽。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述環(huán)狀硅氧烷占所述組合物的按重量計30-80%。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述環(huán)狀硅氧烷占所述組合物的按重量計45-65%。
5.權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述環(huán)狀硅氧烷占所述組合物的按重量計55-65%。
6.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述硅氧烷封閉液是具有50cSt和500cSt之間粘度的聚烷基硅氧烷。
7.權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述粘度在IOOcSt和350cSt之間。
8.權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述聚烷基硅氧烷選自聚(二甲基硅氧烷)、聚(甲 基乙基硅氧烷)、聚(甲基苯基硅氧烷)及其混合物。
9.權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述聚烷基硅氧烷是聚二甲基硅氧烷以及所述粘度 是 200cSt。
10.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述硅氧烷封閉液占所述組合物的按重量計1-15%。
11.權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述硅氧烷封閉液占所述組合物的按重量計2-15%。
12.權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述硅氧烷封閉液占所述組合物的按重量計3-7%。
13.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述硅氧烷封閉凝膠是硅氧烷彈性體在硅氧烷油 中的分散液。
14.權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述硅氧烷彈性體是交聯(lián)硅氧烷聚合物，其具有 約100，000和10，000，000之間的平均分子量。
15.權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述交聯(lián)硅氧烷聚合物選自交聯(lián)二甲基硅氧烷、 硬脂?；谆鵢 二甲基硅氧烷共聚物、聚硅氧烷-11、鯨蠟硬脂基二甲基硅氧烷/乙烯基二 甲基硅氧烷交聚物、二甲基硅氧烷/苯基乙烯基二甲基硅氧烷交聚物和二甲基硅氧烷/乙 烯基二甲基硅氧烷交聚物。
16.權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述交聯(lián)硅氧烷聚合物是聚硅氧烷-11。
17.權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述硅氧烷油選自苯基三甲基硅氧烷、苯基二甲 基硅氧烷、二甲基硅氧烷共聚醇和烷基二甲基硅氧烷共聚醇。
18.權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述硅氧烷油是苯基三甲基硅氧烷。
19.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述有機硅樹脂粉末是硅倍半氧烷。
20.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述有機硅樹脂粉末占所述組合物的按重量計 1-10%。
21.權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述有機硅樹脂粉末占所述組合物的按重量計 1-5%。
22.權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述硅氧烷粉末占所述組合物的按重量計2-3%。
23.權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述硅倍半氧烷是聚甲基硅倍半氧烷。
24.權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述抗壞血酸酯或其鹽包含具有8至24個碳原子 的脂肪酸酯。
25.權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述抗壞血酸酯或其鹽選自抗壞血酸月桂酸酯、抗 壞血酸豆蔻酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸異棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸 四異棕櫚酸酯和抗壞血酸山崳酸酯及它們的鹽。
26.權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述抗壞血酸酯或其鹽占所述組合物的按重量計 0. 1和2%之間。
27.權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述抗壞血酸酯或其鹽占所述組合物的按重量計 0. 2和之間。
28.權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述抗壞血酸酯或其鹽占所述組合物的按重量計 0. 3和0. 7%之間。
29.權(quán)利要求1所述的組合物在制備用于治療傷口以減少疤痕形成的藥物中的應(yīng)用。
30.權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其中權(quán)利要求1所述的組合物進一步包含抗壞血酸酯或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明是包含環(huán)狀硅氧烷、硅氧烷封閉液、硅氧烷封閉凝膠和有機硅樹脂粉末的組合物。該組合物用于傷口愈合。
文檔編號A61L15/22GK101854959SQ200880109515
公開日2010年10月6日 申請日期2008年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月30日
發(fā)明者I·帕萊弗斯基, N·威爾森 申請人:威朗國際制藥公司