專利名稱：包含鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑的眼科組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文公開的實(shí)施方案涉及包含鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurininhibitor) 或mTOR抑制劑的穩(wěn)定的眼科組合物，更具體地，涉及使用所公開組合物治療眼部疾病和/ 或病癥的方法。
背景技術(shù)：
在美國，眼睛前表面的疾病和損傷是到醫(yī)師處就診尋求眼醫(yī)學(xué)護(hù)理的主要原因。 這些疾病和損傷位列最痛苦的眼部病癥，可導(dǎo)致殘疾和失明。眼表的主要臨床問題包括眼 部表面干燥、淚液膜異常和相關(guān)并發(fā)癥；導(dǎo)致病態(tài)和瘢痕形成的眼部表面創(chuàng)傷；角膜功能 障礙性萎縮(cornealdysfunction dystrophy)和遺傳性疾病；炎性疾??；和外部眼感染 (external ocular infections)。眼部疾病和損傷可具有發(fā)癢、眼流出物(runny eyes)至 視力受損等癥狀。因此，立即解決眼睛問題很重要，因?yàn)槟承┘膊】芍饾u惡化乃至引發(fā)其它 嚴(yán)重的問題。眼部疾病的大多數(shù)藥理學(xué)控制包括向眼表局部施用溶液如滴劑。盡管最終到 達(dá)前段眼部組織的局部施用藥物劑量的比例相對小，但是局部用制劑仍然有效，很大程度 上是因?yàn)樗┯盟幬锏臐舛确浅８?。在工業(yè)化社會(huì)中，眼睛后段組織(包括視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜)的疾病和損傷涉及許多 最常見的失明疾病。單是年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)就影響超過1千萬美國人。由AMD和 影響所述后段的其它疾病(包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼和色素性視網(wǎng)膜炎)所引起的 嚴(yán)重視力喪失是全世界大多數(shù)不可逆失明病例的原因。目前，由于遞送有效劑量的藥物至 眼后部的靶組織存在困難，對后段疾病的治療受到顯著限制。

發(fā)明內(nèi)容
本文公開了包含鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑的眼科組合物。本發(fā)明的 眼科組合物是混合膠束的水溶液。本文公開的眼科組合物是生物相容的，尤其可用于局部 施用于眼睛以治療眼部病癥。根據(jù)本文闡述的一些方面，提供了一種藥物組合物，其包含鈣 調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑；HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑；和HLB指數(shù)大 于約13的第二表面活性劑，其中所述第一表面活性劑的HLB指數(shù)與所述第二表面活性劑的 HLB指數(shù)之間的絕對差值大于約3，并且其中所述組合物形成混合膠束。根據(jù)本文闡述的一些方面，提供了一種藥物組合物，其包含鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制 劑；維生素E TPGS和辛苯聚醇(octoxynolMO，其中所述組合物適于局部施用于眼部組織。根據(jù)本文闡述的一些方面，提供了一種藥物組合物，其包含mTOR抑制劑；維生素E TPGS和辛苯聚醇40，其中所述組合物適于局部施用于眼部組織。根據(jù)本文闡述的一些方面，提供了一種制備混合膠束組合物的方法，其包括將鈣 調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑與HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑和HLB指數(shù)大 于約13的第二表面活性劑在溶劑中相混合，形成溶劑溶液；蒸發(fā)所述溶劑溶液，形成近固 體物；用水溶液水合所述近固體物；以及溶解所述近固體混合物以形成混合膠束組合物，其中所述組合物是光學(xué)上澄清的。根據(jù)本文闡述的一些方面，提供了一種用于在有此需要的患者中治療眼部疾病的 方法，其包括向患者的眼睛局部施用包含治療有效量的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑 制劑的組合物，所述組合物還含有維生素E TPGS和辛苯聚醇-40，其中所述組合物是混合 膠束的水溶液。根據(jù)本文闡述的一些方面，提供了一種用于治療、減輕、改善或緩解動(dòng)物的炎性眼 部疾病的方法，其包括提供含有包囊在膠束中的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑的 混合膠束藥物組合物，所述膠束是由HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑和HLB指數(shù)大于 約13的第二表面活性劑形成的；以及以足以治療、減輕、改善或緩解所述炎性眼部疾病的 頻率向所述動(dòng)物施用一定量的所述藥物組合物。根據(jù)本文闡述的一些方面，提供了一種用于治療、減輕、改善或緩解對象的眼后部 (back-of-the-eye)癥狀或病癥的方法，其包括提供包含包囊在膠束中的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶 抑制劑的混合膠束藥物組合物，所述膠束是由HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑和HLB 指數(shù)大于約13的第二表面活性劑形成的；以及向所述對象以足以治療、減輕、改善或緩解 眼后部癥狀或病癥的頻率施用一定量的所述藥物組合物。根據(jù)本文闡述的一些方面，提供了一種人工淚液組合物，其包含混合膠束的水溶 液，所述混合膠束由維生素E生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)衍生物和乙氧基化辛基苯酚 表面活性劑形成。


將進(jìn)一步參照附圖來闡述本發(fā)明公開的實(shí)施方案，其中在全部附圖中，相同的數(shù) 字表示相同的結(jié)構(gòu)。所述附圖不一定按比例顯示，而是將重點(diǎn)通常放在闡述本文所公開實(shí) 施方案的原理上。圖1顯示了通過用本發(fā)明公開內(nèi)容的包含0. 2%沃羅孢素(voclosporin)的混合 膠束制劑的一個(gè)實(shí)施方案處理30天，犬科KCS患者的平均施默淚液試驗(yàn)(Schirmer Tear Test) (STT)值的圖示。圖2顯示了在向雌性新西蘭白兔單次(1天)局部施用含有14C-沃羅孢素的本文 所公開實(shí)施方案的混合膠束藥物組合物之后的沃羅孢素的組織水平。甚至在24小時(shí)時(shí)觀 察到了治療水平的沃羅孢素，證實(shí)了可每日一次(QD)施用本文所公開實(shí)施方案的含水混 合膠束組合物。包括雄性兔的實(shí)驗(yàn)也具有類似的結(jié)果(數(shù)據(jù)沒有顯示)。圖3A-D顯示了在向雌性新西蘭白兔單次(1天)或重復(fù)(7天)、雙側(cè)、每日一次、 局部施用含有14C-沃羅孢素的本文所公開實(shí)施方案的混合膠束藥物組合物之后的沃羅孢 素的平均眼部組織濃度。圖3A顯示了角膜中沃羅孢素的平均眼部組織濃度。圖3B顯示了 虹膜/睫狀體中沃羅孢素的平均眼部組織濃度。圖3C顯示了淚腺中沃羅孢素的平均眼部 組織濃度。圖3D顯示了晶狀體中沃羅孢素的平均眼部組織濃度。圖4A-D顯示了在向雌性新西蘭白兔單次(1天)或重復(fù)(7天)、雙側(cè)、每日一次、 局部施用含有14C-沃羅孢素的本文所公開實(shí)施方案的混合膠束藥物組合物之后，沃羅孢素 的平均眼部組織濃度。圖4A顯示了下結(jié)膜中沃羅孢素的平均眼部組織濃度。圖4B顯示了 下眼瞼中沃羅孢素的平均眼部組織濃度。圖4C顯示了瞬膜中沃羅孢素的平均眼部組織濃度。圖4D顯示了鞏膜中沃羅孢素的平均眼部組織濃度。圖5A-D顯示了在向雌性新西蘭白兔單次(1天)或重復(fù)(7天)、雙側(cè)、每日一次、 局部施用含有14C-沃羅孢素的本文所公開實(shí)施方案的混合膠束藥物組合物之后，沃羅孢素 的平均眼部組織和流體濃度。圖5A顯示了上結(jié)膜中沃羅孢素的平均眼部組織濃度。圖5B 顯示了上眼瞼中沃羅孢素的平均眼部組織濃度。圖5C顯示了房水中沃羅孢素的平均眼部 流體濃度。圖5C顯示了玻璃體中沃羅孢素的平均眼部流體濃度。圖6A-D顯示了在向雌性新西蘭白兔單次(1天)或重復(fù)(7天)、雙側(cè)、每日一次、 局部施用含有14C-沃羅孢素的本文所公開實(shí)施方案的混合膠束藥物組合物之后，沃羅孢素 的平均眼部組織和流體濃度。圖6A顯示了淚液中沃羅孢素的平均眼部流體濃度。圖6B顯 示了下頌下淋巴結(jié)中沃羅孢素的平均眼部組織濃度。圖6C顯示了視神經(jīng)中沃羅孢素的平 均眼部組織濃度。圖6D顯示了脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜中沃羅孢素的平均眼部組織濃度。圖7為顯示在向雌性新西蘭白兔重復(fù)(7天)、雙側(cè)、每日一次、局部施用含有 14C-沃羅孢素的本文所公開實(shí)施方案的混合膠束藥物組合物之后的沃羅孢素的Cmax值的 圖。雖然上述附圖闡明了本文所公開的實(shí)施方案，但是本發(fā)明也涉及到其它實(shí)施方 案，如在討論中提及的。本公開內(nèi)容通過代表性的而非限定性的方式描述了示例性的實(shí)施 方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出許多其它的改良和實(shí)施方案，其均在本文所公開實(shí)施方 案之原理的范圍和精神內(nèi)。詳細(xì)說明本文所公開的實(shí)施方案涉及混合膠束局部用劑型中的藥物組合物，其包含鈣調(diào)神 經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的藥物組合物可用于治療、減輕、改善和 緩解患者或?qū)ο蟮难鄄坎“Y。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可用于治療眼部疾病，包括炎 性眼表疾病。這些疾病的實(shí)例包括但不限于干眼綜合征(DES)，舍格倫綜合征(Sjogren’ s syndrome)，葡萄膜炎，結(jié)膜炎(紅眼病)，角膜炎，角膜結(jié)膜炎，春季角膜結(jié)膜炎(VKC)，特應(yīng) 性角膜結(jié)膜炎(AKC)，包括結(jié)疤性結(jié)膜炎(cicatrizing conjunctivitis)、瞼緣炎和鞏膜炎 在內(nèi)的自身免疫性眼表病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可用于治療眼后部癥狀和/或病癥。這樣的癥狀 /病癥的實(shí)例包括但不限于后葡萄膜炎、年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD，濕型或干型)、糖尿病 性眼部癥狀比如糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)糖尿病性黃斑水腫(DME)、青光眼、高眼壓、手術(shù)后 眼痛和炎癥、眼部新生血管形成比如后段新生血管形成(PSNV)、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變 (PVR)、巨細(xì)胞病毒(CMV)視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜新血管膜(CNVM)、血管閉塞性疾病、色素性視網(wǎng) 膜炎、視神經(jīng)炎、結(jié)疤性眼表疾病、眼部感染、炎性眼部疾病、眼表疾病、角膜疾病、視網(wǎng)膜疾 病比如黃斑前膜(印iretinal membrane)、全身性疾病的眼部表現(xiàn)、遺傳性眼部癥狀和眼部 腫瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可用于預(yù)防例如角膜同種異體移植物移植后的排 斥反應(yīng)。眾所周知，在炎癥中，T淋巴細(xì)胞在介導(dǎo)對外來組織的排斥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。預(yù) 防排斥反應(yīng)對于保持移植角膜的健康極其重要。排斥反應(yīng)可能出現(xiàn)在包含角膜的任何層 中，例如角膜上皮、角膜基質(zhì)或角膜內(nèi)皮。角膜的功能可能在內(nèi)皮排斥反應(yīng)后受損。內(nèi)皮層 起著使角膜保持緊密狀態(tài)(compact state)的作用，充當(dāng)從角膜基質(zhì)中除去水的泵。如果
7內(nèi)皮層功能受損，則可發(fā)生膠原纖維的定向障礙，并且角膜的透明性可能喪失。人內(nèi)皮細(xì)胞 是不可復(fù)制的，因此在排斥反應(yīng)情況下供體細(xì)胞的損失是不可逆的，并且可導(dǎo)致移植物的 功能和存活率的降低。因此，預(yù)防或治療角膜移植接受者的排斥反應(yīng)的目標(biāo)是盡可能減少 內(nèi)皮細(xì)胞的損失。本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防角膜同種異體移植后的排斥反應(yīng)。用本發(fā)明的任一種組合物或方法治療的患者或?qū)ο罂梢允侨嘶蚍侨藙?dòng)物。在一個(gè) 實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療有此需要的人患者的眼部疾病的方法。在一個(gè)實(shí)施方 案中，本發(fā)明提供了用于治療有此需要的人患者的炎性眼部疾病的方法。在另一個(gè)實(shí)施方 案中，本發(fā)明提供用于治療有此需要的動(dòng)物患者的眼部疾病的方法，所述動(dòng)物患者包括但 不限于狗、馬、貓、兔、沙鼠、倉鼠、嚙齒類、鳥類、水生哺乳動(dòng)物、牛、豬、羊駝(camelids)及 其它動(dòng)物。本文使用的術(shù)語“眼部疾病”、“眼部癥狀”和“眼部病癥”指可能威脅視力、導(dǎo)致眼 睛不適和可預(yù)示全身健康問題的眼睛的疾病/癥狀。本文使用的術(shù)語“前段疾病”指影響眼表面、眼的前房、虹膜和睫狀體及晶狀體的 所有病癥。所述眼表面由角膜、結(jié)膜、眼瞼、淚腺和瞼板腺以及互連的神經(jīng)組成。本文使用的術(shù)語“眼后段疾病”和“眼后部疾病”指影響眼后段的所有病癥。眼后 段疾病是主要影響眼后段部位的疾病，所述眼后段部位比如脈絡(luò)膜或鞏膜、玻璃體、玻璃體 腔、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)和使眼后段部位血管化或使其受神經(jīng)支配的血管和神經(jīng)。本文使用的術(shù)語“生物相容的”和“無刺激性的”指生物學(xué)相容的性質(zhì)，不會(huì)在活 組織中產(chǎn)生有毒反應(yīng)、有害反應(yīng)或免疫反應(yīng)。本發(fā)明的組合物是生物相容的。類似地，本發(fā) 明組合物中沒有一種組分固有地對眼部組織有刺激性。本文使用的術(shù)語“乳劑”指兩種或更多種不互溶液體的混合物，其中一種液體分散 在另一種中。乳劑例如油和水的緊密混合物通常具有混濁或乳狀的外觀。本文使用的術(shù)語“膠束”指表面活性劑分子的聚集體(或簇)。僅當(dāng)表面活性劑的 濃度大于臨界膠束濃度(CMC)時(shí)，才形成膠束。表面活性劑是兩親性化學(xué)物質(zhì)，這意味著它 們同時(shí)包含疏水性基團(tuán)和親水性基團(tuán)。膠束可以以不同的形狀存在，包括球形、圓柱形和盤 形。包含至少兩種不同分子種類的膠束是混合膠束。本發(fā)明的眼科組合物包括含水的澄清 混合膠束溶液。聚合物膠束被研究作為遞送水溶性差(即不溶于水的)或疏水性藥物的藥物納米 載體，其可以溶解在膠束的疏水性內(nèi)核中。因此，膠束可以起改善各種疏水性藥物的溶解度 和生物利用度的作用。小尺寸的膠束(通常為約10至約IOOnm)能夠使締合的活性部分有 效地積聚在靶組織中。而且，小尺寸的膠束還具有通過用0.22 μ m截留尺寸的膜過濾來對 膠束除菌的優(yōu)點(diǎn)。膠束可以由一種或多種聚合物非離子表面活性劑形成。因?yàn)槟z束的尺寸 小于可見光波長，所以認(rèn)為光不能被導(dǎo)致透明、澄清溶液的小膠束所散射。本文使用的術(shù)語“光學(xué)透明性”指在1. O厘米的路徑上透過90%或更多的400nm 波長的光。溶液的透明性由膠束的尺寸引起，所述膠束的尺寸通常小于可見光輻射的最小 波長(約350nm)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的眼科組合物是基本上澄清的，在400nm測量 時(shí)，吸光度通常小于0. 1 ；優(yōu)選吸光度小于0. 05。HLB(親水/親油平衡)指數(shù)值是1950年由Griffin引入作為衡量非離子表 面活性劑的親水性或親油性的概念。其可以通過Marszall的苯酚滴定法來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測
8定；參見“Parfumerie，Kosmetik”，第60卷，1979年，第444-448頁；進(jìn)一步的參考文獻(xiàn) 可見于Rompp，Chemistry Lexicon，第8版，1983年，第1750頁。還可參見例如美國專利 No. 4，795，643(Seth)。干眼綜合征(DES，長期干眼，干燥性角膜炎；干眼癥；干燥性角膜結(jié)膜炎)可定義 為一種包括各種癥狀的疾癥，其導(dǎo)致保留在眼表面的天然淚液膜的組分喪失或改變。沒有 該淚液膜，視力受損，患者可遭受嚴(yán)重的眼部不適。DES可以由過量淚液蒸發(fā)或者淚腺中淚 液生成減少引起，淚腺是淚液生成的部位。盡管該病癥的確切原因未知，但是存在支持淚液 生成減少和淚腺炎癥之間聯(lián)系的證據(jù)。目前可獲得的用于DES的藥物為開發(fā)更有效且更好 耐受的產(chǎn)品提供了充分的可能性。DES還可以是舍格倫綜合征的一個(gè)癥狀，舍格倫綜合征是一種產(chǎn)生淚液和唾液的 腺體被破壞的自身免疫病癥。這導(dǎo)致口干、淚液減少和其它的粘膜干燥。葡萄膜炎是一種影響葡萄膜的眼內(nèi)炎癥。葡萄膜是鞏膜和視網(wǎng)膜之間的眼層，包 括虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜。葡萄膜向視網(wǎng)膜提供大部分的血液供給。葡萄膜炎可以被認(rèn)為 是一種引起眼睛慢性炎癥的自身免疫疾病。大量證據(jù)表明T-淋巴細(xì)胞參與葡萄膜炎的發(fā) 展，T-淋巴細(xì)胞是參與炎性過程的關(guān)鍵細(xì)胞。炎癥可以在脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜上引起瘢痕形成 區(qū)域，其是引起視力喪失的區(qū)域。存在各種形式的葡萄膜炎，包括前葡萄膜炎、睫狀體平坦 部炎(pars planitis)和后葡萄膜炎。如果不對葡萄膜炎加以治療，則可能出現(xiàn)嚴(yán)重的并 發(fā)癥；包括白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜剝離、視網(wǎng)膜水腫和永久性視力喪失。前葡萄膜炎(虹膜炎)發(fā)生在眼前部，是葡萄膜炎的最常見形式。睫狀體平坦部 炎是睫狀體平坦部的炎癥，睫狀體平坦部是虹膜和脈絡(luò)膜之間的狹窄區(qū)域。該病癥更經(jīng)常 地發(fā)生在年輕男性中，但通常與其它疾病無關(guān)。后葡萄膜炎(chondroitis)主要影響脈絡(luò) 膜；葡萄膜的后部。如果還涉及視網(wǎng)膜，則其被稱為脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎。后葡萄膜炎可以與自 身免疫疾病一起發(fā)生，或者在全身感染之后發(fā)生。在后葡萄膜炎中，炎癥可以持續(xù)幾個(gè)月到 幾年，并且可以引起永久性視力損害，即使進(jìn)行了治療。葡萄膜炎可以引起視力障礙、眼疼和視力喪失。據(jù)估計(jì)在美國，約10%的新失明病 例是由葡萄膜炎引起的。僅在美國，約300，000人患有葡萄膜炎，其中大部分受到前葡糖膜 炎的影響。FDA批準(zhǔn)用于葡萄膜炎的唯一治療劑種類為皮質(zhì)類固醇類，其以多種副作用而著 稱，例如高血壓、高血糖癥和高膽固醇血癥。以及在眼睛方面青光眼和白內(nèi)障的形成。結(jié)膜炎(紅眼病)描述了一類引起結(jié)膜腫脹、發(fā)癢、灼傷和發(fā)紅的疾病，所述結(jié)膜 是沿著眼瞼并覆蓋鞏膜的暴露區(qū)域或白眼球的保護(hù)膜。角膜炎是一種角膜(眼前部的透明部分)炎癥。角膜炎可以由感染因子(細(xì)菌、 真菌、病毒、寄生蟲等)或非感染因子(例如，某些類型的自身免疫疾病與各種非感染性角 膜炎相關(guān))引起。角膜結(jié)膜炎指角膜和結(jié)膜的炎癥。春季角膜結(jié)膜炎(VKC)是一種在上眼瞼上以硬的、隆起的、圓石樣腫塊為特征的 復(fù)發(fā)性眼部炎性疾病。還可存在結(jié)膜的腫脹和增厚。結(jié)膜是沿著眼瞼以及眼裸露部分的最 外面的膜，不包括角膜。特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎是一種稱為特應(yīng)性的病癥的結(jié)果。特應(yīng)性是一種遺傳病癥，其 中對于給定的變應(yīng)原，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生比正常抗體更高的應(yīng)答。
全身性免疫介導(dǎo)的疾病比如結(jié)疤性結(jié)膜炎及眼部表面的其它自身免疫病癥代表 臨床上的多種病癥，其中急性和慢性自體反應(yīng)機(jī)制可引起對眼睛的顯著損害。當(dāng)嚴(yán)重且影 響結(jié)膜的上皮和固有層時(shí)，繼而出現(xiàn)結(jié)疤，作為纖維化的結(jié)果，導(dǎo)致顯著的機(jī)械變化。盡管 這些病癥通常并不常見，但其可導(dǎo)致復(fù)雜病態(tài)和視力殘疾。瞼緣炎是一種引起眼瞼炎癥的常見病癥。鞏膜炎是一種嚴(yán)重的炎性疾病，其影響被稱為鞏膜的眼的白色外層。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶是鈣/鈣調(diào)蛋白-調(diào)節(jié)的蛋白磷酸酶，其參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑是通過靶向鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(PP2B，PP3)而阻斷合適底物的鈣調(diào) 神經(jīng)磷酸酶脫磷酸的物質(zhì)，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶是一種參與基因調(diào)節(jié)的細(xì)胞酶。顯示出全身治 療特性的另一類化合物是mTOR抑制劑。mTOR抑制劑靶向被稱為“雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶 點(diǎn)”(mTOR)的分子靶點(diǎn)。該類的原型化合物是西羅莫司(sirolimus)。年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是一種與衰老相關(guān)的疾病，其逐漸破壞清晰的中心視 力。AMD影響位于視網(wǎng)膜中心的黃斑。AMD以兩種形式發(fā)生濕型和干型。當(dāng)視網(wǎng)膜后的異 常血管開始在黃斑下生長時(shí)，發(fā)生濕型AMD。這些新的血管往往非常脆，且通常滲漏出血液 和液體。所述血液和液體使黃斑由其眼后部的正常位置升高。對黃斑的損害快速發(fā)生。當(dāng) 黃斑中的感光細(xì)胞慢慢分解，受影響眼的中心視力逐漸模糊時(shí)，發(fā)生干型AMD。糖尿病可以以多種途徑影響眼睛。糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)是一種由于眼后部的 感光組織(視網(wǎng)膜)的血管受損而引起的糖尿病并發(fā)癥。起初，糖尿病性視網(wǎng)膜病可能不 會(huì)引起癥狀或者僅引起輕微的視力問題。然而，最終，糖尿病性視網(wǎng)膜病可導(dǎo)致失明。糖尿 病性黃斑水腫(DME)是糖尿病中的視網(wǎng)膜腫脹，其是由于液體從黃斑內(nèi)的血管中滲漏出而 引起的。眼部新生血管形成是眼內(nèi)血管的異?；蜻^度形成。在糖尿病性視網(wǎng)膜病和年齡相 關(guān)性黃斑變性(ARMD)中已經(jīng)顯示出眼部新生血管形成。增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)是眼內(nèi)的瘢痕組織形成?！霸鲋承浴笔且?yàn)榧?xì)胞增 殖，“玻璃體視網(wǎng)膜病變”是因?yàn)樵搯栴}涉及玻璃體和視網(wǎng)膜。在PVR中，瘢痕組織在收縮的 視網(wǎng)膜上的薄層(sheet)中形成。該顯著的收縮將視網(wǎng)膜拉向眼中心，并嚴(yán)重地剝離視網(wǎng) 膜和使其變形。PVR可以在后部或前部發(fā)生，視網(wǎng)膜的折疊也可以在前部或周圍發(fā)生。巨細(xì)胞病毒(CMV)與皰疹病毒有關(guān)，幾乎存在于每個(gè)人中。當(dāng)個(gè)人的免疫系統(tǒng)因 為疾病(HIV)、器官或骨髓移植或者化療而受到抑制時(shí)，CMV病毒可以引起眼睛和身體其余 部位的損傷和疾病。CMV影響約30%的視網(wǎng)膜損害的病例中的眼睛。這被稱為CMV視網(wǎng)膜 炎。當(dāng)視神經(jīng)發(fā)炎和髓鞘受損害或被破壞時(shí)，發(fā)生視神經(jīng)炎。發(fā)生在位于眼后部的視 神經(jīng)段的神經(jīng)損傷稱為球后視神經(jīng)炎，其為有時(shí)用于視神經(jīng)炎的另一個(gè)術(shù)語。又稱為黃斑皺褶的視網(wǎng)膜前膜(印iretinal membrane)是一種在黃斑上形成的瘢 痕組織樣膜。其通常通過引起模糊和變形而緩慢發(fā)展和影響中心視力。隨著其發(fā)展，黃斑 上膜的拉伸可引起腫脹。本發(fā)明的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑優(yōu)選為具有鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制活性的親免 蛋白結(jié)合化合物。親免蛋白結(jié)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑是與親免蛋白(例如親環(huán)蛋白 (immunophilin)和巨菲蛋白(macrophilin))形式鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制復(fù)合物的化合物。
10親環(huán)蛋白結(jié)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的實(shí)例為環(huán)孢素類(cyclosporines)或環(huán)孢素衍生 物(在下文中稱為環(huán)孢素類)，巨菲蛋白結(jié)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的實(shí)例為子囊霉素 (FR 520)和子囊霉素衍生物(在下文中稱為子囊霉素類)。大量子囊霉素衍生物是已知 的，其為在真菌種類中天然存在的，或者可通過發(fā)酵方法處理或化學(xué)衍生化作用而獲得。子 囊霉素型大環(huán)內(nèi)酯包括子囊霉素、他克莫司(tacrolimus) (Π(506)、西羅莫司和吡美莫司 (pimecrolimus)。環(huán)孢素(cyclosporine)，最初是從土壤真菌 Potypaciadium infilatum 中提取 的，其具有11個(gè)氨基酸的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包括例如環(huán)孢素A到I，比如環(huán)孢素A、B、C、D和G。 環(huán)孢素與有免疫活性的淋巴細(xì)胞(特別是T-淋巴細(xì)胞)的胞漿蛋白親環(huán)蛋白相結(jié)合，形 成復(fù)合物。該復(fù)合物抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶在正常環(huán)境中誘導(dǎo)白細(xì)胞介 素-2(IL-2)的轉(zhuǎn)錄。環(huán)孢素還抑制淋巴因子生成和白細(xì)胞介素釋放，導(dǎo)致效應(yīng)器T-細(xì)胞 的功能降低。沃羅孢素是第二代鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，其是一種更有效且毒性更小的環(huán)孢素 A的半合成衍生物。與該類其它分子一樣，沃羅孢素可逆地抑制有免疫活性的淋巴細(xì)胞，特 別是T-淋巴細(xì)胞，以及抑制淋巴因子的生成和釋放。該作用主要是通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸 酶介導(dǎo)的，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶是一種在細(xì)胞胞漿中發(fā)現(xiàn)的磷酸酶。沃羅孢素具有用雙鍵延伸 的單個(gè)碳，已經(jīng)顯示出所述雙鍵更深地延伸到鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的鎖銷區(qū)(latch region)/ 調(diào)節(jié)區(qū)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含反式的沃羅孢素、反式ISA247 CAS RN 368455-04-3，其描述在例如美國專利公布No. 2006/0217309中，該專利公布在此通過引用 并入本文。沃羅孢素的進(jìn)一步組合物描述在例如美國專利No. 7，060, 672中，該專利在此通 過引用并入本文。他克莫司(Π(506)是另一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，其也是一種真菌產(chǎn)物，但具 有大環(huán)內(nèi)酯的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。他克莫司已被用作與肝、腎、心臟、肺和心臟/肺移植有關(guān)的免 疫抑制劑。他克莫司還顯示出抑制IL-2的生成。他克莫司與親免蛋白(Π(結(jié)合蛋白12， FKBP12)結(jié)合，然后與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶復(fù)合物相結(jié)合以抑制其磷酸酶活性。西羅莫司(雷帕霉素)是一種從放線菌吸水鏈霉菌 (Streptomyceshygroscopicus)中分離出的微生物產(chǎn)物。西羅莫司與親免蛋白O7K-結(jié)合 蛋白12，F(xiàn)KBP12)結(jié)合而形成復(fù)合物，其通過直接結(jié)合mTOR復(fù)合物l(mTORCl)而抑制雷帕 霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)(mTOR)通路。西羅莫司抑制白細(xì)胞介素_2 (IL-2)的應(yīng)答，從而阻斷 T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化。相反，他克莫司和環(huán)孢素則抑制IL-2的產(chǎn)生。吡美莫司是一種新的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其具有抗馬拉色氏霉菌 (Malassezia spp.)的抗真菌性質(zhì)，在這一點(diǎn)上與他克莫司一樣。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑比如環(huán)孢素A、沃羅孢素、子囊霉素、他克莫司、吡美莫司、 其類似物或其可藥用鹽可用于本發(fā)明的混合膠束組合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述鈣調(diào) 神經(jīng)磷酸酶抑制劑為沃羅孢素。mTOR抑制劑比如西羅莫司(雷帕霉素)、坦西莫司(temsirolimus)、依維莫司 (evero 1 imus)、其類似物或其可藥用鹽可以用于本發(fā)明的混合膠束組合物中。本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑、HLB指 數(shù)大于約10的第一表面活性劑和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑，其中所述藥物組合物形成混合膠束。通常，所述混合膠束以水溶液形式提供，從而實(shí)現(xiàn)所述組合物的局部施 用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一表面活性劑的HLB指數(shù)和所述第二表面活性劑的HLB指 數(shù)之間的絕對差值大于約3。所述組合物可被用于局部施用于眼，以治療各種眼部病癥，包 括前段和后段病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含環(huán)孢素A、HLB指數(shù)大于約10的第一 表面活性劑和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含 環(huán)孢素A、維生素E TPGS和辛苯聚醇-40。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的混合膠束組合物包 含沃羅孢素、HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性 劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含沃羅孢素、維生素ETPGS和辛苯聚醇-40。在一個(gè) 實(shí)施方案中，本發(fā)明的混合膠束組合物包含他克莫司、HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性 劑和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含他克莫司、 維生素E TPGS和辛苯聚醇-40。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的混合膠束組合物包含mTOR抑 制劑、HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑。在 一個(gè)實(shí)施方案中，所述mTOR抑制劑選自西羅莫司、坦西莫司、依維莫司、其類似物或其可藥 用鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含西羅莫司、維生素E TPGS和辛苯聚醇-40。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的混合膠束組合物包含吡美莫司、HLB指數(shù)大于約10的第一表 面活性劑和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，公開了包含吡美莫 司、維生素E TPGS和辛苯聚醇-40的所述組合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用兩種表面活性劑產(chǎn)生沃羅孢素的混合膠束制 劑，引起沃羅孢素的水溶性和生物利用度增加。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合膠束結(jié)構(gòu)包含 HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑。在一個(gè)實(shí) 施方案中，所述第一表面活性劑的HLB指數(shù)和所述第二表面活性劑的HLB指數(shù)之間的絕對 差值大于約3。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述HLB大于約10的第一表面活性劑選自維生素E的各種化 學(xué)衍生物，其將不同化學(xué)部分通過酯和醚與不同長度的聚乙二醇相連接。特別優(yōu)選的是PEG 分子量為約500至6000Da之間的維生素E生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)衍生物。在一 個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述HLB指數(shù)大于約10的維生素E聚合物衍生物為維生素E生育酚 琥珀酸聚乙二醇1000酯(維生素E TPGS, tocopherlosan) 0在一個(gè)實(shí)施方案中，維生素E TPGS在所述組合物中的存在量為約0. 01襯％至約20wt% /體積。在一個(gè)實(shí)施方案中，維生 素E TPGS在所述組合物中的存在量為約0. 1襯％到約10wt% /體積。應(yīng)當(dāng)理解，除非另有 說明，否則在整個(gè)說明書中，術(shù)語重量％ (wt%)指每單位體積的質(zhì)量。維生素E生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)是一種兩親性賦形劑， 其為天然來源的維生素E的水溶性衍生物。維生素E TPGS或PEG基化維生素E，是一種維 生素E衍生物，其中聚乙二醇亞基通過琥珀酸二酯連接到維生素E分子的環(huán)羥基上。維生 素E TPGS是一種HLB指數(shù)為約13的親水性非離子表面活性劑。包括不同化學(xué)部分的酯鍵 和醚鍵的維生素E TPGS的不同化學(xué)衍生物包括在維生素E TPGS的定義內(nèi)。除了用作水溶 性維生素E來源之外，維生素E TPGS已被提議用作用于脂溶性藥物遞送制劑的乳化劑、增 溶劑、吸收促進(jìn)劑和載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述HLB大于13的第二表面活性劑為親水性聚乙二醇(PEG)-烷基醚表面活性劑或聚乙二醇(PEG)-烷基芳基醚表面活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中， 所述表面活性劑選自PEG 5-100辛基苯基醚，其HLB大于約13。所述PEG辛基苯基化合物選 自辛苯聚醇_9、辛苯聚醇-10、辛苯聚醇-11、辛苯聚醇-12、辛苯聚醇-13、辛苯聚醇-16、辛 苯聚醇-20、辛苯聚醇-25、辛苯聚醇-30、辛苯聚醇-33、辛苯聚醇-40和辛苯聚醇-70。在一 個(gè)實(shí)施方案中，所述PEG-烷基苯基醚表面活性劑為辛苯聚醇-40。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述 HLB大于約10的表面活性劑選自PEG-5-100壬基苯基醚；四丁酚醛(乙氧基化對叔辛基苯 酚甲醛聚合物)，PEG-脂肪酸單酯表面活性劑、PEG-甘油脂肪酸酯和PEG-山梨醇脂肪酸酯。 PEG-脂肪酸單酯表面活性劑包括但不限于PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-20油酸 酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-32硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、 PEG-40油酸酯和PEG-40硬脂酸酯。PEG-甘油脂肪酸酯包括但不限于PEG-15甘油基月桂 酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯和PEG-20 甘油基硬脂酸酯。PEG-山梨醇脂肪酸酯包括但不限于PEG-4山梨醇單月桂酸酯、PEG-4山 梨醇單硬脂酸酯、PEG-5山梨醇單油酸酯、PEG-20山梨醇單月桂酸酯、PEG-20山梨醇單棕櫚 酸酯、PEG-20山梨醇單硬脂酸酯和PEG-20山梨醇單油酸酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述HLB 大于約13的第二表面活性劑是辛苯聚醇-40。辛苯聚醇-40 (IGEPAL CA-897)的HLB指數(shù) 為約18。在一個(gè)實(shí)施方案中，辛苯聚醇-40在所述組合物中的存在量為約0.001wt%至約 IOwt % /體積。在一個(gè)實(shí)施方案中，辛苯聚醇-40的存在量為約0. Olwt %至約5. Owt % / 體積?？筛鶕?jù)本發(fā)明配制的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和mTOR抑制劑包括但不限于環(huán)孢素 A、沃羅孢素(LX211)、子囊霉素、他克莫司(Π(506)、西羅莫司、依維莫司和吡美莫司，包括 其類似物、可藥用鹽、酯和前藥。還包括鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶或mTOR抑制劑與一種或多種藥物、 維生素和診斷劑的混合物?？墒褂没蛘卟皇褂梅栏瘎﹣肀４嫠鲋苿?。在一個(gè)實(shí)施方案中， 規(guī)定量的辛苯聚醇-40和維生素E TPGS的混合物形成混合膠束，建立填充所述混合膠束內(nèi) 核的水不溶性藥物的穩(wěn)定性和溶解性。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合膠束組合物包含鈣調(diào) 神經(jīng)磷酸酶抑制劑、維生素E TPGS和辛苯聚醇-40。所述混合膠束制劑是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶 抑制劑或mTOR抑制劑的澄清、均勻的水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，維生素E TPGS有助于增 溶所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑，并可以減少在水性條件下的眼部不適。在一 個(gè)實(shí)施方案中，辛苯聚醇-40有助于減少眼部不適，以及形成光學(xué)上澄清的、穩(wěn)定的混合膠 束制劑。在本文所公開實(shí)施方案的組合物中，所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑 的存在濃度范圍為約0. 01重量％ (wt% )至約10襯％、約0. 1至約3. 0wt%。在一個(gè)實(shí)施 方案中，本發(fā)明的組合物包含約0. 2至約0. 5wt%的沃羅孢素，如在實(shí)施例中所闡述的。在 一個(gè)實(shí)施方案中，維生素E TPGS的濃度為約0.01至約20wt%、約0. 1至約5wt%。辛苯聚 醇-40或其同系物混合物的存在濃度為約0. 001至約10wt%、約0. 01至約3. 0wt%。在一 個(gè)實(shí)施方案中，表面活性劑在本發(fā)明組合物中的總量為全部組合物的30%或更少，余下的 主要組分是水。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含約0. 2wt%的沃羅孢素、約2. 5wt%的維 生素E TPGS和約2. Owt %的辛苯聚醇-40。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含約 0. 5wt%的沃羅孢素、約3. 5襯％的維生素E TPGS和約2. Owt%的辛苯聚醇-40。在另一個(gè)
13實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含約2. Owt %的沃羅孢素。向包括脈絡(luò)膜的眼后部，特別是視網(wǎng)膜的位點(diǎn)特異性遞送是眼科學(xué)治療領(lǐng)域的研 究人員所面臨的挑戰(zhàn)之一。存在對于在局部施用后以合適治療水平到達(dá)視網(wǎng)膜的藥物載體 的不斷增長但未滿足的需要。如將在隨后的實(shí)施例中顯示的，發(fā)現(xiàn)在局部施用本文所公開 實(shí)施方案的組合物之后，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑藥物能夠到達(dá)眼后部，因而 提供了一種用于眼后部的眼部病癥的治療方法。本發(fā)明的組合物可以用作局部施用藥物遞送平臺(tái)，用于向眼后部遞送各種疏水性 的水不溶性藥物，比如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑，以用于各種眼后部的病癥。 合適種類的水不溶性藥物包括但不限于肽、類花生酸類(例如前列環(huán)素和前列腺素)、抗炎 藥物、植物性神經(jīng)藥物(例如β _阻斷劑、α -阻斷劑、β -激動(dòng)劑和α _激動(dòng)劑)、生物制品、 基因治療劑(例如病毒載體)、抗感染劑(例如抗真菌藥、抗生素和抗病毒劑)、維甲酸類、 RNAi、光敏劑、類固醇(例如雌激素及其衍生物)、混合物藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、化療劑、G蛋白 偶聯(lián)受體拮抗劑、受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑、生長激素抑制劑、整聯(lián)蛋白抑制劑、Sdfl/ CXCR4通路抑制劑和nACh受體拮抗劑。優(yōu)選地，所述水不溶性藥物是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制 劑或mTOR抑制劑。本發(fā)明的組合物可以用作局部施用藥物遞送平臺(tái)，用于向眼后部遞送皮質(zhì)類固 醇，以治療例如DME。皮質(zhì)類固醇的實(shí)例包括但不限于潑尼松龍、氫化可的松、曲安西龍和布 地奈德。本發(fā)明的組合物可以用作局部施用藥物遞送平臺(tái)，用于向眼后部遞送非留體抗炎 藥(NSAID)，以治療例如DME。NSAID的實(shí)例包括但不限于Cox-2抑制劑，比如塞來考昔、魯 伯斯塔(ruboxistaurin)和尼美舒利。本發(fā)明的組合物可以用作局部施用藥物遞送平臺(tái)，用于向眼后部遞送抗生長因子 分子，以治療例如AMD?？股L因子分子的實(shí)例包括但不限于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑 制劑，比如哌加他尼(pegaptanib) (macugen)、雷尼珠單抗(ranibizumab) (Iucentis)和貝 伐單抗(avastin)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的混合膠束組合物含有填充到混合膠束內(nèi)核的鈣調(diào)神 經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑，可以局部應(yīng)用至眼的方式用于治療眼后部的眼部病癥。在 一個(gè)實(shí)施方案中，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑在所述組合物中的存在濃度范圍 為約0.01重量％ (wt% )至約10wt%，優(yōu)選約0. 1襯％至約3. 0wt%。在一個(gè)實(shí)施方案中， 所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑為沃羅孢素，沃羅孢素在所述組合物中的存在 濃度為約0. 2wt%至約0. 5wt%。在一個(gè)實(shí)施方案中，維生素E TPGS在所述組合物中的存 在濃度為約0. 01至約20wt%，優(yōu)選約0. 1至約5wt%。在一個(gè)實(shí)施方案中，辛苯聚醇-40 或其同系物混合物在所述組合物中的存在濃度范圍為約0. OOlwt %至約IOwt %，優(yōu)選約 0. Olwt %至約3. Owt %0優(yōu)選地，表面活性劑在本文所公開實(shí)施方案的組合物中的總量為所 述全部組合物的約30 %或更少，余下的主要成分是水。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開實(shí)施方案的混合膠束組合物包含約0. 2wt%的沃 羅孢素、約2. 5襯％的維生素E TPGS和約2. Owt %的辛苯聚醇-40。在一個(gè)實(shí)施方案中，本 文所公開實(shí)施方案的混合膠束組合物包含約0. 5wt%的沃羅孢素、約3. 5wt%的維生素E TPGS和約2. 0wt%的辛苯聚醇-40。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開實(shí)施方案的混合膠束組合物包含約2. 0wt%的沃羅孢素。目前，大多數(shù)眼部疾病采用局部施用溶液來治療，如水溶性藥物的滴眼劑和水不 溶性藥物的軟膏劑或含水混懸液。這些劑型占目前市售制劑的約90%。角膜代表了局部施 用藥物的眼部滲透的主要途徑。藥物吸收主要通過穿過角膜和進(jìn)入房水和以及擴(kuò)散到后段 進(jìn)行。藥物可以擴(kuò)散到虹膜根，接著擴(kuò)散到后房房水并進(jìn)入后部組織中。藥物可以直接通 過睫狀體平坦部進(jìn)入，而不會(huì)遭遇血液-視網(wǎng)膜屏障。藥物可以通過側(cè)向擴(kuò)散而擴(kuò)散通過 鞏膜，接著穿透布魯赫膜(Brunch’ s membrane)和視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)。在較小的程度 上，藥物可以通過結(jié)膜血管或經(jīng)由鼻淚管被吸收到體循環(huán)中并可以通過系統(tǒng)進(jìn)入視網(wǎng)膜血 管中。如下述實(shí)施例中所示，在施用本發(fā)明的藥物組合物后24小時(shí)，觀察到治療水平的 沃羅孢素，表明可每日一次(QD)施用本文所公開實(shí)施方案的含水混合膠束組合物。如實(shí)施 例所示，可以在脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜中檢測到高水平的以本發(fā)明的混合膠束組合物給予的沃羅 孢素，而在玻璃體液中則檢測到低水平的沃羅孢素。當(dāng)在本文所描述的混合膠束制劑中局 部施用時(shí)，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑沃羅孢素到達(dá)眼后部。本發(fā)明的組合物還可包含其它組分，例如但不限于添加劑、輔助劑、緩沖劑、張力 調(diào)節(jié)劑(tonicify agent)、生物粘附性聚合物和防腐劑。在用于局部施用給眼的本發(fā)明的 任一種組合物中，該混合物優(yōu)選在約PH 5至約pH 8下配制。這一 pH范圍可以通過向所述 組合物中加入緩沖劑而達(dá)到，如在實(shí)施例中描述的。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑中組合物的PH 范圍為約PH 6.6至約？!1 7.0。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的組合物可以通過任一種常用緩沖系統(tǒng)來 緩沖，所述緩沖系統(tǒng)例如磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽和硼酸鹽-多元醇絡(luò)合 物，PH和摩爾滲透壓根據(jù)眾所周知的技術(shù)調(diào)節(jié)至合適的生理學(xué)值。本發(fā)明的混合膠束組合 物在緩沖水溶液中是穩(wěn)定的。即，所述緩沖劑和可引起所述組合物不穩(wěn)定的任何其它組分 之間沒有不利的相互作用。張力調(diào)節(jié)劑包括例如甘露醇、氯化鈉、木糖醇等。這些張力調(diào)節(jié)劑可用于調(diào)節(jié) 所述組合物的摩爾滲透壓。在一個(gè)方面，所述制劑的摩爾滲透壓被調(diào)節(jié)至約250至約 350m0smol/kg的范圍內(nèi)。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述制劑的摩爾滲透壓被調(diào)節(jié)至約280至約 300m0smol/kg 之間。添加劑(比如糖、甘油及其它糖醇)可以包括在本發(fā)明的組合物中?？梢约尤胨?用添加劑，以增強(qiáng)組合物中其它成分的功效或效力。例如，可以將藥物添加劑加入到本發(fā)明 的藥物組合物中，以改善鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑的穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)組合物的摩 爾滲透壓、調(diào)節(jié)組合物的粘度、或者是為了其它原因，比如影響藥物遞送。本發(fā)明的藥物添 加劑的非限制性實(shí)例包括糖，例如海藻糖、甘露糖、D-半乳糖和乳糖。在一個(gè)實(shí)施方案中， 可以在水合所述薄膜之前將所述糖摻入到組合物中(即內(nèi)加法)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可 以在水合步驟期間將所述糖摻入到組合物中(即外加法)(參見實(shí)施例17)。在一個(gè)實(shí)施方 案中，本發(fā)明的水性澄清混合膠束溶液包含添加劑例如糖。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還包含一種或多種生物粘附性聚合物。生物 粘附指某些合成高分子和生物高分子和水膠體粘附生物組織的能力。生物粘附是一種復(fù)雜 的現(xiàn)象，部分取決于聚合物的性質(zhì)、生物組織和周圍環(huán)境。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾種因素有助于聚合物 的生物粘附能力能夠形成氫橋(-0H、C00H)的官能團(tuán)的存在、陰離子電荷的存在和強(qiáng)度、聚合鏈的彈性足夠插入粘膜層和高分子量。生物粘附系統(tǒng)已經(jīng)用于牙科學(xué)、矯形外科學(xué)、眼 科學(xué)和外科應(yīng)用中。然而，最近，在其它領(lǐng)域比如基于軟組織的人工置換術(shù)和用于局部釋放 生物活性劑的控釋系統(tǒng)中，對使用生物粘附材料表現(xiàn)出了顯著的興趣。這些應(yīng)用包括用于 在口腔或鼻腔中釋放藥物的系統(tǒng)和用于腸或直腸施用的系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少一種生物粘附性聚合物。所述生物 粘附性聚合物可以增加所述組合物的粘度，從而增加在眼中的停留時(shí)間。本發(fā)明的生物 粘附性聚合物包括，例如羧基聚合物如Carbopol (卡波姆)、Noveon (聚卡波非) (polycarbophil)；纖維素衍生物包括烷基纖維素和羥烷基纖維素如甲基纖維素、羥丙基纖 維素、羧甲基纖維素；樹膠如槐樹豆膠、黃原膠、瓊脂糖、卡拉膠、瓜爾膠；以及其它聚合物， 包括但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、Pluronic (泊洛沙姆)、西黃蓍膠 和透明質(zhì)酸；用于提供緩釋和控釋遞送封閉藥物(enclosed medicaments)至眼的相轉(zhuǎn)移 聚合物(例如海藻酸、角叉菜膠(例如Eucheuma)、黃原膠和豆角膠混合物、果膠、鄰苯二甲 酸乙酸纖維素酯、烷基羥基烷基纖維素及其衍生物、羥烷基化的聚丙烯酸及其衍生物、泊洛 沙姆及其衍生物等。這些聚合物的物理性質(zhì)可根據(jù)環(huán)境因素的改變而調(diào)節(jié)，所述環(huán)境因素 比如單獨(dú)的離子強(qiáng)度、PH或溫度，或者與其它因素的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述任選的 一種或多種生物粘附性聚合物在所述組合物中的存在量為約0. 01w/v%至約10w/v% /體 積，優(yōu)選約0. 1至約5w/v%/體積。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還包含至少一種親 水性聚合物賦形劑，其選自例如PVP-K-30、PVP-K-90、HPMC, HEC和聚卡波非。在一個(gè)實(shí)施 方案中，所述聚合物賦形劑選自PVP-K-90、PVP-K-30或HPMC。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚 合物賦形劑選自PVP-K-90或PVP-K-30。在一個(gè)實(shí)施方案中，如果需要防腐劑，則可任選地使用任何眾所周知的系統(tǒng)，比如 苯甲醇(含/不含EDTA)、苯扎氯銨、氯己定、Cosmocil CQ或Dowicil 200來保存所 述組合物。所述眼科組合物可以作為生物相容的含水澄清混合膠束溶液局部施用至眼。所述 組合物含有摻入到和/或包囊于分散在含水介質(zhì)中之膠束中的藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備混合膠束組合物的方法，其包括將鈣 調(diào)神經(jīng)磷酸酶或mTOR抑制劑與HLB指數(shù)大于10的第一表面活性劑在溶劑中相混合，以形 成溶劑溶液；蒸發(fā)所述溶劑溶液，形成近固體物；用含有HLB指數(shù)大于13的第二表面活性 劑的水溶液水合所述近固體物，形成混合物；以及溶解該混合物以得到混合膠束組合物，其 中得到的組合物是光學(xué)上澄清的。可用于制備本發(fā)明混合膠束組合物的合適溶劑包括短鏈醇類，例如甲醇、乙醇、正 丙醇、異丙醇和丁醇，以及氯仿、丙酮、二氯甲烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺和丙二醇?？梢?使用兩種或三種短鏈醇的組合。揮發(fā)性有機(jī)溶劑如氯仿和丙酮可以與短鏈醇組合使用。在 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備混合膠束組合物的方法，其包括在短鏈醇中將鈣 調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑與維生素E TPGS相混合，以形成短鏈醇溶液；蒸發(fā)所述短鏈醇溶液， 形成近固體物；用含有辛苯聚醇-40的水溶液水合所述近固體物，形成混合物；以及溶解該 混合物以得到混合膠束組合物，其中得到的組合物是光學(xué)上澄清的。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述短鏈醇是乙醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 一種制 備混合膠束組合物的方法，其包括在乙醇中將鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑與維生素E TPGS和辛
16苯聚醇-40相混合，以形成乙醇溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述乙醇是95%乙醇。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，所述方法提供蒸發(fā)乙醇溶液，以形成近固體物。所述近固體物可以通過真空旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)乙醇溶液而得到，在該情況下，所述近固體物可以是薄膜。所述近固體物還可以通過 例如凍干、冷凍干燥、噴霧干燥或使用大規(guī)模和小規(guī)模的蒸發(fā)器比如薄膜蒸發(fā)器、離心蒸發(fā) 器和渦旋蒸發(fā)器蒸發(fā)乙醇溶液得到。所述近固體物基本上不含乙醇(約<2% EtOH)，但可 以包含至多約5%的水。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法提供用水溶液水合所述近固體物；以 及溶解該混合物以得到混合膠束組合物，其中得到的組合物是光學(xué)上澄清的。所述溶解步 驟可以通過超聲處理、混合、渦旋、攪拌、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中通過旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)混合和/或振搖在 水溶液中的所述近固體物而進(jìn)行，或者通過本領(lǐng)域已知的其它方法進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案 中，所述方法還包括在水合步驟之前，將生物粘附性聚合物混合進(jìn)所述水溶液中。在一個(gè)實(shí) 施方案中，所述生物粘附性聚合物選自PVP-K-30、PVP-K-90、HPMC、HEC和聚卡波非。在一 個(gè)實(shí)施方案中，所述生物粘附性聚合物選自PVP-K-30或PVP-K-90。在一個(gè)實(shí)施方案中，在 混合膠束組合物中的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為沃羅孢素。在一個(gè)實(shí)施方案中，沃羅孢素在 所述混合膠束組合物中的存在量為約0. 001%至約10%。用于所述組合物的可藥用包裝材料包括但不限于聚丙烯、聚苯乙烯、低密度聚乙 烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚碳酸酯、聚氯乙烯以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它 材料。所述組合物可以應(yīng)用吹塑-填充-密封技術(shù)進(jìn)行無菌包裝。吹塑-填充-密封 (BFS)描述了一種無菌填充方法，其中將空容器吹塑成形，用無菌制品填充，密封，各步驟 均在一個(gè)連續(xù)的機(jī)器周期中進(jìn)行。該技術(shù)是常規(guī)無菌填充和加蓋操作的替代方法，其常通 過高產(chǎn)量和加工效率而節(jié)約成本。在一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的組合物填充到一次性 (single-use)的瓶(bottle)、包、瓶(vial)、安瓿、LDPE BFS 容器或 HDPE BFS 容器中。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以以多個(gè)一次性包裝提供多個(gè)劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 所述組合物方便地包裝在能夠計(jì)量應(yīng)用的瓶、容器或裝置中，包括配有用于眼科局部應(yīng)用 之滴管的容器。雖然精確用藥方案要由臨床醫(yī)師的判斷來確定，但建議每日1至4次通過向每只 眼滴加一滴至兩滴或更多滴來局部施用本發(fā)明組合物。例如，所述組合物可以每日施用1、 2、3、4、5、6、7或8次，或者更多次。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物是通過每日一次或兩次 向每只眼滴加一至兩滴來局部施用。人工淚液是潤滑的滴眼劑，用于治療干燥性角膜結(jié)膜炎(干眼)中與淚液生成不 足相關(guān)的干燥和刺激。人工淚液還可以用于潤濕隱形眼鏡，以及在眼睛檢查期間潤濕眼睛。 通常，人工淚液包含水、鹽和聚合物，但缺少存在于天然淚液中的蛋白質(zhì)。有多種人工淚液 是非處方可獲得的，其包含諸如羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(也稱為HPMC或羥丙甲 基纖維素)和羥丙基纖維素的成分。已知的非處方人工淚液已經(jīng)顯示出副作用，其通常由 羧甲基纖維素成分及其它類似潤滑劑所引起。這些副作用包括例如眼痛、刺激、持續(xù)發(fā)紅或 視力變化。在一個(gè)方面，本文公開了獨(dú)特的生物相容性人工淚液組合物。本發(fā)明的人工淚液 組合物配制成無菌的混合膠束水溶液，其包含由HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑和 HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑形成的膠束。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述水溶液包含多 種成分，其選自親水性聚合物賦形劑、張力調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、共溶劑或抗氧化劑中的
17一種。所述生物相容性人工淚液組合物可用于治療刺激、發(fā)紅、腫脹、變態(tài)反應(yīng)、由于使用隱 形眼鏡引起的刺激、角膜葡萄瘡及眼睛擦傷?？梢詰?yīng)用多種親水性聚合物賦形劑，包括但不限于PVP-K-30、PVP-K_90、HPMC、HEC 和聚卡波非。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述親水性聚合物賦形劑為PVP-K-90。可以應(yīng)用多種張力調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)人工淚液組合物的張力，優(yōu)選來調(diào)節(jié)天然淚液的 張力。例如，可以將氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣和/或甘露醇加入到所述組合物中以使 其接近生理學(xué)張力。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述張力調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。張力調(diào)節(jié)劑的量將根 據(jù)待加入的具體試劑而變化。然而，通常，所述組合物的張力調(diào)節(jié)劑濃度為約0. 1-1. 5% W/
Vo可以加入合適的緩沖體系(例如，在水中的磷酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或 硼酸)以防止儲(chǔ)存條件下PH的變化。具體的濃度將根據(jù)所使用的試劑而變化。通常，這樣 的濃度為約0.02至2.0% w/v。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖體系包含磷酸鈉。進(jìn)一步，所 述磷酸鈉可以包括磷酸二氫鈉(即，一元磷酸鹽)和磷酸氫二鈉(即，二元磷酸鹽)。在一 個(gè)實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)緩沖體系的PH，使得本文所公開實(shí)施方案的人工淚液組合物的pH范圍 為約6. 5至約7. 5?？梢韵虮景l(fā)明的人工淚液組合物中加入防腐劑，以增加所述組合物的貨架期和便 于使用多劑量瓶。防腐劑的實(shí)例包括但不限于苯扎氯銨(BAC)、氯丁醇、GenAqUa(過硼酸 鈉)和Polyquad (聚季銨鹽_1)。一種根據(jù)本文所公開實(shí)施方案的用于人工淚液組合物的代表性制劑顯示在實(shí)施 例16中。盡管給出了具體的濃度值，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到各種成分的濃度可以變 化。類似地，在每種人工淚液組合物中，不必包含實(shí)施例16中列出的所有成分。一種制備混合膠束組合物的方法，包括將鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶或mTOR抑制劑與HLB指 數(shù)大于約10的第一表面活性劑和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑在溶劑中相混合， 形成溶劑溶液；蒸發(fā)所述溶劑溶液，形成近固體物；用水溶液水合所述近固體物；以及溶解 該近固體混合物，得到混合膠束組合物，其中所述組合物是光學(xué)上澄清的。一種用于在有此需要的患者中治療眼部疾病的方法，包括向患者的眼睛局部施用 包含治療有效量的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑的組合物，所述組合物還含有維 生素E TPGS和辛苯聚醇-40，其中所述組合物是混合膠束的水溶液。一種用于治療、減輕、改善或緩解動(dòng)物的炎性眼部疾病的方法，包括提供混合膠束 藥物組合物，該藥物組合物包含包囊在膠束中的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑，所 述膠束是由HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑 形成的；和給所述動(dòng)物以足以治療、減輕、改善或緩解所述炎性眼部疾病的頻率施用一定量 的藥物組合物。一種用于治療、減輕、改善或緩解對象的眼后部癥狀或病癥的方法，包括提供混合 膠束藥物組合物，該藥物組合物包含包囊在膠束中的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，所述膠束是 由HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑形成的； 和給所述對象以足以治療、減輕、改善或緩解所述眼后部癥狀或病癥的頻率施用一定量的 藥物組合物。實(shí)施例通常，使用的所有試劑都是可商購的，并且無需進(jìn)一步純化而使用，除非有另外 的說明。沃羅孢素(voclosporin, LX211, ISA247)得自 Isotechnika, Inc.，Edmonton, Alberta，Canada。從Isotechnika獲得的原料由Lux Biosciences C存在新澤西生物材料 中心(New Jersey Centerfor Biomaterials)；環(huán)抱素 A得自 Xenos Bioresources, Inc., SantaBarbara，CA ；西羅莫司和他克莫司得自 Haorui Pharma-ChemjInc0 維生素E TPGS(NF 級)得自 Eastman Chemical Company, IGEPALCA-897 (辛苯聚醇-40)得自 Rhodia，Inc.， 蒸餾的去離子水是通過使用EASY Pure UV Compact超純水系統(tǒng)(Barnstead，ΙΑ)自行制 備的。Kollidon 30(PVP)和Kollidon 90F(聚維酮K90)得自BASF。羥乙基纖維素 IOOcps 和 5000cps 得自 Spectrum，Methocel , HPMC 得自 Colorcon，Noveon 聚卡波非 得自 Lubrizol Advanced Materials。實(shí)施例1.基礎(chǔ)制劑的一般制備方法為了制備藥物濃度為0. 02,0. 2,0. 4,0. 5和1. 的制劑，采用了下述方案。按 表1中所示比例制備了基礎(chǔ)藥物制劑。在第一個(gè)方案中，例如，計(jì)算針對50mL所需要的鈣 調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和維生素ETPGS，稱重，然后混合進(jìn)5mL 95%乙醇中，直到獲得澄清溶 液。在真空下，蒸發(fā)乙醇溶液，得到薄膜狀近固體物。將25mL去離子水和辛苯聚醇-40混 合，將該溶液加入到所述薄膜狀近固體物中，超聲處理約20分鐘，確保完全形成混合膠束。 將制備的2X制劑貯存在室溫下?；蛘撸诘诙€(gè)方案中，計(jì)算針對50mL所需要的藥物、維 生素E TPGS和辛苯聚醇-40的量，稱重，然后混合進(jìn)5mL 95%乙醇中，在真空下蒸發(fā)，形成 薄膜狀近固體物。然后，將該薄膜狀近固體物溶于25mL去離子水中，超聲處理或通過在旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)混合約20分鐘，確保完全形成混合膠束。將制備的2X制劑貯存在室 溫下。表1.基礎(chǔ)2X制劑(wt% /體積)
I標(biāo)簽/成分 I 123藥物 0.40. 81. 0維生素E TPGS 4. 06. 07. 0辛苯聚醇-40 1.01. 01. 0實(shí)施例2.制劑的一般制備方法如實(shí)施例1中的第二個(gè)方案中所述制備表1中所示的基礎(chǔ)2X制劑。制備基礎(chǔ)制 劑，其中所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶或mTOR抑制劑為沃羅孢素、環(huán)孢素A、西羅莫司和他克莫司。 在一種50mL制劑的制備方法中，通過將在表2中所示的一定量的組分溶解在25mL去離子 水中以制備2X緩沖液，從而制備緩沖混合物。所述2X緩沖混合物包括加入和不加入防腐 劑而制得。表2緩沖劑混合物
19 N.A.=未加入將表3A中所示的需要量的聚合物賦形劑分散在2. 5mL 2X緩沖混合物中，輕輕地 渦旋，得到澄清溶液。加入等體積的基礎(chǔ)2X制劑，并混合，得到均勻溶液。用NaOH或HCl調(diào) 節(jié)溶液的PH至約6. 8的目標(biāo)。用NaCl調(diào)節(jié)該溶液的摩爾摩爾滲透壓至約280-300m0smOl/ kg的范圍內(nèi)。用尼龍膜濾器(0.22μπι)對所述制劑除菌，并在室溫下貯存，備用。表3Α.制劑 在另一種制備IOOmL制劑的方法中，使用沃羅孢素制備了表1中所示的基礎(chǔ)2Χ制劑。為制備沃羅孢素濃度為0. 2,0. 4和0. 5wt% /體積的制劑，計(jì)算針對IOOmL所需藥物、 維生素E TPGS和辛苯聚醇-40的合適量，稱重，然后混合進(jìn)IOmL 95%乙醇中，并在真空下 蒸發(fā)約12小時(shí)，形成薄膜狀近固體物。然后，將該薄膜狀近固體物溶于50mL去離子水中并 超聲處理，或者通過在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)混合約20分鐘，以確保完全形成混合膠束； 然后貯存在室溫下。將表3B和3C中所示的需要量的聚合物賦形劑分散到40mL去離子水 中，攪拌，得到澄清的聚合物溶液。將表3B和3C中所示的其它組分加入到50mL基本2X制 劑中，充分?jǐn)嚢瑁玫匠吻宓木彌_溶液。將所述澄清的緩沖溶液慢慢地轉(zhuǎn)移到所述澄清的聚 合物溶液中并充分混合。用NaOH或HCl調(diào)節(jié)溶液的pH至約6. 8的目標(biāo)。將溶液的摩爾 摩爾滲透壓維持在280-300m0smOl/kg的范圍內(nèi)。加水使體積達(dá)到100mL。用尼龍膜濾器 (0. 22 μ m)對該制劑除菌，然后貯存在室溫下，備用。
表3B.制劑 一種含有沃羅孢素濃度為0. 2% /體積的最佳制劑顯示在表3D中。表3D. 0. 2wt% /體積的沃羅孢素制劑 除非另有說明，否則下述數(shù)據(jù)是針對約0.2%的沃羅孢素的。使用錐板粘度計(jì)測量 所述制劑的粘度。如所述，在400nm測量所述制劑的透明度。含有0. 2%沃羅孢素的各種制 劑的摩爾摩爾滲透壓、PH、粘度和在400nm的吸光度顯示在表4A中。表4A.制劑特征 如在實(shí)施例1的第二個(gè)方案中所描述的類似方式，制備了顯示在表4B中濃度的環(huán) 孢素A (CsA)制劑。表4B. CsA 制劑 調(diào)節(jié)所述CsA制劑至pH 6. 88和摩爾滲透壓為320m0sm/kg。實(shí)施例3.藥物含量的測定用HPLC分析每種制劑的藥物含量。HPLC流動(dòng)相的組成為乙腈/水/三氟乙酸 (75 25 0.1，v/v/v)，流速為ImL/分鐘，從反相苯基柱(5微米，15X4. 6mm)上洗脫目 標(biāo)化合物。用UV檢測器在210nm測量藥物的吸光度，并與不同已知濃度的目標(biāo)藥物的標(biāo)準(zhǔn) 曲線相比較。所觀察到的沃羅孢素洗脫峰值為約5. 5分鐘。實(shí)施例4.過濾效率試騎測試不同類型的膜在無菌過濾包含0. 2wt%沃羅孢素的制劑中的用途。0. 22 μ M 孔徑的膜包括多種材料，包括尼龍、聚四氟乙烯和聚碳酸酯。如上所述通過HPLC測定藥物 含量并與離心樣品相比較來評價(jià)膜的回收率。比較過濾效率試驗(yàn)的結(jié)果顯示在表5Α和5Β 中。一般來說，發(fā)現(xiàn)0.22 μ M的尼龍、聚四氟乙烯和聚碳酸酯膜各自都是無菌過濾可接受 的。表5Α.過濾效率試驗(yàn)1 表5B.過濾效率試驗(yàn)2 如上所述，制備表3C中的0. 2wt%沃羅孢素與不同生物粘附性聚合物賦形劑的制 劑。測量制劑特征，并在通過0.22μπι尼龍膜過濾之后，用HPLC測定藥物含量。結(jié)果顯示 在表6中。表6. 0. 2wt%沃羅孢素制劑中的藥物含量 實(shí)施例5.制劑的誘明度目視測量制劑的透明度，并使用UV-可見光分光光度計(jì)記錄樣品在400nm的吸光 度。將一毫升制劑和相應(yīng)的不含藥物的賦形劑放置在塑料比色杯中，并記錄在400nm的吸 光度。使用水作為空白。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述混合膠束制劑是澄清的制劑，在400nm的 吸光度小于約0. 1。不同制劑在400nm的吸光度顯示在表4A中，在稀釋試驗(yàn)中的結(jié)果顯示 在表9-14中。在制劑試驗(yàn)中也使用目視透明度作為指標(biāo)。例如，表7和8顯示了按照實(shí)施例1 中第二個(gè)方案所描述而制備的不同IX基礎(chǔ)制劑中的不同的沃羅孢素、維生素E TPGS 和辛苯聚醇-40的目視透明度。表7.制劑試驗(yàn) 在表7中，使用所示濃度的食品級維生素E TPGS ；所有的樣品都是乳狀的。在表8 中，樣品1和2是目視澄清的，但樣品3和4則包含未溶解的藥物。表8.制劑試驗(yàn) _仿丨丨6.碰λ工應(yīng)在稀釋研究中評價(jià)了沃羅孢素制劑。目的是在類似于眼的條件下將制劑稀釋。沃 羅孢素在每個(gè)試驗(yàn)制劑中的濃度為0. 2wt%。將表3A中所述的制劑與在藥房中各種商標(biāo) 的可獲得的非處方(OTC)人工淚液以ι ι、ι 5禾πι ο相混合。應(yīng)用Systane (潤 滑滴眼液，Alcon, Inc. ；ViSine (潤滑滴眼液，Pfizer, Inc. ；Refresh Tears (潤滑滴 眼液)，Allergan, Inc.和Hypo Tears (潤滑滴眼液)，Novartis0在環(huán)境條件下進(jìn)行測 量。數(shù)據(jù)(在400nm的吸光度)顯示在表9至14A中。結(jié)果表明濁度沒有增加，因此沒有 沃羅孢素從溶液中沉淀出來。表9.稀釋前在400nm的樣品吸光度 表10.稀釋后在400nm的樣品吸光度 表12.稀釋后在400nm的樣品吸光度 表14A.稀釋后在400nm的樣品吸光度
對表3B第1欄中所示的制劑用緩沖鹽水作為稀釋劑進(jìn)行了進(jìn)一步的稀釋研究。對 稀釋的制劑進(jìn)行表征，數(shù)據(jù)顯示在表14B中。證實(shí)了在緩沖鹽水中至少20倍稀釋的膠束穩(wěn) 定性。表14B.稀釋后的膠束穩(wěn)定性 DST-解離溫度，RS-再穩(wěn)定化，PD-多分散性實(shí)施例7.不含藥物的制劑和包含沃羅孢素的制劑的解離溫度測試表3A中所示的制劑，以測定含有和不含有0. 2襯％沃羅孢素/體積的解離溫 度。準(zhǔn)備恒溫 60°C的水浴，用于測定含有藥物的樣品。將盛有所述制劑的玻璃瓶插入到 水浴中，將溫度計(jì)插入所述制劑中。一旦目視觀察到一些混濁，就記錄溫度讀數(shù)。將混濁的 溶液冷卻至室溫，藥物又返回到混合膠束中，結(jié)果是所有的溶液都再次變澄清。記錄再穩(wěn)定 (恢復(fù)目視透明度)的時(shí)間。含有沃羅孢素的樣品的數(shù)據(jù)顯示在表15中。使用加熱單元加 熱，以類似的方式測試不含藥物的樣品。不含沃羅孢素的樣品的數(shù)據(jù)顯示在表16中。數(shù)據(jù)表明，在不存在沃羅孢素的情況下，所述膠束制劑的解離溫度通常為約20-40 攝氏度，高于在存在沃羅孢素下所述膠束制劑(除包含HPMC的制劑之外)的解離溫度。包 含藥物的膠束制劑的解離溫度降低表明藥物摻入到了所述膠束中，從而增溶。表15.含有0. 2wt%沃羅孢素的制劑的解離溫度 ND=未測得表16.不含沃羅孢素的制劑的解離溫度 進(jìn)行另外的熱解離試驗(yàn)，其中在維持在 50°C的水浴中加熱包含ImL 0. 2%沃羅 孢素制劑(基礎(chǔ)制劑、HPMC和PVP-K-90)的瓶約5分鐘。使所述混合膠束不穩(wěn)定，所述溶 液變混濁或呈乳白色。將該溶液冷卻至室溫，藥物又返回到混合膠束中，結(jié)果是所有的溶液 都再次變澄清。記錄再穩(wěn)定的時(shí)間。再次重復(fù)所述PVP-K-90樣品，得到相同的結(jié)果。通常，含有襯％增加的辛苯聚醇-40的制劑表現(xiàn)出解離溫度升高，再生時(shí)間(再穩(wěn) 定所需的時(shí)間)減少，如在表17和18中所示。表17.含有0. 2襯％沃羅孢素和不同襯％辛苯聚醇-40的基礎(chǔ)制劑的解離溫度 18.含有0. 5襯％沃羅孢素和不同襯％辛苯聚醇-40的基礎(chǔ)制劑的解離溫度
另一個(gè)解離溫度實(shí)驗(yàn)(其中在含有0. 2wt%沃羅孢素的PVP-K-90制劑中辛苯聚 醇-40的濃度從0. 5%增加至2. 5% )得到解離溫度從45°C升高至55°C。在冷卻后3分鐘 之內(nèi)，所述制劑重構(gòu)為澄清溶液。評價(jià)了其它賦形劑的加入量以確定其對解離溫度的影響。向表3B中制備的含有 0. 2襯％沃羅孢素的制劑中加入5% PEG 400得到類似的解離溫度，再穩(wěn)定所需的時(shí)間稍微 增加，如表19所示。表19.解離溫度加入5% (v/v)PEG 400的作用 向表3B中制備的含有0. 2wt%沃羅孢素和PVP_K_90的制劑中加入HPMC得到 類似的解離溫度，但是再穩(wěn)定所需的時(shí)間減少了，如表20所示。表20.解離溫度向PVP-K-90制劑中加入1 % HPMC的作用
實(shí)施例8.粒徑測量使用動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)(Brookhaven 90Plus粒度分析儀，Holtsville, NY)測量混 合膠束的平均粒徑和多分散性指數(shù)，取三次測量的平均值。將不同的溶液置于一次性塑料 池中。使用200 μ L的樣品體積來測定粒徑。實(shí)施例2中制備的含有0. 2wt%沃羅孢素的 制劑的粒徑和多分散性顯示在表21中。含有0. 2wt%沃羅孢素和PVP-K-90的制劑顯示 出13. 3nm的平均膠束直徑，其具有非常窄的粒徑分布和0.005的多分散性。相反，含有 0. 2wt%沃羅孢素和HEC的制劑顯示出23. 8的平均膠束直徑，但具有寬的雙峰的粒徑分布， 得到了 0. 482的大的多分散性。表21.粒徑分析 含有0. 2襯％和0. 5襯％沃羅孢素的制劑(含有2%辛苯聚醇-40)的粒徑、多分散 性、解離溫度和再穩(wěn)定時(shí)間顯示在表22和23中。表22.含有0. 2wt%沃羅孢素和2%辛苯聚醇-40的制劑的特征
樣品 編號(hào)制劑摩爾滲透 壓 (mOsm/kg)粒徑 (nm)多分散性指 數(shù)解離溫 度CC )再穩(wěn)定所 需的時(shí)間1不含緩沖劑 和聚合物的759. 90. 103572分鐘 表23.包含0. 5wt%沃羅孢素和2%辛苯聚醇-40的制劑的特征 實(shí)施例9.滴重量和體積的測定為了測定每滴所遞送的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的量，測定了每種制劑的滴重量和 體積。因?yàn)榈纬叽缛Q于制劑的表面張力，測試表3A中描述的包含0. 2襯％沃羅孢素/體 積的兩種制劑所遞送的滴尺寸和體積。分別將包含PVP-K-90的制劑和包含HPMC的制劑各 0. 5mL裝到0. SmL容量的BFS (吹塑-填充-密封)容器中，所述容器由制造商提供。瓶材 料為LDPE，研究在環(huán)境條件下進(jìn)行。將十滴每種制劑擠入去皮的皿中并稱重。類似地，將十 滴制劑擠入量筒中，并記錄體積。數(shù)據(jù)顯示在表24和25中。表24. 10滴的重量 表25. 10滴的體積 實(shí)施例10.穩(wěn)定件研究在適于藥物遞送的三種瓶中進(jìn)行穩(wěn)定性和制劑相容性研究。將已知體積的實(shí)施例 1的六種制劑轉(zhuǎn)移到三種不同類型的容器即LDPE、聚丙烯和聚氯乙烯的容器中，并貯存在 室溫下。在預(yù)定時(shí)間間隔(0、6、24和48hr)，從所述容器中取出樣品，通過HPLC方法分析藥 物含量。在研究期間，貯存在各種類型容器中的制劑中沒有一種顯示出藥物含量的降低。實(shí)施例11.包含鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的制劑在兔中的局部耐警件在兔中進(jìn)行研究，以測試包含沃羅孢素的混合膠束制劑(IX基礎(chǔ)制劑，表3A第1 欄，含0. 2襯％或0. 5wt%的沃羅孢素，每次一只兔)對鹽水溶液的耐受性。使用健康的剛成 年新西蘭白兔(3_4kg)進(jìn)行該研究。將一滴(約30 μ L)鹽水滴入兔的一只眼中，并將一滴 含有沃羅孢素的制劑滴入該兔的另一只眼中。注意到下述觀測參數(shù)沒有差異眨眼、流淚、 瞳孔尺寸、發(fā)紅、眼睛運(yùn)動(dòng)。實(shí)施例12.包含鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的制劑在兔中的局部耐警件在兔中進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以測試不同混合膠束制劑的耐受性。使用表26和27 所示的制劑F1-F16進(jìn)行這些研究。表26.制劑 Fl 至 F8 表27.制劑 F9 至 F16 使用健康的剛成年新西蘭白兔(3_4kg)進(jìn)行該研究。將一滴(約30yL)含有沃
39羅孢素的制劑(LX211)滴入兔的眼中。一式三份測試每種制劑。由委員會(huì)授予合格證書的獸醫(yī)眼科醫(yī)師使用手提式裂隙燈和間接檢眼鏡 檢查每只動(dòng)物的雙眼。使用Hackett/McDonald評分系統(tǒng)(參見例如，Hackett, R. B.禾口 McDonald, Τ.0.Ophthalmic Toxicology andAssessing Ocular Irritation. Dermatoxicology,第5版，F(xiàn). N. Marzulli禾口H. I. Maibach編，Washington,D. C. :Hemisphere PublishingCorporation. 1996 ；299-305 和 557-566.)，根據(jù)結(jié)膜充血、腫脹和排泄物、房水 閃耀、虹膜光反射和干涉、角膜混濁嚴(yán)重性和區(qū)域、血管翳、熒光素檢查和晶狀體混濁對對 照和測試的眼進(jìn)行分級。在熒光素檢查中，將約一滴0. 9%氯化鈉(USP)應(yīng)用于熒光素浸漬 條的末端，然后應(yīng)用于左眼和右眼的上部鞏膜(每只動(dòng)物使用一個(gè)熒光素浸漬條)。在暴露 約15秒之后，用0. 9%氯化鈉(USP)從每只眼中輕輕地洗除熒光素染料。然后，使用具有鈷 藍(lán)過濾光源的裂隙燈檢查眼睛。對于晶狀體檢查，將約一滴短效擴(kuò)瞳藥溶液滴入到每只眼 上，以便擴(kuò)大瞳孔。在出現(xiàn)可接受的擴(kuò)張之后，使用裂隙燈活組織顯微鏡檢查每只眼的晶狀 體。借助于裂隙燈活組織顯微鏡很容易地觀察到晶狀體，可以通過垂直照明和后部照 明容易地辨別晶狀體混濁的位點(diǎn)。可以任意地將晶狀體混濁的位點(diǎn)分成從前囊開始的下述 晶狀體區(qū)域前囊下、前皮層、核、后皮層、后囊下、后囊。在眼部評價(jià)期間，按常規(guī)評價(jià)晶狀 體，并分為0級(正常)或1級(異常)。應(yīng)當(dāng)描述存在的晶狀體混濁，并注明位點(diǎn)。將多 種制劑的結(jié)果顯示在表28至31中。表28.含有0. 2wt%沃羅孢素的各種制劑在兔眼中的耐受性測試結(jié)果 表29.含有0. 2wt%沃羅孢素的各種制劑在兔眼中的耐受性測試結(jié)果
量)、角膜臨床觀察的反應(yīng)和參與眼科學(xué)家對功效的整體評價(jià)。被診斷患有慢性(持續(xù)時(shí)間> 3個(gè)月)免疫介導(dǎo)的KCS的狗選自美國北卡羅來 納州獸醫(yī)教學(xué)醫(yī)院的臨床種群。通過排除KCS的其它原因?qū)γ庖呓閷?dǎo)的KCS進(jìn)行了診斷。 所選的進(jìn)入該研究的狗證實(shí)了殘留的淚腺功能，且顯示出對市售可獲得的局部環(huán)孢素有反應(yīng)。在該研究中，沒有洗脫期，將動(dòng)物從局部施用環(huán)孢素A(在凡士林中的0.2%環(huán)孢
素，USP;玉米油，NF;和Amei<eh()i CAB基質(zhì)(:Optimmune Schering Plough Animal
Health))直接轉(zhuǎn)換到施用本發(fā)明公開實(shí)施方案的混合膠束組合物中的0. 2wt%沃羅孢素， 每12個(gè)小時(shí)局部給藥。在0、7、14和28天進(jìn)行身體檢查和眼科檢查。設(shè)計(jì)該研究，使得與 預(yù)研究的值相比，對沃羅孢素的有利反應(yīng)被認(rèn)為是維持或增加STT值。六只狗進(jìn)入并完成了該研究。對于這6只狗，在第0天的平均STT為21. 9士SD 3. 2謹(jǐn)/分鐘；在治療第7天，STT為22. 4士4. 0謹(jǐn)/分鐘；在第14天，STT為20. 3士2. 5謹(jǐn)/ 分鐘，在第30天，STT為21.0士 1.9mm/分鐘。這清楚地表明，沃羅孢素在這些狗中保持了 STT為30天。參見圖1中的平均STT值。所有的狗都是舒適的，沒有任何與所述藥物有關(guān) 的副作用或刺激的體征。在30天的治療期間，沒有在任何動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)副作用。實(shí)施例14.制劑的穩(wěn)健件(Robustness)和穩(wěn)定件通過使樣品接受多次加熱/冷卻循環(huán)、冷藏循環(huán)、強(qiáng)力振搖或長期暴露于日光來 測試包含0. 2wt%沃羅孢素的本發(fā)明制劑的穩(wěn)健性。熱循環(huán)將一組包含制劑的玻璃瓶放置在設(shè)定于 70°C溫度的水浴中。加熱樣 品，直到出現(xiàn)混濁，然后在室溫下冷卻使溶液變澄清，這構(gòu)成一輪熱循環(huán)。重復(fù)該熱循環(huán)5 或10次。在完成5或10次熱循環(huán)之后，如上所述，先分析樣品的解離溫度，接著分析再生 時(shí)間和測定膠束粒徑。冷藏循環(huán)使一組樣品接警冷藏條件。將樣品置于冰箱(4°C )中12個(gè)小時(shí)，然后 恢復(fù)到室溫，并在室溫下保持12小時(shí)。重復(fù)該熱循環(huán)5或10次。在完成5或10次循環(huán)之 后，如上所述，先分析樣品的解離溫度，接著分析再生時(shí)間和測定膠束粒徑。強(qiáng)力振搖將樣品置于攪拌器的振動(dòng)平臺(tái)上,在室溫下以 75rpm操作攪拌器。在 4小時(shí)或24小時(shí)之后取出樣品，如上所述分析解離溫度、再生時(shí)間和膠束粒徑。日光暴露將溶液肓接置于日光下4小時(shí)。在暴露后，如上所述分析樣品的解離溫 度、接著分析再生時(shí)間和膠束粒徑。使包含0. 2襯％沃羅孢素的本發(fā)明混合膠束制劑接受不同應(yīng)激條件(加熱/冷卻 循環(huán)、冷藏/室溫循環(huán)、強(qiáng)力振搖和暴露于日光)。包含0. 2wt%沃羅孢素的根據(jù)本發(fā)明公 開實(shí)施方案的混合膠束組合物沒有顯示出解離溫度、再生時(shí)間和膠束粒徑的變化，如表32 所示。表32 應(yīng)激對解離溫度、再生時(shí)間和膠束粒徑的影響，三個(gè)重復(fù)樣品的平均值 穩(wěn)定件研究將溶液一式三份轉(zhuǎn)移到干凈的玻璃瓶中，并貯存在不同溫度下 (45°C、30°C、RT和4°C )。在預(yù)定的時(shí)間間隔(0、7、14和30天)，取出樣品，評價(jià)顏色、相分 離、PH、藥物含量、解離溫度、再生時(shí)間和膠束粒徑的變化。貯存在30°C、RT和4°C的樣品多達(dá)30天未顯示出顏色、相、pH、藥物含量、解離溫 度、再生時(shí)間和膠束粒徑的變化。貯存在45°C下的溶液形成沉淀，顯示出該制劑在高溫下的 熱不穩(wěn)定性。實(shí)施例15.句,含不同鈣調(diào)神經(jīng)磷__g￡mT0R抑制劑的制劑的制各和膠束表漸表33.包含不同鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和mTOR抑制劑的制劑
稱量IOmL所需的計(jì)算量的藥物、維生素E TPGS和辛苯聚醇-40，然后在4mL 95% 乙醇中混合，并在真空下蒸發(fā)，形成薄膜狀近固體物。然后，將該薄膜狀近固體物溶于5mL 去離子水中，并超聲處理約40分鐘，以確保完全形成混合膠束。將制備的基礎(chǔ)制劑貯存在 室溫下。通過溶于去離子水中制備包含磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和氯化鈉的緩沖混合物。 在水中制備PVP-K-90儲(chǔ)備溶液。將所需量的聚合物溶液和緩沖溶液加入到基礎(chǔ)制劑中，并 輕輕地渦旋，得到澄清溶液。用NaOH或HCl調(diào)節(jié)所述溶液的pH至約6. 8的目標(biāo)。用尼龍 膜濾器(0.22μπι)將所述制劑除菌，然后貯存在室溫下直至使用。通過使用動(dòng)態(tài)光散射技 術(shù)(Brookhaven 90Plus粒徑分析儀，HoltSVille，NY)測量制劑的膠束粒徑，取三次測量的 平均值。研究的結(jié)果描述如下發(fā)現(xiàn)所述制劑在室溫下是澄清透明的。在表34中給出了所 述制劑的膠束粒徑和多分散性(PDI)指數(shù)。表34 制劑的觀測膠束粒徑和PDI 實(shí)施例16.人工淚液組合物表35 生物相容的人工淚液組合物 為了表明本發(fā)明的人工淚液組合物的組分均不是天然對眼部組織有刺激性，進(jìn)行 研究以測定所述人工淚液的眼部耐受性和毒性。向新西蘭白兔(NZW) (5只雌性/5只雄性)的每只眼局部給施用一滴約35 μ 1的 滴劑或本發(fā)明的人工淚液組合物，施用間隔為1小時(shí)，每日多達(dá)8次。在施用人工淚液14 天后處死動(dòng)物。在研究期間評價(jià)了下述參數(shù)發(fā)病率/死亡率、身體檢查、臨床觀察、體重、 飼料消耗、肉眼和顯微鏡目鏡觀察、視網(wǎng)膜電描記法(ERG)、眼內(nèi)壓測量(IOP)，以及在尸體 剖檢時(shí)對下述組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查眼，胸腺，下頌骨、喙和尾部的淋巴結(jié)，脾。所有的 動(dòng)物都是健康的，顯示出沒有測定結(jié)果在正常范圍之外。下述更詳細(xì)地提供與眼相關(guān)的檢 查報(bào)告顯微鏡目鏡分級使用包括插入藍(lán)色濾光器的裂隙燈生物顯微鏡，應(yīng)用顯微鏡目鏡分級系統(tǒng)進(jìn)行眼 部觀察，以評價(jià)熒光素染料的保留。通過在給藥前和在應(yīng)用人工淚液組合物14天(每天8 次)后進(jìn)行的間接檢眼鏡檢查表明沒有損傷。眼壓測量(IOP)數(shù)據(jù)觀測值在試驗(yàn)前和應(yīng)用人工淚液組合物14天后進(jìn)行的兔眼內(nèi)壓的平均眼壓測量 (Tono-pen)讀數(shù)為ll-17mm/Hg壓力之間，這在正常的生理范圍(10-20/mm Hg)之內(nèi)?？傊瑳]有觀察到與施用局部治療(每日8次)相關(guān)的IOP作用。ERG數(shù)據(jù)觀測值利用ISCEV方案和HMsERG單元在兔中進(jìn)行雙側(cè)全視野閃爍ERG。在應(yīng)用人工淚液 組合物14天(每天8次)后，在暗視條件下，對于使用IOcd. s/m2的高強(qiáng)度刺激、30Hz閃爍 刺激以及使用IOcd. s/m2刺激的最大a-和b_波幅的初步評價(jià)均顯示出沒有任何發(fā)現(xiàn)。組織病理學(xué)觀測值在應(yīng)用人工淚液組合物14天(每天8次)后，沒有發(fā)現(xiàn)組織病理學(xué)變化。實(shí)施例17.包含糖添加劑的混合膠束制劑將糖添加劑，例如海藻糖、甘露糖、D-半乳糖和乳糖加入到本發(fā)明的各種制劑中， 在不同溫度下進(jìn)行穩(wěn)定性研究。在再水化步驟期間(外加)，或者在形成薄膜之前(內(nèi)加)， 將糖加入所述制劑中。發(fā)現(xiàn)在輔助劑糖的存在下，所述制劑是穩(wěn)定的。還制備了包含降低濃度的辛苯聚醇-40與糖的制劑，其中糖是在制備基礎(chǔ)制劑期 間加入的(內(nèi)加)。對于穩(wěn)定性研究，用0. 05%和0. 的辛苯聚醇-40以及0. 5%和1. 0% 的糖進(jìn)行研究。在研究期間獲得的結(jié)果表明，所述制劑在30°C保持穩(wěn)定35天。表36 制劑的組分(糖為內(nèi)加) 方法稱量IOOmL制劑所需的計(jì)算量的藥物(約0. 2%，即200mg)、維生素E TPGS(約 2. 5%, BP 2. 5g)和辛苯聚醇-40 (約 0. 05/0. 1%，即 50/100mg)。將 200mg 的藥物、約 2. 5g TPGS和約50/100mg的辛苯聚醇_40分別溶于約2ml、約Iml和約50/100 μ L的95%乙醇 中。對于糖，將約Ig海藻糖單獨(dú)溶于約4. 5ml水/乙醇混合物(約2. 5ml水+約2. Oml乙 醇)中，并與其它內(nèi)容物混合。使用相同的水乙醇比例制備包含不同量的糖的制劑。然 后，在真空下蒸發(fā)混合物過夜，形成薄膜。然后，將該薄膜溶于約45mL的去離子水中，并超 聲處理約45分鐘，以確保完全形成混合膠束。通過將一定量的組分溶于約45mL去離子水中制備包含磷酸氫二鈉(約 0.8092% )、磷酸二氫鈉(約0.9287 %)、氯化鈉(約0. 18 % )和聚合物PVP-K 90 (約
461.2%)的再水化溶液。然后，將該聚合物溶液加入到在量筒中的預(yù)先制備的膠束中，用去 離子水(適量)使體積達(dá)到約100mL。最后，用NaOH或HCl調(diào)節(jié)該制劑的pH至約6. 8。通 過尼龍膜濾器(0. 22 μ m)對該制劑除菌。在穩(wěn)定性研究期間，以預(yù)定的時(shí)間間隔取出樣品，離心，并收集上清液溶液用于分 析藥物含量。結(jié)果在開始穩(wěn)定性研究之前，發(fā)現(xiàn)所述制劑在室溫下是澄清透明的。觀察到膠束粒徑 在12-14nm的范圍之內(nèi)。含有辛苯聚醇_40和海藻糖的實(shí)施例制劑如下表37A 含有糖添加劑的制劑 表37B 在30°C下不同制劑所余留的藥物百分?jǐn)?shù) 實(shí)施例18.在本發(fā)明餛合膠束制劑中2wt% /體積的沃羅孢素的眼部分布和藥 代動(dòng)力學(xué)本研究的目的是通過測定新西蘭白兔(NZW)和荷蘭黑帶兔(DutchBelted rabbit,DB)的眼部組織、淚液和血液中的放射性，評價(jià)眼部應(yīng)用后本發(fā)明的0. 2% 14C-放射 標(biāo)記的沃羅孢素組合物(眼用溶液)的時(shí)間分布、重復(fù)給藥的潛在累積、性別差異和潛在的 黑色素結(jié)合。方法在單劑量(SD)和7天重復(fù)劑量(RD)研究中使用NZff兔(30只雌性/8只雄性) (參見表38)。在單劑量研究中使用DB兔(16只雌性)(參見表39)。動(dòng)物分為未處理的
47(對照)或單劑量給藥或每日眼部局部給藥7天(向一只或兩只眼施用35 μ L在混合膠束 制劑中的0.2% 14C-沃羅孢素)。在指定時(shí)間點(diǎn)，通過燃燒和接著的液體閃爍計(jì)數(shù)來評價(jià)血 液和眼部組織的放射性水平。沒有發(fā)生任何兔的死亡、發(fā)病或臨床刺激的跡象。表38.混合膠束組合物中14C-沃羅孢素的眼部組織分布 b用作處理組2 (SD組)的預(yù)劑量濃度.c用于藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)(SD組)d用作處理組5 (RD組)的預(yù)劑量濃度e用于藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)(MD組)
表39.混合膠束組合物中14C-沃羅孢素的眼部組織分布 a局部劑量制劑包含0.2%的沃羅孢素。目標(biāo)劑量為 3 μ Ci/35 μ L和70ng的沃
羅孢素/劑量b用作處理組2 (SD組)的預(yù)劑量濃度c用于藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)(SD組)在每個(gè)采樣點(diǎn)，使用t檢驗(yàn)比較兩兔之內(nèi)或之間的組織濃度。使用SigmaStat 3. 5 (Systat，Inc.，San Jose, CA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(ρ < 0. 05)。對平均組織14C-沃羅孢素濃 度 _ 時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行非隔室分析。使用 WinNonlin5. 2(Pharsight，Corporation, Mountain View, CA)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。報(bào)告Cmax和Tmax以及其中可計(jì)算的AUC和t1/2。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù):對于NZW和DB兔，用于來自14C-沃羅孢素的放射性的所選藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(Cmax、 AUC、Tfflax和t1/2)分別歸納在表40和41中。在單劑量施用后，藥物快速滲透(作為放射性 而測量)到眼部組織中，在眼瞼、結(jié)膜、角膜、瞬膜和淚液中出現(xiàn)最高濃度(> Img當(dāng)量/g 組織)，在房水和玻璃體液以及晶狀體中出現(xiàn)最低濃度(1-llng當(dāng)量/g組織)。其余眼部 組織達(dá)到了不同水平(20-223ng當(dāng)量/g組織)的沃羅孢素和/或相關(guān)殘余物。圖2顯示 了在向雌性新西蘭白兔單次(1天)局部施用0. 2% 14C-沃羅孢素混合膠束制劑后14C-沃 羅孢素的組織水平。在24-小時(shí)點(diǎn)觀察到了沃羅孢素的治療水平，這支持了可以每日一次 (QD)施用本發(fā)明公開實(shí)施方案的含水混合膠束組合物。在重復(fù)施用多達(dá)7天后，基于該研究得到的可獲得的有限信息(下球結(jié)膜、瞬膜和 上球結(jié)膜)，14C-沃羅孢素t1/2沒有明顯的變化(參見表40)。在放射性測定中，除了一個(gè)血 樣外所有都低于定量下限(1^00)(3.061^當(dāng)量/!^)。特別地，單劑量施用導(dǎo)致了所有眼部 組織(除了房水/玻璃體液和晶狀體之外)的治療水平(高于IOng當(dāng)量藥物/克組織)，
49具有可忽略的全身暴露。表40.向雌性NZW兔單次或重復(fù)(QD，共7天)、雙側(cè)眼部施用混合膠束制劑中的 14C-沃羅孢素后，來自14C-沃羅孢素放射性的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) SD =單次施用；RD =重復(fù)施用；比例=重復(fù)施用/單次施用；-=組織濃度不足以 測定t1/2 ；BQL =低于定量限(< 0. Ing/mL) ；NC =未計(jì)算表41.向雌性DB兔單次雙側(cè)眼部施用本發(fā)明的混合膠束制劑中的14C-沃羅孢素 之后，來自14C-沃羅孢素的放射性的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 表42.在單次眼部局部施用14C-沃羅孢素后，比較NZW和DB兔中來自14C-沃羅孢 素的放射性的Cmax 表43.在NZW兔中14C-沃羅孢素的眼部組織/流體分布(Cmax) 圖3A-D顯示了在向雌性新西蘭白兔單次(1天)或重復(fù)(7天)、雙側(cè)、每日一次、 局部施用0. 2%的14C-沃羅孢素混合膠束制劑之后，14C-沃羅孢素的平均眼部組織濃度(圖 3A，角膜；圖3B，虹膜/睫狀體；圖3C，淚腺；圖3D，晶狀體)。
圖4A-D顯示了在向雌性新西蘭白兔單次(1天)或重復(fù)(7天)、雙側(cè)、每日一次、 局部施用0. 2%的14C-沃羅孢素混合膠束制劑之后，14C-沃羅孢素的平均眼部組織濃度(圖 4A，下結(jié)膜；圖4b，下眼瞼；圖4C，瞬膜；圖4D，鞏膜)。圖5A-D顯示了在向雌性新西蘭白兔單次(1天)或重復(fù)(7天)、雙側(cè)、每日一次、 局部施用0. 2%的14C-沃羅孢素混合膠束制劑之后，14C-沃羅孢素的平均眼部組織和流體濃 度(圖5A，上結(jié)膜；圖5B，上眼瞼；圖5C，房水；圖5D，玻璃體液)。圖6A-D顯示了在向雌性新西蘭白兔單次(1天)或重復(fù)(7天)、雙側(cè)、每日一次、 局部施用0. 2%的14C-沃羅孢素混合膠束制劑之后，14C-沃羅孢素的平均眼部組織和流體濃 度(圖6A，淚液；圖6B，淋巴結(jié)；圖6C，視神經(jīng)；圖6D，脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜)。圖7為顯示在向雌性新西蘭白兔重復(fù)(7天)、雙側(cè)、每日一次、局部施用0.2%的 14C-沃羅孢素混合膠束制劑之后，14C-沃羅孢素的Cmax值的圖表。來自mC-沃羅孢素的放射件的潛在累積在每日一次、雙側(cè)眼部施用14C-沃羅孢素(35口1^，70叫)7天后，角膜、淚腺、虹膜/ 睫狀體和晶狀體的眼部暴露比14C-沃羅孢素的眼部暴露增加2. 8至6. 7倍(參見表40)。 在多劑量施用后(參見表40-43和圖3-7)，即使在所選組織中Cmax-重復(fù)施用Cmax-單次施 用的比例升高，但是沃羅孢素的總水平低于表示最小組織累積的表面組織水平。而且，在單 次或重復(fù)施用之后，可比較的t1/2強(qiáng)烈表明了最小組織累積。黑餼素結(jié)合的可能件在向DB兔單次施用14C-沃羅孢素之后，眼部組織濃度(例如Cmax)與NZW兔的沒 有顯著不同，這表明缺乏黑色素結(jié)合(參見表42)。一次局部施用用(單次施用)本發(fā)明的組合物可獲得高水平的藥物。更具體地， 眼部組織的高藥物水平保持多達(dá)和超過給藥后24小時(shí)，這表明使用本發(fā)明的組合物可實(shí) 現(xiàn)QD(每日一次)給藥。在眼前部(角膜、結(jié)膜、鞏膜)和眼后部(視網(wǎng)膜、視神經(jīng))的組 織中藥物濃度高，但在眼中部(房水和玻璃體液)中最小，這表明藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制不同于通過 眼的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。在眼后部獲得高藥物水平使得可以局部施用本發(fā)明組合物來治療眼后部疾 病(例如視網(wǎng)膜疾病，包括視神經(jīng)疾病比如青光眼)。多種水不溶性藥物可以與本發(fā)明組合 物使用，所述組合物包括但不限于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和mTOR抑制劑。已經(jīng)表明，本發(fā)明的組 合物可以獲得非常高的水平，尤其是在靶組織如淚腺中。在單次或重復(fù)眼部施用后，在除晶狀體和眼部流體(房水、玻璃體液)之外的眼部 所有組織中都測量到了超過治療水平(》IOng當(dāng)量/g組織)的來自14C-沃羅孢素的放射 性(ng當(dāng)量/g組織)濃度。血液水平處于定量下限(LLOQ)，表明全身暴露最少，14C-沃羅 孢素在對側(cè)非治療眼的分布最少，很可能是由于動(dòng)物的梳理行為(grooming behavior)所 導(dǎo)致。如通過Cmax和AUC所證實(shí)的，本發(fā)明混合膠束制劑中的14C-沃羅孢素的眼部暴露 在眼部組織間的差異很大。在眼附屬器和外部組織(角膜、鞏膜、下球結(jié)膜、下眼瞼、瞬膜、 上球結(jié)膜和上眼瞼)以及淚液中的14C-沃羅孢素暴露最高，在內(nèi)部眼部組織和流體(玻璃 體液、晶狀體、房水)中的最低；在虹膜/睫狀體、淚腺、頌下淋巴結(jié)、脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜以及視 神經(jīng)中的處于中間范圍。因此，大多數(shù)眼部組織水平超過了生物效應(yīng)所需的IOng當(dāng)量/g 的水平。
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在每日一次施用混合膠束制劑中的14C-沃羅孢素7天之后，在靶組織(例如結(jié)膜、 角膜和淚腺)中的14C-沃羅孢素的濃度保持在治療水平，甚至在24小時(shí)點(diǎn)，這證明可以每 日一次(QD)施用本發(fā)明公開實(shí)施方案的含水混合膠束組合物。在此，將本文中引用的所有專利、專利申請和公布的參考文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引 用并入本文。應(yīng)當(dāng)理解，各種上述公開內(nèi)容及其它特征和功能或其替代方案均可以按期望 結(jié)合成多種其它不同的系統(tǒng)或應(yīng)用。隨后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行各種目前無法預(yù)見或 無法預(yù)期的替換、修飾、變化或改進(jìn)，這些也旨在涵蓋在下述權(quán)利要求書中。
權(quán)利要求
一種藥物組合物，其包含鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑；HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑；和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑，其中所述第一表面活性劑的HLB指數(shù)與所述第二表面活性劑的HLB指數(shù)之間的絕對差值大于約3，和其中所述組合物形成混合膠束。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑包括沃羅 孢素、環(huán)孢素A、吡美莫司、他克莫司、西羅莫司、坦西莫司、依維莫司、其類似物、其可藥用鹽 或其組合。
3.一種藥物組合物，其包含 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑； 維生素E TPGS ；和辛苯聚醇-40，其中所述組合物適于局部施用至眼部組織。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述組合物形成混合膠束。
5.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述組合物形成光學(xué)上澄清的混合膠束。
6.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑包括沃羅孢素、環(huán)孢素 A、吡美莫司、他克莫司、其類似物、其可藥用鹽或其組合中的一種。
7.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為沃羅孢素。
8.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的存在量為所述組合物 總體積的約0. 01wt%至約IOwt % ο
9.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述維生素ETPGS的存在量為所述組合物總體積的 約 0. 01wt% 至約 20wt%o
10.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述辛苯聚醇-40的存在量為所述組合物總體積的 約 0. 00 Iwt % 至約 IOwt % O
11.權(quán)利要求3的藥物組合物，其還包含一種或多種選自PVP-K-30、PVP-K-90、HPMC, HEC和聚卡波非的生物粘附性聚合物。
12.權(quán)利要求3的藥物組合物，其還包含一種或多種選自海藻糖、甘露糖、D-半乳糖和 乳糖的添加劑。
13.一種藥物組合物，其包含 mTOR抑制劑；維生素E TPGS ；和 辛苯聚醇-40，其中所述組合物適于局部施用至眼部組織。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述組合物形成混合膠束。
15.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述組合物形成光學(xué)上澄清的混合膠束。
16.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述mTOR抑制劑包括西羅莫司、坦西莫司、依維莫 司、其類似物、其可藥用鹽或其組合中的一種。
17.一種制備混合膠束組合物的方法，其包括將鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑與HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑和 HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑在溶劑中相混合，形成溶劑溶液；蒸發(fā)所述溶劑溶液，形成近固體物；用水溶液水合所述近固體物；和溶解所述近固體混合物，形成混合膠束組合物，其中所述混合膠束組合物是光學(xué)上澄清的。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述第一表面活性劑是維生素ETPGS，所述第二表面活性劑是辛苯聚醇-40。
19.權(quán)利要求17的方法，其還包括將生物粘附性聚合物混合到所述水溶液中，其中所 述生物粘附性聚合物選自PVP-K-30、PVP-K-90、HPMC, HEC和聚卡波非。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為沃羅孢素。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述沃羅孢素在所述混合膠束組合物中的存在量為約 0. 01%至約 10%。
22.一種用于在有此需要的患者中治療眼部疾病的方法，包括向患者的眼局部施用包 含治療有效量的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑的組合物，所述組合物還含有維生 素E TPGS和辛苯聚醇-40，其中所述組合物為混合膠束的水溶液。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述眼部疾病為選自下述的炎性眼表疾病干眼綜合征 (DES)，舍格倫綜合征，葡萄膜炎，結(jié)膜炎(紅眼病)，角膜炎，角膜結(jié)膜炎，春季角膜結(jié)膜炎 (VKC)，特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎(AKC)，包括結(jié)疤性結(jié)膜炎、瞼緣炎和鞏膜炎在內(nèi)的自身免疫性眼 表病。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述眼部疾病為角膜同種異體移植物的免疫排斥反應(yīng)。
25.權(quán)利要求23的方法，其中所述炎性眼表疾病為干眼綜合征。
26.權(quán)利要求22的方法，其中所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為沃羅孢素。
27.一種用于治療、減輕、改善或緩解動(dòng)物中炎性眼部疾病的方法，其包括提供含有包囊在膠束中的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑的混合膠束藥物組合 物，所述膠束是由HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑和HLB指數(shù)大于約13的第二表面 活性劑形成的；和向所述動(dòng)物以足以治療、減輕、改善或緩解所述炎性眼部疾病的頻率施用一定量的藥 物組合物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑包括沃羅孢 素、環(huán)孢素A、吡美莫司、他克莫司、西羅莫司、坦西莫司、依維莫司、其類似物、其可藥用鹽或 其組合中的一種。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為沃羅孢素。
30.權(quán)利要求27的方法，其中所述第一表面活性劑是維生素ETPGS，所述第二表面活性 劑是辛苯聚醇-40。
31.權(quán)利要求27的方法，其中所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑在所述藥物組 合物中的重量百分?jǐn)?shù)為所述藥物組合物總體積的約0. 01襯％至約10wt%。
32.權(quán)利要求27的方法，其中所述動(dòng)物選自狗、馬、貓、兔、沙鼠、倉鼠、嚙齒類、鳥類、水生哺乳動(dòng)物、牛、豬、羊駝及動(dòng)物學(xué)上的其它動(dòng)物。
33.權(quán)利要求27的方法，其中局部施用所述藥物組合物。
34.權(quán)利要求27的方法，其中所述炎性眼部疾病選自干眼綜合征(DES)，舍格倫綜合 征，葡萄膜炎，結(jié)膜炎(紅眼病)，角膜炎，角膜結(jié)膜炎，春季角膜結(jié)膜炎(VKC)，特應(yīng)性角膜 結(jié)膜炎(AKC)，包括結(jié)疤性結(jié)膜炎、瞼緣炎和鞏膜炎在內(nèi)的自身免疫性眼表病。
35.一種用于治療、減輕、改善或緩解對象的眼后部癥狀或病癥的方法，其包括提供含有包囊在膠束中的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的混合膠束藥物組合物，所述膠束是 由HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑形成的； 和向所述對象以足以治療、減輕、改善或緩解所述眼后部癥狀或病癥的頻率施用一定量 的藥物組合物。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述第一表面活性劑是維生素ETPGS，所述第二表面活性 劑是辛苯聚醇-40。
37.權(quán)利要求35的方法，其中所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為沃羅孢素。
38.權(quán)利要求35的方法，其中所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑包括沃羅孢素、環(huán)孢素A、吡 美莫司、他克莫司、其類似物、其可藥用鹽或其組合中的一種。
39.權(quán)利要求35的方法，其中所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑在所述藥物組合物中的重量 百分?jǐn)?shù)為所述藥物組合物總體積的約0. 01襯％至約10. 0wt%。
40.權(quán)利要求35的方法，其中所述對象為人。
41.權(quán)利要求35的方法，其中所述對象為動(dòng)物。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述動(dòng)物選自狗、馬、貓、兔、沙鼠、倉鼠、嚙齒類、鳥類、水 生哺乳動(dòng)物、牛、豬、羊駝及動(dòng)物學(xué)上的其它動(dòng)物。
43.權(quán)利要求35的方法，其中局部施用所述藥物組合物。
44.權(quán)利要求35的方法，其中所述施用頻率為每日一次。
45.權(quán)利要求35的方法，其中所述施用頻率為每日約一次至約八次。
46.權(quán)利要求35的方法，其中所述眼后部癥狀或病癥選自糖尿病性視網(wǎng)膜病(“DR”)、 年齡相關(guān)性黃斑變性(“AMD”)、糖尿病性黃斑水腫(“DME”)、后葡萄膜炎及其組合。
47.一種人工淚液組合物，其包含混合膠束的水溶液，所述混合膠束由維生素E生育酚 聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)衍生物和乙氧基化辛基酚表面活性劑形成。
48.權(quán)利要求47的組合物，其中所述乙氧基化辛基苯酚表面活性劑為辛苯聚醇-40。
49.權(quán)利要求47的組合物，其中所述水溶液包含選自以下之一的多種成分親水性聚 合物賦形劑，張力調(diào)節(jié)劑，緩沖劑，糖比如海藻糖、甘露糖、D-半乳糖和乳糖，防腐劑，共溶劑 或抗氧化劑。
50.權(quán)利要求47的組合物，其中所述水溶液包含PVP-K-90、氯化鈉、至少一種磷酸鈉和水。
51.權(quán)利要求47的組合物，其中所述水溶液的pH為約6.6至約7. 0。
全文摘要
本文公開的實(shí)施方案涉及包含鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑的眼科組合物，更具體地涉及使用所公開組合物治療眼部疾病和/或病癥的方法。根據(jù)本文所闡述的方面，提供了一種藥物組合物，其包含鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑；HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑；和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑，其中所述第一表面活性劑的HLB指數(shù)與所述第二表面活性劑的HLB指數(shù)的絕對差值大于約3，并且其中所述組合物形成混合膠束。
文檔編號(hào)A61K38/00GK101918019SQ200880110526
公開日2010年12月15日 申請日期2008年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月8日
發(fā)明者普納姆·R·瓦拉加萊蒂, 蘇布拉馬尼安·納特桑, 阿希姆·K·米特拉 申請人:盧克斯生物科技公司